JP7538314B2 - ヒドロキシカルボン酸のポリオール系エステルの製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、ケト体および関連する代謝の分野ならびに関連する疾患の治療に関する。
特に、本発明は、３－ヒドロキシ酪酸のグリセリドを製造する方法並びにこれによって取得されまたはこれによって調合される反応生成物（いわゆる３－ヒドロキシ酪酸のポリオールエステル、特に３－ヒドロキシ酪酸のポリグリセロールエステル）、および、特に薬物または医薬品のような医薬組成物における、または、食品および／または食品生成物における使用、並びにそれらのさらなる適用または使用に関する。
さらに、本発明は、本発明の方法によって得られるまたは生成される反応生成物（すなわち、３－ヒドロキシ酪酸のポリオールエステル、特に３－ヒドロキシ酪酸のポリグリセロールエステル）を含む医薬組成物、特に薬物または医薬品に関すると共にそれらの適用または使用に関する。
最後に、本発明は、本発明の方法、ならびにそれらの用途または使用に従って入手可能または製造される反応生成物（すなわち、３－ヒドロキシ酪酸のポリオールエステル、特に３－ヒドロキシ酪酸のポリグリセロールエステル）を含有する食品および／または食品生成物、特に食品サプリメント、機能性食品、新規食品、食品添加物、食品サプリメント、ダイエット食品、パワースナック、食欲抑制剤、ならびに強度および／または耐久性スポーツサプリメントに関する。
人間のエネルギー代謝において、ブドウ糖は短期的に利用可能なエネルギー担体であり、水と二酸化炭素を放出することによってミトコンドリア内でエネルギーに代謝される。肝臓のグリコーゲン貯蔵は、夜の睡眠期間中にすでに空になるが、特に人間の中枢神経系（ＣＮＳ）と心臓は永続的なエネルギー供給を必要とする。
主に中枢神経系で利用できるブドウ糖の生理学的代替物は、いわゆるケト体（同義語でケトン体とも呼ばれる）である。
ケト体という用語は、特に３つの化合物の総称であり、主に異化代謝状態（空腹、減量食、低炭水化物食など）で形成され、ケトーシス（ケトン症）を生じるものである。ケト体という用語には、特に３つの化合物、アセトアセテート（同義語でアセタセテートとも呼ばれる）およびアセトン並びに３－ヒドロキシ酪酸（以下、ベータヒドロキシ酪酸またはＢＨＢまたは３－ＢＨＢとも呼ばれる）またはその塩（すなわち、３－ヒドロキシ酪酸またはベータヒドロキシ酪酸）を含むものであり、後者は前述の３つの化合物の中で最も重要である。３－ヒドロキシ酪酸またはその塩は、生理学的に（Ｒ）－エナンチオマーとして、すなわち（Ｒ）－３－ヒドロキシ酪酸（同義語として、３位のキラリティーの中心を強調するために（３Ｒ）－３－ヒドロキシ酪酸とも呼ばれる）またはその塩を生じる。
これらのケト体はまた、断食時または飢餓の間に脂肪分解によって体内に蓄積された脂質から生理学的に大量に提供され、エネルギー源のグルコースとほぼ完全に置き換えられる。
ケト体は、ベータ酸化に由来するアセチル補酵素Ａ（＝アセチル－ＣｏＡ）から肝臓において形成される；それらは、人体においてアセチル補酵素Ａの輸送可能な形を示している。しかし、ケト体を利用するためには、脳と筋肉は、ケト体をアセチル補酵素Ａに戻すために要求される酵素を発現させることに最初に適応する必要がある。特に空腹時には、ケト体は、著しい量のエネルギー生産に貢献する。たとえば、しばらくすると、脳は1日のブドウ糖量の３分の１しか摂取できなくなる。
生理学的に、ケト体は、脂肪酸分解の通常の中間生成物であるアセチル補酵素Ａの形の活性化酢酸の２つの分子から合成され、前記中間生成物は、アセチル補酵素Ａ単体と酵素ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼを使用して、中間生成物３－ヒドロキシ－３－メチル－グルタリル－ＣｏＡ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）に延出し、最後にＨＭＧ－ＣｏＡ－リアーゼがアセト酢酸を切断する。これらの３つのステップは、肝臓のミトコンドリア（リネンサイクル）でのみ行われ、３－ヒドロキシ酪酸は最終的にＤ－ベータ－ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼによってサイトゾルにおいて形成される。ＨＭＧ－ＣｏＡは、アミノ酸ロイシンの分解の最終生成物でもあると同時に、アセトアセテートは、アミノ酸フェニルアラニンとチロシンの分解中に形成される。
自発的な脱炭酸は、アセトアセテートをアセトンに変化させる；それは、糖尿病患者や食事制限者の呼吸の中で時々知覚される。それは、身体においてさらに使用されることはできない。しかしながら、ケト体内のアセトンの割合は、非常に少ない。
したがって、アセトアセテートは、生理学的に適切な形態の３ヒドロキシ酪酸または３－ヒドロキシ酪酸に還元的に変換されるが、二酸化炭素の放出を伴う生理学的に使用できないアセトンに分解することもでき、これは、重度のケトーシス、ケトアシドーシスにおいて（例えば、インスリン置換のない１型糖尿病患者において）、尿中、および呼気中で検出可能であり、嗅覚的に知覚可能である。
３－ヒドロキシ酪酸は、現在、ナトリウム、マグネシウム、またはカルシウム塩としてウエイトトレーニング部門で使用され、市販されている。
しかしながら、植物が３－ヒドロキシ酪酸を生成せず、動物の組織における３－ヒドロキシ酪酸が、ケトーシスにおいて死んで衰弱した動物でのみ発生するため、３－ヒドロキシ酪酸は知られていないか、進化の観点から人間にはごく少量しか存在しないことから、３－ヒドロキシ酪酸は、経口投与すると吐き気を引き起こす。遊離酸とその塩の形の３－ヒドロキシ酪酸も非常に苦味があり、重度の嘔吐や吐き気を引き起こす可能性がある。
さらに、患者、特に新生児だけでなく、成人でさえも、これらの化合物が腎臓に損傷を与える可能性があるため、３－ドロキシ酪酸の大量の塩に恒久的に耐えることができない。
さらに、３－ヒドロキシ酪酸とその塩の血漿半減期は、たとえ数グラムを摂取したとしても、ケトーシスが約３～４時間の間でしか持続しないため、非常に短いこと、つまり患者が、特に夜間において、３－ヒドロキシ酪酸またはその塩による治療の恩恵を継続的に受けることができないものである。代謝性疾患の場合、これは生命を脅かす状況につながる可能性がある。
したがって、そのような代謝性疾患の場合、いわゆる中鎖トリグリセリド、いわゆるＭＣＴが、現在ケト原性療法について使用される。すなわちカプロン酸、カプリル酸、およびカプリン酸の（すなわち飽和線状Ｃ６－，Ｃ８－，Ｃ１０－脂肪酸の）代謝変換が意図される。
しかし、基本的には、製薬および臨床の観点から、３－ヒドロキシ酪酸はより効果的な医薬品－薬理学的目標分子であり、先行技術によれば、原則として多数の疾患の治療に使用できるが、生理的適合性がないため使用できない（例えば、エネルギー代謝の機能不全に関連する疾患、特にケト体代謝、または認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性疾患、脂肪代謝性疾患など）。
次の表は、純粋に例示的なものを示しているが、有効成分３－ヒドロキシ酪酸の潜在的な治療オプションまたは可能な症状を限定するものではない。

Figure 0007538314000001
したがって、特に人体または動物の身体の生理学的代謝において、３－ヒドロキシ酪酸またはその塩への直接的または間接的なアクセスを生理学的に可能にする効果的な前駆体または代謝物を見つけることができることが、製薬および臨床の観点から望ましい。
その結果、従来技術は、３－ヒドロキシ酪酸またはその塩の生理学的に適切な前駆体または代謝産物を見つけるという試みを欠いてはいない。しかしながら、これまでのところ、従来技術において効率的な化合物は見出されていない。また、そのような化合物へのアクセスは、先行技術によれば可能ではなく、または容易に可能ではない。
したがって、本発明の根底にある課題は、３－ヒドロキシ酪酸（すなわち、ベータ－ヒドロキシ酪酸またはＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）またはそれらの塩の生理学的に適切なまたは生理学的に適合性のある前駆体および／または代謝産物を生成するための効率的な方法の提供である。
そのような方法は、特に、効率的な方法でアクセス可能な、特に大量に、そして大量の有毒な副産物なしに、それぞれのＢＨＢ前駆体および／またはＢＨＢ代謝物を製造しなくてはならない。
完全に驚くべき方法で、出願人は、３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸またはＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルが、ケト体、３－ヒドロキシ酪酸またはその塩のための効率的かつ生理学的に有効なまたは生理学的に適合性のある前駆体および／または代謝物を示すことを発見し、これに関して、これらの化合物に直接的かつ効果的に、特に経済的並びに工業的に実現可能なアクセスを可能にするこれら化合物の効果的な製造方法を見いだしまたは開発することができた。
したがって、上記の問題を解決するために、本発明は、本発明の第１の態様によれば、３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルを製造する方法を提案する；さらに、本発明の方法の特に特別なおよび／または有利な実施形態は、関連する従属請求項の主題である。
さらに、本発明は、本発明の第２の態様によれば、本発明の方法によって得られる反応生成物、または、それぞれの請求項による３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢ、または３）のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステル、または、それぞれの請求項によってこれに関して取得可能な３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸の少なくとも３つのポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルに関するものである；さらに、本発明の方法の特に特別なおよび／または有利な実施形態は、関連する従属請求項の主題である。
同様に、本発明は、本発明の第３の態様によれば、それぞれの独立請求項による医薬組成物、特に薬物または薬剤に関する；さらに、本発明のこの態様の特に特別なおよび／または有利な実施形態は、関連する従属請求項の主題である。
さらに、本発明は、本発明の第４の態様によれば、それぞれの独立した請求項による人体または動物の体の疾患の治療的治療における使用のための、３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）の本発明の反応生成物、または、本発明のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステル、予防的および／または治療的治療のための、または予防的および／または使用のための３ヒドロキシ酪酸（ベータヒドロキシ酪酸、ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）の少なくとも２つ、特に少なくとも３つのポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルの本発明の混合物に関する。
に関する。
さらに、本発明は、本発明の第５の態様によれば、関連した独立請求項による予防的および／または治療的処置のため、または、人体または動物の身体の疾患の予防的および／または治療的処置のために医薬品を製造するための、３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）の本発明による反応生成物または本発明のポリオールエステル、特にポリグリコールエステルまたは３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）の少なくとも２つ、特に少なくとも３つのポリオールエステル、特にポリグリコールエステルの本発明の混合物の使用に関する。
さらに、本発明は、本発明の第６の態様によれば、３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）の本発明の反応生成物の使用、または、本発明のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルの使用、または、関連する独立請求項による３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）の少なくとも２つ、特に少なくとも３つのポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルの本発明の混合物の使用に関する。
さらに、本発明は、本発明の第７の態様によれば、関連する独立請求項による食品および／または食品に関する；さらに、本発明による食品および／または食品の特に特別なおよび／または有利な実施形態は、関連する従属請求項の主題である。
最後に、本発明は、本発明の第８の態様によれば、関連する独立請求項による３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）の本発明の反応生成物または本発明のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルの使用、または、食品および／または食品生成物に３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）の少なくとも２つ、特に少なくとも３つのポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルの本発明の混合物の使用に関する；さらに、本発明による使用の特に特別なおよび／または有利な実施形態は、使用のための関連する従属請求項の主題である。
繰り返しを回避する目的で、本発明の１つの態様に関してのみ以下に列挙される特徴、実施形態、利点などは、別の言及を要求することなしに、本発明の他の態様にも適用されることは言うまでもない。
さらに、本発明の個々の態様および実施形態はまた、本発明の他の態様および実施形態との任意の組み合わせ、特に、すべての後方参照から生じるため、特徴および実施形態の任意の組み合わせで開示されると見なされ、特許請求の範囲は、結果として生じるすべての組み合わせの可能性に関しても広範囲に開示されていると見なされることは言うまでもない。
以下に提供されるすべての相対的または百分率の重量ベースのデータ、特に相対的な量または重量データに関して、本発明の範囲内において、これらは、特に以下に定義するように、すべての成分または含有物を含めて、それぞれ合計が最大１００％または１００重量％となるように、常に当業者によって選択されるべきであることにさらに留意されたい；しかしながら、これは当業者にとって自明である。
また、当業者は、本発明の範囲を離れることなく、必要に応じて、下記する範囲指定から逸脱することができる。
さらに、以下に指定されるすべての値またはパラメータなどは、原則として、標準化または明示的に指定された測定方法、または当業者によく知られている決定または測定方法を使用して決定または識別できることが適用される。
これを述べた上で、本発明を以下により詳細に説明する。
したがって、本発明の主題は、本発明の第１の態様によれば、３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルを製造するための方法であって、
ここで、一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物
ＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ （Ｉ）
ここで、一般式（Ｉ）において、ラジカルＲ１は、水素またはＣ１－Ｃ４－アルキル、特にＣ１－Ｃ４－アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはエチルであり、
少なくとも２つのヒドロキシ基（ＯＨ－基）を具備する少なくとも1つのポリオール（ＩＩ）、特にポリグリセロールと反応するため、
反応生成物として、1つまたは複数の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル（ＩＩＩ）、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルが得られる。
上述したように、出願人は、非常に驚くべきことに、このように生成された３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステル－同義語的に「３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル」（簡単にすると、「ＢＨＢポリオールエステル」／「３－ＢＨＢポリオールエステル」または「ＢＨＢポリグリセロールエステル」／「３－ＢＨＢポリグリセロールエステル」として参照されまたはさらに略式に、「ＢＨＢエステル」／「３－ＢＨＢエステル」として参照される）が効果的で有り、３－ヒドロキシ酪酸またはそれらの塩の生理学的に適合性のある前駆体および／または代謝物が、それらが生理学的に適合性を有することから、製薬または臨床用途で大量に使用することもできるものであることを発見した。
本発明による製造方法を通じて初めて効率的な方法で入手可能な３－ヒドロキシ酪酸の上記のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルは、遊離３－ヒドロキシ酪酸の生理学的および薬理学的に適切な代替物を示すものである。
従来の有機合成による３－ヒドロキシ酪酸のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルの製造は、３－ヒドロキシ酪酸は、重合して他の望ましくない副反応（脱水、分解など）を受ける傾向が高まることから、複雑で費用がかかる。本発明の範囲内で、３－ヒドロキシ酪酸のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルを、特に1つの段階で、望ましくない副反応なしに製造することができる効率的に機能する製造方法を初めて提供することが可能となった。
したがって、本発明の方法は、既知の市販の、とりわけ生理学的に無害な成分または抽出物（出発化合物）から、３－ヒドロキシ酪酸の非毒性のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルを提供することを初めて可能にする。結果として得られた３－ヒドロキシ酪酸のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルは、特に胃および／または腸で生理学的に分解され、有効含有物または有効成分として目標分子「３－ヒドロキシ酪酸」またはその塩を放出または生成することができる。
さらに、前述の３－ヒドロキシ酪酸のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルは、また、長期間にわたって大量に経口投与された場合（例えば、1日量５０ｇ以上の投与）でも適合性を確保するための許容可能な味を含む。
同様に、本発明による製造方法は、有毒な不純物を含まない３－ヒドロキシ酪酸のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルを提供することを可能にする。
さらに、適切な開始材料を使用して、この方法をエナンチオ選択的に実施することもできる。例えば、本発明によれば、製造方法は、経口投与されたとき（すなわち、腎臓を介しての排除）に、患者の腎系に負担をかけないように、生物学的に関連する形態、すなわち（Ｒ）－エナンチオマーを、特に酵素触媒作用によって濃縮されることを可能にする。ただし、原則として、特定の条件下で使用されて、（Ｓ）－エナンチオマーを濃縮することも可能である。
さらに、任意のさらなる処理または精製工程を含む本発明による製造方法は、経済的に操作され、また大規模に実施されるものである。
特に、本発明の製造方法は、市販の開始化合物を使用し、さらに、大規模な実施の場合でさえ、比較的単純なプロセス管理を可能にする。
従来の従来技術の製造方法とは対照的に、本発明による製造方法は、複雑な出発材料を使用せず、単一のステップのみを使用する。それにもかかわらず、副生成物の形成が最小化または回避される本発明によれば、優れた生産性が達成される。
さらに、本発明の方法は単純で経済的である。特に、本発明による方法は、通常、溶媒の非存在下および／または溶媒なしで（すなわち、質量反応として、または物質内の反応として、またはいわゆるバルク反応として）実施される；その結果、得られた反応生成物は、溶媒で汚染されておらず、方法または反応が実行された後、費用がかかり且つエネルギーを消費する方法において、溶媒を除去して廃棄したり、再利用したりする必要はない。さらに、有毒な副産物は形成されない。
本発明による製造方法は、通常、３－ヒドロキシ酪酸の別々のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルの混合物、すなわちお互いに異なっている３－ヒドロキシ酪酸の少なくとも２つ、特に少なくとも３つのポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルの混合物を、結果として生じる。得られた生の反応生成物または生の混合物は、公知の方法、特に残っている開始化合物および／または存在する副生成物を除去することによって精製することができ、さらに、必要に応じて、公知の方法、特に蒸留および／またはクロマトグラフィーによって分離される（例えば、個々のポリオールエステル、すなわち、３－ヒドロキシ酪酸のモノ－、ジ－、トリ－等のポリオールエステルへの分画、または、個々の濃縮および劣化した部分を有する画分への分画等）。
本発明の特定の実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、ラセミ形態または（Ｒ）エナンチオマーの形態のいずれかで使用することができる。（Ｒ）－配置は、一般式（I）の化合物の３位にあるキラル炭素原子を参照する。
本発明によれば、一般式（Ｉ）において、ラジカルＲ１がエチルを表す場合が好ましい。
換言すれば、本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物として、式ＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５の３－ヒドロキシ酪酸エチルエステル（３－ヒドロキシ酪酸エチル）が好ましい。
これにより、特に効率的なプロセス制御と高生産性が可能になり、副生成物の形成が最小限に抑えられる。さらに、３－ヒドロキシ酪酸エチルエステルも大量に市販されており、遊離酸（すなわち、３－ヒドロキシ酪酸）よりも効率的に変換することもできる。特に、３－ヒドロキシ酪酸エチルエステルは、開始化合物として酢酸エチルのクライゼン縮合によって、大規模に得ることができる。
特に、本発明の方法において、反応は、溶媒の非存在下および／または溶媒なしで実施される。これは、反応が質量の反応として、または物質の反応として、またはいわゆるバルク反応として実行されることを意味する。これは、得られた反応生成物が溶媒で汚染されておらず、方法または反応が実行された後、費用がかかり、エネルギーを消費する方法において溶媒を除去して廃棄または再利用する必要がないという利点を有する。驚くべきことに、それにもかかわらず、この方法または反応は、著しい副生成物の形なしに、高い変換率および生産性で実行される。
本発明の特定の実施形態によれば、前記反応は、触媒、特に酵素および／または金属含有および／または金属ベースの酸性または塩基性触媒の存在下で、好ましくは酵素の存在下で実行されるものである。この特定の実施形態では、触媒は反応後に再利用されることが好ましい。
しかしながら、この特定の実施形態の代替として、自己触媒的にまたは触媒の非存在下で反応を実施することも可能である。しかしながら、触媒の使用が好ましい。
上記のように、本発明によれば、反応は、触媒としての酵素の存在下で実施することができる。
これに関連して、酵素は、特に、シンテターゼ（リガーゼ）、カタラーゼ、エステラーゼ、リパーゼ、およびそれらの組み合わせから選択することができる。
本発明によれば、シンテターゼ（同義リガーゼ）は、特にリガーゼのクラスからの酵素である；リガーゼは、共有結合による２つ以上の分子の結合を触媒する酵素である。本発明の意味でのカタラーゼは、特に、過酸化水素を酸素および水に変換することができる酵素である。エステラーゼという用語は、特に、エステルをアルコールと酸に加水分解的に分解することができる酵素を示す（鹸化）；したがって、これらは特に加水分解酵素であり、脂肪分解エステラーゼはリパーゼとも呼ばれる。本発明の意味でのリパーゼは、特に、グリセリドなどの脂質から遊離脂肪酸を分解することができる酵素である（脂肪分解）。
本発明の範囲内で、触媒として使用される酵素は、特にカンジダアンタルクティカ、ムコールミエヘイ（リゾムコールミエヘイ）、サーモマイセスランギノサス、カンジダルゴーサ、ニホンコウジカビ、シュードモナスフルオレッセンス、リゾープスデレマおよびシュードモナス属細菌およびそれらの組み合わせに由来することが可能であり、好ましくはカンジダアンタルクティカ、ムコールミエヘイ（リゾムコールミエヘイ）およびサーモマイセスランギノサスに由来するものである。
特定の実施形態によれば、前記酵素は、固定化形態で、担体上に、好ましくはポリマー担体上に、好ましくはポリマー有機担体上に、より好ましくは疎水性を有して、さらにより好ましくはポリ（メタ）アクリル樹脂系の担体上に固定化して使用することができる。
一般的な触媒の使用に関して上で説明したように、酵素が触媒として使用される場合、反応後に酵素を再利用することが好ましい。
本発明の製造方法の枠内で、触媒としての酵素の存在下で反応を実施する場合、１０℃～８０℃の範囲内、特に２０℃～８０℃の範囲、好ましくは２５℃～７５℃の範囲内、より好ましくは４５℃～７５℃の範囲内、さらにより好ましくは５０℃～７０℃の範囲内の温度で反応を実施することが好ましい。
酵素を触媒として使用する場合、使用される酵素の量は広範囲で変動する可能性がある。特に、前記酵素は、開始化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の総量に基づいて、０．００１重量％～２０重量％の範囲内、特に０．０１重量％～１５重量％の範囲内、好ましくは０．１重量％～１５重量％の範囲内、好ましくは０．５重量％～１０重量％の範囲の量で使用されるものである。それにもかかわらず、本発明の範囲を離れることなく、個々の場合または特定の用途のために、上記の量から離れる場合もある。
本発明の特定の実施形態によれば、反応が触媒としての酵素の存在下で実施される場合、加えられる圧力範囲はまた、広い範囲内で変化することができる。特に、反応が触媒としての酵素の存在下で行われる場合、前記反応は、触媒としての酵素の存在下で、０．０００１バール～１０バールの範囲内、特に０．００１バール～５バールの範囲内、好ましくは０．０１バール～２バールの範囲内、より好ましくは０．０５バール～１バールの範囲内の圧力で、さらにより好ましくは約１バールの圧力で実行される。
本発明の代替の実施形態によれば、反応は、金属含有および／または金属ベースの酸性または塩基性触媒の存在下で実施することができる。
金属含有および／または金属ベースの酸性または塩基性触媒の存在下で、反応が行われる本発明のこの代替実施形態によれば、触媒は、特に（ｉ）例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２、ＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅおよびＮａ（ＯＢｕ－ｔｅｒｔ．）のような塩基性触媒、特にアルカリまたはアルカリ土類水酸化物およびアルカリまたはアルカリ土類アルコール酸塩、（ｉｉ）例えば硫酸、塩酸、リン酸、硝酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸およびカルボン酸のような酸性触媒、特に鉱酸および有機酸、（ｉｉｉ）テトラブチレートチタン、スズ酸、酢酸亜鉛、三塩化アルミニウムおよびトリイソプロピルアルミニウムなどのルイス酸、特にチタン、スズ、亜鉛およびアルミニウム化合物に基づくルイス酸、および（ｉｖ）特にゼオライト、モンモリロナイト、モルデナイト、ハイドロタルサイト、アルミナなどのケイ酸鉱物、ゲルマネート、炭酸塩、酸化アルミニウム、およびそれらの組み合わせに基づく不均一系触媒、から選択することができる。
この実施形態によれば、特にアルカリまたはアルカリ土類アルコール酸塩を触媒として使用することができる。
特に、また、この実施形態によれば、金属含有および／または金属ベースの酸性または塩基性触媒に基づく触媒は、反応後に再利用されることが好ましい。
本発明の特定の実施形態によれば、反応が、金属含有および／または金属ベースの酸性または塩基性触媒の存在下で実施される場合、温度は、広い範囲内で変化させることができる。特に、反応は、金属含有および／または金属ベースの酸性または塩基性触媒の存在下で、２０℃～１５０℃の範囲内、特に５０℃～１４０℃の範囲内、好ましくは７０℃～１３０℃の範囲内、より好ましくは８０℃～１２５℃の範囲内、さらにより好ましくは１００℃～１２０℃の範囲内の温度で実施することができる。
さらに、またこの実施形態によれば、触媒（すなわち、金属含有および／または金属ベースの酸性または塩基性触媒）もまた、広い量範囲内で変化させることができる：例えば、金属含有および／または金属ベースの酸性または塩基性触媒に基づく触媒は、開始化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の総量に基づいて、０．０１～３０重量％の範囲内、特に０．０５～１５重量％の範囲内、好ましくは０．１～１５重量％の範囲内、好ましくは０．２～１０重量％の範囲内の量で使用することができる。それにもかかわらず、本発明の範囲を離れることなく、特定の用途または個々の場合について上記の量から逸脱することも可能である。
本発明のこの特定の実施形態によれば、反応が、金属含有および／または金属ベースの酸性または塩基性触媒の存在下で実施される場合、圧力範囲は、広い範囲内で等しく変化し得る。特に、反応は、金属含有および／または金属ベースの酸性または塩基性触媒の存在下で、０．０００１バール～１０バールの範囲内、特に０．００１バール～５バールの範囲内、好ましくは０．０１バール～２バールの範囲内、より好ましくは０．０５バール～１バールの範囲内、さらにより好ましくは約１バールの圧力で実施することができる。
開始材料または開始化合物の量に関する限り、これはまた、広い範囲内で変化させることができる。
特に副生成物の最小化に関して、プロセスの経済性および方法の過程の最適化を考慮すると、ポリオール（ＩＩ）、特にグリセロールのヒドロキシル基に基づく一般式（Ｉ）の化合物が、等モル量から２００モル％のモル過剰までのモル量で、特に等モル量から１５０モル％のモル過剰までのモル量で、好ましくは等モル量から１００モル％のモル過剰までのモル量で使用されることが有利である。
同様に、プロセスの経済性および方法の過程の最適化を考慮すると、特に副生成物を最小化することに関して、一般式（Ｉ）の化合物およびポリオール（ＩＩ、特にポリグリセロールが、１：１～１０：１の範囲内、特に２：１～８：１の範囲内、好ましくは３：１～６：１の範囲内の一般式（Ｉ）の化合物／ポリオール（ＩＩ）のモル比で使用される場合が利益的である。
本発明による方法において使用可能なポリオール（ＩＩ）に関する限り、ポリオール（ＩＩ）が少なくとも３つのヒドロキシル基を具備する場合が特に好ましい。
本発明の方法の特別な実施例によれば、ポリオール（ＩＩ）が一般式（ＩＩａ）
（ＨＯ）ｍ－（Ｘ）－（ＯＨ）ｎ （ＩＩａ）
に対応することが特に提供されることが好ましい。
この一般式（ＩＩａ）において、
・Ｘは、有機ラジカルであって、特に、４～２０個の炭素原子および場合により１～９個の酸素原子を含む優先的に飽和した有機ラジカル、アルキルラジカルまたは（ポリ）アルキルエーテルラジカル、特に（ポリ）アルキレングリコールラジカルから優先的に選択され、より好ましくはＣ４－Ｃ２０－アルキルラジカルまたはＣ４－Ｃ２０－（ポリ）アルキルエーテルラジカル、特にＣ４－Ｃ２０－（ポリ）アルキレングリコールラジカルから選択されるもの;および
・変数ｍとｎは、それぞれお互いに独立しており、１～１０までの整数を示すものである。
特に、本発明によれば、これに関連して、ポリオール（ＩＩ）のヒドロキシル基は、ラジカルＸの任意の位置にあり、優先的に、少なくとも１つのヒドロキシル基が末端である（すなわち、一級ヒドロキシル基である）ことが好ましい。
これは、特に、ヒドロキシル基が有機ラジカルＸの任意の位置に配置または提供され得ることを意味する。（ただし、好ましくは、少なくとも１つのヒドロキシル基が末端である、および／または一級ヒドロキシル基であるということが条件である）。
特に、本発明の方法の範囲内で使用できるポリオール（ＩＩ）は、ポリエーテルポリオールおよびアルカンポリオールおよびそれらの組み合わせ、特にＣ４－Ｃ２０－ポリエーテルポリオールおよびＣ４－Ｃ２０－アルカンポリオール、好ましくはＣ４－Ｃ２０－ポリエーテルポリオールおよびＣ４－Ｃ２０－アルカンジオール、より好ましくはポリエーテルポリオール、さらにより好ましくはＣ４－Ｃ２０－ポリエーテルポリオールから選択されることが好ましい。
本発明による方法の特別な実施形態によれば、ポリオール（ＩＩ）は、ポリエーテルポリオール、特にＣ４－Ｃ２０－ポリエーテルポリオール、好ましくは、一般式（ＩＩｂ）
ＨＯ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－［Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２］ｐ－ＯＨ （ＩＩｂ）
のポリグリセロールから選択されることが好ましい。尚、一般式（ＩＩｂ）において、変数ｐは、１～４の整数、特に1または２、好ましくは１を示すものである。
本発明による方法の特別な実施形態によれば、前記ポリオール（ＩＩ）は、式（ＩＩｃ）
ＨＯ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－ＯＨ （ＩＩｃ）
のジグリセロールであることが好ましい。
本発明による方法のさらに特別な実施形態によれば、ポリオール（ＩＩ）は、
アルカンジオール、特にＣ４－Ｃ２０－アルカンジオール、優先的に線状または分枝状のアルカンジオール、好ましくは線状または分枝状のＣ４－Ｃ２０－アルカンジオール、より好ましくは線状Ｃ４－Ｃ２０－アルカンジオール、さらにより好ましくは少なくとも１つの末端および／または一級ヒドロキシル基を有する線状Ｃ４－Ｃ２０－アルカンジオール、さらにより好ましくは、ペンタンジオール、特に１，２ペンタンジオールから選択することが好ましい。
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明のこの態様による本発明は、３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルを製造するための方法、特に上記で定義された方法に関するもので、
一般式（Ｉ）
ＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ （Ｉ）
であって、一般式（Ｉ）において、ラジカルＲ１が、水素またはＣ１－Ｃ４－アルキル、特にＣ１－Ｃ４－アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはエチルを示す少なくとも１つの化合物が、少なくとも２つのヒドロキシル基（ＯＨ－基）を具備する少なくとも１つのポリオール（ＩＩ）、特にポリグリセロールと反応し、前記ポリオール（ＩＩ）が、ポリエーテルポリオール、特にＣ４－Ｃ２０－ポリエーテルポリオール、好ましくは一般式（ＩＩｂ）
ＨＯ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－［Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２］ｐ－ＯＨ （ＩＩｂ）
のポリグリセロールから選択され、一般式（ＩＩｂ）において、変数ｐは、１～４の整数、特に1または２、好ましくは１を示すものであり、これによって、反応生成物として、１つまたは複数の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル（ＩＩＩ）、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルが得られるものである。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、本発明のこの態様による本発明は、３－ヒドロキシ酪酸（ベータ－ヒドロキシ酪酸、ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ）のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルを製造するための方法、特に上記で定義された方法に関するもので、
一般式（Ｉ）
ＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ （Ｉ）
であって、一般式（Ｉ）において、ラジカルＲ１がエチルを示す少なくとも１つの化合物が、少なくとも２つのヒドロキシル基（ＯＨ－基）を具備する少なくとも１つのポリオール（ＩＩ）、特にポリグリセロールと反応し、前記ポリオール（ＩＩ）が、
一般式（ＩＩｂ）
ＨＯ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－［Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２］ｐ－ＯＨ （ＩＩｂ）
のポリグリセロールから選択され、一般式（ＩＩｂ）において、変数ｐは、1または２、好ましくは１を示すものであり、これによって、反応生成物として、１つまたは複数の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル（ＩＩＩ）、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルが得られるものである。
以下の反応または合成スキームは、本発明によれば特に好ましいアプローチを示している（反応制御に応じて、個々のエステルまたはそれらの２つ以上の混合物のいずれかが得られる）：

Figure 0007538314000002
本発明による方法において、反応の間、一般式（ＩＶ）
Ｒ１－ＯＨ （ＩＶ）
による化合物が、同時に形成され、
ここで、一般式（ＩＶ）において、ラジカルＲ１は、水素またはＣ１－Ｃ４－アルキル、特にＣ１－Ｃ４－アルキル、好ましくはメチルまたはエチル、より好ましくはエチルを示すものである。
特に、これに関連して、一般式（ＩＶ）による化合物が、反応から除去され、特に好ましくは蒸留による連続的な除去によって連続的に除去されることが好ましい。このようにして、反応平衡は効率的に反応生成物の側にシフトする。また、このようにして副生成物の形成が最小限に抑えられるか、防止される。
本発明の製造方法の範囲内で、反応生成物、特に反応生成物の組成、特に様々な３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステルｚ（ＩＩＩ）の存在、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、および混合物の場合のそれらの比率は、反応条件によって、特に反応温度（変換温度）を選択することによって、特に反応圧力（変換圧力）を選択することによって、および／または、触媒を提供し、種類および／または量に関してそのような触媒を選択することにより、および／または開始化合物（抽出物）の量を選択することによって、および/または、上で定義された一般式（ＩＶ）よる化合物の除去を提供することによって、制御および／または調節することができる。
反応後、得られた反応生成物は、さらなる精製または後処理ステップに供することができる。
これに関連して、得られた反応生成物は、反応が実行された後に分画することができ、特に蒸留によって分画することができる。
また、未反応の開始化合物（Ｉ）および／または（ＩＩ）は、反応生成物から分離され、その後再利用される。
本発明による製造方法の特別な実施形態によれば、反応が行われた後も反応生成物中にまだ存在するヒドロキシル基は、少なくとも部分的に、好ましくは完全に、官能化、特にエステル化されるように、特に進行することが可能である。特に、反応の後に、まだ存在するヒドロキシル基の部分的、特に完全な官能化、特にエステル化が続く可能性がある。
本発明の方法のこの特定の実施形態では、
特に、ヒドロキシル基の官能化、特にエステル化は、カルボン酸無水物、特にＣ２－Ｃ３０－カルボン酸無水物、好ましくはＣ２－Ｃ１０－カルボン酸無水物、好ましくはＣ７－カルボン酸無水物との反応によって実施することができる。Ｃ２－Ｃ３０－カルボン酸無水物、好ましくはＣ２－Ｃ１０－カルボン酸無水物、好ましくはＣ７－カルボン酸無水物は、線状（直鎖）または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和Ｃ２－Ｃ３０－カルボン酸無水物、好ましくはＣ２－Ｃ１０－カルボン酸無水物、好ましくはＣ７－カルボン酸無水物であり得る。
反応後にまだ存在するヒドロキシル基の官能化、特にエステル化を含む本発明による特に好ましいアプローチは、以下の反応または合成スキームによって示される（ここで、反応中の反応制御に応じて、個々のエステルまたはそれらの２つ以上のそれぞれの混合物のいずれかが得られ、以下の反応または合成スキームにおいて、ラジカルＲは、式ＣＨ３－（ＣＨ２）Ｘ＝０－２８－Ｃ（Ｏ）－）のラジカルを示す）。
Figure 0007538314000003
本発明の方法の範囲内で、反応生成物として、一般式（ＩＩＩａ）
（Ｒ２Ｏ）ｍ－（Ｘ）－（ＯＲ２）ｎ （ＩＩＩａ）
の１つ以上の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル（ＩＩＩ）、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルが得られることが好ましい。尚、一般式（ＩＩＩａ）において、
・Ｘは、有機ラジカル、特に４～２０個の炭素原子を含み、任意に１～９個の酸素原子を含み、アルキルラジカルまたは（ポリ）アルキルエーテルラジカル、特に（ポリ）アルキレングリコールから選択され、より好ましくは優先的に選択される優先的に飽和した有機ラジカルを表す。 ラジカル、より好ましくは、Ｃ４－Ｃ２０－アルキルラジカルまたはＣ４－Ｃ２０－（ポリ）アルキルエーテルラジカル、特にＣ４－Ｃ２０－（ポリ）アルキレングリコールラジカルから選択される；
・変数ｍおよびｎは、それぞれお互いに独立しており、１～１０までの整数を示す；
・Ｒ２は、お互いに独立して、水素、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）またはＲ３＝（Ｃ１－Ｃ２９－アルキルを有するラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が水素を示さないことを条件として、且つ、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３＝（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）を有するラジカルＣＨ３－（ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すことを条件とする。
特に、基Ｒ２Ｏ－は、ラジカルＸの任意の位置にあり得る（好ましくは、少なくとも１つのグループＲ２Ｏ－が末端である）。
特に、上記の一般式（ＩＩＩａ）では、Ｒ２は、お互いに独立して、水素またはラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すことが好ましいが、ただし少なくとも1つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が水素を示さないことを条件とする。
特に、上記の一般式（ＩＩＩａ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３＝（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３＝（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すことを条件とする。
特に、上記の一般式（ＩＩＩａ）において、Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、線状（直鎖）または分枝状、飽和またはモノまたはポリ不飽和のＣ１－Ｃ２９－アルキルラジカルであることが好ましい；Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、Ｃ１－Ｃ９－アルキルラジカル（特に、線状または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ－不飽和のＣ１－Ｃ９ラジカル）であることが好ましい。
特に、本発明による製造方法において、反応生成物として、
一般式（ＩＩＩｂ）
Ｒ２Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２－［Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２］ｐ－ＯＲ２ （ＩＩＩｂ）
の１つ以上の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル（ＩＩＩ）、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルが得られるものである。尚、一般式（ＩＩＩｂ）において、
・変数pは、１～４、特に１または２、好ましくは１の整数を示すこと、
・Ｒ２が、お互いに独立して、水素と、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－と、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－とからなる群から選択されるラジカルを示すこと、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２が、水素を示さないことを条件とすること、且つ、少なくとも１つのラジカルＲ２が、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－と、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択されるラジカルを示すことを条件とする。
特に、上記の一般式（ＩＩＩｂ））において、Ｒ２は、お互いに独立して、水素またはラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし少なくとも1つのラジカルＲ２ 、特に少なくとも２つのラジカルＲ２は、水素を示さないことが条件である。
特に、一般式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３＝（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２は、ＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３＝（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すことが条件である。
特に、上記の一般式（ＩＩＩｂ）において、Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、線状（直鎖）または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルであり、好ましくはＣ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、Ｃ１－Ｃ９－アルキルラジカル（特に、線状または分枝状、飽和またはモノまたはポリ不飽和のＣ１－Ｃ９－ラジカル）であることがこのましい。
本発明の方法の特別な実施形態によれば、反応生成物として、
一般式（ＩＩＩｃ）
Ｒ２Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２－ＯＲ２ （ＩＩＩｃ）
の１つ以上の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル（ＩＩＩ）、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルが得られ、
一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ２が、お互いに独立して、水素、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３＝（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が、水素を示さないことが条件であり、且つ、少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３＝（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すことが条件である。
特に、上記の一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、水素またはラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし、少なくとも1つのラジカルＲ２ 、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が、水素を示さないことが条件である。
特に、上記の一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、水素と、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－と、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－及びラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択されるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－とからなる群から選択されるラジカルを示すこと、ただし、少なくとも1つのラジカルＲ２ 、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－と、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－とからなる群から選択されるラジカルを示すことが条件である。
特に、上記の一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、線状（直鎖）または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和のＣ１－Ｃ２９－アルキルラジカルであることが好ましい；Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、Ｃ１－Ｃ９－アルキルラジカル（特に、線状または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和のＣ１－Ｃ９ラジカル）であることが好ましい。
本発明の方法の別の特別な実施形態によれば、反応生成物として、特に上記で定義されるように、互いに異なる少なくとも２つの３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル（ＩＩＩ）、３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルの混合物が得られる。
本発明の方法の別の特別な実施形態によれば、反応生成物として、特に上記で定義されるように、互いに異なる少なくとも３つの３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル（ＩＩＩ）、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルの混合物が得られる。
前述のように、本発明による方法は、通常、溶媒の非存在下および／または溶媒なしで（すなわち、質量反応として、または物質内の反応として、またはいわゆるバルク反応として）実施される。これは、得られた反応生成物が溶媒で汚染されておらず、方法または反応が実行された後、溶媒を除去して廃棄したり、費用がかかりエネルギーを消費する方法で再利用したりする必要がないという利点がある。それにもかかわらず、驚くべきことに、この方法または反応は、高い変換率および生産性で進行し、少なくとも本質的に、著しい副生成物の形成はない。
さらなる主題は、本発明の第２の態様によれば、本発明の方法に従って得られる反応生成物またはそれぞれ上記で定義された本発明の反応生成物（すなわち、１つ以上の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に 3-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、またはそれらの混合物）である。
特に、本発明の方法に従って得られる反応生成物（すなわち（化学）生成物または生成混合物）または上記で定義される本発明の反応生成物は、それぞれ、一般式（ＩＩＩａ）
（Ｒ２Ｏ）ｍ－（Ｘ）－（ＯＲ２）ｎ （ＩＩＩａ）
で示される１つ以上の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル（ＩＩＩ）、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルを含むことができ、
この一般式（ＩＩＩａ）において、
・Ｘは、有機ラジカル、特に４～２０個の炭素原子を含み、任意に１～９個の酸素原子を含み、アルキルラジカルまたは（ポリ）アルキルエーテルラジカル、特に（ポリ）アルキレングリコールラジカル、より好ましくはＣ４－Ｃ２０－アルキルラジカルまたはＣ４－Ｃ２０－（ポリ）アルキルエーテルラジカル、特にＣ４－Ｃ２０－（ポリ）アルキレングリコールラジカルから選択される好ましくは飽和した有機ラジカルを示すものであり、
・変数ｍとｎは、それぞれお互いに独立しており、１～１０までの整数を示すものであり、
・Ｒ２は、お互いに独立して、水素、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３＝（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし、少なくとも1つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカＲ２が 水素を示さないということが条件であり、且つ、少なくとも1つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が、ＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すということが条件である；
特に、基Ｒ２Ｏ－がラジカルＸの任意の位置にあり、好ましくは少なくとも１つの基Ｒ２Ｏ－が末端である。
特に、これに関連して、一般式（ＩＩＩａ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、水素またはラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし、少なくとも 1つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２は、水素を示さないのが条件である。
特に、一般式（ＩＩＩａ）では、Ｒ２は、お互いに独立して、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３＝（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし、少なくとも1つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が、ＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すということが条件である。
特に、上記の一般式（ＩＩＩａ）において、Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、線状（直鎖）または分枝状、飽和またはモノまたはポリ不飽和のＣ１－Ｃ２９－アルキルラジカルであることが好ましい；Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、Ｃ１－Ｃ９－アルキルラジカル（特に、線状または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和のＣ１－Ｃ９ラジカル）であることが好ましい。
特に、反応生成物は、一般式（ＩＩＩｂ）
Ｒ２Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２－［Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２］ｐ－ＯＲ２ （ＩＩＩｂ）
の１つ以上の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル（ＩＩＩ）、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルを含むことができ、
一般式（ＩＩＩｂ）において、
・変数pは、１～４、特に１または２、好ましくは1の整数を示すものであり、
・Ｒ２は、お互いに独立して、水素、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３＝（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし、少なくとも1つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカＲ２が 水素を示さないということが条件であり、且つ、少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が、ＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すということが条件である。
特に、これに関連して、一般式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、水素またはラジカルラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２は、水素を示さないことが条件である。
特に、一般式（ＩＩＩｂ）では、Ｒ２は、お互いに独立して、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし、少なくとも１つのラジカルＲ２、特に 少なくとも２つのラジカルＲ２は、ＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すということが条件である。
特に、一般式（ＩＩＩｂ）において、Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、線状（直鎖）または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和のＣ１－Ｃ２９－アルキルラジカルでることが好ましい；Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、Ｃ１－Ｃ９－アルキルラジカル（特に、線状または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和のＣ１－Ｃ９ラジカル）であることが好ましい。
本発明の特定の実施形態によれば、反応生成物は、一般式（ＩＩＩｃ）
Ｒ２Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２－ＯＲ２ （ＩＩＩｃ）
の１つ以上の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル（ＩＩＩ）、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルを特に含むことができものであり、
一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、水素、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし、少なくとも１つのラジカルＲ２、少なくとも２つのラジカルＲ２が、水素を示さないことが条件であり、且つ、少なくとも１つのラジカルＲ２、少なくとも２つのラジカルＲ２が、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すことが条件である。
特に、一般式（ＩＩＩｃ）では、Ｒ２は、お互いに独立して、水素またはラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２は、水素を示さないことが条件である。
特に、一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし、少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２は、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すことが条件である。
特に、一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、線状（直鎖）または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和のＣ１－Ｃ２９－アルキルラジカルであることが好ましい；Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、Ｃ１－Ｃ９－アルキルラジカル（特に、線状または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和のＣ１－Ｃ９ラジカル）であることが好ましい。
特定の実施形態によれば、反応生成物は、特に上記で定義されるように、互いに異なる、少なくとも２つの３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル（ＩＩＩ）、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルの混合物を含むことが好ましい。
別の特定の実施形態によれば、反応生成物は、特に上記で定義されるように、互いに異なる少なくとも３つの３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル（ＩＩＩ）、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルの混合物を含むことが好ましい。
本発明の主題はまた、一般式（ＩＩＩａ）
（Ｒ２Ｏ）ｍ－（Ｘ）－（ＯＲ２）ｎ （ＩＩＩａ）
の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルであり、
一般式（ＩＩＩａ）において、
・Ｘは、有機ラジカル、特に４～２０個の炭素原子を含み、任意で１～９個の酸素原子を含み、アルキルラジカルまたは（ポリ）アルキルエーテルラジカル、特に（ポリ）アルキレングリコール、好ましくはＣ４－Ｃ２０－アルキルラジカルまたはＣ４－Ｃ２０－（ポリ）アルキルエーテルラジカル、特にＣ４－Ｃ２０－（ポリ）アルキレングリコールラジカルから選択される好ましくは飽和有機ラジカルを示すものであり、
・変数ｍおよびｎは、それぞれお互いに独立しており、１～１０までの整数を示すものであり、
・Ｒ２は、お互いに独立して、水素、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が、水素を示さないことを条件とし、且つ、少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２は、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すことを条件とする；
特に、基Ｒ２Ｏ－がラジカルＸの任意の位置にあり、少なくとも１つの基Ｒ２Ｏ－が末端であることが好ましい。
特に、一般式（ＩＩＩａ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、水素またはラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－示すものであるが、ただし少なくとも1つのラジカルＲ２、 特に少なくとも２つのラジカルＲ２は、水素を示さないことを条件とする。
特に、一般式（ＩＩＩａ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし、少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２は、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すことを条件とする。
特に、一般式（ＩＩＩａ）において、Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、線状（直鎖）または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和のＣ１－Ｃ２９－アルキルラジカルであることが好ましい；Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、Ｃ１－Ｃ９－アルキルラジカル（特に、線状または分枝状、飽和またはモノまたはポリ不飽和のＣ１－Ｃ９ラジカル）であることが好ましい。
本発明の別の主題はまた、特に上記で定義されるように、３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルであり、
3-ヒドロキシ酪酸ポリオールエステルは，一般式（ＩＩＩｂ）
Ｒ２Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ（ＯＲ２）-［Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ（ＯＲ２）-ＣＨ２］ｐ-ＯＲ２ （ＩＩＩｂ）
に対応するものであり、
一般式（ＩＩＩｂ）において、
・ 変数pは、１～４、特に１または２、好ましくは1の整数を示すものであり、
・ Ｒ２は、お互いに独立して、水素、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし、少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２は、水素を示さないことを条件とし、且つ、少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すことを条件とする。
特に、一般式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、水素またはラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２、 特に少なくとも２つのラジカルＲ２は、水素を示さないことを条件とする。
さらに、一般式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし、少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも ２つのラジカルＲ２が、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すことを条件とする。
特に、一般式（ＩＩＩｂ）において、Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、線状（直鎖）または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和のＣ１－Ｃ２９－アルキルラジカルであることが好ましい；Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、Ｃ１－Ｃ９－アルキルラジカル（特に、線状または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和のＣ１－Ｃ９ラジカル）であることが好ましい。
この場合も、本発明の別の主題は、特に上記で定義されているような３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルであり、
３-ヒドロキシ酪酸ポリオールエステルは、一般式（ＩＩＩｃ）
Ｒ２Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ（ＯＲ２）-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ（ＯＲ２）-ＣＨ２-ＯＲ２ （ＩＩＩｃ）
に対応し、
一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、水素、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２は、水素を示さないことを条件するものであり、且つ、少なくとも１つのラジカルＲ２、特に少なくとも２つのラジカルＲ２が、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すことを条件とする。
特に、一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、水素またはラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし少なくとも1つのラジカルＲ２、 特に少なくとも２つのラジカルＲ２は、水素を示すことを条件とする。
さらに、一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すものであるが、ただし、少なくとも1つのラジカルＲ２、特に少なくとも ２つのラジカルＲ２が、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－またはラジカルＲ３＝（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－であるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－を示すことを条件とする。
特に、一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、線状（直鎖）または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和のＣ１－Ｃ２９－アルキルラジカルであることが好ましい；Ｃ１－Ｃ２９－アルキルラジカルは、Ｃ１－Ｃ９－アルキルラジカル（特に、線状または分枝状、飽和またはモノ－またはポリ不飽和のＣ１－Ｃ９ラジカル）であることが好ましい。
本発明のこの態様による本発明のさらなる主題は、特別な実施形態によれば、上記で定義されているような互いに異なる少なくとも２つの３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルを含む混合物である。
この場合も、本発明のこの態様による本発明のさらなる主題は、さらなる特別な実施形態によれば、上述したように、お互い異なっている少なくとも３つの３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステルを含む混合物である。
本発明の方法によって得られる反応生成物、または、それぞれが上記で定義された本発明の反応生成物、および／または、本発明の製造方法によって得られる３-ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、または、それぞれが上記で定義された本発明の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、および/または、本発明の製造方法によって得られる混合物、または、それぞれが上記で定義された本発明の混合物が、従来技術と比較して多数の利点および特別な特徴を含むものである。
本発明によって得られる反応生成物、または、それぞれが上記に定義された本発明の反応生成物、および/または、本発明の製造方法によって得られる３-ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、および/または、本発明の製造方法によって得られる混合物、または、それぞれが上記に定義された本発明の混合物が、一方では、特に胃腸管で、３-ヒドロキシ酪酸またはその塩に生理学的に変換され、他方では、特に非毒性および許容可能な官能特性に関して、優れた生理学的適合性または耐容性を同時に含むことから、３-ヒドロキシ酪酸またはその塩の前駆体または代謝物として、適しているということは、驚くべきことに、出願人によって見出された。
さらに、本発明の方法によって得られる反応生成物、または、それぞれが上記に定義された本発明の反応生成物、および／または、本発明の方法によって得られる３-ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、または、それぞれが上記に定義された本発明の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、および／または、本発明の製造方法によって得られる混合物、または、それぞれが上記に定義された本発明の混合物が、合成ベースにおいて商業規模においてですら大量にそして要求される薬学的または薬理学的品質において容易にアクセス可能であり入手可能である。
さらに、本発明の方法によって得られる反応生成物、または、上記で定義された本発明の反応生成物、および／または、本発明の製造方法によって得られる３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、または、それぞれが上記で定義される本発明のヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、および／または、本発明の製造方法によって得られる混合物、または、それぞれが上記で定義される本発明の混合物は、必要に応じて、鏡像異性的に純粋または鏡像異性的に濃縮された形態において提供される。
それぞれ本発明の方法によって得られる反応生成物、または、それぞれが上記に定義された本発明の反応生成物、および／または、本発明の製造方法によって３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３－ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、および／または、本発明の製造方法によって得られる混合物、または、それぞれが上記で定義される本発明の混合物は、必要に応じて、人体または動物体のケト体療法に関して、効率的な薬理学的薬物目標を示すものである。
以下、本発明の残りの態様について、より詳細に説明する。
本発明のさらなる主題は、本発明の第３の態様によれば、本発明の製造方法に従って得られる反応生成物、または、それぞれが上記に定義された本発明の反応生成物、および／または、本発明の製造方法によって得られる３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、または、それぞれが上記に定義された本発明の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、または、それぞれが上記に定義された本発明の３-ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロール、および/または、本発明の製造方法に従って得られる混合物、または、それぞれが上記で定義された本発明の混合物を含む医薬組成物、薬物または薬剤である。
特に、本発明のこの態様によれば、本発明は、人体または動物体の疾患の予防的および／または治療的処置のための、または予防的および／または治療的処置における使用のための医薬組成物に関する。これは、特にエネルギー代謝の障害に関連する病気、特に頭蓋脳外傷、脳卒中、低酸素症などのケトボディ代謝、心筋梗塞、リフィーディング症候群、食欲不振、てんかんなどの心血管疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、グルコーストランスポーター欠損症（ＧＬＵＴ１欠損症）、ＶＬ－ＦＡＯＤなどの脂肪代謝性疾患、およびミトコンドリアチオラーゼ欠損症、ハンチントン病などのミトコンドリア病、Ｔ細胞リンパ腫、星状細胞腫、膠芽腫などの癌、ＨＩＶ、リウマチ性関節炎や尿路関節炎などのリウマチ性疾患、慢性炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎やクローン病などの消化管の疾患、スフィンゴリピドー症などのライソゾーム病、特にニーマンピック病、糖尿病、そして化学療法の効果または副作用と関連している。
この場合も、本発明のさらなる主題は、本発明の第４の態様によれば、特にエネルギー代謝の障害に関連する病気、特に頭蓋脳外傷、脳卒中、低酸素症などのケトボディ代謝、心筋梗塞、リフィーディング症候群、食欲不振、てんかんなどの心血管疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、グルコーストランスポーター欠損症（ＧＬＵＴ１欠損症）、ＶＬ－ＦＡＯＤなどの脂肪代謝性疾患、およびミトコンドリアチオラーゼ欠損症、ハンチントン病などのミトコンドリア病、Ｔ細胞リンパ腫、星状細胞腫、膠芽腫などの癌、ＨＩＶ、リウマチ性関節炎や尿路関節炎などのリウマチ性疾患、慢性炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎やクローン病などの消化管の疾患、スフィンゴリピドー症などのライソゾーム病、特にニーマンピック病、糖尿病、そして化学療法の効果または副作用と関連している疾患に関する予防的および／または治療的処置のための、または、予防的および／または治療的処置における使用のための、本発明の製造方法によって得られる反応生成物、または、それぞれが上記に定義された本発明の反応生成物、および／または、本発明の製造方法によって得られる３-ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、または、それぞれが上記に定義される本発明の３-ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、および/または、本発明の製造方法によって得られる混合物、または、それぞれが上記に定義される本発明の混合物である。
同様に、本発明のさらなる主題は、本発明の第５の態様によれば、特に頭蓋脳外傷、脳卒中、低酸素症などのエネルギー代謝、特にケト体代謝の障害に関連する疾患、心筋梗塞、リフィーディング症候群、食欲不振、てんかんなどの心血管疾患、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、グルコーストランスポーター欠損症（ＧＬＵＴＩ欠損症）、ＶＬ－ＦＡＯＤなどの脂肪代謝性疾患、およびミトコンドリアチオラーゼ欠損症、ハンチントン病などのミトコンドリア病、Ｔ細胞リンパ腫、星状細胞腫、膠芽腫などの癌、ＨＩＶ、リウマチ性関節炎や尿路関節炎などのリウマチ性疾患、慢性炎症性腸疾患、特に潰瘍性大腸炎やクローン病などの消化管の疾患、スフィンゴリピドー症などのライソゾーム病、特にニーマンピック病、真性糖尿病、および化学療法の効果または副作用の予防的および／または治療的処置のための、または、予防的および／または治療的処置のための薬剤を製造するための、本発明の製造方法によって得られる反応生成物の使用、または、それぞれが上記に定義される反応生成物、および／または、本発明の製造方法によって得られる３-ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、または、それぞれが上記に定義された本発明の３-ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、および／または、本発明の製造方法によって得られる混合物、または、それぞれが上記に定義された本発明の混合物である。
同様に、本発明の第６の態様によると、本発明のさらなる主題は、予防的および/または治療的治療のため、または、予防的および／または治療的治療のための薬剤の製造のため、または、飢餓、食事療法または低炭水化物栄養などの異化代謝状態のための適用のための、本発明によって得られる反応生成物、または、それぞれが上記に定義された本発明の反応生成物、および/または、本発明の製造方法によって得られる３-ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、または、それぞれが上記に定義された本発明の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、および／または、本発明の製造方法によって得られる混合物、または、それぞれが上記に定義された本発明の混合物の使用である。
同様に、本発明の第７の態様によると、本発明のさらなる主題は、本発明によって得られる反応生成物、または、それぞれが上記に定義された本発明の反応生成物、および/または、本発明の製造方法によって得られる３-ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、または、それぞれが上記に定義された本発明の３－ヒドロキシ酪酸ポリオールエステル、特に３-ヒドロキシ酪酸ポリグリセロールエステル、および／または、本発明の製造方法によって得られる混合物、または、それぞれが上記に定義された本発明の混合物を具備する食品および／または食品生成物である。
特定の実施形態によれば、食品および／または食品生成物は、本質的に、栄養補助食品、機能性食品、新規食品、食品添加物、食品サプリメント、栄養補助食品、パワースナック、食欲抑制剤または強度および／または耐久性のスポーツサプリメントであることが好ましい。
最後に、本発明のさらに別の主題は、本発明の第８の態様によれば、本発明の製造方法によって得られる上記で定義された反応生成物および／または本発明の製造方法によって得られる上記で定義された混合物の食品および／または食品生成物における使用である。
本発明のこの態様によれば、食品および／または食品生成物は、特に、栄養補助食品、機能性食品、新規食品、食品添加物、食品サプリメント、栄養補助食品、パワースナック、食欲抑制剤、または、強度および／または耐久性のスポーツサプリメントであることが好ましい。
本発明のさらなる実施形態、修正および変形は、本発明の範囲を離れることなく明細書を読む場合に、当業者によって容易に認識または実現可能である。
本発明は、本発明を限定することを意図するものではなく、本発明の例示的かつ非限定的な実施および構成を説明することのみを意図する以下の実施例によって説明されるものである。
使用される略語
・３－ＢＨＢ－エチル＝３－ヒドロキシ酪酸エチルエステル（開始化合物）
・３－ＢＨＢ－ＦＳ＝３－ヒドロキシ酪酸（反応副生成物）
・ＰＧ（２）＝ジグリセロール：ＨＯ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－ＯＨ
・ ｎ．ｄ．＝未定
・３－ＢＨＢ－ダイマー＝下記する式の反応副生成物
Figure 0007538314000004
製造例
本発明の製造方法は、以下の実施例によって説明される。関連する一般的な反応スキームは、一般的な説明部分に示され、説明される。
３－ＢＨＢ－ジグリセロールエステル混合物の製造
デフレグメーター（部分コンデンサー）と蒸留ブリッジを備えた４，０００ｍｌマルチネックフラスコに、３０００ｇ（Ｒ）／（Ｓ）－３－ヒドロキシ酪酸エチルエステル（すなわちラセミ化合物）、４５０ｇのジグリセロール、１４ｇの固定化酵素（カンジダアンタルクティカに由来するポリマー支持体上のＣＡＬＢリパーゼ、例えばシグマアルドリッチ社またはメルクグループ製のＮｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５またはストレムケミカルズ社製のＬｉｐｏｚｙｍ（登録商標）４３５）が提供される。
反応混合物が、７０℃で、真空下（＜５００ミリバール）において５０時間撹拌される。次に、酵素を濾別して再利用し、過剰の３－ヒドロキシ酪酸エチルエーテルを真空下で蒸留除去する。必得られた残留物は、高真空で２～４時間蒸気（蒸気温度：１６０℃）処理される。
分析検査によると、残留物は、１７％の３－ＢＨＢ－モノ－ジグリセロールエステル、４６％の３－ＢＨＢ－ジ－ジグリセロールエステル、２２％の３－ＢＨＢ－トリ－ジグリセロールエステル、２％の３－ＢＨＢ－テトラ－ジグリセロールエステル、２％の３－ヒドロキシ酪酸、７％の３－ヒドロキシ酪酸ダイマーおよび２％のジグリセロールからなる。特性評価は、ＧＣ、ＧＰＣおよびＧＣ－ＭＣによって実行される。
精製の過程で、抽出物と反応副生成物が除去され、純粋な混合物が得られる。混合物の一部をクロマトグラフィーによって分離され、純粋な物質として異なるジグリセロールエステル（すなわち、純粋な３－ＢＨＢ－モノ－ジグリセロールエステル、純粋な３－ＢＨＢ－ジ－ジグリセロールエステル、純粋な３－ＢＨＢ－トリ－ジグリセロールエステルおよび純粋な３－ＢＨＢ－テトラ－ジグリセロールエステル）を得ることができる。混合物の別の部分は、分画蒸留による分離にかけられる。
３－ＢＨＢ－ジグリセロールエステル混合物のさらなる製造
前のテストは、触媒として、酵素の代わりにナトリウムメチラート（ＮａＯＭｅ）（1重量％）を使用し、１００～１２０℃の温度で繰り返される（４０モル％過剰の３－ＢＨＢエチルエステル）。同等の結果が得られる。精製と分離または分画は同じ方法で行われる。
３－ＢＨＢ－ジグリセロールエステル混合物のさらなる製造
触媒としてナトリウムメチラート（ＮａＯＭｅ）を使用した以前の実験が、他のポリオール（つまり、ポリグリセロールＰＧ（３）および１，２－ペンタンジオールで）で繰り返される。同等の結果が得られる。精製と分離または分画は同じ方法で行われる。
その他の製造例
多価アルコールに基づくさまざまなポリオール成分は、３－ＢＨＢ－エチルエステルと酵素的に反応する。
選択されたポリアルコールは、１，２－ペンタンジオールとジグリセロールＰＧ（２）である。それぞれのアルコールは、固定化酵素（カンジダアンタルクティカ由来のポリマー支持体上のＣＡＬＢリパーゼ、例えば、シグマ－アルドリッヒ社またはメルク社のＮｏｖｏｚｙｍ（登録商標）４３５またはストレムケミカルズ社のＬｉｐｏｚｙｍ（登録商標）４３５）と、７０℃で２４時間反応する（いずれの場合も、１重量％の酵素と４０モル％過剰の３－ＢＨＢ－エチルエーテル）。
前述のポリアルコール１，２－ペンタンジオールおよびジグリセロールＰＧ（２）は、前述の酵素によって効率的に目的の生成物に変換される。これにより、以前の実験と同等の結果が得られる。また、精製と分離または分画は同じ方法で行われる。
実験は、酵素の代わりに触媒としてナトリウムメチラート（ＮａＯＭｅ）を使用し、１００～１２０℃の温度で繰り返される。これにより、同等の結果が得られる。また、精製と分離または分画は同じ方法で行われる。
特に３－ＢＨＢ－ＰＧ（２）エステルは、わずかに苦味があるだけなので、特にこれらのエステルは治療用途に効率的な製品群である。したがって、ポリアルコールとしての酵素とジグリセロールＰＧ（２）を使用した前述の実験は、より大規模（２～４ｋｇ）で実行される。
最初に、前の実験の化学量論的反応条件は、２ｋｇのスケールで適用される（４０モル％過剰の３－ＢＨＢエチルエステル、1重量％の酵素）。１５時間後、反応混合物の一部（約２００ｇ）を取り出して、さらにテストする。これはモノ／ジ-ＰＧ（２）エステル混合物である。その後、さらに約２ｋｇの３－ＢＨＢ－エチルエステルを加える。この量は、（Ｒ）－エナンチオマーですでに計算されている１００モル％の超過分に相当する。この目的は、完全なエステルを生成することである。約２０～３０時間後、一定含有量のジ－ＰＧ（２）エステルが得られることがわかる。モノＰＧ（２）エステル部分が減少し、トリＰＧ（２）エステル部分が増加する。さらなる分析（ＧＰＣ）は、テトラＰＧ（２）エステルも形成されていることを示している。
過剰の３－ＢＨＢ－エチルエステルを蒸留した後、最初に得られた（低沸点）モノ／ジ-ＰＧ（２）－エステル混合物はわずかに苦い味がするが、より高い（高沸点）ジ－／トリ－／テトラ－ＰＧ（２）－エステル混合物は、わずかに強い苦味がある。ただし、両方の混合物は官能的に許容され、互換性がある。さらに、それらはまだ生のエステルであり、それはまだ例えば３－ＢＨＢ－ダイマーを含み、純粋な物質としても苦味を有する。
残留開始化合物および反応副生成物を除去してさらに精製した後、官能特性が大幅に改善された純粋な混合物が得られる。
再びさらなる生産例
塩基性触媒作用によるジグリセロールと３－ヒドロキシ酪酸エチルエステルの３－ＢＨＢ－ジグリセロールエステル混合物の製造
デフレグメーター（部分凝縮器）と蒸留ブリッジを備えた１，０００ｍｌのマルチネックフラスコに、３５０ｇの（Ｒ）／（Ｓ）－３－ヒドロキシ酪酸エチルエステル（ラセミ）と１１０ｇのジグリセロールが、８０℃のＮ２雰囲気下で提供される。１００℃のメタノール中の３０重量％のナトリウムメトキシド溶液（ＮａＯＭｅ溶液）１５ｇを反応混合物に滴下して加える。次に、真空を徐々に１００ミリバール未満に下げ、反応混合物をさらに１２時間撹拌する。次に、過剰の３－ＢＨＢ－エチルエステルを減圧下（<２０ｍｂａｒ）で蒸留除去する。反応生成物は、３－ＢＨＢ－ジグリセロールエステル混合物である。
酵素触媒作用によるジグリセロールと３－ヒドロキシ酪酸エチルエステルの３－ＢＨＢ－ジグリセロールエステル混合物の製造
３，０００ｇの（Ｒ）／（Ｓ）－３－ヒドロキシ酪酸エチルエステル（ラセミ）、４５０ｇのジグリセロール、および１４ｇの固定化酵素（ＣＡＬＢ）が、デフレグメーター（部分凝縮器）と蒸留ブリッジを備えた４，０００ｍｌマルチネックフラスコに入れられる。反応混合物を７０℃で真空下（＜５００ｍｂａｒ）において５０時間撹拌する。次に、酵素を濾別し、過剰の３－ヒドロキシ酪酸エチルエステルを真空下で蒸留除去する。得られた残留物を高真空（蒸気温度：１６０℃）で２～４時間蒸気処理する。分析検査後、残留物は、１７％のモノジグリセロールエステル、４６％のジジグリセロールエステル、２２％のトリジグリセロールエステル、２％のテトラジグリセロールエステル、２％の３－ヒドロキシ酪酸、７％の３－ヒドロキシ酪酸ダイマーおよび２％ジグリセロールからなる。特性評価は、ＧＣ、ＧＰＣおよびＧＣ－ＭＳによって実行される。
機能化テスト
前の実験で得られたより高い（高沸点）ジ－／トリ－ＰＧ（２）エステル混合物は、その後、Ｃ７－無水物との反応によって官能化され、すべてのＯＨ基で完全にエステル化された生成物が得られる。対応する一般的な反応スキームは、一般的な記載部分に示され、説明される。
実験は、適切な分析によって確認されるように、Ｃ７－無水物との反応による意図された官能化が所望の生成物（すなわち、遊離ＯＨ基のエステル化）をもたらすことを示している。
適切な分析によって確認されたように、同等の官能化実験は、より高級なカルボン酸無水物（それぞれＣ１０－、Ｃ２０－、Ｃ２８－カルボン酸無水物）でも実行され、類似の結果（すなわち、遊離ＯＨ基のエステル化）につながる。
生理学的応用試験：インビトロ消化試験
本発明の３－ＢＨＢ－ＰＧ（２）エステル混合物の消化実験（分割または切断実験）
切断実験により、本発明によって生成され、ダイマーなどの反応副生成物を含む３－ＢＨＢ－ＰＧ（２）エステルまたはそれらの混合物が、ヒトの胃腸管で切断され得ることが示される。
本発明の方法により得られた３－ＢＨＢ－モノ－ジグリセロールエステル、３－ＢＨＢ－ジ－ジグリセロールエステル、３ＢＨＢ－トリ－ジグリセロールエステルおよび３－ＢＨＢ－テトラ－ジグリセロールエステルの精製混合物は、一方では開始混合物として使用され、他方では本発明による方法によって得られた３－ＢＨＢ－モノ－ジグリセロールエステルおよび３－ＢＨＢ－ジ－ジグリセロールエステルの精製された混合物として使用される。
体に近い条件下での切断実験では、２つの培地が調査される。
・胃をシミュレーションするＦａＳＳＧＦ
・腸管をシミュレーションするＦａＳＳＩＦ
どちらの培地も、英国のバイオレリーバント（登録商標）社製である。さらに、いくつかの実験では、ブタの膵臓が追加される（Ｐａｎｚｙｔｒａｔ（登録商標）４０，０００、アラガン社）。
Ｐａｎｚｙｔｒａｔ（登録商標）を含むＦａＳＳＧＦまたはＰａｎｚｙｔｒａｔ（登録商標）を含まないＦａＳＳＩＦ培地での切断実験の結果（両方とも３５℃、２４時間）は、サンプルがＰａｎｚｙｔｒａｔ（登録商標）を含むＦａＳＳＧＦ条件下およびＰａｎｚｙｔｒａｔ（登録商標）ＦａＳＳＧＦ条件下で加水分解することを示している。これは主に、培地のｐＨ値が低い（ｐＨ＝１．６）ためである。ＦａＳＳＩＦ条件下では、Ｐａｎｚｙｔｒａｔ（登録指標）を使用した低い変換が行われる。
すべての実験で、カスケード（テトラエステルがトリエステルになり、トリエステルがジエステルになるなど）が、目的の遊離酸３－ＢＨＢまたは３－ＢＨＢ－ＦＳが得られるまで連続することがわかる。
本発明の３－ＢＨＢ－ＰＧ（２）－エステル混合物のさらなる消化実験（切断実験）
パンクレアチンによる切断実験
３－ＢＨＢ－モノ－ジグリセロールエステル、３－ＢＨＢ－ジ－ジグリセロールエステル、３－ＢＨＢ－トリ－ジグリセロールエステルおよび３－ＢＨＢ－テトラ－ジグリセロールエステルに基づいて上記のように調製した２ｇの混合物は、５０ｇの水に溶解され、０．５ｇ（１重量％）のパンクレアチンが加えられる。パンクレアチンは、アラガン社から市販されている製品Ｐａｎｚｙｔｒａｔ（登録商標）４０，０００の形で使用される。混合物全体を５０℃のホットプレート上で攪拌する。反応の過程は、酸価を経時的に継続的に記録することによって測定および監視される。酸価は観察期間中に増加する（３－ＢＨＢ－ジグリセロールエステル混合物の遊離酸への開裂）。パンクレリパーゼによる本発明によるエステルの混合物の水性開裂の変換／時間経過は、経時的な酸価の増加を含み、抽出物混合物の遊離酸への所望の分解を実証する。これは適切な分析によって確認される。実験は、本発明による開始混合物（抽出物混合物）が、対応するケト体療法のための３－ヒドロキシ酪酸の適切な生理学的前駆体であることを証明している。
テストは繰り返され、純粋な形の個々のエステルに基づいて検証される。同等の結果が得られる。つまり、３－ＢＨＢ－モノ－ジグリセロールエステルと３－ＢＨＢ－ジ－ジグリセロールエステル、および３－ＢＨＢ－トリ－ジグリセロールエステルと３－ＢＨＢ－テトラ－ジグリセロールエステルの両方が、パンクレアチンによって、遊離３－ヒドロキシ酪酸に分断される。
前述の開裂実験は、３－ヒドロキシ酪酸のポリオールエステル、特にポリグリセロールエステルが、特に生理学的に適合性または生理学的に適合性の形で存在するそれらの意図された効果に関して、遊離ヒドロキシ酪酸またはその塩の効率的な前駆体または代謝物であることを証明している。

Claims (10)

  1. ３－ヒドロキシ酪酸のポリグリセロールエステルが、
    一般式（ＩＩＩｂ）
    Ｒ２Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２－［Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２］ｐ－ＯＲ２ （ＩＩＩｂ）
    を示すこと、
    一般式（ＩＩＩｂ）において、
    ・変数ｐが、整数１～４であること、
    ・Ｒ２が、お互いに独立して、水素と、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－と、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－またはラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－とからなる群から選択されるラジカルを示すこと、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２が、水素を示さないことを条件とすること、且つ、少なくとも１つのラジカルＲ２が、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－と、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択されるラジカルを示すことを条件とすることを特徴とする３－ヒドロキシ酪酸のポリグリセロールエステル。
  2. 一般式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ２が、お互いに独立して、水素及びラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択されたラジカルを示すものであること、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２が、水素を示さないことを条件とすることを特徴とする請求項１記載の３－ヒドロキシ酪酸のポリグリセロールエステル。
  3. 一般式（ＩＩＩｂ）において、Ｒ２が、お互いに独立して、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－と、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－及びラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択されるラジカルを示すラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－とからなる群から選択されるラジカルを示すこと、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２が、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－と、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を有するラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－とからなる群から選択されるラジカルを示すことを条件とすることを特徴とする請求項１または２記載の３－ヒドロキシ酪酸のグリセロールエステル。
  4. ３－ヒドロキシ酪酸のグリセロールエステルが、
    一般式（ＩＩＩｃ）
    Ｒ２Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＲ２）－ＣＨ２－ＯＲ２ （ＩＩＩｃ）
    を示すこと、
    一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、水素と、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－と、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－及びラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択されるラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－とからなる群から選択されるラジカルを示すこと、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２は、水素を示さないことを条件とすること、且つ、少なくとも１つのラジカルＲ２は、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－と、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－とからなる群から選択されるラジカルを示すことを条件とすることを特徴とする請求項１または２記載の３－ヒドロキシ酪酸のポリグリセロールエステル。
  5. 一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、水素と、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－とからなる群から選択されるラジカルを示すこと、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２は、水素を示さないことを条件とすることを特徴とする請求項４記載の３－ヒドロキシ酪酸のポリグリセロールエステル。
  6. 一般式（ＩＩＩｃ）において、Ｒ２は、お互いに独立して、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－と、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－及びラジカル（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－からなる群から選択されるラジカルを示すラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－とからなる群から選択されるラジカルを示すこと、ただし少なくとも１つのラジカルＲ２は、ラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－と、Ｒ３が（Ｃ１－Ｃ２９－アルキル）－Ｃ（Ｏ）－を示すラジカルＣＨ３－ＣＨ（ＯＲ３）－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－とからなる群から選択されるラジカルを示すことを条件とすることを特徴とする請求項４記載の３－ヒドロキシ酪酸のポリグリセロールエステル。
  7. 請求項１または２による３－ヒドロキシ酪酸の少なくとも２つの異なるポリグリセロールエステルを含むことを特徴とする混合物。
  8. 請求項１または２による３－ヒドロキシ酪酸の少なくとも１つのポリグリセロールエステルを含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. 請求項１または２による３－ヒドロキシ酪酸の少なくとも１つのポリグリセロールエステルを含むことを特徴とする食品生成物。
  10. 前記食品生成物が、栄養補助食品、機能性食品、新規食品、食品添加物、食品サプリメント、栄養補助食品、パワースナック、食欲抑制剤、強度スポーツサプリメント及び耐久性のスポーツサプリメントからなる群から選択されることを特徴とする請求項９記載の食品生成物。

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