JP7545570B2 - ヘテロアリール置換スピロピペリジニル誘導体及びその薬学的使用 - Google Patents

ヘテロアリール置換スピロピペリジニル誘導体及びその薬学的使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7545570B2
JP7545570B2 JP2023507892A JP2023507892A JP7545570B2 JP 7545570 B2 JP7545570 B2 JP 7545570B2 JP 2023507892 A JP2023507892 A JP 2023507892A JP 2023507892 A JP2023507892 A JP 2023507892A JP 7545570 B2 JP7545570 B2 JP 7545570B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
diazaspiro
undecan
pyrimidin
difluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2023507892A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023537357A (ja
Inventor
ブシャボイナ，マレッシュ
チェン，シン
キム チュン，アットウッド
ジェームズ カルシャウ，アンドリュ
ブライアン ハーレイ，ティモシー
ラベ－ギグエレ，ナンシー
ミルツ，ウォルフガング
オーライン，ディビッド
パテル，タジェッシュ
ラジャゴパラン，スリニヴァサン
レーン，ティル
アンドリュ サンドハム，ディビッド
トーマ，ゲブハード
ブハヌダスジ ティチクール，リテッシュ
ウェルシュリ，ルドルフ
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2023537357A publication Critical patent/JP2023537357A/ja
Priority to JP2024090349A priority Critical patent/JP2024123025A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7545570B2 publication Critical patent/JP7545570B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

本発明は、ロイコトリエンＣ４合成酵素（ＬＴＣ４Ｓ）の阻害剤として有用である新規なヘテロアリール置換スピロピペリジニル化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の処置において前記化合物を使用する方法及び前記新規な化合物を調製するプロセスにも関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及びＬＴＣ４Ｓの阻害におけるそれらの使用に関する。したがって、本発明の化合物は、ＬＴＣ４Ｓに関連する疾患及び／又は障害の処置に有用であり得る。そのような疾患及び／又は障害は、典型的には、呼吸器の疾患／障害、炎症及び／又は炎症性要素を有する疾患／障害を含む。本発明は、前記式（Ｉ）のヘテロアリール置換スピロピペリジニル化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の処置において前記化合物を使用する方法及び前記新規な化合物を調製するプロセスにさらに関する。
システイニルロイコトリエン（ｃｙｓ－ＬＴ）、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）及びその代謝産物であるＬＴＤ４及びＬＴＥ４は、喘息及び他の炎症性疾患における炎症誘発性の脂質メディエーターである。これらは、５－リポキシゲナーゼ／ＬＴＣ４合成酵素（ＬＴＣ４Ｓ）経路を通して生成され、少なくとも２つの異なるＧタンパク質共役型受容体を介して作用する。ロイコトリエン（ＬＴ）Ｃ４合成酵素（ＬＴＣ４Ｓ）は、脂肪酸ＬＴＡ４及びＧＳＨ間の抱合反応を触媒して、炎症誘発性ＬＴＣ４、即ち喘息の重要なメディエーターを形成する。
性質上炎症性であるか又は炎症性要素を有する多くの疾患／障害がある。炎症病態の現存の処置に関する主要な問題の１つは、有効性の欠如及び／又は副作用の多さである。
喘息は、工業化社会の成人人口の６％～８％を冒す慢性炎症性疾患である。小児では、その発生率は、さらに高く、ほとんどの国で１０％に近い。喘息は、１５歳未満の小児が入院する最多の原因である。喘息の処置計画は、病態の重症度に依存する。軽症例は、無処置又は吸入Ｐ－アゴニストで処置されるのみのいずれかである。より重度の喘息の患者は、通常、定期的に抗炎症性化合物で処置される。
喘息には、かなりの処置不十分があり、それは、少なくとも一部には、現存の維持治療（主に吸入コルチコステロイド）に関する知覚リスクが原因である。このようなリスクには、小児における成長遅延のリスク及び骨塩密度の損失が含まれ、不必要な罹患率及び死亡率をもたらす。ステロイドの代替としてＬＴＲＡが開発された。この薬物は、経口投与することができるが、吸入ステロイドより有効性がかなり低く、通常、気道炎症を十分に制御しない。この要因の組み合わせのため、全ての喘息患者の少なくとも５０％が適切に処置されていない。
類似のパターンの処置不十分がアレルギー性障害に関して存在し、その場合、複数のよくある病態を処置するために薬物が利用可能であるが、明らかな副作用のために十分に活用されていない。例えば、鼻炎、結膜炎及び皮膚炎は、アレルギー要素を有し得るが、根本的なアレルギーがない場合にも生じることがある。実際、この種類の非アレルギー性の病態は、多くの場合、処置がより困難である。
挙げられ得る他の炎症性障害は、以下を含む：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、世界人口の６％～８％を冒すよくある疾患である。この疾患は、潜在的に致死性であり、この病態の罹患率及び死亡率は、少なくない。現時点では、ＣＯＰＤの経過を変えることができる既知の薬理学的な処置はない；肺線維症（これは、ＣＯＰＤほど多くはないが、極めて予後不良の重篤な障害である）；炎症性腸疾患（高罹患率の障害群 － 現在、そのような障害の対症療法のみが利用可能である）；関節リウマチ及び変形性関節症（よくある関節の身体障害性の炎症性障害 － 現在のところ、そのような病態の管理に利用可能な根治的処置はなく、適度に有効な対症療法のみがある）；糖尿病、世界人口の３％超を冒し、拡大し、かなりの罹患率及び死亡率をもたらす疾患；及び心血管疾患。
炎症は、疼痛の一般的原因でもある。炎症性疼痛は、感染、手術又は他の外傷などの多くの理由で生じる場合がある。さらに、幾つかの悪性腫瘍は、患者の総体症状に加えて炎症性要素を有する。ロイコトリエンが癌細胞増殖に関与し、癌細胞寿命を延ばすことから、炎症は、癌において役割を果たすこともある。したがって、呼吸器障害及び／又は炎症性障害の新規な及び／又は代替の処置は、上記の患者群の全てに有益であろう。特に、炎症性障害、特に喘息及びアトピー性皮膚炎を、実際の又は認知される副作用なしに処置することができる有効な抗炎症薬に対して、実際的及び実質的な依然として対処されていない臨床的必要性がある。
したがって、ＬＴＣ４Ｓの阻害は、喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患など、ｃｙｓ－ＬＴが関与する炎症性疾患の処置に有用であり得る。
システイニルロイコトリエン及びＬＴＣ４に関するレビューについては、Ｂ．Ｌａｍ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，４，８９－９５；Ｂ．Ｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＆Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ，２００２，６８－６９，５１１－５２０；Ｈ．－Ｅ．Ｃｌａｅｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９９，２４５，２０５－２７７を参照されたい。
ＬＴＣ４Ｓに関連する疾患又は障害の新規な処置及び治療の必要性が依然として存在する。本発明は、ＬＴＣ４Ｓ阻害剤である化合物、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物及びそれらの組み合わせを提供する。本発明は、ＬＴＣ４Ｓに関連する疾患及び／又は障害を処置、予防又は改善する方法であって、それを必要とする対象に有効量のＬＴＣ４Ｓ阻害剤を投与するステップを含む方法をさらに提供する。
本発明の種々の実施形態が本明細書に記載される。
特定の態様において、式Ｉ：

（式中、
Ｒ１は、１つ又は複数のハロ置換基で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈ又はフルオロであり、
Ｘ１は、ＣＨ２又はＯであり、
Ｒ４は、１つ又は複数のＲ３置換基で任意選択により置換されている単環式又は二環式ヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂから選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、
但し、Ｒ２がＦである場合、Ｘ１は、ＣＨ２である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
別の態様において、本発明は、治療有効量の、式（Ｉ）若しくはその下位式の定義による化合物又はその薬学的に許容される塩及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、ＬＴＣ４Ｓ活性に関連する疾患及び／又は障害の処置に有用である。
別の態様において、本発明は、治療有効量の、式（Ｉ）若しくはその下位式の定義による化合物又はその薬学的に許容される塩及び１種又は複数の治療剤を含む組み合わせ、特に医薬の組み合わせを提供する。
本発明の別の態様は、ＬＴＣ４Ｓ活性を調節する、より特定するとＬＴＣ４Ｓ活性を阻害する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に式（Ｉ）若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
本発明の別の態様は、呼吸器の疾患／障害、炎症及び／又は炎症性要素を有する疾患／障害、例えばアレルギー性障害、喘息、小児喘鳴、慢性閉塞性肺疾患、アスピリン増悪呼吸器疾患、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患（例えば、サルコイドーシス、肺線維症、強皮症性肺疾患及び通常型間質性肺炎）、耳鼻咽喉科疾患（例えば、副鼻腔炎、鼻炎、鼻茸、鼻副鼻腔炎、中耳炎及びアレルギー性好酸球性食道炎）、眼疾患（例えば、結膜炎及び巨大乳頭結膜炎）、皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹及び慢性蕁麻疹）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、関節症、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症）、血管炎（例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、レフラー症候群及び川崎病）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、急性虚血性心臓発作及び心臓発作後処置）、消化管疾患（例えば、消化管系の好酸球性疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、腹腔出血及び胃出血）、泌尿器疾患（例えば、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎症、ネフローゼ症候群、肝腎症候群及び腎毒性）、中枢神経系の疾患（例えば、脳虚血、脊髄損傷、片頭痛、多発性硬化症及び睡眠呼吸障害）、内分泌疾患（例えば、自己免疫性甲状腺炎、糖尿病関連の炎症）、蕁麻疹、アナフィラキシー、血管性浮腫、クワシオルコルにおける浮腫、月経困難症、火傷誘発性の酸化損傷、多発外傷、疼痛（炎症性及び神経障害性）、内毒素性ショック、敗血症、細菌感染症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、シュードモナス・アエルギオーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｏｓａ）又はシゲラ・ディゼンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）からのもの）、真菌感染症（例えば、外陰部腟カンジダ症）、ウイルス感染症（例えば、肝炎、髄膜炎、パラインフルエンザ及び呼吸器合胞体ウイルス）、好酸球増加症候群及び悪性腫瘍（例えば、ホジキンリンパ腫、白血病（例えば、好酸球性白血病及び慢性骨髄性白血病）、肥満細胞症、真性多血症及び卵巣癌）から選択される疾患又は障害を処置する方法に関する。
特に、本発明の化合物は、アレルギー性障害、喘息、アスピリン増悪呼吸器疾患（ＡＥＲＤ）、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、鼻炎（アレルギー性鼻炎）、鼻茸、鼻副鼻腔炎、結膜炎、好酸球性消化管疾患及び炎症性腸疾患の処置に有用であり得る。特定の一実施形態では、本発明の化合物は、喘息の処置に有用である。別の特定の実施形態では、本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎又は慢性蕁麻疹の処置に有用である。
本発明の別の態様は、呼吸器の疾患／障害、炎症及び／又は炎症性要素を有する疾患／障害、例えばアレルギー性障害、喘息、小児喘鳴、慢性閉塞性肺疾患、アスピリン増悪呼吸器疾患、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患（例えば、サルコイドーシス、肺線維症、強皮症性肺疾患及び通常型間質性肺炎）、耳鼻咽喉科疾患（例えば、副鼻腔炎、鼻炎、鼻茸、鼻副鼻腔炎、中耳炎及びアレルギー性好酸球性食道炎）、眼疾患（例えば、結膜炎及び巨大乳頭結膜炎）、皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹及び慢性蕁麻疹）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、関節症、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症）、血管炎（例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、レフラー症候群及び川崎病）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、急性虚血性心臓発作及び心臓発作後処置）、消化管疾患（例えば、消化管系の好酸球性疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、腹腔出血及び胃出血）、泌尿器疾患（例えば、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎症、ネフローゼ症候群、肝腎症候群及び腎毒性）、中枢神経系の疾患（例えば、脳虚血、脊髄損傷、片頭痛、多発性硬化症及び睡眠呼吸障害）、内分泌疾患（例えば、自己免疫性甲状腺炎、糖尿病関連の炎症）、蕁麻疹、アナフィラキシー、血管性浮腫、クワシオルコルにおける浮腫、月経困難症、火傷誘発性の酸化損傷、多発外傷、疼痛（炎症性及び神経障害性）、内毒素性ショック、敗血症、細菌感染症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、シュードモナス・アエルギオーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｏｓａ）又はシゲラ・ディゼンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）からのもの）、真菌感染症（例えば、外陰部腟カンジダ症）、ウイルス感染症（例えば、肝炎、髄膜炎、パラインフルエンザ及び呼吸器合胞体ウイルス）、好酸球増加症候群及び悪性腫瘍（例えば、ホジキンリンパ腫、白血病（例えば、好酸球性白血病及び慢性骨髄性白血病）、肥満細胞症、真性多血症及び卵巣癌）から選択される疾患又は障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
本開示は、呼吸器の疾患／障害、炎症及び／又は炎症性要素を有する疾患／障害、例えばアレルギー性障害、喘息、小児喘鳴、慢性閉塞性肺疾患、アスピリン増悪呼吸器疾患、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患（例えば、サルコイドーシス、肺線維症、強皮症性肺疾患及び通常型間質性肺炎）、耳鼻咽喉科疾患（例えば、副鼻腔炎、鼻炎、鼻茸、鼻副鼻腔炎、中耳炎及びアレルギー性好酸球性食道炎）、眼疾患（例えば、結膜炎及び巨大乳頭結膜炎）、皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹及び慢性蕁麻疹）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、関節症、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症）、血管炎（例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、レフラー症候群及び川崎病）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、急性虚血性心臓発作及び心臓発作後処置）、消化管疾患（例えば、消化管系の好酸球性疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、腹腔出血及び胃出血）、泌尿器疾患（例えば、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎症、ネフローゼ症候群、肝腎症候群及び腎毒性）、中枢神経系の疾患（例えば、脳虚血、脊髄損傷、片頭痛、多発性硬化症及び睡眠呼吸障害）、内分泌疾患（例えば、自己免疫性甲状腺炎、糖尿病関連の炎症）、蕁麻疹、アナフィラキシー、血管性浮腫、クワシオルコルにおける浮腫、月経困難症、火傷誘発性の酸化損傷、多発外傷、疼痛（炎症性及び神経障害性）、内毒素性ショック、敗血症、細菌感染症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、シュードモナス・アエルギオーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｏｓａ）又はシゲラ・ディゼンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）からのもの）、真菌感染症（例えば、外陰部腟カンジダ症）、ウイルス感染症（例えば、肝炎、髄膜炎、パラインフルエンザ及び呼吸器合胞体ウイルス）、好酸球増加症候群及び悪性腫瘍（例えば、ホジキンリンパ腫、白血病（例えば、好酸球性白血病及び慢性骨髄性白血病）、肥満細胞症、真性多血症及び卵巣癌）から選択される疾患又は障害の処置に使用するための、式Ｉ若しくはその下位式の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。
したがって、本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ１は、１つ又は複数のハロ置換基で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈ又はフルオロであり、
Ｘ１は、ＣＨ２又はＯであり、
Ｒ４は、１つ又は複数のＲ３置換基で任意選択により置換されている単環式又は二環式ヘテロアリールであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂから選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、
但し、Ｒ２がＦである場合、Ｘ１は、ＣＨ２である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別段の指定のない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）及びその下位式の化合物及びその塩並びに全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）並びに固有に形成された部分を指す。
本明細書を解釈するために、別段の指定のない限り以下の定義が適用され、適切な場合、単数形で使用されている用語は複数形も含み、その逆も同様である。
なお、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」は、文脈が明らかに否定しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物」という言及は、１つ又は複数の化合物への言及を含むなどである。
定義
本明細書で使用する場合、「Ｃ１～６アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１～６個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残部に結合している直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖基を指す。「Ｃ１～２アルキル」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。Ｃ１～６アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル及び１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「Ｃ１～６アルコキシ」という用語は、上に総体的に定義されているように、ＲａがＣ１～６アルキル基である式－ＯＲａの基を指す。Ｃ１～６アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「Ｃ３～７シクロアルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみからなり、３～７個の炭素原子を有する安定な単環式又は二環式の飽和炭化水素基を指す。Ｃ３～６シクロアルキルは、同様に解釈されるべきである。シクロアルキル基は、架橋環及びスピロ環を含むことができる。Ｃ３～７シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。
本明細書で使用する場合、「ハロＣ１～６アルキル」という用語は、１つ又は複数の上に定義されているとおりのハロ基によって置換されている、上に定義されているとおりのＣ１～６アルキル基を指す。ハロゲンＣ１～６アルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，３－ジブロモプロパン－２－イル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル及び１，４，４－トリフルオロブタン－２－イルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「ハロＣ１～６アルコキシ」という用語は、１つ又は複数の上に定義されているとおりのハロ基によって置換されている、上に定義されているとおりのＣ１～６アルコキシ基を指す。ハロＣ１～６アルキルの例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の複素環基を指し、好ましくは単環式環又は多環式環（多環式環の場合、特に二環式環、三環式環又はスピロ環）であり、３～２４個、より好ましくは４～１６個、最も好ましくは５～１０個及び最も好ましくは５～６個の環原子を有し、１個又は複数個、好ましくは１～４個、特に１個又は２個の環原子がヘテロ原子である（したがって残りの環原子は炭素である）。ヘテロシクリルという用語は、ヘテロアリールを除外する。複素環基は、ヘテロ原子又は炭素原子の位置で結合することができる。ヘテロシクリルは、縮合環又は架橋環及びスピロ環を含むことができる。
一実施形態では、ヘルテロシクリルは、１個又は２個のヘテロ原子を含有する５～７員単環式環である。別の実施形態では、ヘテロシクリルは、６～１０員スピロヘテロシクリルである。複素環の例としては、ジヒドロフラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ピペラジニル、ピロリジン、ジヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラン、オキサチアニル、チオモルホリノ、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、オキセパニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、アゼピニル、オキサピニル、オキサアゼパニル、オキサチアニル、チエパニル、アゼパニル、ジオキセパニル及びジアゼパニルが挙げられる。スピロヘテロシクリルの非限定的な例は、アザスピロ［２．３］ヘキサニルである。架橋複素環の非限定的な例は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」という用語は、１～８個のヘテロ原子を有する５～１４員の単環式又は二環式の環系を指す。各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ又はＳから選択され、Ｓ及びＮは、種々の酸化状態に酸化され得る。典型的には、ヘテロアリールは、５～１０員環系（例えば、５員又は６員の単環又は８～１０員の二環）である。
典型的には、単環式ヘテロアリールは、炭素原子及び１～４個のヘテロ原子から選択される５又は６環員を含有する。典型的な単環式ヘテロアリール基としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ－２，３－ジアゾリル、オキサ－２，４－ジアゾリル、オキサ－２，５－ジアゾリル、オキサ－３，４－ジアゾリル、チア－２，３－ジアゾリル、チア－２，４－ジアゾリル、チア－２，５－ジアゾリル、チア－３，４－ジアゾリル、３－、４－又は５－イソチアゾリル、２－、４－又は５－オキサゾリル、３－、４－又は５－イソオキサゾリル、３－又は５－１，２，４－トリアゾリル、４－又は５－１，２、３－トリアゾリル、テトラゾリル、２－、３－又は４－ピリジル、３－又は４－ピリダジニル、３－、４－又は５－ピラジニル、２－ピラジニル、２－、４－又は５－ピリミジニルが挙げられる。
ヘテロアリールがヒドロキシル基で置換されている場合、その化合物は、種々の互変異性型で存在し得る。互変異性化の非限定的な一例は、以下のとおりである。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、環部分に６～２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を指す。典型的には、アリールは、６～２０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式のアリールである。非限定的な例としては、フェニル、ナフチルが挙げられる。好ましい実施形態では、アリールはフェニルである。
本発明の種々の実施形態が本明細書に記載される。当然のことながら、各実施形態において明記された特徴は、明記された他の特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態を提供することができる。
実施形態１において、本発明は、上記のような式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
実施形態２において、本発明は、実施形態１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ４は、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリジニル、ピリジンオキシド、ピリミジンオキシド、ピラジンオキシド、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピリドピラジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル及びチアゾリルからなる群から選択され、それらの各々は、１つ又は複数のＲ３置換基で任意選択により置換されており、
各Ｒ３は、独立して、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂから選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されている。
実施形態３において、本発明は、実施形態１又は２による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、Ｒ４は、

から選択され、ここで、＊は、スピロピペリジニル部分の窒素への結合点を表し、
ｎは、１～３の整数であり、ｐは、１又は２であり、ｓは、１～４の整数であり、且つＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、
Ｒ３ｄは、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリールから選択され、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ハロ及びハロＣ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されている。
実施形態４において、本発明は、式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されている）
を有する、実施形態１～３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
この実施形態の特定の態様において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃの少なくとも１つは、水素ではない。
実施形態５において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで、Ｒ３ａは、Ｈ、ＮＨ２又はヒドロキシＣ１～３アルキルであり、
Ｒ３ｂは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ＯＲ５、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、フェニルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル及びシクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ハロ及びハロＣ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル又はＣ３～７シクロアキルは、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロから独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、及び
Ｒ３ｃは、Ｈ又はハロである。
実施形態５の別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで、Ｒ４ａは、Ｈ又はＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３ｂは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ＯＲ５、

から選択される４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、Ｒ３’は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであるか、又は
Ｒ３ｂは、

から選択される５～１０員ヘテロアリールであるか、又は
Ｒ３ｂは、フェニルであり、
上記の前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル及びシクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ハロ及びハロＣ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、

から選択される４～１０員ヘテロシクリルであるか、又は
Ｒ５は、フェニル、ベンジル若しくはピリジニルであり、
シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ベンジル及びピリジニルは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル及びＣ３～７アルコキシから独立して選択される１つ又は複数の置換基で任意選択により置換されており、及び
Ｒ４ｃは、Ｈ又はハロである。
実施形態６において、本発明は、式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｙ１は、Ｎ又はＣＲ３ｃであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されている）
を有する、実施形態１～３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
この実施形態の特定の態様において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃの少なくとも１つは、水素ではない。
実施形態６の特定の一態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～６シクロアルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ３～６シクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロシクリル及びＮＲａＲｂから選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキ又はハロＣ１～６アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ハロ及びハロＣ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されている。この実施形態の特定の態様において、Ｙ１がＣＲ３ｃである場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃの少なくとも１つは、水素ではない。この実施形態のさらに別の態様において、Ｙ１がＮである場合、Ｒ３ａ及びＲ３ｂの少なくとも１つは、水素ではない。
実施形態６の別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで、Ｙ１は、ＣＲ３ｃであり、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、Ｈであり、Ｒ３ａは、Ｈ、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、５～１０員ヘテロシクリル、ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、前記シクロアルキル、ヘテロシクリルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ハロ及びハロＣ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されている。
実施形態６の別の態様において、本発明は、Ｙ１がＣＲ３ｃである式（ＩＩＩ）の、下位実施形態６のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態６の別の態様において、本発明は、Ｙ１がＮである式（ＩＩＩ）の、下位実施形態６のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態７において、本発明は、式（ＩＶ）：

（式中、
Ｒ１は、式Ｉにおいて定義されているとおりであり、
Ｙ２は、Ｎ又はＣＲ３ｂであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂから選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されている）
を有する、実施形態１～３のいずれか１つによる化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態７の一態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ３～６シクロアルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、ＯＨ、Ｃ３～６シクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、５～１０員ヘテロシクリル及びＮＲａＲｂから選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルコキシは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ハロ及びハロＣ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されている。この実施形態の特定の態様において、Ｙ２がＣＲ３ｂである場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｅの少なくとも１つは、水素ではない。この実施形態のさらに別の態様において、Ｙ２がＮである場合、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｄの少なくとも１つは、水素ではない。好ましくは、ピリジン環又はピラジン環は、Ｒ３ｂの位置（即ちメタ位）で置換されている。
実施形態７の一態様及び実施形態６の下位実施形態において、本発明は、Ｙ２がＣＲ３ｂである式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態７の別の態様及び実施形態６の下位実施形態において、本発明は、Ｙ２がＮである式（ＩＶ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態８において、本発明は、式（Ｖ）

（式中、
Ｙ３は、Ｎ、ＮＲ３ｄ又はＣＲ３ａであり、
Ｙ４は、Ｎ、ＮＲ３ｆ又はＣＲ３ｂであり、
Ｙ５は、Ｎ、ＮＲ３ｇ又はＣＲ３ｃであり、
Ｙ６は、Ｎ、ＮＲ３ｈ又はＣＲ３ｅであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂから選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、
Ｒ３ｄ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキルは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ハロ及びハロＣ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されている）
を有する、実施形態１～３のいずれか１つによる化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
式（Ｖ）に示されている５員環の内側の円は、その環が芳香環であることを意味し、したがって、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５及び／又はＹ６の各員は、芳香族性を損なわないように適宜選択されなければならない。
実施形態９において、本発明は、実施形態８による化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで、部分

は、

から選択され、ここで、＊は、スピロピペリジニル部分の窒素への結合点を表し、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、実施形態８に定義されているとおりであり、＊は、スピロピペリジニル部分の窒素への結合点を表す。
実施形態９の一部の態様において、Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂ又はＲ３ｃは、１つ又は複数のハロで任意選択により置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル、ＣＮ、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、５～１０員ヘテロシクリル及びＮＲａＲｂから選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、ヘテロシクリルは、ハロＣ１～６アルキル又はＣ１～６アルキルで任意選択により置換されており、Ｒ３ｆは、１つ又は複数のハロで任意選択により置換されているフェニルである。
実施形態１０において、本発明は、上記の実施形態及び下位実施形態のいずれかの化合物（例えば、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物）又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで、Ｒ１は、Ｆ及びＣｌから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択により置換されているフェニルである。
実施形態１０の一態様において、本発明は、実施形態１０による化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで、Ｒ１は、

から選択され、ここで、＊は、スピロピペリジニル部分のラクタム窒素へのフェニルの結合点を表す。
実施形態１１において、本発明は、上記の実施形態及び下位実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで、Ｘ１は、ＣＨ２であり、及びＲ２は、Ｆ又はＨである。実施形態１１の一態様において、Ｒ２は、Ｈである。実施形態１１の別の態様において、Ｒ２は、Ｆ又はその薬学的に許容される塩である。
実施形態１２において、本発明は、上記の実施形態及び下位実施形態のいずれかの化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで、Ｘ１は、Ｏであり、及びＲ２は、Ｈである。
実施形態１３において、本発明は、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フルオロ－６－（３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（ピロリジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
２－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド、
９－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（４－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－２－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－シクロペンチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－フェニル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－シクロヘキシルオキサゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（ピロリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
２－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド、
４－（３－クロロフェノキシ）－２－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）ピリジン１－オキシド、
９－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（４－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－２－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フルオロ－６－（３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（ピロリジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（４－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（４－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－アミノ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ジメチルアミノ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－５－フルオロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（４－アミノ－６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（オキサゾール－２－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－アミノ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
合成１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（１－ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド、
９－（２－クロロ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－クロロ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－クロロ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（４－クロロ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（４－フルオロフェニル－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシネチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（４－プロポキシピリミジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ－１，１－ｄ２）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－イソプロポキシピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－４－ｄ）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃエチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－９－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、及び
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
から選択される、実施形態１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態１４において、本発明は、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、及び
９－（２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
から選択される式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態１４の別の態様において、本発明は、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンである、実施形態１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態１４の別の態様において、本発明は、９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンである、実施形態１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態１４の別の態様において、本発明は、（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンである、実施形態１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態１４の別の態様において、本発明は、（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンである、実施形態１による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態１４の別の態様において、本発明は、９－（２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンである、実施形態１４による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態１４の別の態様において、本発明は、９－（２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンである、実施形態１４による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
出発材料及び手順の選択に依存して、化合物は、あり得る立体異性体の１つの形態において又はそれらの混合物、例えば純粋な光学異性体又は不斉炭素原子の数に依存してラセミ化合物及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体の混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物及び光学的に純粋な形態を含む、そのようなあり得る立体異性体の全てを含むものとする。光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、又は従来技術を使用して分離することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。全ての互変異性型も含まれるものとする。
本明細書で使用する場合、「塩」又は「複数の塩」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「複数の塩」には、特に「薬学的に許容される塩」が含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的な効果及び性質を保持する塩を指し、それは通常、生物学的に又はその他において望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれらに類似の基が存在するため、酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸を用いて形成され得る。
塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸などが含まれる。
塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸及びスルホサリチル酸などが含まれる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基を用いて形成され得る。
塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩及び周期表の縦列Ｉ～ＸＩＩの金属が含まれる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導され、特に適切な塩には、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が含まれる。
塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級及び第三級アミン、自然発生の置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂などを含む置換アミンが含まれる。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが含まれる。
別の態様において、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩又はキシナホ酸塩の形態の式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、銀塩、亜鉛塩、銅塩、イソプロピルアミン塩、ベンザチン塩、コリネート塩、ジエタノールアミン塩、ジエチルアミン塩、リシン塩、メグルミン塩、ピペラジン塩又はトロメタミン塩の形態の式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物を提供する。
本明細書に記載される式はいずれも、化合物の非標識形態及び同位体標識形態も表すものとする。同位体標識化合物は、１つ又は複数の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていること以外は、本明細書に記載される式によって表される構造を有する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体には、例えば水素の同位体が含まれる。
さらに、特定の同位体、特に重水素（即ち２Ｈ又はＤ）の組み込みは、より大きい代謝安定性、例えばインビボ半減期の延長若しくは必要投与量の減少又は治療指数若しくは忍容性の改善に起因するある治療上の利点をもたらし得る。当然のことながら、この内容における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされる。重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書で使用する場合、特定の同位体の、同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素であると示されている場合、そのような化合物は、指定された各重水素原子について、少なくとも３５００（指定された各重水素原子について５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組み込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組み込み）の同位体濃縮係数を有する。当然のことながら、「同位体濃縮係数」という用語は、重水素について記載されている場合と同様に、任意の同位体に適用することができる。
本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の他の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉがそれぞれ含まれる。したがって、当然のことながら、本発明は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体を含む上記の同位体のいずれかの１つ又は複数を組み込んだ化合物又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が中に存在する化合物を含む。そのような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃを用いる）、反応速度論試験（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、検出又は撮像技術、例えば薬物又は基質の組織内分布アッセイを含む、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）又は患者の放射性処置において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験に特に望ましい場合がある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術又は過去に使用されていた非標識試薬に代わって適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例及び調製に記載されているものと類似のプロセスによって調製することができる。
医薬組成物
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と一緒に、経口投与又は非経口投与に適した形態になっている本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、例えば当業者に公知であろうとおり、適切な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、等張化剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定化剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、染料及びそれらの組み合わせを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照されたい）。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答（例えば、酵素若しくはタンパク質の活性の低減若しくは阻害又は症状の改善、病態の緩和、疾患進行の緩慢化若しくは遅延又は疾患の予防など）を引き出す本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与される場合、（１）（ｉ）ＬＴＣ４Ｓによって媒介されるか、若しくは（ｉｉ）ＬＴＣ４Ｓ活性に関連するか、若しくは（ｉｉｉ）ＬＴＣ４Ｓの活性（正常又は異常）を特徴とする病態若しくは障害若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防及び／又は改善するため、又は（２）ＬＴＣ４Ｓの活性を低減若しくは阻害するため、又は（３）ＬＴＣ４Ｓの発現を低減若しくは阻害するために有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態において、「治療有効量」という用語は、細胞若しくは組織又は非細胞の生物学的材料若しくは媒体に投与される場合、ＬＴＣ４Ｓの活性を少なくとも部分的に低減若しくは阻害するため、又はＬＴＣ４Ｓの発現を少なくとも部分的に低減若しくは阻害するために有効である、本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用する場合、「対象」という用語は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態では、対象は霊長類である。さらに他の実施形態では、対象はヒトである。
本明細書で使用する場合、「阻害する」、「阻害」又は「阻害すること」という用語は、所定の病態、症状若しくは障害若しくは疾患の軽減若しくは抑制又は生物学的な活性若しくはプロセスのベースライン活性の有意な低減を指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「処置する」、「処置すること」又はそれらの「処置」という用語は、疾患若しくは障害を緩和若しくは改善すること（即ち疾患又はその臨床症候の少なくとも１つの発症を緩慢にするか又は阻止すること）又は疾患若しくは障害に関連する少なくとも１つの身体的パラメーター若しくはバイオマーカー（患者に識別可能でない場合があるものを含む）を緩和若しくは改善することを指す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又はそれらの「予防」という用語は、疾患若しくは障害の予防処置又は疾患若しくは障害の発現若しくは進行の遅延を指す。
本明細書で使用する場合、対象が生物学的に、医学的に又はクオリティオブライフにおいて処置から利益を得る場合、そのような対象は、そのような処置を「必要とする」。
本明細書で使用する場合、本発明の内容において（特に特許請求の範囲との関連で）使用される「１つの（ａ）」「１つの（ａｎ）」、「その」という用語及び類似の用語は、本明細書で別段の指示がない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
本明細書に記載される全ての方法は、本明細書で別段の指示がない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行することができる。本明細書に記載されるあらゆる例又は例示を表す言葉（例えば「～のような」）の使用は、単に本発明をよりよく理解するためのものであり、他に特許請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミで又は片方の鏡像異性体に富んだ状態において、例えば（Ｒ）配置、（Ｓ）配置又は（Ｒ，Ｓ）配置で存在することができる。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）配置又は（Ｓ）配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率又は少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和の二重結合を有する原子での置換基は、可能な場合、シス－（Ｚ）又はトランス－（Ｅ）形態で存在し得る。
したがって、本明細書で使用する場合、本発明の化合物は、あり得る立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物の１つの形態において、例えば実質的に純粋な幾何（シス又はトランス）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ化合物又はそれらの混合物として存在し得る。
得られた任意の立体異性体の混合物は、構成要素の物理化学的な違いに基づいて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物に分離することができる。
得られた任意の最終生成物又は中間体のラセミ化合物は、既知の方法により、例えば光学活性な酸又は塩基を用いて得られたそれらのジアステレオマー塩を分離して、光学活性な酸性の又は塩基性の化合物を遊離させることによって光学対掌体に分離することができる。したがって、特に例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸を用いて形成された塩の分別結晶により、塩基性部分を使用して本発明の化合物を光学対掌体に分離することができる。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分離することができる。
本発明のスピロピペリジニル誘導体を合成する方法。
本発明の作用剤、例えば式（Ｉ）（式中、Ｘ１は、ＣＨ２であり、及びＲ２は、Ｈである）の定義による化合物は、下の反応スキーム１及び２の反応順序によって調製することができる。

式中、ＰＧは、窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）及び他の周知の窒素保護基）であり、Ｒ１は、式Ｉ、実施形態１に定義されているとおりであり、Ｒは、カルボン酸保護基、例えばＣ１～６アルキル又はベンジルである。
方法Ａにおいて、中間体９は、Ｎが保護されたピペリジノン（１）を、通常市販されている適切に置換されたアニリン（２）と反応させて中間体３を形成し、これをグリニャール試薬（臭化アリルマグネシウムなど）と反応させて中間体４を形成することによって形成される。４と適切なアクリレートエステルとの交差メタセシス反応により、５が得られる。適切な触媒、例えばパラジウム担持炭素又はアダムス触媒の存在下で５を水素化して中間体６を得、次いでカルボン酸脱保護をし（７）、適切な試薬、例えばＳＯＣｌ２を使用して脱水環化する。このように形成されたスピロ環状ラクタム（８）を脱保護して、中間体９を形成することができる。
ピペリジンのアミノ基及びカルボン酸の保護基の選択に依存して、脱保護方法は、周知の方法（水素化、酸又は塩基の脱保護方法など）に従って適応させなければならない。例えば、カルボン酸のメチル又はエチルエステル保護は、鹸化によって除去することができ、ピペリジンの窒素のｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基は、適切な溶媒、例えばジオキサン又はジエチルエーテル中、塩酸で処理することによって除去することができる。
特定のアニリン（２）について、次に代替経路が続くことができ（方法Ｂ）、その場合、中間体４をアクロロイルクロリドでＮ－アシル化した後、第２世代グラブス触媒を使用して閉環メタセシス反応を行い、不飽和ラクタム１１を得る。中間体１１は、水素化などの適切な条件下又はインサイチューで生成されるホウ化ニッケルとの共役還元によって飽和にすることができる。上記のような適切な条件下でのピペリジンの窒素の脱保護により、中間体９が得られる。
中間体９は、好都合には、複数の基質、例えば芳香族複素環を有する化合物などと反応させて、本発明の化合物を形成することができる（スキーム２）。

式中、Ｒ１及びＲ４は、式Ｉ、実施形態１に定義されているとおりである。
式（Ｉ）（式中、Ｘ１は、Ｏであり、及びＲ２は、Ｈである）の化合物は、スキーム３及び４に従って調製される。
中間体４のジヒドロキシル化後、得られたジオールを、過ヨウ素酸ナトリウムを使用して酸化的開裂し、不安定なアルデヒド１３を得、これを、水素化ホウ素ナトリウムを使用して還元し、アルコール１４にする。中間体１６への環化は、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と当量のホスゲンを使用してイミダゾリルカルバメート１５を形成し、次いでピリジン塩酸塩で処理する２工程で行われる。中間体１７は、スキーム１の中間体９について記載されたように、保護基の性質に依存して、適切な条件下でピペリジンの窒素を脱保護することによって得られる。
中間体１７は、好都合には、複数の基質、例えば芳香族複素環を有する化合物などと反応させて、本発明の化合物を形成することができる（スキーム４）。
式（Ｉ）（式中、Ｘ１は、ＣＨ２であり、及びＲ２は、Ｆである）の化合物は、スキーム５及び６に従って調製することができる。
不飽和ラクタム１１の銅触媒による共役ホウ素化反応によってボロン酸エステル１８が得られる。適切な条件下において、例えば過ホウ酸ナトリウムを用いてボロン酸エステルを酸化して、ベータ－ヒドロキシラクタムを形成し、次いで上記のようにピペリジンの窒素を脱保護して中間体２０を得る。
式（Ｉ）の本発明の化合物は、好都合には、中間体２０を、複数の基質、例えば芳香族複素環を有する化合物などと反応させ、次いで、ＤＡＳＴ又は類似の試薬を用いて脱酸素的フッ素化をすることによって形成することができる（スキーム６）。
さらなる実施形態では、

（式中、ＰＧは、窒素保護基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）など）であり、及びＰＧ２は、カルボン酸保護基（例えば、Ｃ１～６アルキル又はベンジルであり、ＰＧ３は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、各Ｒ１ａは、ハロであり、各Ｒ１ｂは、独立して、Ｆ及びＣｌから選択され、ｖは、１～３であり、及びＲ１は、１つ、２つ又は３つのハロ置換基で任意選択により置換されているフェニルである）
からなる群から選択される化合物又はその塩が提供される。
さらに別の実施形態では、


からなる群から選択される化合物又はその塩が提供され、ここで、ＰＧ及びＰＧ２は、上に定義されているとおりである。
この実施形態の化合物は、本発明の化合物、例えば式（Ｉ）又は式（ＩＩ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物の調製に有用である。
本発明は、プロセスのいずれかの段階で取得可能な中間体生成物が出発材料として使用され、残りの工程が行われる本発明のプロセス、又は出発材料が反応条件下においてインサイチューで形成される本発明のプロセス、又は反応成分がその塩又は光学的に純粋な材料の形態で使用される本発明のプロセスの任意の変形をさらに含む。本発明の化合物及び中間体は、一般に当業者に知られている方法に従って互いに変換することもできる。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書に記載されているものなど、少なくとも２種の薬学的に許容される担体を含む。医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、注射、注入、経皮又は局所投与による）及び経直腸投与などの特定の投与経路用に製剤化することができる。局所投与は、吸入又は鼻腔内適用にも関連し得る。本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤又は坐剤を含むが、限定はされない）又は液体形態（液剤、懸濁剤又は乳剤を含むが、限定はされない）に仕上げることができる。錠剤は、当技術分野において公知の方法によるフィルムコーティング又は腸溶性コーティングのいずれでもあり得る。典型的には、医薬組成物は、活性成分を、
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール（錠剤にはこれらも）、
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン（必要に応じて）、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、カンテン、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩又は発泡性の混合物、及び
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤
の１つ又は複数とともに含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である。
本発明の使用方法
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態の式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物は、例えば、以下のセクションに記載されるインビトロ試験に示されているように、有益な薬理学的性質、例えばＬＴＣ４Ｓを調節する性質を示し、したがって治療又は研究用化学物質、例えばツール化合物としての使用に適応される。
本発明の化合物は、呼吸器の疾患／障害、炎症及び／又は炎症性要素を有する疾患／障害、例えばアレルギー性障害、喘息、小児喘鳴、慢性閉塞性肺疾患、アスピリン増悪呼吸器疾患、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患（例えば、サルコイドーシス、肺線維症、強皮症性肺疾患及び通常型間質性肺炎）、耳鼻咽喉科疾患（例えば、副鼻腔炎、鼻炎、鼻茸、鼻副鼻腔炎、中耳炎及びアレルギー性好酸球性食道炎）、眼疾患（例えば、結膜炎及び巨大乳頭結膜炎）、皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹及び慢性蕁麻疹）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、関節症、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症）、血管炎（例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、レフラー症候群及び川崎病）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、急性虚血性心臓発作及び心臓発作後処置）、消化管疾患（例えば、消化管系の好酸球性疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、腹腔出血及び胃出血）、泌尿器疾患（例えば、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎症、ネフローゼ症候群、肝腎症候群及び腎毒性）、中枢神経系の疾患（例えば、脳虚血、脊髄損傷、片頭痛、多発性硬化症及び睡眠呼吸障害）、内分泌疾患（例えば、自己免疫性甲状腺炎、糖尿病関連の炎症）、蕁麻疹、アナフィラキシー、血管性浮腫、クワシオルコルにおける浮腫、月経困難症、火傷誘発性の酸化損傷、多発外傷、疼痛（炎症性及び神経障害性）、内毒素性ショック、敗血症、細菌感染症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、シュードモナス・アエルギオーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｏｓａ）又はシゲラ・ディゼンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）からのもの）、真菌感染症（例えば、外陰部腟カンジダ症）、ウイルス感染症（例えば、肝炎、髄膜炎、パラインフルエンザ及び呼吸器合胞体ウイルス）、好酸球増加症候群及び悪性腫瘍（例えば、ホジキンリンパ腫、白血病（例えば、好酸球性白血病及び慢性骨髄性白血病）、肥満細胞症、真性多血症及び卵巣癌）から選択される適応症の処置に有用であり得る。
したがって、さらなる態様として、本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物の、治療における使用を提供する。さらなる実施形態では、治療は、ＬＴＣ４Ｓの阻害によって処置することができる疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上記のリスト、適切には、アレルギー性障害、喘息、アスピリン増悪呼吸器疾患（ＡＥＲＤ）、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、鼻炎（アレルギー性鼻炎）、鼻茸、鼻副鼻腔炎、結膜炎、好酸球性消化管疾患及び炎症性腸疾患、より適切には、喘息、アトピー性皮膚炎又は慢性蕁麻疹から選択される。
したがって、さらなる態様として、本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物を提供する。さらなる実施形態では、治療は、ＬＴＣ４Ｓの阻害によって処置することができる疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上記のリスト、適切には、アレルギー性障害、喘息、アスピリン増悪呼吸器疾患（ＡＥＲＤ）、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、鼻炎（アレルギー性鼻炎）、鼻茸、鼻副鼻腔炎、結膜炎、好酸球性消化管疾患及び炎症性腸疾患、より適切には、喘息、アトピー性皮膚炎又は慢性蕁麻疹から選択される。
別の態様において、本発明は、治療有効量の、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物の投与を含む、ＬＴＣ４Ｓを阻害することによって処置される疾患を処置する方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、上記のリスト、適切には、アレルギー性障害、喘息、アスピリン増悪呼吸器疾患（ＡＥＲＤ）、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、鼻炎（アレルギー性鼻炎）、鼻茸、鼻副鼻腔炎、結膜炎、好酸球性消化管疾患及び炎症性腸疾患、より適切には、喘息、アトピー性皮膚炎又は慢性蕁麻疹から選択される。
したがって、さらなる態様として、本発明は、薬剤の製造のための、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物の使用を提供する。さらなる実施形態では、薬剤は、ＬＴＣ４Ｓの阻害によって処置することができる疾患の処置のためのものである。別の実施形態では、疾患は、上記のリスト、適切には、アレルギー性障害、喘息、アスピリン増悪呼吸器疾患（ＡＥＲＤ）、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、鼻炎（アレルギー性鼻炎）、鼻茸、鼻副鼻腔炎、結膜炎、好酸球性消化管疾患及び炎症性腸疾患、より適切には、喘息、アトピー性皮膚炎又は慢性蕁麻疹から選択される。
本発明の別の実施形態では、上記のリストから選択される疾患の処置に使用するための、適切には、アレルギー性障害、喘息、アスピリン増悪呼吸器疾患（ＡＥＲＤ）、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、鼻炎（アレルギー性鼻炎）、鼻茸、鼻副鼻腔炎、結膜炎、好酸球性消化管疾患及び炎症性腸疾患、より適切には、喘息、アトピー性皮膚炎又は慢性蕁麻疹の処置のための、９－（２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンが提供される。
本発明の別の実施形態では、上記のリストから選択される疾患の処置に使用するための、適切には、アレルギー性障害、喘息、アスピリン増悪呼吸器疾患（ＡＥＲＤ）、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、鼻炎（アレルギー性鼻炎）、鼻茸、鼻副鼻腔炎、結膜炎、好酸球性消化管疾患及び炎症性腸疾患、より適切には、喘息、アトピー性皮膚炎又は慢性蕁麻疹の処置のための、（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンが提供される。
本発明の別の実施形態では、上記のリストから選択される疾患の処置に使用するための、適切には、アレルギー性障害、喘息、アスピリン増悪呼吸器疾患（ＡＥＲＤ）、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、鼻炎（アレルギー性鼻炎）、鼻茸、鼻副鼻腔炎、結膜炎、好酸球性消化管疾患及び炎症性腸疾患の処置のための、より適切には、喘息、アトピー性皮膚炎又は慢性蕁麻疹の処置のための、（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンが提供される。
本発明の別の実施形態では、上記のリストから選択される疾患の処置に使用するための、又はアレルギー性障害、喘息、アスピリン増悪呼吸器疾患（ＡＥＲＤ）、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、鼻炎（アレルギー性鼻炎）、鼻茸、鼻副鼻腔炎、結膜炎、好酸球性消化管疾患及び炎症性腸疾患の処置のための、より適切には、喘息、アトピー性皮膚炎又は慢性蕁麻疹の処置のための、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンが提供される。
本発明の別の実施形態では、上記のリスト、適切には、アレルギー性障害、喘息、アスピリン増悪呼吸器疾患（ＡＥＲＤ）、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、鼻炎（アレルギー性鼻炎）、鼻茸、鼻副鼻腔炎、結膜炎、好酸球性消化管疾患及び炎症性腸疾患から選択される疾患の処置に使用するための、より適切には、喘息、アトピー性皮膚炎又は慢性蕁麻疹の処置のための、９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンが提供される。
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、約５０～７０ｋｇの対象について、約１～１０００ｍｇの活性成分又は約１～５００ｍｇ、若しくは約１～２５０ｍｇ、若しくは約１～１５０ｍｇ、若しくは約０．５～１００ｍｇ、若しくは約１～５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物又はそれらの組み合わせの治療有効量は、対象の種、体重、年齢及び個々の病態、処置されている障害若しくは疾患又はそれらの重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医師は、障害又は疾患の進行を予防、処置又は阻害するのに必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定することができる。
上記の投与量の性質は、インビトロ試験及びインビボ試験において、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サル又は単離された器官、組織及びそれらの標本を使用して実証可能である。本発明の化合物は、インビトロでは溶液の形態、例えば水性溶液で、インビボでは経腸、非経口のいずれか、有利には静脈内に例えば懸濁剤として又は水性溶液剤で適用することができる。インビトロでの投与量は、約１０－３モル濃度～１０－９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１～５００ｍｇ／ｋｇ又は約１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
本発明の組み合わせ製品及び組み合わせ治療：
「組み合わせ」とは、１つの単位剤形中の配合剤又は組み合わせ投与のいずれかを指し、組み合わせ投与の場合、本発明の化合物と組み合わせ相手（例えば下に説明される別の薬物で、「治療剤」又は「共薬剤」とも呼ばれる）とが、独立して同時に又は時間間隔内に別々に（特にこの時間間隔により、組み合わせ相手が協同的効果、例えば相乗効果を示すことが可能になる）投与され得る。単一の各構成成分がキット内に又は別々にパッケージされる。構成成分（例えば、散剤又は液剤）の１つ又は両方を投与前に再構成するか、又は希釈して所望の用量にし得る。本明細書で使用される「併用投与」又は「組み合わせ投与」などの用語は、投与を必要とする単一の対象（例えば患者）への、選択された組み合わせ相手の投与を包含するものとし、その薬剤が必ずしも同じ投与経路で又は同時に投与されるわけではない処置計画を含むものとする。「医薬の組み合わせ」という用語は、本明細書で使用する場合、１種より多い治療剤を混合して又は組み合わせて得られる製品を意味し、治療剤の配合剤及び非配合剤の両方を含む。「配合剤」という用語は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせ相手の両方が、単一の実体又は単一投与の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「非配合剤」という用語は、治療剤、例えば本発明の化合物及び組み合わせ相手の両方が、別々の実体として、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）又は具体的な時間制限を設けず逐次的に、のいずれかで患者に投与され、そのような投与が患者の体内で２種の化合物の治療有効レベルを提供するものを意味する。後者は、カクテル治療、例えば３種以上の治療剤の投与にも適用される。
「医薬の組み合わせ」という用語は、本明細書で使用する場合、１つの単位剤形中の配合剤又は組み合わせ投与用の非配合剤若しくはキットオブパーツのいずれかを指し、組み合わせ投与の場合、２種以上の治療剤が、独立して同時に又は時間間隔内に別々に（特にこの時間間隔により、組み合わせ相手が協同的効果、例えば相乗効果を示すことが可能になる）投与され得る。
「組み合わせ治療」という用語は、本開示に記載の治療すべき病態又は障害を処置するための２種以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、一定比の活性成分を有する単一のカプセル剤などで、実質的に同時にこれらの治療剤を併用投与することを包含する。代替として、そのような投与は、各活性成分について複数の又は別個の入れ物（例えば、錠剤、カプセル剤、散剤及び液剤）に入れて併用投与することを包含する。散剤及び／又は液剤を投与前に再構成するか、又は希釈して所望の用量にし得る。加えて、そのような投与は、各々の種類の治療剤をほぼ同時に又は異なる時間のいずれかで逐次的に使用することも包含する。いずれの場合にも、処置計画は、本明細書に記載の病態又は障害の処置において、薬物の組み合わせの有益な効果を提供することになる。
本発明の化合物は、１種又は複数の他の治療剤とともに、同時に又はその前後のいずれかに投与することができる。本発明の化合物は、同じ又は異なる投与経路によって別々に又は他の薬剤と同じ医薬組成物中で一緒に投与され得る。治療剤は、例えば、本発明の化合物と組み合わされて患者に投与される場合、治療活性のある又は治療活性を増強する化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の他の治療剤を治療における同時使用、個別使用又は逐次使用のための組み合わせ製剤として含む製品を提供する。一実施形態では、治療は、ＬＴＣ４Ｓによって媒介される疾患又は病態の処置である。組み合わせ製剤として提供される製品は、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物及び他の治療剤を、同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物又は分離形態、例えばキットの形態の式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物及び他の治療剤を含む。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物及び別の治療剤を含む医薬の組み合わせを提供する。任意選択により、医薬の組み合わせは、上記のような薬学的に許容される担体を含み得る。
一実施形態では、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含むキットであって、医薬組成物の少なくとも１種は、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物を含有する、キットを提供する。一実施形態では、キットは、前記組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分かれた瓶又は分かれたホイルパケットなどを含む。そのようなキットの例は、錠剤及びカプセル剤などのパッケージングに通常使用されるようなブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口及び非経口の剤形を投与するか、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するか、又は別々の組成物を互いに対して用量調整するために使用することができる。コンプライアンスを補助するため、本発明のキットは、典型的には、投与の説明書を含む。
本発明の組み合わせ治療において、本発明の化合物及び他の治療剤は、同じ又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療薬は、（ｉ）組み合わせ製品が医師に届く前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療剤を含むキットの場合）、（ｉｉ）医師自身によって（又は医師の指導の下に）投与の直前に、（ｉｉｉ）患者自身で例えば本発明の化合物及び他の治療剤の逐次投与中に一緒に組み合わせ治療にすることができる。
したがって、本発明は、ＬＴＣ４Ｓによって媒介される疾患又は病態を処置するための、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物の使用であって、その薬剤が、別の治療剤とともに投与するために調製される使用を提供する。本発明は、ＬＴＣ４Ｓによって媒介される疾患又は病態を処置するための別の治療剤の使用であって、その薬剤は、式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物とともに投与される、使用も提供する。
本発明は、ＬＴＣ４Ｓによって媒介される疾患又は病態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）～（Ｖ）のいずれか１つの化合物であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、別の治療剤とともに投与するために調製される、化合物も提供する。本発明は、ＬＴＣ４Ｓによって媒介される疾患又は病態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物とともに投与するために調製される別の治療剤も提供する。本発明は、ＬＴＣ４Ｓによって媒介される疾患又は病態を処置する方法において使用するための式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物は、別の治療剤とともに投与される、化合物も提供する。本発明は、ＬＴＣ４Ｓによって媒介される疾患又は病態を処置する方法において使用するための別の治療剤であって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物とともに投与される別の治療剤も提供する。
本発明は、ＬＴＣ４Ｓによって媒介される疾患又は病態を処置するための、式（Ｉ）～（Ｖ）の１つの化合物の使用であって、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で処置されている、使用も提供する。本発明は、ＬＴＣ４Ｓによって媒介される疾患又は病態を処置するための別の治療剤の使用であって、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）の化合物で処置されている、使用も提供する。
一実施形態では、他の治療剤は、呼吸器の障害の処置に有用な治療剤並びに／又は炎症及び炎症性要素を有する障害の処置に有用な治療剤（抗炎症薬）である。
一実施形態では、組み合わせ治療に有用な他の治療剤は、ステロイド、コルチコステロイド、グルココルチコステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）阻害剤、システイニルロイコトリエン受容体アンタゴニスト（モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカストを含む）を含むロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、プロスタグランジン経路の調節剤（例えば、ＣＲＴＨ２／ＤＰ２受容体アンタゴニスト）、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）、ＰＤＥ４阻害剤、抗ヒスタミン剤、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、Ｈ１受容体アンタゴニスト、ベータ－アドレナリン作用薬、例えばベータ（β）－２－アドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作用薬又は及び抗コリン剤若しくは抗ムスカリン剤（例えば、Ｍ２及び／又はＭ３アンタゴニスト）、非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、鎮痛剤、５－リポキシゲナーゼの阻害剤、ＦＬＡＰ（５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）の阻害剤、ＣＯＸ－２選択的阻害剤並びにスタチンから選択される。
適切なステロイドは、特に、グルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ジプロピオン酸ベクラメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、シクレソニド若しくはフロ酸モメタゾン又は非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばベルセコラト（ＡＺＤ７５９４）である。
適切なＰＤＥ４阻害剤としては、例えば、ロフルミラスト、アプレリマスト、クリサボロール、ロタミラスト、エンシフェントリン（ＲＰＬ５５４）及びＣＨＦ６００１が挙げられる。
適切なベータ（β）－２－アドレナリン受容体アゴニストは、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール及び特にホルモテロール及びその薬学的に許容される塩並びに国際公開第００／７５１１４号パンフレットの式（Ｉ）の化合物（遊離又は塩又は溶媒和物の形態）であり（この文献は、参照により本明細書に組み込まれる）、好ましくはその実施例の化合物、特に式：

の化合物及びその薬学的に許容される塩並びに国際公開第０４／１６６０１号パンフレットの式（Ｉ）の化合物（遊離又は塩又は溶媒和物の形態）である。さらなるβ－２－アドレナリン受容体アゴニストとしては、ビランテロール、オロダテロール及びアベジテロールが挙げられる。
適切な気管支拡張薬としては、抗コリン剤又は抗ムスカリン剤、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、臭化グリコピロミウム、臭化ウメクリジニウム及び臭化アクリジニウムが挙げられる。
適切な抗ヒスタミン（Ｈ１アンタゴニスト）原薬としては、セチリジン塩酸塩、クレマスチンフマル酸塩、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミン及びフェキソフェナジン塩酸塩が挙げられる。
本発明において使用するのに適切なβ２－アゴニストとしては、アルホルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ドペキサミン、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテネロール、ノロミロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、リモテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、シベナデト、ソテネロト、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、ツロブテロール、カルモテロール、ＱＡＢ－１４９（別名インダカテロール）、オロダテロール、アベジテロール及びビランテロール及びｌ並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されず、その各々が、任意選択により、ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマーの形態又はそれらの混合物及び任意選択により薬理学的に適合性の酸付加塩の形態でもある。
本発明において使用するのに適切なコルチコステロイド及びグルココルチコイドとしては、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ナフロコルト、デフラザコルト、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、デキサメタゾンパルミトエート、チプレダン、ヒドロコルチゾンアセポネート、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタソール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロン、１７－吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において使用するのに適切なＬＴＤ４アンタゴニストとしては、トメルカスト、イブジラスト、ポビルカスト、プランルカスト水和物、ザフィルルカスト、リトルカスト、ベルルカスト、スルカスト、シナルカスト、イラルカストナトリウム、モンテルカストナトリウム、４－［４－［３－（４－アセチル－３－ヒドロキシ－２－プロピルフェノキシ）プロピルスルホニル］フェニル］－４－オキソ酪酸、［［５－［［３－（４－アセチル－３－ヒドロキシ－２－プロピルフェノキシ）プロピル］チオ］－ｌ，３，４－チアジアゾール－２－イル］チオ］酢酸、９－［（４－アセチル－３－ヒドロキシ－２－ｎ－プロピルフェノキシ）メチル］－３－（ｌＨ－テトラゾール－５－イル）－４Ｈ－ピリド［ｌ，２－ａ］ピリミジン－４－オン、５－［３－［２－（７－クロロキノリン－２－イル）ビニル］フェニル］－８－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル）－４，６－ジチアオクタン酸ナトリウム塩、３－［ｌ－［３－［２－（７－クロロキノリン－２－イル）ビニル］フェニル］－ｌ－［３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピルスルファニル］メチルスルファニル］プロピオン酸ナトリウム塩、６－（２－シクロヘキシルエチル）－［ｌ，３，４］チアジアゾロ［３，２－ａ］－ｌ，２，３－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－９（ｌＨ－オン、４－［６－アセチル－３－［３－（４－アセチル－３－ヒドロキシ－２－プロピルフェニルチオ）プロポキシ］－２－プロピルフェノキシ］酪酸、（Ｒ）－３－メトキシ－４－［１－メチル－５－［Ｎ－（２－メチル－４，４，４－トリフルオロブチル）カルバモイル］インドール－３－イルメチル］－Ｎ－（２－メチルフェニルスルホニル）ベンズアミド、（Ｒ）－３－［２－メトキシ－４－［Ｎ－（２－メチルフェニルスルホニル）カルバモイル］ベンジル］－１－メチル－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロ－２－メチルブチル）インドール－５－カルボキサミド、（＋）－４（Ｓ）－（４－カルボキシフェニルチオ）－７－［４－（４－フェノキシブトキシ）フェニル］－５（Ｚ）－ヘプテン酸、国際出願第ＰＣＴ／欧州特許出願公開第０３／１２５８１号明細書の化合物及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明において使用するのに適切なＮＳＡＩＤとしては、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アントルメチングアシル、アニロラク、アントラフェニン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベルモプロフェン、ビンダリット、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブコローム、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブチブフェン、ブチキシラト、カルバサラートカルシウム、カルプロフェン、トリサルチル酸コリンマグネシウム、セレコキシブ、シンメタシン、シンノキシカム、クリダナク、クロブザリット、デボキサメト、デキシブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナミンサウレ、エテルサラト、エトドラク、エトフェナマート、エトリコキシブ、フェクロブゾン、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロブフェン、フロクタフェニン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、フロフェナック、フルプロフェン、グルカメタシン、イブフェナック、イブプロフェン、インドブフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラック、ロベンザリット、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナミク、メクロフェン、メフェナム酸、メロキシカム、メサラジン、ミロプロフェン、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ペルビプロフェン、ピメプロフェン、ピラゾラク、プリロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プリフェロン、プリノモド、プログルメタシン、プロクアゾン、プロチジニンサウレ、ロフェコキシブ、ロマザリット、サリチルアミド、サリチル酸、サルミステイン、サルナセジン、サルサラート、スリンダク、スドキシカム、スプロフェン、タルニフルマート、テニダップ、テノサール、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、タラミド、チルノプロフェンアルバメル、チメガジン、チノリジン、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、ウフェナマート、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ゾリプロフェン及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
適切なロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤としては、国際公開第２０１５／０９２７４０号パンフレット、国際公開第２０１４／１６４６５８号パンフレット、国際公開第２０１４／１５２５３６号パンフレット、国際公開第２０１４／１５２５１８号パンフレット、国際公開第２０１４／１５２２２９号パンフレット、国際公開第２０１２／１２５５９８号パンフレット、国際公開第２０１３／０１２８４４号パンフレット、国際公開第２０１４／０１４８７４号パンフレット、国際公開第２０１３／１３４２２６号パンフレット、国際公開第２０１５／００９６０９号パンフレット、国際公開第２０１５／００９６１１号パンフレット、国際公開第２０１３／１３１９０１号パンフレットに記載されている化合物が挙げられる。
特に注目されるのが、国際公開第２０１５／０９２７４０号パンフレットに記載されている化合物、例えば（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩）である。
特に注目される他のＬＴＡ４Ｈ阻害剤としては、アセビルスタット、ＣＴＸ－３３９７又は国際公開第２０１４／１６４６５８号パンフレットに開示されている化合物、より特定すると、４－（（（１Ｓ，４Ｓ）－５－（４－（４－（オキサゾール－２－イル）フェノキシ）ベンジル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）安息香酸：

である化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
適切なヒスタミンＨ４受容体アンタゴニストとしては、例えば、米国特許第７，９４３，６２８号明細書に記載されている化合物、好ましくは、Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン：

である実施例９の化合物又はその薬学的に許容される塩、好ましくはそのＬ－酒石酸塩が挙げられる。
適切なＢＴＫ阻害剤としては、例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、エボブルチニブ、フェネブルチニブ、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９、ＧＳ－４０５９）、ザヌブルチニブ（ＢＧＢ－３１１１）、スペブルチニブ（ＣＣ－２９２、ＡＶＬ－２９２）、ポセルチニブ（ＨＭ－７１２２４、ＬＹ３３３７６４１）、ベカブルチニブ（ＳＮＳ－０６２）、ＢＭＳ－９８６１４２、ＢＭＳ９８６１９５、ＰＲＮ２２４６、ＰＲＮ１００８、Ｍ７５８３、ＣＴ１５３０、ＢＩＩＢＯ６８、ＡＣ－００５８ＴＡ、ＡＲＱ－５３１、ＴＡＫ－０２０、ＴＧ１７０１又は国際公開第２０１５／０７９４１７号パンフレット、国際公開第２０１５／０８３００８号パンフレット、国際公開第２０１５／１１０９２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１７３２８９号パンフレット、国際公開第２０１２／０２１４４４号パンフレット、国際公開第２０１３／０８１０１６号パンフレット、国際公開第２０１３／０６７２７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１７０９７６号パンフレット、国際公開第２０１１／１６２５１５号パンフレット、米国特許出願公開第２０１７／１１９７６６号明細書、国際公開第２０１６／０６５２２６号パンフレット、米国特許第９，６８８，６７６号明細書、国際公開第２０１６／２０１２８０号パンフレット、国際公開第２０１７／０５９７０２号パンフレット、米国特許第９，６３０，９６８号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０２５６７３４号明細書、国際公開第２０１７１１８２７７号パンフレット、国際公開第２０１４／０３９８９９号パンフレット、国際公開第１６／１０５５３１号パンフレット、国際公開第２０１８／００５８４９号パンフレット、国際公開第２０１３／１８５０８２号パンフレット若しくはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６ ５９（１９）９１７３－９２００に記載されている化合物が挙げられる。
特に注目されるＢＴＫ阻害剤としては、国際公開第２０１４／０３９８９９号パンフレットに記載されている実施例３１の化合物、以下の構造：

の化合物（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，５９（１９），９１７３－９２００に化合物１４ｆとして記載されている）、米国特許出願公開第２０１７／１１９７６６号明細書に記載されている実施例２の化合物、国際公開第２０１６／０６５２２６号パンフレットに記載されている実施例２２３の、以下の式：

の化合物若しくは国際公開第２０１６／２０１２８０号パンフレットに記載されている化合物１、国際公開第２０１７／０５９７０２号パンフレットに記載されている化合物１若しくは国際公開第２０１７／１１８２７７号パンフレットに記載されている化合物１又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
特に注目される他のＢＴＫ阻害剤としては、国際公開第２０１５／０７９４１７号パンフレットに記載されている化合物、例えばＮ－（３－（５－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－アミノピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（（１－プロピオロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－（２－フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（ブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド及びＮ－（３－（６－アミノ－５－（３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドから選択される化合物又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
適切なＣＲＴＨ２／ＤＰ２受容体アンタゴニストとしては、フェビピプラント、チマピプラント若しくは［８－クロロ－３－（４－クロロベンジル）－４－ジフルオロメトキシ－２－エチルキノリン－５－イルオキシ］酢酸Ｌ－リシン塩（ＧＢ００１）又はそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
好ましい実施形態では、第２の治療剤は、以下から選択される。
１．プロスタグランジン経路の調節剤（例えばＣＲＴＨ２／ＤＰ２受容体アンタゴニスト、例えばフェビピプラント）、
２．ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤（より特定すると、国際公開第２０１５／０９２７４０号パンフレットに記載されている化合物、好ましくは（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩）、
３．ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト（例えば、米国特許第７，９４３，６２８号明細書に記載されている化合物、好ましくは、Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン：

である実施例９の化合物又はその薬学的に許容される塩、好ましくはそのＬ－酒石酸塩、及び
４．ＢＴＫ阻害剤（例えば、国際公開第２０１５／０７９４１７号パンフレットに記載されている化合物、好ましくは、Ｎ－（３－（５－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－アミノピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（（１－プロピオロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－（２－フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（ブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド及びＮ－（３－（６－アミノ－５－（３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドから選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
本発明の一実施形態では、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又はその薬学的塩並びにフェビピプラント、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、Ｎ－（３－（５－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－アミノピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（（１－プロピオロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－（２－フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（ブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド及びＮ－（３－（６－アミノ－５－（３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される第２の治療剤を治療において同時使用、個別使用又は逐次使用するための組み合わせ製剤として含む製品が提供される。
本発明の一実施形態では、９－（２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又はその薬学的塩並びにフェビピプラント、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、Ｎ－（３－（５－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－アミノピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（（１－プロピオロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－（２－フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（ブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド及びＮ－（３－（６－アミノ－５－（３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される第２の治療剤を治療において同時使用、個別使用又は逐次使用するための組み合わせ製剤として含む製品が提供される。
本発明の一実施形態では、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又はその薬学的塩並びにフェビピプラント、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、Ｎ－（３－（５－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－アミノピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（（１－プロピオロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－（２－フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（ブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド及びＮ－（３－（６－アミノ－５－（３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される第２の治療剤を治療において同時使用、個別使用又は逐次使用するための組み合わせ製剤として含む製品が提供される。
本発明の一実施形態では、９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又はその薬学的塩並びにフェビピプラント、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、Ｎ－（３－（５－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－アミノピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（（１－プロピオロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－（２－フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（ブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド及びＮ－（３－（６－アミノ－５－（３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される第２の治療剤を治療において同時使用、個別使用又は逐次使用するための組み合わせ製剤として含む製品が提供される。
本発明の一実施形態では、（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン若しくは（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又はそれらの薬学的に許容される塩並びにフェビピプラント、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、Ｎ－（３－（５－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－アミノピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（（１－プロピオロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－（２－フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（ブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド及びＮ－（３－（６－アミノ－５－（３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される第２の治療剤を治療において同時使用、個別使用又は逐次使用するための組み合わせ製剤として含む製品が提供される。
本発明の一実施形態では、９－（２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又はその薬学的塩、フェビピプラント、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、Ｎ－（３－（５－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－アミノピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（（１－プロピオロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－（２－フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（ブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド及びＮ－（３－（６－アミノ－５－（３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される第２の治療剤並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の一実施形態では、９－（２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又はその薬学的塩、フェビピプラント、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、Ｎ－（３－（５－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－アミノピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（（１－プロピオロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－（２－フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（ブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド及びＮ－（３－（６－アミノ－５－（３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される第２の治療剤並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の一実施形態では、（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン若しくは（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又はそれらの薬学的塩、フェビピプラント、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、Ｎ－（３－（５－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－アミノピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（（１－プロピオロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－（２－フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（ブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド及びＮ－（３－（６－アミノ－５－（３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される第２の治療剤並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の一実施形態では、９－（２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又はその薬学的塩、フェビピプラント、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、Ｎ－（３－（５－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－アミノピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（（１－プロピオロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－（２－フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（ブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド及びＮ－（３－（６－アミノ－５－（３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される第２の治療剤並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
本発明の一実施形態では、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又はその薬学的塩、フェビピプラント、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、Ｎ４－（シクロプロピルメチル）－６－［（３Ｒ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２，４－ジアミン、Ｎ－（３－（５－（（１－アクリロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）－６－アミノピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（（１－プロピオロイルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルプロピオルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－エチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－（２－フルオロエチル）アクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（ブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、（Ｓ）－Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルブタ－２－インアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド及びＮ－（３－（６－アミノ－５－（３－（Ｎ－メチルアクリルアミド）プロポキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される第２の治療剤並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。
生物学的アッセイ及びデータ
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロ方法によって評価することができる。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的性質、例えば以下のセクションに記載される試験で示されるようなＬＴＣ４Ｓに感受性の高い性質を示し、したがってＬＴＣ４Ｓに関連する治療に適応する。
Ａ．ヒトＬＴＣ４Ｓ酵素アッセイ：
ＬＴＣ４合成酵素は、補助基質としての還元型グルタチオン（ＧＳＨ）の存在下でロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）からロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）への変換を触媒する。化合物の試験のために、化合物を、マトリックスチューブに入れた９０％ＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として提供する。ここから、１：３の用量反応希釈系列を３０μＭの出発濃度で０．１ｎＭまで調製する。酵素アッセイについて、９７．５ｎＬの化合物／ＤＭＳＯ溶液を各ウェルに移し、５μＬの酵素溶液（アッセイ緩衝液：５０ｍＭビス－トリスプロパンｐＨ７．３、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．００１％ＭＧＮ３）をそのウェルに添加する。アッセイの最終酵素濃度は０．７５ｎＭである。酵素と化合物との混合物を、室温で１５分間インキュベートした後、５μＬの基質溶液を添加する。一次基質ＬＴＡ４はアラキドン酸経路の極めて不安定な中間体であるため、スクリーニングの目的で、ＬＴＡ４をより安定なＬＴＡ４メチルエステルの形態（ＬＴＡ４－Ｍｅ）に置換する。最終基質濃度４００μＭのＧＳＨ及び５μＭのＬＴＡ４－Ｍｅを選択する。
ＬＴＡ４－Ｍｅは、２％トリエチルアミン／ヘキサン溶媒に入った状態において市販で得られる。この溶媒はＨＴＲＦアッセイに不適合であるため、以下の手順に従ってＤＭＳＯに交換されなければならない。２ｍＬエッペンドルフチューブ中で、５０μＬの１００％ＤＭＳＯを５０μＬ ＬＴＡ４－Ｍｅ（３ｍＭ）に添加し、チューブを反転させることによって穏やかに混合する。トリエチルアミン／ヘキサンを、一定のアルゴン流の下、室温で蒸発させる。ＤＭＳＯ－ＬＴＡ４－Ｍｅ（３ｍＭ）を分注し、－２０℃で４週間を超えずに保管する。なぜなら、その酸化性質のため、ＤＭＳＯ中で安定ではないからである。
基質を添加してすぐに、プレートを室温で５分間振盪機に載せる。５分インキュベートした後すぐに、５μＬのＨ２Ｏ２溶液を全てのウェルに添加して、反応を停止させる。プレートの内容物を混合し、その後、検出試薬を添加する。ＬＴＡ４－Ｍｅ及びＧＳＨからＬＴＣ４－Ｍｅへの変換は、１．５μＭ～０．０８ｎＭの範囲のＬＴＣ４－Ｍｅの検量線を使用して定量化する。酵素反応の生成物ＬＴＣ４－Ｍｅの検出について、Ｃｉｓｂｉｏ ＬＴＣ４－ＨＴＲＦキットを使用する。そのアッセイがＬＴＣ４－Ｍｅの検出に適合しているからである。５μＬの希釈したＬＴＣ４－ｄ２抱合体（製造業者のプロトコトルによる）をアッセイプレートの全てのウェルに添加し、内容物を穏やかに混合し、室温で５分間インキュベートする。次いで、５μＬの希釈したＬＴＣ４－Ｅｕ３＋クリプテート（製造業者のプロトコトルによる）を全てのウェルに添加し、プレートの内容物を穏やかに混合し、室温で６０分インキュベートし、その後、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｐａｒａｄｉｇｍ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）で、レシオメトリック分析（６６５／６１６ｎＭ）及び以下の設定（フラッシュ／ウェルの回数３０、積分時間０．３ｍｓ、励起時間０．０５ｍｓ、配置遅延０．０３ｍｓ及び比率乗法子１００００）を使用して、プレートを読み取る。ＬＴＣ４－Ｍｅの検量線を使用してデータ補間した後、阻害曲線の各点についてパーセント阻害を計算し、ＨＴＲＦシグナルを、各プレートのＬＴＣ４Ｓ触媒反応内で生成されたＬＴＣ４－Ｍｅの量に変換する。パラメトリック曲線のあてはめを使用してデータを分析し、ＬＴＣ４Ｓ阻害剤のＩＣ５０値を決定する。アッセイの設定のため、最大限検出可能な化合物の抗力はおよそ２～４ｎＭである。したがって、理論上ＩＣ５０値が２ｎＭ未満になり得る効力を有する化合物が、このアッセイにおいて、通常１μＭの出発濃度の希釈ストック溶液から測定される。
Ｂ．ヒト全血ＨＴＲＦアッセイ
ＬＴＣ４合成酵素は、補助基質としての還元型グルタチオン（ＧＳＨ）の存在下でロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）からロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）への変換を触媒する。ＬＴＣ４Ｓの阻害を試験するため、化合物を、３８４ウェルＬａｂｃｙｔｅ低死容積（ＬＤＶ）プレート中での８ポイント又は１６ポイントのいずれかの用量反応試験のために調製する。８ポイントの用量反応試験について、化合物を９０％ＤＭＳＯ中１μＭ濃度で出発して１：５に希釈する。１６ポイント用量反応試験について、化合物を９０％ＤＭＳＯ中１０μＭ濃度で出発して１：３．３３３に希釈する。化合物は二重反復で試験する。１０ウェルに９０％ＤＭＳＯを充填する。これは刺激されるウェル及び無刺激の対照ウェルに対応する。アッセイを行う前日に、各ウェル、即ち各濃度の各化合物から１００ｎＬを、Ｌａｂｃｙｔｅ ＬＤＶプレートから、アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＢｉｏＯｎｅ ＃７８４２０１）の対応する各ウェル内にＬａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ６５０アコースティックリキッドハンドラーを使用してプリントし、４℃で保管する。アッセイの日の朝、３名のヒトドナーから全血を採取する。ドナーは、非喫煙者でなければならず、血液採取前４８時間以内にＮＳＡＩＤを摂取してはならない。ドナー毎に採取される血液の量は、試験される化合物の量及び化合物が試験される用量反応の形式に依存する（８ポイント用量反応形式では２２化合物又は１６ポイント用量反応形式では１１化合物のいずれかについて約８ｍＬの全血）。３名のドナー由来の全血を、ＲＰＭＩ １６４０培地（Ｇｉｂｃｏ ＃７２４００－０４７）中に１：３に希釈する。次いで、希釈した血液５０μＬを、予め分注しておいた、化合物並びに刺激されるウェル及び無刺激の対照のためのＤＭＳＯを含む各アッセイプレートウェル内にＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（商標）Ｃｏｍｂｉ試薬ディスペンサーを使用して分注し、３７℃で４時間インキュベートする。カルシウムイオノフォアＡ２３１８７を使用して、Ｃａ２＋の細胞内レベルの急速な上昇を誘導する。Ｃａ２＋は、種々の免疫細胞、例えばＴ細胞、Ｂ細胞及び肥満細胞などにおいて普遍的な二次メッセンジャーとして機能し、全血試料中に含有される細胞による脱顆粒及びＬＴＣ４を含むエイコサノイドの放出を誘導するために使用される。４時間のインキュベーションの完了直前に、０．５ｍｇ／ｍＬのカルシウムイオノフォアＡ２３１８７を、（１ｍＬにつき）９５０μＬの加温した（３７℃）ＲＰＭＩ １６４０培地中２０μＬの２５ｍｇ／ｍＬカルシウムイオノフォアＡ２３１８７ストック溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｃ－７５２２）及び３０μＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を混合することによって調製する。次いで、無刺激の対照ウェル以外の全てを、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（商標）Ｃｏｍｂｉ試薬ディスペンサーを使用して１μＬの０．５ｍｇ／ｍＬカルシウムイオノフォア懸濁液を分注することによって刺激する。プレートを３７℃で１５分間インキュベートする。次いで、プレートを３００ｇで室温において１０分間遠心分離して血液細胞をペレット状にし、反応を停止する。最後に、得られた上清２５μＬを、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸＰ自動リキッドハンドラーを使用して、各ウェルから空の３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＢｉｏＯｎｅ ＃７８１２８１）に回収し、保管する。プレートを密封し、－８０℃で保管する。
カルシウムイオノフォア刺激中にヒト血液試料中の細胞によって放出されるＬＴＣ４の量を測定するために、Ｃｉｓｂｉｏ ＬＴＣ４均質時間分解ＦＲＥＴ（ＨＴＲＦ）キット（Ｃｉｓｂｉｏ ＃６４ＬＣ４ＰＥＨ）を使用して上清を分析する。ヒト全血由来の上清を解凍し、各ウェルから３．５μＬを、６．５μＬの希釈＃３溶液（Ｃｉｓｂｉｏ ＃６２ＤＬ３ＤＤＤ）を既に含有するハイベース低容量白プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＢｉｏＯｎｅ ＃７８４０７５）内に移すことによって希釈する。プロトコトルに指示されているように、１０段階希釈した検量線溶液も二重反復で各プレート中に分注する。ブランク対照ウェル及びクリプテート対照ウェルも調製する。次いで、５μＬの抗ＬＴＣ４－ｄ２作業用溶液を、クリプテート対照ウェル以外の全てのウェル内に分注する。次に、５μＬの抗ＬＴＣ４－Ｅｕ３＋クリプテート作業用溶液を全てのウェル内に分注する。次いで、プレートを蓋で覆い、穏やかに軌道振盪しながら（約４５０ｒｐｍ）室温で１時間インキュベートする。６６５及び６２０ｎｍでの時間分解蛍光が、インキュベーション後、ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ（登録商標）（ウェル毎のフラッシュ回数５０、４００μｓについて６０μｓで積分開始、焦点高さ１２．０ｍｍ）を使用して測定される。ＨＴＲＦ比は、６６５ｎｍ強度を６２０ｎｍ強度で除算し、得られた比に１０，０００を乗じることにより、各ウェルについて計算される。ＬＴＣ４検量線を各プレートについて補間し、これを使用して、ＨＴＲＦ比の読み取り値を各ウェル中のＬＴＣ４の存在量に変換する（単位ｎｇ／ｍＬ）。パラメトリック曲線のあてはめを使用して、阻害曲線及びＩＣ５０値を得る。
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによってさらに説明されるが、これらは、本開示を範囲又は趣旨において、本明細書に記載されている特定の手順に限定するものと解釈されてはならない。当然のことながら、実施例は、特定の実施形態を説明するために提供され、それにより本開示の範囲に対する限定を意図するものではない。さらに、当然のことながら、本開示の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者が想到するような様々な他の実施形態、変形形態及びその均等物に依拠することができる。
本開示の化合物は、有機合成の技術分野において公知の方法によって調製することができる。その方法の全てにおいて、当然のことながら、必要に応じて、化学の一般原則に従って感応性の高い基又は反応基のための保護基を使用し得る。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。このような基は、当業者に容易に分かる方法を使用して、化合物の合成の好都合な段階で除去される。
特に断りのない限り、試薬及び溶媒は、商用供給元から入手したまま使用した。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数Ｊは、ヘルツで報告される。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。化学シフトは、ＮＭＲスペクトルデータに示されているように、ジメチルスルホキシド（δ２．５０）、メタノール（δ３．３１）、クロロホルム（δ７．２６）又は他の溶媒に対してｐｐｍで報告される。少量の乾燥試料（２～５ｍｇ）が適切な重水素化溶媒（１ｍＬ）に溶解される。化学名はＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ製ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖ１２を使用して生成した。
温度は摂氏度で与えられる。別段の言及がなければ、蒸発は、全て減圧下、典型的には約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終生成物、中間体及び出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば微量分析及び分光学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分野において慣用的なものである。
本発明の化合物を合成するために使用される全ての出発材料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒及び触媒は、市販されているか、又は当業者に公知の有機合成法により製造され得る。
以下の実施例及び本明細書の他の箇所で使用される略語は、以下のとおりである。
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ｂｎ又はＢｚｌ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル
Ｂ２Ｐｉｎ２ ４，４，４，４，５，５，５，５－オクタメチル－２，２－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス（ピナコラト）ジボロン
ｂｒ 幅広線
ｂｒｉｎｅ 飽和ＮａＣｌ水溶液
ｃＨｅｘ シクロヘキサン
ｄ 二重線
ＤＡＳＴ （ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｄｄ 二重線の二重線
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＨ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＥＰｈｏｓ ビス［（２－ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル
ＥＤＣ．ＨＣｌ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｅｑ 当量
ｅｑｕｉｖ． 当量
Ｅｘ 実施例
ｈ 時間
ＨＣＩ 塩酸
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソ－プロパノール
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ 多重線／ミリ（文脈による）
ｍＣＰＢＡ ３－クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析法
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ 百万分率
ＰｙＢｒｏｐ ブロモ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ 四重線
ｑｕｉｎｔ 五重線
ＲＴ 室温
ＲＰ 逆相
ｓ 一重線
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ 三重線
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣＮ トリメチルシリルシアニド
ｔＲ 保持時間
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
分析の詳細
ＮＭＲ：測定は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）６００（６００ＭＨｚ）、Ａｇｉｌｅｎｔ ＶＮＭＲＳ－３００（３００ＭＨｚ）分光計で、トリメチルシランを内部標準として使用して又は使用せずに行った。化学シフト（δ値）は、テトラメチルシランからの低磁場ｐｐｍで報告され、スペクトル分裂パターンは、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ）、多重線、非分解又は重複シグナル（ｍ）、幅広シグナル（ｂｒ）と名付けられる。重水素化溶媒は括弧内に与えられる。
ＬＣ－ＭＳ：
ＬＣＭＳ方法ａ：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、２．１×５０ｍｍ、１．８μｍ；カラム温度：６０℃。
勾配：１．４分で５から９８％Ｂへ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸、流速：１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法ｂ：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；カラム温度：５０℃。
勾配：１．８分で５から９８％Ｂへ、Ａ＝水＋０．１％ＮＨ３、Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ＮＨ３、流速：１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法ｃ：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃。
勾配：４．８分で３から９８％Ｂへ、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸、流速：０．６ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法ｄ：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ；カラム温度：４０℃。
勾配：２．８分で３から９８％Ｂへ、Ａ＝水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸、流速：０．８ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法ｅ：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ；カラム温度：４０℃。
勾配：２．８分で３から９８％Ｂへ、Ａ＝水＋０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸、流速：１ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法ｆ：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃。
勾配：１分で３０％から７０％Ｂへ、５分で７０から１００％Ｂへ；Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル；流速：１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法ｇ：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ４．６×１００ｍｍ、５μｍ；カラム温度：４０℃。
勾配：２分で０から２０％Ｂへ、８分で２０から７０％Ｂへ、３分で７０から１００％Ｂへ；Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；流速：０．７５ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法ｈ：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ；カラム温度：４０℃。
勾配：１．５分で２から９８％Ｂへ、Ａ＝水＋５ｍＭ水酸化アンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋５ｍＭ水酸化アンモニウム、流速：１．０ｍＬ／分。
ＬＣＭＳ方法ｉ：
システム：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、１．７μｍ
移動相、勾配：Ａ＝水＋０．０５％ギ酸、Ｂ＝メタノール＋０．０４％ギ酸；Ｂの時間（分）／％：０．０／２、０．１０／２、０．５０／８０、０．６０／９５、０．８０／９５、０．９０／２、１．１５／２
流速：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ方法ｊ：
システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ｍａｘ－ＲＰ １００Å Ｍｅｒｃｕｒｙ、４．０×３０ｍｍ、２．５μｍ；カラム温度：４０℃
移動相、勾配：Ａ＝水中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル；Ｂの時間（分）／％：０／５、０．１／５、０．５／５、１．０／９５、１．５／９５、２．０／５、３．０／５
流速：２．０ｍＬ／分
検出：ＰＤＡ、２１０ｎｍ
ＬＣＭＳ方法ｋ：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ、４．６×５０ｍｍ、２．６μｍ；カラム温度：４０℃
移動相、勾配：Ａ＝水中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル；Ｂの時間（分）／％：０．０／２０、０．２５／２０、０１．０／９５．０、２．５／９５、３．０／２０、４／２０
流速：１．５ｍＬ／分
検出：ＰＤＡ、２１０ｎｍ
ＬＣＭＳ方法ｌ：
システム：Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ－２０００
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ｍａｘ－ＲＰ １００Å Ｍｅｒｃｕｒｙ、４．０×３０ｍｍ、２．５μｍ；カラム温度：３０℃
移動相、勾配：Ａ＝水中０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ＝アセトニトリル；Ｂの時間（分）／％：０／３０、０．５／３０、１．５／９５、２．４／９５、２．５／３０、３．０／３０
流速：２．０ｍＬ／分
検出：ＴＷＣ ＰＤＡ
ＬＣＭＳ方法ｍ：
システム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００－６１２０
カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７μｍ；カラム温度：４０℃
移動相、勾配：Ａ＝水中０．１％ギ酸、Ｂ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸；Ｂの時間（分）／％：０／５、４．０／９５、６．０／９５
流速：１．２ｍＬ／分
検出：ＰＤＡ、２１０ｎｍ
分取方法：
フラッシュクロマトグラフィーシステム：
システム：Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ。
カラム：充填済みＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆカートリッジ。
ＳＦＣ：
システム：Ｗａｔｅｒｓ分取ＳＦＣ－１００－ＭＳシステム：
検出：Ｗａｔｅｒｓ２９９８フォトダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ ＭＳシングル四重極検出
モディファイアー：メタノール
ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ
カラム温度：４０℃
流速：１００ｇ／分。
分取ＨＰＬＣ（ＲＰ）：
システム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ－ＭＳシステム
検出：Ｗａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ ＭＳシングル四重極検出
カラム温度：ＲＴ
溶離液Ａ：水
溶離液Ｂ：アセトニトリル、両方とも、０．１％ＴＦＡ又は０．１％ＮＨ４ＯＨを含有
これらの実施例で使用される全ての試薬、出発材料及び中間体は、商業的供給源から入手可能であったか、又は当業者に公知の方法により容易に調製された。
中間体Ａ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート）
ＴＭＳＣＮ（２０．２ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）と３，４－ジフルオロアニリン（７．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）とのＡｃＯＨ１０ｍｌ中溶液に添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、水とＤＣＭとに分配し、３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、生成物をベージュ色固体として濾別した（１９．２５ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝３８２．３［Ｍ＋ＨＣＯ２］－；ｔＲ＝１．１３分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
アリルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中１．０Ｍ、８６ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－シアノ－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート）（１９．３ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＴＨＦ３００ｍＬ中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を室温に到達させ、１６時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄した。水性層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～４０％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た（７．３８ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．０７（ｄｔ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ），５．７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝３５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３２分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－４－（４－エトキシ－４－オキソブタ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
アクリル酸エチル（２．５ｍｌ、２３．０ｍｍｏｌ）及び第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ触媒（６５６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（７．３８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のトルエン２００ｍＬ中溶液に、アルゴン下で添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、Ｉｓｏｌｕｔｅで吸収させ、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～４５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－４－（４－エトキシ－４－オキソブタ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た（５．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２８分（８３％、トランス）、１．３０分（１４％、シス）（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－４－（４－エトキシ－４－オキソブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＰｔＯ２（１．３４ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－４－（４－エトキシ－４－オキソブタ－２－エン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ７５ｍＬ中溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を排気し、Ｈ２で３回換気した。次いで、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。追加のＰｔＯ２（１．３３７ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物をアルゴンでフラッシュし、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）濾過助剤で濾過した。濾液をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）で吸収させ、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－４－（４－エトキシ－４－オキソブチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た（４．４２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），４．０７及び４．００（ｑ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｔ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４－１．５（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．２０及び１．１５（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２９分（ＵＰＬＣ－ＭＳ方法ａ）．
ステップＥ：４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－４－イル）ブタン酸
ＬｉＯＨ（４９６ｍｇ、２０．７１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－４－（４－エトキシ－４－オキソブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．４２ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１：１）４０ｍＬ中溶液に添加し、反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をクエン酸で酸性化し、ＤＣＭで希釈した。水性層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体を真空下で乾燥させた。粗製４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－４－イル）ブタン酸（３．８１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を、さらに精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｔ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１３分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＦ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート
４－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－４－イル）ブタン酸（３．８１ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＥｔＯＡｃ１００ｍＬ中溶液に、ＳＯＣｌ２（２．４ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ Ｃ１８、水中１０～１００％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレートを得た（３．６４ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．００分（ＬＣＭＳ方法ａ）。
ステップＧ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（３．６４ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ジオキサンで洗浄した。ＨＣｌ塩を水及びＤＣＭ中に溶解した。２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加により、ｐＨを約１０に調整した。水性層をＤＣＭで３回逆抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＣＯ３で脱水し、濾過し、濃縮して、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを得た（３．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ，ＮＨは観測せず；ｍ／ｚ＝２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．４９分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
中間体Ｂ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート）
ＴＭＳＣＮ（５．９７ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）と４－クロロ－３－フルオロアニリン（８．７７ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）との酢酸１００ｍＬ中溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で２３時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウム溶液を、ｐＨが１２に到達するまで添加した。沈殿物を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート）を得た（１６．２３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２２分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
Ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシレート）（１２ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ１２５ｍＬ中に溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した。アリマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液、５１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に加温した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た（７．７６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．９７－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アクリルアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（８．５４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）と塩化アクリロイル（５．６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）とのトルエン２００ｍＬ中溶液を、１時間加熱還流した。トリエチルアミン（１６．１ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４時間還流させた。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アクリルアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートを得た（５．８６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６７（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．０２－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，１Ｈ），５．４２（ｄｄ，１Ｈ），５．２６－５．０７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，１Ｈ），２．０９（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．４９－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３６分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－エン－９－カルボキシレート
第２世代グラブス触媒（０．８５９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）アクリルアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）のトルエン２０ｍＬ中溶液に、アルゴン下で添加した。この溶液を１１０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルに吸着させ、蒸発乾固させた。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－エン－９－カルボキシレートを得た（２．９０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），２．８－３．３（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．４０－１．１６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０９分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－エン－９－カルボキシレート（２．９ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ２５ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（０．４７６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１０分間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．５５６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗生成物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を留去して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（２．５４ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝３９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０８分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＦ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
トリフルオロ酢酸（３．８８ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（２．００ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下で添加した。反応混合物を室温まで加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過によって単離し、真空下で乾燥させて、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを得た（１．３２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５９（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），２．９５－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８３（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．３９分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
中間体Ｃ：１－（４－クロロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンの合成

標題化合物を、４－クロロアニリンから出発して、中間体Ｂと同じように合成した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｄ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．３８分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
中間体Ｄ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）アクリルアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＤＩＥＡ（１９３ｇ、１４９０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０５ｇ、２９８ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＣＭ（１．０Ｌ）中溶液に、窒素雰囲気下で添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。塩化アクリロイル（１３５ｇ、１４９０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応生成物を２５℃で１１時間撹拌した。反応生成物を水（１．０Ｌ）に注ぎ入れ、次いで、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）により、ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）アクリルアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（８０．１ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５５－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．０９－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．９８－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．４４－５．３４（ｍ，１Ｈ），５．２４－５．１６（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．１８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３１（ｍ，９Ｈ）．
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－エン－９－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）アクリルアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）中溶液に、第２世代グラブス（７．７０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を、Ｎ２下において１２０℃で１２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカクロマトグラフィー（石油エーテル中１５～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－エン－９－カルボキシレート（３５ｇ、９３ｍｍｏｌ）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．７３（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，１１Ｈ）；ｍ／ｚ＝３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中Ｂ２Ｐｉｎ（７．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）を、ＣｕＣｌ（１３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とＮａＯｔ－Ｂｕ（７．６０ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）とＤＰＥＰｈｏｓ（７．１２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下で滴下添加した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカ－３－エン－９－カルボキシレート（１０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳ分析により、出発材料からピナコールボロネートエステルへの完全な変換が示された（ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋）。反応生成物を濾過し、濾液を次のステップに直接使用した。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート
ＮａＢＯ３・４Ｈ２Ｏ（１１．７ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中溶液に、ステップＣのｔｅｒｔ－ブチル１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレートのＴＨＦ溶液を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１２時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＭＣ／ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（６．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ステップＥ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
ジオキサン（４．０Ｍ、５０ｍＬ）中ＨＣｌを、ｔｅｒｔ－ブチル１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（１０．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。次いで、反応混合物を２５℃で６時間加熱した。反応生成物を減圧下で濃縮し、残渣を２５℃で１時間、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中にスラリー化した。固体を濾過により単離して、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、塩酸塩（８．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１３－８．８１（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．８３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．６５（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｅ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド（８．０４３ｇ、６８．７５ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下において－７℃で添加した。ＯｓＯ４（１．５６ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２４ｍＬ）中溶液を、反応混合物に－９℃で滴下添加した。次いで、この混合物を－９℃で１２時間撹拌し、その後、重亜硫酸ナトリウム溶液を添加して反応を停止した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粘着性の褐色固体を得た（１２．２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）。この粗製材料を、精製せずに次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝３８７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ＮａＩＯ４（２．６４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下において室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を粘着性の褐色固体として得た（３．１７ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）。粗製物をさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
水素化ホウ素ナトリウム（０．２０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下において室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートを粘着性の褐色の塊として得た（１．１４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）。粗生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝３５７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）オキシ）エチル）－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．０４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下において室温で１２時間撹拌した。反応生成物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）オキシ）エチル）－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレートを粘着性の褐色固体として得た（１．３１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）。粗生成物を精製せずに次のステップに直接使用した。ｍ／ｚ＝４５１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート
ピリジン塩酸塩（１．００ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）オキシ）－４－（（３，４－ジフルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下において室温で２４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレートの粗製物を粘着性の褐色固体として得た（１．０７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）。粗製物をさらに精製せずに次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＦ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
ジオキサン（４．０Ｍ、６．０ｍＬ）中ＨＣｌを、ｔｅｒｔ－ブチル１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（０．６００ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下において室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物（塩酸塩）を淡褐色固体として得た（０．３５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝８．４，３．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，４．５Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３２分（ＬＣＭＳ方法ｍ）
実施例１：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：（Ｅ）－アミノ（２－（４－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）メタンスルホン酸
２－（４－フルオロフェニル）１－ヒドラジンカルボチオミド（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＭｏＯ４・２Ｈ２Ｏ（１６３ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）と、ＮａＣｌ（３１６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）との水７ｍＬ中混合物を０℃に冷却した。水素過酸化物（６．９ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）の３０％溶液を、冷却したこの懸濁液に滴下添加した。最初の半分の添加中、温度を７℃未満に維持した。次いで反応が発熱性になり、氷浴で冷却しながら温度が７６℃に到達した。添加が完了すると、懸濁液を氷浴冷却下で１．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を冷ブライン１０～１５ｍＬで洗浄して、ベージュ色固体を得（１．７６ｇ）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．３８分（ＬＣＭＳ方法ａ）。
ステップＢ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシミドヒドラジド
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、１．９５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）と、（Ｅ）－アミノ（２－（４－フルオロフェニル）ヒドラゾノ）－メタンスルホン酸（１．７６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１．１７ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル９ｍＬ中混合物を、マイクロ波照射下において１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、さらに精製せずに次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６７分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＣ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－Ｎ’－（４－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシミドヒドラジド（２．９５ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリメチル（１．５ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波照射下において９０℃で２４時間加熱した。反応混合物をショートシリカパッドで濾過し、ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨにより溶離し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），３．８５－３．８８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ）１．８５－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｔｄ，２Ｈ）ｐｐｍ．ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０６分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例２：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ１．５ｍＬに溶解し、マイクロ波照射下において１６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た（４９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ）２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．８２－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２２分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例２の調製について記載されたものと同様の方法を採用し、適切な市販のクロロ複素環及び中間体Ｂを使用して以下の化合物を調製した。
実施例５：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オン
１，３－ジメチルウラシル（１．８５５ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１％溶液、１３．６ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を、３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．００ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ３０ｍＬ中溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２０～８０％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オンを得た（１８８ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３－６．１１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝２０２．１［Ｍ－Ｈ］－，ｔＲ＝０．６５分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＢ：５－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
ＰＯＣｌ３（５．０ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）と２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５（４Ｈ）－オン（１８８ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを得た（９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ｔＲ＝１．０３分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＣ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
５－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（９５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ４ｍＬ中溶液に添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下において１５０℃で２時間加熱し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＳＦＣ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ４－エチルピリジン、３０×２５０、５μｍ；ＣＯ２中１５～２５％ＭｅＯＨ、１０分）により精製して、標題化合物を得た（１２２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１４分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例６ａ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又は１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、及び
実施例６ｂ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又は１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニトリル
臭化シアン（ＤＣＭ中３．０Ｍ、１．１２ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、１．００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５８９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ３５ｍＬ中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ブラインを反応混合物に添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、さらに精製せずに次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝３２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．７７分（ＬＣＭＳ方法ａ）。
ステップＢ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシミドアミド
ヒドロキシルアミン（水中５０％、０．８９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニトリル（１．１７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ３０ｍＬ中溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、濃縮し、精製せずに次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝３５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．４７分（ＬＣＭＳ方法ａ）。
ステップＣ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
ＨＯＢｔ（９２６ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１１６０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）を、ラセミの（１Ｒ，２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（７５４ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－Ｎ－ヒドロキシ－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシミドアミド（１．２３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＢＭＥで希釈し、水及びブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～６％ＭｅＯＨ）により精製して、ｒａｃ－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを得た（７９４ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ ４７３．３［Ｍ＋Ｈ］］＋；ｔＲ＝１．１４分（ＬＣＭＳ方法ａ）．分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相 ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ ７０：１５：１５；流速１５ｍＬ／分；６０分溶離）により、実施例６ａ（ピーク１、３０４ｍｇ、ｔＲ＝４０．６分）及び実施例６ｂ（ピーク２、３０３ｍｇ、ｔＲ＝５０．０分）を得た。
実施例７：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

この化合物は、３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を使用して、実施例６ａ及び６ｂと同じように合成した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，２Ｈ），２．４１（ｍ，８Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．５３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２４分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例８：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：９－（６－クロロ－３－（ピロリジン－１－イル）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を、トリクロロ－１，２，４－トリアジン（９３ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０９４ｍＬ、０．６７４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液に滴下添加し、０℃に冷却した。氷浴を除去し、反応混合物を室温に到達させ、２０分間撹拌した。ピロリジン（０．２８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、残った水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、９－（６－クロロ－３－（ピロリジン－１－イル）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（９８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を黄色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．３－３．５（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８－１．９５（ｍ，８Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９６分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＢ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
９－（６－クロロ－３－（ピロリジン－１－イル）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（７８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、酢酸２ｍＬ／水０．１ｍＬの混合物に溶解し、マイクロ波照射下において１２０℃で１１時間加熱した。蒸発させた後、残渣をＤＣＭに溶解し、トリエチルアミンで処理した。得られた混合物を蒸発させ、ＳＦＣ（Ｒｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩ １００Å、５μｍ、３０×２５０ｍｍ；ＣＯ２中１４～１８％ＭｅＯＨ、１０分）により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．７（ｂｒ，１Ｈ），４．６（ｂｒ，１Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１（ｂｒ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９５（ｍ，８Ｈ），１．６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９０分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例９：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：９－（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
３，５－ジブロモ－１－メチルピラジン－２（１Ｈ）－オン（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）と、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、１．１１ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１１ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射下において１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、９－（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを得た（７７０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６－１．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４８３．０，４８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０２分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＢ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
９－（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、Ｋ３ＰＯ４（１３２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）との３：１ジオキサン／水（２．７ｍＬ）中混合物を、９０℃で２０分間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）により精製して、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを得た（３４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７６－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ），７．１８－７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），３．４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．７３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１３分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例１０：９－（２－ベンジル－３－オキソ－６－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：９－（６－クロロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．６７３ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）と、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．５００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（８ｍＬ）中混合物を、１００℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、減圧下で濃縮して、粗製９－（６－クロロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンをゴム状淡黄色固体として得（１．３５５ｇ）、これを精製せずに使用した。ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：９－（２－ベンジル－６－クロロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
水素化ナトリウム（０．０７０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．２４９ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、９－（６－クロロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．４００ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を５時間かけて室温に加温した。水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６０～７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、９－（２－ベンジル－６－クロロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンをゴム状白色固体として得た（１．３５５ｇ、２．７１６ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：９－（２－ベンジル－３－オキソ－６－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－（２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
９－（２－ベンジル－６－クロロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．１００ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と２－アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩（０．０５３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とのジオキサン（６ｍＬ）中溶液を、アルゴンパージしながら１０分間撹拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（０．１９５ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を反応混合物にアルゴンパージ下で添加し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）及びＪｏｈｎＰｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（６０～７０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０６８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４６－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｔ，３Ｈ），１．９８－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．８－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７－１．７８（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６４分（ＬＣＭＳ方法ｊ）
実施例１１：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

９－（６－クロロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．２００ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）及び４－フルオロフェニルボロン酸（０．３４２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に入れ、アルゴンパージ下において室温で１０分間撹拌した。Ｋ３ＰＯ４（０．３１１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を反応混合物にアルゴンパージ下で添加し、次いでＸＰｈｏｓＰｄ Ｇ２（７７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃で４８時間還流させた。室温に冷却した後、水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ Ｐｈｏｅｎｏｍｅｎｅｘ、５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ溶離）により精製して、標題化合物（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １１．１９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，２Ｈ），７．０９－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．１０－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ２Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４７分（ＬＣＭＳ方法ｊ）．
実施例１２：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（３－オキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－アミン
６－クロロピリダジン－３－アミン（１．０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と、４－（トリフルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（０．２１０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７５４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）とのジオキサン（４ｍＬ）中混合物を１２０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３５～４０％ＥｔＯＡＣ：ヘキサン）により精製して、６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－アミンを得た（０．４００ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－アミン（０．０２０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）と、ＮａＮＯ２（０．０１２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）と、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）とのＡｃＯＨ（１ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４０～５０％ＥｔＯＡＣ：ヘキサン）により精製して、６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンを得た（０．０１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ＝２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：４－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と、ＫＯＡｃ（０．６４０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）と、Ｂｒ２（７．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）とのＡｃＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、８０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後、水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製４－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１７０ｍｇ）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ＝３１１．０［Ｍ＋２］＋．
ステップＤ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（３－オキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．０９０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と、４－ブロモ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（０．１７０ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）とを８０℃で１２時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．７６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５０分（ＬＣＭＳ方法ｊ）
実施例１３：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（３－オキソ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

この化合物は、２，２，２－トリフルオロエタン－１－オールを使用して、実施例１２と同じように合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．１２（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７８－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．７（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６６分（ＬＣＭＳ方法ｉ）
実施例１４：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－メチル－３－オキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ヨードメタン（０．０１８ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（３－オキソ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．０４０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０８４ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）との０℃に冷却したＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を４時間かけて室温に加温した。水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９２－７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６８（ｔ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６４分（ＬＣＭＳ方法ｌ）．
実施例１５ａ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（３－オキソ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、及び
実施例１５ｂ：９－（１－ベンジル－６－オキソ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：１－ベンジル－５－ブロモ－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン及び１－ベンジル－４－ブロモ－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン
３－ブロモフラン－２，５－ジオン（５ｇ、２８．２５ｍｍｏｌ）と、ベンジルヒドラジン・２ＨＣｌ（８．２０ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）との水（４５ｍＬ）中混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。透明な濾液を減圧下で濃縮して、位置異性体生成物の粗製混合物を得た（４．４ｇ、粗製物）。ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋２］＋
ステップＢ：２－ベンジル－４－ブロモ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン及び２－ベンジル－５－ブロモ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン
１－ベンジル－５－ブロモ－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオンと、１－ベンジル－４－ブロモ－１，２－ジヒドロピリダジン－３，６－ジオン（２．００ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２５ｍＬ）中撹拌溶液を、４－ブロモ－テトラヒドロピラン（１．７０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．９０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８５℃で４８時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、位置異性体生成物の混合物を、粘着性の白色固体として得た（０．５７６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ＝３６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ－Ｃ：９－（１－ベンジル－６－オキソ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン及び９－（２－ベンジル－３－オキソ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
２－ベンジル－４－ブロモ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンと、２－ベンジル－５－ブロモ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液を、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ；０．０２％ＮＨ４ＯＨ水溶液：ＭｅＣＮ溶離）により精製して、以下２つの位置異性体生成物に分離した。
実施例１５ａ：９－（２－ベンジル－３－オキソ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、淡黄色固体として単離（１１５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３０（ｍ，６Ｈ），６．９４ ６．９６（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．８１（ｍ，１Ｈ），３．９－４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．９２（ｍ，６Ｈ），１．６－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．５６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７１分（ＬＣＭＳ方法ｌ）．
実施例１５ｂ：９－（１－ベンジル－６－オキソ－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２－７．３４（ｍ，６Ｈ），６．８４－６．８９（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．７７－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｔ，３Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．９（ｍ，５Ｈ），１．５８－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４－１．５３（ｍ，２Ｈ），ｍ／ｚ＝５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝２．１３分（ＬＣＭＳ方法ｌ）；
実施例１６：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（３－オキソ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

９－（２－ベンジル－３－オキソ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（１００ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液を、Ｐｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ）で処理し、Ｈ２雰囲気下（１ａｔｍ）で４８時間撹拌した。反応混合物を窒素でフラッシュし、セライト床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ ＯＭＥＧＡ Ｃ１８、５．０μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；水：ＭｅＣＮ溶離）により精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８４（ｓ，１Ｈ），７．４－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９５－７．０（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ），３．７６－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ），２．０１－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．９８（ｍ，８Ｈ），１．５２－１．７（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．４５分（ＬＣＭＳ方法ｌ）．
実施例１７：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－メチル－３－オキソ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（３－オキソ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、ヨードメタン（６μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＺＯＲＢＡＸ、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ；水：ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９６－７．０（ｍ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．８４（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．２（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．４（ｔ，２Ｈ），２．０６（ｄ，２Ｈ），１．９－２．０（ｍ，２Ｈ），１．８－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．６８（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３分（ＬＣＭＳ方法ｋ）．
実施例１８：９－（６－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：９－（６－ブロモ－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．８７０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）と、５－ブロモ－３－クロロピラジン－２（１Ｈ）－オン（０．６５０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）とを８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２～８％ＭｅＯＨ）により精製して、９－（６－ブロモ－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを白色固体として得た（０．４６０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ＝４５５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：９－（６－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン。
９－（６－ブロモ－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．０５０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）と、２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．０８１ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）との混合物を、ＤＭＥ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に入れ、アルゴンパージ下において室温で１０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．０４６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、反応混合物にアルゴンパージ下で添加し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０１８ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ Ｃ１８、５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；水：ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物（２１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４９分（ＬＣＭＳ方法ｊ）．
実施例１９：９－（６－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：９－（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．６３０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と、３，５－ジブロモ－１－メチルピラジン－２（１Ｈ）－オン（０．６００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２～７％ＭｅＯＨ）により精製して、９－（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを淡褐色固体として得た（０．７７０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ＝４６９．０５［Ｍ＋２］＋
ステップＢ：９－（６－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン。
９－（６－ブロモ－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．３１０ｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）及び２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２００ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に入れ、アルゴンパージ下において室温で１０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．１７７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、反応混合物にアルゴンパージ下で添加し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０７０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＡＴＬＡＮＴＩＳ Ｃ１８、５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；水／（１：１ＡＣＮ／ＭｅＯＨ）溶離）により精製して、標題化合物（０．１１８ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｔ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），２．４９－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．０７－２．１８（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．６８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５９分（ＬＣＭＳ方法ｋ）．
実施例２０：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－シクロペンチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：２－シクロペンチル－２－オキソアセトアルデヒド
１－シクロペンチルエタノン（２３６ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）と二酸化セレン（２４４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）とのジオキサン１ｍＬ及び水０．１ｍＬ中混合物を、８０℃で終夜撹拌した。暗褐色の反応混合物を脱脂綿で濾過し、水４ｍＬで洗浄した。濾液をさらに精製せずに次のステップに使用した。
ステップＢ：５－シクロペンチル－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン
重炭酸ナトリウム（１６８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、前のステップの反応混合物に添加した。この白色懸濁液を０～５℃に冷却し、メチルヒドラジンカルビミドチオエートヒドロヨージド（３７３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の水２ｍＬ中溶液を添加した。反応混合物を０～５℃で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ及び水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。ｍ／ｚ＝１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０２分（ＬＣＭＳ方法ａ）。
ステップＣ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－シクロペンチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
ＭＣＰＢＡ（１３４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した５－シクロペンチル－３－（メチルチオ）－１，２，４－トリアジン（１００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に添加した。反応混合物を室温に加温し、１．５時間撹拌した。トリエチルアミン（３４０μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）及び１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、１４４ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２日間撹拌した。この溶液を氷水で反応停止し、ＤＣＭで抽出し、抽出物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により、次にＳＦＣ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ４－エチルピリジン１００Å、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；ＣＯ２中９～１４％ＭｅＯＨ、１０分）により精製して、標題化合物を得た（２８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，４Ｈ），１．５－１．７（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１６分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例２１：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール
トシルメチルイソシアネート（７８７ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６５５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、４－フルオロベンズアルデヒド（０．４２５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ２０ｍＬ中溶液に添加した。反応混合物を８０℃で３時間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０～６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－（４－フルオロフェニル）オキサゾールを得た（５３９ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８８分（ＬＣＭＳ方法ｄ）．
ステップＢ：２－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．５３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を、５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の－７８℃に冷却したＴＨＦ１０ｍＬ中溶液に滴下添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いでこの溶液を、ヘキサクロロエタン（５８０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍＬ中懸濁液に－７８℃で滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、この温度で１２時間さらに撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５０～１００％ＤＣＭ）により精製して、２－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）オキサゾールを得た（６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝分子イオンは不検出；ｔＲ＝１．０９分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＣ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
２－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール（５７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）と、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ４ｍＬ中混合物を、１６０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応生成物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＳＦＣ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ２－エチルピリジン１００Å、５μｍ、３０×２５０ｍｍ；ＣＯ２中１３～１８％ＭｅＯＨ、１３分）により精製して、標題化合物（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），４．８９（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１２分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例２２：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－フェニル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
アジ化ナトリウム（５１５ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン塩酸塩（１．０９ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）と、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニトリル（８５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ１０ｍＬ中混合物を、マイクロ波照射下において１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、４Ｎ ＨＣｌを添加することによってｐＨを５に調整した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～３０％ＭｅＯＨ）により精製して、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６５分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＣ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－フェニル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
Ｋ２ＣＯ３（６２．５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、［Ｃｕ（ＯＨ）（ＴＭＥＤＡ）］２Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１５８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、１５０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ３ｍＬ中溶液に、アルゴン下で添加した。得られた混合物を一時的に真空下に置いた後にＯ２バルーンを加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た（３２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９３（ｄ，２Ｈ），７．５８－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．６－１．７５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１９分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例２３：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：３－クロロ－５－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール
３，５－ジクロロ－１，２，４－チアジアゾール（１５０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）と、３，３－ジフルオロピロリジン塩酸塩（１６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－クロロ－５－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール（１６５ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を白色結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．９５（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），２．６－２．７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８４分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＢ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）と、３－クロロ－５－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール（１１４ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下において１６０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣシリカ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２中１１～１６％ＭｅＯＨ、１０分）により精製して、標題化合物を得た（２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６０（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．１（ｍ，２Ｈ），１．８－１．９（ｍ，４Ｈ），１．４５－１．６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１０分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例２３の調製について記載されたものと同様の方法を採用し、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例２６：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：ビス（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メタンイミン
ベンゾトリアゾール（５．９６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌した。ＢｒＣＮ（２．６５６ｇ、２５ｍｍｏｌ）のアセトン１０ｍＬ中溶液を添加し、次いでＮａＯＨ水溶液（８．０Ｍ、３．１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃で２０分間撹拌した。白色沈殿物を濾別し、氷冷ＥｔＯＨで洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗製ビス（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メタンイミンを得た。ｍ／ｚ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９２分（ＬＣＭＳ方法ａ）。
ステップＢ：９－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）（イミノ）メチル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中懸濁液を、ビス（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メタンイミンの乾燥ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６５分（ＬＣＭＳ方法ａ）。
ステップＣ：（Ｅ）－Ｎ－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチレン）－４－フルオロベンズアミド
４－フルオロベンゾイルクロリド（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３２μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、９－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）（イミノ）メチル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（１７０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｅ）－Ｎ－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチレン）－４－フルオロベンズアミドを得た（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ＝５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１０分（ＬＣＭＳ方法ａ）。
ステップＤ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
ヒドラジン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）－Ｎ－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチレン）－４－フルオロベンズアミド（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に添加した。室温で終夜撹拌した後、追加のヒドラジン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．０６ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間撹拌を継続した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，２Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９６分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例２７：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－シクロヘキシルオキサゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

メタンスルホン酸（０．０１７ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）と、２－ピコリンＮ－オキシド（４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と、Ｐｈ３ＰＡｕＮＴｆ２（２：１トルエン付加物、１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）と、エチニルシクロヘキサン（０．０２８ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）とのクロロベンゼン２ｍＬ中混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、５％Ｋ２ＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により、次いでＳＦＣ（Ｒｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩ １００Å、５ｕｍ、３０×２５０ｍｍ；ＣＯ２中７～１７％ＭｅＯＨ、１０分）により精製して、標題化合物を得た（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．８４（ｍ，５Ｈ），１．５６－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．１５－１．２９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２３分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例２８：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－チオール（５４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）と、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、９０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中溶液を、マイクロ波照射下において１６０℃で８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。ＳＦＣ（Ｒｅｐｒｏｓｐｈｅｒｅ ＰＥＩ １００Å、３０×２５０、５μｍ、ＣＯ２中１１～１６％ＭｅＯＨ、１０分）により精製して、標題化合物を得た（３３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８２－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９９分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例２９：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
プロピオル酸（０．２０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１７４ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．１７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、１－アジド－４－フルオロベンゼン（４．３８ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中２０～７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２９５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．８２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．９７－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．７０分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＢ：１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール３－オキシド
ＭＣＰＢＡ（４０２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２９２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中８０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ）により精製して、１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール３－オキシド（１７７ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９２（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．４６分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＣ：４－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール３－オキシド
臭素（０．２０４ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を、１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール３－オキシド（１７７ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（２０９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）との、０℃に冷却したＣＨＣｌ３（０．６ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）との混合物中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液を添加し、撹拌を室温で３０分間継続した。この混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～６％ＭｅＯＨ）により精製して、４－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール３－オキシド（２０４ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）を白色結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．２４（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ｍ／ｚ＝２５８．１，２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．５９分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＤ：４－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール
ＰＣｌ３（２．００ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール３－オキシド（２００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗製４－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１７７ｍｇ）をさらに精製せずに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝２４２．１，２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９４分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＥ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
４－ブロモ－１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（８０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔ Ｇ１（２２．４２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６０．７ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、７５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下において１２０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、蒸発させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＦＣ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ４－エチルピリジン６０Å、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２中５～２５％ＭｅＯＨ、１７分）により精製して、標題化合物（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０５分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例３０：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：１－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール
１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（０．４７６ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．０４３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５６４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を１００℃で７２時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（２０４ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４０（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１３分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＢ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（４－フルオロフェニル）－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（９３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔ Ｇ１（２４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下において１００℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＳＦＣ（Ｒｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩ、３０×２０５ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２中１０～１５％ＭｅＯＨ、１０分）により精製して、標題化合物（３９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２１分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例３１：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：２－（４－フルオロフェニル）－４－ニトロ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール
（４－フルオロフェニル）ボロン酸（６．１３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５．９７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（３．６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を、４－ニトロ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２．５０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、セライト床で濾過し、ＤＣＭで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（４－フルオロフェニル）－４－ニトロ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（９３０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ｍ／ｚ＝分子イオンは不検出；ｔＲ＝１．０５分（ＬＣＭＳ方法ａ）。
ステップＢ：２－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－アミン
酢酸（２．６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）及び鉄（１．２５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を、２－（４－フルオロフェニル）－４－ニトロ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（９３０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。追加のＡｃＯＨ（２．５６ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）及び鉄（５００ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をセライト床で濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～５６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－アミン（６９０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝１７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８０分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＣ：４－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール
２－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－アミン（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル７ｍＬ中溶液を、臭化銅（ＩＩ）（４５１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．３６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（７ｍＬ）中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～２４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを得た（３３０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｔＲ＝０．８０分（ＬＣＭＳ方法ａ）
ステップＤ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
４－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（７３．４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｒｅｃａｔ Ｇ１（２９．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８１ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）を、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下において１２０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５０～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０～５％ＭｅＯＨ）により、次いでＳＦＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ ＮＨ２、５μｍ、３０×２５０ｍｍ；ＣＯ２中１８～２３％ＭｅＯＨ、１０分）により精製して、標題化合物（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８３（ｄｄ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．７２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２７分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例３２：１－（４－クロロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン
２－ブロモ－６－クロロピリジン（１．００ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（１．０９ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、トルエンとＥｔＯＨとの混合物１０ｍＬ中に溶解し、アルゴンで３０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１～２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジンを得た。ｍ／ｚ＝１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｔＲ＝２．２３分（ＬＣＭＳ方法ａ）
ステップＢ：１－（４－クロロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン（５０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、１－（４－クロロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｃ、９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、トルエンとＥｔＯＨとの混合物１０ｍＬ中に溶解し、アルゴンで３０分間パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＤａｖｅ－ｐｈｏｓ（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０３（ｄｄ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．６４（ｄｔ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．３８分（ＬＣＭＳ方法ｄ）
実施例３３：２－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド

ステップＡ：４－ブロモ－２－クロロピリジン１－オキシド
ＭＣＰＢＡ（１．５６９ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２－クロロピリジン（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。反応混合物を５０℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液及びＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５０～７５％ＥｔＯＡｃ）により、次いでＳＦＣ（Ｒｅｐｒｏｓｐｈｅｒｅ ＰＥＩ １００Å、５μｍ、３０×２５０ｍｍ；ＣＯ２中２～７％ＭｅＯＨ、１０分）により精製して、４－ブロモ－２－クロロピリジン１－オキシドを得た（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３６（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝２０８．０，２１０．０，２１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．４５分（ＬＣＭＳ方法ａ）
ステップＢ：４－ブロモ－２－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）ピリジン１－オキシド
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、１１１ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２－クロロピリジン１－オキシド（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－アミルアルコール１ｍＬ中溶液に添加した。反応混合物を１１０℃で終夜還流させた。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１４－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．１０－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８－１．９（ｍ，４Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４６８．２，４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８０分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＣ：２－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド
Ｋ３ＰＯ４（１６０ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－２－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）ピリジン１－オキシド（１１８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）と、４－フルオロフェニルボロン酸ピナコールエステル（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）との、ジオキサン１．３ｍＬ及び水０．４３ｍＬ中溶液に添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下において１１０℃で４５分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～７％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．２－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８－１．９（ｍ，４Ｈ），１．７－１．８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９２分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例３４：４－（３－クロロフェノキシ）－２－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）ピリジン１－オキシド

標題化合物を、２－クロロ－４－（３－クロロフェノキシ）ピリジンから出発して、実施例３３と同じように合成した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０７－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｄ，２Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．０２－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．８６（ｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３４分（ＬＣＭＳ方法ｌ）
実施例３５ａ：９－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、及び
実施例３５ｂ：９－（４－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－２－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：２－クロロ－４－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン及び５－（４－クロロピリミジン－２－イル）－５－アザスピロ［２．３］ヘキサン
２，４－ジクロロピリミジン（９６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と、５－アザスピロ［２．３］ヘキサン（６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（６５μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間撹拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）により、５－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．３］ヘキサンと、５－（４－クロロピリミジン－２－イル）－５－アザスピロ［２．３］ヘキサンとの混合物を得、これを次のステップに直接使用した。ｍ／ｚ＝１９５．９．
ステップＢ：９－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン及び９－（４－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－２－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
ＥｔＯＨ１ｍＬ中、ステップＡの５－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５－アザスピロ［２．３］ヘキサンと５－（４－クロロピリミジン－２－イル）－５－アザスピロ［２．３］ヘキサンとの混合物と、１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｂ、１１１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）とを、マイクロ波オーブンに入れ、１６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１５％ＭｅＯＨ）により、次いで分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ；移動相Ａ：０．１％ＮＨ４ＯＨ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；３０ｍＬ／分；１５分にわたり２８～５８％ＡＣＮ）により精製して、以下の位置異性体生成物を得た。
実施例３５ａ：９－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．７３（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．９０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｔ，Ｊ＝８．４４，１．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．０１（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３５Ｈｚ，２Ｈ）４．０４（ｓ，４Ｈ）３．０１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．４１Ｈｚ，２Ｈ）２．５７（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）２．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）１．８６－２．０２（ｍ，４Ｈ）１．６２－１．７５（ｍ，２Ｈ）０．６６（ｓ，４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．７７分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例３５ｂ：９－（４－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－２－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ７．７３（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．９０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）５．６３（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）４．４１－４．５５（ｍ，２Ｈ）３．９６－４．０９（ｍ，４Ｈ）２．９０－３．００（ｍ，２Ｈ）２．５７（ｔ，Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ）２．１６－２．２８（ｍ，２Ｈ）１．８１－２．０４（ｍ，４Ｈ）１．６７（ｔｄ，Ｊ＝１２．６５，４．４０Ｈｚ，２Ｈ）０．６３－０．７１（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８１分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例３５ａ及び３５ｂの調製について記載されたものと同様の方法を採用し、ステップＡに適切なスピロ環ピペリジン中間体及び市販のアミンを使用して、以下の化合物を調製した。
実施例４７：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：（９－（６－クロロピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
４，６－ジクロロピリミジン（０．１８８ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）と１－（３，４－ジフルオロフェニル－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン塩酸塩（中間体Ａ、０．５６４、１．２６ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液を、ＴＥＡ（０．６４２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（９－（６－クロロピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．４１０ｇ、粗製物）を白色固体として得た。ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４３分（ＬＣＭＳ方法ｊ）
ステップＢ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
（９－（６－クロロピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、４－トリフルオロメチルピラゾール（０．０４１ｇｍｍｏｌ、０．３０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１６５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を、１２０℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ；水／ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８－７．１４（ｍ １Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９６－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．８１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２５分（ＬＣＭＳ方法ｊ）
実施例４７の調製について記載されたものと同様の方法を採用し、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例５０：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ．４－クロロ－２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン
炭酸セシウム（７１．８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）と、１Ｈ－ピラゾール（１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、４，６－ジクロロ－２－メトキシピリミジン（３９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（０．９ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、４－クロロ－２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジンへの完全な変換が示されており、これは単離しなかった。ｍ／ｚ＝２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９３分（ＬＣＭＳ方法ｅ）
ステップＢ．１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
ステップＡの反応混合物に、１－（３，４－ジフルオロフェニル－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、５０℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を２：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンに分配し、水（５×）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～１００％ＭｅＯＨ）により、次いで逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）逆相Ｃ１８ ５０ｇカラム、水中０～１００％ＡＣＮ）により精製して、標題化合物（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔｄ，Ｊ＝７．０，２．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１００．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，２Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．６５－１．４６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０１分（ＬＣＭＳ方法ｅ）．
実施例５０の調製について記載されたものと同様の方法を採用し、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。

実施例６２：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（オキサゾール－２－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
９－（６－クロロピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、アルゴンガスでパージし、２－（トリブチルスタンニル）オキサゾール（０．２７３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．０８０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ５．０μ、２１．２×２５０ｍｍ；０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液：ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物（４４ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，６００ＭＨｚ）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），２．６３－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３３分（ＬＣＭＳ方法ｊ）．
実施例６３：９－（６－アミノ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：６－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン
４，６－ジクロロ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン（１１２ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（０．５ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（３３％、０．５ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）中懸濁液を５０℃で撹拌した。３時間後、追加部分の水酸化アンモニウム溶液（０．２５ｍＬ）を添加し、撹拌を３時間継続した。この溶液を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して、６－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をタン色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．４８分（ＬＣＭＳ方法ｅ）．
ステップＢ：９－（６－アミノ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、６－クロロ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（１０４μＬ、０．５９５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（０．７ｍＬ）中溶液を１００℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物をＤＣＭで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０～１００％ＭｅＯＨ）により、次いで逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）逆相Ｃ１８ ５０ｇカラム、水中０～１００％ＡＣＮ）により精製して、標題化合物（１６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，４Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２９分（ＬＣＭＳ方法ｅ）．
実施例６４：９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：４－クロロ－６－（４－トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－アミン
４－（トリフオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（０．１８３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と、２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン（０．２００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７９９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）とのジオキサン（４ｍＬ）中混合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、４－クロロ－６－（４－トリフルオロメチル）－１Ｈピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－アミンを白色固体として得た。粗製物を精製せずに次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．１５０ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）と、４－クロロ－６－（４－トリフルオロメチル）－１Ｈピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－アミン（０．１９７ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）とを、８０℃で１２時間撹拌した。反応生成物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ；水：ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄ，３Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｄ，２Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５０分（ＬＣＭＳ方法ｊ）
実施例６５：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：メチル４－クロロ－６－（４－トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート
メチル４，６－ジクロロピリミジン－２－カルボキシレート（０．５００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）と、４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（０．３６０ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）とのジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル４－クロロ－６－（４－トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレートを白色固体として得た（０．５５０ｇ）。粗製物をさらに精製せずに使用した。
ステップＢ：メチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（４－クロロ－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート。
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．３７０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と、メチル－４－クロロ－６－（４－トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．５５０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．７００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（４－クロロ－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．３５０ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン。
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液、０．０３４ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を、メチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（４－クロロ－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；Ｈ２Ｏ中０．０２％ＮＨ４ＯＨ：ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物（３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．９４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．１９－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８８－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．８０分（ＬＣＭＳ方法ｌ）．
実施例６６：合成１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン。
メチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（４－クロロ－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（１．１００ｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．２３０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をペンタンで洗浄して、標題化合物（０．９５０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９－６．９６（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｄ，２Ｈ），３．１０－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１－２．２（ｍ，２Ｈ），１．８－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．６（ｍ，２Ｈ）（２つの脂肪族プロトンがＤＭＳＯピークと融合）；ｍ／ｚ＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６４分（ＬＣＭＳ方法ｌ）
実施例６７：ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（１－ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボアルデヒド（１ｐ）。
ＭｎＯ２（０．２３０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．０２０ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物をゴム状黄色固体として得（０．０２５ｇ）、これを精製せずに次に使用した。ｍ／ｚ＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（１－ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラオール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン。
ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１７０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボアルデヒド（０．０８０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；Ｈ２Ｏ中０．０２％ＮＨ４ＯＨ：ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｑ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．２７（ｄ，２Ｈ），１．９８（ｄｄ，４Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７４分（ＬＣＭＳ方法ｌ）．
実施例６８：４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド

ステップＡ：４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド。
アンモニア（エタノール中２．０Ｍ、３ｍＬ）を、メチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（４－クロロ－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．０８５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に添加し、この混合物を５０℃で４時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ；Ｈ２Ｏ中０．０２％ＮＨ３：ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物（０．０２８ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２－７．３（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９－６．９４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｔ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｔ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４７分（ＬＣＭＳ方法ｌ）
実施例６９：９－（２－クロロ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップ－Ａ：２，４－ジクロロ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン
２，４，６－トリクロロピリミジン（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と、４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（０．２７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）とのジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得（０．２０ｇ）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
ステップ－Ｂ：９－（２－クロロ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
２，４－ジクロロ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（０．２０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．１９７ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ－ＡＣＴＵＳ ＴＲＩＡＲＴ、５．０μｍ、２０×１５０ｍｍ；水中０．０２％ＮＨ４ＯＨ：ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物を得た（８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．８３（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｄ，２Ｈ），２．０１－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．７４分（ＬＣＭＳ方法ｌ）．
実施例６９の調製について記載されたものと同様の方法を採用し、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例７３：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：２，４－ジクロロ－６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン
２，４，６－トリクロロピリミジン（０．２００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と、４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（０．１８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とのジオキサン（６ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣにより、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製し、２，４－ジクロロ－６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジンをオフホワイト色固体として得た（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ＝２３３．０，［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：９－（２－クロロ－６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
２，４－ジクロロ－６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製固体をペンタンで洗浄して、９－（２－クロロ－６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（１１０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ＝４７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ－Ｃ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
９－（２－クロロ－６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（２ｍＬ）中溶液を、モルホリン（９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製固体をペンタンで洗浄して、標題化合物（３４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．３９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．９４（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．９５－１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３７分（ＬＣＭＳ方法ｋ）．
実施例７４：９－（２－アミノ－６－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：９－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．５１３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン（０．３００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（７ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２～５％ＭｅＯＨ）により精製して、９－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．５２０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ｍ／ｚ＝４１０．３［Ｍ＋２］
ステップＢ：９－（２－アミノ－６－（４，４－ジフオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
９－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．３００ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）及び２－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル））－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．５４０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に入れ、アルゴンパージしながら室温で１０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．３０４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を反応混合物にアルゴンパージ下で添加し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．１２０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ；Ｈ２Ｏ中０．０２％ＮＨ４ＯＨ：ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｄ，２Ｈ），３．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９０－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．８１（ｍ，６Ｈ），２．１－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．９２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３２分（ＬＣＭＳ方法ｊ）
実施例７５：９－（２－アミノ－６－（４－フルオロフェニル－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

９－（２－アミノ－６－クロロピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．１００ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及び４－フルオロフェニルボロン酸（０．０６８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（０．９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）に入れ、アルゴンパージしながら室温で１０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．１０１ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を反応混合物にアルゴンパージ下で添加し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０３５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ、５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；Ｈ２Ｏ中０．０２％ＮＨ４ＯＨ：ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０５（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．３５（ｍ，３Ｈ），６．９－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２ ６．４９（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），４．３－４．６２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．４１－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．３５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４６８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３０分（ＬＣＭＳ方法ｊ）
実施例７６：９－（２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（１０６ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（０．７ｍＬ）中混合物を、５０℃で３時間加熱した。反応生成物を室温に冷却し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）逆相Ｃ１８ ５０ｇカラム、水中０～１００％ＡＣＮ）により精製して、標題化合物（５５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ ７．３８－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８８分（ＬＣＭＳ方法ｈ）
実施例７７：９－（２－アミノ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：２－アミノ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－オール
エチル４，４，５，５，５－ペンタフルオロ－３－オキソペンタノエート（３．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と、塩酸グアニジン（３．６５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＭｅ（１．３０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－アミノ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－オールをゴム状褐色の塊（２．６４５ｇ）として得た。粗生成物をさらに精製せずに使用した。ｍ／ｚ＝２３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：４－クロロ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－２－アミン
ＰＯＣｌ３（３９ｍＬ、３０ｖ）と２－アミノ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－オール（１．３０ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）との混合物を、１００℃で１２時間還流させた。室温に冷却した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中８～１２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－クロロ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－２－アミン（０．１８０ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を黄色液体として得た。ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：９－（２－アミノ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
４－クロロ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－２－アミン（０．１８０ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）と、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．１６３ｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ、５μｍ、２０×１５０ｍｍ；Ｈ２Ｏ中０．０２％ＮＨ４ＯＨ：ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，４Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，４Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．１２分（ＬＣＭＳ方法ｌ）
実施例７８：９－（２－アミノ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：エチル４，４，５，５－テトラフルオロ－３－オキソペンタノエート
ＮａＨ（１．１２５ｇ、４６．８８ｍｍｏｌ）を、メチル２，２，３，３－テトラフルオロプロパノエート（２．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を７０℃で１２時間還流させた。水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色液体として得た（４．３６１ｇ）。粗製物を精製せずに次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：２－アミノ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４－オール
エチル４，４，５，５－テトラフルオロ－３－オキソペンタノエート（２．００ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）と、塩酸グアニジン（２．６３８ｇ、２７．７７ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＭｅ（０．７４９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をペンタン及びＥｔＯＡｃで洗浄して、２－アミノ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４－オール（０．７２８ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝２１２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：９－（２－アミノ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
２－アミノ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４－オール（０．２００ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）と、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．２６５ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢｒｏｐ（０．４８５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（０．４０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）とのＭｅＣＮ（４ｍＬ）中混合物を、８０℃で２４時間加熱した。水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ溶離）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た（０．２３１ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．７（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．３８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．２８分（ＬＣＭＳ方法ｊ）
実施例７９：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシネチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：２－（クロロメチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－オール
エチル４，４，５，５，５－ペンタフルオロ－３－オキソペンタノエート（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）と、２－クロロアセトイミドアミド塩酸塩（５．８９ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＭｅ（１．７３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３５～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（クロロメチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－オールを橙色固体として得た（０．２５４ｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ＝２６０．９５，［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：９－（２－（クロロメチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
２－（クロロメチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－オール（０．１００ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）と、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．１０６ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢｒｏｐ（０．２６６ｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）とのジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣにより、ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、９－（２－（クロロメチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを黄色固体として得た（０．０９１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ＝５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：（４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－２－イル）メチルアセテート
ＫＯＡｃ（０．０４４ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を、９－（２－（クロロメチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．０８０ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。冷水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－２－イル）メチルアセテート（０．０４５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を粘着性の黄色固体として得、これを精製せずに次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５５分（ＬＣＭＳ方法ｊ）。
ステップＤ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシネチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
ＮａＯＭｅ（６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を、（４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－２－イル）メチルアセテート（０．０８０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣにより、ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、標題化合物（１９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｔ，１Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ），３．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．１０（ｄ，２Ｈ），１．９７－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．４－１．５８（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４８分（ＬＣＭＳ方法ｊ）。
実施例８０：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン
６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（０．２６０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）と、ＰＯＣｌ３（１５．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）とのＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中混合物を、８０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジンを褐色油状物（６．０ｇ）として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
ステップＢ：９－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、１．５０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）と、２，４－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．１６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ中４～１２％）により精製して、９－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンをオフホワイト色固体として得た（１．３７ｇ）。ｍ／ｚ＝４６１．００［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：９－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
９－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．６５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中撹拌溶液に、カリウムベンジルオキシメチルトリフルオロボレート（０．９７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで５分間パージした。ＣａｔａＣＸｉｕｍ－Ａ（登録商標）（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０３２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンパージを５分間継続した。反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１２～６５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、９－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを得た（１．３６ｇ）。ｍ／ｚ＝５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＤ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
９－（２－（（ベンジルオキシ）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（１．３６ｇ）とＰｄ（ＯＨ）２（２．７２ｇ）とのＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ、バルーン）に１８時間置いた。反応混合物を窒素でパージし、セライト床で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、透明な濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４～１２％ＭｅＯＨ）により精製して、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンをオフホワイト色固体として得た（０．６１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ＝５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＥ：４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－カルボン酸
ジョーンズ試薬（１．８ｍＬ）を、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．３３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のアセトン（７ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、イソプロパノール（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－カルボン酸（０．２３０ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。
ステップＦ：エチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－カルボキシレート
４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－カルボン酸（０．２３０ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１６０ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）と、ヨウ化エチル（０．０６０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－カルボキシレートをゴム状褐色液体として得た（０．２１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）。ｍ／ｚ＝４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＧ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
エチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．２１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液を０℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３．０Ｍ、４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応温度を室温に上昇させ、撹拌を１８時間継続した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ ＯＭＥＧＡ、５．０μ、２１．２×２５０ｍｍ；水／ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２８－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８４－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ）．２つのプロトンがＤＭＳＯピークにより不明瞭；ｍ／ｚ＝４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．５４分（ＬＣＭＳ方法ｊ）．
実施例８１：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：２－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン
ＮａＯｔＢｕ（０．５２９ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液を、２－ブロモ－４－フルオロピリジン（０．５２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）と２，２，２－トリフルオロエタノール（０．５４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ１ｍＬ中溶液に滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、氷水で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を慎重に蒸発させた（この生成物は揮発性である）。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（１．０２ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２８（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），４．９７（ｑ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９６分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＢ：１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ）（１１９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＮａＯｔＢｕ（６７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、トルエン（３ｍＬ）中で１５分間撹拌した。２－ブロモ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン（１３８ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を白色懸濁液に添加し、この混合物を９０℃１時間で加熱した。室温に冷却した後、反応生成物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。ＳＦＣ（Ｒｅｐｒｏｓｐｈｅｒｅ ＰＥＩ １００Å、５μｍ、３０×２５０ｍｍ；１０分にわたりＣＯ２中６～１６％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を白色泡沫として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．３３（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｑ，２Ｈ），４．０７－４．１８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８８（ｍ，４Ｈ）１．５１－１．５９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９８分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例８２：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：４－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン
ＮａＨ（鉱油中６０％、８３１ｍｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、４，６－ジクロロピリミジン（１．７６９ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）と２，２，２－トリフルオロエタノール（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で小分けにして添加した。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中０～７％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジンを得た（１．５１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｑ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９６分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
ステップＢ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、７５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン（１．１３７ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、マイクロ波照射下において１６０℃で３０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を得た（６６７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｑ，２Ｈ），４．１１－４．３４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９０（ｍ，４Ｈ）１．４２－１．５６（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．０７分（ＬＣＭＳ方法ａ）．
実施例８２の調製について記載されたものと同様の方法を採用し、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例８９ａ：（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又は（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、及び
実施例８９ｂ：（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又は（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エタン－１－オール
オキセタン－３－カルボアルデヒド（１．８０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を、－７０℃に冷却し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（５．９４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）で処理し、次いでテトラブチルアンモニウムフルオリド（５．４６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応生成物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エタン－１－オールを得た（２．８ｇ、粗製物）。
ステップＢ：４－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－２－アミン
４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（２．２０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）と２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エタン－１－オール（２．７２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中撹拌溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．１１ｇ、４０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）により精製して、４－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－２－アミンを得た（２．１０ｇ、５５．２％）。ｍ／ｚ＝２８４．０、［Ｍ－Ｈ］＋；ｔＲ＝１．４５分（ＬＣＭＳ方法ｌ）
ステップＣ：９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
４－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－２－アミン（０．３０３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）と１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．３００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）との撹拌溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０４ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃に１５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＧＥＭＩＮＩ、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍ；水／ＡＣＮ溶離）により精製して、純粋なラセミの材料を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．７２－１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．３４（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝５２８．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝１．５３分（ＬＣＭＳ方法ｌ）．キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬ ＰＡＫ ＩＡ、１０μｍ、１０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ；流速１５ｍＬ／分；定組成溶離Ａ：Ｂ ７７：２３）により、実施例８９ａ（ピーク１、２７ｍｇ；ＳＦＣｔＲ＝１０．２３分）及び実施例８９ｂ（ピーク２、２８ｍｇ；ＳＦＣｔＲ＝１０．９４分）を得た。
実施例８９ａ及び８９ｂの調製について記載されたものと同様の方法を採用し、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例１０３：９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－４－ｄ）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）カルバメート
４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（１０．００ｇ、６０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液を、ＤＭＡＰ（０．７４４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル（２９．２７ｇ、１３４．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。氷を添加することにより反応を停止し、次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）カルバメート（１６．２３ｇ）を淡褐色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），１．４（ｓ，１８Ｈ）．
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－クロロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－４－ｄ）オキシ）ピリミジン－２－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）カルバメート（０．５００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）中撹拌溶液を、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ｄ－４－オール（０．１７０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３４２ｇ、４．１１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料（０．５６ｇ）を精製せずにそのまま次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝４３１．１、［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６８分（ＬＣＭＳ方法ｊ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－４－ｄ）オキシ）ピリミジン－２－イル）カルバメート
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．３００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－クロロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－４－ｄ）オキシ）ピリミジン－２－イル）カルバメート（０．５５３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料（０．７８８ｇ）を精製せずにそのまま次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝６７５．２、［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６０分（ＬＣＭＳ方法ｊ）。
ステップ－Ｄ：９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－４－ｄ）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
塩酸の溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、１５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－４－ｄ）オキシ）ピリミジン－２－イル）カルバメート（０．７８０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でスラリー化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、５．０μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；水中０．０１％ＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（７８ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｄｔ，２Ｈ），３．４０（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．０２－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．９（ｍ，６Ｈ），１．３５－１．５２（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３１分（ＬＣＭＳ方法ｊ）．
実施例１０４：ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップ－Ａ：４－フルオロ－６－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－アミン
水素化ナトリウム（０．１８３ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を、３－メチルテトラヒドロフラン－３－オール（０．３１１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で少しずつ添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。４，６－ジフルオロピリミジン－２－アミン（０．２００ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－フルオロ－６－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－アミン（０．１６３ｇ）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ＝２１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．４１分（ＬＣＭＳ方法ｌ）。
ステップ－Ｂ：９－（２－アミノ－６－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．２１４ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を、４－フルオロ－６－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－アミン（０．１６３ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を８０℃で４８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（０．１２５ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄｄ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｄ，１Ｈ），３．７０－３．７８（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），２．４８－２．２７（ｍ，４Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．９（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．５０分（ＬＣＭＳ方法ｉ）．
実施例１０５：ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－オール
４，６－ジクロロ－２（メチルチオ）ピリミジン（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮａＯＨ（１２５ｍＬ）中撹拌溶液を、１２０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＨをゆっくり添加することによってｐＨ６に酸性化した。得られた白色固体を濾過により単離し、真空下で乾燥させて、６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－オールをオフホワイト色固体として得た（４．０７ｇ、粗製物）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ）．
ステップＢ：４－クロロ－６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２－（メチルチオ）ピリミジン
６－クロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－オール（３．４０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１１．６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１００ｍＬ）中撹拌溶液を、（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オール（２．００ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（７．６７ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をペンタンで希釈し、溶媒をデカントした。デカントした溶媒を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－クロロ－６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２－（メチルチオ）ピリミジンをオフホワイト色固体として得た（１．８２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９６（ｓ，１Ｈ），５．５９－５．３２（ｍ，２Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．
ステップＣ：４－クロロ－６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン
４－クロロ－６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２－（メチルチオ）ピリミジン（１．８０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中撹拌溶液を、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（６．２０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を、ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料（１．８６ｇ）を精製せずにそのまま次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６８（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．４１（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）．
ステップＤ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
４－クロロ－６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン（１．００ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）と、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、１．０６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを得た（０．６４３ｇ）。ｍ／ｚ＝５４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．９３分（ＬＣＭＳ方法ｌ）。
ステップＥ：９－（２－アジド－６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２－（メチルスルホニル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．６４０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（０．９００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物を、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製材料（０．６５１ｇ）をさらに精製せずにそのまま次のステップに使用した。ｍ／ｚ＝５０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．１８分（ＬＣＭＳ方法ｌ）。
ステップＦ：９－（２－アミノ－６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
９－（２－アジド－６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（０．６５１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液を、－７８℃に冷却した。トリメチルホスフィン（０．１０８ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、温度を徐々に室温に上昇させた。この混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。抽出物を、ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ａｃｑｕｉｔｙ ＸＳｅｌｅｃｔ、５．０μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；移動相、水中０．０２％ＮＨ４ＯＨ：ＡＣＮ）により精製して、標題化合物（０．３５６ｇ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．０７（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，２Ｈ），２．８－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ｔＲ＝０．５０分（ＬＣＭＳ方法ｉ）．
実施例１０６：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：メチル４－クロロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート
メチル４，６－ジクロロピリミジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（１４８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（９４４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）とのジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、８０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル４－クロロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレートを得（１３０ｍｇ）、これを精製せずに使用した。
ステップＢ：メチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート
メチル４－クロロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）と、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、１３３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ中混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレートを得た（１２０ｍｇ、粗製物）。ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３１分（ＬＣＭＳ方法ｋ）。
ステップ－Ｃ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
メチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で、０℃で処理した。この混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ Ｃ１８、５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；０．１％ＨＣＯＯＨ：ＭｅＣＮ溶離）により精製して、標題化合物を得た（５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．２（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．２３（ｄ，３Ｈ），３．７８－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），１．８３－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．５７－１．５７（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．１分（ＬＣＭＳ方法ｋ）．
実施例１０６の調製について記載されたものと同様の方法を採用し、適切な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例１１０ａ：（Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又は（Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、及び
実施例１１０ｂ：（Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又は（Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ラセミの１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又は（Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを、実施例１０６に採用したものと同様の方法で、ｒａｃ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オールを使用して合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｔ，１Ｈ），４．２６（ｄ，３Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４７（ｔ，２Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．６３（ＬＣＭＳ方法ｌ）．このラセミ生成物を、キラルＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、４μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；定組成溶離、７０（Ａ）：３０（Ｂ）；流速１５ｍＬ／分）により精製して、実施例１１０ｂ（ピーク１；キラルＨＰＬＣ ｔＲ＝３．５７分）及び実施例１１０ａ（ピーク２；キラルＨＰＬＣ ｔＲ＝３．９４分）を得た。
実施例１１１：ｒａｃエチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート

ステップＡ：ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オール。
トリエチルアミントリヒドロフルオリド（６０ｍＬ）を、３，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０．００ｇ、１１６．１ｍｍｏｌ）に室温で添加した。次いで、この混合物を１２０℃で１２時間加熱した。反応を氷冷水で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オール（８．０ｇ）を褐色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．４２（ｄ，１Ｈ），５．２１－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．９（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ステップＢ：ｒａｃ－メチル４－クロロ－６－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート。
メチル４，６－ジクロロピリミジン－２－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－オール（０．０７６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４７２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とのジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、室温で３時間撹拌した。反応生成物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｒａｃ－メチル４－クロロ－６－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．１６０ｇ）をゴム状黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した。ｍ／ｚ＝２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．４７分（ＬＣＭＳ方法ｌ）。
ステップＣ：ｒａｃ－エチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート。
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．０４５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、ｒａｃ－メチル４－クロロ－６－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロトルトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（２ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；Ｈ２Ｏ中０．１％ＨＣＯＯＨ：ＡＣＮ溶離）により精製して、標題化合物（３ｍｇ）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．５４－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．２（ｄ，１Ｈ），４．２２－４．３４（ｍ，４Ｈ），４．１７－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．９２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．１８－２．３（ｍ，２Ｈ），１．９１－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７（ｂｒｓ，２Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝２．１３分（ＬＣＭＳ方法ｌ）．
実施例１１２：（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン。

ステップＡ：（Ｒ）－６－クロロ－Ｎ４－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（０．３００ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミン（０．１２０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をペンタンでトリチュレートして、（Ｒ）－６－クロロ－Ｎ４－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．２５ｇ、６４％）をオフホワイト色固体として得た。ｍ／ｚ＝２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６４分（ＬＣＭＳ方法ｌ）。
ステップＢ：（Ｒ）－６－フルオロ－Ｎ４－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン
（Ｒ）－６－クロロ－Ｎ４－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．１００ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）とＣｓＦ（０．２８３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物を、１５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をペンタンで洗浄して、（Ｒ）－６－フルオロ－Ｎ４－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミンを得た（０．１５ｇ、粗製物）。ｍ／ｚ＝１９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．４３分（ＬＣＭＳ方法ｋ）。
ステップＣ：（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
（Ｒ）－６－フルオロ－Ｎ４－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピリミジン－２，４－ジアミン（０．１００ｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）と、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、０．１０６ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物を、８０℃に７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ、５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；移動相、Ｈ２Ｏ中０．０２％ＮＨ４ＯＨ：ＡＣＮ）により精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（２０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ），３．６－３．８２（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１６－１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．５（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝１．３０分（ＬＣＭＳ方法ｊ）．
実施例１１３ａ：（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又は（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、及び
実施例１１３ｂ：（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又は（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：ｒａｃ－４－クロロ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－２－アミン
４，６－ジクロロピリミジン－２－アミン（５．００ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２５ｍＬ）中溶液に、１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オール（５．２０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９．８０ｇ、９１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－クロロ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－２－アミン（７．４０ｇ）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．７６分（ＬＣＭＳ方法ｌ）。
ステップＢ：ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
ｒａｃ－４－クロロ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－２－アミン（７．４０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中懸濁液に、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｅ、９．４０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＥＡ（２６．６０ｇ、２０５．７ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下添加した。この混合物を８０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミの９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（４．４ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４９－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．００－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．６５－５．７８（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．１５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），１．８４（ｄ，２Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，３Ｈ）；ｍ／ｚ＝４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６４分（ＬＣＭＳ方法ｉ）．キラルＳＦＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣＣ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３、３μｍ、４．６×２５０ｍｍ、３５℃；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ中０．１％ＤＥＡ、定組成溶離：７分間で４０％Ｂ；流速２．５ｍＬ／分；ＵＶ検出、２１０ｎｍ）により、実施例１１３ａ（ピーク１、０．９７４ｇ；ＳＦＣｔＲ＝４．４１分）及び実施例１１３ｂ（ピーク２、１．２０ｇ；ＳＦＣｔＲ＝５．１０分）を得た。
実施例１１４の合成は、実施例６５及び６６の調製について記載されたものと同様の方法を採用し、中間体Ｅを使用して行った。実施例１１５の合成は、実施例６４の調製について記載されたものと同様の方法を採用し、中間体Ｅを使用して行った。
実施例１１６ａ：（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又は（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、及び
実施例１１６ｂ：（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン又は（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：４－フルオロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－アミン
水素化ナトリウム（５．４８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（１１．７ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に少しずつ添加した。４，６－ジフルオロピリミジン－２－アミン（１５ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－フルオロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－アミン（１０．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．１８－６．９１（ｍ，２Ｈ），５．７２－５．５７（ｍ，１Ｈ），５．２３－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，２Ｈ）．
ステップＢ：９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ｄ、９．３ｇ、２８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（１．２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）と、４－フルオロ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－２－アミン（６．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）により精製して、９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．５０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．０８－５．９０（ｍ，２Ｈ），５．７８－５．７４（ｍ，２Ｈ），５．２９－５．２２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｄ，１Ｈ），５．０７－５．００（ｍ，１Ｈ），４．２７－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９０．２
ステップＣ：９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
ＤＡＳＴ（３．９６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を、９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（６．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で添加した。混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）により精製して、ラセミの９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（５．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．２５－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．００－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．７２（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．０８（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，５Ｈ）；ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．４８分（ＬＣＭＳ方法ｉ）．キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３、３ｕｍ、４．６×５０ｍｍ、３５℃；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ中０．０５％ＤＥＡ；定組成溶離、Ａ中４０％Ｂ；流速：３ｍＬ／分；検出器：ＤＡＤ）により、実施例１１６ａ（ピーク１、６．４７３ｇ；ＳＦＣｔＲ＝１．５４分；ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）及び実施例１１６ｂ（ピーク２、５．９９８ｇ；ＳＦＣｔＲ＝３．５５分；ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
実施例１１６の調製について記載されたものと同様の方法を採用し、本明細書に記載されている適切な出発材料を使用して、以下の化合物を調製した。
実施例１１９：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
シトクロムＰ４５０ ３Ａ４ｂ５１（８０＜ＯＤ６００＜１００）を発現している解凍したＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）１２５ｍＬに、ＰＳＥ緩衝液３７５ｍＬ、クエン酸ナトリウム（５０ｇ／１００ｍＬ）２５ｍＬ及びＤＭＳＯ３ｍＬ中１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン２００ｍｇを添加した。この混合物を、４つのバッフル及び通気性シールを備えた３Ｌプラスチックエルレンマイヤーフラスコ内で撹拌した。１－オクタノール（５０μＬ）を消泡剤として添加した。この混合物をＩｎｆｏｒｓ ＨＴ Ｍｕｌｔｉｔｒｏｎ振盪機において３０℃、１００ｒｐｍで５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固して、青色固体６００ｍｇを得た。粗製材料をＤＭＳＯ４ｍＬに溶解し、分取ＨＰＬＣ（Ｖａｒｉｏ－Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣカラムＶＰ２５０／２１Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ（登録商標）１００－１０Ｃ１８ｅｃ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ、移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ；流速：４０ｍＬ／分；勾配溶離、２５分にわたり０～７０％Ｂ、５分間で７０％Ｂ）により精製した。１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを、８２％のＵＶ純度で単離した。単離した材料を、第２の分取ＨＰＬＣ精製（勾配溶離、２０分にわたり２０～６０％Ｂ、５分間で６０％Ｂ）に供し、これにより、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンを得た（４０．５ｍｇ、収率１８．６％、ＵＶ純度＞９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｔ，１Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６３分（ＬＣＭＳ方法ｉ）
１この生体触媒の調製については、Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ Ｍｏｎｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ．２０１０ Ａｕｇ １；１０６（５）：６９９－７０６．ｄｏｉ：１０．１００２／ｂｉｔ．２２７７５及びＲｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ｙｅａｓｔ ａｎｄ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｈｕｍａｎ Ｐ４５０ｓ：Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｓｔｅｖｅｎ Ｐ．Ｈａｎｌｏｎ，Ｔｈｏｍａｓ Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ，Ｃ．Ｒｏｌａｎｄ Ｗｏｌｆ，Ｏｒｅｓｔｅ Ｇｈｉｓａｌｂａ，Ｍａｔｔｈｉａｓ Ｋｉｔｔｅｌｍａｎｎ Ｂｏｏｋ Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｒｏｌｆ Ｄ．Ｓｃｈｍｉｄ，Ｄｒ．Ｖｌａｄａ Ｂ．Ｕｒｌａｃｈｅｒ；初版：２１ Ｊｕｎｅ ２００７を参照されたい。
ステップＢ：１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
１０ｍＬバイアル内で１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－ヒドロキシ－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．４０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ中ＤＡＳＴ（１１μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、２０分撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）逆相Ｃ１８、水中０～９０％ＡＣＮ）による精製である。生成物を含有する画分を合わせ、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物を得た（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）。ステップＡのＣＹＰ４５０酸化中に誘導され得た鏡像体過剰率は未決定としたことに留意されたい。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン－ｄ２）δ ７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝２３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝２７．７，１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝２４．１，１０．９，４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝２０．５Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ＝４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６５分（ＬＣＭＳ方法ｉ）．
実施例１２０：９－（２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン

ステップＡ：２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－オール
エチル４，４－ジフルオロ－３－オキソペンタノエート（３．００ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）と、塩酸グアニジン（３．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）と、ナトリウムエトキシド（２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）とのＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中混合物を、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－オールをオフホワイト色固体として得た（５．４ｇ）。ｍ／ｚ＝１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．８７分（ＬＣＭＳ方法ｊ）。
ステップＢ：９－（２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－オール（１．５０ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）と、１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン（中間体Ａ、１．０８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）と、ＰｙＢｒｏｐ（５．４０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を得た（０．４２ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．４１（ｔ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７１－１．９（ｍ，７Ｈ），１．４－１．５２（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ｔＲ＝０．６１分（ＬＣＭＳ方法ｌ）．

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 式（Ｉ）

（式中、
Ｒ １ は、１つ又は複数のハロ置換基で任意選択により置換されているフェニルであり、
Ｒ ２ は、Ｈ又はフルオロであり、
Ｘ １ は、ＣＨ ２ 又はＯであり、
Ｒ ４ は、１つ又は複数のＲ ３ 置換基で任意選択により置換されている単環式又は二環式ヘテロアリールであり、
各Ｒ ３ は、独立して、Ｃ ６～１０ アリール、ベンジル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、ＯＲ ５ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～６ アルキル、ＯＨ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 及びＮＲ ａ Ｒ ｂ から選択され、Ｒ ａ 及びＲ ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル－Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアケニル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシ、ＮＨ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロＣ １～６ アルコキシ、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、－Ｓ－Ｃ １～６ アルキル、－Ｓ－（ハロＣ １～６ アルキル）、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル又はＣ ３～７ シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ ５ は、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、アルコキシＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ ３～７ シクロアキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アケニルは、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、
但し、Ｒ ２ がＦである場合、Ｘ １ は、ＣＨ ２ である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］ Ｒ ４ は、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリジニル、ピリジンオキシド、ピリミジンオキシド、ピラジンオキシド、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピリドピラジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル及びチアゾリルからなる群から選択され、それらの各々は、１つ又は複数のＲ ３ 置換基で任意選択により置換されており、
各Ｒ ３ は、独立して、Ｃ ６～１０ アリール、ベンジル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、ＯＲ ５ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～６ アルキル、ＯＨ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 及びＮＲ ａ Ｒ ｂ から選択され、Ｒ ａ 及びＲ ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル－Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアケニル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロＣ １～６ アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ １～６ アルキル、－Ｓ－（ハロＣ １～６ アルキル）、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル又はＣ ３～７ シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ ５ は、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、アルコキシＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ ３～７ シクロアキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アケニルは、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されている、［１］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩。
［３］ Ｒ ４ は、

から選択され、ここで、＊は、スピロピペリジニル部分の窒素への結合点を表し、
ｎは、１～３の整数であり、ｐは、１又は２であり、ｓは、１～４の整数であり、且つＲ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 及びＲ ３ｃ は、独立して、Ｈ、Ｃ ６～１０ アリール、ベンジル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、ＯＲ ５ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～６ アルキル、ＯＨ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 及びＮＲ ａ Ｒ ｂ からなる群から選択され、Ｒ ａ 及びＲ ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル－Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアケニル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシ、ＮＨ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロＣ １～６ アルコキシ、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、－Ｓ－Ｃ １～６ アルキル、－Ｓ－（ハロＣ １～６ アルキル）、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル又はＣ ３～７ シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ ５ は、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、アルコキシＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ ３～７ シクロアキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アケニルは、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、
Ｒ ３ｄ は、Ｈ、Ｃ ６～１０ アリール、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリールから選択され、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールは、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロＣ １～６ アルコキシ、ハロ及びハロＣ １～６ アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されている、［１］若しくは［２］に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩。
［４］ 式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 及びＲ ３ｃ は、独立して、Ｈ、Ｃ ６～１０ アリール、ベンジル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、ＯＲ ５ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～６ アルキル、ＯＨ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 及びＮＲ ａ Ｒ ｂ からなる群から選択され、Ｒ ａ 及びＲ ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル－Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアケニル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロＣ １～６ アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ １～６ アルキル、－Ｓ－（ハロＣ １～６ アルキル）、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル又はＣ ３～７ シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ ５ は、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、アルコキシＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ ３～７ シクロアキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アケニルは、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されている）
を有する、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩。
［５］ Ｒ ３ａ は、Ｈ、ＮＨ ２ 又はヒドロキシＣ １～３ アルキルであり、
Ｒ ３ｂ は、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、ＯＲ ５ 、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、フェニルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル及びシクロアルキルは、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロＣ １～６ アルコキシ、ハロ及びハロＣ １～６ アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ ５ は、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル又はＣ ３～７ シクロアキルは、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ及びハロから独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、及び
Ｒ ３ｃ は、Ｈ又はハロである、［４］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６］ 式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｙ １ は、Ｎ又はＣＲ ３ｃ であり、Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 及びＲ ３ｃ は、独立して、Ｈ、Ｃ ６～１０ アリール、ベンジル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、ＯＲ ５ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～６ アルキル、ＯＨ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 及びＮＲ ａ Ｒ ｂ からなる群から選択され、Ｒ ａ 及びＲ ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル－Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアケニル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシ、ＮＨ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロＣ １～６ アルコキシ、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、－Ｓ－Ｃ １～６ アルキル、－Ｓ－（ハロＣ １～６ アルキル）、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル又はＣ ３～７ シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ ５ は、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、アルコキシＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ ３～７ シクロアキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アケニルは、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されている）
を有する、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩。
［７］ 式（ＩＶ）：

（式中、
Ｒ １ は、式Ｉにおいて定義されているとおりであり、
Ｙ ２ は、Ｎ又はＣＲ ３ｂ であり、
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ３ｃ 及びＲ ３ｅ は、独立して、Ｈ、Ｃ ６～１０ アリール、ベンジル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、ＯＲ ５ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～６ アルキル、ＯＨ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 及びＮＲ ａ Ｒ ｂ から選択され、Ｒ ａ 及びＲ ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル－Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアケニル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシ、ＮＨ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロＣ １～６ アルコキシ、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、－Ｓ－Ｃ １～６ アルキル、－Ｓ－（ハロＣ １～６ アルキル）、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル又はＣ ３～７ シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ ５ は、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、アルコキシＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ ３～７ シクロアキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アケニルは、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されている）
を有する、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩。
［８］ 式（Ｖ）：

（式中、
Ｙ ３ は、Ｎ、ＮＲ ３ｄ 又はＣＲ ３ａ であり、
Ｙ ４ は、Ｎ、ＮＲ ３ｆ 又はＣＲ ３ｂ であり、
Ｙ ５ は、Ｎ、ＮＲ ３ｇ 又はＣＲ ３ｃ であり、
Ｙ ６ は、Ｎ、ＮＲ ３ｈ 又はＣＲ ３ｅ であり、
Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ３ｃ 、Ｒ ３ｅ は、独立して、Ｈ、Ｃ ６～１０ アリール、ベンジル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシＣ １～６ アルキル、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、ＯＲ ５ 、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～６ アルキル、ＯＨ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 及びＮＲ ａ Ｒ ｂ から選択され、Ｒ ａ 及びＲ ｂ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル－Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルであり、
前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアケニル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルコキシ、ＮＨ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロＣ １～６ アルコキシ、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、－Ｓ－Ｃ １～６ アルキル、－Ｓ－（ハロＣ １～６ アルキル）、ハロ、ハロＣ １～６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～６ アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル又はＣ ３～７ シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
Ｒ ５ は、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル、ヒドロキシＣ １～６ アルキル、アルコキシＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキル、Ｃ ３～７ シクロアルケニル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
フェニル、ヘテロシクリル及びＣ ３～７ シクロアキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～７ シクロアルキルＣ １～６ アケニルは、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ １～６ アルキル又はハロＣ １～６ アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、
Ｒ ３ｄ 、Ｒ ３ｆ 、Ｒ ３ｇ 、Ｒ ３ｈ は、独立して、Ｈ、Ｃ ６～１０ アリール、Ｃ １～６ アルキル、ハロＣ １～６ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ ３～６ シクロアルキルは、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、ハロＣ １～６ アルコキシ、ハロ及びハロＣ １～６ アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されている）
を有する［１］～［３］のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩。
［９］ 部分：

は、

から選択され、ここで、Ｒ ３ａ 、Ｒ ３ｂ 、Ｒ ３ｃ 、Ｒ ４ｅ 及びＲ ４ｆ は、［８］に定義されているとおりであり、＊は、スピロピペリジニル部分の窒素への結合点を表す、［８］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１０］ Ｒ １ は、Ｆ及びＣｌから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択により置換されているフェニルである、［１］～［９］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１１］ Ｘ １ は、ＣＨ ２ であり、及びＲ ２ は、Ｆ又はＨである、［１］～［１０］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１２］ Ｘ １ は、Ｏであり、及びＲ ２ は、Ｈである、［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１３］ １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フルオロ－６－（３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（ピロリジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
２－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド、
９－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（４－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－２－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－シクロペンチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－フェニル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－シクロヘキシルオキサゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（ピロリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
２－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド、
４－（３－クロロフェノキシ）－２－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）ピリジン１－オキシド、
９－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（４－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－２－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フルオロ－６－（３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（ピロリジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（４－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（４－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－アミノ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ジメチルアミノ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－５－フルオロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（４－アミノ－６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（オキサゾール－２－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（６－アミノ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
合成１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（１－ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド、
９－（２－クロロ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－クロロ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－クロロ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（４－クロロ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（４－フルオロフェニル－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシネチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（４－プロポキシピリミジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ－１，１－ｄ２）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－イソプロポキシピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－４－ｄ）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃエチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－９－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、及び
１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
から選択される、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１４］ １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
（Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
９－（２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、及び
９－（２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１５］ 治療有効量の、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［１６］ 治療有効量の、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１種又は複数の治療剤を含む組み合わせ物。
［１７］ １種又は複数の治療剤は、独立して、ステロイド、コルチコステロイド、グルココルチコステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）阻害剤、システイニルロイコトリエン受容体アンタゴニスト（モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカストを含む）を含むロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、プロスタグランジン経路の調節剤（例えば、ＣＲＴＨ２／ＤＰ２受容体アンタゴニスト）、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）、ＰＤＥ４阻害剤、抗ヒスタミン剤、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、Ｈ１受容体アンタゴニスト、ベータ－アドレナリン作用薬、例えばベータ（β）－２－アドレナリン受容体アゴニスト、抗コリン作用薬又は及び抗コリン剤若しくは抗ムスカリン剤（例えば、Ｍ２及び／又はＭ３アンタゴニスト）、非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、鎮痛剤、５－リポキシゲナーゼの阻害剤、ＦＬＡＰ（５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）の阻害剤、ＣＯＸ－２選択的阻害剤並びにスタチンから選択される、［１６］に記載の組み合わせ物。
［１８］ 治療有効量の、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸及び（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸からなる群から選択されるロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩とを含む、［１６］に記載の組み合わせ物。
［１９］ 対象においてＬＴＣ４Ｓ活性を調節する方法であって、治療有効量の、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記対象に投与するステップを含む方法。
［２０］ アレルギー性障害、喘息、小児喘鳴、慢性閉塞性肺疾患、アスピリン増悪呼吸器疾患、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患（例えば、サルコイドーシス、肺線維症、強皮症性肺疾患及び通常型間質性肺炎）、耳鼻咽喉科疾患（例えば、副鼻腔炎、鼻炎、鼻茸、鼻副鼻腔炎、中耳炎及びアレルギー性好酸球性食道炎）、眼疾患（例えば、結膜炎及び巨大乳頭結膜炎）、皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹及び慢性蕁麻疹）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、関節症、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症）、血管炎（例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、レフラー症候群及び川崎病）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、急性虚血性心臓発作及び心臓発作後処置）、消化管疾患（例えば、消化管系の好酸球性疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、腹腔出血及び胃出血）、泌尿器疾患（例えば、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎症、ネフローゼ症候群、肝腎症候群及び腎毒性）、中枢神経系の疾患（例えば、脳虚血、脊髄損傷、片頭痛、多発性硬化症及び睡眠呼吸障害）、内分泌疾患（例えば、自己免疫性甲状腺炎、糖尿病関連の炎症）、蕁麻疹、アナフィラキシー、血管性浮腫、クワシオルコルにおける浮腫、月経困難症、火傷誘発性の酸化損傷、多発外傷、疼痛（炎症性及び神経障害性）、内毒素性ショック、敗血症、細菌感染症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、シュードモナス・アエルギオーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｏｓａ）又はシゲラ・ディゼンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）からのもの）、真菌感染症（例えば、外陰部腟カンジダ症）、ウイルス感染症（例えば、肝炎、髄膜炎、パラインフルエンザ及び呼吸器合胞体ウイルス）、好酸球増加症候群及び悪性腫瘍（例えば、ホジキンリンパ腫、白血病（例えば、好酸球性白血病及び慢性骨髄性白血病）、肥満細胞症、真性多血症及び卵巣癌）から選択される障害を処置する方法であって、治療有効量の、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む方法。
［２１］ 特にＬＴＣ４Ｓ活性を阻害するための薬剤として使用するための、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２２］ アレルギー性障害、喘息、小児喘鳴、慢性閉塞性肺疾患、アスピリン増悪呼吸器疾患、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患（例えば、サルコイドーシス、肺線維症、強皮症性肺疾患及び通常型間質性肺炎）、耳鼻咽喉科疾患（例えば、副鼻腔炎、鼻炎、鼻茸、鼻副鼻腔炎、中耳炎及びアレルギー性好酸球性食道炎）、眼疾患（例えば、結膜炎及び巨大乳頭結膜炎）、皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹及び慢性蕁麻疹）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、関節症、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症）、血管炎（例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、レフラー症候群及び川崎病）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、急性虚血性心臓発作及び心臓発作後処置）、消化管疾患（例えば、消化管系の好酸球性疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、腹腔出血及び胃出血）、泌尿器疾患（例えば、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎症、ネフローゼ症候群、肝腎症候群及び腎毒性）、中枢神経系の疾患（例えば、脳虚血、脊髄損傷、片頭痛、多発性硬化症及び睡眠呼吸障害）、内分泌疾患（例えば、自己免疫性甲状腺炎、糖尿病関連の炎症）、蕁麻疹、アナフィラキシー、血管性浮腫、クワシオルコルにおける浮腫、月経困難症、火傷誘発性の酸化損傷、多発外傷、疼痛（炎症性及び神経障害性）、内毒素性ショック、敗血症、細菌感染症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、シュードモナス・アエルギオーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｏｓａ）又はシゲラ・ディゼンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）からのもの）、真菌感染症（例えば、外陰部腟カンジダ症）、ウイルス感染症（例えば、肝炎、髄膜炎、パラインフルエンザ及び呼吸器合胞体ウイルス）、好酸球増加症候群及び悪性腫瘍（例えば、ホジキンリンパ腫、白血病（例えば、好酸球性白血病及び慢性骨髄性白血病）、肥満細胞症、真性多血症及び卵巣癌）から選択される障害の処置に使用するための、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２３］

（式中、ＰＧは、窒素保護基であり、及びＰＧ ２ は、カルボン酸保護基であり、ＰＧ ３ は、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）であり、各Ｒ １ａ は、ハロであり、各Ｒ １ｂ は、独立して、Ｆ及びＣｌから選択され、ｖは、１～３であり、及びＲ １ は、１つ、２つ又は３つのハロ置換基で任意選択により置換されているフェニルである）
からなる群から選択される化合物。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）

    （式中、
    Ｒ１は、１つ又は複数のハロ置換基で任意選択により置換されているフェニルであり、
    Ｒ２は、Ｈ又はフルオロであり、
    Ｘ１は、ＣＨ２又はＯであり、
    Ｒ４は、１つ又は複数のＲ３置換基で任意選択により置換されている単環式又は二環式ヘテロアリールであり、
    各Ｒ３は、独立して、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂから選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
    前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
    フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、
    但し、Ｒ２がＦである場合、Ｘ１は、ＣＨ２である）
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ４は、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリジニル、ピリジンオキシド、ピリミジンオキシド、ピラジンオキシド、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピリドピラジニル、トリアゾロピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル及びチアゾリルからなる群から選択され、それらの各々は、１つ又は複数のＲ３置換基で任意選択により置換されており、
    各Ｒ３は、独立して、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂから選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
    前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
    フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ４は、

    から選択され、ここで、＊は、スピロピペリジニル部分の窒素への結合点を表し、
    ｎは、１～３の整数であり、ｐは、１又は２であり、ｓは、１～４の整数であり、且つＲ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
    前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
    フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、
    Ｒ３ｄは、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリールから選択され、前記アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ハロ及びハロＣ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されている、
    請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式（ＩＩ）：

    （式中、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
    前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
    フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されている）
    を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３ａは、Ｈ、ＮＨ２又はヒドロキシＣ１～３アルキルであり、
    Ｒ３ｂは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、ＯＲ５、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、フェニルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル及びシクロアルキルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ハロ及びハロＣ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
    フェニル、ヘテロシクリル又はＣ３～７シクロアキルは、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ及びハロから独立して選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、及び
    Ｒ３ｃは、Ｈ又はハロである、
    請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式（ＩＩＩ）：

    （式中、
    Ｙ１は、Ｎ又はＣＲ３ｃであり、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
    前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
    フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されている）
    を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 式（ＩＶ）：

    （式中、
    Ｒ１は、式Ｉにおいて定義されているとおりであり、
    Ｙ２は、Ｎ又はＣＲ３ｂであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ及びＲ３ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂから選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
    前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
    フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されている）
    を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 式（Ｖ）：

    （式中、
    Ｙ３は、Ｎ、ＮＲ３ｄ又はＣＲ３ａであり、
    Ｙ４は、Ｎ、ＮＲ３ｆ又はＣＲ３ｂであり、
    Ｙ５は、Ｎ、ＮＲ３ｇ又はＣＲ３ｃであり、
    Ｙ６は、Ｎ、ＮＲ３ｈ又はＣＲ３ｅであり、
    Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｅは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、ベンジル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、ＯＲ５、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～６アルキル、ＯＨ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及びＮＲａＲｂから選択され、Ｒａ及びＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルキル－Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルであり、
    前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアケニル、Ｃ３～７シクロアルコキシは、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ－（ハロＣ１～６アルキル）、ハロ、ハロＣ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル及びハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル又はＣ３～７シクロアルキルで任意選択により置換されているヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されており、
    Ｒ５は、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル、アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキル、Ｃ３～７シクロアルケニル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、フェニル、ベンジル、４～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、
    フェニル、ヘテロシクリル及びＣ３～７シクロアキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ３～７シクロアルキルＣ１～６アケニルは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロ、ハロで任意選択によりさらに置換されているフェニル、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルで任意選択によりさらに置換されているヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基によって任意選択により置換されており、
    Ｒ３ｄ、Ｒ３ｆ、Ｒ３ｇ、Ｒ３ｈは、独立して、Ｈ、Ｃ６～１０アリール、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
    前記アリール、ヘテロアリール、Ｃ３～６シクロアルキルは、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルコキシ、ハロ及びハロＣ１～６アルキルから独立して選択される１つ又は複数の置換基でさらに任意選択により置換されている）
    を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 部分：

    は、

    から選択され、ここで、Ｒ ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ ３ｅ及びＲ ３ｆは、請求項８に定義されているとおりであり、＊は、スピロピペリジニル部分の窒素への結合点を表す、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１は、Ｆ及びＣｌから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択により置換されているフェニルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｘ１は、ＣＨ２であり、及びＲ２は、Ｆ又はＨである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｘ１は、Ｏであり、及びＲ２は、Ｈである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フルオロ－６－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フルオロ－６－（３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（ピロリジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ２－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド、
    ９－（２－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（４－（５－アザスピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）ピリミジン－２－イル）－１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（（１Ｒ，２Ｒ／１Ｓ，２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（３－（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）－１，２，４－トリアジン－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－シクロペンチル－１，２，４－トリアジン－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（７－（トリフルオロメチル）キナゾリン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－フェニル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（３－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－シクロヘキシルオキサゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－（ピロリジン－１－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（２－（４－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロフェニル）－９－（６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ２－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－４－（４－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド、
    ４－（３－クロロフェノキシ）－２－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）ピリジン１－オキシド、
    ９－（４－（４－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（４－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－５－フルオロ－６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリダジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（６－アミノ－２－（３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（６－（３，３，４，４－テトラフルオロピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ジメチルアミノ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（６－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－５－フルオロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（４－アミノ－６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（オキセタン－３－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（オキサゾール－２－イル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（６－アミノ－２－（ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（１－ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－カルボキサミド、
    ９－（２－クロロ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｒ）－９－（２－クロロ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｓ）－９－（２－クロロ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｒ）－９－（４－クロロ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－モルホリノピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（４－フルオロフェニル－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（１，１，２，２－テトラフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－９－（４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（４－プロポキシピリミジン－２－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－クロロ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（オキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（３，３－ジフルオロシクロブトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ－１，１－ｄ２）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－イソプロポキシピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（２，２，２－トリフルオロ－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロポキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（４，４－ジフルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル－４－ｄ）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（３－メチルテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｓ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｒ）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃエチル４－（１－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキソ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－６－（（（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキシレート、
    （Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロフラン－３－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（２－（ヒドロキシメチル）－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－９－（２－アミノ－６－（ペルフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ｒａｃ－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－９－（６－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、及び
    １－（３，４－ジフルオロフェニル）－４－フルオロ－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    （Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、
    ９－（２－アミノ－６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、及び
    ９－（２－アミノ－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. １－（３，４－ジフルオロフェニル）－９－（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル）－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. （Ｒ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オン、または
    （Ｓ）－９－（２－アミノ－６－（（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）－３－オキサ－１，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－２－オンである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 治療有効量の、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物及び１種又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  18. 治療有効量の、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び１種又は複数の治療剤を含む組み合わせ物。
  19. １種又は複数の治療剤は、独立して、ステロイド、コルチコステロイド、グルココルチコステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＬＴＡ４Ｈ）阻害剤、システイニルロイコトリエン受容体アンタゴニスト（モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカストを含む）を含むロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、プロスタグランジン経路の調節剤（例えば、ＣＲＴＨ２／ＤＰ２受容体アンタゴニスト）、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（ＢＴＫ阻害剤）、ＰＤＥ４阻害剤、抗ヒスタミン剤、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、Ｈ１受容体アンタゴニスト、ベータ－アドレナリン作用薬、抗コリン作用薬又は及び抗コリン剤若しくは抗ムスカリン剤（例えば、Ｍ２及び／又はＭ３アンタゴニスト）、非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、鎮痛剤、５－リポキシゲナーゼの阻害剤、ＦＬＡＰ（５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）の阻害剤、ＣＯＸ－２選択的阻害剤並びにスタチンから選択される、請求項１８に記載の組み合わせ物。
  20. 治療有効量の、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（３－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（４－（ｐ－トリルオキシ）フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－ブトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸、酸、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－フェネトキシフェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸及び（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（４－（４－クロロフェノキシ）－フェニル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）ブタン酸からなる群から選択されるロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤又はその薬学的に許容される塩とを含む、請求項１８に記載の組み合わせ物。
  21. 対象においてＬＴＣ４Ｓ活性を調節するための、治療有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  22. アレルギー性障害、喘息、小児喘鳴、慢性閉塞性肺疾患、アスピリン増悪呼吸器疾患、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患（例えば、サルコイドーシス、肺線維症、強皮症性肺疾患及び通常型間質性肺炎）、耳鼻咽喉科疾患（例えば、副鼻腔炎、鼻炎、鼻茸、鼻副鼻腔炎、中耳炎及びアレルギー性好酸球性食道炎）、眼疾患（例えば、結膜炎及び巨大乳頭結膜炎）、皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹及び慢性蕁麻疹）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、関節症、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症）、血管炎（例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、レフラー症候群及び川崎病）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、急性虚血性心臓発作及び心臓発作後処置）、消化管疾患（例えば、消化管系の好酸球性疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、腹腔出血及び胃出血）、泌尿器疾患（例えば、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎症、ネフローゼ症候群、肝腎症候群及び腎毒性）、中枢神経系の疾患（例えば、脳虚血、脊髄損傷、片頭痛、多発性硬化症及び睡眠呼吸障害）、内分泌疾患（例えば、自己免疫性甲状腺炎、糖尿病関連の炎症）、蕁麻疹、アナフィラキシー、血管性浮腫、クワシオルコルにおける浮腫、月経困難症、火傷誘発性の酸化損傷、多発外傷、疼痛（炎症性及び神経障害性）、内毒素性ショック、敗血症、細菌感染症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、シュードモナス・アエルギオーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｏｓａ）又はシゲラ・ディゼンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）からのもの）、真菌感染症（例えば、外陰部腟カンジダ症）、ウイルス感染症（例えば、肝炎、髄膜炎、パラインフルエンザ及び呼吸器合胞体ウイルス）、好酸球増加症候群及び悪性腫瘍（例えば、ホジキンリンパ腫、白血病（例えば、好酸球性白血病及び慢性骨髄性白血病）、肥満細胞症、真性多血症及び卵巣癌）から選択される障害を処置するための、治療有効量の請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  23. ＬＴＣ４Ｓ活性を阻害するための薬剤として使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. アレルギー性障害、喘息、小児喘鳴、慢性閉塞性肺疾患、アスピリン増悪呼吸器疾患、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患（例えば、サルコイドーシス、肺線維症、強皮症性肺疾患及び通常型間質性肺炎）、耳鼻咽喉科疾患（例えば、副鼻腔炎、鼻炎、鼻茸、鼻副鼻腔炎、中耳炎及びアレルギー性好酸球性食道炎）、眼疾患（例えば、結膜炎及び巨大乳頭結膜炎）、皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹及び慢性蕁麻疹）、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、関節症、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症）、血管炎（例えば、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、レフラー症候群及び川崎病）、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症、脳血管疾患、急性虚血性心臓発作及び心臓発作後処置）、消化管疾患（例えば、消化管系の好酸球性疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、腹腔出血及び胃出血）、泌尿器疾患（例えば、糸球体腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、腎症、ネフローゼ症候群、肝腎症候群及び腎毒性）、中枢神経系の疾患（例えば、脳虚血、脊髄損傷、片頭痛、多発性硬化症及び睡眠呼吸障害）、内分泌疾患（例えば、自己免疫性甲状腺炎、糖尿病関連の炎症）、蕁麻疹、アナフィラキシー、血管性浮腫、クワシオルコルにおける浮腫、月経困難症、火傷誘発性の酸化損傷、多発外傷、疼痛（炎症性及び神経障害性）、内毒素性ショック、敗血症、細菌感染症（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、シュードモナス・アエルギオーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｏｓａ）又はシゲラ・ディゼンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）からのもの）、真菌感染症（例えば、外陰部腟カンジダ症）、ウイルス感染症（例えば、肝炎、髄膜炎、パラインフルエンザ及び呼吸器合胞体ウイルス）、好酸球増加症候群及び悪性腫瘍（例えば、ホジキンリンパ腫、白血病（例えば、好酸球性白血病及び慢性骨髄性白血病）、肥満細胞症、真性多血症及び卵巣癌）から選択される障害の処置に使用するための、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
JP2023507892A 2020-08-14 2021-08-12 ヘテロアリール置換スピロピペリジニル誘導体及びその薬学的使用 Active JP7545570B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2024090349A JP2024123025A (ja) 2020-08-14 2024-06-04 ヘテロアリール置換スピロピペリジニル誘導体及びその薬学的使用

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20191191.4 2020-08-14
EP20191191 2020-08-14
PCT/IB2021/057427 WO2022034529A1 (en) 2020-08-14 2021-08-12 Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024090349A Division JP2024123025A (ja) 2020-08-14 2024-06-04 ヘテロアリール置換スピロピペリジニル誘導体及びその薬学的使用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023537357A JP2023537357A (ja) 2023-08-31
JP7545570B2 true JP7545570B2 (ja) 2024-09-04

Family

ID=72088005

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023507892A Active JP7545570B2 (ja) 2020-08-14 2021-08-12 ヘテロアリール置換スピロピペリジニル誘導体及びその薬学的使用
JP2024090349A Ceased JP2024123025A (ja) 2020-08-14 2024-06-04 ヘテロアリール置換スピロピペリジニル誘導体及びその薬学的使用

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024090349A Ceased JP2024123025A (ja) 2020-08-14 2024-06-04 ヘテロアリール置換スピロピペリジニル誘導体及びその薬学的使用

Country Status (23)

Country Link
US (3) US11708366B2 (ja)
EP (1) EP4196478A1 (ja)
JP (2) JP7545570B2 (ja)
KR (1) KR20230051227A (ja)
CN (2) CN116157404B (ja)
AR (1) AR123241A1 (ja)
AU (2) AU2021325431B2 (ja)
BR (1) BR112023002031A2 (ja)
CA (1) CA3185469A1 (ja)
CL (1) CL2023000418A1 (ja)
CO (1) CO2023002940A2 (ja)
CR (1) CR20230125A (ja)
DO (1) DOP2023000028A (ja)
EC (1) ECSP23017158A (ja)
IL (1) IL299091A (ja)
JO (1) JOP20230028A1 (ja)
MX (1) MX2023001725A (ja)
PE (1) PE20230855A1 (ja)
PY (1) PY2167570A (ja)
SA (1) SA523442503B1 (ja)
TW (2) TW202220990A (ja)
UY (1) UY39377A (ja)
WO (1) WO2022034529A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2023001725A (es) * 2020-08-14 2023-02-22 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmaceuticos de los mismos.
US11932630B2 (en) 2021-04-16 2024-03-19 Novartis Ag Heteroaryl aminopropanol derivatives
US12414950B1 (en) 2024-05-21 2025-09-16 Telios Pharma Inc. Methods of treating indolent systemic mastocytosis

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011110824A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Biolipox Ab Bis aromatic compounds for use as ltc4 synthase inhibitors
JP2017535566A (ja) 2014-11-21 2017-11-30 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ 疼痛に対する多様な活性を有する１，９−ジアザスピロウンデカン化合物
JP2018519256A (ja) 2015-05-06 2018-07-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ シクロプロパンカルボン酸誘導体およびその医薬品としての使用

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998834A (en) 1975-03-14 1976-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2003028732A1 (ja) 2001-09-28 2005-01-13 協和醗酵工業株式会社 受容体拮抗剤
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
WO2008016006A1 (fr) * 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composé auquel un groupe cyclique est lié par une liaison spiro et son utilisation
CA2698847A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Biolipox Ab Bis-aromatic compounds useful in the treatment of inflammation
ES2459496T3 (es) 2009-12-21 2014-05-09 Novartis Ag Diaza-espiro[5.5]undecanos como antagonistas del receptor de orexina
PT2585470T (pt) 2010-06-23 2017-03-06 Hanmi Science Co Ltd Novos derivados fundidos de pirimidina para inibição da actividade da tirosina cinase
CN105566229A (zh) 2010-08-10 2016-05-11 西建阿维拉米斯研究公司 Btk抑制剂的苯磺酸盐及其用途和制备方法
US20120101110A1 (en) 2010-10-26 2012-04-26 Sangamesh Badiger Diaza-spiro[5.5]undecanes
CA2835617C (en) 2011-03-14 2020-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxane inhibitors of leukotriene production
KR20180084153A (ko) 2011-06-10 2018-07-24 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물의 조성물 및 제조방법
EP2734516B1 (en) 2011-07-19 2015-06-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
UA111756C2 (uk) 2011-11-03 2016-06-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Сполуки гетероарилпіридону та азапіридону як інгібітори тирозинкінази брутона
DK2786996T3 (en) 2011-11-29 2016-12-19 Ono Pharmaceutical Co Hydrochloride PURINONDERIVAT
TW201350474A (zh) 2012-03-06 2013-12-16 Boehringer Ingelheim Int 白三烯素生成之苯并二噁烷抑制劑
NZ628587A (en) 2012-03-06 2016-07-29 Boehringer Ingelheim Int Benzodioxanes in combination with other actives for inhibiting leukotriene production
US9353087B2 (en) 2012-06-08 2016-05-31 Biogen Ma Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9403830B2 (en) 2012-07-17 2016-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
ME03455B (me) 2012-09-10 2020-01-20 Principia Biopharma Inc Jedinjenja pirazolopirimidina kao inhibitori kinaze
AU2014211728B2 (en) 2013-02-04 2018-05-17 Merck Patent Gmbh Spiro-quinazolinone derivatives useful for the treatment of neurological diseases and conditions
JO3377B1 (ar) 2013-03-11 2019-03-13 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بيريدينيل وبيريدينيل مندمج
ES2864862T3 (es) 2013-03-12 2021-10-14 Celltaxis Llc Métodos de inhibición de la leucotrieno A4 hidrolasa
WO2014152536A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Celtaxsys, Inc. Inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
RU2678196C2 (ru) 2013-03-14 2019-01-24 Селтакссис, Инк. Производные 2-фениламино-3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидина, полезные в качестве ингибитора лейкотриен-a4-гидролазы
MX2015011677A (es) 2013-03-14 2016-07-08 Celtaxsys Inc Inhibidores de leucotrieno a4 hidrolasa.
HRP20170217T1 (hr) 2013-04-25 2017-04-21 Beigene, Ltd. Fuzinirani heterociklički spojevi kao inhibitori protein kinaze
JP2016523982A (ja) 2013-07-15 2016-08-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成の阻害剤
JP6353899B2 (ja) 2013-07-15 2018-07-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロイコトリエン生成の阻害剤
US9512084B2 (en) 2013-11-29 2016-12-06 Novartis Ag Amino pyrimidine derivatives
EA201691169A1 (ru) 2013-12-05 2016-09-30 Асерта Фарма Б.В. Терапевтическая комбинация ингибитора pi3k и ингибитора btk
CR20160279A (es) 2013-12-20 2016-08-31 Novartis Ag Derivados de ácido heteroaril butanóico como inhibidores de lta4h
WO2015110923A2 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia usng a btk inhibitor
MX2016013049A (es) * 2014-04-04 2017-04-27 X-Rx Inc Inhibidores de autotaxina espirociclicos sustituidos.
EA034931B1 (ru) 2014-10-24 2020-04-08 Бристол-Майерс Сквибб Компани Индолкарбоксамидные соединения
RU2719446C2 (ru) 2014-11-03 2020-04-17 Айомет Фарма Лтд Фармацевтическое соединение
CA2971109C (en) 2014-12-24 2024-07-02 Principia Biopharma Inc. SITE-SPECIFIC DOSAGE OF A BTK INHIBITOR
UA124090C2 (uk) 2015-06-03 2021-07-21 Прінсіпіа Байофарма Інк. Інгібітори тирозинкінази
EP3307732A1 (en) 2015-06-10 2018-04-18 Biogen MA Inc. Forms and compositions of biaryl inhibitors of bruton's tyrosine kinase
KR20180067584A (ko) 2015-10-09 2018-06-20 아세아 테라퓨틱스 인코포레이티드 피롤로피리미딘 키나아제 억제제의 약학적 염, 물리적 형태 및 조성물, 및 이들의 제조 방법
PL3371165T3 (pl) 2015-11-04 2022-05-02 Merck Patent Gmbh Inhibitor btk do zastosowania w terapii rakowej
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
CA3009256C (en) 2016-01-05 2023-08-22 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Crystalline form of btk kinase inhibitor and preparation method thereof
MA45547A (fr) 2016-06-29 2019-05-08 Principia Biopharma Inc Formulations à libération modifiée à base de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phénoxy-phényl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-1-yl]pipéridine-1-carbonyl]-4-méthyl-4-[4-(oxétane-3-yl)pipérazine-1-yl]pent-2-ènenitrile
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
MX2023001725A (es) * 2020-08-14 2023-02-22 Novartis Ag Derivados de espiropiperidinilo sustituidos con heteroarilo y usos farmaceuticos de los mismos.

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011110824A1 (en) 2010-03-12 2011-09-15 Biolipox Ab Bis aromatic compounds for use as ltc4 synthase inhibitors
JP2017535566A (ja) 2014-11-21 2017-11-30 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ 疼痛に対する多様な活性を有する１，９−ジアザスピロウンデカン化合物
JP2018519256A (ja) 2015-05-06 2018-07-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ シクロプロパンカルボン酸誘導体およびその医薬品としての使用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Tetrahedron Letters，2007年，Vol. 48，pp. 2509-2512

Also Published As

Publication number Publication date
UY39377A (es) 2022-03-31
TW202600552A (zh) 2026-01-01
CR20230125A (es) 2023-05-11
US20250092042A1 (en) 2025-03-20
US20240043425A1 (en) 2024-02-08
PE20230855A1 (es) 2023-05-29
CA3185469A1 (en) 2022-02-17
AU2021325431A1 (en) 2023-01-19
TW202220990A (zh) 2022-06-01
US12157737B2 (en) 2024-12-03
BR112023002031A2 (pt) 2023-03-07
EP4196478A1 (en) 2023-06-21
WO2022034529A1 (en) 2022-02-17
MX2023001725A (es) 2023-02-22
AU2024200054A1 (en) 2024-01-25
CL2023000418A1 (es) 2023-09-29
DOP2023000028A (es) 2023-03-15
KR20230051227A (ko) 2023-04-17
AU2021325431B2 (en) 2024-01-18
JOP20230028A1 (ar) 2023-02-09
CO2023002940A2 (es) 2023-03-17
JP2024123025A (ja) 2024-09-10
CN116157404B (zh) 2025-10-14
US11708366B2 (en) 2023-07-25
AR123241A1 (es) 2022-11-09
CN121064196A (zh) 2025-12-05
ECSP23017158A (es) 2023-04-28
AU2024200054B2 (en) 2025-08-14
SA523442503B1 (ar) 2024-07-31
PY2167570A (es) 2022-05-04
CN116157404A (zh) 2023-05-23
US20220048909A1 (en) 2022-02-17
IL299091A (en) 2023-02-01
JP2023537357A (ja) 2023-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11759462B2 (en) Spirocyclic compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
US9862707B2 (en) TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
US12157737B2 (en) Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
MD3448386T2 (ro) Izochinolin-3-il carboxamide și prepararea și utilizarea acestora
AU2017258187A1 (en) Isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
EP3209664A1 (en) Bicyclic heteroaryl amine compounds as pi3k inhibitors
US20260053834A1 (en) Covalent modifiers of akt1 and uses thereof
RU2839891C1 (ru) Гетероарилзамещенные производные спиропиперидинила и их фармацевтические применения
EA050033B1 (ru) Гетероарилзамещенные производные спиропиперидинила и их фармацевтические применения
BR112016004909B1 (pt) Compostos espirocíclicos como inibidores de triptofano hidroxilase, composição farmacêutica e seus usos

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230323

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230323

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240222

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240305

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240604

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240806

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240823

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7545570

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150