JP7546302B2 - 水溶性ｏ－グリコシルフラボノイド組成物およびその調製方法 - Google Patents

水溶性ｏ－グリコシルフラボノイド組成物およびその調製方法 Download PDF

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Description

背景
天然フラボノイド、例えばＯ－グリコシルフラボノイドの水溶性を改善するために、いくつかの方法が用いられている。１つの手法は、塩基性アミノ酸を含むフラボノイドの溶液を作製することである。しかし、フラボノイドの高い水溶性を維持するために必要な塩基性アミノ酸の量は、フラボノイドが不安定になり、時間とともに分解する点まで溶液のｐＨを上昇させる。
既存の組成物と比べて、フラボノイドの改善された安定性、増加した溶解性、および高い経口吸収を有する水溶性Ｏ－グリコシルフラボノイド組成物を開発する必要性が依然として存在する。
概要
上記の必要性を満たす水溶性組成物が、提供される。組成物は、Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物、Ｌ－アルギニン、糖アルコール、およびアスコルビン酸またはアスコルビン酸のアルカリ塩を含む。Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物は、ルチン、イソクエルシトリン、またはヘスペリジンであり、Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物と糖アルコールとの間のモル比は、１：４．０～１２．０である。
上記水溶性組成物を作製するための方法も開示される。方法は、Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物、Ｌ－アルギニン、糖アルコール、およびアスコルビン酸またはそのアルカリ塩を組み合わせて混合物を形成することと、混合物を１１０℃～１４０℃で、混合物を溶融させるのに十分な時間加熱することとによって実行される。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を、図面および以下の説明に記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかとなろう。本明細書で引用される全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
詳細な説明
上に要約されているように、Ｏ－グリコシルフラボノイド、Ｌ－アルギニン、糖アルコール、およびアスコルビン酸またはアスコルビン酸アルカリ塩を含有する水溶性組成物が、本明細書で開示される。
Ｏ－グリコシルフラボノイドは、ルチン、ヘスペリジン、またはイソクエルシトリンであり得、糖アルコールは、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、およびソルビトールであり得るが、これらに限定されない。Ｏ－グリコシルフラボノイドと糖アルコールとの間のモル比は、１：４．０～１２．０である。特定の組成物では、Ｏ－グリコシルフラボノイド対糖アルコールのモル比は、１：４．０～８．０である。
水溶性組成物において、Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物とＬ－アルギニンとの間のモル比は、１：０．５～２．０である。例示的組成物では、この比は、１：０．７～１．５である。
上述のように、水溶性組成物は、アスコルビン酸またはアスコルビン酸のアルカリ塩も含む。アルカリ塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩であり得る。特定の組成物では、アルカリ塩はナトリウム塩である。Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物とアスコルビン酸またはアルカリ塩との間のモル比は、１：０．０２～０．５である、一組成物では、比は、１：０．１～０．５である。
上記組成物の特定の構成成分、例えば、ルチン、イソクエルシトリン、ヘスペリジン、およびＬ－アルギニンは、無水物形態または水和物形態（例えば、一水和物、二水和物、もしくは三水和物形態）のいずれかで存在し得る。構成成分が水和物形態で使用される場合、水和物形態中の水は、モル比の計算のためにその分子量に含まれる。
上記の水溶性組成物において、Ｏ－グリコシルフラボノイドは、典型的には、１０重量％以上（例えば、２０重量％以上、３０重量％以上、および５０重量％以上）の含有量で存在する。
水溶性組成物は、Ｏ－グリコシルフラボノイド、Ｌ－アルギニン、糖アルコール、およびアスコルビン酸／アスコルビン酸のアルカリ塩に加えて、水溶性ビタミン、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、またはビタミンＢ１２も含み得る。組成物中のＯ－グリコシルフラボノイド対各水溶性ビタミンのモル比は、１：０．０１～０．１であり得る。
固体形態または水性形態のいずれかの水溶性組成物は、薬学、医学、または美容の用途のための様々な製剤に存在し得る。
一実施形態では、組成物は、経口製剤、例えば、液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルである。例示的組成物は、腸溶コーティングで各々形成されたカプセル剤または錠剤である。組成物は、薬学的活性剤、薬学的に許容される賦形剤、またはそれらの組み合わせをさらに含有し得る。この実施形態は、医薬品、栄養補助食品、自然健康製品、化粧品、食品、または飲料である組成物を含む。
別の実施形態では、組成物は、局所適用製剤、例えば、溶液、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、およびエマルゲルの１つに存在する。局所製剤は、薬学的活性剤、局所適用可能な賦形剤、またはそれらの組み合わせをさらに含有し得る。この実施形態は、化粧品、スキンケア製品、または医薬品である組成物を含む。
本発明により包含される例示的組成物は、Ｏ－グリコシルフラボノイド、Ｌ－アルギニン、糖アルコール、およびアスコルビン酸またはアスコルビン酸アルカリ塩だけを活性成分として含む。別の例では、組成物は、Ｏ－グリコシルフラボノイド、Ｌ－アルギニン、糖アルコール、アスコルビン酸またはアスコルビン酸アルカリ塩、および水溶性ビタミンだけを活性成分として含む。別の組成物は、Ｏ－グリコシルフラボノイド、Ｌ－アルギニン、糖アルコール、およびアスコルビン酸またはアスコルビン酸アルカリ塩から本質的になるか、またはそれからなる。さらなる組成物は、Ｏ－グリコシルフラボノイド、Ｌ－アルギニン、糖アルコール、アスコルビン酸またはアスコルビン酸アルカリ塩、および水溶性ビタミンから本質的になるか、またはそれからなる。本発明の組成物は、溶解性向上剤、例えばシクロデキストリンを含まない。
水溶性Ｏ－グリコシルフラボノイド組成物を製造するための方法も、上に要約されている。方法は、Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物（例えば、ルチン、イソクエルシトリン、およびヘスペリジン）、Ｌ－アルギニン、糖アルコール（例えば、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、およびソルビトール）、ならびにアスコルビン酸またはそのアルカリ塩の固体形態を組み合わせて混合物を形成することと、混合物を１１０℃～１４０℃で、混合物を溶融させるのに十分な時間加熱することとによって実行される。加熱時間は、１０分～６０分（例えば、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、および６０分）であり得る。
上記方法では、Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物とＬ－アルギニンと糖アルコールとアスコルビン酸またはそのアルカリ塩との間のモル比は、１：０．５～２．０：４．０～１２．０：０．０２～０．５である。特定の方法では、モル比は、１：０．７～１．５：４．０～８．０：０．１～０．５である。
特定のＯ－グリコシルフラボノイドの融点とそれらの溶解性との間の相関関係が、本明細書で開示される。融点が低くなるほど、溶解性は高くなる。
製造方法の間、水溶性Ｏ－グリコシルフラボノイド組成物は、製造中に褐変プロセスを受け得る。理論に縛られるものではないが、褐変は、糖アルコールのカラメル化、メイラード反応、または他の酸化反応によって引き起こされると考えられる。驚くべきことに、Ｏ－グリコシルフラボノイドを溶融させるのに用いられる温度でのＯ－グリコシルフラボノイド組成物の褐変を、アスコルビン酸またはアスコルビン酸のアルカリ塩を加えることによって、遅らせるかまたは防止することができることが発見された。
水溶性の顕著な向上の結果として、本発明により包含されるＯ－グリコシルフラボノイド組成物は、優れた薬物動態プロファイル、例えば、経口および経皮吸収を有し、それにより、それらは薬学、医学、または美容の用途に適したものとなる。
さらに詳述しないが、上の説明に基づき、当業者はその最大限の範囲まで本発明を利用することができると考えられる。以下の具体例は、単なる例示として解釈されるものであり、何であれ、本開示の残りの部分を制限するものではない。
実施例
実施例１：ルチン／マルチトール／Ｌ－アルギニン組成物の調製
Ｌ－アルギニン（７８６ｍｇ）およびマルチトール（３．０ｇ）の水溶液１７ｍｌを調製し、３ｇのルチンを含有する９９．５％エタノール５０ｍｌに加えた。混合物を１０分間撹拌し、留去し、６０℃で２４時間乾燥して粉末を得た。乾燥粉末の量（１００ｍｇのルチンを含有する２２６ｍｇ）を１０ｍｌの蒸留Ｈ２Ｏに加え、３０秒間ボルテックスミキサーで攪拌することによって混合し、その時点で混合物は完全に溶解した。試料を０．４５μｍフィルターに通し、濾液中のルチン濃度をＨＰＬＣにより測定した。測定されたルチン濃度は、９．６ｍｇ／ｍｌであった。
実施例２：イソクエルシトリン／マルチトール／Ｌ－アルギニン組成物の調製
Ｌ－アルギニン（１．０８ｇ）およびマルチトール（３．０ｇ）の水溶液１７ｍｌを調製し、３ｇのイソクエルシトリンを含有する９９．５％エタノール５０ｍｌに加えた。混合物を１０分間撹拌し、留去し、６０℃で２４時間乾燥して粉末を得た。乾燥粉末（１００ｍｇのイソクエルシトリンを含有する２３６ｍｇ）を１０ｍｌの蒸留Ｈ２Ｏに加え、混合物が完全に溶解するまで３０秒間ボルテックスミキサーで攪拌することによって混合した。試料を０．４５μｍフィルターに通し、濾液中のイソクエルシトリン濃度をＨＰＬＣにより測定した。測定されたイソクエルシトリン濃度は、９．７ｍｇ／ｍｌであった。
実施例３：溶融によるルチン／エリスリトール／アスコルビン酸塩／Ｌ－アルギニン組成物の調製
ルチン（１．０ｇ）を、エリスリトール（１．０ｇ）およびアスコルビン酸ナトリウム（６０ｍｇ）と混合し、乳鉢ですりつぶした。次いで、Ｌ－アルギニン（５２ｍｇ～５２０ｍｇ）を加え、混合物を再び乳鉢ですりつぶした。各混合物のモル比を、以下の表１に示す。
Figure 0007546302000001
各混合物を、アルミニウムヒーターブロックで、１２５℃で３０分間加熱し、その時点で各混合物中の固体は完全に溶融した。
実施例４；溶融によるイソクエルシトリン／エリスリトール／アスコルビン酸塩／Ｌ－アルギニン組成物の調製
イソクエルシトリン（１．０ｇ）を、エリスリトール（１．５ｇ）およびアスコルビン酸ナトリウム（８２ｍｇ）と混合し、乳鉢ですりつぶした。次いで、Ｌ－アルギニン（７２ｍｇ～７２０ｍｇ）を加え、混合物を再び乳鉢ですりつぶした。各混合物のモル比を、以下の表２に示す。
Figure 0007546302000002
上の実施例３に記載したように、各混合物を、アルミニウムヒーターブロックで、１２５℃で３０分間加熱し、その時点で各混合物中の固体は完全に溶融した。
実施例５；溶融によるヘスペリジン／エリスリトール／アスコルビン酸塩／Ｌ－アルギニン組成物の調製
ヘスペリジン（１．０ｇ）を、エリスリトール（１．０ｇ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１６０ｍｇ）と混合し、乳鉢ですりつぶした。次いで、Ｌ－アルギニン（５５ｍｇ～５５０ｍｇ）を加え、混合物を再び乳鉢ですりつぶした。各混合物のモル比を、以下の表３に示す。
Figure 0007546302000003
再び、各混合物を、アルミニウムヒーターブロックで、１２５℃で３０分間加熱した。上の表３に示すように、固体の完全な溶融は、Ｌ－アルギニンが、ヘスペリジンに対して少なくとも等モル比で存在した場合に達成された。混合物３－０５、３－０６、および３－０７を参照。
実施例６：ルチン組成物の溶解性
上の実施例３に記載したように調製した７つのルチン組成物（４１．２ｍｇ～５１．６ｍｇ、各々２０ｍｇのルチンを含有）を、蒸留Ｈ２Ｏの２ｍｌのアリコートに各々加え、ボルテックスミキサーにより３０秒間混合し、室温で２４時間インキュベートした。対照試料を、２０ｍｇのルチン単独を２ｍｌの蒸留Ｈ２Ｏと混合することによって調製した（対照１）。第２の対照試料を、２ｍｌの蒸留Ｈ２Ｏ中で、ルチン、エリスリトール、およびアスコルビン酸Ｎａを、上の表１の混合物１－０１で示した量で混合することによって調製した。各試料を０．４５μｍフィルターに通し、濾液中のルチン濃度をＨＰＬＣにより測定した。結果を以下の表４に示す。
Figure 0007546302000004
意外にも、エリスリトールは、Ｌ－アルギニンに対するルチンのモル比が低下した場合でも、ルチンの高い溶解性を顕著に維持した。また、驚くべきことに、混合物１－０１は、同じ組成を有する対照２と比べて、ルチンの溶解性の４倍の増加を示した。混合物１－０１は、上の実施例１に記載したように、構成成分を熱でともに溶融することによって形成されたが、対照２の構成成分は、加熱せずに蒸留Ｈ２Ｏと混合した。明らかに、溶融は、混合物中のルチンの溶解性の増加に重要である。
実施例７：イソクエルシトリン組成物の溶解性
実施例４に記載したように調製した７つのイソクエルシトリン組成物（５１．６ｍｇ～６６．０ｍｇ、各々２ｍｇのイソクエルシトリンを含有）を、蒸留Ｈ２Ｏの２ｍｌのアリコートに各々加え、ボルテックスミキサーにより３０秒間混合し、室温で２４時間インキュベートした。対照１および２を、上の実施例６と同じ方法で調製した。各試料を０．４５μｍフィルターに通し、濾液中のイソクエルシトリン濃度をＨＰＬＣにより測定した。結果を以下の表５に示す。
Figure 0007546302000005
驚くべきことに、エリスリトールの添加は、Ｌ－アルギニンに対するイソクエルシトリンのモル比が減少した時でも、Ｌ－アルギニンの存在下でのイソクエルシトリンの増加した溶解性を維持した。
実施例８：ヘスペリジン組成物の溶解性
実施例５に記載したように調製した７つのヘスペリジン組成物（４３．２ｍｇ～５４．２ｍｇ、各々２ｍｇのヘスペリジンを含有）を、蒸留Ｈ２Ｏの２ｍｌのアリコートに各々加え、ボルテックスミキサーにより３０秒間混合し、室温で２４時間インキュベートした。対照１および２を、上の実施例６および７と同じ方法で調製した。各試料を０．４５μｍフィルターに通し、濾液中のヘスペリジン濃度をＨＰＬＣにより測定した。結果を以下の表６に示す。
Figure 0007546302000006
意外にも、組成物中のＬ－アルギニンに起因するヘスペリジンの増加した溶解性は、エリスリトールを加えることによって、Ｌ－アルギニンの量が減少した時でも維持される。
実施例９：エリスリトールおよびＬ－アルギニンによるＯ－グリコシルフラボノイド化合物の融点降下
エリスリトールを含むルチン、イソクエルシトリン、およびヘスペリジンの試料を、以下に記載したように調製して、Ｌ－アルギニンの存在下または非存在下での溶融温度を決定した。
ルチン（各１ｇ）の２つの試料を、エリスリトール０．７ｇと混合し、乳鉢ですりつぶした。Ｌ－アルギニン（０．２６ｇ）を２つの試料の一方に加えた。
イソクエルシトリンについて、２つの１ｇの試料をエリスリトール１ｇとともに乳鉢ですりつぶし、Ｌ－アルギニン（０．３６ｇ）を試料の一方に加えた。
ヘスペリジン試料を、２つの１ｇの試料をエリスリトール１ｇとともに乳鉢ですりつぶし、Ｌ－アルギニン０．５２ｇを一方の試料に加えることによって調製した。
上記のように調製された試料を全て、アルミニウム加熱ブロック中に置き、アルミニウム加熱ブロックを１７０℃まで加熱した。各試料の融点を記録した。結果を以下の表７に示す。
Figure 0007546302000007
注目すべきは、エリスリトールの添加が、ルチン（１９０℃）およびイソクエルシトリン（２３０℃）の報告された融点を、それぞれ５０℃および６０℃も降下させることである。エリスリトールによるヘスペリジンの融点（２６０℃）の降下は、使用した実験条件下では測定することができなかった。
エリスリトールおよびＬ－アルギニンの両方の添加は、融点降下にさらに効果的であった。結果は、ルチン、イソクエルシトリン、およびヘスペリジンの融点が、エリスリトールおよびＬ－アルギニンの両方の存在下で、少なくとも７０℃降下したことを示した。
実施例１０：糖アルコールによるルチンの融点降下
ルチン（１．０ｇ）、Ｌ－アルギニン（０．３９ｇ）、およびアスコルビン酸Ｎａ（６０ｍｇ）の試料を組み合わせ、１．５ｇのエリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、またはパラチニットと別々に混合した。混合物を乳鉢ですりつぶし、アルミニウム加熱ブロックで加熱した。溶融温度を記録し、以下の表８に示す。
Figure 0007546302000008
実施例９に記載したエリスリトールのように、キシリトール、マルチトール、およびソルビトールも、ルチンの融点（１９０℃）を約６０度降下させたことが認められる。この融点降下は、類似の糖アルコール、すなわちマンニトールおよびパラチニットと比べて顕著であった。
実施例１１：アスコルビン酸はルチンの褐変を防止する
様々な量のアスコルビン酸Ｎａを、ルチン（１．０ｇ）、Ｌ－アルギニン（１．０ｇ）、およびエリスリトール（１．０ｇ）と混合した。各混合物を乳鉢ですりつぶし、アルミニウム加熱ブロックで、１２２℃で１５分間加熱した。加熱した混合物を、蒸留Ｈ２Ｏのアリコートに各々加えて１％（ｗ／ｖ）のルチン濃度を得た。試料を、０．４５μｍメンブレンフィルターに通して濾過した。各濾液（３００μＬ）を蒸留水（２．７ｍＬ）でさらに希釈し、次いで、５５０ｎｍの吸光度を直ちにおよび２４時間後に測定して、ルチン溶液の褐変を検出した。時間０と２４時間との間の各試料の吸光度の差（ΔＡ５５０ｎｍ）を、以下の表９に示す。
Figure 0007546302000009
結果は、アスコルビン酸ナトリウムが、ルチン組成物の褐変反応を８．５倍も顕著に減少させることを示した。
実施例１２：アスコルビン酸はイソクエルシトリンの褐変を防止する
様々な量のアスコルビン酸Ｎａを、イソクエルシトリン（１．０ｇ）、Ｌ－アルギニン（１．０ｇ）、およびエリスリトール（１．５ｇ）と混合した。各混合物を乳鉢ですりつぶし、アルミニウム加熱ブロックで、１２６℃で１５分間加熱した。加熱した混合物を、蒸留Ｈ２Ｏのアリコートに各々加えて１％（ｗ／ｖ）のイソクエルシトリン濃度を得た。試料を、０．４５μｍメンブレンフィルターに通して濾過した。各濾液（３００μＬ）を蒸留水（２．７ｍＬ）でさらに希釈し、次いで、５５０ｎｍの吸光度を直ちにおよび２４時間後に測定して、ルチン溶液の褐変を検出した。時間０と２４時間との間の各試料の吸光度の差（ΔＡ５５０ｎｍ）を、以下の表１０に示す。
Figure 0007546302000010
アスコルビン酸ナトリウムは、イソクエルシトリン組成物の褐変反応を９．５倍も減少させた。
他の実施形態
本明細書で開示される特徴は全て、あらゆる組み合わせで組み合わされてもよい。本明細書で開示される各特徴は、同じ、同等、または類似の目的を果たす代替的な特徴によって置き換えられてもよい。したがって、明確な別段の定めがない限り、開示される各特徴は、一般的な一連の同等または類似の特徴の単なる例である。
上記から、当業者は、本発明の本質的な特性を容易に確認することができ、その趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な使用および条件にそれを適合させるために、本発明の様々な変更および修正を行うことができる。したがって、他の実施形態も、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (21)

  1. Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物、Ｌ－アルギニン、糖アルコール、およびアスコルビン酸またはそのアルカリ塩を含む水溶性組成物であって、前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物が、ルチン、イソクエルシトリン、およびヘスペリジンからなる群から選択され、前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物と前記糖アルコールとの間のモル比が、１：４．０～１２．０である、水溶性組成物。
  2. 前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物と前記糖アルコールとの間のモル比が、１：４．０～８．０である、請求項１に記載の水溶性組成物。
  3. 前記糖アルコールが、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、およびソルビトールからなる群から選択される、請求項１に記載の水溶性組成物。
  4. 前記糖アルコールが、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、およびソルビトールからなる群から選択される、請求項２に記載の水溶性組成物。
  5. 前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物と前記Ｌ－アルギニンとの間のモル比が、１：０．５～２．０である、請求項３に記載の水溶性組成物。
  6. 前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物と前記Ｌ－アルギニンとの間のモル比が、１：０．７～１．５である、請求項５に記載の水溶性組成物。
  7. 前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物と前記Ｌ－アルギニンとの間のモル比が、１：０．５～２．０である、請求項４に記載の水溶性組成物。
  8. 前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物と前記Ｌ－アルギニンとの間のモル比が、１：０．７～１．５である、請求項７に記載の水溶性組成物。
  9. 前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物と前記アスコルビン酸またはそのアルカリ塩との間のモル比が、１：０．０２～０．５である、請求項３に記載の水溶性組成物。
  10. 前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物と前記アスコルビン酸またはそのアルカリ塩との間のモル比が、１：０．１～０．５である、請求項９に記載の水溶性組成物。
  11. 前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物と前記アスコルビン酸またはそのアルカリ塩との間のモル比が、１：０．０２～０．５である、請求項４に記載の水溶性組成物。
  12. 前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物と前記アスコルビン酸またはそのアルカリ塩との間のモル比が、１：０．１～０．５である、請求項１１に記載の水溶性組成物。
  13. ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、またはビタミンＢ１２をさらに含む、請求項３に記載の水溶性組成物。
  14. ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、またはビタミンＢ１２をさらに含む、請求項４に記載の水溶性組成物。
  15. 医薬品、栄養補助食品、自然健康製品、化粧品、食品、または飲料である、請求項３に記載の水溶性組成物。
  16. 液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される経口製剤である、請求項１５に記載の水溶性組成物。
  17. 腸溶コーティングで各々形成されたカプセル剤または錠剤である、請求項１６に記載の水溶性組成物。
  18. 溶液、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、およびエマルゲルからなる群から選択される局所適用製剤である、請求項１５に記載の水溶性組成物。
  19. 化粧品、スキンケア製品、または医薬品である、請求項１８に記載の水溶性組成物。
  20. 水溶性Ｏ－グリコシルフラボノイド組成物を製造するための方法であって、前記方法が、Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物、Ｌ－アルギニン、糖アルコール、およびアスコルビン酸またはそのアルカリ塩を組み合わせて混合物を形成することと、前記混合物を１１０℃～１４０℃で、前記混合物を溶融させるのに十分な時間加熱することとを含み、前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物、前記Ｌ－アルギニン、前記糖アルコール、および前記アスコルビン酸またはそのアルカリ塩が、各々固体形態であり、前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物が、ルチン、イソクエルシトリン、およびヘスペリジンからなる群から選択され、前記Ｏ－グリコシルフラボノイド化合物と前記糖アルコールとの間のモル比が、１：４．０～１２．０である、方法。
  21. 前記糖アルコールが、マルチトール、エリスリトール、キシリトール、およびソルビトールからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。

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