JP7575196B2 - 医薬容器および液体組成物 - Google Patents

Description

本発明は、薬剤送達用の医薬容器、および液体組成物に関する。

薬剤送達用の医薬容器は、従来技術で知られているものである。これらの容器は通常、容器の内容物を出口から溶出するのに役立つストッパを特徴として備える。このストッパは、容器内で摺動させる必要がある。

これらの容器の大半においては、ストッパは近位始端位置から遠位終端位置まで指の力を使用して移動する。指の力には限界があるため、ストッパをその始端位置から外すのに必要な力（解放力）を過度に大きくすることはできない。また、薬剤の意図した適用の前に、ストッパが誤って移動しないようにするため、この解放力を過度に小さくすることはできない。さらに、同じ理由から、ストッパをその始端位置からその終端位置まで移動させるのに必要な力（滑走力）を過度に大きくしてはいけない。

全般に、非常に小さい解放力値および滑走力値は、容器の内径に比べて外径が非常に小さいストッパを選択することにより実現することができる。しかしながら、ストッパの外径が小さすぎると、ストッパが容器を十分に封止しなくなるため、容器の内容物、つまり薬剤組成物がストッパから漏れるおそれがある。

国際公開第２０１８／１５７０９７号は、医薬容器のストッパを教示している。容器の適切な封止を実現するため、このストッパは容器の内径に比べて非常に大きな外径を有している。この先行技術文献で教示されているストッパは、適切な解放力および滑走力を実現するためにプラズマ処理またはオートクレーブする必要があるが、これは生産コストの増大を伴う。さらに、ストッパを容器内にセットするのに必要な強い圧縮は、容器内でストッパを傾斜させるリスクを増大させ、生産プロセスは中断されるおそれがある。

したがって、本発明の目的は、従来技術の欠点を克服する医薬容器を提供することである。

一実施形態では、本発明は、薬剤送達用の医薬容器であって、
－ストッパを摺動可能に受容するよう構成されたバレルを有し、
－ストッパは、プランジャロッドに接触するのに適した近位端部と、医薬組成物に接触するのに適した遠位端部と、を有し、
－ストッパは、バレルの内面に部分的に接触する円周面を有し、
バレルの内面の表面粗さが、ストッパの始端位置からその終端位置まで少なくとも３％Ｒａおよび／またはＲｍｓだけ減少する、
薬剤送達用の医薬容器に関する。

一実施形態では、本発明は、薬剤送達用の医薬容器であって、
－バレルおよびストッパを有し、このストッパはバレル内に摺動可能に配置され、
－ストッパは、プランジャロッドに接触するのに適した近位端部と、医薬組成物に接触するのに適した遠位端部と、を有し、
－ストッパは、バレルの内面に部分的に接触する円周面を有し、
－ストッパは、このストッパが遠位方向に移動するときにバレルの内面に接触する１つまたは複数の環状突起を有し、
－環状突起はそれぞれ、近位－遠位方向で立上りエッジと立下りエッジとを有する、薬剤送達用の医薬容器に関する。

近位－遠位方向は、近位端部から遠位端部を指すベクトルの方向と同じである。最も近位の環状突起の立上りエッジとバレルの内面とは遠位方向で角度Ｘに広がり、最も遠位の環状突起の立下りエッジとこの内面とは近位方向で角度Ａに広がり、比率Ｘ／Ａは好ましくは少なくとも１．０５であってよい。

表面粗さ
表面粗さの値は、例えば、射出成形中に温度を調整することにより制御することができる。実施形態では、バレルの内面は、１００ｎｍ未満の表面粗さＲａを有してよい。本明細書で示される表面粗さＲａは、平均または最大表面粗さであってよい。好ましくは、バレルの内面の表面粗さＲａは、８０ｎｍ未満、７０ｎｍ未満、６０ｎｍ未満、５０ｎｍ未満または４０ｎｍ未満である。表面粗さＲａは、少なくとも１ｎｍ、少なくとも３ｎｍまたは少なくとも７ｎｍであってよい。好ましい範囲には、１ｎｍ～８０ｎｍの、３ｎｍ～７０ｎｍの、または７ｎｍ～５０ｎｍの表面粗さＲａ値が含まれる。

表面粗さは、追加的にまたは代替的に、Ｒｍｓ粗さとして与えられ得る。実施形態では、バレルの内面は、１５０ｎｍ未満の表面粗さＲｍｓを有してよい。本明細書で示される表面粗さＲｍｓは、平均または最大表面粗さであってよい。好ましくは、バレルの内面の表面粗さＲｍｓは、１２０ｎｍ未満、１００ｎｍ未満、８０ｎｍ未満、７０ｎｍ未満または６０ｎｍ未満である。表面粗さＲｍｓは、少なくとも２ｎｍ、少なくとも５ｎｍまたは少なくとも８ｎｍであってよい。好ましい範囲には、２ｎｍ～１２０ｎｍの、５ｎｍ～１００ｎｍの、または８ｎｍ～６０ｎｍの表面粗さＲａ値が含まれる。表面の粗さは、バレルの内面に接触している間のストッパの移動能力に影響する。例えば、表面粗さが非常に大きい場合、摩擦係数は非常に高くなる可能性がある。

バレルの内面の表面粗さは、ストッパの始端位置からその終端位置まで少なくとも３％Ｒａおよび／またはＲｍｓだけ、始端位置での粗さ値に対して減少してよい。好ましい実施形態では、表面粗さＲａは、ストッパの始端位置から終端位置まで、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％だけ減少する。表面粗さＲｍｓは、ストッパの始端位置から終端位置まで、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％または少なくとも７０％だけ減少してよい。

ストッパの始端位置は、容器が薬剤送達に使用される前に、ストッパがバレル内に配置される位置である。つまり、ストッパの位置は容器の公称容量に相当している。実施形態では、医薬容器は充填済みシリンジである。充填済みシリンジでは、始端位置は使用前においてストッパがある箇所である。これは通常、ストッパの最も近位の位置となる。ストッパの終端位置は、容器の公称容量をバレルから押し出した後にストッパが配置される位置であり、例えばストッパがバレルの遠位端部に触れるときである。ストッパの始端位置は、容器の近位端部から容器の長さの最大２０％の距離内に配置してよい。終端位置は、容器の近位端部から容器の長さの８０％～１００％の距離内に配置してよい。

バレルの内面は、始端位置ＳＰ、中間位置ＭＰ、および終端位置ＥＰで測定された表面粗さが次のとおりであるような表面粗さ分布を有していてよく、中間位置は始端位置と終端位置との中間に配置されてよい。
ＳＰ １００％
ＭＰ ４０～６０％
ＥＰ ２０～３５％

表面粗さを制御することは、非常に低いＴＧＦＶに寄与し得る。表面粗さは、溶融温度、成形時間、ポリマブレンドなどの生産パラメータを調整するか、コーティングやプラズマ処理などの表面処理によって制御することができる。医薬容器は、射出成形によって製作してよい。射出成形では、容器を少なくともわずかに円錐形状にする必要があり、つまり、バレルの内径は始端位置から終端位置まで減少することになる。したがって、始端位置から終端位置までストッパの圧縮が増加するため、ＧＦ_ｍａｘが増加し、ＴＧＦＶも増加する。本明細書では、特に明記しない限り、バレルの内径への言及はバレルの最大内径を意味する。

説明した表面粗さ分布は、例えば、射出成形中に射出ノズルを始端位置よりも終端位置の近くに位置させることにより、射出中にポリマ溶融温度が始端位置よりも終端位置で高くなるようにすることで達成してよい。あるいは、金型温度が部分加熱および／または部分冷却の影響を受けて、バレル方向に温度勾配が生じるようにしてもよい。

表面粗さの値は、（ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ４２８８：１９９８およびＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ３２７４：１９９８と合わせて）ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ２５１７８－２：２０１２、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ２５１７８－６：２０１０およびＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ２５１７８－６０４：２０１３－１２に準拠した白色光干渉計を使用して測定することができる。

滑走力に対する解放力の比率
この容器は、解放力および滑走力（ＢＬＧＦ）試験中に、滑走力（ＧＦ）に対する解放力（ＢＬＦ）の比率ＢＬＦ／ＧＦ≦２を呈してよい。ＢＬＦとＧＦとの比率を制御することが重要であることが判明した。なぜならば、ＢＬＦがＧＦに比べて高すぎる場合、容器のユーザは、ストッパをその始端位置から外すために非常に強く押さなければならず、それによりストッパの解放後に、ストッパが終端位置までの全行程にわたって過度に速く押し込まれるおそれがあるからである。比率ＢＬＦ／ＧＦをバランスのとれた範囲に保つことによって、不必要な痛みを患者に与えることなく制御された薬剤送達が容易になる。また、解放後にストッパの加速が制限される場合、容器の内容物の漏れのリスクはより小さくなる。比率ＢＬＦ／ＧＦは＞１であってよい。投与中の容器を保管した後でも、ＢＬＦ／ＧＦ比率を本質的に一定に保つことは、本発明の一態様である。

好ましくは、ストッパが始端位置からその終端位置まで移動させられる際に測定される総滑走力変動ＴＧＦＶ＝ＧＦ_ｍａｘ－ＧＦ_ｍｉｎはＴＧＦＶ＜２Ｎであってよい。最大ＧＦと最小ＧＦとの差は、容器に収容されている薬剤組成物を適切に投薬するのにユーザの能力に大きく影響するため、ＴＧＦＶを制御することは重要である。

他の実施形態では、本発明は、ストッパを摺動可能に受容するよう構成されたバレルを有する薬剤送達用の医薬容器であって、
この容器は、ＢＬＧＦ試験中に、ＧＦに対するＢＬＦの比率ＢＬＦ／ＧＦ≦２を呈し、ストッパが始端位置からその終端位置まで移動させられる際に測定される総滑走力変動ＴＧＦＶ＝ＧＦ_ｍａｘ－ＧＦ_ｍｉｎがＴＧＦＶ＜２Ｎであり、
試験ストッパは、プランジャロッドに接触するのに適した近位端部と、医薬組成物に接触するのに適した遠位端部と、バレルの内面に接触するのに少なくとも部分的に適した円周面と、ストッパが遠位方向に移動するときにバレルの内面に接触する１つまたは複数の環状突起であって、それぞれが近位－遠位方向で立上りエッジおよび立下りエッジを有する１つまたは複数の環状突起と、を有し、
ストッパはさらに、最も近位の環状突起の立上りエッジとバレルの内面とが遠位方向で角度Ｘに広がり、最も遠位の環状突起の立下りエッジとこの内面とが近位方向で角度Ａに広がり、比率Ｘ／Ａは少なくとも１．０５であることを特徴とする、薬剤送達用の医薬容器に関する。

ＢＬＦ、ＧＦおよびＢＬＧＦは、本明細書で以下にＢＬＧＦ試験として説明される方法に従って測定することができる。

角度Ｘ、Ａおよびそれらの比率Ｘ／Ａ
最も近位の環状突起の立上りエッジとバレルの内面とは、遠位方向に開く角度Ｘに広がり、最も遠位の環状突起の立下りエッジとこの内面とは、近位方向に開く角度Ａに広がる。本発明の文脈における「立上りエッジ」は、ストッパがバレルに挿入されているときに、近位－遠位方向でストッパの円周面に続いてバレルの内面の方向に延びる、環状突起のエッジである。「立下りエッジ」は、ストッパがバレルに挿入されているときに、近位－遠位方向でストッパの円周面に続いてバレルの中心長手方向軸線に向かう方向に延びる、環状突起のエッジである。

好ましい実施形態では、比率Ｘ／Ａは、１．１（１．１＞）～１．７である。比率Ｘ／Ａが少なくとも１．０５である場合、ＢＬＧＦ値は改善される。好ましい実施形態では、比率Ｘ／Ａは少なくとも１．１、少なくとも１．１５、少なくとも１．２または少なくとも１．２５である。この比率は、好ましくは、最大１．７、最大１．６５、最大１．６、最大１．５５、最大１．５、または最大１．４５に制限されてよい。

角度Ｘおよび／または角度Ａは、９０°（＞９０°）～１８０°（＜１８０°）であってよい。好ましくは、Ａは１３０°～１７０°である。Ａの最小値は少なくとも１００°、少なくとも１１０°、少なくとも１２０°または少なくとも１３０°であってよい。Ａの上限は、１７０°、１６０°、１５０°または１４０°であってよい。好ましくは、Ｘは１３１°～１７５°である。Ｘの最小値は、少なくとも１０１°、少なくとも１１１°、少なくとも１２１°または少なくとも１３１°であってよい。Ｘの上限は、１７０°、１６０°、１５０°または１４０°であってよい。

これらの角度とそれらの比率とを適切な範囲内に保つことは、本発明の根底にある問題の解決に寄与することになる。特に、角度Ｘが小さすぎると、比率ＢＬＦ／ＧＦが増加することになる。角度比率に関連して、プランジャロッドによって入力された力は、プランジャの内部で封止リップに向かって均一なかつ制御された方法で分散かつ分配する必要があり、これは強度線で描くことができ、プランジャの制御されない変形は、設計角度の前述の比率によって回避することができる。

環状突起
ストッパは、少なくとも２つの環状突起を有してもよい。一実施形態では、ストッパは、１～５つの環状突起、例えば２～４つの環状突起を有する。特定の実施形態では、ストッパは、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの環状突起を有してもよい。環状突起は、バレルの内面とストッパの円周面との間の接続箇所を閉じるのに役立つ。ストッパの直径は、環状突起の位置でストッパの平均直径よりも大きくなっている。ストッパが遠位方向に移動するとき、例えばストッパを使用して医薬容器の内容物を容器から押し出すとき、環状突起はバレルの内面に接触する。環状突起の表面は、ストッパの円周面の一部を形成する。

少なくとも１つ、好ましくはすべての環状突起は、バレルの内径を超える直径を有してよい。少なくとも１つ、好ましくはすべての環状突起の直径は、バレルの内径を少なくとも０．０５ｍｍ、または少なくとも０．１ｍｍ、または少なくとも０．１５ｍｍだけ超える。環状突起の外径は、ストッパの外径と同じであってもよい。直径はバレルの長手方向軸線に垂直に測定される。

ストッパ
ストッパは、少なくとも１つの環状突起と円周面とを有する本体を有する。「円周面」は、ストッパがバレル内に配置されたときにバレルの内面に面するストッパの表面である。円周面は、環状突起の表面を含む。ストッパがコーティングされている場合、バレルの内面に面するコーティングの表面は、円周面の一部であるか、円周面を構成する。「接触面」は、ストッパがバレルに挿入されたときにバレルの内面に触れる円周面の一部である。

「環状突起」は、バレルの長手方向軸線に垂直に測定した、平均直径よりも大きい直径を有するストッパの部分である。環状突起は、ストッパとバレルとの間の接続箇所を封止するようにバレルの内面に触れる。平均直径よりも大きいが、遠位方向へのストッパの移動中に少なくとも８０％、９０％、９９．９％または１００％程度バレルの内面に触れていないストッパのいかなる部分も「環状突起」とは考えられない。環状突起は、ストッパをバレル内の意図した位置に保つのに役立ち、近位－遠位方向の向きを安定させ、それにより容器のＢＬＦ値およびＧＦ値に影響を与える。さらに、環状突起は、ストッパとバレルの内面との間の接続箇所を封止する。

ストッパは、任意選択で１つまたは複数の後続リブを特徴として備えてもよい。「後続リブ」とは、バレルの長手方向軸線に垂直に測定された、平均直径よりも大きい直径を有するストッパの部分である。ただし、後続リブは環状突起よりも小さい直径を有するため、ストッパが近位－遠位方向に移動したときにバレルの内面に大きく触れることはない。そのような後続リブは、ストッパと内面との間の接続箇所を効果的に封止することなく、バレル内でのストッパの向きを安定させる目的に役立ち得る。後続リブは、内面との接触があったとしても限られているため、通常、ＢＬＦおよびＧＦに大きな影響を与えない。

ストッパはコーティングで被覆してもよい。コーティングはポリマであってよい。一実施形態では、コーティングは、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、高密度延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）、テトラフルオロエチレン－ペルフルオロエチレンコポリマ、テトラフルオロエチレン－ヘキサフルオロプロピレンコポリマ、テトラフルオロエチレン－エチレンコポリマ、トリクロロトリフルオロエチレン、フッ化ポリビニリデン、ポリフッ化ビニル、ペルフルオロプロピルビニルエーテル、ペルフルオロアルコキシポリマからなる群から選択されるポリマなどのフッ素化ポリマ、ならびにこれらのコポリマ、ブレンドおよび組合せなどの樹脂を含む。コーティングは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリパラキシルキシレン、ポリ乳酸、ならびにこれらのコポリマ、ブレンドおよび組合せを含む層によって形成してもよい。ＰＴＦＥコーティングは、好ましいコーティングの選択肢である。これらのコーティングは、バレルの内面上でのストッパの円周面の摩擦係数を低減する。実施形態では、バレルの内面と接触することになる、ストッパの円周面の少なくとも一部がコーティングされる。

ストッパは、ＩＳＯ ５２７－２：２０１２（Ｅ）に準拠して測定される少なくとも１０ＭＰａの降伏応力、および／またはＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ８２９５／２００４－１０に準拠して測定される、鋼に対する０．２３未満の低い滑り摩擦係数をもつ弾性体を有してもよい。ストッパは、熱可塑性エラストマ製、および／または天然ゴムや合成ゴムなどのゴム製であってよい。適切なゴム材料は、ブチルゴム、ハロゲン化ブチルゴム、アクリロニトリル－ブタジエンゴム、イソプレンゴム、ネオプレンゴム、ブタジエンゴム、スチレン－ブタジエンゴム、エチレン－プロピレンゴム、イソプレン－イソブチレンゴム、ニトリルゴム、ならびにこれらの組合せおよび混合物からなる群から選択されてよい。特に、ストッパの本体は、上に列挙したゴム製および／または熱可塑性エラストマ製であってよい。

本体は、上記のように樹脂でコーティングしていてよい。コーティングは、１ｍｍ未満、特に０．５μｍ～２００μｍ、特に１０μｍ～１２５μｍ、または３０～１００μｍの厚さを有し得る。これらの厚さは、容易に適用でき、しかも所望の摩擦効果に十分であることが証明されている。

ストッパの円周面は、少なくとも１００°、さらには少なくとも１１０°の水接触角を有していてよい。ストッパの円周面は超疎水性であってもよい。本発明の容器に超疎水性のストッパを使用することは、低い滑り摩擦係数に起因して、低い付着性と共同して有益なＢＬＧＦ値に寄与する。

本発明の医薬容器は、ストッパの圧縮が比較的低い場合であっても、環状突起とバレルの内面との間の優れた封止を可能にする。ストッパ圧縮（ＳＣ）は、次のように計算することができる。ＳＣ＝（ＯＤ－ＩＤ）／ＯＤ、ここでＯＤはストッパの外径を示し、ＩＤはバレルの内径を示す。ストッパ圧縮は、０．１未満、０．０７５未満、またはさらに０．０５未満であってもよい。低ストッパ圧縮を使用すると、ストッパをバレル内で容易に滑走させることができるため、ＴＧＦＶを非常に低く保ち、ＢＬＦを低減することができる。

ストッパの円周面とバレルの内面とは、接触領域で少なくとも部分的に互いに接触してよい。接触領域は、封止領域とも呼ばれることもある。実施形態において、接触領域は少なくとも８ｍｍ^２、最大で４８ｍｍ^２となる。接触領域は、８～４８ｍｍ^２または１０～４０ｍｍ^２、１５～３０ｍｍ^２、１６～２４ｍｍ^２であってよい。複数の環状突起の場合、各突起が接触領域に寄与する。最小の接触領域は、十分な封止を実現するために有用となる。接触領域が大きすぎる場合、ＢＬＧＦ値が過度に増大するおそれがある。

医薬容器
医薬容器は、シリンジ、カートリッジおよびカープルから選択されてよい。

バレルの内面は、少なくとも８０°の水接触角を有していてよい。大きな水接触角は、内面が疎水性であることを示す。水接触角が９０°を超える場合、表面は超疎水性と呼ばれる。好ましくは、バレルの内面は超疎水性である。その水接触角は、少なくとも９５°、または少なくとも１００°の大きさでもあり得る。好ましい実施形態では、バレルの内面はプラズマ処理されておらず、かつ／またはその他の方法で親水性が増加されていない。典型的なプラズマ処理された内面は、９０°を大幅に下回る水接触角を有することになる。

好ましくは、ストッパの円周面の水接触角θ_Ｃとバレルの内面の水接触角θ_Ｉとの比率は、θ_Ｃ／θ_Ｉ＞０．９である。好ましくは、θ_Ｃ／θ_Ｉは０．９～２であり、または１（＞１）～１．５である。好ましい実施形態では、上記比率θ_Ｃ／θ_Ｉは、＞１、＞１．１または＞１．２である。水接触角を制御することで、ＢＬＧＦの特性が向上する。ストッパおよびバレルの内面の水接触角を一定の範囲内に保つことが、所望の特性を達成するのに役立つことが判明した。

水接触角は、ＤＩＮ ５５６６０－２：２０１１－１２の５．２．２章に準拠し、２μｌの滴下量を用いた静的法を使用して測定することができる。

バレルの内面は、４５ｍＮ／ｍ未満、または４０ｍＮ／ｍ未満の表面エネルギを有していてよい。好ましくは、内面の表面エネルギは、ストッパの円周面の表面エネルギよりも高い。表面エネルギは、ＤＩＮ ５５６６０－２：２０１１－１２、６．２章に準拠した接触角測定からＯｗｅｎｓ－Ｗｅｎｄｔ－Ｒａｂｅｌ－Ｋａｅｌｂｌｅ（ＯＷＲＫ）法を用いて値を計算することで間接的に測定することができる。

医薬容器は本質的に潤滑剤フリーであってよい。「潤滑剤フリー」とは、容器あたりの潤滑剤の量が１００μｇ未満、３０μｇ未満、またはさらには１０μｇ未満であることを意味する。上記の制限は、潤滑剤としてのシリコーンに特に当てはまり得る。

医薬容器および／またはバレルは、部分的または全体的に医薬一次包装に適した材料で製作されていてよい。適切な材料には、ガラスまたはポリマが含まれる。ポリマはアモルファスポリマであってよい。透明なポリマが好ましい。適したポリマは、環状オレフィンコポリマ（ＣＯＣ）、環状オレフィンポリマ（ＣＯＰ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、およびメチルメタクリレート・アクリロニトリル・ブタジエン・スチレンポリマ（ＭＡＢＳ）を含む群から選択されてよい。これらのポリマは、低密度、高透明性、低複屈折、極低吸水率、優れた水蒸気バリア性、高い剛性、強度および硬度、優れた生体適合性、酸およびアルカリに対する非常に良好な耐性、ならびに非常に良好な溶融加工性において利点を有する。

バレルおよび／または医薬容器は、ポリマ製であってよい。好ましくは、０．９～１．２ｇ／ｃｍ^３の密度、好ましくは１（＞１）～１．１ｇ／ｃｍ^３の密度のような、ガラスと比較して低い密度を有するポリマが選択される。低密度材料を使用した場合、輸送コストを削減することができる。密度は、ＩＳＯ １１８３－１：２０１３－０４に記載されている方法を使用して決定してよい。

長期保管のためには、水蒸気透過性が０．１ｇ・ｍｍ／ｍ^２・ｄ未満、好ましくは０．０７ｇ・ｍｍ／ｍ^２・ｄ未満、さらには０．０５ｇ・ｍｍ／ｍ^２・ｄ未満の材料をバレルに使用することが好ましい。水蒸気透過性は、ＩＳＯ １５１０６－３：２００３に記載されている方法を使用して試験され得る。

ＢＬＦおよびＧＦが４℃～２５℃のような生物学的活性剤に関連する温度範囲にわたって十分に一定であり続けるためには、バレルに使用する材料の線熱膨張係数（ＣＴＥ）が０．３～０．８×１０^－４Ｋ^－１、または０．４～０．７×１０^－４Ｋ^－１、または０．３～０．８×１０^－４Ｋ^－１の範囲内にあることが好ましい。好ましい実施形態では、ストッパの材料とバレルの材料とのＣＴＥの比率ＣＴＥ_Ｓ／ＣＴＥ_Ｂは、７未満、好ましくは６未満または最大でも５である。この比率が高すぎる場合、容器を冷蔵庫で例えば４℃まで冷却した際にストッパは大幅に収縮することになる。これは漏れを引き起こすおそれがある。

本発明の効果はコーティングされていないバレルによっても達成され得るため、本発明は大きな設計自由度を提供する。したがって、バレルの内面はコーティングされていなくてもよい。

バレルは、容器の長手方向軸線に垂直に測定される内径ＩＤを有する。内径ＩＤは、３ｍｍ～４０ｍｍ、好ましくは４ｍｍ～２０ｍｍの範囲であってよい。全般に、バレル容積が大きいほど内径は大きくなる。直径が大きくなると、ストッパの円周面とバレルの内面との接触領域が増加するため、ＢＬＦ値およびＧＦ値はしばしば、相応して大きくなる。

バレルの壁は透明な材料で製作されていてよい。この透明な材料は、１ｍｍの材料の厚さで測定して、４００～７００ｎｍの波長範囲内の少なくとも１００ｎｍ幅の波長間隔内で少なくとも６０％の最小透過率を有していてよい。好ましくは、最小透過率は少なくとも７０％である。

バレル壁の材料は、１．５～１．６の屈折率および／または５０～６０のアッベ数によって特徴付けられる回折を有していてよい。適切な屈折率をもつ材料を使用することは、医薬組成物の内容物の良好な目視検査を可能にするのに有用である。本発明の医薬容器は、非経口薬剤組成物の投与に適しており、そのため、不純物、沈殿、結晶化、および粒子についての容器の視覚的検査が最も重要である。

バレルの壁の厚さは、１ｍｍ～２．５ｍｍまたは１．２ｍｍ～２ｍｍまたは１．３ｍｍ～１．９ｍｍであってよい。

液体組成物
本発明はまた、手術または療法により人体または動物の体を治療するための方法で使用するための、かつ／または人体または動物の体に対して行われる診断方法で使用するための液体組成物に関する。この液体組成物は、液体および／または無菌であってよい。医薬容器は、バレル内に液体組成物を収容してよい。

組成物は少なくとも１つの医薬的活性成分を含む。「医薬的活性成分」には、治療的活性成分および／または診断的活性成分が含まれる。

この方法は、本発明の医薬容器を使用して、上記医薬的活性成分の有効量を対象に投与することを含む。

医薬的活性成分は、抗体、酵素、ワクチン、受容体などのようなペプチドまたはタンパク質であってよい。本発明の医薬容器は、この容器がＢＬＧＦに関して温度変化に対して非常に耐性的であるため、ペプチドやタンパク質などの生物学的活性成分を投与するのに特に適している。これは、４℃～２５℃の温度範囲内でＢＬＧＦが大幅に変化しないことを意味する。生物学的薬剤は通常、製品の貯蔵寿命を延ばすために冷蔵庫に保管されるため、これは重要である。

実施形態では、医薬的活性成分は免疫抑制剤または抗癌剤である。活性成分は、免疫チェックポイント阻害剤またはＴＮＦα抗体であってよい。

医薬容器は注射装置と組み合わせてもよい。注射装置は、容器の遠位開口部にて容器に取り付けられてよい。注射装置は針であってよい。医薬容器は自動注射器の一部であってよい。

解放力および滑走力
本発明の医薬容器は、ＢＬＧＦ試験中に１２Ｎ以下の最大ＢＬＧＦを呈してよい。好ましい実施形態では、最大ＢＬＧＦは、９Ｎ、８Ｎ、７Ｎ、６Ｎ、５Ｎまたはさらに４Ｎに制限されてよい。ＢＬＦは、ストッパの意図しない移動を回避するために、少なくとも０．１Ｎまたは少なくとも０．５Ｎであってよい。

実施形態では、最大ＢＬＧＦは、バレルの内径と相関してもよい。好ましくは、最大ＢＬＧＦとバレルの内径ＩＤとの比率は、ＢＬＧＦ／ＩＤ＜１Ｎ／ｍｍである。好ましくは、ＢＬＧＦ／ＩＤは少なくとも０．５Ｎ／ｍｍ、または少なくとも０．６Ｎ／ｍｍであってよい。実施形態では、ＢＬＧＦ／ＩＤは、≦０．９５Ｎ／ｍｍ、≦０．９Ｎ／ｍｍ、≦０．８５Ｎ／ｍｍまたは≦０．８Ｎ／ｍｍに制限されてよい。

容器は、ＢＬＧＦ試験中、ＧＦに対するＢＬＦの比率ＢＬＦ／ＧＦ≦２を呈する。好ましくは、ＧＦに対するＢＬＦの比率は、１０５日間の加速エージング後でもＢＬＦ／ＧＦ≦３によって特徴付けられる。好ましい実施形態では、本発明の容器について、比率ＢＬＦ／ＧＦは、＜２、＜１．８、＜１．７、またはさらに＜１．５である。好ましい実施形態では、１０５日間の加速エージング後の本発明の容器について、比率ＢＬＦ／ＧＦは、＜２、＜１．８、＜１．７、またはさらに＜１．５であってよい。好ましくは、エージングした容器（１０５日間の加速エージング）とエージングしていない容器とのＢＬＦ／ＧＦ比率の相対的な差（ＢＬＦ／ＧＦ_１０５ｄ－ＢＬＦ／ＧＦ_０ｄ）／ＢＬＦ／ＧＦ_１０５ｄは、１０％未満、好ましくは５％未満である。

ストッパが始端位置からその終端位置まで移動させられる際に測定される総滑走力変動ＴＧＦＶ＝ＧＦ_ｍａｘ－ＧＦ_ｍｉｎはＴＧＦＶ＜２Ｎ、＜１．８Ｎまたはさらに＜１．６Ｎであってよい。好ましくは、エージングした容器（１０５日間の加速エージング）と、エージングしていない容器とのＴＧＦＶの相対的な差（ＴＧＦＶ_１０５ｄ－ＴＧＦＶ_０ｄ）／ＴＧＦＶ_１０５ｄは、４０％未満、好ましくは３５％未満である。

ＢＬＦの平均値およびＧＦの平均値は、少なくとも１２個の容器、好ましくは少なくとも１５個の容器を使用して計算されてよい。本発明の医薬容器の平均ＢＬＦは、＜９Ｎ、＜８Ｎ、＜７Ｎ、＜６Ｎ、＜５Ｎ、＜４Ｎ、＜３Ｎ、またはさらに＜２Ｎであってよい。本発明の医薬容器の平均ＧＦは、＜９Ｎ、＜８Ｎ、＜７Ｎ、＜６Ｎ、＜５Ｎ、＜４Ｎ、＜３Ｎ、またはさらに＜２Ｎであってよい。好ましくは、エージングした容器（１０５日間の加速エージング）と、エージングしていない容器とのＢＬＦの相対的な差（ＢＬＦ_１０５ｄ－ＢＬＦ_０ｄ）／ＢＬＦ_１０５ｄは、２５％未満、＜２０％、＜１５％、＜１０％、またはさらに＜５％である。エージングした容器（１０５日間の加速エージング）と、エージングしていない容器とのＧＦの相対的な差（ＧＦ_１０５ｄ－ＧＦ_０ｄ）／ＧＦ_１０５ｄは、２５％未満、＜２０％、＜１５％、＜１０％、またはさらに＜５％である。

ＢＬＦ値およびＧＦ値を本発明の範囲内に保つことは、適用中の容器からの液体組成物の十分に一定の溶出に寄与する。特に、ＢＬＦがＧＦよりもはるかに大きい場合、ストッパがバレルの内面から解放されたときに大きな塊が溶出するおそれがある。また、ＧＦが十分に一定でない場合、液体組成物の溶出速度は一様でなくなるおそれがある。

「加速エージング」とは、それぞれの容器が４０℃、相対湿度７５％で保管されるエージングプロセスを指す。例えば、いくつかの容器は、比較のためにこれらの条件で１０５日間保管されてよい。加速エージングは、本発明の医薬容器の特性へのエージングの影響を推定するために実施することができる。

解放力および滑走力試験
ＢＬＧＦ試験は、室温下、例えば２３℃で、ユニバーサル試験機で実施される。この目的のため、５０Ｎの試験カップを備えたＢＬＧＦ試験装置が使用される。サンプルは、スイス、ＣＨ－６３３１ ヒューネンベルクにあるＴｅｓＴ ＡＧ社製のユニバーサル試験機モデル１０６，２ｋＮに垂直向きで固定した。

この試験では、平坦な端部を有する、つまりいかなるねじ山もないプランジャが使用される。

ＢＬＦは、ストッパをその原点位置から移動させるのに必要な力である。ＧＦは、プランジャの解放後にプランジャを移動させ続けるために必要な力である。

医薬容器には注射用の水が満たされている。被検体を充填した後、これらの被検体は、試験目的に応じて、保管されるかまたはすぐに試験される。被検体は針なしで試験される。

被検体をホルダに挿入し、圧力スタンプを２０ｍｍ／ｍｉｎの速度でプランジャに向けて移動させる。０．２５Ｎの力が測定されると、試験機は１００ｍｍ／ｍｉｎの試験速度に切り替わり、データの記録を開始する。実験は、測定された力が３５Ｎを超えると終了し、これは通常、バレルの遠位端部に到達した場合である。

ＢＬＦは、ストッパの最初の４ｍｍの移動において測定される最大の力である。ＧＦの平均値および最大値は、４ｍｍの移動後から始まりバレルの遠位端部に到達する前１０ｍｍで終わる試験範囲内で測定される。

従来技術の医薬容器を示す図である。 従来技術で使用されるストッパを示す図である。 本発明の実施形態に従って使用されるストッパを示す図である。 本発明の実施形態に従って使用されるストッパを示す図である。 本発明の実施形態によるストッパを備えた医薬容器を示す図である。 本発明による医薬容器についてのＢＬＧＦグラフを示す図である。 １０５日間の加速エージング後の図５の医薬容器についてのＢＬＧＦグラフを示す図である。 本発明による医薬容器についてのＢＬＧＦグラフを示す図である。 １０５日間の加速エージング後の図７の医薬容器についてのＢＬＧＦグラフを示す図である。

図１には医薬容器１が示されている。この医薬容器は、バレル２とストッパ３とを備える。ストッパ３はバレル２内に摺動可能に配置されている。ストッパ３は、バレル２の内面５に部分的に接触している円周面４を有する。ストッパ３は、プランジャロッド６に接続されている。さらに、医薬容器はフランジ７を特徴として備える。この容器はその遠位端部に注射装置（図示せず）またはキャップ９を取り付けるためのねじ山８を有する。医薬容器は、液体組成物１０を収容してよい。液体組成物１０は、プランジャロッド６の操作によってバレル２から押し出すことができる。バレル２内へのプランジャロッド６の押し込みは、ストッパ３を出口１１の方向へ移動させることになる。ストッパの遠位端部は、出口１１の領域でバレルの形状に適合し得る円錐形状を有していてよい。本明細書において「近位」とは、フランジ７により近い箇所を説明するために使用され、一方、「遠位」とは、出口１１により近い箇所を示すために使用される。

図２には、従来技術のストッパ３が示されている。ストッパは、ストッパの本体１３を覆うコーティング１１を有する。ストッパは、ストッパの外径が平均外径よりも大きい環状突起１２も有する。この図に示されるストッパは、立上りエッジおよび立下りエッジをもつ２つの環状突起を有する。最も近位の環状突起の立上りエッジ１５と最も遠位の環状突起の立下りエッジ１６とは、バレル（図示せず）の内面に対して同じ角度（Ｘ／Ａ＝１）に広がっている。ストッパは後続リブ１４も有する。ストッパは、後続リブ１４の箇所では環状突起１２の箇所の外径と比べて小さい外径を有する。ストッパがバレル（図示せず）内で遠位方向に移動するとき、後続リブ１４はバレルの内面に触れない。したがって、後続リブは、解放力および滑走力に影響を及ぼし得ないことから本発明による環状突起とは考えられない。

図３Ａには、本発明によるストッパ３が示されている。ストッパは２つの環状突起１２を有し、このストッパが医薬容器のバレル内に配置されているときに、最も近位の環状突起の立上りエッジ１５とバレル（図示せず）の内面とは遠位方向で角度Ｘに広がり、最も遠位の環状突起の立下りエッジ１６とこの内面とは近位方向で角度Ａに広がる。比率Ｘ／Ａは少なくとも１．０５である。ストッパ本体１３は、プランジャロッド（図示せず）を挿入するための、ねじ山を有する受容部１７を備えている。

図３Ｂには、本発明の実施形態によるストッパ３が示されている。このストッパは３つの環状突起１２を有し、このストッパが医薬容器のバレル内に配置されているときに、最も近位の環状突起の立上りエッジ１５とバレル（図示せず）の内面とは遠位方向で角度Ｘに広がり、最も遠位の環状突起の立下りエッジ１６とこの内面とは近位方向で角度Ａに広がる。比率Ｘ／Ａは少なくとも１．０５である。

図４には、本発明の実施形態による医薬容器１が示されている。この医薬容器は、内面５と、バレル２内に摺動可能に配置されたストッパ３と、を有する。ストッパは、２つの環状突起１２を有し、最も近位の環状突起の立上りエッジ１５とバレル２の内面５とは遠位方向で角度Ｘに広がり、最も遠位の環状突起の立下りエッジ１６と内面５とは近位方向で角度Ａに広がる。比率Ｘ／Ａは少なくとも１．０５である。この図には出口１１も示されている。

実施例
複数の試験を、ストッパ１～３を有する、６．５ｍｍの内径（ＩＤ）を有する１ｍｌ容量の複数の医薬容器を使用して実施した。国際公開第２０１８／１５７０９７号のストッパの例である比較ストッパ４は、６．３５ｍｍの内径を有する容器内で試験した。試験に使用したすべての容器は、コーティングされていない内面を有するものとした。それぞれ異なる外径（ＯＤ）を有するストッパを試験した。環状突起（ＡＰ）の数は表に記載してある。

試験した容器は、注射用の水または純水で満たした。これらの容器は、スイス、ＣＨ－６３３１ ヒューネンベルクにあるＴｅｓＴ ＡＧ社製のユニバーサル試験機モデル１０６，２ｋＮに垂直向きで固定した。ユニバーサル試験機で、０．２５Ｎの初期力に達するまで、２０ｍｍ／ｍｉｎの速度でストッパを容器内に押し込んだ。その後、ストッパを１００ｍｍ／ｍｉｎの試験速度で容器内に押し込み、その力を３５Ｎの遮断値に達するまで記録する。

ストッパ１の結果が図５に説明されている。図６には、加速エージング後でも値が依然として優れていることが示されている。

ストッパ２の結果が図７に説明されている。図８には、加速エージング後でも値が依然として優れていることが示されている。

粗さの値
実施例１～３で使用したバレルの内面の表面粗さの値を得た。その結果を以下の表に示す。すべてのバレルはコーティングしていなかった。

表面粗さの値は、（ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ４２８８：１９９８およびＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ３２７４：１９９８と合わせて）ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ２５１７８－２：２０１２、ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ２５１７８－６：２０１０およびＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ ２５１７８－６０４：２０１３－１２に準拠した白色光干渉計で測定した。

染料侵入試験
１５個のエージングしたサンプルと１５個のエージングしていないサンプルとのセットに対して、染料侵入試験を実施した。試験条件は以下のとおりとした。

試験サンプルの準備
試験すべきシリンジは、それらの先端を閉じた後、公称容量まで水で満たす。次に、プランジャストッパを、シリンジ内に２～５ｍｍの空気を残して慎重に挿入する。封止突起の間にすでに液体が入ってしまっているシリンジは、試験から除外する。

試験手順
デシケータをフルオレセインナトリウム塩溶液で満たし、準備したシリンジをこの溶液に入れる。次に、シリンジが溶液に完全に浸されていることを確認するために、シリンジを穴の開いた蓋で覆う。その後、デシケータを閉じて、真空ポンプ（例えば、スイス、ＣＨ－８４８４ タイリンゲンにあるＶａｃｕｕｂｒａｎｄ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ． ＫＧ社製の型式ＰＣ２００１ Ｖａｒｉｏ［ブランド番号２９９５１１１４－２９９５１２］など）に接続する。デシケータを、大気圧より２７０ｍｂａｒ低い圧力で３０分間保持する。その後、デシケータを大気圧まで排気し、シリンジを溶液中にさらに３０分間放置する。最後に、シリンジを溶液から取り出し、水で慎重にすすぎ、リントフリー布で乾燥させ、ＵＶ光の下で目視的に検査する。目視検査の結果は、合格または不合格として記録する。故障の場合、漏れの位置も詳細に記録する。

これらの結果は、本発明の医薬容器が、１０５日間の加速エージング後であっても、ストッパとバレルの内面との密封を提供することを示している。

軸線方向圧縮
１５個のエージングしたサンプルと１５個のエージングしていないサンプルとのセットに対して軸線方向圧縮試験を実施した。試験条件は以下のとおりとした。試験すべきシリンジを水で満たし、閉鎖し、スイス、ＣＨ－６３３１ ヒューネンベルクにあるＴｅｓＴ ＡＧ社製のユニバーサル試験機モデル１０６，２ｋＮに垂直向きで固定した。ユニバーサル試験機で、プランジャに２．５ｂａｒの圧力を３０秒間加えた。その後、シリンジを、封止突起間に形成された水滴について目視的に検査し、その結果を合格または不合格として記録した。

これらの結果は、本発明の医薬容器が、１０５日間の加速エージング後であっても、軸線方向圧縮試験に合格することを示している。

Claims (13)

1. 薬剤送達用の医薬容器であって、
   －前記医薬容器は、ストッパを摺動可能に受容するよう構成されたバレルを有し、
   －前記ストッパは、プランジャロッドに接触するのに適した近位端部と、医薬組成物に接触するのに適した遠位端部と、を有し、
   －前記ストッパは、前記バレルの内面に部分的に接触する円周面を有し、
   前記バレルの前記内面の表面粗さは、前記ストッパの始端位置からその終端位置まで少なくとも３％Ｒａおよび／またはＲｍｓだけ減少し、前記バレルの前記内面の、前記始端位置と前記終端位置との間の表面粗さが前記始端位置よりも低減されており、前記始端位置は、前記ストッパの、前記医薬容器の公称容量に相当する位置として規定され、前記始端位置は、前記医薬容器の近位端部から前記医薬容器の長さの最大２０％の距離内に配置され、前記終端位置は、前記ストッパの、前記医薬容器の前記公称容量を前記バレルから押し出した後の位置として規定され、
   前記バレルの前記内面は、
   １ｎｍ以上１００ｎｍ未満の表面粗さＲａ、および／または、
   ２ｎｍ以上１５０ｎｍ未満の表面粗さＲｍｓ、
   を有し、
   前記ストッパは、前記ストッパが遠位方向に移動するときに前記バレルの前記内面に接触する１つまたは複数の環状突起を有し、
   前記環状突起は、それぞれ、近位－遠位方向で立上りエッジと立下りエッジとを有し、
   最も近位の前記環状突起の前記立上りエッジと前記バレルの前記内面とは、前記遠位方向で角度Ｘに広がり、最も遠位の前記環状突起の前記立下りエッジと前記内面とは、前記近位方向で角度Ａに広がり、比率Ｘ／Ａは、少なくとも１．０５である、
   医薬容器。
2. 前記バレルの前記内面は、少なくとも８０°の水接触角を有する、
   請求項１記載の医薬容器。
3. 前記医薬容器は、解放力および滑走力試験中に、滑走力（ＧＦ）に対する解放力（ＢＬＦ）の比率ＢＬＦ／ＧＦ≦２を呈し、前記ストッパが始端位置からその終端位置まで移動させられる際に測定される総滑走力変動ＴＧＦＶ＝ＧＦ_ｍａｘ－ＧＦ_ｍｉｎは、ＴＧＦＶ＜２Ｎである、
   請求項１または２記載の医薬容器。
4. 比率Ｘ／Ａは、１．１（１．１＞）～１．７であり、かつ／または、Ａは、１３０°～１７０°である、
   請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬容器。
5. 前記ストッパは、少なくとも２つの環状突起を有する、
   請求項１から４までのいずれか１項記載の医薬容器。
6. 前記医薬容器は、シリンジ、カートリッジおよびカープルから選択される、
   請求項１から５までのいずれか１項記載の医薬容器。
7. 前記バレルの前記内面は、
   －４５ｍＮ／ｍ未満の表面エネルギ、および／または、
   －バレルあたり１００μｇ未満または３０μｇ未満または１μｇ未満のシリコーン含有量を有する、
   請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬容器。
8. 前記ストッパは、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、高密度延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）、テトラフルオロエチレン－ペルフルオロエチレンコポリマ、テトラフルオロエチレン－ヘキサフルオロプロピレンコポリマ、テトラフルオロエチレン－エチレンコポリマ、トリクロロトリフルオロエチレン、フッ化ポリビニリデン、ポリフッ化ビニル、ペルフルオロプロピルビニルエーテル、ペルフルオロアルコキシポリマからなる群から選択されるポリマなどのフッ素化ポリマ、ならびにこれらのコポリマ、ブレンドおよび組合せなどの樹脂でコーティングされている、
   請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬容器。
9. 前記バレルは、部分的または全体的にガラスまたは、ＣＯＣもしくはＣＯＰなどのポリマで製作されている、
   請求項１から８までのいずれか１項記載の医薬容器。
10. 前記医薬容器は、解放力および滑走力試験中に、１２Ｎ以下の最大解放力および滑走力を呈する、
    請求項１から９までのいずれか１項記載の医薬容器。
11. 滑走力（ＧＦ）に対する解放力（ＢＬＦ）の比率は、１０５日間の加速エージング後にＢＬＦ／ＧＦ≦３によって特徴付けられる、
    請求項１から１０までのいずれか１項記載の医薬容器。
12. 前記バレルの前記内面は、コーティングされていないかまたはコーティングされている、
    請求項１から１１までのいずれか１項記載の医薬容器。
13. 前記バレルの前記内面は、少なくとも８５°の水接触角を有する、
    請求項１から１２までのいずれか１項記載の医薬容器。