JP7577655B2 - 環状尿素 - Google Patents

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Description

序論
腫瘍壊死因子α（TNF-α）による核内因子κB（NF-κB）の活性化は、免疫系や炎症反応において中心的な役割を果たしている。受容体相互作用タンパク質1（Receptor-interacting protein 1：RIP1)は、NF-κBの活性化、アポトーシス、ネクロトーシスを媒介する多機能なシグナル伝達物質である。RIP1のキナーゼ活性は、ネクローシス性細胞死のカスパーゼ非依存性経路の1つであるネクロトーシスの媒介に重要な役割を果たしている（Holler et al. Nat Immunol 2000; 1: 489-495; Degterev et al. Nat Chem Biol 2008; 4: 313-321）。
ネクロトーシスは、虚血性脳損傷、神経変性疾患、ウイルス感染症など、様々な病理学的形態の細胞死に関与している（Dunai, et al., Dec 2011, Pathol. Oncol. Res.: POR 17 (4): 791-800）。ネクロスタチン-1（Nec-1）は、RIP1キナーゼ活性を阻害する低分子化合物で、ネクロトーシスを阻害することができる（Degterev et al. Nat Chem Biol 2005; 1: 112-119）。
RIP1は、D-1免疫療法抵抗性に関与し（例えば、Manguso et al., 2017 Nature 547, 413-418）、腫瘍免疫を制御するチェックポイントキナーゼとしての作用を有すると考えられている（例えば、Wang et al., Cancer Cell 34, 757-774, Nov 12, 2018）。
関連する特許公開公報としては、US9974762、US10092529、US6756394、US8278344、US2012122889、US2009099242、US2010317701、US2011144169、US20030083386、US20120309795、WO2009023272、WO2010075290、WO2010075561、WO2012125544が挙げられる。
本発明は、ネクローシス、フェロトーシス、ヒト受容体相互作用タンパク質1キナーゼ（RIP1）、またはこれらに関連する疾患の阻害剤である化合物、およびそのプロドラッグ、すなわち、通常腸内または血液中で加水分解されることによって当該阻害剤へと変化する薬、を提供する。この阻害剤は、肝ミクロソームのデータやPKデータから、予想外に優れた代謝安定性を示すことが確認されている。
一態様では、本発明により、ネクローシス、フェロトーシス、ヒトRIP1、もしくはこれらに関連する疾患の阻害剤である化合物、またはそのスルホンアミドもしくはプロドラッグが提供され、すなわち、下記の構造：
Figure 0007577655000001
 （式中、
R1は、C3-C14の環状基または複素環基であり、特に0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、C3-C9のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはシクロアルキニル、または0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のC5-C14アリールであり；
R2は、C3-C14複素環基であり、特に1～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、C3-C9のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはシクロアルキニル、または1～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のC5-C14アリールであり；
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のヒドロカルビル、または置換ヘテロ原子であり、また、R3とR4は結合して、1～3個のヘテロ原子、すなわち、N、もしくはNとN、S、Oのいずれかを有する3～8員環を形成していてもよく、ただし、R3がHである場合、R4はH、フェニルのいずれでもない（すなわち、US2012122889の化合物17を除く））
を有する化合物、または該アミド化合物に対応するスルホンアミド、または該アミド化合物もしくは対応するスルホンアミドの薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体が提供される。
実施形態において、
R1は、
(a) 置換もしくは無置換のフェニル；
(b) 置換もしくは無置換の2-ピリジン、3-ピリジン、もしくは4-ピリジン；
(c) 置換もしくは無置換の、ナフチルもしくは3-アザナフチル；
(d) 0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、シクロヘキシルもしくはシクロペンチル；または
(e) 0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、シクロペンテンもしくはシクロペンタジエン
であり；
R1は、置換または無置換の、フェニル、シクロヘキシル、フラン、チオフェン、またはアゾールであり；
R1は、置換または無置換の、フェニルまたはシクロヘキシルであり；
R1は、置換または無置換のフェニルであり；
R1は、フッ素置換フェニル（例えば、3,5-ジフルオロフェニル）または無置換フェニルであり；
R2は、1～3個のヘテロ原子、すなわち、N、またはNとN、S、Oのいずれかを有する、置換または無置換の、C3-C6の飽和環または不飽和環であり；
R2は、1～3個のヘテロ原子、すなわち、N、またはNとN、S、Oのいずれかを有する、置換または無置換のC3-C6飽和環であり、ヘテロ原子がNの場合は、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンなどであり、ヘテロ原子がNとOの場合は、例えば、オキサジリジン、イソオキサジリジン、オキサゼチジン、オキサゾリジン、オキサジナンなどであり、ヘテロ原子がNとSの場合は、例えば、チアジリジン、チアゼチジン、チアゾリジン、チアジナンなどであり、ヘテロ原子がNとNの場合は、例えば、ジアジリジン、ジアゼチジン、ジアゾリジン（ピラゾリジン）、ジアジナンなどであり；
R2は、1～3個のヘテロ原子、すなわち、N、またはNとN、S、Oのいずれかを有する、置換または無置換のC3-C6不飽和環であり、ヘテロ原子がNの場合は、例えば、ピロール、ジヒドロピロール、ピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジンなどであり、ヘテロ原子がNとN、S、Oのいずれかの場合は、例えば、アゾール（例えば、ピラゾール、ジヒドロピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、またはイソチアゾール）、ピリミジン、オキサジン、チアジン、トリアジン、オザジアジン、チアジアジンなどであり；
R2は、1～3個のヘテロ原子、すなわち、N、またはNとN、S、Oのいずれかを有する、置換または無置換の、C5の飽和環または不飽和環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはアリール）であり；
R2は、ピロリジン、ジヒドロピラゾール、またはイソオキサゾリジンであり；
R3とR4は結合しておらず、R3は、HまたはC1-C4アルキルであり、R4は、C3-C14の環状基または複素環基であり、特に0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、C3-C9のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはシクロアルキニル、または0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のC5-C14アリールであり；
R3とR4は結合しておらず、R3は、HまたはMeであり、R4は、0～3個のヘテロ原子を有する置換または無置換のC4-C9環であり；
R3とR4は結合しておらず、R3は、HまたはMeであり、R4は、C4-C6シクロアルキルまたはピロリジンであり；
R3とR4は結合して、1～3個のヘテロ原子、すなわち、N、またはNとN、S、Oのいずれかを有する4～8員環を形成しており；
R3とR4は結合して4～6員のN含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、また、第2の環、例えば、フェニルと縮合してイソインドリンなどを形成していてもよく；
R3とR4は結合して4～6員のN含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、該N含有ヘテロシクロアルキル環は、リンカーL（例えば、-CH2-、-O-、-CH-）を介してR5（ここで、R5は、C3-C14の環状基または複素環基であり、特に0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、C3-C9のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはシクロアルキニル、または0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のC5-C14アリールである）と結合しており；
Lは、-CH2-、-O-、または-CH-であり；
R5は、
(a) 置換もしくは無置換のフェニル；
(b) 置換もしくは無置換の2-ピリジン、3-ピリジン、もしくは4-ピリジン；
(c) 置換もしくは無置換の、ナフチルもしくは3-アザナフチル；
(d) 0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、シクロヘキシルもしくはシクロペンチル；または
(e) 0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、シクロペンテンもしくはシクロペンタジエン
であり；
R5は、置換または無置換の、フェニル、シクロヘキシル、フラン、チオフェン、またはアゾールであり；
R5は、置換または無置換の、フェニルまたはシクロヘキシルであり；
R5は、置換または無置換のフェニルであり；
R5は、フッ素置換フェニル（例えば、3,5-ジフルオロフェニル）または無置換フェニルであり；かつ／あるいは、
前記化合物は、表1に記載の構造を有する。
別の一態様では、本発明により、本発明の化合物と、1種以上の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物であって、該化合物の治療有効量が単位剤形中に含まれる医薬組成物が提供される。
別の一態様では、本発明により、ネクローシス、フェロトーシス、および／またはヒト受容体相互作用タンパク質1キナーゼ（RIP1）の阻害を必要とするヒトにおいて、これらを阻害するための医薬の製造における、本発明の化合物または組成物の使用が提供される。
別の一態様では、本発明により、ネクローシス、フェロトーシス、および／もしくはヒト受容体相互作用タンパク質1キナーゼ（RIP1）の阻害を必要とするヒトにおいて、これらの阻害に使用するための、またはネクローシス、フェロトーシス、および／もしくはヒトRIP1の阻害を必要とするヒトに対するRIP1用医薬の製造に使用するための、本発明の化合物もしくは組成物が提供される。
別の一態様では、本発明により、ネクローシス、フェロトーシス、および／またはヒト受容体相互作用タンパク質1キナーゼ（RIP1）を阻害する方法であって、これらの阻害を必要とするヒトに、本発明の化合物または組成物を投与することを含む方法が提供される。
実施形態において、関連する疾患は、脳損傷、神経変性疾患、ウイルス感染症、免疫寛容、がんなどであり、例えば、膵臓がんおよびメラノーマにおける腫瘍免疫が亢進される。
本発明は、本明細書に記載された個々の実施形態のあらゆる組み合わせを包含するものであり、それらはすべて本明細書に記載されているものとする。
本明細書に記載されている実施例および実施形態は、単に本発明を説明するためのものであり、これらの実施例および実施形態に基づいて、様々な変形または変更が可能であることは当業者には明らかであり、またそのような変形または変更は本願の精神および範囲ならびに添付の請求項の範囲内に含まれるものである。本明細書に引用されたすべての出版物、特許および特許出願は、あらゆる目的のために、その全体が参照により本明細書に援用される。
「アルキル」は、炭素数1～18、炭素数1～12または炭素数1～6の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、1-プロピルまたはn-プロピル（「n-Pr」）、2-プロピルまたはイソプロピル（「i-Pr」）、1-ブチルまたはn-ブチル（「n-Bu」）、2-メチル-1-プロピルまたはイソブチル（「i-Bu」）、1-メチルプロピルまたはs-ブチル（「s-Bu」）、および1,1-ジメチルエチルまたはt-ブチル（「t-Bu」）が挙げられる。アルキル基のその他の例としては、1-ペンチル基、2-ペンチル基、3-ペンチル基、2-メチル-2-ブチル基、3-メチル-2-ブチル基、3-メチル-1-ブチル基、2-メチル-1-ブチル基、1-ヘキシル基、2-ヘキシル基、3-ヘキシル基、2-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-2-ペンチル基、4-メチル-2-ペンチル基、3-メチル-3-ペンチル基、2-メチル-3-ペンチル基、2,3-ジメチル-2-ブチル基および3,3-ジメチル-2-ブチル基が挙げられる。
低級アルキルは、炭素数が1～8、好ましくは1～6、より好ましくは1～4であることを意味する。低級アルケニルまたは低級アルキニルは、炭素数が2～8、2～6または2～4であることを意味する。
「アルケニル」は、少なくとも1つのC=C二重結合を含み、かつ炭素数2～18、炭素数2～12または炭素数2～6の直鎖または分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、エテニル基またはビニル基、プロパ-1-エニル基、プロパ-2-エニル基、2-メチルプロパ-1-エニル基、ブタ-1-エニル基、ブタ-2-エニル基、ブタ-3-エニル基、ブタ-1,3-ジエニル基、2-メチルブタ-1,3-ジエン基、ヘキサ-1-エニル基、ヘキサ-2-エニル基、ヘキサ-3-エニル基、ヘキサ-4-エニル基、およびヘキサ-1,3-ジエニル基から選択してもよい。
「アルキニル」は、少なくとも1つのC≡C三重結合を含み、かつ炭素数2～18、炭素数2～12または炭素数2～6の直鎖または分岐鎖の炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル（プロパルギル）基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、および3-ブチニル基が挙げられる。
「シクロアルキル」は、単環基および多環基（たとえば二環基および三環基）を含む、飽和環式炭化水素基および部分不飽和環式炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。たとえば、シクロアルキル基の炭素数は、3～12、3～8または3～6であってもよい。また、たとえば、シクロアルキル基は、炭素数3～12、炭素数3～8または炭素数3～6の単環基であってもよい。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、1-シクロペンタ-1-エニル基、1-シクロペンタ-2-エニル基、1-シクロペンタ-3-エニル基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキサ-1-エニル基、1-シクロヘキサ-2-エニル基、1-シクロヘキサ-3-エニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、およびシクロドデシル基が挙げられる。二環式シクロアルキル基の例としては、[4,4]環系、[4,5]環系、[5,5]環系、[5,6]環系および[6,6]環系から選択される二環基として7～12個の環原子が配置された基、ならびにビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタンおよびビシクロ[3.2.2]ノナンから選択される架橋二環基として7～12個の環原子が配置された基が挙げられる。これらの環は、飽和していてもよく、少なくとも1つの二重結合を有していてもよい（すなわち部分的に不飽和であってもよい）が、完全には共役しておらず、本明細書で定義されるような芳香環ではない。
本明細書において「アリール」は、5員または6員の炭素環式芳香環（たとえばフェニルなど）；少なくとも1つの環が炭素環式芳香族である二環系（7～12員の二環系など）（たとえば、ナフタレン、インダンおよび1,2,3,4-テトラヒドロキノリンから選択される二環系など）；ならびに少なくとも1つの環が炭素環式芳香族である三環系（10～15員の三環系など）（たとえばフルオレンなど）から選択される基を指す。
たとえば、アリール基は、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでいてもよい5～7員のシクロアルキル環または複素環と縮合した5員または6員の炭素環式芳香環から選択され、炭素環式芳香環が複素環と縮合している場合、結合点は炭素環式芳香環にあり、炭素環式芳香環がシクロアルキル基と縮合している場合、結合点は、炭素環式芳香環にあってもよく、シクロアルキル基にあってもよい。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価基は、置換フェニレン基と呼ばれる。名称が「イル」で終わる一価の多環式炭化水素基において、自由原子価を有する炭素原子から1つの水素原子を除去することにより得られる二価の基は、それに対応する一価の基の名称に「イデン」を付けて命名され、たとえば、2つの結合点を有するナフチル基は、ナフチリデンと呼ばれる。
「ハロゲン」または「ハロ」は、F、Cl、BrまたはIを指す。
「ヘテロアルキル」は、少なくとも1個のヘテロ原子を含むアルキルを指す。
「ヘテロアリール」は、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である5～7員の芳香族単環基；N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である8～12員の二環基であって、少なくとも一方の環が芳香環であり、少なくとも1個のヘテロ原子が該芳香環に存在する二環基；ならびに、N、OおよびSから選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である11～14員の三環基であって、少なくとも1つの環が芳香環であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環に存在する三環基から選択される基を指す。
たとえば、ヘテロアリール基には、5～7員のシクロアルキル環と縮合した5～7員の複素環式芳香環が含まれる。このような、1つの環のみに少なくとも1個のヘテロ原子が含まれる縮合二環式ヘテロアリール環系では、結合点は、複素環式芳香環にあってもよく、シクロアルキル環にあってもよい。
ヘテロアリール基において、S原子とO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基におけるS原子とO原子の総数は2以下である。いくつかの実施形態において、芳香族複素環におけるS原子とO原子の総数は1以下である。
ヘテロアリール基の例としては、（結合位置を1位として番号を付けた場合）ピリジル（たとえば、2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジル）、シンノリニル、ピラジニル、2,4-ピリミジニル、3,5-ピリミジニル、2,4-イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（たとえば1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル）、ピラゾロピリジニル（たとえば1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル）、ベンゾオキサゾリル（たとえばベンゾ[d]オキサゾール-6-イル）、プテリジニル、プリニル、1-オキサ-2,3-ジアゾリル、1-オキサ-2,4-ジアゾリル、1-オキサ-2,5-ジアゾリル、1-オキサ-3,4-ジアゾリル、1-チア-2,3-ジアゾリル、1-チア-2,4-ジアゾリル、1-チア-2,5-ジアゾリル、1-チア-3,4-ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（たとえばベンゾ[d]チアゾール-6-イル）、インダゾリル（たとえば1H-インダゾール-5-イル）および5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
「複素環式」、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、酸素、硫黄および窒素から選択される1個、2個、3個または4個のヘテロ原子に加えて、少なくとも1個の炭素原子を含む4～12員の単環式、二環式または三環式の飽和環または部分不飽和環から選択される環を指す。また、「複素環」は、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5～7員の複素環が、5員、6員および／または7員のシクロアルキル環、炭素環式芳香環または複素環式芳香環と縮合した基も指し、該複素環が炭素環式芳香環または複素環式芳香環と縮合している場合、結合点は該複素環にあり、該複素環がシクロアルキルと縮合している場合、結合点は、シクロアルキル環にあってもよく、該複素環にあってもよい。
さらに、「複素環」は、N、OおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環も指すが、この場合、結合点は複素環にある。これらの環は、飽和していてもよく、少なくとも1つの二重結合を有していてもよい（すなわち部分的に不飽和であってもよい）。複素環はオキソで置換されていてもよい。結合点は、複素環の炭素にあってもよく、複素環のヘテロ原子にあってもよい。複素環は、本明細書で定義されるヘテロアリールではない。
複素環の例としては、（結合位置を1位として番号を付けた場合）1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、2,4-イミダゾリジニル、2,3-ピラゾリジニル、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2,5-ピペラジニル、ピラニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2-ジチエタニル、1,3-ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、1,4-オキサチアニル、1,4-ジオキセパニル、1,4-オキサチエパニル、1,4-オキサアゼパニル、1,4-ジチエパニル、1,4-チアゼパニル、1,4-ジアゼパン、1,4-ジチアニル、1,4-アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリミジノニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニルおよびアザビシクロ[2.2.2]ヘキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。置換複素環には、1つ以上のオキソ部分で置換された環系、たとえば、ピペリジニルN-オキシド、モルホリニル-N-オキシド、1-オキソ-1-チオモルホリニルおよび1,1-ジオキソ-1-チオモルホリニルなども含まれる。
本明細書において「縮合環」は、2つの環が2個の環原子と1本の結合のみを共有する多環系（たとえば二環系または三環系）を指す。縮合環の例として、前述した[4,4]環系、[4,5]環系、[5,5]環系、[5,6]環系および[6,6]環系から選択される二環基として7～12個の環原子が配置された基などの、縮合二環式シクロアルキル環；前述した7～12員の二環式アリール環系などの縮合二環式アリール環；前述した10～15員の三環式アリール環系などの縮合三環式アリール環；前述した8～12員の二環式ヘテロアリール環などの縮合二環式ヘテロアリール環；前述した11～14員の三環式ヘテロアリール環などの縮合三環式ヘテロアリール環；ならびに前述した縮合二環式ヘテロシクリル環および縮合三環式ヘテロシクリル環を挙げることができる。
実施形態において、置換基は、置換されていてもよいヘテロ原子、および置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいC1-C18ヒドロカルビルから選択される。特に、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいC1-C18ヒドロカルビルは、置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよく、環状であってもよいアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、もしくは置換されていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよいアリールであり、かつ／または置換されていてもよいヘテロ原子は、ハロゲン、置換されていてもよいヒドロキシル（アルコキシ、アリールオキシなど）、置換されていてもよいアシル（ホルミル、アルカノイル、カルバモイル、カルボキシル、アミドなど）、置換されていてもよいアミノ（アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、スルファミジルなど）、置換されていてもよいチオール（メルカプト、アルキルチオール、アリールチオールなど）、置換されていてもよいスルフィニルもしくはスルホニル（アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルなど）、ニトロもしくはシアノである。
実施形態において、置換基は、ハロゲン、-R’、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R’’、-SR’、-SiR’R’’R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’-C(O)NR’’R’’’、-NR’-SO2NR’’’、-NR’’CO2R’、-NH-C(NH2)=NH、-NR’C(NH2)=NH、-NH-C(NH2)=NR’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-NR’’SO2R、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、パーフルオロ(C1-C4)アルコキシおよびパーフルオロ(C1-C4)アルキルから選択され、置換基の数は0～3個であり、0個、1個または2個の置換基を有する基が特に好ましい。R’、R’’およびR’’’は、それぞれ独立して、水素、無置換の(C1-C8)アルキルもしくはヘテロアルキル、1～3個のハロゲンで置換された(C1-C8)アルキルもしくはヘテロアルキル、無置換のアリール、1～3個のハロゲンで置換されたアリール、無置換のアルキル基、無置換のアルコキシ基、無置換のチオアルコキシ基、またはアリール-(C1-C4)アルキル基を指す。R’およびR’’が同じ窒素原子に結合している場合、R’およびR’’はこの窒素原子と一緒になって5員環、6員環または7員環を形成することができる。したがって、-NR’R’’は、1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含み、「アルキル」は、トリハロアルキル（たとえば-CF3や-CH2CF3）などの基を含み、アリール基が1,2,3,4-テトラヒドロナフタレンである場合、このアリール基は、置換または無置換の(C3-C7)スピロシクロアルキル基で置換されていてもよい。この(C3-C7)スピロシクロアルキル基は、本明細書で定義される「シクロアルキル」と同様に置換されていてもよい。
好ましい置換基は、ハロゲン、-R’、-OR’、=O、-NR’R’’、-SR’、-SiR’R’’R’’’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OC(O)NR’R’’、-NR’’C(O)R’、-NR’’CO2R’、-NR’-SO2NR’’R’’’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-NR’’SO2R、-CN、-NO2、パーフルオロ(C1-C4)アルコキシおよびパーフルオロ(C1-C4)アルキルから選択される（ここで、R’およびR’’は上記で定義したとおりである）。
好ましい置換基は本明細書において開示されており、その具体例は、表、構造、実施例および請求項に記載されており、本発明の様々な化合物に適用してもよく、すなわち、所与の化合物の置換基と別の化合物を組み合わせて使用してもよい。
特定の実施形態において、適用可能な置換基は、それぞれ独立して、置換もしくは無置換のヘテロ原子、0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のC1-C6アルキル、0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のC2-C6アルケニル、0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のC2-C6アルキニル、または0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のC6-C14アリールであり、各ヘテロ原子はそれぞれ独立して酸素、リン、硫黄または窒素である。
さらに特定の実施形態において、適用可能な置換基は、それぞれ独立して、アルデヒド、アルジミン、アルカノイルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルオキシ、アルキル、アミン、アゾ、ハロゲン、カルバモイル、カルボニル、カルボキサミド、カルボキシル、シアニル、エステル、ハロ、ハロホルミル、ヒドロパーオキシル、ヒドロキシル、イミン、イソシアニド、イソシアネート、N-tert-ブトキシカルボニル、ニトラート、ニトリル、ニトリット、ニトロ、ニトロソ、ホスフェート、ホスホノ、スルフィド、スルホニル、スルホ、スルフヒドリル、チオール、チオシアニル、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメチルエーテル（OCF3）である。
本発明の化合物は不斉中心を有していてもよく、したがって、エナンチオマーとして存在していてもよい。本発明の化合物が2つ以上の不斉中心を有する場合、さらにジアステレオマーとして存在していてもよい。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、より広い定義である立体異性体に含まれる。実質的に純粋に分割されたエナンチオマー、そのラセミ体混合物、ジアステレオマーの混合物などの、存在しうるあらゆる立体異性体が本発明に含まれるものとする。また、本発明の化合物のあらゆる立体異性体および／またはその薬学的に許容される塩が本発明に含まれるものとする。本明細書に特に記載がない限り、1種の異性体に対する言及は、存在しうるあらゆる異性体にも適用されるものとする。異性体組成が明記されていない場合、存在しうるあらゆる異性体が含まれるものとする。
「実質的に純粋」とは、目的の立体異性体が、その他の立体異性体を、35重量%以下、たとえば30重量%以下、さらにたとえば25重量%以下、さらにたとえば20重量%以下しか含んでいないことを意味する。いくつかの実施形態において、「実質的に純粋」とは、目的の立体異性体が、その他の立体異性体を、10重量%以下、たとえば5重量%以下、たとえば1重量%以下しか含んでいないことを意味する。
本明細書に具体的な記載がない限り、本発明の化合物がオレフィン二重結合を有する場合、このような二重結合は、E幾何異性体とZ幾何異性体の両方が含まれることを意味する。
本発明の化合物のいくつかは、水素の結合点が異なっていてもよく、このような化合物を互変異性体と呼ぶ。たとえば、カルボニル基（-CH2C(O)-）を有する化合物（ケト型）は、互変異性によりヒドロキシル基（-CH=C(OH)-）（エノール型）を形成することがある。該当する場合は、ケト型とエノール型の両方、ケト型とエノール型のいずれか、およびケト型とエノール型の混合物が含まれるものとする。
様々な反応生成物を互いに分離したり、かつ／または出発原料から反応生成物を分離すると有利な場合がある。各工程または一連の工程で得られる所望の生成物を、当技術分野で一般的な技術により、所望の均質性が得られるまで、分離および／または精製（以下、「分離」と呼ぶ）する。通常、このような分離には、多相抽出、単一溶媒または混合溶媒からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーには様々な方法が含まれ、たとえば、逆相クロマトグラフィーおよび順相クロマトグラフィー；サイズ排除クロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；高圧、中圧および低圧での液体クロマトグラフ法およびクロマトグラフ装置；少量分析クロマトグラフィー；疑似移動床（「SMB」）クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取厚層クロマトグラフィー；少量薄層クロマトグラフィー技術、ならびにフラッシュクロマトグラフィー技術が挙げられる。当業者であれば、所望の分離を最も達成できそうな技術を適用することができるであろう。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者に公知の方法を使用して、物理化学的差異に基づいて各ジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマー混合物は、適切な光学活性化合物（たとえば、キラルアルコールやモッシャー酸塩化物などのキラル補助剤）と反応させてジアステレオマー混合物に変換した後、ジアステレオマーを分離し、得られた各ジアステレオマーを、それぞれに対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば加水分解）することによって、エナンチオマーを分離することができる。エナンチオマーは、キラルHPLCカラムを使用して分離することもできる。
単一の立体異性体（たとえば、実質的に純粋なエナンチオマー）は、光学活性な分割剤を使用してジアステレオマーを形成させるなどの方法でラセミ混合物を分割することによって得てもよい。本発明のキラル化合物からなるラセミ混合物は、適切な方法によって分離および単離することができ、たとえば（1）キラル化合物を作用させてイオン性ジアステレオマー塩を形成させ、分別結晶化などの方法で分離する方法、（2）キラル誘導体化試薬を使用してジアステレオマー化合物を形成させ、ジアステレオマーを分離し、純粋な立体異性体に変換する方法、および（3）キラル条件下で、実質的に純粋な立体異性体または富化された立体異性体を直接分離する方法によって分離および単離することができる。
「薬学的に許容される塩」として、たとえば、塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などから選択される無機酸塩、およびたとえば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩（酢酸塩など）、HOOC-(CH2)n-COOH（nは0～4から選択される）との塩などから選択される有機酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンの例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、化合物が酸付加塩として得られた場合、この酸付加塩の溶液を塩基性にすることによって遊離塩基を得ることができる。これとは逆に、得られた生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の方法に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を酸で処理することによって付加塩（薬学的に許容される付加塩など）を得てもよい。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、使用可能な様々な合成方法を適切に選択して、薬学的に許容される無毒な付加塩を調製することができるであろう。
「治療すること」、「治療する」または「治療」は、少なくとも1種の化合物、少なくとも1種のその立体異性体、および／または少なくとも1種のそれらの薬学的に許容される塩を、これらの投与が必要であると認められた対象に投与することを指す。
「有効量」は、対象における疾患または障害の「治療」に有効であり、たとえば投与した場合などに、組織、系、動物またはヒトにおいて所望の生物学的反応または医学的反応をある程度有意な程度で誘導し、治療の対象となる病態または障害の1つ以上の症状の進展を阻止したり、これらの症状をある程度まで緩和したりするのに十分な量の少なくとも1種の化合物、少なくとも1種のその立体異性体および／または少なくとも1種のそれらの薬学的に許容される塩を指す。治療有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢や体重などに応じて異なる。
「少なくとも1つの置換基」は、たとえば1～4つの置換基、たとえば1～3つの置換基、さらにたとえば1つまたは2つの置換基を含む。たとえば、本明細書において「少なくとも1つの置換基R16」は、本明細書に記載のR16の一覧から選択される1～4つの置換基、たとえば1～3つの置換基、さらにたとえば1つまたは2つの置換基を含む。
本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩を単独で使用して治療を行ってもよく、あるいは本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩を少なくとも1種の別の治療剤と併用して治療を行ってもよい。いくつかの実施形態において、本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩は、少なくとも1種のさらなる治療剤と併用することができる。本明細書で開示される化合物および／または1種の薬学的に許容される塩は、少なくとも1種の別の治療剤と一緒に1つの単位剤形として、またはそれぞれ別々の剤形として投与してもよい。別々の剤形として投与する場合、少なくとも1種の別の治療剤は、本明細書で開示される化合物および／または1種の薬学的に許容される塩の投与前、それと同時、またはその後に投与してもよい。
さらに、本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物は、経口投与、局所投与、直腸投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、埋め込みリザーバーからの投与などの様々な公知の方法で投与することができるが、いずれの場合も、最も適切な経路は、各レシピエント、ならびに有効成分の投与を行う病態の特性および重症度によって決定される。本明細書において「非経口」は、皮下注射、皮内注射、静脈内注射、筋肉内注射、関節内注射、動脈内注射、滑液包内注射、胸骨内注射、髄腔内注射、病巣内注射、頭蓋内注射または輸注を包含する。本明細書で開示される組成物は、簡便に単位剤形として提供してもよく、当技術分野でよく知られている方法であれば、どのような方法で調製してもよい。
本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩は、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤などの固形剤形で、あるいはエリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散剤、懸濁剤などの液体剤形で経口投与することができる。また、本明細書で開示される本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩は、分散剤、懸濁剤、液剤などの無菌液体剤形で非経口投与することもできる。本明細書で開示される本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩は、その他の剤形を使用して投与することもでき、局所投与用の軟膏剤、クリーム剤、点滴剤、経皮パッチまたは散剤として投与することもでき、眼投与用の眼科用液剤または眼科用懸濁剤（すなわち点眼剤）として投与することもでき、吸入用または鼻腔内投与用のエアゾールスプレーまたはエアゾールパウダー組成物として投与することもでき、直腸投与用または膣内投与用のクリーム剤、軟膏剤、スプレー剤または坐剤として投与することもできる。
本明細書で開示される化合物および／または少なくとも1種のその薬学的に許容される塩と、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体とを含むゼラチンカプセル剤を使用することもできる。同様の希釈剤を使用して圧縮錠剤を製造することもできる。錠剤およびカプセル剤は、一定時間にわたって薬剤を連続放出するための徐放製剤として製造することもできる。圧縮錠剤を糖類でコーティングしたり、フィルムでコーティングしたりすることにより、不快な味をマスクしたり、錠剤を大気から保護したりすることができ、あるいは腸溶コーティングを施すことにより、消化管において選択的に崩壊させることもできる。
経口投与用の液体剤形は、患者が服用しやすいように、着色剤および香料から選択される少なくとも1種の添加剤をさらに含むことができる。
通常、非経口液剤用の適切な担体の例として、水、適切な油剤、生理食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、関連する糖溶液、およびグリコール類（プロピレングリコールやポリエチレングリコールなど）を挙げることができる。非経口投与用の液剤は、本明細書に記載の少なくとも1種の化合物の水溶性塩、少なくとも1種の適切な安定化剤、および、必要であれば、少なくとも1種の緩衝物質を含んでいてもよい。適切な安定化剤の例として、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤を挙げることができ、これらを単独または組み合わせて使用することができる。また、適切な安定化剤の例として、クエン酸もしくはその塩、またはEDTAナトリウムを使用することもできる。さらに、非経口液剤は、たとえば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびクロロブタノールから選択される少なくとも1種の保存剤を含んでいてもよい。
薬学的に許容される担体は、たとえば、組成物中の有効成分と適合性があり（いくつかの実施形態においては、有効成分を安定化でき）、治療を受ける対象に対して有害ではない担体から選択される。たとえば、シクロデキストリン（シクロデキストリンは、本明細書で開示される少なくとも1種の化合物および／または少なくとも1種の薬学的に許容される塩と溶解性の高い特定の錯体を形成可能である）などの可溶化剤を、有効成分の送達用の医薬添加剤として使用することができる。その他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよび顔料（D&C Yellow#10など）が挙げられる。薬学的に許容される適切な担体は、当技術分野における標準的な参考書であるRemington’s Pharmaceutical Sciences, A. Osolに記載されている。
吸入投与する場合、本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩は、簡便に、加圧容器または吸入器からエアロゾルスプレーの形態で送達してもよい。また、本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩は、粉末の状態で、散剤として製剤化して送達してもよく、このような粉末組成物は、吹送用粉末吸入器を使用して吸入してもよい。吸入用の送達系の一例として、定量吸入（MDI）エアロゾルを挙げることができ、このような定量吸入（MDI）エアロゾルは、たとえばフルオロカーボンや炭化水素などから選択される少なくとも1種の適切な噴射剤中に、本明細書で開示される本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を含む懸濁剤または液剤として製剤化されていてもよい。
眼投与する場合、本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を適切な眼科用溶媒中に適切な重量パーセントで含む懸濁剤または液剤として眼科用製剤を製剤化してもよく、これによって、本発明の化合物、その立体異性体または少なくとも1種のそれらの薬学的に許容される塩が角膜および眼の内部に浸透するのに十分な時間にわたって、本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩と眼の表面との接触が維持される。
本明細書で開示される本発明の化合物、その立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩の投与に有用な医薬剤形として、硬ゼラチンカプセル剤、軟ゼラチンカプセル剤、錠剤、非経口注射剤および経口懸濁剤が挙げられるが、これらに限定されない。
投与量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、疾患の程度、併用療法を実施している場合はその種類、治療の頻度、所望の作用の特性などの要因によって決定される。通常、有効成分の1日投与量は一概には決められないが、たとえば1日あたり0.1～2000mgであってもよい。たとえば、10～500mgを1日1回または複数回投与すると、所望の結果を得るのに有効である場合がある。
いくつかの実施形態において、たとえば、本明細書で開示される粉末状の本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩100mg、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgを、2つのシェルからなる標準的な硬ゼラチンカプセルに充填することによって、多数の単位カプセル剤を調製することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩と、大豆油、綿実油、オリーブ油などの消化性の油との混合物を調製し、容積式ポンプを使用してゼラチンに注入することによって、100mgの有効成分を含む軟ゼラチンカプセル剤を調製することができる。得られたカプセルは、洗浄後、乾燥する。
いくつかの実施形態において、たとえば、1回分の投薬量に、本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶性セルロース275mg、デンプン11mgおよび乳糖98.8mgが含まれるような錠剤を、従来の方法により大量に調製することができる。味を良くしたり、吸収を遅らせたりするために、適切なコーティングを施してもよい。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物および／または少なくとも1種のそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容される塩1.5重量%を、プロピレングリコール10体積%中に加えて撹拌することによって、注射での投与に適切な非経口組成物を調製することができる。得られた溶液は、注射用水で所望の量とし、滅菌する。
いくつかの実施形態において、経口投与用の水性懸濁剤を調製することができる。たとえば、微粉化した本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩100mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム100mg、安息香酸ナトリウム5mg、ソルビトール溶液（米国薬局方）1.0gおよびバニリン0.025mlを含む水性懸濁剤5mlを使用することができる。
本発明の化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩を段階的に投与したり、少なくとも1種の別の治療剤とともに投与する場合、通常、同じ剤形を使用することができる。薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、組み合わせる薬剤同士の適合性に応じて剤形および投与経路を選択すべきである。したがって、「同時投与」は、少なくとも2種の薬剤の同時投与または連続投与を含み、あるいは少なくとも2種の有効成分の多剤混合薬としての投与を含むと理解される。
本明細書で開示される化合物、その立体異性体またはそれらの薬学的に許容される塩は、単一の有効成分として投与することができ、あるいは少なくとも1種の第2の有効成分と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物は、医薬組成物または医薬製剤に組み込まれる。医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤および／または担体を含み、すなわち、生理学的に適合性があり、実質的に病原性不純物を含まない希釈剤または担体を含む。適切な添加剤または担体、および投与可能な組成物を調製する方法は、当業者に公知または明らかであり、Remington’s Pharmaceutical Science, Mack Publishing Co, NJ (1991)などの刊行物にさらに詳細に記載されている。医薬組成物は、当技術分野において公知の放出制御組成物または徐放性組成物の形態であってもよい。様々な用途において、本発明の化合物は朝／昼間に投与され、夜間は休薬時間とする。
本発明の化合物は、そのまま使用してもよく、あるいは塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、炭酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの薬学的に許容される塩の形態で使用してもよい。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を有している場合、無溶媒あるいは適切な不活性溶媒中で所望の塩基を添加することにより塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、マグネシウム塩などが挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を有している場合、無溶媒あるいは適切な不活性溶媒中で所望の酸を添加することにより塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、亜リン酸塩などの無機酸由来の塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トリルスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などの、比較的毒性のない有機酸由来の塩が挙げられる。アルギニン酸塩などのアミノ酸塩、およびグルクロン酸塩またはガラクツロン酸塩などの有機酸塩も含まれる（たとえば、Berge et al, “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。
従来の方法により、前記塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することによって、中性の化合物を再生してもよい。親化合物は、極性溶媒への溶解度などの物理的特性の点で様々な塩の形態と異なるが、本発明の目的に対してその他の点では、塩は親化合物と同等である。
本発明は、塩の形態に加えて、プロドラッグの形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下において容易に化学的に変化して本発明の化合物へと変換される化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境での化学的方法または生化学的方法によって本発明の化合物へと変換することができる。たとえば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチのリザーバー内に封入すると、本発明の化合物に徐々に変換することができる。いくつかの状況下では、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であるため、有用である場合が多い。たとえば、プロドラッグは、経口投与によるバイオアベイラビリティが親薬物よりも良好である場合がある。また、プロドラッグは、薬理学的組成物中での溶解度が親薬物よりも高い場合がある。様々なプロドラッグ誘導体が当技術分野で公知であり、たとえば、加水分解または酸化的活性化を利用したプロドラッグなどが知られている。プロドラッグの例として、エステル（「プロドラッグ」）として投与され、代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸に変換される本発明の化合物を挙げることができるが、これに限定されない。
本発明の特定の化合物は、溶媒和されていない形態で存在していてもよく、水和形態を含む溶媒和された形態で存在していてもよい。通常、溶媒和形態は、溶媒和されていない形態と同じであり、本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明の特定の化合物は、様々な結晶形態で存在していてもよく、非晶質形態で存在していてもよい。通常、本発明で想定される用途においては、あらゆる物理的形態が等価であり、いずれも本発明の範囲内に含まれるものとする。
本発明の化合物のうちのいくつかは、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、本発明の化合物のラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体はいずれも本発明の範囲内に含まれるものとする。
本発明の化合物は、重水素などの同位体原子を自然界では見られない割合で構成原子の1個以上に含んでいてもよく、たとえば、メチルの代わりに-CD3、CD2HまたはCDH2を含んでいてもよい。たとえば、本発明の化合物は、たとえばトリチウム（3H）、ヨウ素125（125I）、炭素14（14C）などの放射性同位体で放射性標識されていてもよい。同位体を含む本発明の化合物は、放射性であるか非放射性であるかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されるものとする。
本発明の化合物は、通常、「治療有効量」で投与され、すなわち、組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が探求する生物学的反応または医学的反応を誘導することが可能な量の本発明の化合物が投与される。「治療有効量」は、本発明の化合物を投与した場合に、治療の対象となる病態または障害の1つ以上の症状の進展を阻止したり、これらの症状をある程度まで緩和したりするのに十分な量の化合物を包含する。治療有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療を受ける哺乳動物の年齢や体重などに応じて異なる。
前記接触は、通常、一般式I（前記参照）を有する1種以上の化合物の有効量を対象に投与することによって達成され、前述の様々な実施形態を包含する。通常、約0.1～50mg／kg、好ましくは0.5～10mg／kg、より好ましくは1～10mg／kgの治療投与量となるように調整して投与が行われるが、最適な投与量は化合物に応じて異なり、通常、実験を行うことにより化合物ごとに決定される。
「単位剤形」は、ヒト対象およびその他の哺乳動物に対する単位用量として適切な、物理的に分割された単位を指し、各単位は、所望の治療効果がもたらされるように計算された所定量の活性物質と、適切な医薬添加剤とを含む。典型的な単位剤形として、あらかじめ計量した液体組成物を充填したアンプルまたはシリンジが挙げられ、固形組成物の場合は、丸剤、錠剤、カプセル剤、トローチ剤などが挙げられる。このような組成物において、ミメティックは、通常、（約0.1～約50重量%、または好ましくは約1～約40重量%の）微量成分として含まれ、所望の投与形態の形成を容易にするための加工助剤および様々な溶媒または担体が残りを占める。単位剤形製剤は、単位あたり約5mg、約10mg、約25mg、約50mg、約100mg、約250mg、約500mgまたは約1,000mgであることが好ましい。特定の一実施形態において、単位剤形は、連続使用に適したマルチパック包装に包装されており、たとえば、少なくとも6個、9個または12個の単位剤形を含むシートを含むブリスター包装に包装されている。
本発明の組成物は、プログラムされた細胞死の治療のために、別の化合物と共に製剤化してもよく、かつ／または共に投与してもよい。
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合成
化合物１：アゼチジン－１－イル（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000032
 ５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ冷却溶液にピリジン（２１６．７ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加後、トリホスゲン（１６２．６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。アゼチジン（１５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、この溶液に上記反応混合物を添加し、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物１を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 3H), 6.73 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 4H), 3.30 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 2H). LC-MS (m/z) 230.30 (M+H+).
化合物２：Ｎ－シクロブチル－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 0007577655000033
 表題化合物２を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ）、シクロブタナミン（１８０ｍｇ）およびトリホスゲン（２８０ｍｇ）から、３５％の収率で調製した。LC-MS (m/z) 244.3 (M+H+)
化合物３：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メタノン
Figure 0007577655000034
 表題化合物３を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ）、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン（５３０ｍｇ）およびトリホスゲン（２８０ｍｇ）から、４０％の収率で調製した。LC-MS (m/z) 270.4 (M+H+)
化合物４：（３－メチルアゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000035
 表題化合物４を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ）、３－メチルアゼチジン塩酸塩（２９０ｍｇ）およびトリホスゲン（１６２．５ｍｇ）から、１６％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.73 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 21.5, 8.6 Hz, 2H), 3.69 (ddd, J = 34.7, 8.8, 5.7 Hz, 2H), 3.30 (ddd, J = 18.4, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 244.3 (M+H+)
化合物５：Ｎ－シクロペンチル－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 0007577655000036
 表題化合物５を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ）、シクロペンタナミン（２３０ｍｇ）およびトリホスゲン（１６２．５ｍｇ）から、３６％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 6.74 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 4.12-4.02 (m,1H), 3.40 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 18.6, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.50 (m, 4H), 1.45 - 1.34 (m, 2H). LC-MS (m/z) 258.34 (M+H+)
化合物６：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000037
 表題化合物６を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ）、ピロリジン（１９０ｍｇ）およびトリホスゲン（１６２．５ｍｇ）から、３５％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.74 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 3.28 (ddd, J = 18.2, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.3, 9.1, 1.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.72 (m, 4H).LC-MS (m/z) 244.31 (M+H+)
化合物７：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペリジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000038
 表題化合物７を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ）、ピペリジン（２３５ｍｇ）およびトリホスゲン（２５０ｍｇ）から、８．５％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.25 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.78 (brs, 1H), 5.33 (dd, J = 11.6, 10.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 4H), 3.25 (ddd, J = 18.1, 11.7, 1.6 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.2, 10.3, 1.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.40 (m, 6H). LC-MS (m/z) 258.3 (M+H+)
化合物８：（２－メチルピペリジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000039
 表題化合物８を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１３ｍｇ）、２－メチルピペリジン（８．９１ｍｇ）およびトリホスゲン（７．１ｍｇ）から、１７％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.79 (brs, 1H), 5.32 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 18.0, 11.6, 1.2 Hz, 1H), 3.02 (td, J = 13.4, 2.8 Hz, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.62-1.35 (m, 5H), 1.11 (d, J = 7.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 272.4 (M+H+)
化合物９：（３－メチルピペリジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000040
 トリホスゲン（３２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）冷却溶液に、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（４００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５５０ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を混合した溶液を滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌した。３－メチルピペリジン（２６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、この溶液に上記反応混合物の半量を添加し、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）で精製して、化合物９を黄色油状物質として得た（１８０ｍｇ、４８．２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.24-7.22 (m, 2H), 6.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.39 - 5.24 (t, J= 10.81H), 4.22 (ddd, J = 11.1, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 1H), 3.25 (ddd, J = 18.1, 11.7, 1.7 Hz, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 12.1, 10.3, 1.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.36 (m, 1H), 1.74 (dddd, J = 25.1, 10.4, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.16 - 1.00 (m, 2H), 0.89 - 0.78 (m, 3H). LC-MS (m/z) 272.40 (M+H+).
化合物１０：Ｎ－シクロヘキシル－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 0007577655000041
 表題化合物１０を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ）、シクロヘキサナミン（２４０ｍｇ）およびトリホスゲン（２８０ｍｇ）から、８．５％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 6.74 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 3.60 (ddd, J = 14.8, 10.6, 4.2 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 18.6, 6.2, 1.7 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 18.0, 14.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.39 - 1.05 (m, 6H). LC-MS (m/z) 272.4 (M+H+).
化合物１１：Ｎ－（３－メチルシクロヘキシル）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 0007577655000042
 表題化合物１１を、化合物９で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ）、３－メチルシクロヘキサン－１－アミン（２３３ｍｇ）およびトリホスゲン（１６２．３ｍｇ）から、２５．５％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.79 - 6.75 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.76 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 5.29 (ddd, J = 12.3, 6.1, 3.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 1H), 3.42 (dddd, J = 18.5, 12.2, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 3.25 (dt, J = 14.3, 4.5 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 0.92-0.87(m, 3H). LC-MS (m/z) 286.4 (M+H+)
化合物１２：Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 0007577655000043
 表題化合物１２を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ）、３－メチルシクロヘキサン－１－アミン（３０５ｍｇ）およびトリホスゲン（１６２ｍｇ）から、１５％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.34 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 17.2, 12.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.70 (dd, J = 18.6, 11.3 Hz, 1H), 1.81-1.58 (m, 4H), , 1.51 - 1.24 (m, 5H), 1.13 - 1.01 (m, 1H).LC-MS (m/z) 286.20 (M+H+)
化合物１３：イソインドリン－２－イル（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000044
 表題化合物１３を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ）、イソインドリン（３２０ｍｇ）およびトリホスゲン（１６２．５ｍｇ）から、２３％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.25-7.22(m, 2H)7.23 - 7.11 (m, 5H), 6.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 3H).LC-MS (m/z) 292.4 (M+H+)
化合物１４：Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 0007577655000045
 表題化合物１４を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（３００ｍｇ）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－アミン（４５０ｍｇ）およびトリホスゲン（１６２．５ｍｇ）から、２０％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.30(m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 5H), 6.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 3H). LC-MS (m/z) 306.4 (M+H+). LC-MS (m/z) 306.4 (M+H+)
化合物１５：（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000046
 表題化合物１５を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２５ｍｇ）、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（５０ｍｇ）およびトリホスゲン（１２．７ｍｇ）から、３０．６％の収率で調製した。LC-MS (m/z) 306.4 (M+H+)
化合物１６：（３－ベンジルアゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000047
 表題化合物１６を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２５ｍｇ）、３－ベンジルアゼチジンおよびトリホスゲンから、６４．６％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.26 (m, 4H), 7.26-7.12 (m, 6H), 6.75 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 12.4, 6.4 Hz), 4.25 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.18 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.92 (dd, 1H, J = 8.8, 5.6 Hz), 3.83 (dd, 1H, J = 8.8, 5.6 Hz), 3.32 (ddd, 1H, J = 18.5, 12.0, 1.6 Hz), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 1H), 2.72 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z):320.35 [M+H]+.
化合物１７：（３－ベンジルピロリジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000048
 表題化合物１７を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（２５ｍｇ）、３－ベンジルアゼチジンおよびトリホスゲンから、６４．６％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.35 (m, 7H), 7.13-7.25 (m, 3H), 6.74-6.76 (m, 1H), 5.31-5.37(m, 1H), 3.78-3.88 (m, 1H), 3.55-3.63 (m,1H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 2.59-2.77 (m, 3H), 2.29-2.46 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.51-1.68 (m, 1H). LC-MS (m/z): 334.41 [M+H]+.
化合物１８：（４－ベンジルピペリジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000049
 表題化合物１８を、化合物９で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール、４－ベンジルピペリジンおよびトリホスゲンから、１４％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.28 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.7, 10.3 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.19 (ddt, J = 13.4, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 18.2, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.54 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80 - 1.58 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 1.24 - 1.08 (m, 2H). LC-MS (m/z) 348.5 (M+H+)
化合物１９：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（フェニルアミノ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000050
 （１－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）を、化合物１で説明した方法により調製し、これをＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、１ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、（３－アミノアゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンを粗生成物として得た（３０ｍｇ）。LC-MS (m/z) 244.4 (M+H+).
（３－アミノアゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（３０ｍｇ）、フェニルボロン酸（２０ｍｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ）、ＴＥＡ（３０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、６５℃で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物１９を得た（１４ｍｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.22 (m, 9H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.84 - 4.10 (m, 5H), 3.33 (dd, J = 18.6, 12.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 18.8, 5.8 Hz, 1H) LC-MS (m/z) 321.40 (M+H+)
化合物２０：（３－（メチル（フェニル）アミノ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000051
 表題化合物２０を、化合物９で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアゼチジン－３－アミンおよびトリホスゲンから、１５％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.26 (m, 3H), 7.24 - 6.98 (m, 7H), 6.77 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 5H), 3.33 (dd, J = 18.6, 12.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 18.8, 5.8 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 335.5 (M+H+)
化合物２１：５－フェニル－Ｎ－（３－フェニルシクロペンチル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 0007577655000052
 表題化合物２１を、化合物１で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１００ｍｇ）、３－フェニルシクロペンタン－１－アミン（１００ｍｇ）およびトリホスゲン（８１ｍｇ）から、１４％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.14 (m, 10H), 6.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 4.39-4.23 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 18.4, 12.4 Hz, 1H), 3.29 - 2.99 (m, 2H), 2.83 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 2.38 - 1.96 (m, 3H), 1.85 - 1.45 (m, 3H). LC-MS (m/z) 334.4 (M+H+)
化合物２２：５－フェニル－Ｎ－（１－（ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 0007577655000053
 ２－ブロモピリミジン（１５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ピロリジン－３－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ）とＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、９５℃で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層を食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）で精製して、（１－（ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色固形物として得た（１７０ｍｇ、６８．５％）。LC-MS (m/z) 265.4 (M+H+)
（１－（ピリミジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ）の０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１ｍｌのＴＦＡを添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（２７０ｍｇ）を添加した。５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニルクロリド（１．３５ｍｍｏｌ、化合物１で概説した方法により調製）の２．５ｍｌ ＤＣＭ溶液を、上記混合物に０℃で添加し、室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）で精製して、化合物２２を黄色油状物質として得た（７４ｍｇ、１６．２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 6.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (ddd, J = 12.1, 6.0, 3.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.6, 6.2, 2.2 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J = 13.8, 7.6, 4.9 Hz, 2H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 2.82 (ddt, J = 18.7, 6.0, 1.6 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 14.8, 6.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 337.40 (M+H+)
化合物２３：Ｎ－（１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 0007577655000054
 表題化合物２３を、化合物９で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール、１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピロリジン－３－アミンおよびトリホスゲンから、３４％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H), 6.78 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.29 (dd, 1H, J = 9.2, 3.2 Hz), 6.06 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 5.29 (dd, 1H, J = 12.4, 6.0 Hz), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H, J = 10.4, 6.4 Hz), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.43 (ddd, 1H, J = 18.8, 12.4, 1.6 Hz), 3.34 (dd, 1H, J = 10.4, 4.4 Hz), 2.82 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.0, 1.6 Hz), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H). LC-MS (m/z): 354.39 [M+H]+.
化合物２４：５－フェニル－Ｎ－（１－フェニルピロリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 0007577655000055
 表題化合物２４を、化合物９で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール，１－フェニルピロリジン－３－アミンおよびトリホスゲンから、８．１％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 6.78 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.71-6.67 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.09 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.28 (dd, 1H, J = 12.4, 6.0 Hz), 4.56-4.48(m, 1H), 3.59 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.23 (dd, 1H, J = 8.4, 4.0 Hz), 2.82 (ddd, 1H, J = 18.8, 6.0, 1.6 Hz), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H). LC-MS (m/z): 335.40 [M+H]+
化合物２５：Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－フェノキシシクロペンチル）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 0007577655000056
 表題化合物２５を、化合物９で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール、（１Ｓ，３Ｓ）－３－フェノキシシクロペンタン－１－アミンおよびトリホスゲンから、２３％の収率で調製した。LC-MS (m/z) 350.4 (M+H+)
化合物２６：（（Ｒ）－３－フェノキシピロリジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000057
 ステップ１：（Ｒ）－３－フェノキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．０７ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン（４２２ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９ｍｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２００ｍｇの所望の生成物を得た。LC-MS (m/z) 264.4 (M+H+)
ステップ２：（Ｒ）－３－フェノキシピロリジントリフルオロ酢酸塩の調製
（Ｒ）－３－フェノキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（８６５ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、ＤＣＭで抽出、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して粗生成物を得た（２００ｍｇ）。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LC-MS (m/z) 164.2 (M+H+)
ステップ３：（（Ｒ）－３－フェノキシピロリジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（２６）の調製
５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１２１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）冷却溶液に、ＴＥＡ（１６８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加後、トリホスゲン（９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。混合物を０℃で３０分間、さらに室温で２時間撹拌した。（Ｒ）－３－フェノキシピロリジントリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）とＴＥＡ（２３１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解させ、この溶液に上記反応混合物を添加し、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、ラセミ化合物の混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物２６Ａと２６Ｂを得た。
化合物２６Ａ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.25 (m, 5H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 6.94 (ddd, J = 8.4, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.85 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 3.84 (td, J = 11.1, 6.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 3.29 (ddd, J = 18.4, 12.1, 1.8 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 9.2, 1.6 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 13.4, 6.6, 1.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H). LC-MS (m/z) 336.4 (M+H+).
化合物２６Ｂ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.20 (m, 7H), 6.94 (tt, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.83 (m, 2H), 6.75 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 13.6, 5.9 Hz, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 3.96 - 3.80 (m, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.28 (ddd, J = 18.3, 11.9, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.3, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 7.3, 6.3, 3.5 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 336.4 (M+H+).
化合物２７：（（Ｓ）－３－フェノキシピロリジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000058
 化合物２７Ａと２７Ｂを、化合物２６で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ）、ＴＦＡ、トリホスゲンおよび５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールから調製し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
化合物２７Ａ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.20 (m, 7H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.76(brs, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 4.88 (brs, 1H), 3.98 - 3.78 (m, 3H), 3.74-3.63 (m, 1H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 19.8, 9.2 Hz, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H). LC-MS (m/z) 336.4 (M+H+).
化合物２７Ｂ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.18 (m, 7H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.76(brs, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.02 - 3.75 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 24.1, 13.1 Hz, 1H), 3.40 - 3.19 (m, 1H), 2.77 - 2.59 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H). LC-MS (m/z) 336.4 (M+H+).
化合物２８：（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000059
 ステップ１
５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（７３．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＢＴＣ（１４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２８ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３時間後、（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２８ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物を、反応液に０℃で添加した。その後、混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳにより反応の完了をモニターした。反応混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、水層をＥＡで繰り返し抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、２４ｍｇの２８－１を黄色固形物として得た。収率：１３％（２段階）。LC-MS (ESI) m/z: 331.41 [M+H]+.
ステップ２
２８－１（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解させ、０℃まで冷却した。ＴＦＡ（０．０９ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳにより反応の完了をモニターした。反応を飽和ＮａＨＣＯ３で終了させ、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、水層をＥＡで繰り返し抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して、化合物２８－２を得た。これをさらに精製することなく次の反応ステップで使用した。２８－２：LC-MS (ESI) m/z: 287.35, [M+H]+.
ステップ３
２８－２（２６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、２－クロロ－５－フルオロピリミジン（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加後、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳにより反応の完了をモニターした。反応混合物を水に注ぎ、ＥＡで抽出した。有機層を分離し、水層をＥＡで繰り返し抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、６ｍｇの２８を黄色固形物として得た。収率：２４％。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 2H), 7.39-7.20 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.48-4.25 (m,3H), 3.53-3.03 (m, 3H), 2.80-2.61 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 383.35, [M+H] +.
化合物２９：（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000060
 化合物２９を、化合物２８の方法にしたがって、（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンおよび２－クロロ－５－フルオロピリミジンを用いて、合成した。（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）メタノンを白色粉末として得た（収率３１％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (t, J = 0.6 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H),7.09 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 9.8, 2.6, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (tdd, J = 8.4, 2.8, 1.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.41-5.32 (m, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 4.47-4.29 (m, 3H), 3.42 - 3.22 (m,2H), 3.17 (dd, J = 13.0, 4.2 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.2, 10.2, 1.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 401.45 [M+H]+.
化合物３０：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000061
 化合物３０を、化合物２８の方法にしたがって、（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）メタノンおよび２－クロロ－５－フルオロピリミジンを用いて、合成した。（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）メタノンを白色粉末として得た（収率２３％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.26 (s, 2H), 6.89-6.77 (m, 3H), 6.74-6.65 (m, 1H), 5.34 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.50 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 13.2, 4.5 Hz, 1H), 3.35-3.19 (m, 2H), 2.66 (dd, J = 18.2, 10.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 418.49 [M+H]+.
化合物３１：（（Ｒ）－３－（２－フルオロフェノキシ）ピロリジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000062
 （Ｒ）－３－（２－フルオロフェノキシ）ピロリジン（３０４ｍｇ）、（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（４０３ｍｇ）およびＴＥＡ（５０６ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３１を得た（１８６ｍｇ、３１．４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.77 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.94-4.87 (m, 1H), 4.05 - 3.66 (m, 4H), 3.38-3.26 (m, 1H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.26 - 2.05 (m, 2H). LC-MS (m/z) 354.4 (M+H+)
化合物３２：（（Ｒ）－３－（３－フルオロフェノキシ）ピロリジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000063
 化合物２６で概説した方法により調製した（Ｒ）－３－（３－フルオロフェノキシ）ピロリジン（１３０ｍｇ）、（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（１７２ｍｇ）およびＴＥＡ（５１３ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３２を得た（９５．８ｍｇ、３８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.11 (m, 3H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.70-6.50 m, 2H), 5.38 - 5.29 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.99 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.50 (m, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 18.4, 7.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H). LC-MS (m/z) 354.4 (M+H+)
化合物３３：（（Ｒ）－３－（４－フルオロフェノキシ）ピロリジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000064
 表題化合物３３を、化合物３２で概説した方法にしたがって、（Ｒ）－３－（４－フルオロフェノキシ）ピロリジンと（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、１２％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.98-6.91(m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.75 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.33 (ddd, J = 12.0, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.98 - 3.75 (m, 3H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H). LC-MS (m/z) 354.4 (M+H+)
化合物３４：（（Ｒ）－３－（（５－フルオロピリミジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000065
 ステップ１
ＮａＨ（１２８ｍｇ）の５ｍＬ ＤＭＦ（５ｍＬ）冷溶液に、（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌後、０℃まで冷却し、２－クロロ－５－フルオロピリミジン（２１２ｍｇ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、３４－１を得た（１００ｍｇ）。LC-MS (m/z) 284.4 (M+H+)
ステップ２
化合物３４－１（１００ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（４０１ｍｇ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、ＤＣＭで抽出、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、残渣３４－２を得た（６５ｍｇ）。これを精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３
（Ｒ）－５－フルオロ－２－（ピロリジン－３－イルオキシ）ピリミジン（６４ｍｇ）、（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（８４ｍｇ）およびＴＥＡ（１０６ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３４を得た（１１８ｍｇ、９４．４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 3H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 6.75-6.73 (m, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H). 2.21 - 2.12 (m, 1H). LC-MS (m/z) 356.4 (M+H+)
化合物３５：（（Ｒ）－３－（３－クロロフェノキシ）ピロリジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000066
 表題化合物３５を、化合物３２で概説した方法にしたがって、（Ｒ）－３－（３－クロロフェノキシ）ピロリジンと（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、１９％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.24 (m, 7H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.95 - 6.82 (m, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 4.88- 4.82 (m, 1H),3.96-3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.35-3.23(m, 1H), 2.70 (dd, J = 18.8, 8.4 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H). LC-MS (m/z) 370.8 (M+H+).
化合物３６：（３－ベンジリデンアゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000067
 表題化合物３６を、化合物９で概説した方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール、３－ベンジリデンアゼチジンおよびトリホスゲンから、２３％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 7H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.25 - 6.21 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 34.9, 14.4 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 31.0, 14.9 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.5, 6.3, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 318.4 (M+H+)
化合物３７：（３－（２－メチルベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000068
 ステップ１：（２－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミドの調製
１－（ブロモメチル）－２－メチルベンゼン（１．５ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．１４ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）およびＴｏｌ（２０ｍＬ）の混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。混合物をろ過し、固形物をＥｔ２Ｏで３回洗浄し、乾燥して、所望の生成物を白色固形物として得た（１．８ｇ、４９．６％）。LC-MS (m/z) 368.5 (M+H+)
ステップ２：３－（２－メチルベンジリデン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（２－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムブロミド（２３６ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（１３ｍｇ）を０℃で添加後、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、３－オキソアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を添加後、混合物を室温で２日間撹拌した。水を添加して、大量の白色固形物を沈殿させ、固形物をろ過により集め、乾燥して、粗生成物を得た（４７０ｍｇ）。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 260.4 (M+H+).
表題例示化合物の調製に使用される下記中間体を、上記と類似した方法を用いて合成し、様々な置換３－ベンジリデンアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た後、ＤＣＭ中でＴＦＡを用いてＢｏｃを除去し、所望の中間体を得た。
Figure 0007577655000069
 ステップ３：３－（２－メチルベンジル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
３－（２－メチルベンジリデン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｐｔ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、所望の生成物を白色固形物として得た（２７０ｍｇ、９９．６％）。LC-MS (m/z) 262.4 (M+H+)
ステップ４：３－（２－メチルベンジル）アゼチジン塩酸塩の調製
３－（２－メチルベンジル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ）とＨＣｌ／ＥＡ（４ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して所望の生成物を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
表題例示化合物の調製に使用される下記中間体を、上記の３－（２－メチルベンジル）アゼチジン塩酸塩と類似の方法を用いて合成した。ＨＣｌ／ＥＡの代わりにＴＦＡ／ＤＣＭを使用してもよく、あるいは飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化して遊離塩基を得てもよい。
Figure 0007577655000070
 ステップ５：（３－（２－メチルベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
トリホスゲン（６０ｍｇ）の乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）冷却溶液に、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（１４８ｍｇ）とＴＥＡ（０．１４ｍｌ）を混合した溶液を滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌した。３－（２－メチルベンジル）アゼチジン塩酸塩（１００ｍｇ）とＴＥＡ（０．１４ｍｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させ、この溶液に上記反応混合物を添加し、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）で精製して、化合物３７を黄色固形物として得た（８０ｍｇ、４７．３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.74 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 12.0,1.6 Hz), 4.34 -4.17 (m, 2H), 3.93 (dd, 1H, J = 9.6, 4.4 Hz), 3.83 (dd, 1H, J = 9.2, 4.4 Hz), 3.32 (ddd, 1H, J = 18.4, 12.4, 2.0 Hz), 2.92-2.89 (m, 3H), 2.72 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz), 2.30 (s, 3H). LC-MS (m/z): 334.55 [M+H]+.
化合物３８：（３－（２－メチルベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000071
 表題化合物３８を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－ベンジリデンアゼチジン塩酸塩、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、５１．６％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.81 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.45-6.42 (m, 1H), 5.36 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 5.07-4.93 (m, 2H), 4.90-4.77 (m, 2H), 3.37 (ddd, 1H, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz), 2.76 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 2.0 Hz), 2.32 (s, 3H). LC-MS (m/z): 332.36 [M+H]+.
化合物３９：（３－（３－メトキシベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000072
 表題化合物３９を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（４－メトキシベンジル）アゼチジン塩酸塩、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、３６．６％の収率で調製した。1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 4H), 6.79 - 6.72 (m, 3H), 6.69 (t, J = 2.4Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 28.4, 8.4 Hz, 2H), 3.87 (ddd, J = 32.8,8.0, 4.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 12.4, 1.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z): 350.34[M+H]+.
化合物４０：（３－（２－フルオロベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000073
 表題化合物４０を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（２－フルオロベンジル）アゼチジン塩酸塩、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、２２．４％の収率で調製した。1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.12 (m, 5H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.77 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.4,4.4 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9.2,5.2 Hz, 1H), 3.33(ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.96-2.84(m, 3H),2.73 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :338.36[M+H]+.
化合物４１：（３－（３－フルオロベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000074
 表題化合物４１を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（３－フルオロベンジル）アゼチジン塩酸塩、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、３２．６％の収率で調製した。1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 4H), 6.95 - 6.80 (m, 3H), 6.75 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 28.2, 8.4 Hz, 2H), 3.86 (ddd, J = 32.4, 8.8, 5.2 Hz, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 12.4, 1.6 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :338.34[M+H]+.
化合物４２：（３－（４－フルオロベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000075
 表題化合物４２を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（４－フルオロベンジル）アゼチジン塩酸塩、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、２２．４％の収率で調製した。1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.4Hz, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 28.2, 8.4 Hz, 2H), 3.85 (ddd, J = 32.4, 9.0, 5.2 Hz, 2H), 3.32 (dd, J = 18.4, 12.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 18.4, 6.4 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :338.17[M+H]+
化合物４３：（３－（３－メトキシベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000076
 表題化合物４２を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（３－メトキシベンジリデン）アゼチジン塩酸塩、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから調製して、４３を３６．６％の収率で調製した。1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 4H), 6.82 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.64 (m,1H), 6.22 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 37.6, 14.4 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 32.4, 15.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z): 348.32[M+H]+.
化合物４４：（３－（３－ヒドロキシベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000077
 化合物３７で概説した方法により調製された３－（（１－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）フェニルアセテート（１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．０４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ２～３に調節し、ＥＡで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）で精製して、化合物３７を得た（７ｍｇ、７７．８％）。1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 6.72 - 6.55 (m, 3H), 5.31 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.28-4.15 (m, 2H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.8, 12.4, 1.6 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :336.39[M+H]+.
化合物４５：（３－（３－フルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000078
 表題化合物４５を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（３－フルオロベンジリデン）アゼチジン塩酸塩、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、３６．３％の収率で調製した。1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.86 - 6.76 (m, 2H), 6.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.14-4.96 (m, 2H), 4.90 - 4.74(m, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.4, 6.4, 16 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :336.38[M+H]+.
化合物４６：（３－（４－フルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000079
 表題化合物４６を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（４－フルオロベンジリデン）アゼチジン塩酸塩、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、３６．６％の収率で調製した。1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.82 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 35.4, 14.6 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 32.2, 14.4 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.77 (ddd, J = 18.4 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :336.29[M+H]+.
化合物４７：（３－（２－クロロベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000080
 表題化合物４７を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（２－クロロベンジル）アゼチジン、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、２２．４％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.18 (m, 3H), 7.18 - 6.94 (m, 3H), 6.74-6.71 (m, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 25.9, 8.5 Hz, 2H), 3.87 (ddd, J = 32.7, 8.9, 5.3 Hz, 2H), 3.31 (dd, J = 18.5, 12.2 Hz, 1H), 3.14 - 2.82 (m, 3H), 2.70 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1H).
LC-MS (m/z) 354.9 (M+H+).
化合物４８：（３－（３－クロロベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000081
 表題化合物４８を、化合物３４で概説した方法にしたがって、３－（３－クロロベンジル）アゼチジンと（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、２８．２％の収率で調製した。LC-MS (m/z) 354.9(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 7H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 29.6, 8.0 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J = 31.8, 26.4 ,5.2Hz, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.00-2.76 (m, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H). LC-MS (m/z) 354.9 (M+H+).
化合物４９：（３－（４－クロロベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000082
 表題化合物４９を、化合物３４で概説した方法にしたがって、３－（４－クロロベンジル）アゼチジンと（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、１１％の収率で調製した。LC-MS (m/z) 354.9(M+H+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 7H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 29.6, 8.0 Hz, 2H), 3.80 (ddd, J = 31.8, 26.4 ,5.2Hz, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 1H), 3.00-2.76 (m, 3H), 2.75 - 2.66 (m, 1H). LC-MS (m/z) 338.4 (M+H+).
化合物５０：（３－（２，４－ジフルオロベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000083
 表題化合物５０を、化合物３７で概説した方法にしたがって、１－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロベンゼン、ＰＰｈ３、ＮａＨ、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、２４．７％の収率で調製した。1H-NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 3H ), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 2H), 6.76 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.24(t J = 8.4 Hz, 1H), 4.18(t J = 8.4 Hz, 1H), 389 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 381 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H),3.33 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.93-2.79 (m, 3H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS(m/z) :356.56[M+H]+.
化合物５１：（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000084
 表題化合物５１を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）アゼチジン塩酸塩、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、２４．２％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 3H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 6.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.80(dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.92 - 2.89 (m, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):372.29 [M+H]+.
化合物５２：（３－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000085
 表題化合物５２を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）アゼチジン塩酸塩、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、２４．２％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 3H), 7.15 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (td, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.77-6.74 (m, 1H), 5.31(dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 3.00 -2.99(m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):372.49 [M+H]+.
化合物５３：（３－（２，４－ジフルオロベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000086
 表題化合物５３を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（２，４－ジフルオロベンジル）アゼチジン塩酸塩、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、２３．５％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.83 - 6.73 (m, 3H), 5.29 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 23.6, 8.2 Hz, 2H), 3.86 (ddd, J = 29.6, 8.7, 4.9 Hz, 2H) ,3.32 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H).,292-2.88.(m, 2H), 2.88-2.80(m, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):374.36 [M+H]+.
化合物５４：（３－（２，４－ジフルオロベンジル）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000087
 表題化合物５４を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（２，４－ジフルオロベンジル）アゼチジン塩酸塩、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、２２．３％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.08(m, 1H), 6.83 - 6.66 (m, 6H), 5.28 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.2, 1.6 Hz, 1H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.68 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):392.20 [M+H]+.
化合物５５：（３－（２，４－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000088
 表題化合物５５を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（２，４－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン塩酸塩、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、２７．９％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.03 (m, 1H), 6.89 - 6.73 (m, 5H), 6.69 (tt, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (t J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.99 (q, J = 14.4 Hz,, 2H), 4.85 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):390.26 [M+H]+.
化合物５６：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（２－フルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000089
 表題化合物５６を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（２－フルオロベンジリデン）アゼチジン塩酸塩、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、１８．７％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 3H), 6.83 - 6.74 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (t J = 2.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.10-4.96(m, 2H), 4.94 - 4.76 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):372.30 [M+H]+.
化合物５７：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（４－フルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000090
 表題化合物５７を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（４－フルオロベンジリデン）アゼチジン塩酸塩、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、２５．５％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.04 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.81 - 6.71 (m, 3H), 6.67 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 4.82 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):372.29 [M+H]+.
化合物５８：（Ｚ）－（３－ベンジリデンピロリジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000091
 表題化合物５８を、化合物３７で概説した方法にしたがって、（Ｚ）－３－ベンジリデンピロリジン、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、２５％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.48-7.12 (m, 10H), 6.80 (s, 1H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.37 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 26.4, 16.4 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 18.4 Hz, 1H), 3.84 (dq, J = 35.2, 8.8 Hz, 1H), 3.67 (dq, J = 25.6, 10.2, 8.4 Hz, 1H), 3.32 (ddd, J = 18.2, 12.0, 4.6 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 22.2, 18.0, 7.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 332.6 [M+H]+.
化合物５９：（３－フェノキシアゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000092
 表題化合物５９を、化合物２６で概説した方法にしたがって、３－（フェノキシ）－アゼチジン塩酸塩、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、１８．７％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.26 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 3H), 6.98 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.80-6.70 (m, 3H), 5.32 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.48 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.24 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 4.17 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.34 (ddd, 1H, J = 18.4, 12.4, 1.6 Hz), 2.74 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 322.21 [M+H]+.
化合物６０：（３－（２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000093
 ステップ１：３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させ、ＴＥＡ（１．０８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ＭｓＣｌ（０．７３８ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固し、所望の生成物を得た。LC-MS (m/z) 252.3 (M+H+).
ステップ２：３－（２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた。混合物を１１０℃で一晩撹拌し、水を添加、ＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固し、所望の生成物を得た。LC-MS (m/z) 268.3 (M+H+).
ステップ３：３－（２－フルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩の調製
３－（２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを溶解させ、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して所望の生成物を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 168.3 (M+H+).
表題例示化合物の調製に使用する下記中間体を、上記の３－（２－フルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩と類似の方法で合成した。これらはＴＦＡ塩または遊離塩基として、さらに精製することなく次のステップで使用した。
Figure 0007577655000094
 ステップ４：（３－（２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
３－（２－フルオロフェノキシ）アゼチジン（１００ｍｇ）、（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（５０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．８ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、６５℃で１６時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物６０を得た（５３ｍｇ、７４．４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.35 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.01-7.12 (m, 2H), 6.90-6.96 (m, 1H), 6.78 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.70 (td, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 5.33 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 4.91-4.94 (m, 1H), 4.55 (dd, 1H, J = 10.0, 6.8 Hz), 4.49 (dd, 1H, J = 10.0, 6.8 Hz), 4.30 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 4.23 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.34 (ddd, 1H, J = 18.8, 12.0, 1.6 Hz), 2.74 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 340.40 [M+H]+.
化合物６１：（３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000095
 表題化合物６１を、化合物６０で概説した方法にしたがって、３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、７５．５％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.35 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 4H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.62-6.72 (m, 1H), 6.40-6.55 (m, 2H), 5.32 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 4.85-4.91 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 2H), 4.09-4.25 (m, 2H), 3.30-3.39 (m, 1H), 2.71-2.78 (m, 1H). LC-MS (m/z): 340.32 [M+H]+.
化合物６２：（３－（４－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000096
 表題化合物６２を、化合物６０で概説した方法にしたがって、３－（４－フルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、７０．２％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.35 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 6.92-7.00 (m, 2H), 6.77 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.66-6.72 (m, 2H), 5.32 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 4.82-4.89 (m, 1H), 4.53 (dd, 1H, J = 9.6, 6.4 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 9.6, 6.4 Hz), 4.22 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 4.14 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.33 (ddd, 1H, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz), 2.73 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 340.40 [M+H]+.
化合物６３：（３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000097
 表題化合物６３を、化合物６０で概説した方法にしたがって、３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、７０．７％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.34 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 6.84-6.90 (m, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 6.74-6.77 (m,1H), 6.67 (td, 1H, J = 8.8, 6.4 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 12.4, 6.4 Hz), 4.85-4.90 (m, 1H), 4.51 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.27 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 4.20 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.34 (ddd, 1H, J = 18.8, 12.4, 2.0 Hz), 2.74 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 358.45 [M+H]+.
化合物６４：（３－（２－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000098
 表題化合物６４を、化合物６０で概説した方法にしたがって、３－（２－クロロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、５２％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 6.93 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.3, 6.5 Hz, 1H), 4.94 (ddd, J = 10.7, 5.4, 3.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.28 (ddd, J = 31.8, 10.2, 4.0 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.5, 6.3, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 356.8 (M+H+)
化合物６５：（３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000099
 表題化合物６５を、化合物６０で概説した方法にしたがって、３－（４－クロロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、４０％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.18 (m, 4H), 6.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 2H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.86 (ddd, J = 10.6, 5.3, 3.2 Hz, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 2H), 4.18 (ddd, J = 31.7, 10.1, 3.6 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 356.8 (M+H+)
化合物６６：（３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000100
 表題化合物６６を、化合物６０で概説した方法にしたがって、３－（３，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、７４．７％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.35 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 3H), 7.06 (dd, 1H, J = 18.8, 8.8 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.58 (ddd, 1H, J = 9.6, 6.8, 3.2 Hz), 6.41-6.45 (m, 1H), 5.31 (dd, 1H, J = 12.0, 6.0 Hz), 4.80-4.85 (m,1H), 4.53 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.21 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 4.13 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.34 (ddd, 1H, J = 18.8, 12.0, 1.6 Hz), 2.74 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 358.42 [M+H]+.
化合物６７：（３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000101
 表題化合物６７を、化合物６０で概説した方法にしたがって、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、３５％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.30 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 6.90 (ddd, J = 9.2, 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 5.32(dd, J = 12.0, 6.0 Hz,1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.58-4.52 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz,1H), 4.51-4.45 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz,1H), 4.30 (dd, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.35 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 374.8 (M+H+)
化合物６８：４－（（１－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0007577655000102
 表題化合物６７を、化合物６０で概説した方法にしたがって、４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、７０．７％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.61 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 2H), 6.81-6.82 (m, 1H), 6.79-6.80 (m, 2H), 5.31 ((dd, 1H, J = 12.0, 6.0 Hz), 4.92-4.97 (m, 1H), 4.57 (dd, 1H, J = 9.6, 6.0 Hz), 4.51 (dd, 1H, J = 10.0, 6.4 Hz), 4.24 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 4.16 (dd, 1H, J = 10.0, 4.0 Hz), 3.35 (ddd, 1H, J = 18.8, 12.0, 2.0 Hz), 2.76 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 2.0 Hz). LC-MS (m/z): 347.40 [M+H]+.
化合物６９：（３－（４－クロロ－２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000103
 表題化合物６９を、化合物６０で概説した方法にしたがって、３－（２－クロロ－４－フルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、１０．６％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28(m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 10.8, 2.5 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.83 (m, 1H), 4.48 (ddd, J = 24.5, 9.6, 6.4 Hz, 2H), 4.23 (ddd, J = 29.0, 10.0, 4.0 Hz, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.4, 1.6 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 374.8 (M+H+)
化合物７０：（３－（４－ヒドロキシフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000104
 （３－（４－（メトキシメトキシ）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンを、化合物６０で概説した方法にしたがって、３－（４－（メトキシメトキシ）フェノキシ）アゼチジン塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、１６％の収率で調製した。これをＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で濃ＨＣｌ（１ｍＬ）と１時間反応させた。混合物を濃縮し、分取ＴＬＣで精製して、表題化合物７０を得た（１８ｍｇ、４１％）。LC-MS (m/z) 338.4 (M+H+)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.28 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.77 (brs, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.30 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 4.78 (brs, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 29.5, 6.6 Hz, 2H), 3.32 (dd, J = 18.5, 12.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.5, 6.2 Hz, 1H).
化合物７１：３－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0007577655000105
 表題化合物７１を、化合物６０で概説した方法にしたがって、３－（アゼチジン－３－イルオキシ）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、２２．３％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.82 - 6.62 (m, 4H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.93 (ddd, J = 10.4, 5.2, 3.2 Hz, 1H), 4.67-4.48 (m, 2H), 4.29 - 4.03 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).LC-MS (m/z) 383.4 (M+H+)
化合物７２：（３－（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000106
 表題化合物７２を、化合物６０で概説した方法にしたがって、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－フルオロピリジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、３２％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.76 - 6.69 (m, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 2H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.13 (ddd, J = 24.4, 10.5, 4.3 Hz, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.5, 6.4, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 341.4 (M+H+)
化合物７３：（３－（（６－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000107
 表題化合物７３を、化合物６０で概説した方法にしたがって、５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－フルオロピリジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、９．３％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 4H), 6.85 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.89 (ddd, J = 10.4, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.6 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 341.4 (M+H+)
化合物７４：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（ピリジン－３－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000108
 表題化合物７４を、化合物６０で概説した方法にしたがって、３－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、３．１％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.31 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 7H), 6.79 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 32.0, 8.0 Hz, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H). LC-MS (m/z) 323.43 [M+H]+.
化合物７５：（３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000109
 表題化合物７５を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩、５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、１６．８％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.04 - 6.81 (m, 3H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.66 (td, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 2H), 4.34-4.16 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 18.5, 12.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 1H). LC-MS (m/z) 376.4 (M+H+)
化合物７６：（３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000110
 表題化合物７６を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、２２．６％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (ddd, J = 11.3, 8.3, 2.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 3H), 6.73 - 6.65 (m, 2H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.91 (ddd, J = 10.5, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 4.27 (ddd, J = 14.4, 10.1, 3.3 Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.5 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.5 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 394.4 (M+H+)
化合物７７：（Ｓ）－（３－（２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）メタノン
Figure 0007577655000111
 表題化合物７７を、化合物２６で概説した方法にしたがって、３－（２－フルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩、（Ｓ）－３－フェニルイソオキサゾリジンおよびトリホスゲンから、１３％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.14 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.69 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 4.97 (ddd, J = 10.6, 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.54 (dt, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 4.12 (td, J = 8.0, 3.4 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 16.3, 8.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H). LC-MS (m/z) 343.4 (M+H+)
化合物７８：（Ｓ）－（３－（４－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）メタノン
Figure 0007577655000112
 表題化合物７８を、化合物２６で概説した方法にしたがって、３－（４－フルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩、（Ｓ）－３－フェニルイソオキサゾリジンおよびトリホスゲンから、１６％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.26-7.22(m, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 2H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 5.54 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J = 11.4, 7.6, 3.7 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H). LC-MS (m/z) 343.4 (M+H+)
化合物７９：（Ｓ）－（３－（４－フルオロベンジル）アゼチジン－１－イル）（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）メタノン
Figure 0007577655000113
 表題化合物７８を、化合物２６で概説した方法にしたがって、３－（４－フルオロベンジル）アゼチジントリフルオロ酢酸塩、（Ｓ）－３－フェニルイソオキサゾリジンおよびトリホスゲンから、１６％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 5.54 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17 (brs, 1H), 4.09 (td, J = 8.0, 3.4 Hz, 1H), 3.89-3.80 (m, 3H), 3.78 (dd, J = 16.2, 8.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 3H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.29 (ddd, J = 15.2, 7.8, 3.9 Hz, 1H).LC-MS (m/z) 341.4 (M+H+)
化合物８０：（Ｓ）－（３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）メタノン
Figure 0007577655000114
 表題化合物８０を、化合物２６で概説した方法にしたがって、３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩、（Ｓ）－３－フェニルイソオキサゾリジンおよびトリホスゲンから、１２％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.67 (td, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.12 (td, J = 8.0, 3.3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 16.1, 8.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H). LC-MS (m/z) 361.4 (M+H+)
化合物８１：（Ｓ）－（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）メタノン
Figure 0007577655000115
 表題化合物８１を、化合物２６で概説した方法にしたがって、５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン、（Ｓ）－３－フェニルイソオキサゾリジンおよびトリホスゲンから、６１．８％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 5.46 (dd, J = 8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.13 (td, J = 8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.93 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 3.86 - 3.57 (m, 8H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 1H).LC-MS (m/z) 358.4 (M+H+)
化合物８２：（Ｓ）－（３－（２，４－ジフルオロベンジル）アゼチジン－１－イル）（３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）メタノン
Figure 0007577655000116
 表題化合物８２を、化合物２６で概説した方法にしたがって、３－（２，４－ジフルオロベンジル）アゼチジン、（Ｓ）－３－フェニルイソオキサゾリジンおよびトリホスゲンから、１１．６％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 2H), 5.53 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 3H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H). LC-MS (m/z):359.51 [M+H]+.
化合物８３：（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000117
 表題化合物８１を、化合物２６で概説した方法にしたがって、５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、６１．８％の収率で調製した。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.21 (s, 2H), 7.36-7.23 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.95-3.56 (m, 8H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H). LC-MS (m/z) 355.4 (M+H+)
化合物８４：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000118
 ステップ１
（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２．５時間加熱した。その後、３０ｍＬのＨ２Ｏを添加し、ＥＡで抽出した（２０ｍｌ×３）。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物として８４を得た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、３５ｍｇの８４を淡黄色固形物として得た。８４：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.84 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 4H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H). LC-MS (m/z) 337.31 [M+H]+.
化合物８５：（４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000119
 表題化合物８４を、化合物２６で概説した方法にしたがって、１－（５－フルオロピリジン－２－イル）ピペラジン、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、６２．３％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.35-7.28 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.84 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 9.6, 3.6 Hz), 5.36 (dd, 1H, J = 9.6, 11.6 Hz), 3.86-3.76 (m,2 H), 3.73-3.63 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.32 (ddd, 1H, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz), 2.75 (ddd, 1H, J = 18.4, 9.6, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 354.40 [M+H]+.
化合物８６：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000120
 表題化合物８６を、化合物２８の方法にしたがって、黄色固形物として収率２２％で調製した（１５ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.20-8.03 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.38-7.22 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.90-3.50 (m, 8H), 3.40-3.21 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 337.41, [M+H] +.
化合物８７：（４－（５－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000121
 表題化合物８７を、化合物２８の方法にしたがって、黄色固形物として収率３６％で調製した（２５ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.16 (s, 2H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 4.06-3.46 (m, 8H), 3.31 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.12 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 351.40, [M+H]+.
化合物８８：（４－（５－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000122
 表題化合物８８を、化合物２８の方法にしたがって、黄色固形物として収率２４％で調製した（１８ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.23 (s, 2H), 7.36-7.23 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.95-3.56 (m, 8H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 371.37, [M+H] +.
化合物８９：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（ピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000123
 表題化合物８９を、化合物２８の方法にしたがって、黄色固形物として収率１３％で調製した（９ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 7.44-7.25(m, 7H), 6.90 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.88-3.69 (m, 8H), 3.35 (m, 1H), 2.79 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 337.37, [M+H] +.
化合物９０：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000124
 表題化合物９０を、化合物２８の方法にしたがって、白色固形物として収率４４％で調製した（２９ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.62 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.56 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.86-3.59 (m, 8H), 3.34 (m, 1H), 2.77 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 337.41, [M+H] +.
化合物９１：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－フェニルピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000125
 表題化合物９１を、化合物２８の方法にしたがって、白色固形物として収率２３％で調製した（１５ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 7.38-7.25 (m, 7H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 4H), 3.41-3.24 (m, 5H), 2.76 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 335.39, [M+H] +.
化合物９２：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（チアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000126
 表題化合物９２を、８４の方法にしたがって、淡黄色固形物として収率１９．７％で調製した（１３．０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.25 (m, 6H), 6.89 (s, 1H), 6.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.0, 12.0 Hz, 1H), 3.88- 3.82 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H). LC-MS (m/z) 342.41 [M+H] +.
化合物９３：（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000127
 表題化合物９３を、化合物２８の方法にしたがって、白色固形物として収率７６％で調製した（４９ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 7.36-7.26 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.77-3.52 (m, 8H), 3.31(m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H) LC-MS (ESI) m/z: 327.35, [M+H] +.
化合物９４：（４－（フラン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000128
 表題化合物９４を、化合物２８の方法にしたがって、白色固形物として収率７７％で調製した（５４ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 7.48 (m, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 7.02 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.36 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.91-3.55 (m, 8H), 3.31 (m, 1H), 2.75 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 353.35, [M+H] +.
化合物９５：（４－ベンゾイルピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000129
 表題化合物９５を、化合物２８の方法にしたがって、黄色固形物として収率７１％で調製した（５１ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 7.43- 7.25(m, 10H), 6.83 (s, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.91-3.17 (m, 9H), 2.72 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 363.42, [M+H] +.
化合物９６：（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000130
 表題化合物９６を、８４の方法にしたがって、淡黄色固形物として収率１３．１％で調製した（１３．０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 2H), 7.28-7.18 (m, 5H), 6.77 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.47-3.33 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H). LC-MS (m/z) 369.42 [M+H]+.
化合物９７：（４－ベンジルピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000131
 （５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（６６．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（ブロモメチル）ベンゼン（３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌後、３０ｍｌのＨ２Ｏを添加し、ＥＡで抽出した（２０ｍｌ×３）。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物として９７を得た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、２０ｍｇの９７を淡黄色固形物として得た。９７：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.23 (m, 10H), 6.80 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.32-3.24 (m, 1H), 2.74-2.66 (m, 1H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H). LC-MS (m/z) 349.43 [M+H]+.
化合物９８：４－（（４－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure 0007577655000132
 表題化合物９８を、９７の方法にしたがって、淡黄色固形物として収率４７％で調製した（３４．０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34-7.23 (m, 5H), 6.81 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.33-3.25 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.42-2.37 (m, 2H). LC-MS (m/z) 374.51 [M+H]+.
化合物９９：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（ピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000133
 表題化合物９９を、化合物２８の方法にしたがって、黄色固形物として収率１５％で調製した（１９ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.71 (s, 1H), 8.38 (s, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.89-3.69 (m, 4H), 3.37-3.19 (m, 5H), 2.76 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: 337.32, [M+H]+.
化合物１００：（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000134
 ステップ１
化合物１００－１を、化合物２８の方法にしたがって、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）と２－クロロ－５－フルオロピリミジン（７８２ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を用いて合成した。４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色粉末として得た（９８０ｍｇ、収率６５％）。LC-MS (m/z) 283.34 [M+H]+
ステップ２
４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸を０℃で滴下した。その後、混合物を２時間還流させた。揮発性物質を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン（飽和）に懸濁させた。有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水および食塩水で順次洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジンを、薄ピンク色固形物として得た（６１０ｍｇ、収率９６％）。粗生成物をさらに精製することなく直接次のステップで使用した。LC-MS (m/z) 183.44 [M+H]+.
ステップ３
５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の、超脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をアルゴン保護下０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌後、５－フルオロ－２－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン（７３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の、超脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物をさらに３０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水で終了させ、揮発性物質を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン（飽和）に懸濁させた。有機層を水と食塩水で順次洗浄した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、１／１）で精製し、凍結乾燥して、（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン１００を白色粉末として得た（４０．５ｍｇ、収率３６％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.22-8.19 (s, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.08 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.03-6.91 (m, 2H), 6.84 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 11.8, 9.8 Hz, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 4H), 3.67-3.54 (m, 2H), 3.32 (ddt, J = 18.2, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.71 (ddt, J = 18.4, 9.8, 1.6 Hz, 1H).LC-MS (m/z) 373.42 [M+H]+.
化合物１０１：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000135
 化合物１０１を、化合物１００の方法にしたがって、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールを用いて合成した。（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンを白色粉末として得た（収率３９％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.21 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 6.87-6.78 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.81-3.70 (m, 4H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.2, 11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.2, 9.8, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 391.76 [M+H]+.
化合物１０２：（４－（４－アミノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000136
 （５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と２－クロロピリミジン－４－アミン（３０．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、超脱水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、アルゴン保護下Ｋ２ＣＯ３（８０．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１４０℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１：０～１０：１）で精製して、（４－（４－アミノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（化合物１０２）を淡黄色粉末として得た（２６ｍｇ、収率３８％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.40-7.19 (m, 5H), 6.83 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.97 (br, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.77-3.65 (m, 4H), 3.57 (m, 2H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.73 (m, 1H). LC-MS (m/z) 352.63 [M+H]+.
化合物１０３：（４－（４－ヒドロキシピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000137
 化合物１０３を、化合物１０２の方法にしたがって、２－クロロピリミジン－４－オールを用いて合成した。（４－（４－ヒドロキシピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンを白色粉末として得た（収率４６％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.07 (s, 1H), 7.42-7.15 (m, 5H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.74-3.45 (m, 6H), 3.46-3.24 (m, 4H), 2.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 353.36 [M+H]+.
化合物１０４：（４－（５－クロロチアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000138
 表題化合物１０４を、８４の方法にしたがって、淡黄色固形物として収率２．８％で調製した（２．０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.24 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.34-3.29 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H). LC-MS (m/z) 376.94 [M+H]+.
化合物１０５：（４－（４－メチルチアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000139
 （５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－４－メチルチアゾール（３５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＮａ（２２．３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１０５℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下蒸発させ、粗生成物として１０５を得た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、５ｍｇの１０５を淡黄色固形物として得た。１０５：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 4H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.32 (s, 3H). LC-MS (m/z) 356.51 [M+H]+.
化合物１０６：（４－（５－メチルチアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000140
 表題化合物１０６を、１０５の方法にしたがって、淡黄色固形物として収率１０．２％で調製した（７．０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 4H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.32 (s, 3H). LC-MS (m/z) 356.51 [M+H]+.
化合物１０７：２－（４－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－４－カルボニトリル
Figure 0007577655000141
 化合物１０７を、化合物１０２の方法にしたがって、２－ブロモチアゾール－４－カルボニトリルを用いて合成した。２－（４－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－４－カルボニトリルを白色粉末として得た（収率４２％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.38-7.22 (m, 6H), 6.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.8, 9.6 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H). LC-MS (m/z) 367.45 [M+H]+.
化合物１０８：２－（４－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－５－カルボニトリル
Figure 0007577655000142
 化合物１０８を、化合物１０２の方法にしたがって、２－クロロチアゾール－５－カルボニトリルを用いて合成した。２－（４－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）チアゾール－５－カルボニトリルを白色粉末として得た（収率４５％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.37-7.23 (m, 5H), 6.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.8, 9.4 Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.73-3.62 (m, 4H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.77 (m, 1H). LC-MS (m/z) 367.63 [M+H]+.
化合物１０９：（（Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）（（Ｓ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）メタノン
Figure 0007577655000143
 表題化合物１０９を、化合物２８の方法にしたがって、白色固形物として収率６５％で調製した（２４ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.19 (s, 2H), 7.42-7.24 (m, 5H), 5.48 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 4.54-4.40 (m, 3H), 4.20- 4.10 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.25-3.02 (m, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 372.39, [M+H] +.
化合物１１０：（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）（（Ｓ）－３－フェニルイソオキサゾリジン－２－イル）メタノン
Figure 0007577655000144
 表題化合物１１０を、化合物２８の方法にしたがって、白色固形物として収率３７％で調製した（１４ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3):δ 8.19 (s, 2H), 7.42-7.25 (m, 5H), 5.46 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 3H), 4.13(m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.32-3.09 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 386.39, [M+H] +.
化合物１１１Ａ：（Ｓ）－（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000145
 表題化合物１１１Ａを、８４の方法にしたがって、淡黄色固形物として収率１６％で調製した（２３．０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.82 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 4.50- 4.47 (m, 2H), 4.44- 4.40 (m, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 3.34-3.07 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 1H), 1.26 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 369.42 [M+H]+.
１１１Ｂ：（Ｓ）－（４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000146
 表題化合物１１１Ｂを、８４の方法にしたがって、淡黄色固形物として収率２２．３％で調製した（３２．０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 2H), 7.36-7.22 (m, 5H), 6.85 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.38-5.33 (m, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 1.15 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 369.41 [M+H]+.
化合物１１２Ａ：（Ｓ）－（２－メチル－４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000147
 表題化合物１１２Ａを、８４の方法にしたがって、淡黄色固形物として収率４９．７％で調製した（３２．０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.49-4.47 (m, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 4.60-4.47 (m, 3H), 4.29-4.25 (m, 1H), 3.33-3.11 (m, 4H), 2.75-2.67 (m, 1H), 1.26 (d, J = 4.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 351.41 [M+H]+.
化合物１１２Ｂ：（Ｓ）－（２－メチル－４－（ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000148
 表題化合物１１２Ｂを、８４の方法にしたがって、淡黄色固形物として収率４５．１％で調製した（２９．０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 4.0Hz, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.86-6.85 (m, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 5.39-5.33 (m, 1H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.49- 4.45 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 3H), 3.00-2.95 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 1.15 (d, J = 8.0 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 351.42 [M+H]+.
化合物１１３Ａ：（（Ｓ）－４－（５－クロロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000149
 表題化合物１１３Ａを、化合物２８の方法にしたがって、黄色固形物として収率４１％で調製した（３２ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.21 (s, 2H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 5.38 (dd, J= 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.56-4.41 (m, 3H), 4.25 (m, 1H), 3.34-3.07 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 385.34, [M+H] +.
化合物１１３Ｂ：（（Ｓ）－４－（５－クロロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000150
 表題化合物１１３Ｂを、化合物２８の方法にしたがって、黄色固形物として収率９１％で調製した（７０ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.21 (s, 2H), 7.36-7.21 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.35 (dd, J= 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.79-4.39 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.38-3.25 (m, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 385.34, [M+H] +.
化合物１１４Ａ：（（Ｒ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000151
 表題化合物１１４Ａを、化合物２８の方法にしたがって、黄色固形物として収率１５％で調製した（１１．２ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.18 (s, 2H), 7.35-7.23 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 5.38 (dd, J= 12.0, 10.0 Hz, 1H), 4.52-4.23 (m, 4H), 3.35-3.07 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 369.36, [M+H] +.
化合物１１４Ｂ：（（Ｒ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000152
 表題化合物１１４Ｂを、化合物２８の方法にしたがって、黄色固形物として収率３８％で調製した（２８ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.18 (s, 2H), 7.35-7.23 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 5.36 (dd, J= 12.0, 10.0 Hz, 1H), 4.78-4.36 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.40-3.24 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 369.37, [M+H] +.
化合物１１５Ａ：（（Ｓ）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000153
 表題化合物１１５Ａを、化合物２８の方法にしたがって、黄色固形物として収率１４％で調製した（１０ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.07 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 6H), 6.83 (s, 1H), 6.65(d, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 5.37 (dd, J= 11.6, 9.6 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.37-3.09(m, 4H), 2.72 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 368.34, [M+H] +.
化合物１１５Ｂ：（（Ｓ）－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000154
 表題化合物１１５Ｂを、化合物２８の方法にしたがって、黄色固形物として収率１２％で調製した（９ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.05 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 6H), 6.85 (s, 1H), 6.63(d, J= 9.2, 3.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J= 11.6, 9.6 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.09-3.89 (m, 3H), 3.48-3.07 (m, 4H), 2.72 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 368.35, [M+H] +.
化合物１１６Ａ：２－（（３Ｓ）－３－メチル－４－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 0007577655000155
 表題化合物１１６Ａを、化合物２８の方法にしたがって、白色固形物として収率３２％で調製した（１２ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.48 (s, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 5.37 (dd, J= 11.6, 9.6 Hz, 1H), 4.69-4.51 (m, 3H), 4.29 (m, 1H), 3.36-3.18(m, 4H), 2.74 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 376.44, [M+H] +.
化合物１１６Ｂ：２－（（３Ｓ）－３－メチル－４－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 0007577655000156
 表題化合物１１６Ｂを、化合物２８の方法にしたがって、白色固形物として収率４８％で調製した（１８ｍｇ）。1H NMR (400Hz, CDCl3): δ 8.48 (s, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 5.35 (dd, J= 11.6, 9.6 Hz, 1H), 4.82-4.54 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 3.41-3.28(m, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: 376.41, [M+H] +.
化合物１１７Ａ：（（Ｓ）－５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000157
 化合物１１７Ａを、化合物１０２の方法にしたがって、（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノンと２－クロロ－５－フルオロピリミジンを用いて合成した。（（Ｓ）－５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノンを白色粉末として得た（収率２６％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.02-6.91 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.37-4.56 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 3.04-3.40 (m, 4H), 2.70 (m, 1H), 1.26 (s, 3H). LC-MS (m/z) 387.56 [M+H]+.
化合物１１７Ｂ：（（Ｒ）－５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000158
 化合物１１７Ｂを、化合物１０２の方法にしたがって、（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノンと２－クロロ－５－フルオロピリミジンを用いて合成した。（（Ｓ）－５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノンを白色粉末として得た（収率２２％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.20 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.02-6.91 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.36-4.52 (m, 3H), 4.26 (m, 1H), 3.05-3.36 (m, 4H), 2.71 (m, 1H), 1.24 (s, 3H). LC-MS (m/z) 387.69 [M+H]+.
化合物１１８Ａ：（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000159
 化合物１１８Ａを、化合物１０２の方法にしたがって、（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノンと２－クロロ－５－フルオロピリミジンを用いて合成した。（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノンを白色粉末として得た（収率１４％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 (s, 2H), 6.86-6.76 (m, 3H), 6.74-6.64 (m, 1H), 5.34 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 3H), 4.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 43.0, 16.2, 11.2 Hz, 4H), 2.66 (dd, J = 18.2, 10.0 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 405.82 [M+H]+.
化合物１１８Ｂ：（（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000160
 化合物１１８Ｂを、化合物１０２の方法にしたがって、（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノンと２－クロロ－５－フルオロピリミジンを用いて合成した。（（Ｒ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｓ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）メタノンを白色粉末として得た（収率１６％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.22 (s, 2H), 6.84- 6.73 (m, 3H), 6.74-6.65 (m, 1H), 5.30 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.60-4.41 (m, 3H), 4.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 43.0, 16.2, 11.1 Hz, 4H), 2.66 (dd, J = 18.2, 10.0 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 405.76 [M+H]+.
化合物１１９：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（ピラジン－２－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000161
 表題化合物１１９を、化合物６０で概説した方法にしたがって、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピラジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、４０％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 5.36-5.26 (m, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 26.0, 6.5 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 18.5, 12.1 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 18.6, 6.3 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 324.4 (M+H+)
化合物１２０：２－（（１－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）チアゾール－５－カルボニトリル
Figure 0007577655000162
 表題化合物１２０を、化合物６０で概説した方法にしたがって、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）チアゾール－５－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、３０％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 3H), 6.77 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 5.47 - 5.39 (m, 1H), 5.29 (dd, J = 12.1, 6.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 31.0, 9.3 Hz, 2H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 2.74 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 354.4 (M+H+)
化合物１２１：２－（（１－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）チアゾール－４－カルボニトリル
Figure 0007577655000163
 表題化合物１２１を、化合物６０で概説した方法にしたがって、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）チアゾール－４－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、２８％の収率で調製した。LC-MS (m/z) 354.4 (M+H+)
化合物１２２：（（２Ｒ，６Ｒ）－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（）
Figure 0007577655000164
 表題化合物１２２を、８４の方法にしたがって、淡黄色固形物として収率４０．５％で調製した（６．０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 2H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.53-4.46 (m, 2H), 3.85-3.84 (m, 4H), 3.38-3.30 (m, 1H), 2. 82-2.75 (m, 1H), 1.17 (d, J = 4.0 Hz, 6H). LC-MS (m/z) 383.43 [M+H]+.
化合物１２３：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（１－フェニルエチリデン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000165
 ステップ１
トリフェニルホスフィン（６．１３ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（３．８７ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を、アルゴン保護下０℃で添加した。この溶液を同じ温度で５分間撹拌後、３－オキソアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を２０分間撹拌後、室温で２４時間撹拌した。ヘキサンを添加し、得られた沈殿物をろ過により除去した。ろ液を濃縮して、オフホワイトの固形物を得た。この固形物を、ヘキサン中で超音波処理しながら撹拌し、残留固形物を吸引ろ過により除去した。ろ液を濃縮して、３－（ジブロモメチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１．５７ｇ、８２％）。LC-MS (m/z) 325.87 [M+H]+.
ステップ２
３－（ジブロモメチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５７ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン保護下－７８℃で、ｎ－ブチルリチウム（４．４３ｍＬ、１．３Ｍ）を滴下した。１０分後、ヨードメタンを滴下し、反応液を同じ温度で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水で終了させ、エーテルで２回抽出し、有機層を合わせて、水、食塩水で順次洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、３０／１）で精製して、３－（１－ブロモエチリデン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物質として得た（７２０ｍｇ、５７％）。LC-MS (m/z) 263.45 [M+H]+.
ステップ３
３－（１－ブロモエチリデン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（５６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、アルゴン保護下で添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン（飽和）に懸濁させた。有機層を水と食塩水で順次洗浄した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、１／１）で精製して、３－（１－フェニルエチリデン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色油状物質として得た（７６ｍｇ、７７％）。LC-MS (m/z) 260.68 [M+H]+.
ステップ４
中間体１２３－４を、中間体１００－２の方法にしたがって、３－（１－フェニルエチリデン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いて合成した。３－（１－フェニルエチリデン）アゼチジンを淡黄色油状物質として得た（収率９５％）。LC-MS (m/z) 160.46 [M+H]+.
ステップ５
化合物１２３を、化合物１００の方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールと３－（１－フェニルエチリデン）アゼチジンを用いて合成した。（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（１－フェニルエチリデン）アゼチジン－１－イル）メタノンを淡白色粉末として得た（２２ｍｇ、収率１７％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.49 - 7.07 (m, 10H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.27 (m, 1H), 5.03 - 4.66 (m, 4H), 3.36 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H). LC-MS (m/z) 332.57 [M+H]+.
化合物１２４：（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（１－フェニルエチル）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000166
 ステップ１
３－（１－フェニルエチリデン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１７ｍｇ、８３６．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素をアルゴン保護下で添加した。バルーンを用いて水素を吹き込んだ。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物（１２３ｍｇ、５６％）をさらに精製することなく直接次のステップで使用した。LC-MS (m/z) 262.83 [M+H]+.
ステップ２
中間体１２４－２を、中間体１００－２の方法にしたがって、３－（１－フェニルエチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いて合成した。３－（１－フェニルエチル）アゼチジンを淡黄色油状物質として得た（７２ｍｇ、９４％）。粗生成物をさらに精製することなく直接次のステップで使用した。LC-MS (m/z) 162.67 [M+H]+.
ステップ３
化合物１２４を、化合物１００の方法にしたがって、５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールと３－（１－フェニルエチル）アゼチジンを用いて合成した。（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（１－フェニルエチル）アゼチジン－１－イル）メタノンを淡白色粉末として得た（４１ｍｇ、収率２７％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.39 - 7.09 (m, 10H), 6.74 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.29 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 31.2 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 29.8 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.74 (s, 2H), 1.20 (d, J = 5.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 334.84 [M+H]+.
化合物１２５：（３－（（６－エチニルピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000167
 ４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、化合物６０で概説した方法にしたがって調製した、（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（６－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノンからＴＭＳ基を除去することにより、表題化合物１２５を１８％の収率で調製した。LC-MS (m/z) 348.4(M+H+)
化合物１２６：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（２，４，６－トリフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000168
 表題化合物１２６を、化合物６０で概説した方法にしたがって、３－（２，４，６－トリフルオロフェノキシ）アゼチジンと（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、２１％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 - 6.63 (m, 6H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H),4.93- 4.80 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 2H), 4.38-4.24 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 2.69 (ddd, 6.5 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 412.33 (M+H+)
化合物１２７：（３－（（６－ブロモピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000169
 表題化合物１２７を、化合物６０で概説した方法にしたがって、４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－ブロモピリミジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、１８％の収率で調製した。LC-MS (m/z) 402.35 (M+H+)
化合物１２８：（３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000170
 表題化合物１２８を、化合物６０で概説した方法にしたがって、３－（２，５－ジフルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩と（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、３７．７％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 3H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.77 (brs, 1H), 6.60 (ddt, J = 9.0, 7.8, 3.1 Hz, 1H), 6.40 (ddd, J = 9.5, 6.6, 3.0 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 4.92-4.86 (m, J = 10.6, 6.4, 4.2 Hz, 1H), 4.58-4.45(m, J = 25.1, 10.1, 6.5 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 10.3, 3.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.3, 4.1 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 18.7, 12.4 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 358.4 (M+H+)
化合物１２９：３－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 0007577655000171
 ３－（２－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと同様の方法により調製した３－（３－シアノフェノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）、３０％Ｈ２Ｏ２（０．４ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０．９ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、所望の生成物を粗生成物として得た（２５０ｍｇ）。LC-MS (m/z) 293.43 (M+H+).３－（３－カルバモイルフェノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルからＢｏｃ基を除去し、トリホスゲンを用いて５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールを結合させ、表題生成物１２９を得た（４６ｍｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.95 (ddd, J = 7.9, 6.5, 2.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.63 (m, 3H), 6.16 (brs, 2H), 5.26 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.96 (ddd, J = 10.4, 6.3, 4.0 Hz, 1H), 4.67-4.46 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 24.1, 7.2 Hz, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.5 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 401.4 (M+H+).
化合物１３０：４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 0007577655000172
 表題化合物１３０を、化合物１２９で概説した方法にしたがって、４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩と５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールから、トリホスゲンを用いて、３７％の収率で調製した。LC-MS (m/z) 401.40 (M+H+)
化合物１３１：２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）チアゾール－４－カルボニトリル
Figure 0007577655000173
 表題化合物１２８を、化合物６０で概説した方法にしたがって、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）チアゾール－４－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩と（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、３７．７％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 6.81 - 6.60 (m, 4H), 5.45-5.35 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 17.2, 11.1 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 18.3, 11.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 18.2, 5.2 Hz, 1H).
LC-MS (m/z) 390.4 (M+H+)
化合物１３２：２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007577655000174
 表題化合物１３２を、化合物１２９で概説した方法にしたがって、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）チアゾール－４－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩と（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、２７．７％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (s, 1H), 6.86 - 6.59 (m, 5H), 5.61 (s, 1H), 5.44-5.36 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.27 (ddd, J = 30.4, 10.6, 3.3 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.6 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 408.4 (M+H+)
化合物１３３：（３－（２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000175
 表題化合物１３３を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（２，６－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン塩酸塩、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、３７％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.13 (m, 1H), 6.87 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 3H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.34 - 6.27 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.95-4.75 (m, 4H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 6.0, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):390.31 [M+H]+.
化合物１３４：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000176
 ステップ１
１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼン（４７４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解させた。－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（１．２８ｍＬ、２．４Ｍ、３．０７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。－７８℃で１時間撹拌した。この溶液に、２ｍｌ ＴＨＦ中の３－（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を、－７８℃でゆっくり添加した。－７８℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより出発原料が完全に消費されたことを確認した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応を終了させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍｌ×３）。有機層を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、３６０ｍｇの３－（２，４－ジフルオロベンゾイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色油状物質として得た。収率：７４．４％。LC-MS (m/z): 298.40 [M+H]+.
ステップ２
３－（２，４－ジフルオロベンゾイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を５ｍｌ ＭｅＯＨに溶解させた。ＮａＢＨ４（１２８．３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加した。室温で１６時間撹拌した。水を添加して反応を終了させた。溶媒を蒸発乾固させ、ＤＣＭで抽出した（１５ｍｌ×３）。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した。蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、１６０ｍｇの３－（（２，４－ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを褐色油状物質として得た。収率：９９．３％。LC-MS (m/z): 300.45 [M+H]+.
ステップ３
３－（（２，４－ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を７．５ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、１ｍＬ ＤＣＭ中のジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１７４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。０℃で０．５時間撹拌した。さらに、室温で０．５時間撹拌した。これをＨ２Ｏで洗浄し、有機層を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、１１５ｍｇの３－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色油状物質として得た。収率：７１．７％。LC-MS (m/z): 302.40 [M+H]+.
ステップ４
３－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、５ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭ（３／１）溶液を０℃で添加した。室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、３－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）アゼチジンを褐色油状物質として得た。さらに精製することなく次のステップに使用した。収率：定量的。LC-MS (m/z): 203.30 [M+H]+.
ステップ５
得られた上記生成物である３－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）アゼチジンを、２ｍｌのＴＨＦに溶解させた。（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（３６．８ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、０．２ｍｌのＴＥＡを添加した。６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、４０ｍｇの（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２，４－ジフルオロフェニル）フルオロメチル）アゼチジン－１－イル）メタノンを淡黄色油状物質として得た。収率：７３．７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.58 (m 1H), 6.83-6.94 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 3H), 6.65-6.70 (m, 1H), 5.91-6.05 (m, 1H), 5.26 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 4.09-4.41 (m, 3H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.28-3.37 (m 1H), 2.66 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 410.40 [M+H]+.
化合物１３５：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２，４－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000177
 ステップ１
３－（２，４－ジフルオロベンゾイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０５ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を４ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１．２７２ｍｌ、６．８９ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。室温で５日間撹拌した。この溶液を氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（１５ｍｌ×３）。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、１２２ｍｇの３－（（２，４－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色油状物質として得た。収率：６１．６％。LC-MS (m/z): 320.3 [M+H]+.
ステップ２
３－（（２，４－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を２ｍＬの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、５ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭ（３／１）溶液を０℃で添加した。室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、３－（（２，４－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）アゼチジンを褐色油状物質として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。収率：定量的。LC-MS (m/z): 221.30 [M+H]+.
ステップ３
得られた上記生成物である３－（（２，４－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）アゼチジンを、３ｍｌのＴＨＦに溶解させた。（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（５１．９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、０．４ｍｌのＴＥＡを添加した。６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、４０ｍｇの（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２，４－ジフルオロフェニル）ジフルオロメチル）アゼチジン－１－イル）メタノンを淡黄色油状物質として得た。収率：５０．１％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.67 (m, 1H), 6.88-6.99 (m, 2H), 6.62-6.77 (m, 3H), 6.65-6.71 (m, 1H), 5.27 (dd, 1H, J = 12.0, 6.4 Hz), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.19-4.32 (m, 3H), 3.47-3.60 (m, 1H), 3.34 (ddd, 1H, J = 18.4, 12.4, 1.6 Hz), 2.68 (ddd, 1H, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz). LC-MS (m/z): 428.35 [M+H]+.
化合物１３６：４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007577655000178
 表題化合物１３６を、化合物６０で概説した方法にしたがって、４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－フルオロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩と（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、７４．７％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.39 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.81 - 6.62 (m, 5H), 5.25 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 17.1, 10.8 Hz, 2H), 4.40-4.20 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H). LC-MS (m/z) 301.4 (M+H+)
化合物１３７：４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007577655000179
 表題化合物１３７を、化合物６０で概説した方法にしたがって、４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－フルオロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩と（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、７４．７％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.50 (m, 1H), 6.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.74 - 6.52 (m, 5H), 5.25 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.93 (tt, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 301.4 (M+H+)
化合物１３８：（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000180
 表題化合物１３８を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（４－クロロ－２－フルオロベンジリデン）アゼチジン塩酸塩、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、３６．３％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 3H), 6.72-6.66 (m, 1H), 6.40 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 30.6, 15.4 Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 28.0, 14.4 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):406.29 [M+H]+.
化合物１３９：（３－（２－クロロ－４－フルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000181
 表題化合物１３９を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（２－クロロ－４－フルオロベンジリデン）アゼチジン塩酸塩、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、３６．３％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.04 (m, 2H), 6.97 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 3H), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.60 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.77 (m, 4H), 3.37 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 184, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LC-MS (m/z):406.33 [M+H]+.
化合物１４０：（３－（３，４－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000182
 表題化合物１４０を、化合物３７で概説した方法にしたがって、３－（３，４－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン塩酸塩、５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾールおよびトリホスゲンから、３６．３％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.07 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 6.81 - 6.66 (m, 3H), 6.19 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 30.0,14.8 Hz, 2H), 4.83 (dd, J = 28.0, 14.4 Hz, 2H), 3.38 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.6 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z):390.29 [M+H]+.
化合物１４１：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（６－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000183
 表題化合物１４１を、化合物６０で概説した方法にしたがって、５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－フルオロピリジントリフルオロ酢酸塩と（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、３４．７％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.86 (brs, 1H), 6.78-6.62 (m, 3H), 5.30-5.25 (m, 1H), 4.98-4.86 (m, 1H), 4.64-4.45 (m, 2H), 4.30-4.12 (m, 2H), 3.41-3.26 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 377.4 (M+H+)
化合物１４２～１４７
下記の経路にしたがって１４２～１４７を調製した。
Figure 0007577655000184
化合物１４８～１５０
下記の経路にしたがって１４８～１５０を調製した。
Figure 0007577655000185
化合物１５１～１５４
下記の経路にしたがって１５１～１５４を調製した。
Figure 0007577655000186
化合物１５５～１９１
下記の経路にしたがって１５５～１９１を調製した。
Figure 0007577655000187
中間体１の調製：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000188
 ＣＤＩ（４４．５ｇ、２７４．７ｍｍｏｌ）を４５０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、ＴＥＡ（３８．００ｇ、３７５．００ｍｍｏｌ）を添加した。化合物Ａ２（４５．５０ｇ、２４９．７５ｍｍｏｌ）を４６０ｍＬのＴＨＦに溶解させ、混合物に添加した。室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１～１／１）で精製して、表題化合物を淡黄色固形物として得た（４０．７ｇ、５９％）。LCMS (m/z): 277, [M+H] +. H-NMR
表題例示化合物の調製に使用する下記中間体を、上記と類似の方法で合成した。
Figure 0007577655000189
上記中間体をラセミ化合物として単離した。キラルＨＰＬＣ分離により２種の単一エナンチオマーを得た。例に記載のとおりＸＸＸのアサインメントに基づいて、活性エナンチオマーの絶対配置は、いずれの場合も（Ｓ）であり、構造で示されるように、Ｓ配置のエナンチオマーを、選択された例で使用した。
Figure 0007577655000190
ステップ１
１５０ｍｌ ＤＭＦ中の２，４－ジフルオロ－５－ニトロフェノール（１０ｇ）に、ＮａＨ（４．５７ｇ、油中６０％）を窒素保護下０℃で添加し、３０分後、ＣＨ３Ｉ（１２．１７ｇ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。この溶液をＨ２Ｏに添加し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、１０ｇの１，５－ジフルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼンを黄色固形物として得た。LC-MS (m/z) 199.2 (M+H+)
ステップ２
３．４４ｇの２－ヒドロキシ酢酸メチルを１５０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、ＮａＨ（１．８ｇ、油中６０％）を窒素保護下０℃で添加し、３０分後、６．５６ｇの１，５－ジフルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼンを添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥＡとＨ２Ｏに添加した。分離後、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、減圧下濃縮した。粗生成物として８ｇの２－（５－フルオロ－４－メトキシ－２－ニトロフェノキシ）酢酸メチルを得た。さらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 260.2 (M+H+)
ステップ３
Ｆｅ（１１．６３ｇ）とＮＨ４Ｃｌ（９．３ｇ）を、２－（５－フルオロ－４－メトキシ－２－ニトロフェノキシ）酢酸メチル（８ｇ）のＣ２Ｈ５ＯＨとＨ２Ｏ中の懸濁液（ｖ／ｖ＝１０：１、１１０ｍｌ）に室温で添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、ＤＣＭを添加した。混合物を再度ろ過し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、２．８ｇの７－フルオロ－６－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンを褐色固形物として得た（純度８０％、ＵＰＬＣ）。LC-MS (m/z) 198.2 (M+H+)
ステップ４
２．８ｇの７－フルオロ－６－メトキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンを６０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、ＢＢｒ３（２０ｍｌ）を窒素保護下－７８℃でゆっくり添加した。混合物を室温になるまで自然放置し、１２時間撹拌した。得られた溶液にＨ２Ｏを添加して反応を終了させ、ＥＡで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２９ｇの７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンを黄色固形物として得た。LC-MS (m/z) 184.2 (M+H+).
化合物１９２：（Ｓ）－７－フルオロ－６－（（１－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000191
ステップ１
３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させ、ＴＥＡ（２６．２ｇ、２５９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ＭｓＣｌ（１．２ｇ、１０３．９２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ／石油で結晶化させ、３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１３ｇ、５９．８％）。LCMS (m/z) 252.3 (M+H+).
ステップ２
３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．５ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）、７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（４０ｇ、１５９．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２７０ｍｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９４．３ｇ、２８９．４ｍｍｏｌ）を室温で添加後、温度を１００℃まで上昇させ、さらに３時間撹拌した。完了後、反応液を酢酸エチル（５００ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（７００ｍｌ）、食塩水（２５０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥＡ／ＰＥ＝１：３（３００ｍｌ）の添加により精製して、３－（（７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（３５．１ｇ、７１．８％）。MS (m/z) 338.4 (M+H+).
ステップ３
３－（（７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３５０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－７－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンをＴＦＡ塩として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 238.4 (M+H+).
ステップ４
上記の粗生成物６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－７－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩の半量、（Ｓ）－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（６５ｍｇ、エナンチオマーＢ）およびＴＥＡ（０．２ｍｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物１９２を白色固形物として得た（３６ｍｇ）。これは細胞活性アッセイにおいて強力な活性を有する。LC-MS (m/z) 411.2(M+H+). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.30 (s, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 3H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.31 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.38 (ddd, J = 18.5, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.5, 5.9, 1.8 Hz, 1H).６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－７－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩の別の部分を、（Ｒ）－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンと反応させ、（Ｒ）－７－フルオロ－６－（（１－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンを得た。これは細胞活性アッセイにおいて弱い活性を有する。
化合物１９３；（Ｓ）－６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－７－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000192
 表題化合物１９３を、化合物１９２の調製と類似の方法で合成した。LC-MS (m/z): 447.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.93 (s, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.66 (tt, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.60 - 4.45 (m, 4H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H).
化合物１９４：（Ｓ）－７－フルオロ－６－（（１－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000193
 表題化合物１９４を、化合物１の調製と類似の方法で合成した。LC-MS (m/z): 430.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 - 8.36 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 11.2, 2.3 Hz, 1H), 6.27 - 6.21 (m, 1H), 5.58 - 5.45 (m, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.57 - 4.54 (m, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.39 - 4.28 (m, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 1H), 3.50 -3.40 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 18.5, 6.4 Hz, 1H).
化合物１９５：（Ｓ）－３－（１－（３－（（７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007577655000194
 表題化合物１９５を、化合物１９２の調製と類似の方法で合成した。LC-MS (m/z): 436.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.11 (s, 1H), 7.54 - 7.39 (m, 4H), 6.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 4.39 - 4.30(m, 1H), 4.21 -4.11 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.8 Hz, 1H).
化合物１９６：７－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－６－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007577655000195
 表題化合物１９６を、化合物１９２の調製と類似の方法で合成した。LC-MS (m/z): 461.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.83 - 6.73 (m, 4H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 12.0, 7.7 Hz, 1H), 4.84 - 4.78 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H).
化合物１９７：（Ｓ）－５－（１－（３－（（７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ニコチノニトリル
Figure 0007577655000196
 表題化合物１９７を、化合物１９２の調製と類似の方法で合成した。LC-MS (m/z): 437.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.96 - 8.82 (br, 1H), 8.80 - 8.71 (m, 2H), 7.84 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.77 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.65 - 5.54 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 18.6, 6.7, 1.7 Hz, 1H).
化合物１９８：（Ｓ）－３－フルオロ－５－（１－（３－（（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007577655000197
 表題化合物１９８を、化合物１９２の調製と類似の方法で合成した。収率９２．９％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.86 (s, 1H), 7.33 (t, J = 1.6Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.47 - 5.37 (m, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.64-4.40(m,4 H) 4.32 - 4.04 (m, 2H), 3.46-3.35( m 1H), 2.73-2.63(m,1). LC-MS (m/z) 436.2 (M+H+)
化合物１９９：（Ｓ）－６－（（１－（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000198
 表題化合物１９９を、化合物１９２の調製と類似の方法で合成した。収率９０．９％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.82 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 3H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 4.26-4.04 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H). LC-MS (m/z) 393.2 (M+H+)
化合物２００：（Ｓ）－７－フルオロ－６－（（１－（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000199
 （Ｓ）－（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（６４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に添加し、６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－７－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、全反応混合物を、２５℃で一晩、撹拌、還流させた。有機溶媒を濃縮後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、３０ｍｇの（Ｓ）－７－フルオロ－６－（（１－（５－（３－フルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンを、白色固形物として収率２８％で得た（３０ｍｇ）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.04 (s, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 3H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 4.10 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.5, 6.1, 1.8 Hz, 1H). LC-MS (ESI, m/z): M+H]+=429.2.
化合物２０１：（Ｓ）－６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000200
 表題化合物２０１を、化合物１９２の調製と類似の方法で合成した。収率４１．０％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.50 (brs, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 3H), 6.70 - 6.60 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.53-4.45 (m, 2H), 4.31-4.21 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.42-3.30(m, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 429.2 (M+H+).
化合物２０２：（Ｓ）－７－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－６－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007577655000201
ステップ１
４－フルオロ－３－メトキシアニリン（３ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（２．０２ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、５ｍＬ乾燥ＤＣＭ中の（Ｅ）－３－エトキシ－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）アクリルアミド（３．４３ｇ、２５．５０６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌後、蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／２）で精製して、（Ｅ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－メトキシアクリルアミドを橙色固形物として得た（５．１ｇ、９９％）。LC-MS(ESI) m/z=240.2 [M+H+]
ステップ２
（Ｅ）－Ｎ－（４－フルオロ－３－メトキシフェニル）－３－メトキシアクリルアミド（５．１ｇ、２１．３２ｍｍｏｌ）を５７ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４に０℃で添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、よく撹拌しながら氷にゆっくり添加し、得られた固形物をろ過、水洗、蒸発乾固させ、６－フルオロ－７－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オンを薄ピンク色固形物として得た（３．２１ｇ、７７．６％）。1H NMR (DMSO ,400 MHz) δ 11.68 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.88 (s, 3H). LC-MS(ESI) m/z=194.2[M+H+]
ステップ３
６－フルオロ－７－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オン（３．４１ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁させ、この混合物に、ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ、３０ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＭｅＯＨと水の添加により反応を終了させた。得られた固形物を、ろ過、水洗し、蒸発乾固させ、６－フルオロ－７－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オンを薄ピンク色固形物として（３．０６ｇ、９７％）淡黄色固形物として得た。1H NMR (DMSO ,400 MHz) δ 11.59 (s, 1H), 10.67 (brs, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.30 (d, 1H, J = 9.6 Hz). LC-MS(ESI) m/z=180.2 [M+H+].
ステップ４
６－フルオロ－７－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）、３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、１２０℃で６０時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）で精製して、３－（（６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－７－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固形物として得た（２５８ｍｇ、４６％）。LC-MS(ESI) m/z=335.4 [M+H+].
ステップ５
３－（（６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－７－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、ラネーニッケル（水中５０％、２０ｍｇ）とＡｃＯＨ（２～３滴）を添加した。混合物を、１気圧Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をろ過、蒸発乾固させて、３－（（６－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（２００ｍｇ、粗生成物）。これを精製することなく次のステップに使用した。LC-MS(ESI) m/z=337.4[M+H+]
ステップ６
３－（（６－フルオロ－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、粗生成物）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌後、蒸発乾固させて、７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンを得た（１８０ｍｇ、粗生成物）。これを精製することなく次のステップに使用した。LC-MS(ESI) m/z=237.3 [M+H+]
ステップ７
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１４９ｍｇ）と７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－フルオロ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１８０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物２０２を白色固形物として得た（４０ｍｇ、３段階で１５％）。LC-MS(ESI) m/z=445.2[M+H+] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 6.88 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.77-6.76 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 2H), 6.64 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.51 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 75.9, 9.8 Hz, 3H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.5 Hz, 1H), 2.85 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.67 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H).
化合物２０３：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（ナフタレン－２－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000202
ステップ１
３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５ｇ、８６．６ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させ、ＴＥＡ（２６．２ｇ、２５９．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ＭｓＣｌ（１．２ｇ、１０３．９２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ／石油で結晶化させ、３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１３ｇ、５９．８％）。LCMS (m/z) 252.3 (M+H+).
ステップ２
３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、ナフタレン－２－オール（１ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４．５２ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に加えた。混合物を１１０℃で一晩撹拌し、水を添加、ＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：５で溶離）で精製して、３－（ナフタレン－２－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色油状物質として得た（８８０ｍｇ、４８％）。LC-MS (m/z) 300.4 (M+H+).
ステップ３
３－（ナフタレン－２－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して所望の生成物、３－（ナフタレン－２－イルオキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩をＴＦＡ塩として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 200.3 (M+H+).
ステップ４
３－（ナフタレン－２－イルオキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩（４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１：１）により精製して、表題化合物２０４を黄色固形物として得た（７１ｍｇ、９７％）。LC-MS (m/z) 408.4(M+H+). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47-7.43(m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.35 - 5.22 (m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.70 - 4.55 (m, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 18.6, 12.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 18.5, 6.2 Hz, 1H).
化合物２０４：７－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007577655000203
 表題化合物２０４を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。収率：４０．９％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.55 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 425.3(M+H+).
化合物２０５：（Ｓ）－７－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）キノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007577655000204
 表題化合物２０５を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。収率：５６．９％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 11.71 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 4H), 6.70 - 6.58 (m, 3H), 5.36 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 5.08-4.98 (m, 1H), 4.69 -4.52(m, 2H), 4.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 425.3(M+H+).
化合物２０６：（Ｓ）－７－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007577655000205
 表題化合物２０６を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。収率：６５．２％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 3H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.34 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.22 (m, 1H), 4.94 - 4.81 (m, 1H), 4.60-4.42 (m, 2H), 4.24 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 427.3(M+H+).
化合物２０７：（Ｓ）－（３－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000206
 表題化合物２０７を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。収率：１１．４％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.54 (m, 5H), 5.29 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 4.35 - 4.14 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.40-3.30(m,1H), 2.73-2.64( m, 1H). LC-MS (m/z) 398.2(M+H+).
化合物２０８：（Ｓ）－７－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－８－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007577655000207
 表題化合物２０８を、化合物２０３で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－ピロール－１－イル）メタノンと７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－８－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オンから、３６％の収率で調製した。LC-MS (m/z) 443.4 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.6, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.8, 7.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 5.18-5.13(m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.10 - 3.91 (m, 2H), 3.39 (ddd, J = 18.7, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.65 (ddd, J = 18.7, 6.6, 1.7 Hz, 1H).
化合物２０９：（Ｓ）－６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）インドリン－２－オン
Figure 0007577655000208
 表題化合物２０９を、化合物２０３で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－ピロール－１－イル）メタノンと６－（アゼチジン－３－イルオキシ）インドリン－２－オンから、９０％の収率で調製した。LC-MS (m/z) 413.4(M+H+). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.47 (brs, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.35 - 6.30 (m, 2fH), 5.26 (dd, J = 12.3, 6.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.33 (dd, J = 18.6, 12.3 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.6 Hz, 1H).
化合物２１０：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000209
 表題化合物２１０を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.40-5.34 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.61-4.53 (m, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
化合物２１１：（３－（（６－（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000210
 表題化合物２１１を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 4H), 6.67 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.25 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
化合物２１２：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノンＳＮ－０３８－９１
Figure 0007577655000211
 表題化合物２１２を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 9.0, 7.5, 3.1 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 21.6, 11.6 Hz, 2H), 4.17 (ddd, J = 20.8, 10.6, 4.3 Hz, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.5, 6.6, 1.7 Hz, 1H).
化合物２１３：（３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000212
 表題化合物２１３を、化合物２０３で概説した方法にしたがって、３－（２，４－ジフルオロフェノキシ）アゼチジントリフルオロ酢酸塩と（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから調製した。LC-MS (m/z) 377.5 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (brs, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.78 (dddd, J = 9.3, 7.8, 3.0, 1.6 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.87 (m, 2H), 4.37 - 4.17 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 18.5, 12.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 18.6, 6.4 Hz, 1H).
化合物２１４：（Ｓ）－（３－（４－（ベンジルオキシ）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000213
 表題化合物２１４を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.78 - 6.63 (m, 6H), 5.26 (dd, J = 12.6, 6.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.26 - 4.10 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 18.6, 12.1 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 1H).
化合物２１５：（Ｓ）－６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 0007577655000214
 表題化合物２１５を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 2H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 18.7, 11.9 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.6, 6.1 Hz, 1H).
化合物２１６：（３－（ベンゾフラン－５－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000215
 表題化合物２１６を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.73 (m, 5H), 6.71 - 6.65 (m, 2H), 5.28 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 4.64 - 4.48 (m, 2H), 4.26 (dd, J = 31.3, 9.6 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 18.6, 12.0 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 18.5, 6.2 Hz, 1H).
化合物２１７：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000216
 表題化合物２１７を、化合物２０３で概説した方法にしたがって、５－（アゼチジン－３－イルオキシ）アゼチジン－２－オールトリフルオロ酢酸塩と（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから調製した。LC-MS (m/z) 375.5 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 3H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 6.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.65 (m, 1H), 4.51-4.42 (m, 2H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H).
化合物２１８：（Ｓ）－４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 0007577655000217
 表題化合物２１８を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.72 - 7.69 (m, 2H), 6.77 - 6.64 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 2H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.98 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H).
化合物２１９：（Ｓ）－（３－（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000218
 表題化合物２１９を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.34 (dd, J = 20.0, 12.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H).
化合物２２０：（Ｓ）－４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンズアミド
Figure 0007577655000219
 表題化合物２２０を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 4H), 5.93 (s, 1H), 5.26 (dd, J = 12.0, 8.0, 1H), 4.96-4.91(m, 1H), 4.56 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 24.0, 8.0 Hz, 2H), 3.33 (dd, J = 20.0,12.0Hz, 1H), 2.70- 2.64(m, 1H), 2.08 (s, 2H). LC-MS (m/z) 419.4(M+H+)
化合物２２１：（Ｓ）－４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－フルオロベンズアミド
Figure 0007577655000220
 表題化合物２２１を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 5.21 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H). LC-MS (m/z) 419.4(M+H+)
化合物２２２：（Ｓ）－４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007577655000221
 表題化合物２２２を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 - 6.65 (m, 4H), 5.26 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.48-4.44 (m, 2H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 16.0, 12.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 20.0, 8.0 Hz, 1H), 1.79 (s, 2H).
化合物２２３：（Ｓ）－（３－（（１Ｈ－インドール－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000222
 表題化合物２２３を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 3H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 3.2, 1.2 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 28.0, 12.0 Hz, 2H), 3.44-3.36 (m, 1H), 2.71-2.64 (m, 1H).
化合物２２４：６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）インドリン－２－オン
Figure 0007577655000223
 表題化合物２２４を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.36-3.29 (m, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H).
化合物２２５：（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アセトアミド
Figure 0007577655000224
ステップ１
２－クロロピリミジン－４－アミン（３．０ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液にＮａＨ（１．３８ｇ、３４．８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。これに塩化アセチル（２．１６ｇ、２７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセトアミドを白色固形物として得た（２．７ｇ、６８％）。(ES, m/s): 172.1[M+H]+
ステップ２
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、Ｎ－（２－クロロピリミジン－４－イル）アセトアミド（１．２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（８７０ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を、マイクロ波処理下１４０℃で１．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２２５を白色固形物として得た（９５０ｍｇ、３８％）。(ES, m/s): 430.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 3.79 - 3.45 (m, 8H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.08 (s, 3H).
化合物２２６：（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007577655000225
 表題化合物２２６を、化合物２２５で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンとＮ－（２－クロロピリミジン－４－イル）シクロプロパンカルボキサミドから、白色固形物として調製した（６２ｍｇ、２９％）。(ES, m/s): 474.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.99 - 6.96 (m, 2H), 5.24 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 4H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 0.87 - 0.77 (m, 4H).
化合物２２７：２－クロロ－４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド
Figure 0007577655000226
ステップ１：３－（４－クロロ－３－シアノフェノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）と２－クロロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（１３４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７７７．９ｍｇ、３．０当量）を室温で添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン（飽和）に懸濁させた。有機層を水と食塩水で順次洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、４／１）で精製して、３－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色固形物として得た（１９０ｍｇ、収率７７．３％）。LC-MS (m/z) 254.4, 252.5 [M-tBu]+.
ステップ２：３－（３－カルバモイル－４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
３－（３－クロロ－４－シアノフェノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（６ｍＬ）溶液を、３０％過酸化水素水溶液（７５ｍｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で処理し、反応混合物を４０℃で一晩撹拌後、飽和ＮａＨＣＯ３水で反応を終了させた。揮発性物質を減圧下除去し、残渣をジクロロメタンに懸濁させた。ろ過し、ろ液を濃縮後、さらに精製することなく直接次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 327.5 [M+H]+
ステップ３：５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－クロロベンズアミド－２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒドの合成
３－（３－カルバモイル－４－クロロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸を０℃で滴下後、混合物を２時間還流させた。揮発性物質を減圧下除去し、残渣をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 227.6 [M+H]+.
ステップ４：（Ｓ）－２－クロロ－５－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド（中間体４）の合成
４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－クロロベンズアミド－２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド（１／１）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミンを０℃でゆっくり滴下後、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水で終了させ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて、水、飽和ＮａＨＣＯ３水、食塩水で順次洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／メタノール、２０／１）で精製して、２８．６ｍｇの２－クロロ－４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ベンズアミド２２７を白色粉末として得た。収率：３６．３％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.48 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.43 (m, 5H), 5.31 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.31-3.42 (m, 1H), 2.81 - 2.62 (m, 1H). LC-MS (m/z) 435.5, 437.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.48 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 6.43 (m, 5H), 5.31 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.31-3.42 (m, 1H), 2.81 - 2.62 (m, 1H). LC-MS (m/z) 435.3 [M+H]+.
化合物２２８：Ｎ－（３－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド
Figure 0007577655000227
ステップ１：２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド－アゼチジン－３－オール（１／１）（中間体１）の合成
３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、トリフルオロ酢酸を０℃で滴下後、混合物を２時間還流させた。揮発性物質を減圧下除去し、残渣をさらに精製することなく直接次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 74.2 [M+H]+.
ステップ２：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノンの合成
２，２，２－トリフルオロアセトアルデヒド－アゼチジン－３－オール（１／１）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミンを０℃でゆっくり滴下後、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．３当量）を室温で添加した。反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水で終了させ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて、水、飽和ＮａＨＣＯ３水、食塩水で順次洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、１／１）で精製して、２．０５ｇの（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノンを淡黄色固形物として収率７１．９％で得た。LC-MS (m/z) 283.6 [M+H]+.
ステップ３：（Ｓ）－１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イルメタンスルホネート（中間体３）の合成
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（１．５５ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミンを室温でゆっくり滴下後、メタンスルホニルクロリド（４６９ｍｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下した。反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水で終了させ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて、水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水、食塩水で順次洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、１／１）で精製して、１．９ｇの（Ｓ）－１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イルメタンスルホネートを淡黄色固形物として収率９５．９％で得た。LC-MS (m/z) 360.6 [M+H]+.
ステップ４：（Ｓ）－Ｎ－（３－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド（３７）の合成
（Ｓ）－１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イルメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）とＮ－（３－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（９２．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５４４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下除去し、残渣をジクロロメタン（飽和）に懸濁させた。有機層を水と食塩水で順次洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、１／１）で精製して、４８ｍｇのＮ－（３－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド２２８を、淡黄色粉末として収率２０．８％で得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.3 Hz, 3H), 6.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.21 (dd, J = 27.9, 9.4 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H). LC-MS (m/z) 415.5 [M+H]+.
化合物２２９：（３－（３－アミノフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000228
 Ｎ－（３－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、塩化水素の酢酸エチル溶液を室温で添加した。反応混合物を６９℃に加熱し、２時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水で終了させ、揮発性物質を減圧下除去し、残渣をジクロロメタンに懸濁させた。有機層を水と食塩水で順次洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、１／５）で精製して、２．７ｍｇの（３－（３－アミノフェノキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン２２９を淡白色固形物として得た。収率は１８．８％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.06 (s, 1H), 6.93 - 6.61 (m, 4H), 6.38 (s, 1H), 6.28 - 6.09 (m, 2H), 5.27 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.20 (d, J = 28.6 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 18.9 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 373.1 [M+H]+.
化合物２３０：Ｎ－（３－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure 0007577655000229
 Ｎ－（３－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の、超脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）を数回に分けて、氷浴を用いて０℃で添加した。その後、ヨードメタンを室温で滴下した。混合物を同じ温度で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水で終了させ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて、水、飽和ＮａＨＣＯ３水、食塩水で順次洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＡｃＯＥｔ、１／３）で精製して、１６ｍｇのＮ－（３－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－メチルアセトアミドを、黄色油状物質として収率７７．４％で得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.74 (m, 6H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.35 - 4.11 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 1.90 (s, 3H). LC-MS (m/z) 429.3 [M+H]+.
化合物２３１：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（３－（メチルアミノ）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000230
 Ｎ－（３－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）フェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせて、水、飽和ＮａＨＣＯ３水、食塩水で順次洗浄した。その後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣を分取薄層液体クロマトグラフィー（酢酸エチルで展開）で精製して、３．５ｍｇの（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（３－（メチルアミノ）フェノキシ）アゼチジン－１－イル）メタノンを、淡黄色粉末として収率３８．８８％で得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 3H), 6.72 - 6.64 (m, 1H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.13 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.22 (d, J = 30.9 Hz, 2H), 3.41 - 3.26 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.68 (ddd, J = 18.4, 6.5, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 387.4 [M+H]+.
化合物２３２：（Ｓ）－２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）イソニコチノニトリル
Figure 0007577655000231
 （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（２１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、２－クロロイソニコチノニトリル（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１８８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２３２を黄色固形物として得た（２６ｍｇ、９％）。(ES, m/s): 397.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46-8.40 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 5.43-5.33 (m, 1H), 3.84-3.63 (m, 8H), 3.52 - 3.47(m, 1H), 2.83 - 2.71(m, 1H).
化合物２３３：（Ｓ）－６－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピコリノニトリル
Figure 0007577655000232
 （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（２１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、６－クロロピコリノニトリル（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１８８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２３３を黄色固形物として得た（４０ｍｇ、１４％）。(ES, m/s): 397.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.68 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 5.32 - 5.16 (m, 1H), 3.70 - 3.45 (m, 8H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H).
化合物２３４：（Ｓ）－（３－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000233
 表題化合物２３４を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。収率：１１．４％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 - 6.54 (m, 5H), 5.29 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.70 - 4.52 (m, 2H), 4.35 - 4.14 (m, 2H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.40-3.30(m,1H), 2.73-2.64( m, 1H). LC-MS (m/z) 398.2(M+H+).
化合物２３５：（Ｓ）－３－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007577655000234
 （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（１８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。この溶液に、ＤＥＡＤ（１６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－ヒドロキシベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下６０℃で２．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２３５を白色固形物として得た（２５ｍｇ、９％）。(ES, m/s): 401.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.10 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 5.23 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.13 (tt, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 4.52 (brs, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H).
化合物２３６：（Ｓ）－５－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007577655000235
 （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（１８７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。この溶液に、ＤＥＡＤ（１６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２４０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下６０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２３６を白色固形物として得た（３０ｍｇ、１０％）。(ES, m/s): 401.2[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 5.26 (brs, 1H), 4.72 (brs, 2H), 4.17 (brs, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H).
化合物２３７：（Ｓ）－３－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007577655000236
ステップ１
３－フルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９５８ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）と３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を、マイクロ波処理下１２０℃で４５分間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３－（３－シアノ－５－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固形物として得た（２８０ｍｇ、６５５％）。(ES, m/s): 293.3 [M+H]+
ステップ２
３－（３－シアノ－５－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を６ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２．０時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、３－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－フルオロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩を褐色油状物質として得た（３００ｍｇ、粗生成物）。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。(ES, m/s): 191.3[M-H]-
ステップ３
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＴＨＦとＴＥＡ（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、５ｍＬ ＴＨＦ中の３－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－フルオロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、粗生成物）を室温で添加した。混合物を６０℃で３．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２３７を白色固形物として得た（１４６ｍｇ、３８％）。(ES, m/s): 401.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (ddd, J = 8.4, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.51 (brs, 2H), 3.94 (brs, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.63 (ddd, J = 18.6, 6.6, 1.8 Hz, 1H).
化合物２３８：（Ｓ）－５－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，４－ジフルオロベンゾニトリル
Figure 0007577655000237
ステップ１
２，４－ジフルオロ－５－メトキシベンズアルデヒド（３ｇ、１７．４４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの乾燥ＥｔＯＨに溶解させた。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４ｇ、３４．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で１．０時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、（Ｅ）－２，４－ジフルオロ－５－メトキシベンズアルデヒドオキシムを黄色固形物として得た（４．５ｇ、粗生成物）。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。(ES, m/s): 188.1 [M+H]+
ステップ２
（Ｅ）－２，４－ジフルオロ－５－メトキシベンズアルデヒドオキシム（４．５ｇ、粗生成物）を６０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。この溶液に、無水酢酸（１５ｍＬ）を室温で添加した。混合物を６０℃で２．０時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、２，４－ジフルオロ－５－メトキシベンゾニトリルを黄色固形物として得た（５．０ｇ、粗生成物）。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。(ES, m/s): 170.1 [M+H]+
ステップ３
２，４－ジフルオロ－５－メトキシベンゾニトリル（１．３ｇ、粗生成物）を２０ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、ＢＢｒ３（３５ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｎ）を室温で添加した。混合物を室温で撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリルを白色固形物として得た（９５０ｍｇ、７９％）。(ES, m/s): 156.1 [M+H]+
ステップ４
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（１．７３ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。この溶液に、ＤＥＡＤ（１．５６ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、２，４－ジフルオロ－５－ヒドロキシベンゾニトリル（９５０ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下７０℃で１．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２３８を白色固形物として得た（１．３ｇ、５１％）。(ES, m/s): 419.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.10 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.22 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.08 (brs, 1H), 4.50 (brs, 2H), 3.98 (brs, 2H), 3.37 (dd, J = 18.6, 12.2 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 18.6, 6.6 Hz, 1H).
化合物２３９：（Ｓ）－５－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 0007577655000238
 （Ｓ）－５－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，４－ジフルオロベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を６ｍｌの乾燥ＤＭＳＯとＨ２Ｏ２（１．５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物４８を白色固形物として得た（３８ｍｇ、２５％）。(ES, m/s): 437.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (brs, 2H), 7.42 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.20 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.07 (brs, 1H), 4.43 (brs, 2H), 3.97 (brs, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 18.6, 6.6 Hz, 1H).
化合物２４０：６－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
Figure 0007577655000239
 （（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を６ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２４０を白色固形物として得た（３２０ｍｇ、７３％）。(ES, m/s): 438.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)δ 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 3H), 6.68 (m, 1H), 5.67 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.6, 4.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.39 - 2.17 (m, 2H).
化合物２４１：６－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボキサミド
Figure 0007577655000240
 ６－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を６ｍｌの乾燥ＭｅＯＨに溶解させた。この溶液に、アンモニア水（２５μｌ）と過酸化水素（２５μｌ）を室温で添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２４１を白色固形物として得た（１０ｍｇ、２４％）。(ES, m/s): 438.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.37 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.82 - 6.78 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.46 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 13.4, 4.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.78 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 18.5, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.4, 9.2, 1.6 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H).
化合物２４２：（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｒ）－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イルオキシ）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000241
 （（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を６ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と７－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（６２．２４ｍｇ、０．４０６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２４２を白色固形物として得た（８．６ｍｇ、６．１％）。(ES, m/s): 413.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 - 6.65 (m, 5H), 6.22 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.39 - 5.22 (m, 2H), 4.22 - 3.83 (m, 4H), 3.33 (dd, J = 18.5, 11.9 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 18.4, 8.6 Hz, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.33 (m, 1H).
化合物２４３：５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000242
ステップ１
（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を４ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、ＴＥＡ（１５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とＭｓＣｌ（３８６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イルメタンスルホネートを黄色固形物として得た（２６０ｍｇ、粗生成物）。(ES, m/s): 374.4 [M+H]+
ステップ２
（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を４ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と５－ヒドロキシ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（３６．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２４３を白色固形物として得た（８．６ｍｇ、６．１％）。(ES, m/s): 443.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.03 (s, 1H), 6.98 - 6.44 (m, 7H), 5.30 (ddd, J = 11.3, 7.6, 3.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.58 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 3H), 3.67 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 18.3, 7.8 Hz, 1H), 2.19 (s, 2H).
化合物２４４：（Ｓ）－（６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－５－フルオロピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007577655000243
ステップ１
３－（ブロモメチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させ、この溶液に、ＴＦＡ（１２ｍｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、３－（ブロモメチレン）アゼチジンを黄色油状物質として得た（２．８ｇ、粗生成物）。(ES, m/s): 148.0 [M+H]+
ステップ２
３－（ブロモメチレン）アゼチジン（２．８ｇ、粗生成物、１２．１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。この溶液に、ＴＥＡ（５ｍｌ）と（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（３．７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－（３－（ブロモメチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンを白色固形物として得た（２．１ｍｇ、４９％）。(ES, m/s): 356.4 [M+H]+
ステップ３
（Ｓ）－（３－（ブロモメチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を３ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解させた。この溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を８０℃で１２．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）メタノンを白色固形物として得た（２．１ｍｇ、４９％）。(ES, m/s): 404.2 [M+H]+
ステップ４
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を３ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解させた。この溶液に、（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－（３－（ブロモメチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を８０℃で１２．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－（３－（（６－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンを白色固形物として得た（８０ｍｇ、４０％）。(ES, m/s): 488.2 [M+H]+
ステップ５
（Ｓ）－（３－（（６－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、ＴＦＡ（０．６ｍｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２４４を白色固形物として得た（１７ｍｇ、２０．７％）。(ES, m/s): 391.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 - 6.62 (m, 2H), 5.25 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 17.6, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 18.7, 12.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H).
化合物２４５：３－（（Ｓ）－６－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）プロパンアミド
Figure 0007577655000244
ステップ１
（Ｒ）－５－オキソテトラヒドロフラン－２－カルボン酸（５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの乾燥ＭｅＯＨに溶解させた。この溶液に、塩化アセチル（１ｍｌ）を室温で添加した。混合物を６０℃で１２．０時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、（Ｒ）－２－ヒドロキシペンタン二酸ジメチルを無色油状物質として得た（２．８ｇ、粗生成物）。(ES, m/s): 177.2 [M+H]+
ステップ２
（Ｒ）－２－ヒドロキシペンタン二酸ジメチル（１．３８ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。この溶液に、ＤＥＡＤ（１．８２ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－５－フルオロ－２－ニトロフェノール（２．２２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．１５ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２５℃で１２．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）－３－（７－フルオロ－６－ヒドロキシ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）プロパンアミドを白色固形物として得た（２．１ｇ、５７％）。(ES, m/s): 395.2 [M+H]+
ステップ３
（Ｒ）－３－（７－フルオロ－６－ヒドロキシ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）プロパンアミド（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥酢酸塩に溶解させた。この溶液に、Ｆｅ（７１ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２５℃で１２．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）－３－（６－ブロモ－７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）プロパン酸メチルを白色固形物として得た（３６０ｍｇ、８６％）。(ES, m/s): 333.2 [M+H]+
ステップ４
（Ｒ）－３－（６－ブロモ－７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）プロパン酸メチル（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＭｅＯＨに溶解させ、この溶液にアンモニア（２ｍＬ、１５％）を室温で添加した。混合物を６０℃で１２．０時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、（Ｒ）－３－（６－ブロモ－７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）プロパンアミドを白色固形物として得た（１００ｍｇ、３５％）。(ES, m/s): 318.1 [M+H]+
ステップ５
（Ｒ）－３－（６－ブロモ－７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を１ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解させた。この溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を１００℃で１２．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、（Ｒ）－３－（７－フルオロ－３－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）プロパンアミドを白色固形物として得た（５２ｍｇ、粗生成物）。(ES, m/s): 365.2 [M+H]+
ステップ６
（Ｒ）－３－（７－フルオロ－３－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）プロパンアミド（５２ｍｇ、粗生成物）を、１ｍｌのＴＨＦとＮａＯＨ（水溶液）（０．２ｍＬ、１Ｎ）に溶解させた。この溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．１ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０％）を室温で添加した。混合物を０℃で１．０時間撹拌し、ゆっくり室温まで温めた。得られた混合物のｐＨを、ＨＣｌ（水溶液、１Ｎ）で３～４に調節した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、（Ｒ）－３－（７－フルオロ－６－ヒドロキシ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）プロパンアミドを白色固形物として得た（３０ｍｇ、粗生成物）。(ES, m/s): 255.2[M+H]+
ステップ７
（Ｒ）－３－（７－フルオロ－６－ヒドロキシ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）プロパンアミド（３０ｍｇ、粗生成物）を１ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、（Ｒ）－３－（（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを油状物質として得た（３９ｍｇ、粗生成物）。
ステップ８
（Ｒ）－３－（（２－（３－アミノ－３－オキソプロピル）－７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９ｍｇ、粗生成物）を１ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液にＴＦＡ（０．３ｍｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、（Ｒ）－３－（６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）プロパンアミドを褐色固形物として得た（４５ｍｇ、粗生成物）。(ES, m/s): 410.2 [M+H]+
ステップ９
（Ｒ）－３－（６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）プロパンアミド（３９ｍｇ、粗生成物）を１ｍｌの乾燥ＴＨＦと０．１ｍｌのＴＥＡに溶解させた。この溶液に、５ｍｌ ＴＨＦ中の（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（３２．２ｍｇ，０．１２）を室温で添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２４５を白色固形物として得た（２．４ｍｇ）。(ES, m/s): 518.2 [M+H]+
化合物２４６：６－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000245
ステップ１
２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロフェノール（４．４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、３－ブロモジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（３．９ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶解させた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、生成物を黄色固形物として得た（４．５ｇ）。収率７２．６％。LC-MS (m/z) 291.2 (M+H+)
ステップ２
ＴＨＰ（２．６７ｇ、３１ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（４．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）とＴｓＯＨ（１．３３ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）で精製して、生成物を黄色油状物質として得た（８．０ｇ）。収率１００％。LC-MS (m/z) 374.2 (M+H+)
ステップ３
６－ブロモ－７－フルオロ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（８．０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１０．９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６．３ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（１００ｍＬ）に添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、直接次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 422.2 (M+H+).
ステップ４
Ｈ２Ｏ２（４ｍＬ）を、７－フルオロ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（４．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。その後、１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ６に調節し、ＥＡを添加し、抽出した。溶媒を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、生成物を黄色固形物として得た（１．７ｇ）。収率５１．５％。LC-MS (m/z) 334.2 (M+Na+).
ステップ５
７－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（７１０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イルメタンスルホネート（８２０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を１００℃で１５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、ＨＰＬＣで精製して、生成物を黄色固形物として得た（１９０ｍｇ）。収率１７．３％。LC-MS (m/z) 575.3(M+H+).
ステップ６
ＴｓＯＨ（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、６－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－７－フルオロ－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、表題化合物２４６を白色固形物として得た（４０ｍｇ）。収率９３．７％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 2H), 6.69-6.62 (m, 1H), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 4.86-4.79 (m, 1H), 4.71-4.61(m, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 4.41-4.33(m, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 18.4, 12.0 Hz, 1H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.30 - 2.05 (m, 2H). LC-MS (m/z) 491.4(M+H+)
化合物２４７：６－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－７－フルオロ－２－（２－メトキシエチル）－４－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000246
 ＣＨ３Ｉ（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＡｇ２Ｏ（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、６－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＣＡＮ（２ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）で精製して、表題化合物２４７を白色固形物として得た（２．５ｍｇ）。収率２５．０％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.91 - 6.61 (m, 5H), 6.44 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.47 (m, 2H), 3.41-3.33 (m,4H), 3.30 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 2H). LC-MS (m/z) 519.5(M+H+)
化合物２４８：６－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－７－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000247
 表題化合物２４８を、化合物２４６の調製と類似の方法で合成した。収率２５．０％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.86 - 6.77 (m, 2H), 6.78 - 6.58 (m, 3H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 18.0, 10.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 2H), 3.42 - 3.24 (m, 4H), 2.74-2.66 (m 1H), 2.26 - 2.13 (m, 2H). LC-MS (m/z) 505.5(M+H+)
化合物２４９：６－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－７－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000248
 ２－（６－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－７－フルオロ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－２－イル）エチルメタンスルホネート（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）とジメチルアミン（４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させた。混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、ＨＰＬＣで精製して、表題化合物２４９を白色固形物として得た（２．５ｍｇ）。収率２７．８％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.17 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.95 - 6.57 (m, 3H), 6.40-6.28 (m, 1H), 5.68 - 5.50 (m, 1H), 5.40-5.21 (m, 1H), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.63-4.42 (m, 2H), 4.35-4.12 m, 2H), 3.89 - 3.66 (m, 1H), 3.43-3.27 (m, 2H), 3.04-2.63(m, 7H), 2.25 (t, J = 7.6 Hz,1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 518.5(M+H+)
化合物２５０：６－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２－エチル－７－フルオロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000249
 表題化合物２５０を、化合物２４６の調製と類似の方法で合成した。収率１６．３％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.12 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 3H), 6.69 - 6.59 (m, 1H), 6.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52-5.43 (m, 1H), 4.87-4.77 (m, 1H), 4.63 - 4.25 (m, 4H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.98 - 1.72 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 475.4(M+H+)
化合物２５１：（Ｓ）－（３－（（６－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000250
ステップ１
６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－オール（２００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を３ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。この溶液に、ＤＥＡＤ（３２８ｍｇ ｍｌ、１．６３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（４００ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５４０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２５℃で１２．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－（３－（（６－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンを白色固形物として得た（３００ｍｇ、５１％）。(ES, m/s): 411.2 [M+H]+.
ステップ２
（Ｓ）－（３－（（６－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を２ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解させた。この溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３．６ｍｇ ｍｌ、０．０３６ｍｍｏｌ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル（５１．４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－（６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固形物として得た（３００ｍｇ、８４％）。(ES, m/s): 411.2 [M+H]+
ステップ３
（Ｓ）－（６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２ｍｍｌ）を、１ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、表題化合物２５１を白色固形物として得た（３０ｍｇ）。(ES, m/s): 388.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.66 (m, 4H), 5.37 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.86 - 4.65 (m, 2H), 3.81 (m, 4.9 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 18.7, 12.2 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H).
化合物２５２：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－フルオロ－６－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000251
ステップ１
（Ｓ）－（６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｌ）、（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３３．６ｍｇ ｍｌ、０．０３６ｍｍｏｌ）を２ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）－（３－（（６－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンを白色固形物として得た（３００ｍｇ、８４％）。LC-MS (ES, m/s): 650.8 [M+H].
ステップ２
（Ｓ）－（３－（（６－アミノ－３－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（３００ｍｇ）を１ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、表題化合物２５２を白色固形物として得た（３０ｍｇ）。(ES, m/s): 436.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (td, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 7.15 - 7.00 (m, 2H), 6.81 (tdd, J = 6.4, 4.4, 2.1 Hz, 2H), 6.60 (dt, J = 9.7, 2.9 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.19 (ddd, J = 12.2, 8.9, 6.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.5, 9.1 Hz, 1H), 4.28 (ddd, J = 20.5, 11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.69 (ddd, J = 18.8, 6.1, 1.8 Hz, 1H).
化合物２５３：（Ｓ）－７－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－６－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007577655000252
ステップ１
６－フルオロ－７－ヒドロキシキノリン－２（１Ｈ）－オン（１．２ｇ、６．７ｍｍｏＬ）と３－（（メチルスルホニル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８５ｇ、１７．３７ｍｍｏＬ）を１５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。Ｃｓ２ＣＯ３（３．２８ｇ、１０．０６７ｍｍｏＬ）を添加した。１０５℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（１００％ＥＡ）で精製して、１．７ｇの３－（（６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－７－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固形物として得た。収率：７６％。LC-MS (m/z) 335.3 [M+H]+.
ステップ２
３－（（６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－７－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシラート（２４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏＬ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた。この溶液に、２ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１）を０℃でゆっくり添加した。室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、７－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オンをＴＦＡ塩として得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 235.4 [M+H]+.
ステップ３
上記の残渣を２ｍＬのＴＨＦに溶解させた。０．２ｍｌのＴＥＡと（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏＬ）を添加した。混合物を７０℃で３６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して、表題化合物２５３を淡褐色固形物として得た（９ｍｇ、２段階収率２８．３％）。1H NMR (400 M Hz, CDCl3) δ (ppm): δ 12.25 (brs, 1H) , 7.67 (d, J = 9.6 Hz ,1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 6.71-6.79 (m, 4H), 6.59-6.67 (m,2H), 5.40-5.44 (m,1H), 5.01-5.12 (m,1H), 4.58-4.74 (m, 2H), 4.32-4.45 (m, 1H), 4.15-4.26 (m 1H), 3.37 (dd, J = 12.0, 18.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 6.0, 18.4 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calcd for C22H17F3N4O3 442.4, found 443.5 [M+H]+.
化合物２５４：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000253
ステップ１
２－ブロモ－３，５－ジフルオロピリジン（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏＬ）、３－アミノアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４６．５ｍｇ、０．８５ｍｍｏＬ）とｔ－ＢｕＯＫ（１１１ｍｇ、１ｍｍｏＬ）を２ｍｌのトルエン中で混合した。ＢＩＮＡＰ（７０．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏＬ）とＰｄ２（ｄｂａ）３（９６．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏＬ）を添加した。窒素雰囲気下１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して、９０ｍｇの３－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを褐色油状物質として得た。収率：４１％。LC-MS (m/z) 286.3 [M+H]+.
ステップ２
３－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏＬ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた。この溶液に、２ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１）を０℃でゆっくり添加した。室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、さらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 186.2 [M+H]+.
ステップ３
上記の残渣を２ｍＬのＴＨＦに溶解させた。０．２ｍｌのＴＥＡを添加した。（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏＬ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、１２ｍｇの表題化合物２５４を褐色油状物質として得た。収率：３３．８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.81 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz , 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 3H), 6.66-6.71 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz , 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 4.66-4.75 (m, 1H), 4.58 (t, J = 7.6 Hz , 1H), 4.51 (t, J = 8.0 Hz ,1H) , 3.95-3.98 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 12.4, 18.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 6.8, 18.8 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calcd for C18H15F4N5O 393.4, found 394.3 [M+H]+.
化合物２５５：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２，４－ジフルオロフェニル）アミノ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000254
 表題化合物２５５を、化合物２５４の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.63 - 7.55 (m, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.37 - 6.33 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.05-4.81 (m, 4H), 3.38 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 393.4 [M+H]+.
化合物２５６：（Ｓ）－６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000255
ステップ１
６－クロロピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏＬ）と３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏＬ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解させた。ｔ－ＢｕＯＫ（７４ｍｇ、０．６６ｍｍｏＬ）を添加した。１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（ＥＡ）で精製して、１００ｍｇの淡黄色固形物を得た。収率：７１．５％。LC-MS (m/z): 319.2 [M+H]+.
ステップ２および３
表題化合物２５６を、化合物６２で概説した方法にしたがって、６－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピリド［２，３－ｂ］ピラジン－３（４Ｈ）－オンと（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、１２．９％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.63 (brs, 1H) , 8.17 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz ,1H), 6.75-6.80 (m, 4 H), 6.66 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.38-5.44 (m,1H), 5.32 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 4.59-4.68 (m, 2H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.17-4.20 (m,1H), 3.36 (dd, J = 12.0, 18.4 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 6.4, 18.8 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calcd for C20H16F2N6O3 426.4, found 427.5 [M+H]+.
化合物２５７：（Ｓ）－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸メチル
Figure 0007577655000256
ステップ１
ＭｅＯＮａのＭｅＯＨ溶液１１．５７ｍｌ（５．４Ｍ、６２．５ｍｍｏＬ）を、２－ブロモチアゾール－５－カルバルデヒド（３ｇ、１５．６２５ｍｍｏＬ）と２－アジド酢酸メチル（７．２ｇ、６２．６１ｍｍｏＬ）の８０ｍＬ ＴＨＦ中混合物に、－１５℃でゆっくり添加した。－１５℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応を終了させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、６８０ｍｇの（Ｚ）－２－アジド－３－（２－ブロモチアゾール－５－イル）アクリル酸メチルを淡黄色固形物として得た。収率：１５％。LC-MS (m/z) 289.2 [M+H]+.
ステップ２
３ｍｌトルエン中の（Ｚ）－２－アジド－３－（２－ブロモチアゾール－５－イル）アクリル酸メチル（６８０ｍｇ、２．２８ｍｍｏＬ）を、還流トルエン溶液にゆっくり添加した。さらに２時間還流させながら撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、５８５ｍｇの２－ブロモ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸メチルを淡黄色固形物として得た。収率：９８．２％。LC-MS (m/z) 261.1 [M+H]+.
ステップ３
３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９９．６ｍｇ、１．１５６ｍｍｏＬ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解させた。ＮａＨ（９７．１ｍｇ、２．４３ｍｍｏＬ）を、室温で数回に分けて添加した。室温で１時間撹拌した。この溶液に、３ｍＬ ＤＭＦ中の２－ブロモ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏＬ）を添加した。８０℃で３時間撹拌した。水を添加して反応を終了させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。溶媒を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、１４０ｍｇの２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸メチルを淡黄色固形物として得た。収率：６８．７％。LC-MS (m/z) 298.2 [M+H-56]+.
ステップ４
２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏＬ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた。この溶液に、２ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１）を０℃でゆっくり添加した。室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、さらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 254.1 [M+H]+.この残渣を３ｍＬのＴＨＦに溶解させた。（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（６５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏＬ）と０．２ｍＬのＴＥＡを添加した。７０℃で３２時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣで精製して、４７ｍｇの表題化合物２５７を白色固形物として得た。収率：４４．９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.19 (s, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz , 1H), 6.66-6.79 (m, 4H), 5.43-5.48 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz ,1H), 4.55-4.62 (m, 2H), 4.33(dd, J = 2.0,10.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 2.4,10.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (ddd, J = 1.6, 12.0, 13.6 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 6.4, 8.4 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calcd for C20H17F2N5O4S 461.4, found 462.5 [M+H]+.
化合物２５８：（Ｓ）－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007577655000257
ステップ１
２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏＬ）を、８ｍＬのＥｔＯＨに懸濁させた。６ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨを添加した。窒素雰囲気下６０℃で７時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調節した。赤紫色の固形物をろ過し、さらに精製することなく次のステップに使用した。収量：１００ｍｇ。収率：３４．７％。LC-MS (m/z) 339.9 [M+H]+.
ステップ２
生成物を、２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸とメチルアミン塩酸塩から、ＨＡＴＵを用いるカップリング反応により、収率６０％で調製した。
ステップ３
表題化合物６７を、化合物２５８で概説した方法にしたがって、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－Ｎ－メチル－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボキサミドと（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、２５．６％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.49 (brs, 1H), 6.67-6.78 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 5,41-5.52 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 5.6, 12.0 Hz ,1H), 4.51-4.64 (m, 2H), 4.22-4.36 (m, 2H) , 3.34 (dd, J = 12.0, 17.6 Hz ,1H), 2.99 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 6.8, 18.4 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calcd for C20H18F2N6O3S 460.5, found 461.4 [M+H]+.
化合物２５９：（Ｓ）－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸
Figure 0007577655000258
 （Ｓ）－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボン酸メチル（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏＬ）を、２ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた。１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。６０℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、Ｈ２Ｏに溶解させた。１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調節した。褐色固形物をろ過し、さらに精製することなく、表題化合物２５９を得た。収量：１０ｍｇ、収率：３７％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 6.97 (s, 1H), 6.74-6.77 (m, 1H), 6.63-6.72 (m, 3H), 5.39-5.44 (m, 1H), 5.19-5.25 (m, 1H), 4.45-4.65 (m, 2H), 4.20-4.33 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z calcd for C19H15F2N5O4S 447.2, found 448.3 [M+H]+.
化合物２６０：（Ｓ）－（４－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000259
 （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏＬ）と６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５７．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏＬ）を２ｍＬのＤＭＦに溶解させた。０．５ｍＬのＤＩＥＡを添加した。マイクロ波処理下１５０℃で４０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製して、５６ｍｇの表題化合物２６０を白色固形物として得た。収率：３９．９％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 11.41(brs, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.75-6.96 (m, 3H), 6.60-6.72 (m, 1H), 5.36 (t, J = 9.6 Hz , 1H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 3.76-3.86 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 8.4, 17.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 8.8, 17.2 Hz, 1H). Mass (ESI): m/z calcd for C19H18F2N8O 412.4, found 413.3 [M+H]+.
化合物２６１：（Ｓ）－アゼチジン－１－イル（２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－イル）メタノン
Figure 0007577655000260
 表題化合物２６１を、化合物６７で概説した方法にしたがって、アゼチジンと（Ｓ）－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］チアゾール－５－カルボニルクロリドから、４６％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 9.47 (brs, 1H), 6.74-6.78 (m, 3H), 6.67-6.72 (m, 1H), 6.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.43-5.48 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz ,1H), 4.52-4.65 (m, 2H), 4.35-4.46 (m, 2H), 4.17-4.34 (m, 4H), 3.34 (ddd, J = 1.6, 12.4, 14.0 Hz ,1H), 2.69 (ddd, J = 1.6, 6.4,8.4 Hz, 1H), 2.38-2.47 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z calcd for C22H20F2N6O3S 486.5, found 487.3 [M+H]+.
化合物２６２：（Ｓ）－（３－（（３，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000261
ステップ１
２，３，５，６－テトラフルオロピリジン（３５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏＬ）、３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＫ（４１５．６ｍｇ、３．７０ｍｍｏＬ）を、１０ｍＬの１，４－ジオキサン中で混合した。室温で１６時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。溶媒を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８５／１５）で精製して、４６０ｍｇの３－（（３，５，６－トリフルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色固形物として得た。収率：６３．９％。LC-MS (m/z) 305.2 [M+H]+.
ステップ２
３－（（３，５，６－トリフルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏＬ）、メチルアミン塩酸塩（４８．８ｍｇ、０．７３ｍｍｏＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（４２７．６ｍｇ、１．３１６ｍｍｏＬ）を、５ｍＬのＤＭＦ中で混合した。１００℃で１６時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、１７０ｍｇの３－（（３，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色固形物として得た。収率：８１．８％。LC-MS (m/z) 317.1 [M+H]+.
ステップ３
３－（（３，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏＬ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた。この溶液に、２ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１）を０℃でゆっくり添加した。室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、さらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 217.2 [M+H]+.
ステップ４
上記の残渣を２ｍＬのＴＨＦに溶解させた。０．２ｍｌのＴＥＡを添加した。（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（８７ｍｇ、０．３１５ｍｍｏＬ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、８０ｍｇの表題化合物２６２を淡黄色固形物として得た。収率：５９．８％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 7.11 (t, J = 8.8 Hz ,1H), 6.74-6.79 (m, 3H), 6.66-6.71 (m, 1H), 5.32-5.37 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz ,1H), 4.51-4.59 (m, 2H), 4.31(dd, J = 4.8, 10.4 Hz ,1H), 4.22 (dd, J = 4.0, 10.4 Hz ,1H), 3.34 (ddd, J = 2.0, 12.4, 14.0 Hz ,1H), 2.94 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 2.0, 6.8, 8.4 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calcd for C19H17F4N5O2 423.4, found 424.3 [M+H]+.
化合物２６３：（Ｓ）－（３－（（６－アミノ－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000262
ステップ１：３－（（３，５，６－トリフルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，３，５－トリフルオロピリジン（７９５ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）と３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（８８２ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して残渣を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１）で精製して、表題化合物を白色固形物として得た（１．１ｇ、４５％収率）。LCMS (ES, m/z):305.3[M+H]+.
ステップ２：３－（（６－アミノ－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３－（（３，５，６－トリフルオロピリジン－２－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ、７Ｍ）を添加した。混合物を１５０℃で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た（２．０ｇ、６２％）。(ES, m/s): 302.1 [M+H]+.
ステップ３および４
表題化合物７２を、化合物６２で概説した方法にしたがって、６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－アミンＴＦＡ塩と（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、５％の収率（２段階）で調製した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.62 (m, 4H), 5.31 - 5.23 (m, 2H), 4.56-4.49 (m, 2H), 4.27-4.17 (m, 2H), 3.76 (brs, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.5 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.6 Hz, 1H). Yield：5% (5 mg), LCMS (ES, m/z):410.1[M+H]+
化合物２６４：（Ｓ）－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 0007577655000263
 表題化合物２６４を、化合物２５６の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.39 (tt, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 385.2[M+H]+.
化合物２６５：（Ｓ）－４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 0007577655000264
 表題化合物２６５を、化合物２５６の調製と類似の方法で合成した。.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.45 (tt, J = 6.6, 4.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 385.2[M+H]+.
化合物２６６：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000265
ステップ１：３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をＣｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に添加し、３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ）を無色油状物質として得た（４３％）。LC-MS (ESI) m/z [M+H]+: 304.1.
ステップ２：４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－クロロ－５－フルオロピリミジンの調製
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下蒸発させて、５．２ｇの４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－クロロ－５－フルオロピリミジンを無色油状物質として得た（粗生成物）。LC-MS (ESI) m/z [M+H]+:204.1.
ステップ３：（Ｓ）－（３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（３．２３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－クロロ－５－フルオロピリミジンとＴＥＡ（３．５５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下蒸発させた。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、４．３５ｇの（Ｓ）－（３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンを黄色油状物質として得た（９０％）。LC-MS (ESI) m/z [M+H]+:412.1.
ステップ４：（Ｓ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２９．１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（６６．５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に添加し、（３－０１）（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して、（Ｓ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
ステップ５：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノンの調製
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、（Ｓ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、１６ｍｇの表題化合物２６６：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノンを得た（４０％）。LC-MS (ESI) m/z [M+H]+:437.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.64 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.60 (br, 2H), 4.38-4.26 ((m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H).
化合物２６７：（Ｓ）－（３－（（２－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000266
 表題化合物２６７を、化合物７５の調製の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.50 (tt, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 412.1[M+H]+.
化合物２６８：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
表題化合物２６８を、化合物２６６の調製と類似の方法にしたがって、化合物２６７とメチルアミンから、６８％の収率で合成した。
Figure 0007577655000267
 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.25 - 10.01 (br, 1H), 7.80 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.54 (tt, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.72 (ddd, J = 18.7, 6.4, 1.7 Hz, 1H). LC-MS (m/z): 407.2[M+H]+.
化合物２６９：（Ｓ）－３－（（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）プロパンニトリル
Figure 0007577655000268
 表題化合物２６９を、２６６の調製と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 - 6.61 (m, 3H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.4,6.0 Hz,1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 3H).
LC-MS (m/z) 446.3(M+H+), 収率１２．４％。
化合物２７０：（Ｓ）－３－（（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）プロパンアミド
Figure 0007577655000269
 表題化合物２７０を、１Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いる加水分解反応により、化合物２６９から調製した。収率４８．２％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.95 (s, 1H), 6.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.77-6.71 (m, 2H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.39-5.32 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 4.61-4.47 (m, 2H), 4.36 - 4.09 (m, 2H), 3.64 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40-3.29(m, 1H), 2.73-2.64(m, 1H), 2.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H). LC-MS (m/z) 464.3 (M+H+).
化合物２７１：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000270
 （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏＬ）と２－クロロ－５－フルオロ－４－メトキシピリミジン（６０．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏＬ）を、２ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解させた。ｐ－トルエンスルホン酸（１１．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏＬ）を添加した。密閉管中１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製して、３５ｍｇの表題化合物を白色固形物として得た。収率：２４．５％。.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 7.96 (s, 1H) , 6.81-6.85 (m,3H), 6.69 (t, J = 8.8 Hz , 1H), 5.33 (t, J = 10.8 Hz , 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70-3.87 (m, 6H), 3.58-3.64 (m, 2 H), 3.32 (dd, J = 12.0, 18.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 10.4, 18.4 Hz, 1H). Mass (ESI): m/z calcd for C19H19F3N6O2 420.4, found 421.5 [M+H]+.
化合物２７２：（Ｓ）－５－クロロ－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）チアゾール－４－カルボン酸エチル
Figure 0007577655000271
ステップ１
２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－クロロチアゾール－４－カルボン酸エチル（２４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下濃縮して、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－クロロチアゾール－４－カルボン酸エチル（１７４ｍｇ、粗生成物）をＴＦＡ塩として得た。これを直接次のステップに使用した。
ステップ２
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１８３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と２－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－クロロチアゾール－４－カルボン酸エチル（１７４ｇ、粗生成物、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応が終了したところで、反応混合物を減圧下濃縮して残渣を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、表題化合物を白色固形物として得た（２２０ｍｇ、７４％収率）。LCMS (ES, m/z): 471.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.84 - 6.55 (m, 4H), 5.53-5.51 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 5.2, 16.4 Hz, 1H), 4.63-4.47 (m, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.33 - 4.06 (m, 2H), 3.34 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物２７３：（Ｓ）－５－クロロ－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－メチルチアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007577655000272
ステップ１
（Ｓ）－５－クロロ－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）チアゾール－４－カルボン酸エチル（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析により反応完了を確認した。ＴＨＦを減圧下蒸発させ、１Ｎ ＨＣｌを添加してｐＨ＜５に調節した。混合物を水（２０ｍｌ）に注いで、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍｌ）。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮して、（Ｓ）－５－クロロ－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）チアゾール－４－カルボン酸を白色固形物として得た（１７０ｍｇ、粗生成物）。
ステップ２
（Ｓ）－５－クロロ－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）チアゾール－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた溶液に、ＤＭＦ（触媒量）を添加した。この溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（０．７３８ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を１時間撹拌後、減圧下濃縮して粗生成物を残渣として得た。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、メチルアミン塩酸塩（１３．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、表題化合物２７３を得た（１２ｍｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.90 (brs, 1H), 6.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 3H), 5.42-5.36 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.2, 1.6 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.71 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LCMS (ES, m/z):456.9[M+H]+.
化合物２７４：（Ｓ）－５－クロロ－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）チアゾール－４－カルボキサミド
ＳＮ－１１５－１４
Figure 0007577655000273
 表題化合物２７４を、化合物２７３の調製と類似の方法で調製した。収率：３０％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.83 - 6.63 (m, 4H), 5.68 (brs, 1H), 5.42-5.36 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 6.4, 12.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 2H), 4.39 - 4.11 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.4, 12.4, 1.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.4, 6.4, 1.6 Hz, 1H). LCMS (ES, m/z): 442.8 [M+H]+.
化合物２７５：
Figure 0007577655000274
 表題化合物２７５を、化合物２７３の調製と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 6.87 - 6.65 (m, 4H), 5.38-5.33 (m, 1H), 5.27 (dd, J =6.4, 12.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.25 - 4.10 (m, 3H), 3.36 (dd, J = 17.3, 12.3 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H)., 2.35-2.27 (m, 2H). Yield：45% (12.1 mg). LCMS (ES, m/z):482.1[M+H]+.
化合物２７６：（３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルオキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000275
 表題化合物２７６を、化合物２０３の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.67 (dddd, J = 7.9, 7.4, 1.2, 0.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 3H), 6.73 - 6.65 (m, 1H), 5.59 (dt, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.19 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.46 - 4.23 (m, 2H), 3.43 - 3.25 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 18.5, 6.1 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 414.6 [M+H]+.
化合物２７７：７－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007577655000276
ステップ１
７－ブロモ－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥１，４－ジオキサンに溶解させ、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２２３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オンを得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 274.15(M+H+).
ステップ２
７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン（１２０ｍｇ）を５ｍｌの１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏに溶解させ、３－（ブロモメチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１）で精製して、３－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固形物として得た（５８ｍｇ）。LC-MS (m/z) 315.16(M+H+)
ステップ３
３－（（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＤＣＭに溶解させ、トリフルオロ酢酸（２１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、７－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 215.15 (M+H+).
ステップ４
７－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オン、（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４ｍｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、６５℃で６時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物２７７を得た（０．６ｍｇ、２段階収率０．８％）。LC-MS (m/z)423.16(M+H+). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.37 - 5.30 (m, 1H), 5.11-5.10 (m, 2H), 4.90-4.80 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 18.6, 11.7 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 18.6, 5.8 Hz, 1H), 2.65 (m, J = 7.5 Hz, 2H).
化合物２７８：６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000277
ステップ１
６－ブロモ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＡＣＮに溶解させ、３－メチレンアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１：１）で精製して、３－（（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１００ｍｇ）。LC-MS (m/z) 316.14(M+H+)
ステップ２
３－（（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を６ｍｌのＤＣＭに溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、６－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩を得た。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z)216.15(M+H+)
ステップ３
６－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン、（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（７３ｍｇ）およびＴＥＡ（０．４ｍＬ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、６５℃で６時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２７８を得た（１５ｍｇ、３段階収率８％）。LC-MS (m/z) 425.13(M+H+).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 7.11 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (brs, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 3H), 6.76-6.74 (m, 2H), 6.25 (brs, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 4.90 (bs, 2H), 4.73 (brs, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H).
化合物２７９：（Ｓ）－（４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000278
 表題化合物２７９を、化合物２７１で概説した方法にしたがって、２－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンと（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンから、３．９％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.93(brs, 1H), 8.62 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz , 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 6.66-6.72 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 1.6,4.0 Hz , 1H), 5.35 (dd, J = 10.0, 11.6 Hz , 1H), 3.90-3.96 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 4H), 3.65-3.71 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 2, 11.6, 13.6 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 1.6, 10.0, 11.6 Hz, 1H). Mass (ESI): m/z calcd for C20H19F2N7O 411.4, found 412.3 [M+H]+.
化合物２８０：（Ｓ）－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）チアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007577655000279
 表題化合物２８０を、化合物２０３で概説した方法にしたがって、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）チアゾール－５－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩と（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから調製した。LC-MS (m/z) 408.4 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (s, 1H), 6.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.72-6.66 (m, 1H), 5.45-5.40 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.31-4.22 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H).
化合物２８１：２－（（１－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）チアゾール－４－カルボニトリル
Figure 0007577655000280
 表題化合物９０を、化合物２０３で概説した方法にしたがって、２－（アゼチジン－３－イルオキシ）チアゾール－４－カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩と（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから調製した。LC-MS (m/z) 373.4 (M+H+) LC-MS (m/z) 395.5 (M+H+) 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (brs, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 4.57 (brs, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.44 (ddd, J = 18.7, 12.3, 1.7 Hz, 1H), 2.76 (ddd, J = 18.7, 6.8, 1.7 Hz, 1H).
化合物２８２：（Ｓ）－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007577655000281
 表題化合物２８２を、１Ｎ ＮａＯＨを用いる加水分解反応により、化合物２８１から調製した。2 LC- LC-MS (m/z) 391.4 (M+H+). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.65 (s, 1H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
化合物２８３：（Ｓ）－６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン
Figure 0007577655000282
ステップ１
６－ブロモインドリン－２，３－ジオン（１ｇ、４．４４ｍｍｏＬ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた。この懸濁液に、ＤＡＳＴ（１．７８ｇ、１１．０４ｍｍｏＬ）を０℃でゆっくり添加した。室温で窒素雰囲気下１６時間撹拌した。水を添加して反応を終了させ、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を合わせて、蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、０．５ｇの６－ブロモ－３，３－ジフルオロインドリン－２－オンを赤色固形物として得た。収率：４５．６％。LC-MS (m/z) 249.1 [M+H]+.
ステップ２
６－ブロモ－３，３－ジフルオロインドリン－２－オン（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏＬ）、３－メチレンアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、０．６８ｍｍｏＬ）およびＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ）を、５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解させた。Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１２．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏＬ）とトリ－ｏ－トリルホスファン（３５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏＬ）を添加した。窒素雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝７／１）で精製して、１００ｍｇの３－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソインドリン－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色固形物として得た。収率：４３．８％。LC-MS (m/z) 337.2 [M+H]+.
ステップ３
３－（（３，３－ジフルオロ－２－オキソインドリン－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏＬ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解させた。この溶液に、２ｍＬのＤＣＭ／ＴＦＡ（１／１）を０℃でゆっくり添加した。室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、さらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z) 237.1 [M+H]+.
ステップ４
上記の残渣を２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、０．２ｍｌのＴＥＡを添加した。（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（２８．７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏＬ）を添加した。７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、２５ｍｇの表題化合物２８３を白色固形物として得た。収率：５３％。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.86 (brs, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 6.83-6.88 (m, 2 H), 6.73-6.79 (m, 2H), 6.61-6.67 (m, 2H), 6.25(s, 1H), 5.43 (dd, J = 6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.94-5.09 (m, 4H), 3.41 (ddd, J = 1.6, 12.4, 13.6 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 1.6, 6.4, 7.6 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calcd for C22H16F4N4O2 444.4, found 445.3 [M+H]+.
化合物２８４：（Ｓ）－（３－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000283
 ６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（８．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏＬ）と（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－メチレンアゼチジン－１－イル）メタノン（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏＬ）に、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（５ｍｇ）とトリ－ｏ－トリルホスファン（１．８ｍｇ、０．００６ｍｍｏＬ）を添加した。０．２ｍＬのＤＩＥＡを添加した。マイクロ波処理下１６０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９２／８）で精製して、表題化合物２８４を橙色固形物として得た（６ｍｇ、４２．４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 7.45 (s,1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz ,1H), 6.84 (s,1H), 6.78 (d, J = 5.6 Hz ,2H), 6.64-6.70 (m, 1 H), 6.34 (s, 1H), 5.35 (dd, J = 6.4, 8.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.90 (s, 2H),3.39 (dd, J = 12.8, 18.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 6.8, 18.0 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calcd for C21H17F2N5O 393.4, found 394.3 [M+H]+.
化合物２８５：（Ｓ）－（３－（（３－クロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000284
 表題化合物２８５を、化合物２８４の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.71-7.68 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H).
化合物２８６：（Ｓ）－６－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－５－フルオロ－１Ｈ－３ｌ５－インダゾール－３－オン
Figure 0007577655000285
 表題化合物２８６を、化合物２８４の調製と類似の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H).
化合物２８７：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノエトキシ）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000286
ステップ１：４－（２－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）エチル）モルホリン
２－モルホリノエタン－１－オール（８６３ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、ＮａＨ（２６３ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。これに、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物質として得た（５００ｍｇ、３２％）。(ES, m/s): 262.1 [M+H]+
ステップ２：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（２－モルホリノエトキシ）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（２９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、４－（２－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）エチル）モルホリン（２６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２６０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を１２０℃で２．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物２８７を白色固形物として得た（２００ｍｇ、３９％）。(ES, m/s): 520.2[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.01 - 6.94 (m, 2H), 5.28 - 5.18 (m, 1H), 4.47 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 3.55 - 3.46 (m, 6H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.68 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 4H).
化合物２８８：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルメチレン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000287
 表題化合物２８８を、化合物２８４で概説した方法にしたがって、５－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジンと（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－メチレンアゼチジン－１－イル）メタノンから、５０％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): δ 8.39 (d, J = 7.2 Hz ,1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz ,1H), 7.25 (s, 1H), 6.83 (t, J = 1.6 Hz ,1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.66-6.72 (m, 1 H), 6.53 (dd, J = 1.6, 7.2 Hz ,1H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz ,1H), 6.25 (t, J = 2.0 Hz ,1H), 5.31 (dd, J = 6.4, 12.0 Hz, 1H), 5.12 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 4.86 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 1.6, 12.0, 13.6 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 1.6, 6.8, 8.0 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z calcd for C21H17F2N5O 393.4, found 394.3 [M+H]+.
化合物２８９：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000288
ステップ１
６－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解させた。この溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２４１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を９０℃で５．０時間撹拌した。混合物をろ過、減圧下濃縮して、３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾールを褐色油状物質として得た（４００ｍｇ、粗生成物）。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z): 259.2[M+H]+.
ステップ２
３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（４００ｍｇ、粗生成物）を、１５ｍｌのジオキサンと４ｍｌのＨ２Ｏに溶解させた。この溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１９７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を９０℃で３．０時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏに添加し、ＥＡで抽出した。有機層を食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２０ｍｇの３－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを黄色固形物として得た（２段階収率：１４％）。LC-MS (m/z): 300.2[M+H]+.
ステップ３
３－（（３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、６－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾールのＴＦＡ塩を褐色油状物質として得た（３０ｍｇ、粗生成物）。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (m/z): 200.2[M+H]+.
ステップ４
６－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－３－メチル－１Ｈ－インダゾール（２０ｍｇ、粗生成物）を１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。この溶液に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）、３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製して、１ｍｇの表題化合物２８９を白色固形物として得た（収率：４％）。LC-MS (m/z): 408.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 5.34 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 2H), 4.94 - 4.76 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H).
化合物２９０：（Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミド
Figure 0007577655000289
 表題化合物２９０を、化合物２２５で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）アセトアミドとＮ－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－２－シクロペンチルアセトアミドから、灰色固形物として得た（２１．８ｍｇ、２５％）。(ES, m/s): 416.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 5.23 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.17-1.10 (m, 2H).
化合物２９１：（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
Figure 0007577655000290
 表題化合物２９１を、化合物２２５で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンとＮ－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）－３－メチルブタンアミドから、灰色固形物として得た（５．４ｍｇ、６％）。(ES, m/s): 490.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.46 (brs, 1H), 8.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 5.43-5.39 (m, 1H), 3.90-3.59 (m, 8H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 3H), 1.10-1.03 (m, 3H)
化合物２９２：（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）イソブチルアミド
Figure 0007577655000291
 表題化合物２０５を、化合物１９９で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンとＮ－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）イソブチルアミドから、白色固形物として得た（１３．０ｍｇ、１５％）。(ES, m/s): 476.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (brs, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 2H), 5.28-5.18 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
化合物２９３：（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド
Figure 0007577655000292
 表題化合物２９３を、化合物２２５で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンとＮ－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミドから、白色固形物として得た（１０．０ｍｇ、１１％）。(ES, m/s): 518.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (brs, 1H), 8.32 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 7.00 -6.94 (m, 2H), 5.26-5.19 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.39 -3.34 (m, 1H), 2.81-2.73(m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1.64-1.52 (m, 4H),
化合物２９４：（Ｓ）－（３－（（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000293
ステップ１
３－（（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、３－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－６－クロロ－２－フルオロピリジンをＴＦＡ塩として得た（２００ｍｇ、粗生成物）。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２
３－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－６－クロロ－２－フルオロピリジン（２００ｍｇ、粗生成物）を１０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。この溶液に、ＴＥＡ（１ｍＬ）とＳＭ２（９８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、８５ｍｇの２９４：（Ｓ）－（３－（（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンを白色固形物として得た（収率：５８％）。LC-MS (m/z): 390.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 - 8.35 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.37 - 6.31 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 12.3, 6.7 Hz, 1H), 5.10 - 4.76 (m, 4H), 3.44 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.8 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 18.5, 6.7, 1.8 Hz, 1H).
化合物２９５：（Ｓ）－５－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピコリンアミド
Figure 0007577655000294
 （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－メチレンアゼチジン－１－イル）メタノン（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２．５ｍｌのＤＭＦに溶解させた。この溶液に、５－ブロモピコリンアミド（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリス（ｏ－トリル）ホスフィン（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を、マイクロ波処理下１６０℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏに添加し、ＥＡで抽出した。有機層を食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、減圧下濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（３．６ｍｇ、６％）。LC-MS (m/z): 398.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 6.82 - 6.66 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 12.0, 6.2 Hz, 1H), 5.23 - 5.06 (m, 2H), 5.02 - 4.84 (m, 2H), 3.40 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.8 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 18.6, 6.2, 1.8 Hz, 1H).
化合物２９６：（３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000295
ステップ１
６－ブロモ－５－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１３０ｍｌの乾燥ＣＨ３ＣＮに溶解させた。この溶液に、Ｓｅｌｅｃｔ Ｆ（１６ｇ、４５ｍｍｏｌ）とＣＨ３ＣＯＯＨ（６．５ｍｌ）を窒素保護下室温で添加した。混合物を１２時間加熱還流させた。得られた溶液を減圧下濃縮し、Ｈ２Ｏを添加し、ＥＡで抽出した。有機層を食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２．６７ｇの６－ブロモ－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾールを黄色固形物として得た（収率：３８％）。LC-MS (m/z): 234.2[M+H]+.
ステップ２
６－ブロモ－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。この溶液に、３－メチレンアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３３２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、トリス（ｏ－トリル）ホスフィン（１５８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を、マイクロ波処理下１６０℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏに添加し、ＥＡで抽出した。有機層を食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２００ｍｇの３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色固形物として得た（収率：４８％）。LC-MS (m/z): 322.3[M+H]+
ステップ３および４
表題化合物１０５を、２０３に概説した方法にしたがって、３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンから、白色固形物として収率１９．５％で調製した。LC-MS (m/z): 394.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 6.95 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 4.93 - 4.81 (m, 2H), 3.43 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.7, 5.8, 1.8 Hz, 1H).
化合物２９７：（Ｓ）－３－（１－（３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007577655000296
 表題化合物２９７を、２９６の方法にしたがって、３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルから、白色固形物として５５％の収率で調製した。LC-MS (m/z): 437.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 2H), 4.95 - 4.81 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H).
化合物２９８：（Ｓ）－（３－（（３－アミノ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000297
ステップ１
３－ニトロ－１Ｈ－ピロール（２７０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を１３ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、３－（（トシルオキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を窒素保護下室温で添加した。混合物を１００℃で２時間加熱した。得られた溶液をＨ２Ｏに添加し、ＥＡで抽出した。有機層を食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２０３ｍｇの３－（（３－ニトロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固形物として得た（収率：９１％）。LC-MS (m/z): 282.2[M+H]+.
ステップ２およびステップ３
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－ニトロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）メタノン（２１８ｍｇ）を、２０３に概説した方法にしたがって、３－（（３－ニトロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルと（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンから、白色固形物として７８％の収率で調製した。
ステップ４
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１２ｍｌ、ｖ：ｖ＝５：１）中の（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－ニトロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、Ｆｅ（５２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（４２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、窒素保護下室温で添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、得られた溶液をろ過、蒸発させて、１００ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物２９８を黄色固形物として得た（６．２ｍｇ、２２％）。LC-MS (m/z): 360.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.84 - 6.58 (m, 5H), 6.56 - 6.42 (m, 1H), 6.09 - 5.94 (m, 1H), 5.31 - 5.13 (m, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 3.40 - 3.24 (m, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 1H).
化合物２９９：（Ｓ）－（３－（５－アミノ－２，３－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000298
 表題化合物２９９を、２９４に概説した方法にしたがって、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－メチレンアゼチジン－１－イル）メタノンと３－ブロモ－４，５－ジフルオロアニリンから、灰色固形物として収率４．５％で調製した。LC-MS (m/z): 405.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.41 - 6.33 (m, 2H), 6.12 - 6.08 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.1, 6.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.93 (m, 2H), 4.89 - 4.77 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.5, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
化合物３００：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（３－フルオロ－５－イソシアノベンジリデン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000299
 表題化合物３００を、化合物２４４の調製と類似の方法で調製した。収率：５４．５％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.39(dd, J = 9.0, 1.6 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.58 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.13-4.65 (m, 4H), 3.45-3.32 (m, 1H), 2.738-2.68(m, 1H). LC-MS (m/z) 397.2(M+H+).
化合物３０１：（Ｓ）－（３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000300
 表題化合物３０１を、化合物２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：３８．７％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.37 (s, 1H),7.34-7.29 (m, 1H), 7.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 2H), 6.72-6.63 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.41 - 5.30 (m, 1H), 5.13-4.85 (m 4H), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H). LC-MS (m/z) 430.2(M+H+).
化合物３０２：（３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000301
 表題化合物３０２を、２９６の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 394.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 6.95 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 4.93 - 4.81 (m, 2H), 3.43 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.7, 5.8, 1.8 Hz, 1H).
化合物３０３：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000302
ステップ１：２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン
２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、ＤＩＥＡ（１．８ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）とメチルアミン塩酸塩（４７４ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固形物として得た（５００ｍｇ、５２％）。(ES, m/s): 162.1 [M+H]+
ステップ２：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－フルオロ－４－（メチルアミノ）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（２９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン（１６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１ｍＬ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を、マイクロ波処理下１２０℃で１．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物３０３を白色固形物として得た（２１．８ｍｇ、５％）。(ES, m/s): 420.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (d, J =4.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 4H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H).
化合物３０４：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（２，４，６－トリフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000303
 表題化合物３０４を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：１４．８％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.86 - 6.73 (m, 3H), 6.72 - 6.54 (m, 3H), 6.24 - 6.19 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 6.4Hz, 1H), 4.95-4.68 (m, 4H), 344-3.30(m, 1H), 2.77-2.63 (m, 1H). LC-MS (m/z) 408.3 (M+H+).
化合物３０５：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000304
 表題化合物３０５を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：９７．０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81-7.7（m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.09-4.90 (m, 2H), 4.83-7.66 (m, 2H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 373.3(M+H+).
化合物３０６：（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（４－フルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000305
 表題化合物３０６を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：２２．８％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.15 - 6.91 (m, 4H), 6.85 - 6.72 (m, 3H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.32 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 5.13-4.98 (m, 2H), 4.90-4.75 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 18.4, 11.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 18.4, 5.8 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 372.3(M+H+).
化合物３０７：（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（６－フルオロピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000306
 表題化合物３０７を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：２５．５％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.60-8.33(m, 2H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 6.28 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 5.15-4.99(m, 2H), 4.93-4.77(m, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 1H). LC-MS (m/z) 3563(M+H+).
化合物３０８：（３－（２，４－ジフルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000307
 表題化合物３０８を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：３０．８％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59-8.31(m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.68 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 5.50-5.39 (m, 1H), 5.12-4.72(m, 4H), 3.47 (dd, J = 18.4, 12.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 18.0, 6.4 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 373.3(M+H+).
化合物３０９：（３－（４－フルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000308
 表題化合物３０９を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：２３．１％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.59-8.30 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.24 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.09-4.94(m, 2H), 4.90-4.74 (m, 2H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H). LC-MS (m/z) 355.2(M+H+).
化合物３１０：（Ｓ）－（３－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000309
 表題化合物３１０を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：３２．１％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.87 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 1H), 6.92 - 6.71 (m, 2H), 6.70 - 6.54 (m, 2H), 6.35 - 6.21 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 5.08-4.90 (m, 2H), 4.87-4.70 (m, 2H), 3.37-3.14 (m, 2H), 2.70-2.52 (m, 1H).LC-MS [M+H]+:394.2
化合物３１１：（Ｓ）－５－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007577655000310
 表題化合物３１１を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：５４．２％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 6.74 - 6.66 (m, 3H), 6.66 - 6.56 (m, 1H), 6.19 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.02-4.70 (m, 4H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H). LC-MS (m/z) 411.2(M+H+).
化合物３１２：（Ｓ）－（３－（２－クロロ－４－フルオロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000311
 表題化合物３１２を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：３１．３％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.14 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 (dt, J = 6.5, 2.1 Hz, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.62 - 6.56 (m, 1H), 5.31 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.09-4.67(m, 4H), 3.44-3.30 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H). LC-MS (m/z) 406.2(M+H+).
化合物３１３：（Ｓ）－（３－（２，４－ジクロロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000312
 表題化合物３１３を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：２５．１％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.13 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.63 (m, 1H), 6.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.10-4.76 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H). LC-MS (m/z) 406.2(M+H+).
化合物３１４：（Ｓ）－（３－（２，４－ジクロロベンジリデン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000313
 表題化合物３１４を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：６５．６％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 1H), 6.61 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 - 5.26 (q, J = 6.0 Hz, 1H, 1H), 5.10-4.78 (m, 4H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 1H). LC-MS [M+H]+:422.1
化合物３１５：（Ｓ）－（３－（（１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000314
 表題化合物３１５を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：２７．９％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.34 (s, 2H), 7.53 (s 1H), 6.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 6.46-6.40(m, 1H), 5.30 (q J = 6.0Hz, 1H), 5.21 - 4.73 (m, 4H), 3.46 - 3.32 (m, 1H), 2.76-2.67(m, 1H). LC-MS (m/z) 395.2(M+H+).
化合物３１６：（Ｓ）－（３－（（２，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000315
 表題化合物３１６を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：３０．４％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.83 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.57 (p, J = 2.4 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.05-4.82 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 1H), 2.77-2.68(m, 1H). LC-MS (m/z) 423.2(M+H+).
化合物３１７：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（３－（メチルアミノ）ベンジリデン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000316
 表題化合物３１７を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：１２．７％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.87 - 6.72 (m, 3H), 6.68 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 5.05 - 4.79 (m, 4H), 3.43-3.31 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.76-2.67 (m, 1H). LC-MS (m/z) 383.2(M+H+).
化合物３１８：（Ｓ）－（３－（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－５－イルメチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000317
 表題化合物３１８を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：２７．３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 6.29 - 6.22 (m, 1H), 5.27 (dd, J = 12.0, 6.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.45-3.36 (m , 1H), 2.69-2.61 (m , 1H). LC-MS (m/z) 395.3(M+H+).
化合物３１９：（Ｓ）－３－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－４－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007577655000318
 表題化合物３１９を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：７７．３％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.55-7.50 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.6, 8.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.44 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 5.05 (q, J = 15.6, 15.1 Hz, 2H), 4.84 (q, J = 15.2 Hz, 2H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2.78-2.69m, 1H).
LC-MS (m/z) 397.3(M+H+).
化合物３２０：（Ｓ）－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－４－フルオロベンズアミド
Figure 0007577655000319
 表題化合物３２０を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：３４．５％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.18-7.10 (, 2H), 6.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.86 (brs, 2H), 5.38 - 5.22 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 4H), 3.45 - 3.26 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 415.2(M+H+).
化合物３２１：（Ｓ）－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007577655000320
 表題化合物３２１を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：９．０％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.35 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 2H), 6.73 - 6.61 (m, 2H), 5.34-5.28 (m, 1H), 5.11 - 4.78 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 1H), 2.77-2.67(m, 1H). LC-MS (m/z) 397.2(M+H+).
化合物３２２：（Ｓ）－（３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000321
 表題化合物３２２を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：１９．０％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.45 (brs, 1H), 8.47 - 8.33 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m 1H), 7.03 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 5.15-4.79(m, 4H), 3.53-3.41 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 1H). LC-MS (m/z) 413.2(M+H+).
化合物３２３：（Ｓ）－５－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－６－フルオロピコリノニトリル
Figure 0007577655000322
 表題化合物３２３を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：２７．３％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.62 - 7.55 (m, 2H), 6.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 3H), 6.44 (p, J = 2.4 Hz, 1H), 5.36-5.28 (m, 1H), 5.18 - 4.71 (m, 4H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H). LC-MS (m/z) 389.2(M+H+).
化合物３２４：（Ｓ）－６－フルオロ－５－（（１－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ピコリノニトリル
Figure 0007577655000323
 表題化合物３２４を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：２１．４％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.89-8.24 (m, 2H), 7.72 - 7.53 (m, 3H), 6.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 5.54-5.43 (m, 4H), 3.60-3.43 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 1H). LC-MS (m/z) 381.2(M+H+).
化合物３２５：（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 0007577655000324
 表題化合物３２５を、化合物２２５で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンとＮ－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）シクロペンタンカルボキサミドから、白色固形物として調製した（１４．４ｍｇ、１７％）。(ES, m/s): 502.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (brs, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H),2.87-2.95(m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 4H), 1.55-1.47(m, 2H).
化合物３２６：（Ｓ）－（３－（（２－（シクロプロピルアミノ）－５－フルオロピリジン－４－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000325
 表題化合物３２６を、１０５の調製と類似の方法で調製した。収率：２３．４％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 - 6.62 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 6.4 Hz, 1H), 5.14-4.70 (m, 4H), 3.47 - 3.32 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.79-2.68 (m, 1H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.78-0.68 (m, 2H). LC-MS (m/z) 428.4(M+H+).
化合物３２７：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000326
 表題化合物３２７を、２９６の調製と類似の方法で調製した。収率：６．８％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.09 (brs, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 - 6.72 (m, 2H), 6.72-6.62 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.37 (dd, J = 12.4, 6.4 Hz, 1H), 5.21 - 4.78 (m, 4H), 3.47-3.35 (dd, J = 18.4, 12.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 18.4, 6.0 Hz, 1H). LC-MS (m/z) 413.3(M+H+).
化合物３２８：（Ｓ）－Ｎ－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）シクロブタンカルボキサミド
Figure 0007577655000327
 表題化合物３２８を、化合物２２５で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンとＮ－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）シクロブタンカルボキサミドから、白色固形物として調製した（９．８ｍｇ、１０％）。(ES, m/s): 488.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (brs, 1H), 8.31 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 2H), 5.27-5.17 (m, 1H), 3.73-3.45 (m, 8H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.35-3.33 (m, 1H) ,2.66 -2.57 (m, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H).
化合物３２９：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）メチレン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000328
 表題化合物３２９を、２９６の調製と類似の方法で調製した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.95-6.91 (m, 1H), 6.84- 6.66 (m, 4H), 6.58-6.56 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.29 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 5.07-5.06 (m, 2H), 4.88-4.84 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.76 - 2.69 (m, 1H).
化合物３３０：２－クロロ－６－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）イソニコチノニトリル
Figure 0007577655000329
 表題化合物３３０を、化合物２０３の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 432.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.14 - 7.11 (m, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 3H), 6.74 - 6.65 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 2H).
化合物３３１：２－クロロ－６－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）イソニコチンアミド
Figure 0007577655000330
 表題化合物３３１を、ＮａＯＨとＨ２Ｏ２を用いる加水分解反応により、２－クロロ－６－（（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）イソニコチノニトリルから調製した。LC-MS (m/z): 450.1[M+H]+.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.65 - 5.61 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 11.9, 9.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.1, 1.8 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3, 9.3, 1.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H).
化合物３３２：２－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 0007577655000331
 表題化合物３３２を、２５６の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 417.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.33 (dd, J = 12.0, 9.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.93 - 3.70 (m, 3H), 3.40 - 3.27 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.38 - 2.17 (m, 2H).
化合物３３３：（Ｓ）－２－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 0007577655000332
 表題化合物３３３を、２５６の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 385.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.39 (tt, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
化合物３３４：（Ｓ）－４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 0007577655000333
 表題化合物３３４を、２５６の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 385.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.45 (tt, J = 6.6, 4.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
化合物３３５：６－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピラジン－２－カルボニトリル
表題化合物３３５を、２５６の調製と類似の方法で調製した。
Figure 0007577655000334
 LC-MS (m/z): 399.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.63 - 5.58 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 9.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.4, 9.1, 1.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.20 (m, 2H).
化合物３３６：２－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）イソニコチノニトリル
Figure 0007577655000335
 表題化合物３３６を、２５６の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 398.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.30 - 8.27 (m, 1H), 7.09 - 7.07 (m, 1H), 6.99 - 6.97 (m, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.61 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.87 (td, J = 11.0, 6.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3, 9.1, 1.6 Hz, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 2H).
化合物３３７：６－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピコリノニトリル
Figure 0007577655000336
 表題化合物３３７を、２５６の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 398.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.67 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 3H), 6.67 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 3.85 (td, J = 11.0, 7.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.3, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3, 9.2, 1.6 Hz, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 2H).
化合物３３８：（Ｓ）－（３－（（６－クロロ－２－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000337
 表題化合物３３８を、２５６の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 411.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.54 (q, J = 8.8, 8.3 Hz, 2H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
化合物３３９：３－クロロ－６－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピコリノニトリル
Figure 0007577655000338
 表題化合物３３９を、２５６の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 432.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 3H), 6.67 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.60 - 5.55 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 9.2 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 13.4, 4.3 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3, 9.2, 1.6 Hz, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 2H).
化合物３４０：４－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピコリノニトリル
Figure 0007577655000339
 表題化合物３４０を、化合物２０３の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 398.2[M+H]+.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 13.3, 4.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 18.4, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.4, 9.1, 1.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 2H).
化合物３４１：３－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007577655000340
 表題化合物３４１を、化合物２０３の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 415.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 11.9, 7.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 4.02 - 3.93 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.32 (ddd, J = 18.3, 11.9, 1.7 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 2.29 - 2.13 (m, 2H).
化合物３４２：５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－２－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007577655000341
 表題化合物３４３を、２０３の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 415.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 3H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.9, 7.7 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 12.7, 4.9 Hz, 1H), 3.67 (dt, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 18.3, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 18.3, 7.7, 1.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 2H).
化合物３４３：４－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ベンゾニトリル
Figure 0007577655000342
 表題化合物３４３を、２０３の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 397.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.63 - 7.55 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.81 - 3.74 (m, 3H), 6.68 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 11.9, 7.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 3H), 3.68 (dt, J = 11.2, 8.2 Hz, 1H), 3.31 (ddd, J = 18.3, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.66 (ddd, J = 18.3, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H).
化合物３４４：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン（ＳＩＲ－１４９５Ｄ）
Figure 0007577655000343
ステップ１
（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（２９．１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（６６．５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に添加し、（Ｓ）－（３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して、（Ｓ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、黄色油状物質として得た（６０ｍｇ）。
ステップ２
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、（Ｓ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、１６ｍｇの（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン３４４を得た（４０％）。LC-MS (ESI) m/z [M+H]+: 437.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.64 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 5.27 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 4.60 (br, 2H), 4.38-4.26 ((m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H).
化合物３４５：（Ｓ）－（３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000344
ステップ１：３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（１９．５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に添加し、３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ）を無色油状物質として得た（４３％）。LC-MS (ESI) m/z [M+H]+:304.1.
ステップ２：４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－クロロ－５－フルオロピリミジンの調製
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下蒸発させて、５．２ｇの４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－クロロ－５－フルオロピリミジンを無色油状物質として得た（粗生成物）。LC-MS (ESI) m/z [M+H]+:204.1.
ステップ３：（Ｓ）－（３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンの調製
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（３．２３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、４－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－クロロ－５－フルオロピリミジンとＴＥＡ（３．５５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下蒸発させた。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、４．３５ｇの（Ｓ）－（３－（（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン１５４を黄色油状物質として得た（収率＝９０％）。LC-MS (ESI) m/z [M+H]+:412.1. LC-MS (m/z): 412.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.69 (tt, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.50 (tt, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.6, 6.5, 1.7 Hz, 1H).
化合物３４６：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（５－フルオロ－２－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000345
 表題化合物３４６を、化合物３４５をメチルアミン塩酸塩と反応させることにより調製した。LC-MS (m/z): 407.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.25 - 10.01 (br, 1H), 7.80 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.78 - 6.73 (m, 2H), 6.70 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 5.54 (tt, J = 6.7, 4.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.72 (ddd, J = 18.7, 6.4, 1.7 Hz, 1H).
化合物３４７：（Ｓ）－３－（（４－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）プロパンニトリル
Figure 0007577655000346
 表題化合物３４７を、３４７の調製と類似の方法で調製した。収率１２．４％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 - 6.61 (m, 3H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 5.30 (dd, J = 12.4,6.0 Hz,1H), 4.76-4.62 (m, 2H), 4.51 - 4.30 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 3H). LC-MS (m/z) 446.3(M+H+)
化合物３４８：４－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 0007577655000347
ステップ１：（Ｒ）－３－（（２－シアノピリミジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
乾燥させた１００ｍＬの一口フラスコに、（Ｒ）－３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４－クロロピリミジン－２－カルボニトリル（１４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を入れた。反応系を１００℃で３時間撹拌した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮して、（Ｒ）－３－（（２－シアノピリミジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（黄色固形物、２８０ｍｇ、収率：９６．８％）。LC-MS (ESI) m/z:[M+H]=290.2
ステップ２：（Ｒ）－４－（ピロリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－２－カルボニトリルの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）－３－（（２－シアノピリミジン－４－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をよく撹拌混合しながら、ＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、減圧下濃縮して、（Ｒ）－４－（ピロリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－２－カルボニトリルを、黄色固形物として得た（１８０ｍｇ、粗生成物）。LC-MS (ESI) m/z:[M+H]=190.2
ステップ３：４－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボニトリルの調製
乾燥させた５０ｍＬの一口フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍｌ）、（Ｒ）－４－（ピロリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－２－カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１９３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７ｍＬ）を入れた。反応系を２時間還流させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、容量比：１００／１～５５／４５）で精製して、４－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボニトリル３４８を得た（白色固形物、５１ｍｇ、収率：１８．３％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 3H), 6.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.0, 8.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 74.7 Hz, 1H ),3.96 (dd, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.65 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.0, 1.8 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 18.6, 8.5, 1.6 Hz, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z:[M+H]=398.2
化合物３４９：６－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000348
ステップ１
２－アミノ－４－メトキシフェノール（８００ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、２－クロロプロパノイルクロリド（７３１ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、６－メトキシ－２－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンを黄色固形物として得た（８５０ｍｇ）。収率７６．６％。LC-MS (m/z) 194.2 (M+H+).
ステップ２
ＢＢｒ３（１．６ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を、６－メトキシ－２－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、－７８℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、９０ｍｇの６－ヒドロキシ－２－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンを灰色固形物として得た。収率６０．４％。
ステップ３
６－ヒドロキシ－２－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン（９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３－（トシルオキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、３－（（２－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物質として得た（１５ｍｇ）。収率９．０％。LC-MS (m/z) 333.2 (M-H+).
ステップ４および５
表題化合物３４９を、１９２の調製と類似の方法で調製した。収率２３．１％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (brs, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 3H), 6.71 - 6.59 (m, 1H), 6.33 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.89-4.78 (m, 1H), 4.65 - 4.43 (m, 3H), 4.30 - 4.05 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 1H), 2.74-2.62 m, 1H), 1.56 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 3H). LC-MS (m/z) 443.2 (M+H+).
化合物３５０：６－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－７－フルオロ－２－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
表題化合物３５０を、３４９の調製と類似の方法で調製した。キラルＨＰＬＣ分離後、未知の単一エナンチオマー２種３５０－Ａと３５０－Ｂを得た。
Figure 0007577655000349
（３５０－Ｂ）LC-MS (m/z): 461.3[M+H]+.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (s, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 4H), 6.67 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.38 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
（３５０－Ａ）LC-MS (m/z): 461.3[M+H]+.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.31 (s, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 4H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.57 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 18.5, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.5, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
化合物３５１：３－フルオロ－５－（（５Ｓ）－１－（３－（（７－フルオロ－２－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007577655000350
 表題化合物３５１を、化合物３４９の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 468.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.01 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 6.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.52 - 5.42 (m, 1H), 4.90 - 4.83 (m, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.43 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.7, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 1.57 - 1.53 (m, 3H).
化合物３５２：７－フルオロ－２－メチル－６－（（１－（（Ｓ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000351
 表題化合物３５２を、化合物３４９の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 425.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 6.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.58 (qd, J = 6.8, 4.3 Hz, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.37 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 18.6, 6.0, 1.7 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 3H).
化合物３５３：６－（（１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000352
 表題化合物３５３を、化合物３４９の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 443.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.77 (m, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 2H), 6.68 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 1H), 4.58 (qd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 18.6, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 18.6, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 6.8, 1.4 Hz, 3H).
化合物３５４：３－フルオロ－５－（（５Ｓ）－１－（３－（（２－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007577655000353
 表題化合物３５４を、化合物３４９の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 450.4[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.85 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.36 - 6.30 (m, 1H), 6.28 - 6.22 (m, 1H), 5.47 - 5.36 (m, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.62 - 4.44 (m, 3H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 1H), 3.46 - 3.33 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 18.5, 6.5, 1.7 Hz, 1H), 1.58 - 1.52 (m, 3H).
化合物３５５：２－メチル－６－（（１－（（Ｓ）－５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン
Figure 0007577655000354
 表題化合物３５５を、化合物３４９の調製と類似の方法で調製した。LC-MS (m/z): 407.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.85 - 8.78 (br, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.38 (ddd, J = 12.1, 6.1, 1.9 Hz, 1H), 4.80 (tt, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.57 (qd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 18.6, 12.1, 1.7 Hz, 2H), 2.74 (ddd, J = 18.6, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
化合物３５６：（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｒ）－３－（（６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000355
 表題化合物３５６を、２５６の調製と類似の方法で調製した。収率：４６．３％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 6.71-6.64 (m, 1H), 6.29 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 2H), 5.55 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.59 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 1H), 2.74 - 2.44 (m, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 1H). LC-MS (m/z) 403.2(M+H+).
化合物３５７：６－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007577655000356
 （（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｒ）－３－（（６－メトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メタノン（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とＮａＩ（１１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣｌ（８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌後、濃縮し、残渣をＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、６－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン３５７を無色油状物質として得た（６ｍｇ、６１．９％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.43 (s, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 6.72 - 6.53 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.07 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 3.31 (dd, J = 18.4, 11.9 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 18.3, 8.9 Hz, 1H), 2.30 - 2.05 (m, 2H). LC-MS (m/z) 389.3(M+H+).
化合物３５８：（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｒ）－３－（（６－（（２－モルホリノエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000357
 （（Ｒ）－３－（（６－クロロピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２－モルホリノエタン－１－アミン（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（７．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下ジオキサン（３ｍＬ）に添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌後、濃縮し、残渣をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、表題化合物３５８を褐色油状物質として得た（５ｍｇ、２０．０％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.17(m, 1H). 6.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 4.31 - 3.67 (m, 9H), 3.66-3.42 (m, 3H), 3.41 - 3.15 (m, 3H), 3.10-2.77 (m, 3H), 2.72 - 2.58 (m, 1H), 2.30 - 2.04 (m, 2H).
LC-MS (m/z) 501.3(M+H+).
化合物３５９：２－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 0007577655000358
 （（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）メタノン（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。混合物を１２０℃で一晩撹拌後、濃縮し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）で精製して、表題化合物３５９を無色油状物質として得た（１２ｍｇ、１２．６％）。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.83 - 6.62 (m, 3H), 5.75-5.65 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 4.13 - 3.92 (m, 2H), 3.89 - 3.63 (m, 3H), 3.42-3.24 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.30-2.12 (m, 2H). LC-MS [M+H]+:399.2. LC-MS (m/z) 399.2(M+H+).
化合物３６０：６－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－カルボニトリル
Figure 0007577655000359
 表題化合物３６０を、２５６の調製と類似の方法で調製した。収率：１２．６％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.66 (m, 3H), 5.71 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.71 (m, 2H), 3.60-3.42 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.29-2.13(m, 2H).
LC-MS (m/z) 399.2(M+H+).
化合物３６１：６－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 0007577655000360
 表題化合物３６１を、３６０の調製と類似の方法で調製した。収率１４．０％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.78 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.86 - 6.59 (m, 4H), 5.70 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.26 (m, 1H), 4.12 - 3.85 (m, 2H), 3.83-3.55 (m, 3H), 3.44 - 3.25 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.33-2.11(m, 2H). LC-MS (m/z) 417.2(M+H+).
化合物３６２：４－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボニトリル
Figure 0007577655000361
 表題化合物３６２を、２５６の調製と類似の方法で調製した。収率：２２．２％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J =6.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.72 (m, 2H), 6.72 - 6.56 (m, 1H), 5.73-5.67 (m, 1H), 5.40 - 5.24 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.64 (m, 3H), 3.63-2.3.43 (m, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 2.714-3.63 (m, 1H), 2.31 - 2.03 (m, 2H). LC-MS (m/z) 399.2 (M+H+).
化合物３６３：（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｒ）－３－（（５－フルオロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000362
 表題化合物３６３を、２５６の調製と類似の方法で調製した。収率３．０％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 5.46 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.60-3.43 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.35 - 2.05 (m, 2H). LC-MS (m/z) 442.3 (M+H+).
化合物３６４：４－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－カルボキサミド
Figure 0007577655000363
 表題化合物３６４を、ＭｅＯＨ中１Ｎ ＮａＯＨを用いる加水分解により、化合物３６３から５０％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.93 - 6.72 (m, 3H), 6.71 - 6.54 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 13.2, 4.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.76-3.58 (dd, J = 17.2, 8.0 Hz, 2H), 3.39-3.26 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.30-2.11 m, 2H). LC-MS (m/z) 417.2 (M+H+).
化合物３６５：６－クロロ－５－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピコリノニトリル
Figure 0007577655000364
 表題化合物３６５を、２５６の調製と類似の方法で調製した。収率９．３％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.62 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 2H), 6.73-6.63 (m, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.14-3.89 (m, 2H), 3.88-3.58 (m, 3H), 3.39-3.28 (m, 1H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.37 - 2.10 (m, 2H). LC-MS (m/z) 432.2 (M+H+).
化合物３６６：（４－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 0007577655000365
 表題化合物３６６を、２５６の調製と類似の方法で調製した。収率６６．７％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.35 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 2H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 5.6, 0.8Hz, 1H), 5.65 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz,1H), 3.98 (dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.28 - 2.05 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
LC-MS (m/z) 503.3 (M+H+)
化合物３６７：（（Ｒ）－３－（（２－アミノピリミジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000366
 表題化合物３６７を、２５６の調製と類似の方法で調製した。収率９４．１％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.79 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.31 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 18.4, 11.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.4, 8.4 Hz, 1H), 2.29-2.13 (m, 2H). LC-MS (m/z) 389.2 (M+H+)
化合物３６８：Ｎ－（４－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007577655000367
 表題化合物３６８を、アセチル化反応により、化合物３６７から４０％の収率で調製した。LC-MS (m/z) 431.3 (M+H+)
化合物３６９：Ｎ－（４－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリミジン－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure 0007577655000368
 表題化合物３６９を、アシル化反応により、化合物３６７から６７．６％の収率で調製した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.72-6.62(m, 1H), 6.40 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 12.0,9.6 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 1H), 2.71-2.63 m, 1H), 2.29 - 2.05 (m, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 1H), 1.20-1.14 (m, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 2H). LC-MS (m/z) 457.3 (M+H+)
化合物３７０：（（Ｓ）－５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（（Ｒ）－３－（（２－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000369
 表題化合物３７０を、２５６の調製と類似の方法で調製した。収率８８．２％。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.85 (s, 1H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 2H), 6.72-6.64 (m, 1H), 6.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.32 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.79-3.62 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 18.4, 11.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 4.0 Hz,, 3H), 2.70 (dd, J = 18.4, 8.8 Hz, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 2H). LC-MS (m/z) 403.2 (M+H+)
化合物３７１：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（２－フルオロ－５－（（２－モルホリノエチル）アミノ）ベンジリデン）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000370
 （Ｓ）－（３－（ブロモメチレン）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン（５１ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に溶解させた。次に４－フルオロ－Ｎ－（２－モルホリノエチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）とＮａ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴンで３回脱気し、８０℃で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、２０℃で撹拌後、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を水（１００ｍＬ×３）と食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、１０ｍｇの表題化合物３７１を白色固形物として得た。収率：１４．３％。Mass (ESI): m/z calcd for C26H28F3N5O2 499.2, found 500.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.5, 1.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.80 (m, 1H), 6.78-6.62 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.30 (dd, J = 12.1, 6.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 8H), 3.65-3.46 (m, 1H), 3.44-3.28 (m, 3H), 3.11-2.92 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.24 (s, 6H).
化合物３７２：（Ｓ）－５－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007577655000371
ステップ１
２－アミノ－４－ブロモ－５－フルオロフェノール（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を１２ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。この溶液に、ＣＤＩ（２８３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１時間加熱還流させた。得られた溶液を減圧下濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、３００ｍｇの５－ブロモ－６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンを黄色固形物として得た。収率：８９％。
ステップ２
表題化合物（Ｓ）－５－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）－６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（１０ｍｇ）を、３７２に概説した方法にしたがって、５－ブロモ－６－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンと（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－メチレンアゼチジン－１－イル）メタノンから、白色固形物として収率１８％で調製した。LC-MS (m/z): 429.1[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.99 - 9.63 (br, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.72 - 6.63 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 5.66 - 5.48 (m, 1H), 5.16 - 4.81 (m, 4H), 3.54 - 3.36 (m, 1H), 2.82 - 2.66 (m, 1H).
化合物３７３：（Ｓ）－３－（１－（３－（（５－フルオロ－２－オキソインドリン－６－イル）メチレン）アゼチジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007577655000372
 表題化合物３７３を、化合物２０３で概説した方法にしたがって、６－（アゼチジン－３－イリデンメチル）－５－フルオロインドリン－２－オンから、収率２８．１％で調製した。Mass (ESI): m/z calcd for C23H18FN5O2 415.1, found 416.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.77 (s, 1H), 7.60-7.44 (m, 3H), 6.98-6.83 (m, 3H), 6.58 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.39-5.34 (dd, J = 12.2, 6.5 Hz, 1H), 4.97-4.85 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 2H), 1.47-1.02 (m, 2H).
化合物３７４：（Ｓ）－５－（（１－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）アゼチジン－３－イリデン）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure 0007577655000373
 表題化合物３７４を、化合物２０３で概説した方法にしたがって、５－（アゼチジン－３－イリデンメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンから、収率４７．３％で調製した。Mass (ESI): m/z calcd for C21H16F2N4O3 410.1, found 411.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 11.57 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.97-6.85 (m, 3H), 6.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.36-6.34 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.39 (ddd, J = 18.7, 12.2, 1.7 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 18.6, 6.7, 1.8 Hz, 1H).
化合物３７５：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（３－（（４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000374
 表題化合物３７５を、化合物２０３で概説した方法にしたがって、５－（アゼチジン－３－イルメチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾールから、収率４５．２％で調製した。Mass (ESI): m/z calcd for C19H20F2N6O 386.2, found 386.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.10 (tt, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.05-6.94 (m, 1H), 6.94-6.75 (m, 2H), 5.20 (dd, J = 12.1, 6.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.5 Hz, 6H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.50-3.18 (m, 2H), 3.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.62 (ddd, J = 18.7, 6.6, 1.8 Hz, 1H).
化合物３７６：（Ｓ）－（３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000375
ステップ１：６－ブロモ－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－ブロモ－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール（４．０ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの乾燥ＡＣＮに溶解させた。この溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．６ｇ、２５．５７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（５．５ｇ、９６％）。(ES, m/s): 333.1 [M+H]+
ステップ２：３，５－ジフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
６－ブロモ－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．０ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの乾燥ジオキサンに溶解させた。この溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５．７ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．０ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を９０℃で５．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、所望の化合物を褐色油状物質として得た（９ｇ、粗生成物）。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。(ES, m/s): 281.1 [M+H]+
ステップ３：３，５－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３，５－ジフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．０ｇ、粗生成物）を、１００ｍｌの乾燥ＴＨＦとＮａＯＨ（水溶液）（５０ｍＬ、１Ｎ）に溶解させた。この溶液に、Ｈ２Ｏ２（５０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３％）を室温で添加した。混合物を室温で２．０時間撹拌した。得られた混合物のｐＨを、ＨＣｌ（水溶液、１Ｎ）で３～４に調節した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物質として得た（１．９ｇ、４７％）。(ES, m/s): 271.2[M+H]+
ステップ４：６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３，５－ジフルオロ－６－ヒドロキシ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。この溶液に、ＤＥＡＤ（１．４５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１５ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２．１８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下０℃で添加した。混合物を６０℃で４５分間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固形物として得た（１．５ｇ、６３％）。(ES, m/s): 426.3[M+H]+
ステップ５：６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾールトリフルオロ酢酸塩
６－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、所望の化合物を褐色油状物質として得た（３００ｍｇ、粗生成物）。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。(ES, m/s): 225.3[M-H]-
ステップ６：（Ｓ）－（３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンを５ｍｌの乾燥ＴＨＦと２ｍｌのＴＥＡに溶解させた。この溶液に、５ｍｌ ＴＨＦ中の６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾールトリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、粗生成物）を室温で添加した。混合物を７０℃で１．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物３７６を白色固形物として得た（６９ｍｇ、４５％）。(ES, m/s): 434.3[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.11 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.03 - 7.00 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.20-5.13 (m, 1H), 4.53 (brs, 2H), 4.05 (brs, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H).
化合物３７７：（Ｓ）－３－（１－（３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリル
Figure 0007577655000376
 表題化合物３７７を、化合物３７６で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－フルオロベンゾニトリルと６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾールトリフルオロ酢酸塩から、白色固形物として調製した（１３ｍｇ、２５％）。(ES, m/s): 441.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.41 (brs, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.6, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 5.20 - 5.12 (m, 1H), 4.53 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.70 (ddd, J = 18.8, 7.0, 1.6 Hz, 1H).
化合物３７８：（３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000377
 表題化合物３７８を、化合物３７６で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－（５－（５－フルオロピリジン－３－イル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノンと６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾールトリフルオロ酢酸塩から、白色固形物として調製した（１０ｍｇ、１５％）。(ES, m/s): 417.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (brs, 1H), 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 12.2, 6.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 4.51 (brs, 2H), 4.03 (brs, 2H), 3.45-3.36 (m, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 1H).
化合物３７９：（３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000378
 表題化合物３７９を、化合物３７６で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）（５－フェニル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノンと６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾールトリフルオロ酢酸塩から、白色固形物として調製した（１０ｍｇ、１６％）。(ES, m/s): 398.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (brs, 1H), 7.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 2H), 7.01 - 6.99 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.50 (brs, 2H), 4.00 (brs, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H).
化合物３８０：３－（１－（３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリル
Figure 0007577655000379
 表題化合物３８０を、化合物３７６で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンゾニトリルと６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾールトリフルオロ酢酸塩から、白色固形物として調製した（１０ｍｇ、１５％）。(ES, m/s): 423.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (brs, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.64 (brs, 1H), 7.59 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.26 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 5.18-5.12(m, 1H), 4.51 (brs, 2H), 4.01 (brs, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H).
化合物３８１：５－（１－（３－（（３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ニコチノニトリル
Figure 0007577655000380
 表題化合物３８１を、化合物３７６で概説した方法にしたがって、（Ｓ）－５－（１－（１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ニコチノニトリルと６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３，５－ジフルオロ－１Ｈ－インダゾールトリフルオロ酢酸塩から、白色固形物として調製した（１０ｍｇ、１５％）。(ES, m/s): 423.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (brs, 1H), 8.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 12.2, 7.2 Hz, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 4.51 (brs, 2H), 4.04 (brs, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H).
化合物３８２：（４－（４－（３－アミノプロパ－１－イン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノントリフルオロ酢酸塩
Figure 0007577655000381
ステップ１：（３－（２－クロロピリミジン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２，４－ジクロロピリミジン（４４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥ＤＭＦとＴＥＡ（２ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、プロパ－２－イン－１－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を室温で２．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、所望の化合物を褐色固形物として得た（７００ｍｇ、８７％）。これをさらに精製することなく次のステップに使用した。(ES, m/s): 268.5 [M+H]+
ステップ２：（３－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。この溶液に、（３－（２－クロロピリミジン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２２７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を７０℃で１．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色固形物として得た（２００ｍｇ、４０％）。(ES, m/s): 526.5[M+H]+
ステップ３：（４－（４－（３－アミノプロパ－１－イン－１－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メタノントリフルオロ酢酸塩
（３－（２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）プロパ－２－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を４ｍｌの乾燥ＤＣＭに溶解させた。この溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で１．０時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した。以下の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）／ＡＣＮ＝１００：０からＨ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）／ＡＣＮ＝６０：４０に２５分間でグラジエント溶出；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ、でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物３８２を黄色固形物として得た（１０ｍｇ、２１％）。(ES, m/s): 426.2[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.36 (brs, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.07 (brs, 2H), 3.81 - 3.49 (m, 8H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H).
化合物３８３：（Ｓ）－６－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル
Figure 0007577655000382
 （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を４ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を、マイクロ波処理下１４０℃で１．０時間撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物３８３を白色固形物として得た（６０ｍｇ、２５％）。(ES, m/s): 437.4[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 3.61 (m, 8H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H).
化合物３８４：（Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（４－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007577655000383
 （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール（９１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とｔ－ＢｕＯＫ（７７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物３８４を黄色固形物として得た（３０ｍｇ、２３％）。(ES, m/s): 393.2[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.06 (m, 2H), 6.98 (dt, J = 8.7, 2.0 Hz, 2H), 5.24 (dd, J=11.6, 9.8 Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 2H), 3.53-3.47(m, 2H), 3.45 -3.37 (m, 4H), 3.37-3.33 (m, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.50 (s, 3H).
化合物３８５：（Ｓ）－２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 0007577655000384
 （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解させた。この溶液に、２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）とＴｓＯＨ（３９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物３８５を白色固形物として得た（１２６ｍｇ、４７％）。(ES, m/s): 398.2[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.53 (m, 2H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 6.80 - 6.71 (m, 2H), 5.01 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.52 (m, 4H), 3.48 - 3.23 (m, 4H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H).
化合物３８６：（Ｓ）－２－（４－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オン
Figure 0007577655000385
 （Ｓ）－（５－（３，５－ジフルオロフェニル）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの乾燥１，４－ジオキサンに溶解させた。この溶液に、２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－オン（８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下室温で添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物３８６をピンク色固形物として得た（３２ｍｇ、２２％）。(ES, m/s): 428.2[M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (brs, 1H), 7.93 (brs, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 2H), 5.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.77 - 3.44 (m, 8H), 3.40 (s, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.67-2.58 (m, 1H).

Claims (21)

  1. 下記の構造を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体：
    Figure 0007577655000386
     式中、
    R1は、置換もしくは無置換のフェニル、または置換もしくは無置換の2-ピリジン、3-ピリジン、もしくは4-ピリジンであり；
    R2は、ジヒドロピラゾールまたはイソキサゾリジンであり；
    R 3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒に、1～3個のヘテロ原子、すなわち、N、もしくはNとN、S、Oのいずれかを有する4～6員環を形成し、
    該4～6員環は、第2の環と縮合し、あるいは、リンカーLを介してR 5 に結合し、
    Lは結合であるか、-CH 2 -、-O-、または=CH-であり、
    R 5 は、0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、C 3 -C 9 のシクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはシクロアルキニル、または0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換のC 5 -C 14 アリールであり、
    前記置換基は、ハロゲン、-R'、-OR'、=O、=NR'、=N-OR'、-NR'R''、-SR'、-SiR'R''R'''、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO 2 R'、-CONR'R''、-OC(O)NR'R''、-NR''C(O)R'、-NR'-C(O)NR''R'''、-NR'-SO 2 NR'''、-NR''CO 2 R'、-NH-C(NH 2 )=NH、-NR'C(NH 2 )=NH、-NH-C(NH 2 )=NR'、-S(O)R'、-SO 2 R'、-SO 2 NR'R''、-NR''SO 2 R、-CN、-NO 2 、-N 3 、-CH(Ph) 2 、パーフルオロ(C 1 -C 4 )アルコキシおよびパーフルオロ(C 1 -C 4 )アルキルから選択され、
    R'、R''およびR'''は、それぞれ独立して、水素、無置換の(C 1 -C 8 )アルキルもしくはヘテロアルキル、1～3個のハロゲンで置換された(C 1 -C 8 )アルキルもしくはヘテロアルキル、無置換のアリール、1～3個のハロゲンで置換されたアリール、無置換のアルキル基、無置換のアルコキシ基、無置換のチオアルコキシ基、またはアリール-(C 1 -C 4 )アルキル基であり、R'およびR''が同じ窒素原子に結合している場合、R'およびR''はこの窒素原子と一緒になって5員環、6員環または7員環を形成してもよい。
  2. R1が、置換または無置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  3. R1が、フッ素置換フェニルまたは無置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  4. R1が、3,5-ジフルオロフェニルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  5. R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して4～6員のN含有ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  6. R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒に結合して4～6員のN含有ヘテロシクロアルキル環を形成し、フェニルと縮合してイソインドリンを形成している、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  7. Lが-CH2-である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  8. Lが-O-である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  9. Lが=CH-である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  10. R5が、
    (a) 置換もしくは無置換のフェニル；
    (b) 置換もしくは無置換の2-ピリジン、3-ピリジン、もしくは4-ピリジン；
    (c) 置換もしくは無置換の、ナフチルもしくは3-アザナフチル；
    (d) 0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、シクロヘキシルもしくはシクロペンチル；または
    (e) 0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、シクロペンテンもしくはシクロペンタジエンである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  11. R5が、置換または無置換のフェニル、シクロヘキシル、フラン、チオフェン、またはアゾールである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  12. R5が、置換または無置換の、フェニルまたはシクロヘキシルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  13. R5が、置換または無置換のフェニルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  14. R5が、フッ素置換フェニルまたは無置換フェニルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  15. R5が、3,5-ジフルオロフェニルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  16. R 1 の置換基は、ハロゲンおよびCNからなる群より選択され、および／または
    R 5 の置換基は、ハロゲン、-R'、-OR'、=O、-NR'R''、-CO 2 R'、-CONR'R''、-NR''C(O)R'、およびCNであり、
    R'およびR''は、それぞれ独立して、水素、無置換の(C 1 -C 4 )アルキルおよび無置換の(C 1 -C 8 )ヘテロアルキルから選択され、該ヘテロアルキルは、N、S及びOから選択されるヘテロ原子を有する、請求項１～３及び５～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  17. 下記の構造を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体：
    式中、
    R 1 は、置換もしくは無置換のフェニル、または置換もしくは無置換の2-ピリジン、3-ピリジン、もしくは4-ピリジンであり、
    R 1 の置換基は、ハロゲンおよびCNからなる群より選択され；
    R 2 は、ジヒドロピラゾール又はイソキサゾリジンであり；
    R 3 およびR 4 はそれらが結合している窒素原子と一緒に、Nを含む４～６員のヘテロアルキル環を形成し、
    該４～６員のヘテロアルキル環は、フェニルと縮合し、あるいは、リンカーLを介してR 5 に結合し、
    Lは結合であるか、-CH 2 -、-O-、または=CH-であり、
    R 5 が、
    (a) 置換もしくは無置換のフェニル；
    (b) 置換もしくは無置換の2-ピリジン、3-ピリジン、もしくは4-ピリジン；
    (c) 置換もしくは無置換の、ナフチルもしくは3-アザナフチル；
    (d) N、S、およびOから選択される0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、シクロヘキシルもしくはシクロペンチル；または
    (e) N、S、およびOから選択される0～3個のヘテロ原子を有する置換もしくは無置換の、シクロペンテンもしくはシクロペンタジエンであり、
    R 5 の置換基は、ハロゲン、-R'、-OR'、=O、-NR'R''、-CO 2 R'、-CONR'R''、-NR''C(O)R'、およびCNであり、
    R'およびR''は、それぞれ独立して、水素、無置換の(C 1 -C 8 )アルキルおよび無置換の(C 1 -C 8 )ヘテロアルキルから選択され、該(C 1 -C 8 )ヘテロアルキルは、N、S、およびOから選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ有する。
  18. 下記いずれかの構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体。
  19. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体と、１種以上の薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物であって、該化合物の治療有効量が単位剤形中に含まれる医薬組成物。
  20. ネクローシス、フェロトーシス、ヒト受容体相互作用タンパク質1キナーゼ（RIP1）、またはこれらに関連する疾患の阻害を必要とするヒトにおいて、これらを阻害するための医薬の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体、または請求項１９に記載の組成物の使用。
  21. ネクローシス、フェロトーシス、ヒト受容体相互作用タンパク質1キナーゼ（RIP1）、もしくはこれらに関連する疾患の阻害を必要とするヒトにおいて、これらを阻害するための医薬の製造に使用するための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは立体異性体、または請求項１９に記載の組成物。
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