JP7624745B2 - Ｔｒｐｖ４受容体リガンド - Google Patents

Ｔｒｐｖ４受容体リガンド Download PDF

Info

Publication number
JP7624745B2
JP7624745B2 JP2022529521A JP2022529521A JP7624745B2 JP 7624745 B2 JP7624745 B2 JP 7624745B2 JP 2022529521 A JP2022529521 A JP 2022529521A JP 2022529521 A JP2022529521 A JP 2022529521A JP 7624745 B2 JP7624745 B2 JP 7624745B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
sulfonyl
methyl
azetidin
compound
dichlorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022529521A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023503091A (ja
Inventor
セバハー，ポール・リチャード
ルーパー，ライアン
クリジャイ，デビッド
ライリー，クリストファー・エイ
グラント，セス・ウィルソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UNIVERSITY OF UTHA RESEARCHFOUNDATION
Original Assignee
UNIVERSITY OF UTHA RESEARCHFOUNDATION
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UNIVERSITY OF UTHA RESEARCHFOUNDATION filed Critical UNIVERSITY OF UTHA RESEARCHFOUNDATION
Publication of JP2023503091A publication Critical patent/JP2023503091A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7624745B2 publication Critical patent/JP7624745B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2207/00—Modified animals
    • A01K2207/30—Animals modified by surgical methods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2227/00—Animals characterised by species
    • A01K2227/10—Mammal
    • A01K2227/105—Murine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2267/00—Animals characterised by purpose
    • A01K2267/03—Animal model, e.g. for test or diseases
    • A01K2267/035—Animal model for multifactorial diseases
    • A01K2267/0375—Animal model for cardiovascular diseases

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全内容が参照により本明細書に援用される２０１９年１１月２１日に出願された米国特許仮出願第６２／９３８，６９３号の優先権を主張するものである。
本開示は、緑内障及び関連する疾患などのＴＲＰＶ４関連疾患及び／又は障害を治療するための化合物、組成物、及び方法に関する。
一過性受容体電位型カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー４（ＴＲＰＶ４）は、ヒトにおいてＴＲＰＶ４遺伝子によってコードされるＯＳＭ９様一過性受容体電位型チャネル（ＯＴＲＰＣ）サブファミリーのメンバーである。ＴＲＰＶ４タンパク質は、Ｃａ２＋透過性の非選択的カチオンチャネルであり、全身の浸透圧の制御に関与していると考えられている。ＴＲＰＶ４はまた、繊毛の機械感覚チャネルとしても機能する。ＴＲＰＶ４遺伝子の変異は、３型短体幹症、先天性遠位型脊髄性筋萎縮症、肩甲腓骨型脊髄性筋萎縮症、及びシャルコー・マリー・トゥース病のサブタイプ２Ｃを含む障害と関連付けられてきた。
繊毛の形成又は維持の異常は、網膜色素変性症、腎嚢胞、多指症、及び発育遅延を含む広範なヒト疾患の根底にあり、これらはまとめて、繊毛病と称される。両側白内障及び緑内障を有する男性に現れる希少なＸ染色体劣性遺伝病であるロウの眼脳腎症候群（ロウ症候群）、さらには腎不全、筋緊張低下、及び精神遅滞と関連付けられているＯＣＲＬ、イノシトールポリリン酸－５－ホスファターゼは、繊毛新生を調節している。ＯＣＲＬ基質は、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスホスファターゼ［ＰＩ（４，５）Ｐ２］及びホスファチジルイノシトール－３，４，５－三リン酸［ＰＩ（３，４，５）Ｐ３］を含む。ロウ症候群患者からの線維芽細胞において、５－ホスファターゼ活性の低下が、さらにはＰＩ（４，５）Ｐ２：ＰＩ（４）Ｐの比の２～３倍の増加も示されている。
圧力に対する機械感覚は、圧上昇及び緑内障の発症を含む多くの重要なヒト疾患の根底にある。腎臓上皮では、繊毛タンパク質であるポリシスチン（ＰＣ１／２）は、流量依存性のカルシウム流にとって重要であることが示されている。脳室の内面層において、脳脊髄液は、繊毛によって調節される。腎臓と同様に、眼は、体液の産生及び放出のホメオスタシス制御を敏感に行っている閉じられた臓器である。圧力の感覚異常は、房水の不均衡を招く恐れがあり、眼圧の上昇をもたらし得る。眼圧のレベルが低い場合は、網膜の構造の変化及び視力の低下をもたらし、眼圧が高まると、視神経を損傷し得る。緑内障は、眼圧の上昇を伴う視神経症であり、世界的に不可逆性の失明の主要な原因となっている。
線維柱帯網（ＴＭ）細胞は、房水の大部分の排出を担っている。線維柱帯流出路の機能不全は、眼圧の上昇を引き起こし、それは、感受性の高い個人の場合、不可逆的な視力の喪失に繋がる網膜神経節細胞の死をもたらす。眼の線維柱帯網細胞は、圧力の変化に対して応答性である一次繊毛を有する。
緑内障の病態において圧力上昇が中心的役割を担っていることと一致して、証明されている唯一の治療法は、圧力を下げることである。眼圧を下げるための治療薬を開発することが求められている。
緑内障の独特な特徴は、網膜グリア細胞の炎症性活性化、並びに網膜神経節細胞（ＲＧＣ）の変性及び喪失を反映する後眼部（網膜）における視神経症である。この疾患の発症に対する主たるリスク因子は、眼圧（ＩＯＰ）の上昇であり、ＩＯＰへの依存性は、緑内障ケースの約３０～７０％に寄与している。「緑内障」は、損傷した網膜の後期の名称であるが、ＲＧＣは、圧力の急性の変化に対して極めて敏感であり、その結果、即時の興奮性の変化、時空間コントラスト感度の喪失、及び視力の低下がもたらされる。機能不全は、ＲＧＣ樹状突起の退縮、菲薄化、及び複雑性の低下、シナプスの喪失、並びに軸索輸送の変化と相関する。圧力に誘発される細胞発火の変化及び樹状突起損傷は、神経栄養因子及びオルガネラの輸送（順方向／逆方向）の妨害によって悪化し、それは、持続した場合、視神経乳頭における著しい構造的リモデリングに寄与する可能性がある。圧力に誘発される損傷の妥当な多区画制御因子は、カルシウムイオンであり得、それは、Ｃａ２＋依存性プロテアーゼ、カスパーゼ、ＭＡＰキナーゼ、ＥＲストレス、オートファジー、及びアポトーシスを通して、樹状突起、細胞体、及び軸索のリモデリングを駆動する。
現時点で受け入れられている緑内障の治療法は、ほとんどＩＯＰの低下に限られている。ＩＯＰの低下はまた、「正常な」ＩＯＰ（８～１５ｍｍＨｇ）レベルである患者の視力喪失の進行も低減し得ることから、緑内障は、いずれのＩＯＰレベルであっても、機械的ストレスに対するＲＧＣの感受性を高める病理学的細胞メカノトランスダクションが関与する疾患と見られ得る（Krizaj, 2019）。残念なことに、最も一般的に用いられるＩＯＰ低下剤のラタノプロスト（プロスタグランジンＦ２α類似体）は、二次的なぶどう膜強膜機構による房水排出を標的とするものであり、患者のかなりの割合（２５～５０％）では、ＩＯＰを２０％を超えて低下させることがなく、ＰＯＡＧ患者の６％は、いかなるＩＯＰ薬物療法に対しても無応答性である、又は耐容性を示さない。したがって、魅力的な戦略としては、前眼部のＩＯＰを発生させる機構、並びに網膜神経節細胞及びグリアの圧力感度の両方を標的することであろう。
本発明は、網膜神経節細胞、ミュラーグリア、及びミクログリアの圧力感度が、部分的に、ＴＲＰＶ４（一過性受容体電位型バニロイドアイソフォーム４）、すなわち様々な機械的ストレス要因（歪み、圧力、圧縮、せん断）、中程度の温度、及び多価不飽和脂肪酸によって活性化されるカルシウム透過性チャネルによって媒介されるという発見に基づいている。このチャネルが過剰に活性化されると、ＲＧＣの選択的な死（Ryskamp et al., Journal of Neuroscience 2011）及び反応性神経膠症（Ryskamp et al., Journal of Neuroscience 2014）が誘発され、一方このチャネルの阻害又は遺伝子破壊は、神経保護性である（Ryskamp et al., Scientific Reports 2016）。ＴＲＰＶ４アンタゴニストは、グリア（神経炎症の低減）及びＲＧＣ（神経変性の抑制）の両方の圧力感度を抑制することによって、高眼圧における神経保護効果を提供するのに有用であると考えられる。それらはまた、緑内障においてＲＧＣ樹状突起及び軸索を損傷し得る圧力依存性のカルシウム過負荷を相殺するとも考えられる。これらの化合物は、ＩＯＰも低下させることから（Ryskamp et al., Scientific Reports 2016）、本発明は、ＩＯＰ低下を神経保護と組み合わせる治療戦力を提供する。さらに、グリア及び神経細胞の腫脹並びに網膜におけるサイトカイン放出を低減するＴＲＰＶ４アンタゴニストの効果は（Jo et al., Journal of Neuroscience 2015; Matsumoto et al., Journal of Neuroscience 2018）、糖尿病性網膜症及び黄斑変性症などの疾患における過剰な腫脹及び／又は浮腫を治療するための神経保護戦略も提供する。
Ryskamp DA, Jo AO, Frye A, Macaulay N, Vazquez-Chona F, Thoreson WB and Krizaj D (2014) Swelling and eicosanoid metabolites differentially gate TRPV4 channels in retinal neurons and glia. Journal of Neuroscience 34(47):15689-15700. PMID: 25411497; PMC4236400 Jo AO*, Ryskamp DA*, Phuong TTT, Verkman A, Yarishkin O, MacAulay N and Krizaj D (2015) Synergistic signaling of TRPV4 and AQP4 channels is required for cell volume and calcium homeostasis regulation in retinal Muller glia. Journal of Neuroscience, 35(39):13525-13537. PMID: 26424896. PMC4588615 Ryskamp DA, Frye AM, Phuong TTT, Yarishkin O, Jo AO, Xu Y, Lakk M, Redmon S, Iuso A, Hageman G, Ambati B, Prestwich GD, Torrejon KY and Krizaj D (2016) TRPV4 regulates calcium homeostasis, cytoskeletal remodeling, conventional outflow and intraocular pressure in the mammalian eye. Scientific Reports 6:30583. PMID: 27510430. PMC4980693 Matsumoto H, Sugio S, Krizaj D, Ishizaki Y and Shibasaki K (2018) Retinal detachment-induced Muller glial cell swelling activates TRPV4 ion channels and triggers rod photoreceptor death. Journal of Neuroscience 38(41):8745-8758. PMID:30143574. PMC6181316 Krizaj D (2019) What is glaucoma? Webvision: The Organization of the Retina and Visual System. Eds. H Kolb, E Fernandez, R Nelson. University of Utah Health Sciences, Salt Lake City. PMID31241881
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007624745000001
又はその医薬的に許容される塩が開示され、式中：
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ２）－、－Ｓ（Ｏ）－、又はＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立して、５～１０員環のアリール又はヘテロアリールから選択され；
Ｚは、ＣＨＲ２Ｒ３、ＣＯＲ４、又はＮＨＲ５であり；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ホスフェート、Ｃ１～Ｃ６アルキルホスフェート、Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクリル、ＮＲ６Ｒ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及び－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１から成る群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ５～Ｃ８アリール、Ｃ５～Ｃ８ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ８アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ８ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ８ヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシスルホニル－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ホスフェート－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルホスフェート－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯＲ１２、及び－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から成る群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクリル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクリル、ホスフェート－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルホスフェートから成る群より選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルから成る群より選択され、又は所望に応じて、それらが結合している原子と一緒になって環を形成し；並びに
Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はアミノであり；
ｍ及びｎのうちの少なくとも一方はゼロではなく、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロ環は、独立して、無置換である、又はシアノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、スルホニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２から独立して選択される１若しくは複数の置換基で置換されている。
また、この化合物を含む医薬組成物、並びに高眼圧若しくは緑内障などの障害、又は他の付随するＴＲＰＶ４関連の医学的障害及び／若しくは疾患の治療のための化合物及び組成物の使用方法も開示される。
図１は、２種類の濃度の局所用化合物１１（０．０１％及び０．１％）、０．５％のチモロール、及びコントロールＰＢＳが、高眼圧のマイクロビーズ（ＭＢ）マウスモデルのＩＯＰに対して有する効果を示すグラフである（Ｎ＝３で個別に実験、実験コホートあたり７～１０体のマウス）。エラーバー＝±ＳＥＭ。原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）のマウスモデルにおける高眼圧は、ポリスチレンマイクロビーズの前房注射で誘発した。アンタゴニストのストック溶液（１０ｍＭ）をＤＭＳＯで調製し、ＰＢＳで＜０．０００１％ＤＭＳＯまで希釈して最終濃度とした。 図２は、マウスの眼のＩＯＰ上昇前コホートにおける累積データを示す棒グラフである（Ｎ≧３で個別に実験、実験コホートあたり７～１０体のマウス）。左のパネル：ＩＯＰデータを、チモロール処理した眼のコホートのコントロール値に対する％としてプロットしている。中央のパネル：ＭＢ注射によって、すべての実験コホートでＩＯＰが上昇した。右パネル：チモロール、化合物１１、及び化合物５２の局所投与、並びにＨＣ０６７０４７の腹腔内注射により、ＭＢ－処理眼のＩＯＰレベルが大きく低下した（＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊＊Ｐ＜０．００１；二元配置ＡＮＯＶＡ、続いてホルム－サイダック検定）。
一過性受容体電位型カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー４（ＴＲＰＶ４）の受容体リガンド（例：アンタゴニスト）が、本明細書で開示される。この化合物は、式（Ｉ）の構造を有し得る。式（Ｉ）の化合物は、他のＴＲＰＶ受容体（例：ＴＲＰＶ３）と比較して、ＴＲＰＶ４に対する選択性を呈し得る。式（Ｉ）の化合物は、ＴＲＰＶ４活性を調節することによってＴＲＰＶ４に伴う疾患及び障害を治療又は予防するために用いることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、緑内障などの眼の疾患及び障害を治療又は予防するために用いられる。
１．定義
特に定めのない限り、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾が生ずる場合、定義を含めて本文書が優先する。好ましい方法及び材料が以下で記載されるが、本明細書で述べるものに類似の又はそれと同等の方法及び材料が、本発明の実践又は試験に用いられてもよい。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全内容が参照により援用される。本明細書で開示される材料、方法、及び例は、単なる例示であり、限定することを意図するものではない。
「含む（comprise(s)）」、「含む（include(s)）」、「有する（having）」、「有する（has）」、「あり得る（can）」、「含有する（contain(s)）」、及びこれらの派生語は、本明細書で用いられる場合、追加の作用又は構造の可能性を排除しない非限定的な移行句、用語、又は単語であることを意図している。単数形の「１つの（a）」、「１つの（an）」、及び「その（the）」は、文脈からそれ以外が明らかに示されない限り、複数の参照も含む。
量に関連して用いられる「約」の修飾語は、記載の値を含み、文脈によって示される意味を有する（例えば、特定の量の測定に付随する度合いの誤差を少なくとも含む）。修飾語「約」は、２つの終点の絶対値によって定められる範囲を開示するものとしても見なされるべきである。例えば、「約２～約４」の表現は、「２～４」の範囲も開示する。「約」の用語は、示された数のプラス又はマイナス１０％を意味し得る。例えば、「約１０％」は、９％～１１％の範囲を示し得るものであり、「約１」は、０．９～１．１を意味し得る。四捨五入などの「約」の他の意味は、文脈から明らかであり得、したがって、例えば、「約１」は、０．５～１．４も意味し得る。
特定の官能基及び化学用語の定義は、以下でより詳細に記載される。本開示の目的のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙にあるＣＡＳバージョンの元素周期律表に従って識別され、特定の官能基は、概して、それに記載されるように定義される。加えて、有機化学の一般的原理、さらには特定の官能部分及び反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されており、これら各々の全内容は、参照により本明細書に援用される。
「アルコキシ」の用語は、本明細書で用いられる場合、酸素原子を介して親分子部分と結合している、本明細書で定められる通りのアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。
「アルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、１～１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」又は「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」の用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素を意味する。「Ｃ１～Ｃ３－アルキル」の用語は、１～３個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、及びｎ－デシルが挙げられる。
「アルコキシアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で定められる通りのアルキル基を介して親分子部分と結合している、本明細書で定められる通りのアルコキシ基を意味する。
「アルキルアミノ」の用語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で定められる通りの少なくとも１つのアルキル基が、本明細書で定められる通りのアミノ基を介して親分子部分と結合していることを意味する。
「アルキルホスフェート」の用語は、本明細書で用いられる場合、リン酸Ｈ３ＰＯ４のいずれか又はすべての水素が本明細書で定められる通りのアルキル基で置換されていてよいエステルを意味し、そのため、アルキルホスフェートは、一置換のＲ１Ｈ２ＰＯ４、二置換のＲ１Ｒ２Ｈ２ＰＯ４、又は三置換のＲ１Ｒ２Ｒ３Ｈ２ＰＯ４であってよく、この場合、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、同じ又は異なるアルキル基であってよい。
「アルキルホスフェートアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で定められる通りのアルキル基を介して親分子部分と結合している、本明細書で定められる通りのアルキルホスフェート基を意味する。
「アミド」の用語は、本明細書で用いられる場合、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－又は－ＮＲＣ（Ｏ）－を意味し、この場合、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルケニル、又はヘテロアルキルであってよい。
「アミノ」の用語は、本明細書で用いられる場合、－ＮＲｘＲｙを意味し、この場合、Ｒｘ及びＲｙは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルケニル、又はヘテロアルキルであってよい。アミノアルキル基又は他のいずれかの部分で、アミノが他の２つの部分と一緒に結合している場合は、アミノは、－ＮＲｘ－であってよく、この場合、Ｒｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、アルケニル、又はヘテロアルキルであってよい。
「アミノアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で定められる通りの少なくとも１つのアミノ基が、本明細書で定められる通りのアルキレン基を介して親分子部分と結合していることを意味する。
「アミノヘテロシクリル」の用語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で定められる通りの少なくとも１つのアミノ基が、本明細書で定められる通りのヘテロ環基を介して親分子部分と結合していることを意味する。
「アリール」の用語は、本明細書で用いられる場合、フェニル基、又は二環式縮合環系を意味する。二環式縮合環系は、親分子部分と結合したフェニル基であって、本明細書で定められる通りのシクロアルキル基、フェニル基、本明細書で定められる通りのヘテロアリール基、又は本明細書で定められる通りのヘテロ環と縮合したフェニル基によって例示される。アリールの代表例としては、限定されるものではないが、インドリル、ナフチル、フェニル、キノリニル、及びテトラヒドロキノリニルが挙げられる。
「アリールアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で定められる通りの少なくとも１つのアリール基が、本明細書で定められる通りのアルキレン基を介して親分子部分と結合していることを意味する。
「シアノ」の用語は、本明細書で用いられる場合、少なくとも１つの－ＣＮ基を意味する。
「シアノアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、少なくとも１つの－ＣＮ基が、本明細書で定められる通りのアルキレン基を介して親分子部分と結合していることを意味する。
「シクロアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、３～１０個の炭素原子を有し、ヘテロ原子及び二重結合は有しない炭素環式環系を意味する。シクロアルキルの代表例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルが挙げられる。「シクロアルキル」はまた、シクロアルキル基が親分子部分と結合し、本明細書で定められる通りのアリール基（例：フェニル基）、本明細書で定められる通りのヘテロアリール基、又は本明細書で定められる通りのヘテロ環と縮合している炭素環式環系も含む。そのようなシクロアルキル基の代表例としては、限定されるものではないが、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル（例：２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル及び２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジニル（例：６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－６－イル）、及び５，６，７，８－テトラヒドロキノリニル（例：５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル）が挙げられる。
「フルオロアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、１、２、３、４、５、６、７、又は８個の水素原子がフッ素で置換されている、本明細書で定められる通りのアルキル基を意味する。フルオロアルキルの代表例としては、限定されるものではないが、２－フルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び３，３，３－トリフルオロプロピルなどのトリフルオロプロピルが挙げられる。
「ハロゲン」又は「ハロ」の用語は、本明細書で用いられる場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＦを意味する。
「ハロアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、１、２、３、４、５、６、７、又は８個の水素原子がハロゲンで置換されている、本明細書で定められる通りのアルキル基を意味する。
「ヘテロアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、炭素原子の１又は複数が、Ｓ、Ｏ、Ｐ、及びＮから選択されるヘテロ原子によって置換された、本明細書で定められる通りのアルキル基を意味する。ヘテロアルキルの代表例としては、限定されるものではないが、アルキルエーテル、二級及び三級アルキルアミン、アミド、並びにアルキルスルフィドが挙げられる。
「ヘテロアリール」の用語は、本明細書で用いられる場合、芳香族単環式環、又は芳香族二環式環系を意味する。芳香族単環式環は、Ｎ、Ｏ、及びＳから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例：Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子）を有する５又は６員環である。５員環芳香族単環式環は、２つの二重結合を有し、６員環芳香族単環式環は、３つの二重結合を有する。二環式ヘテロアリール基は、親分子部分と結合した単環式ヘテロアリール環で、本明細書で定められる通りの単環式シクロアルキル基、本明細書で定められる通りの単環式アリール基、本明細書で定められる通りの単環式ヘテロアリール基、又は本明細書で定められる通りの単環式ヘテロ環と縮合した単環式ヘテロアリール環によって例示される。ヘテロアリールの代表例としては、限定されるものではないが、インドリル、ピリジニル（ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イルを含む）、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピロリル、ベンゾピラゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、プリニル、イソインドリル、キノキサリニル、インダゾリル、キナゾリニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル、イソキノリニル、キノリニル、６，７－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、チアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－２－イル、チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で定められる通りの少なくとも１つのヘテロアリール基が、本明細書で定められる通りのアルキレン基を介して親分子部分と結合していることを意味する。
「ヘテロ環」又は「ヘテロ環式」の用語は、本明細書で用いられる場合、単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、又は三環式ヘテロ環を意味する。単環式ヘテロ環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから成る群より独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、又は８員環である。３員環又は４員環は、ゼロ又は１つの二重結合、並びにＯ、Ｎ、及びＳから成る群より選択される１個のヘテロ原子を有する。５員環は、ゼロ又は１つの二重結合、並びにＯ、Ｎ、及びＳから成る群より選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する。６員環は、ゼロ、１、又は２つの二重結合、並びにＯ、Ｎ、及びＳから成る群より選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する。７員環及び８員環は、ゼロ、１、２、又は３つの二重結合、並びにＯ、Ｎ、及びＳから成る群より選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する。単環式ヘテロ環の代表例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、２－オキソ－３－ピペリジニル、２－オキソアゼパン－３－イル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、オキセパニル、オキソカニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、１，２－チアジナニル、１，３－チアジナニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。二環式ヘテロ環は、フェニル基と縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルキルと縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した単環式ヘテロ環、又は単環式ヘテロ環と縮合した単環式ヘテロ環、又はスピロヘテロ環基、又は環の隣接しない２個の原子が１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって又は２、３、若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結している架橋単環式ヘテロ環系である。二環式ヘテロ環の代表例としては、限定されるものではないが、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クロマニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾチエニル、２，３－ジヒドロイソキノリン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イルを含む）、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イルを含む）、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、イソインドリニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロピリジニル、及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。三環式ヘテロ環は、フェニル基と縮合した二環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルキルと縮合した二環式ヘテロ環、又は単環式シクロアルケニルと縮合した二環式ヘテロ環、又は単環式ヘテロ環と縮合した二環式ヘテロ環、又は二環式環の隣接しない２個の原子が１、２、３、若しくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって又は２、３、若しくは４個の炭素原子のアルケニレン架橋によって連結している二環式ヘテロ環によって例示される。三環式ヘテロ環の例としては、限定されるものではないが、オクタヒドロ－２，５－エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ－２Ｈ－２，５－メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－１，４－メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ－アダマンタン（１－アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）、及びオキサ－アダマンタン（２－オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。単環式、二環式、及び三環式ヘテロ環は、その環に含まれるいずれかの炭素原子又はいずれかの窒素原子を介して親分子部分と結合されており、無置換であっても又は置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で定められる通りの少なくとも１つのヘテロ環が、本明細書で定められる通りのアルキレン基を介して親分子部分と結合していることを意味する。
「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」の用語は、本明細書で用いられる場合、－ＯＨ基を意味する。
「ヒドロキシアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、少なくとも１つの－ＯＨ基が、本明細書で定められる通りのアルキレン基を介して親分子部分と結合していることを意味する。
「ヒドロキシシクロアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、少なくとも１つの－ＯＨ基が、本明細書で定められる通りのシクロアルキル基を介して親分子部分と結合していることを意味する。
ヒドロキシスルホニル
「ヒドロキシスルホニル－アルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、本明細書で定められる通りの少なくとも１つのヒドロキシスルホニル基が、本明細書で定められる通りのアルキレン基を介して親分子部分と結合していることを意味する。
「ホスフェートアルキル」の用語は、本明細書で用いられる場合、少なくとも１つのホスフェート基が、本明細書で定められる通りのアルキレン基を介して親分子部分と結合していることを意味する。
「スルホニル」の用語は、本明細書で用いられる場合、－ＳＯ２－基を意味する。
いくつかの場合では、ヒドロカルビル置換基（例：アルキル又はシクロアルキル）中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ～Ｃｙ－」によって示され、ｘは、置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ３－アルキル」とは、１乃至３個の炭素原子を有するアルキル置換基を意味する。
「置換基」の用語は、アリール、ヘテロアリール、フェニル、又はピリジニル基上、その基のいずれかの原子において「置換されている」基を意味する。いずれの原子が置換されていてもよい。
「置換されている」の用語は、１又は複数の非水素置換基でさらに置換され得る基を意味する。置換基としては、限定されるものではないが、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、－ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート、及びアシルが挙げられる。例えば、ある基が「所望に応じて置換されている」として記載される場合（アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロ環、又はＲ基などの他の基）、それは、ハロゲン、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオキソ）、シアノ、ニトロ、フルオロアルキル、アルコキシフルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキレン、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、－ＣＯＯＨ、ケトン、アミド、カルバメート、及びアシルから独立して選択される０、１、２、３、４、又は５つの置換基を有し得る。
用語、
Figure 0007624745000002
は、単結合（－）又は二重結合（＝）を意味する。
本明細書で記載される化合物において、その基及び置換基の選択は、その選択及び置換の結果として、安定な化合物が、例えば転位、環化、脱離などによる変換を自発的に起こすことのない化合物が得られるように、原子及び置換基の許容される価数に応じて成され得る。
本明細書における数値範囲の列挙において、その間にある各数字が、同じ精度で明示的に考慮される。例えば、６～９の範囲の場合、６及び９に加えて７及び８の数字が考慮され、６．０～７．０の範囲の場合、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、及び７．０の数字が、明示的に考慮される。
２．化合物
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007624745000003
又はその医薬的に許容される塩が開示され、式中：
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ２）－、－Ｓ（Ｏ）－、又はＣ１～Ｃ４アルキレンであり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ１であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立して、５～１０員環のアリール又はヘテロアリールから選択され；
Ｚは、ＣＨＲ２Ｒ３、ＣＯＲ４、又はＮＨＲ５であり；
Ｒ１は、水素及びＣ１～Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ホスフェート、Ｃ１～Ｃ６アルキルホスフェート、Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクリル、ＮＲ６Ｒ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、及び－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１１から成る群より選択され；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ５～Ｃ８アリール、Ｃ５～Ｃ８ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ８アリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ８ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ８ヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシスルホニル－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ホスフェート－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルホスフェート－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯＲ１２、及び－ＣＲ１３Ｒ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から成る群より選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクリル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクリル、ホスフェート－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルホスフェートから成る群より選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルから成る群より選択され、又は所望に応じて、それらが結合している原子と一緒になって環を形成し；並びに
Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はアミノであり；
ｍ及びｎのうちの少なくとも一方はゼロではなく、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロ環は、独立して、無置換である、又はシアノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、スルホニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２から独立して選択される１若しくは複数の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－Ｓ（Ｏ２）－である。
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、５員環アリール、５員環ヘテロアリール、６員環アリール、又は６員環ヘテロアリールから選択される。各アリール又はヘテロアリールは、無置換であってよく、又はシアノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、スルホニル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ又はクロロである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、トリフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 0007624745000004
である。例示的な実施形態では、Ａｒ１は、
Figure 0007624745000005
である。
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、５員環アリール、５員環ヘテロアリール、６員環アリール、又は６員環ヘテロアリールから選択される。各アリール又はヘテロアリールは、無置換であってよく、又はシアノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２から独立して選択される１若しくは２つの置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ又はクロロである。
いくつかの実施形態では、Ａｒ２は、
Figure 0007624745000006
である。例示的な実施形態では、Ａｒ２は、
Figure 0007624745000007
である。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨＲ２Ｒ３、ＣＯＲ４、又はＮＨＲ５であり；
Ｒ２及びＲ３は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクリル、ホスフェート、ＮＲ６Ｒ７、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から成る群より選択され；Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＮＲ６Ｒ７から成る群より選択され；
Ｒ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０から成る群より選択され；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ８ヘテロアリール－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ８ヘテロシクリル－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシスルホニル－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルキルホスフェート－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯＲ１２、及び－ＣＨＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から成る群より選択され；
Ｒ８は、Ｃ５～Ｃ８アリール又はＣ５～Ｃ８ヘテロアリールであり；
Ｒ９は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、又は－ＣＯＲ１２から成る群より選択され；
Ｒ１０は、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクリル、アミノ－Ｃ４～Ｃ８ヘテロシクリル、ホスフェート－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＣ１～Ｃ６アルキルホスフェートから成る群より選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから成る群より選択され；並びに
Ｒ１５は、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びアミノから成る群より選択される。
例示的な実施形態では、Ｚは、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ（Ｃ５Ｈ９Ｏ）、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２（Ｃ４Ｈ７Ｏ）、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ（Ｃ３Ｈ５Ｏ）、又は－ＣＨ２ＮＨＣＨ２（Ｃ３Ｈ５Ｏ）である。
いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、ｎは０である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ＸはＯであり、ｍは１であり、ｎは０である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲ１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ１であり、ｍは０である。ある特定の実施形態では、ＸはＮＲ１であり、ｍは０であり、ｎは1である。
いくつかの実施形態では、ＸはＮＲ１であり、ｎは０である。ある特定の実施形態では、ＸはＮＲ１であり、ｍは1であり、ｎは０である。
以下から成る群より選択される化合物。
Figure 0007624745000008
Figure 0007624745000009
Figure 0007624745000010
Figure 0007624745000011
Figure 0007624745000012
Figure 0007624745000013
Figure 0007624745000014
Figure 0007624745000015
Figure 0007624745000016
Figure 0007624745000017
化合物は、不斉中心又はキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。立体異性体は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書で用いられる「Ｒ」及び「Ｓ」の用語は、Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30にあるSection E, Fundamental StereochemistryのIUPAC 1974 Recommendationsに定義される通りの立体配置である。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を考慮するものであり、これらは、本発明の範囲内に具体的に含まれる。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物を含む。化合物の個々の立体異性体は、不斉又はキラル中心を含有する市販の出発物質から合成によって調製されてよく、又はラセミ混合物の調製に続く当業者に公知の分割法によって調製されてもよい。これらの分割法は、（１）Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, “Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry,” 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Englandに記載のように、キラル補助物質にエナンチオマー混合物を結合させ、得られたジアステレオマー混合物を再結晶若しくはクロマトグラフィによって分離し、所望に応じて、補助物質から光学的に純粋な生成物を遊離させること、又は（２）光学的エナンチオマー混合物を、キラルクロマトグラフィカラム上で直接分離すること、又は（３）分別再結晶法、によって例示される。
化合物が、互変異性体、さらには幾何異性体も有し得ること、及びこれらも本開示の実施形態を構成することは理解されたい。
本開示はまた、同位体標識化合物も含み、それは、式（Ｉ）で示される化合物と同一であるが、但し、１又は複数の原子が、自然界に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されている。本発明の化合物に含まれるのに適する同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素であり、限定されるものではないが、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどである。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性の結果として、ある特定の治療的利点をもたらすことができ、例えば、生体内半減期の延長又は必要用量の低減であり、したがって、ある状況においては好ましい可能性がある。化合物には、受容体の分布を特定するための医学的画像診断及び陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）の研究のために、陽電子放射性同位体が組み込まれてもよい。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる適切な陽電子放射性同位は、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、及び１８Ｆである。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、又は非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いた、添付の実施例に記載のプロセスに類似のプロセスによって、調製されてよい。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、いずれの水素原子が重水素であってもよい。
開示される化合物は、ＴＲＰＶ４のアンタゴニストとして作用又は機能することができる。ある特定の実施形態では、開示される化合物は、約０．１ｎＭ～約５０μＭ、約０．１ｎＭ～約１０μＭ、約０．１ｎＭ～約１μＭ、約０．１ｎＭ～約１００ｎＭ、又は約０．１ｎＭ～約５０ｎＭの範囲内のＩＣ５０でＴＲＰＶ４を阻害することができる。ある特定の実施形態では、開示される化合物は、５０μＭ未満、４９μＭ未満、４８μＭ未満、４７μＭ未満、４６μＭ未満、４５μＭ未満、４４μＭ未満、４３μＭ未満、４２μＭ未満、４１μＭ未満、４０μＭ未満、３９μＭ未満、３８μＭ未満、３７μＭ未満、３６μＭ未満、３５μＭ未満、３４μＭ未満、３３μＭ未満、３２μＭ未満、３１μＭ未満、３０μＭ未満、２９μＭ未満、２８μＭ未満、２７μＭ未満、２６μＭ未満、２５μＭ未満、２４μＭ未満、２３μＭ未満、２２μＭ未満、２１μＭ未満、２０μＭ未満、１９μＭ未満、１８μＭ未満、１７μＭ未満、１６μＭ未満、１５μＭ未満、１４μＭ未満、１３μＭ未満、１２μＭ未満、１１μＭ未満、１０μＭ未満、９μ未満Ｍ、８μＭ未満、７μＭ未満、６μＭ未満、５μＭ未満、４μＭ未満、３μＭ未満、２μＭ未満、１μＭ未満、９５０ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８５０ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７５０ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６５０ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４５０ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３５０ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２５０ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満のＩＣ５０でＴＲＰＶ４を阻害することができる。
開示される化合物は、ＴＲＰＶ３などの他のＴＲＰＶと比較して、ＴＲＰＶ４の選択的調節剤であり得る。
開示される化合物は、医薬的に許容される塩として存在し得る。「医薬的に許容される塩」の用語は、水又は油に対して可溶性又は分散性であり、過度な毒性、刺激性、及びアレルギー反応を起こすことなく障害の治療に適し、合理的なベネフィット／リスク比に相応し、その意図する用途において有効である化合物の塩又は双性イオンを意味する。塩は、化合物の最終的な単離及び精製の過程で調製されてよく、又は化合物のアミノ基を適切な酸と反応させることによって別個に調製されてもよい。例えば、化合物は、メタノール及び水などであるがこれらに限定されない適切な溶媒に溶解され、塩酸などの少なくとも１当量の酸で処理され得る。得られた塩は、析出して、ろ過によって単離され、減圧乾燥されてもよい。別の選択肢として、溶媒及び過剰な酸が減圧除去されることで、塩が得られてもよい。代表的な塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩（thrichloroacetate）、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。化合物のアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどの塩化、臭化、及びヨウ化アルキルによって四級化されていてもよい。
塩基付加塩は、カルボキシル基と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、若しくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は炭酸水素塩、又は有機一級、二級、若しくは三級アミンなどの適切な塩基との反応によって、開示される化合物の最終的な単離及び精製の過程で調製されてよい。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンから誘導されるものなどの四級アミン塩を調製することができる。
化合物及び中間体は、有機合成の分野の当業者に公知である方法によって単離及び精製されてよい。化合物を単離及び精製するための従来の方法の例としては、限定されるものではないが、例えば“Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry,” 5th edition (1989), by Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, pub. Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Englandに記載のように、シリカゲル、アルミナ、若しくはアルキルシラン基で誘導体化されたシリカなどの固体担体でのクロマトグラフィ、所望に応じて活性化炭素で前処理した後の高温若しくは低温での再結晶、薄層クロマトグラフィ、様々な圧力での蒸留、真空下での昇華、及び研和が挙げられ得る。
開示される化合物は、少なくとも１つの塩基性窒素を有してよく、それによって、化合物を酸で処理して所望される塩を形成することができる。例えば、化合物を室温以上で酸と反応させて、所望される塩を得ることができ、塩は、析出させて、冷却後にろ過によって回収される。この反応に適する酸の例としては、限定されるものではないが、酒石酸、乳酸、コハク酸、さらにはマンデル酸、アトロ乳酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、炭酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸、ヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸などが挙げられる。
各個別の工程における反応条件及び反応時間は、用いられる特定の反応体及び用いられる反応体に存在する置換基に応じて様々であり得る。具体的な手順は実施例のセクションに記載する。反応物のワークアップは、例えば残渣から溶媒を除去することを例とする従来の方法で行われてよく、結晶化、蒸留、抽出、研和、及びクロマトグラフィなどであるがこれらに限定されない本技術分野で一般的に公知の方法に従って、さらに精製されてもよい。別段の記載のない限り、出発物質及び試薬は、市販のものである、又は化学文献に記載の方法を用いて市販の物質から当業者によって調製されてよい。出発物質は、市販されていない場合、標準的な有機化学技術、既知の構造的に類似する化合物の合成に類似の技術、又は上述のスキーム若しくは合成例のセクションに記載の手順に類似の技術から選択される手順によって調製されてよい。
反応条件、試薬、及び合成経路の順序の適切な操作、反応条件と適合することのできないいずれかの化学官能基の保護、並びに方法の反応手順の適切な時点での脱保護を含む通常の手順の実験は、本発明の範囲に含まれる。適切な保護基、並びにそのような適切な保護基を用いた異なる置換基の保護及び脱保護のための方法は、当業者に周知であり、その例は、全内容が参照により本明細書に援用されるPGM Wuts and TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (4thed.), John Wiley & Sons, NY (2006)と題するGreeneによる著作に見出すことができる。本発明の化合物の合成は、上記及び特定の例で述べた合成スキームに記載の方法に類似する方法によって達成することができる。
開示される化合物の光学活性な形態が必要とされる場合、それは、光学活性な出発物質（例えば、適切な反応工程の不斉誘導によって調製される）を用いて本明細書で述べる手順のうちの１つを実施することによって、又は標準的な手順（クロマトグラフィによる分離、再結晶、又は酵素分割など）を用いた化合物若しくは中間体の立体異性体混合物の分割によって得ることができる。
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、それは、出発物質として純粋な幾何異性体を用いて上記手順のうちの１つを実施することによって、又はクロマトグラフィによる分離などの標準的な手順を用いた化合物若しくは中間体の幾何異性体混合物の分割によって得ることができる。
記載される合成スキーム及び具体例が、例示的なものであり、添付の特許請求の範囲で定められる通りの本発明の範囲を限定するものとして読まれるべきではないことは理解することができる。合成方法及び具体例のすべての別の選択肢、改変、及び均等物は、請求項の範囲に含まれる。
３．医薬組成物
開示される化合物は、対象（ヒト又は非ヒトであってよい患者など）への投与に適する医薬組成物中に組み込むことができる。
医薬組成物は、「治療有効量」又は「予防有効量」の剤を含み得る。「治療有効量」とは、必要な用量及び期間で、所望される治療結果を実現するのに有効な量を意味する。組成物の治療有効量は、当業者によって決定されてよく、個人の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びにその個人に所望される反応を引き起こす組成物の能力などの因子に応じて様々であり得る。治療有効量はまた、本発明の化合物（例：式（Ｉ）の化合物）のいかなる毒性又は有害な影響に対しても、治療上の有益な効果の方が上回っている量でもある。「予防有効量」とは、必要な用量及び期間で、所望される予防結果を実現するのに有効な量を意味する。典型的には、予防用量は、疾患の前段階又は疾患の初期段階で用いられることから、予防有効量は、治療有効量よりも少なくなる。
例えば、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約９５０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約９００ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約８５０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約８００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約７００ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ～約６５０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ～約６００ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ～約５５０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ～約４５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ～約４００ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ～約３５０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、及び約９０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇであってよい。
医薬組成物は、医薬的に許容されるキャリアを含んでよい。「医薬的に許容されるキャリア」の用語は、本明細書で用いられる場合、無毒性で不活性の固体、半固体、若しくは液体充填剤、希釈剤、カプセル化剤、又はいずれかの種類の製剤補助剤を意味する。医薬的に許容されるキャリアとして作用することができる物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、及びスクロースなどであるがこれらに限定されない糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどであるがこれらに限定されないデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどであるがこれらに限定されないセルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び坐剤ワックスなどであるがこれらに限定されない賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油などであるがこれらに限定されない油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどであるがこれらに限定されないエステル；カンテン；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどであるがこれらに限定されない緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、並びにリン酸緩衝液、さらにはラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどであるがこれらに限定されない他の無毒性適合性滑沢剤であり、さらには着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び香料剤、保存剤、及び抗酸化剤も、製剤者の判断に応じて組成物中に存在してよい。
したがって、化合物及びその生理学的に許容される塩は、例えば固体投与、局所用油系製剤での点眼液、注射、吸入（口又は鼻のいずれかを通して）、インプラント、又は経口、頬側、非経口、若しくは直腸内による投与用に製剤されてよい。技術及び製剤は、一般に、“Remington's Pharmaceutical Sciences,”（Meade Publishing Co., Easton, Pa.）に見出され得る。治療組成物は、典型的には、無菌で、製造及び保存の条件下で安定でなければならない。
開示される化合物が投与される経路及び組成物の形態が、用いられるべきキャリアの種類を決定することになる。組成物は、例えば全身投与（例：経口、直腸内、経鼻、舌下、頬側、インプラント、又は非経口）、又は局所投与（例：経皮、経肺、経鼻、経耳、眼内、リポソーム送達システム、又はイオン泳動）に適する様々な形態であってよい。
全身投与のためのキャリアとしては、典型的には、希釈剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤、着色剤、香味剤、甘味剤、抗酸化剤、保存剤、流動促進剤、溶媒、懸濁剤、湿潤剤、界面活性剤、これらの組み合わせなどのうちの少なくとも１つを含む。すべてのキャリアは、組成物中に所望に応じて存在してよいものである。
適切な希釈剤としては、グルコース、ラクトース、デキストロース、及びスクロースなどの糖類；プロピレングリコールなどのジオール；炭酸カルシウム；炭酸ナトリウム；グリセリンなどの糖アルコール；マンニトール；及びソルビトールが挙げられる。全身用又は局所用組成物中の希釈剤の量は、典型的には、約５０％～約９０％である。
適切な滑沢剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、硫酸カルシウム；並びにポリエチレングリコール、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びテオブロマ油などの植物油などの液体滑沢剤が挙げられる。全身用又は局所用組成物中の滑沢剤の量は、典型的には、約５％～約１０％である。
適切なバインダーとしては、ポリビニルピロリドン；ケイ酸マグネシウムアルミニウム；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；ゼラチン；トラガカント；並びにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース及びその誘導体が挙げられる。全身用組成物中のバインダーの量は、典型的には、約５％～約５０％である。
適切な崩壊剤としては、カンテン、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物、クロスカルメロース、クロスポビドン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、及びイオン交換樹脂が挙げられる。全身用又は局所用組成物中の崩壊剤の量は、典型的には、約０．１％～約１０％である。
適切な着色剤としては、ＦＤ＆Ｃ染料などの着色剤が挙げられる。用いられる場合、全身用又は局所用組成物中の着色剤の量は、典型的には、約０．００５％～約０．１％である。
適切な香味剤としては、メントール、ペパーミント、及びフルーツ香味剤が挙げられる。全身用又は局所用組成物中の香味剤の量は、典型的には、約０．１％～約１．０％である。
適切な甘味剤としては、アスパルテーム及びサッカリンが挙げられる。全身用又は局所用組成物中の甘味剤の量は、典型的には、約０．００１％～約１％である。
適切な抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（「ＢＨＡ」）、ブチル化ヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）、及びビタミンＥが挙げられる。全身用又は局所用組成物中の抗酸化剤の量は、典型的には、約０．１％～約５％である。
適切な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。全身用又は局所用組成物中の保存剤の量は、典型的には、約０．０１％～約５％である。
適切な流動促進剤としては、二酸化ケイ素が挙げられる。全身用又は局所用組成物中の流動促進剤の量は、典型的には、約１％～約５％である。
適切な溶媒としては、水、等張生理食塩水、オレイン酸エチル、グリセリン、ヒドロキシル化ヒマシ油、エタノールなどのアルコール、及びリン酸緩衝液が挙げられる。全身用又は局所用組成物中の溶媒の量は、典型的には、約０％～約１００％である。
適切な懸濁剤としては、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。全身用又は局所用組成物中の懸濁剤の量は、典型的には、約１％～約８％である。
適切な界面活性剤としては、レシチン、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０、及びラウリル硫酸ナトリウム、並びにＷｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤｅｌａｗａｒｅのＡｔｌａｓ Ｐｏｗｄｅｒ ＣｏｍｐａｎｙからのＴＷＥＥＮＳ（登録商標）が挙げられる。適切な界面活性剤としては、C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Handbook, 1992, pp.587-592；Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed. 1975, pp. 335-337；及びMcCutcheon's Volume 1, Emulsifiers & Detergents, 1994, North American Edition, pp. 236-239に開示されているものが挙げられる。全身用又は局所用組成物中の界面活性剤の量は、典型的には、約０．１％～約５％である。
全身用組成物中の成分の量は、調製される全身用組成物の種類に応じて様々であってよいが、一般に、全身用組成物は、０．０１％～５０％の活性化合物（例：式（Ｉ）の化合物）及び５０％～９９．９９％の１又は複数のキャリアを含む。非経口投与用の組成物は、典型的には、０．１％～１０％の活性剤、並びに９０％～９９．９％の希釈剤及び溶媒を含むキャリア、を含む。
経口投与用の組成物は、様々な剤形を有していてよい。例えば、固体形態としては、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末が挙げられる。これらの経口剤形は、安全で有効な量の活性剤を、通常は少なくとも約５％、より特には約２５％～約５０％の活性剤を含む。経口投与組成物は、約５０％～約９５％のキャリア、より特には約５０％～約７５％のキャリアを含む。
錠剤は、圧縮錠剤、湿製錠剤、腸溶コーティング錠剤、糖コーティング錠剤、膜コーティング錠剤、又は多重圧縮錠剤であってよい。錠剤は、典型的には、活性成分、並びに希釈剤、滑沢剤、バインダー、崩壊剤、着色剤、香味剤、甘味剤、流動促進剤、及びこれらの組み合わせから選択される構成要素を含むキャリアを含む。具体的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、及びセルロースが挙げられる。具体的なバインダーとしては、デンプン、ゼラチン、及びスクロースが挙げられる。具体的な崩壊剤としては、アルギン酸及びクロスカルメロースが挙げられる。具体的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びタルクが挙げられる。具体的な着色剤は、ＦＤ＆Ｃ染料であり、これは、外観のために添加され得る。咀嚼錠は、好ましくは、アスパルテーム及びサッカリンなどの甘味剤、又はメントール、ペパーミント、フルーツ香味剤、若しくはこれらの組み合わせなどの香味剤を含有する。
カプセル（インプラント、徐放性及び持効性製剤を含む）は、典型的には、活性化合物（例：式（Ｉ）の化合物）、及び上記で開示される１又は複数の希釈剤を含むキャリアを、ゼラチンを含むカプセル中に含む。顆粒は、典型的には、開示される化合物、及び好ましくは流動特性を改善するための二酸化ケイ素などの流動促進剤を含む。インプラントは、生分解性の種類のものであっても、又は非生分解性の種類のものであってもよい。
経口用組成物のためのキャリア中の構成要素の選択は、味、コスト、及び保存安定性などの二次的な考慮事項に依存し、これらは、本発明の目的において重大なものではない。
固体組成物は、従来の方法によって、典型的には、ｐＨ依存性又は時間依存性のコーティングでコーティングされてよく、それによって、開示される化合物は、所望される投与場所に近い胃腸管内で、又は所望される作用を拡張するために様々な場所及び時間で放出される。コーティングは、典型的には、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）コーティング（Ｅｓｓｅｎ，ＧｅｒｍａｎｙのＥｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能）から成る群より選択される１又は複数の成分を含む。
経口投与用の組成物は、液体の形態を有していてよい。例えば、適切な液体の形態としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液、非発泡性顆粒から再構成された懸濁液、発泡性顆粒から再構成された発泡性調合剤、エリキシール、チンキ、シロップなどが挙げられる。液体経口投与組成物は、典型的には、開示される化合物、並びにキャリア、すなわち希釈剤、着色剤、香味剤、甘味剤、保存剤、溶媒、懸濁剤、及び界面活性剤から選択されるキャリアを含む。経口液体組成物は、好ましくは、着色剤、香味剤、及び甘味剤から選択される１又は複数の構成要素を含む。
目的の化合物の全身送達を達成するために有用である他の組成物としては、舌下、頬側、及び経鼻剤形が挙げられる。そのような組成物は、典型的には、スクロース、ソルビトール、及びマンニトールを含む希釈剤などの可溶性充填剤の１又は複数、並びにアラビアガム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのバインダーを含む。そのような組成物は、さらに、滑沢剤、着色剤、香味剤、甘味剤、抗酸化剤、及び流動促進剤を含んでいてよい。
開示される化合物は、局所投与されてもよい。皮膚に局所的に投与することができる局所用組成物は、固体、溶液、オイル、クリーム、軟膏、ジェル、ローション、シャンプー、リーブオン及びリンスアウトヘアコンディショナー、乳剤、クレンザー、保湿剤、スプレー、スキンパッチなどを含むいかなる形態であってもよい。局所用組成物は、開示される化合物（例：式（Ｉ）の化合物）及びキャリアを含む。局所用組成物のキャリアは、好ましくは、化合物が皮膚に浸透することを補助する。キャリアは、さらに、１又は複数の所望に応じて存在してよい成分を含んでよい。
開示される化合物と合わせて用いられるキャリアの量は、化合物の単位用量あたりに投与するための組成物の実用的な量を提供するのに充分な量である。本発明の方法で有用な剤形を製造するための技術及び組成物は、以下の参考文献に記載されている：Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Rhodes, eds. (1979)；Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981)；及びAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2nd Ed., (1976)。
キャリアは、単一の構成要素、又は２つ以上の構成要素の組み合わせを含む。局所用組成物の場合、キャリアは、局所用キャリアを含む。適切な局所用キャリアとしては、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、一価アルコール、対称アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ及びＥオイル、鉱油、プロピレングリコール、プロピオン酸ＰＰＧ－２ミリスチル、ジメチルイソソルビド、ヒマシ油、これらの組み合わせなどから選択される１又は複数の構成要素が挙げられる。より特には、皮膚投与用キャリアとしては、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド、及び水が挙げられ、さらにより特には、リン酸緩衝生理食塩水、等張水、脱イオン水、一価アルコール、及び対称アルコールが挙げられる。
局所用組成物のキャリアは、さらに、軟化剤、噴射剤、溶媒、保水剤、増粘剤、粉末、香料、顔料、及び保存剤から選択される１又は複数の構成要素を含んでよく、これらはすべて所望に応じて含まれてよいものである。
適切な軟化剤としては、ステアリルアルコール、モノリシノール酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン－１，２－ジオール、ブタン－１，３－ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン－２－オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジ－ｎ－ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツ油、アラキス油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノール酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、及びこれらの組み合わせが挙げられる。皮膚のための特定の軟化剤としては、ステアリルアルコール及びポリジメチルシロキサンが挙げられる。皮膚用の局所組成物中の軟化剤の量は、典型的には、約５％～約９５％である。
適切な噴射剤としては、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、亜酸化窒素、及びこれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の噴射剤軟化剤の量は、典型的には、約０％～約９５％である。
適切な溶媒としては、水、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。特定の溶媒としては、エチルアルコール及びホモトピックアルコール（homotopic alcohol）が挙げられる。局所用組成物中の溶媒の量は、典型的には、約０％～約９５％である。
適切な保水剤としては、グリセリン、ソルビトール、２－ピロリドン－５－カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、ゼラチン、及びこれらの組み合わせが挙げられる。特定の保水剤としては、グリセリンが挙げられる。局所用組成物中の保水剤の量は、典型的には、０％～９５％である。
局所用組成物中の増粘剤の量は、典型的には、約０％～約９５％である。
適切な粉末としては、ベータ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ガム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾ケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾モンモリロナイトクレイ、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチレングリコールモノステアレート、及びこれらの組み合わせが挙げられる。局所用組成物中の粉末の量は、典型的には、０％～９５％である。
局所用組成物中の香料の量は、典型的には、約０％～約０．５％、特に約０．００１％～約０．１％である。
適切なｐＨ調節添加剤としては、局所用医薬組成物のｐＨを調節するのに充分な量のＨＣｌ又はＮａＯＨが挙げられる。
４．治療方法
開示される化合物は、ＴＲＰＶ４関連の医学的障害及び／又は疾患の治療方法に用いられ得る。治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む組成物を投与することを含み得る。
化合物は、多様で様々な生物学的プロセスに対してＴＲＰＶ４を調節するために、それを必要とする対処に投与することができる。
化合物は、ヒト及び動物におけるＴＲＰＶ４機能不全に関連するある特定の疾患及び障害を治療並びに予防するために有用であり得る。そのような疾患及び障害の治療又は予防は、本開示の化合物又は組成物を、単独で又は治療計画の一部としての別の活性剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することにより、対象中のＴＲＰＶ４を調節することによって行うことができる。
併用療法の場合、他の薬物は、一般的に用いられる経路及び量で、したがって、開示される化合物と同時に又は順次に投与されてよい。開示される化合物が１又は複数の他の薬物と同時に用いられる場合、そのような薬物及び開示される化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、重なり合ったスケジュールで実施されてもよい。また、１又は複数の活性構成要素及び開示される化合物の組み合わせが、いずれかを単独の剤とする場合よりも有効であり得ることも想定される。
化合物は、非増殖性及び増殖性糖尿病性網膜症及び未熟児網膜症を含む網膜症、緑内障、黄斑変性症、加齢黄斑変性（ウェット型及びドライ型）、網膜色素変性症、シュタルガルト病、黄斑浮腫、ブドウ膜炎、高眼圧、並びにサイトメガロウイルスによるものを含む網膜感染症などの眼疾患のような、ＴＰＲＶ４の機能不全を伴う疾患又は障害の治療又は予防に有用であり得る。疾患は、慢性であってよく、又は急性であってもよい。本明細書で開示される化合物及び医薬組成物は、例えばＩＥＤ、飛行中のＧ力の増加、及び機械的外傷によって生ずる爆風による眼損傷を予防するためにも用いられ得る。一実施形態では、本明細書で開示される化合物及び医薬組成物は、緑内障の治療又は予防に用いられ得る。
脊椎動物の網膜は、全身血圧、ＣＳＦからの静水圧、及び固有のＩＯＰに曝されており、１又は複数の圧力感受性ＴＲＰ及び／又はピエゾチャネルを含有する可能性がある。ＩＯＰ又は全身圧力の病理学的な上昇は、緑内障、ＲＧＣのアポトーシス性の喪失、視神経の変性、及び進行性の視野喪失を特徴とする一連の遺伝性視神経症、などの多くの病状における主要なリスク因子である。緑内障の細胞病態生理学は、よく理解されておらず、その理由は、部分的には、機械的な刺激（ΔＩＯＰ）を細胞のシグナル伝達と結び付ける機構が依然として特徴付けられていないからである。
本明細書で開示される化合物及び組成物は、眼疾患以外でＴＲＰＶ４チャネルのアンタゴニストが有益であり得る疾患及び障害の治療又は予防に有用であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、膀胱の障害、心不全、肺水腫、アテローム性動脈硬化症、腸管浮腫に関連する障害、術後腹部浮腫、局所及び全身浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧、炎症、骨に関連する機能不全及びうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸促迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得障害、心血管疾患、腎機能不全、変形性関節症、クローン病、大腸炎、下痢、腸の不規則性（過敏性／反応低下）、便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸の疼痛及び痙攣、セリアック病、乳糖不耐症、又は鼓腸の治療及び／又は予防に有用であり得る。
また、ＴＲＰＶ４受容体の調節が有益であると予測される、対象における１又は複数の障害の治療方法も提供され、その方法は、対象に、少なくとも１つの開示される化合物、少なくとも１つの開示される医薬組成物、及び／又は少なくとも１つの開示される製品を、対象における障害を治療するのに有効である用量及び量で投与する工程を含む。
本開示は、アテローム性動脈硬化症、腸管浮腫に関連する障害、体液貯留、敗血症、高血圧、炎症、骨に関連する機能不全及びうっ血性心不全、肺障害、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得障害、心血管疾患、腎機能不全、変形性関節症、腸の不規則性（過敏性／反応低下）などのＴＲＰＶ４受容体の調節が治療効果を有すると予測される、患者（好ましくはヒト）における疾患又は障害を治療するための、１又は複数の開示される化合物又は製品を投与することによる記載の化学組成物の使用に関する。
また、哺乳類における障害の、少なくとも１つの開示される化合物、組成物、又は医薬をその哺乳類に投与する工程を含む方法も提供される。
化合物は、さらに、本明細書に記載の疾患、障害、及び病状の予防、治療、制御、寛解、又はリスクの低減のための方法にも有用である。化合物は、さらに、他の剤と組み合わせて、上述の疾患、障害、及び病状の予防、治療、制御、寛解、又はリスクの低減のための方法にも有用である。
加えて、様々な眼の外傷が、眼に対する長期的な変性の影響を有する可能性がある。例えば、爆発の近くにいる対象は、眼に対する爆発の圧縮衝撃によって、その後に変性病状を発症し得る。いくつかのケースでは、そのような損傷は、直ちには生じない場合があるが、時間と共に発症し得る。そのような眼の外傷のための治療は、そのような外傷後にＴＲＰＶ４アンタゴニストを眼に送達して、付随する長期的な影響を緩和、軽減、又は除去することを含み得る。
さらに、いくつかのケースでは、ＲＧＣのアポトーシスは、変性成分を有する眼の病状に関連し得る。いくつかの態様では、ＴＲＰＶ４受容体に対するアンタゴニストは、少なくともＲＧＣに対する神経保護効果を有し得ることから、そのような病状の損傷効果を治療又は緩和し得る。ＴＲＰＶ４アンタゴニストによる眼の治療は、ＩＯＰの上昇を起こしている対象、さらにはＩＯＰを呈していない又はＩＯＰの上昇が緩やかである対象にも有益であり得ることには留意されたい。
１つの態様では、ＴＲＰＶ４アンタゴニストは、生体外及び生体内条件下で、圧力に誘発されるＣａ２＋過負荷に対する保護を提供することができる。そのようなアンタゴニストは、前眼房のＩＯＰを低下させるものであり、このことは、それが、前眼部の線維柱帯網での体液の産生／吸収を制御し、圧力に誘発されるＲＧＣのアポトーシスを阻止することを示唆している。
ＴＲＰＶ４イオンチャネルが、カルシウム流の調節に関与し、ＩＯＰの慢性的な上昇の過程で発生する網膜のリモデリングに関連付けられることは公知である（本明細書に援用されるRyskamp et al, J. Neuroscience 2011, 31(19), 7089-7101）。ある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、過剰なＴＲＰＶ４活性化をアンタゴナイズし得る。前眼部での体液産生を調節することによるＩＯＰの制御は、眼疾患、特に緑内障の治療に用いることができる。
５．キット
１つの態様では、本開示は、少なくとも１つの開示される化合物又はその医薬的に許容される塩、及び所望に応じて以下のうちの１又は複数：
（ａ）ＴＲＰＶ４活性を調節することが知られている少なくとも１つの剤；
（ｂ）ＴＰＲＶ４活性に関連する障害を治療することが知られている少なくとも１つの剤；
（ｃ）ＴＰＲＶ４活性に関連する障害を治療するための説明書；又は
（ｄ）眼療法と関連して化合物を投与するための説明書、
を含むキットを提供する。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの開示される化合物及び少なくとも１つの剤は、共製剤されている。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの開示される化合物及び少なくとも１つの剤は、共包装されている。キットは、他の成分と共包装、共製剤、及び／若しくは共送達される化合物並びに／又は製品も含み得る。例えば、薬物製造業者、薬物再販売業者、医師、調合店（compounding shop）、又は薬剤師は、開示される化合物及び／又は製品、並びに患者に送達するための別の成分を含むキットを提供し得る。
開示されるキットは、開示される使用方法と関連して用いられ得ること。
キットは、キットの使用が哺乳類（特にヒト）における医学的状態に対する治療を提供する情報、説明書、又はその両方を含有し得る。情報及び説明書は、文章、絵、又はその両方などの形態であってよい。加えて又は別の選択肢として、キットは、化合物、組成物、又はその両方；及び哺乳類（例：ヒト）における医学的状態を治療又は予防する有益性を好ましくは有する化合物又は組成物の投与の方法に関する情報、説明書、又はその両方を含んでよい。
本発明の化合物及び方法は、実例であることを意図するものであり、本発明の範囲に対する限定であることを意図するものではない以下の例を参照することによって、より良く理解される。
６．例
以下の例は、本開示の部分的な範囲及び特定の実施形態としての例示として提供されるものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。略語及び化学記号は、特に断りのない限り、通常で従来の意味を有する。特に断りのない限り、本明細書で述べる化合物は、本明細書で開示されるスキーム及び他の方法を用いて調製、単離、及び特性評価されたものであり、又はそれを用いて調製されてもよい。
市販されている、文献に記載されている、又は当業者であれば容易に得ることができる出発物質の調製については記載してない。当業者であれば、化合物がそれまでの例又は中間体と同様に調製されたと記載されている場合、反応時間、試薬の当量数、及び温度が、各特定の反応のために改変され得ること、並びに異なるワークアップ又は精製技術を用いることが必要であり得る又は所望され得ることは理解される。
以下の略号が用いられ得る：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、リチウムトリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウムヒドリド（ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ－Ｂｕ）３）、ボランジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３・ＳＭｅ２）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）、酢酸（ＡｃＯＨ）、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳ－Ｃｌ）、及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）。
一般的方法．無水条件を必要とするすべての反応は、オーブン乾燥又はフレームドライしたガラス器具中で行った。市販の試薬は、受け取ったままの状態で使用し、それ以外の物質は、状況に応じてPurification of Laboratory Chemicalsのプロトコルに従って精製した。ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトニトリル、及びテトラヒドロフランは、窒素で脱気し、溶媒精製システム（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｐｕｒｅ Ｓｏｌｖ）に通した。乾燥１，４－ジオキサンは、Ａｃｒｏｓ Ｓｅａｌ（商標）ボトルでＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入した。トリエチルアミン及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンは、４Åモレキュラーシーブ上で保存した、又は使用前に４Åモレキュラーシーブ上で蒸留した。マイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍｏｄｅｌ ９０８００５で行った。反応は、ＴＬＣでモニタリングし、デュアル短波長／長波長ＵＶランプで可視化し、ＫＭＮＯ４又は１２－ホスホモリブデン酸のいずれかのエタノール性溶液で染色した。フラッシュクロマトグラフィは、ＥＭ ＳｃｉｅｎｃｅからのＭｅｒｃｋシリカゲルＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０（２３０～４００メッシュ）上で、示したＨＰＬＣグレード溶媒を用いて、又は自動中圧カラムクロマトグラフィシステム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） ＲＦ７５又はＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋）を用いて行った。逆相ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ Ｓｅｍｉ Ｐｒｅｐ １５０Ｂシステム上、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ又はＡｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎを用いて行った。ＬＣＭＳデータは、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）ＵｌｔｉＭａｔｅ（商標）３０００ ＵＨＰＬＣ上、２１４又は２５４ｎｍのいずれかでモニタリングする蛍光検出器を備えた電気化学的検出器を用いて収集した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳデータは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ上、Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｌｉｇｈｔｎ Ｃ１８、４ｕＭ ５０ｍｍカラム（ＩＤ ２．１ｍｍ）を用いて、ポジティブ又はネガティブモードで収集した。移動相は、ポジティブイオンモードの場合はアセトニトリル（０．１％ギ酸）及び水（０．１％ギ酸）から、ネガティブイオンモードの場合はメタノール（５ｍＭ炭酸水素アンモニウム）及び水（５ｍＭ炭酸水素アンモニウム）から構成した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ、及び３００ＭＨｚで記録し、１３Ｃは、１２５ＭＨｚで記録した。プロトン共鳴は、重水素化溶媒ピーク：ＣＤＣｌ３の場合は７．２７ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤの場合は３．３１ｐｐｍ（中心線シグナル）、ＤＭＳＯ－ｄ６の場合は２．５０、及びＤ２Ｏの場合は４．７９、に対して報告し、以下のフォーマットを用いたた：ケミカルシフト（δ）［多重度（ｓ シングレット、ｂｒ ｓ ブロードシングレット、ｄ ダブレット、ｔ トリプレット、ｑ カルテット、ｍ マルチプレット）］。炭素共鳴は、対応する溶媒ピーク：ＣＤＣｌ３の場合は７７．２３ｐｐｍ及びＣＤ３ＯＤの場合は４９．１５ｐｐｍ、の中心線シグナルに対して、百万分率単位のケミカルシフト（δ）として報告した。
例１－化合物１
Figure 0007624745000018
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリルは、スキーム１に従って調製した。
Figure 0007624745000019
工程１．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート．ＬＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１１．３ｍＬ）を、三口フラスコ中の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）へＮ２下で添加し、この混合物を－７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（２．００ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を、－７８℃で２０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のヨウ化メチル（０．７５ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を、３日間撹拌しながら室温まで戻した。半飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（１．０７ｇ）を薄黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．２１（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート．ＬｉＢＨ４（２０８ｍｇ、９．５４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（１．０７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物をＮ２下室温で１９時間撹拌した。ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）を、追加分のＬｉＢＨ４（５１０ｍｇ、２３．３９ｍｍｏｌ）と共にこの反応混合物に添加し、室温で２５時間撹拌を継続した。３回目のＬｉＢＨ４（５１０ｍｇ、２３．３９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに２５時間撹拌した。半飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を鹹水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（８００ｍｇ）を無色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．７６（ｄ，２Ｈ），３．５６－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，２Ｈ），２．００－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－シアノフェノキシ）メチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート．純ＤＩＡＤ（０．１７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（１０３ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（２３０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、この混合物をＮ２下室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）及び鹹水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（２３４ｍｇ）を約６０％の純度で得た。
工程４．４－（（３－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリル．乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－シアノフェノキシ）メチル）－３－メチルアゼチジン－１－カルボキシレート（約６０％の純度、２３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を、１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）に分配した。水層を追加分のＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で塩基性とし（約ｐＨ１２）、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物（６０ｍｇ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．５４－７．６３（ｍ，２Ｈ），６．９５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｄ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。
工程５．４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリル．固体の２，４－ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－（（３－メチルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物をＮ２下室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（１０６ｍｇ）をフォームとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５８－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．８８－６．９４（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１０．９，４１２．９。
例２－化合物２
Figure 0007624745000020
３－（（４－シアノフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸は、スキーム２に従って調製した。
Figure 0007624745000021
工程１．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート．滴下漏斗を取り付けた２５０ｍＬの乾燥三口フラスコを、Ｎ２雰囲気下に置き、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）を投入した。これを－７８℃まで冷却し、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（２．１０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を、Ｎ２下、－７８℃で１．５時間撹拌した。Ｎ２下の別のフラスコ中で、パラホルムアルデヒド（３．５６ｇ、１１８．７ｍｍｏｌ）をヒートガンで加熱し、発生したホルムアルデヒドガスを反応混合物中にバブリングした。反応物を、１８時間撹拌しながら室温に戻した。反応混合物を、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機分を鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（２６８ｍｇ）を薄黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．１５（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ），３．９１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．３６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程２．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（（４－シアノフェノキシ）メチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート．純ＤＩＡＤ（０．３２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（２６８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシベンゾニトリル（１４４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（４３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、この混合物を、Ｎ２下、室温で２７時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に取り、Ｋ２ＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物を、副生成物ＤＩＡＤが混合した無色油（４４４ｍｇ、約５０％の純度）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．６０（ｄ，２Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），１．４０－１．４８（ｍ，９Ｈ）。
工程３．３－（（４－シアノフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（（４－シアノフェノキシ）メチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（４４４ｍｇ、純度５０％、０．６４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣を、１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）中に取り、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｍ ＮａＯＨ（３５ｍＬ）で塩基性とし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。水層を真空濃縮して、総体積を約２０ｍＬとした（多くの無機塩の析出を伴う）。固体ＮａＯＨ（４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及び水を、撹拌が充分に行われるように添加した。固体の２，４－ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（３２４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この二相混合物を、Ｎ２下、室温で７日間激しく撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物、すべての塩が溶解するまでＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製した（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＡｃＯＨ）。生成物画分を真空濃縮し、トルエン／ＣＨ３ＯＨ及びＥｔ２Ｏを添加し、続いて真空除去して、表題の化合物（８２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４１．０，４４３．０。
例３－化合物３
Figure 0007624745000022
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリルは、スキーム３に従って調製した。
Figure 0007624745000023
工程１．ＢＨ３・ＴＨＦの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－（（４－シアノフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、０℃で滴下した。この混合物を、１９時間撹拌しながら室温に戻した。反応混合物を、半飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機分を鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（８．９ｍｇ）を粘稠な無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７．０，４２９．０。
例４－化合物４
Figure 0007624745000024
３－（（４－シアノフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－カルボキシアミドは、スキーム４に従って調製した。
Figure 0007624745000025
工程１．ＤＩＰＥＡ（１８μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０８ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－（（４－シアノフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸（１４．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、この反応混合物を、室温で４時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２ｍＬ）及び鹹水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（７．２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），６．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），２．８８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３．９，４５６．０。
例５－化合物５
Figure 0007624745000026
３－（（４－シアノフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）アゼチジン－３－カルボキシアミドは、スキーム４と同様にして調製した。１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の混合物，５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ），４．５３及び４．４７（ｄ，２Ｈ），４．４４及び４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９６－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９６及び２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１１．０，５１３．０。
例６－化合物６
Figure 0007624745000027
３－（（４－シアノフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アゼチジン－３－カルボキシアミドは、スキーム４と同様にして調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６０－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），６．９２－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），３．９８－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．５２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．５２（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２３．９，５２６．０。
例７－化合物７
Figure 0007624745000028
エチル３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキシレートは、スキーム５に従って調製した。
Figure 0007624745000029
工程１．ジエチルアゼチジン－３，３－ジカルボキシレート塩酸塩．ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（カーボン担持２０重量％、約５０％の水、１．５４８ｇ）、ジエチル１－ベンジルアゼチジン－３，３－ジカルボキシレート（Syn. Commun. 2003, 33, 3347-3353に従って調製、７．６１３ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）、及びＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、７．２０ｍＬ、２８．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で１８時間撹拌した。この混合物を、セライトのパッドを通してろ過し、ＣＨ３ＯＨでリンスし、ろ液を真空濃縮して、表題の化合物（６．２０９ｇ）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．３１（ｑ，４Ｈ），１．２６－１．３５（ｍ，６Ｈ）。
工程２．ジエチル１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシレート．純Ｅｔ３Ｎ（１１．５ｍＬ、８２．５０ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（８．１５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のジエチルアゼチジン－３，３－ジカルボキシレート塩酸塩（６．２０９ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を、Ｎ２下、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（８．８０ｇ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），４．４０（ｓ，４Ｈ），４．２５（ｑ，４Ｈ），１．２７（ｔ，６Ｈ）。
工程３．エチル１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－カルボキシレート．ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ－Ｂｕ）３（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４５．５ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジエチル１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３，３－ジカルボキシレート（８．８ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下漏斗を介し、Ｎ２下の０℃で滴下した。この混合物を、２２時間撹拌しながら室温に戻した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）及び鹹水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（５．８８ｇ）を白色結晶固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９３－８．００（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ），４．２０－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），１．２６－１．３２（ｍ，３Ｈ）。
工程４．エチル１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－３－カルボキシレート．純メタンスルホニルクロリド（１．４０ｍＬ、１８．０８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のエチル１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－カルボキシレート（５．８８ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、この混合物を、Ｎ２下、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物（６．６７ｇ）を橙色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．２７－１．３２（ｍ，３Ｈ）。
工程５．エチル３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキシレート．乾燥ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のエチル１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－３－カルボキシレート（５．３３ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（１．９６ｇ、１４．３３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３．３０ｇ、２３．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で２０時間撹拌した。この反応混合物を、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（２×４００ｍＬ）及び鹹水（２×４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物を粘稠な無色油（５．５９ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７，４８８。
例８－化合物８
Figure 0007624745000030
３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸は、スキーム６に従って調製した。
Figure 0007624745000031
工程１．４Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５．３０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキシレート（１．０２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を、Ｎ２下、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、真空濃縮してＴＨＦを除去し、１Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性化し、水（５０ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の化合物（９１０ｍｇ）を白色フォームとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．４７（ｄ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５９，４６１。
例９－化合物９
Figure 0007624745000032
３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキシアミドは、スキーム７に従って調製した。
Figure 0007624745000033
工程１．純ＤＩＰＥＡ（３２μＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸（２７．０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に、アンモニアガスを５分間にわたってバブリングし、混合物を室温で１９時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）及び鹹水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（５．０ｍｇ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．５５－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ ｓ，ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ ｓ，ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．０，４６０．０。
例１０－化合物１０
Figure 0007624745000034
（３－（（４－（アミノメチル）－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メタノールは、スキーム８に従って調製した。
Figure 0007624745000035
工程１．ＢＨ３・ＴＨＦの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．６５ｍＬ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸（２４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、０℃で滴下した。この混合物を、２１時間撹拌しながら室温に戻した。この反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機分を鹹水（３５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、続いてＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、表題の化合物（１１１ｍｇ）を白色フォームとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），６．５５－６．６１（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｔ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｄ，２Ｈ），１．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４９。
例１１－化合物１１
Figure 0007624745000036
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、スキーム９に従って調製した。
Figure 0007624745000037
工程１．ＢＨ３・ＳＭｅ２の溶液（０．３０ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸（９７１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、０℃で滴下した。この混合物を、２０時間撹拌しながら室温に戻した。この反応混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で反応停止し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機分を鹹水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物を粘稠な無色油として得た（７６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），１．７５（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５，４４７．ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－ ４４２．７。
例１２－化合物１２
Figure 0007624745000038
（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルアセテートは、スキーム１０に従って調製した。
Figure 0007624745000039
工程１．触媒ＤＭＡＰを、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（１９．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（１０μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を、室温で６時間撹拌した。この反応混合物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物（２０．１ｍｇ）を粘稠な無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７，４８９。
例１３－化合物１３
Figure 0007624745000040
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（メトキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－フルオロベンゾニトリルは、スキーム１１に従って調製した。
Figure 0007624745000041
工程１．スターラーバーを入れたオーブン乾燥したフラスコに、ＮａＨ（９．２ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコにキャップをしてＮ２雰囲気下に置き、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加した。乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（５３．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、続いて乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＣＨ３Ｉの溶液（１６．０μＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）及び鹹水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（１７．２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５６－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），３．８８－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ）。
例１４－化合物１４
Figure 0007624745000042
ナトリウム（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルホスフェートは、スキーム１２に従って調製した。
Figure 0007624745000043
工程１．純オキシ塩化リン（Ｖ）（３０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、この混合物を、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）で反応停止し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、リン酸エステル（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。残渣を、ＣＨ３ＯＨ及びＴＨＦに溶解し、０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（３．２ｍＬ）を添加した。この混合物を濃縮乾固し、残渣を乾燥ＣＨ３ＯＨから２回濃縮して、表題の化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０１－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２４．９，５２６．９．ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－ ５２２．８。
例１５－化合物１５
Figure 0007624745000044
（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル２－アミノエタン－１－スルホネートトリフルオロ酢酸塩は、スキーム１３に従って調製した。
Figure 0007624745000045
工程１．（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エタン－１－スルホネート．乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２２μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、Nucleosides, Nucleotides, and Nucleic Acids 2013, 32, 599に従って調製したＮ－Ｂｏｃタウリン塩酸塩（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の混合物に添加し、この混合物を、室温で３日間撹拌した。この反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィで直接精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物（２９ｍｇ）を無色油として得た。
工程２．（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル２－アミノエタン－１－スルホネートトリフルオロ酢酸塩．純ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エタン－１－スルホネート（２９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、濃縮乾固し、ジオキサンから２回及びＥｔ２Ｏから２回濃縮乾固して、表題の化合物（３０ｍｇ）を粘性の黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９１－８．０６（ｍ，５Ｈ），７．８５（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ），３．１５－３．２４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５２．０，５５４．１。
例１６－化合物１６
Figure 0007624745000046
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（メチルアミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、スキーム１４に従って調製した。
Figure 0007624745000047
工程１．４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル．乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．５６０ｍＬ、７．８８７ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．３５０ｍＬ、４．０２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ２下、－７８℃で滴下した。この混合物を１０分間撹拌し、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（７６０ｍｇ、１．７０７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、－７８℃で３０分間撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（１．３０ｍＬ、９．３２６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、２２時間撹拌しながら室温に戻した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の粗化合物（６８１．１ｍｇ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ９．８７－９．９３（ｍ，１Ｈ），７．９６－８．００（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１５－４．２０（ｍ，２Ｈ）。
工程２．４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（メチルアミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩．固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＥ（５ｍＬ）中の４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（２５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．７３ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２滴）の溶液に添加し、この混合物を、室温で２２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製した（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ）。ＨＣｌの溶液（ジオキサン中４．０Ｍ）を精製した物質に添加し、濃縮した。固体をＣＨ３ＯＨ／Ｅｔ２Ｏで研和し、析出物を真空ろ過で回収して、表題の化合物（１０６ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．７９（ｂｒ ｓ，ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｂｒ ｓ，ｂｒ ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８，４６０。
例１７－化合物１７
Figure 0007624745000048
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及びエタノールアミンから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．６７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．７７－２．８３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８，４９０。
例１８－化合物１８
Figure 0007624745000049
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び４－アミノテトラヒドロピランから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．１１－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．８５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．５５－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，２Ｈ），１．３０（ｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２８，５３０。
例１９－化合物１９
Figure 0007624745000050
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び３－アミノ－１－プロパノールから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３７－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．０９－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），１．７０（ｑｕｉｎ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２，５０４。
例２０－化合物２０
Figure 0007624745000051
２－（（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）アセタミド塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及びグリシンアミド塩酸塩から、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４１－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１，５０３。
例２１－化合物２１
Figure 0007624745000052
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（２－メトキシエチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び２－メトキシエチルアミンから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．６８－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｔ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２，５０４。
例２２－化合物２２
Figure 0007624745000053
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（チアゾール－２－イルメチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及びチアゾール－２－イルメタナミンから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．５４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４１，５４３。
例２３－化合物２３
Figure 0007624745000054
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び（テトラヒドロフラン－３－イル）メタナミンから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．４４－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．６１－６．７１（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ），２．４７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２８，５３０。
例２４－化合物２４
Figure 0007624745000055
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び１－アミノ－２－プロパノールから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．４３－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．６２－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，１Ｈ），１．０８（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２，５０４。
例２５－化合物２５
Figure 0007624745000056
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（エチルアミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及びエチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ）から、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．６９－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．９０（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｑ，２Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７２，４７４。
例２６－化合物２６
Figure 0007624745000057
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（オキセタン－３－イルアミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及びオキセタン－３－アミンから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．８０（ｔ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），４．１２－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９６（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００，５０２。
例２７－化合物２７
Figure 0007624745000058
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（オキセタン－３－イルメチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び３－オキセタンメタナミンから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．７６（ｄｄ，２Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．９４（ｍ，４Ｈ），２．９７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．９７（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１４，５１６。
例２８－化合物２８
Figure 0007624745000059
（Ｓ）－４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び（Ｓ）－テトラヒドロフルフリルアミンから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），４．２３－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．７４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９３－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．５９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２８，５３０。
例２９－化合物２９
Figure 0007624745000060
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び４－アミノメチルテトラヒドロピランから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．０１－８．８２（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｔｄ，２Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．１４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２，５４４。
例３０－化合物３０
Figure 0007624745000061
（Ｒ）－４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び（Ｒ）－（－）－１－アミノ－２－プロパノールから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．９５－８．７８（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），５．５０－５．２９（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２，５０４。
例３１－化合物３１
Figure 0007624745000062
（Ｓ）－４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び（Ｓ）－（＋）－１－アミノ－２－プロパノールから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．９６－８．７８（ｍ，２Ｈ），８．０１－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ），５．５０－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０８－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２，５０４。
例３２－化合物３２
Figure 0007624745000063
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び（＋／－）アラニノールから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．９０－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２，５０４。
例３３－化合物３３
Figure 0007624745000064
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（２，３－ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び３－アミノ－１，２－プロパンジオールから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．０５－８．００（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０２（ｍ，４Ｈ），４．０１－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８，５２０。
例３４－化合物３４
Figure 0007624745000065
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び３－アミノ－２－メチルプロパン－１－オールから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９８－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．７１－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６，５１８。
例３５－化合物３５
Figure 0007624745000066
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（３－ヒドロキシブチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び４－アミノ－２－ブタノールから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．５３－７．５８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．００－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．４４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．２７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，１Ｈ），１．７７（ｓ，１Ｈ），１．１８－１．２４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６，５１８。
例３６－化合物３６
Figure 0007624745000067
４－（（３－（（（２－シアノエチル）アミノ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び３－アミノプロピオニトリルから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９６－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．７４（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．９６（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．８４－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９７，４９９。
例３７－化合物３７
Figure 0007624745000068
エチル３－（（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）プロパノエート塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル、及びβ－アラニンエチルエステル塩酸塩、及びＡｃＯＨの代わりにＮａＯＡｃから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．９１－９．０８（ｍ，２Ｈ），７．９４－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），３．３５－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．２６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４４．０，５４６．１。
例３８－化合物３８
Figure 0007624745000069
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（（ｃｉｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル、及びｃｉｓ－３－アミノシクロブタノール塩酸塩、及びＮａＯＡｃから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０７－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．４３（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．１４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１４．１，５１６．２。
例３９－化合物３９
Figure 0007624745000070
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（（ｃｉｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル、及びｃｉｓ－４－アミノシクロヘキサノール塩酸塩、及びＮａＯＡｃから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．０３（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．６８－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０５－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１３－３．２３（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２．１，５４４．１。
例４０－化合物４０
Figure 0007624745000071
（Ｒ）－４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（（テトラヒドロフラン－２－イル）メチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル、及び［（２Ｒ）－オキソラン－２－イル］メタナミン塩酸塩、及びＮａＯＡｃから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｋ２ＣＯ３）δｐｐｍ ７．９６－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．７７（ｍ，３Ｈ），３．５２－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．８８（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．４９（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２８．１，５３０．１。
例４１－化合物４１
Figure 0007624745000072
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（（ｔｒａｎｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、スキーム１５に従って調製した。
Figure 0007624745000073
工程１．ｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサノール（１８．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）中の４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（５０．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、完全に溶解するまで撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１２．８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ）、表題の化合物（２１．９ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．８１－８．７１（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２，５４４
例４２－化合物４２
Figure 0007624745000074
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（（ｔｒａｎｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－ホルミルアゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及びｔｒａｎｓ－３－アミノシクロブタン－１－オールから、スキーム１５と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），４．４４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０１－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９３－４．００（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．４７－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１４，５１６。
例４３－化合物４３
Figure 0007624745000075
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（２－ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、スキーム１６に従って調製した。
Figure 0007624745000076
工程１．固体ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６．９ｍｇ、０．０７９８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＥ（１ｍＬ）中の４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中の３７重量％、１６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１滴）の溶液に添加し、混合物を、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、真空濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ）、表題の化合物（７．７ｍｇ）を粘稠な無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（遊離塩基）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．５２－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２，５０４
例４４－化合物４４
Figure 0007624745000077
４－（（３－（アミノメチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、スキーム１７に従って調製した。
Figure 0007624745000078
工程１．（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート．純メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（７６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、この混合物を、Ｎ２下、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題の化合物（９０９ｍｇ）をオフホワイト色フォームとして得た。
工程２．４－（（３－（アジドメチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル．乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート（９０９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（５６６ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を、冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題の化合物（７５５ｍｇ）をほぼ無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ）。
工程３．４－（（３－（アミノメチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル．ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の４－（（３－（アジドメチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（７５５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４３７ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ）、及び亜鉛粉末（２．０９ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（約２０ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過し、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨでリンスした。ろ液を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ）、表題の化合物（５８３ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９２－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｔ，１Ｈ），７．６３－７．７０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），５．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．８４－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４４，４４６。
例４５－化合物４５
Ｎ－（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アセタミドは、以下のようにして調製した。塩化アセチル（８μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４－（（３－（アミノメチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（８．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（３．８ｍｇ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），５．８５（ｔ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６，４８８。
例４６－化合物４６
Figure 0007624745000080
２－アミノ－Ｎ－（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アセタミドは、スキーム１８に従って調製した。
Figure 0007624745000081
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート．乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（（３－（アミノメチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－グリシン（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）及び鹹水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物が得られ、これを直ちに次の工程に移した。
工程２．２－アミノ－Ｎ－（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アセタミド．乾燥ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（０．１０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．２５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、表題の化合物（２０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８７－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９７－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．１，５０３．１。
例４７－化合物４７
Figure 0007624745000082
Ｎ－（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－ヒドロキシアセタミドは、４－（（３－（アミノメチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及びグリコール酸から、スキーム１８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，１Ｈ），６．９６－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｄ，２Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ），２．４２（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．０，５０４．０。
例４８－化合物４８
Figure 0007624745000083
Ｎ－（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－２－（メチルアミノ）アセタミドは、４－（（３－（アミノメチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及びＢｏｃ－サルコシンから、スキーム１８と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１５．０，５１７．１。
例４９－化合物４９
Figure 0007624745000084
２－アミノ－Ｎ－（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）エタン－１－スルホンアミドは、４－（（３－（アミノメチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及びＢｏｃ－タウリンクロリドから、スキーム１３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），５．７６－５．９４（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９１－４．００（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２４－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．１３（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５０．９，５５３．０。
例５０－化合物５０
Figure 0007624745000085
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（モルホリノメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、スキーム１９に従って調製した。
Figure 0007624745000086
工程１．乾燥ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の２－ブロモエチルエーテル（１９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、４－（（３－（アミノメチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３に添加し、この混合物を、フタ付きのバイアル中、８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）及び鹹水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製した（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。生成物画分を濃縮し、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌを用いてＨＣｌ塩に変換し、濃縮乾固して、表題の化合物（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｋ２ＣＯ３）δｐｐｍ ７．９４－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，２Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），３．３９－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．２３－２．３２（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１４．１，５１６．１
例５１－化合物５１
Figure 0007624745000087
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）カルバメートは、スキーム２０に従って調製した。
Figure 0007624745000088
工程１．純Ｅｔ３Ｎ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（７０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｍＬ）中の３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸（１２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物を、Ｎ２下、１００℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ｔｅｒｔ－ブタノール（２ｍＬ）を添加し、さらに４時間１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、真空濃縮してトルエン及びｔｅｒｔ－ブタノールのほとんどを除去し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５ｍＬ）及び鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（３３．８ｍｇ）を無色ガラスとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｄ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３０．１，５３１．８。
例５２－化合物５２
Figure 0007624745000089
４－（（３－アミノ－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩は、スキーム２１に従って調製した。
Figure 0007624745000090
工程１．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－ブロモアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート．ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ／エチルベンゼン中１．０Ｍ、１５．８ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）及び乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、－７８℃まで冷却した。乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル１－ｂｏｃ－アゼチジン－３－カルボキシレート（３．０１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＣＢｒ４（６．５６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を室温まで戻し、２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏ（３５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５０ｍＬ）及び鹹水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物（２．５３ｇ）を橙色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．６４（ｄｄ，２Ｈ），４．２５－４．３３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）。
工程２．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－アジドアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート．乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－ブロモアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（２．５３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（１．５９ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、５０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）及び鹹水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題の化合物（２．１０ｇ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．３０－４．３６（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）。
工程３．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－アミノアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート．ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－アジドアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（１．９３ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０重量％、５０％Ｈ２Ｏ、Ｄｅｇｕｓｓａ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を濃縮乾固して、表題の化合物（１．７３ｇ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．２２－４．３２（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｄ，２Ｈ），２．３７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
工程４．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート．飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）及びジオキサン（４０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－アミノアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（１．８９ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸ベンジル（１．７６ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で４日間激しく撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）及び鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物を、部分的に固化した無色油（２．４９ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．２９－７．４１（ｍ，５Ｈ），５．５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．３９（ｍ，４Ｈ），４．０７－４．２２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２３－１．３４（ｍ，３Ｈ）。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート．ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ－Ｂｕ）３（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１５．３ｍＬ）を、乾燥ＴＨＦ中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（２．３１ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、室温で滴下し、この混合物を２２時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）及び鹹水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題の化合物（１．８９ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．３１－７．４０（ｍ，５Ｈ），５．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９３－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．９２（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程６．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート．乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．９４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．５３ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２下、室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題の化合物（２．３６ｇ）を薄橙色フォームとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．２９－７．４４（ｍ，５Ｈ），５．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８８－４．００（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程７．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート．乾燥ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．３６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（９３６ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、還流しながら１６時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（４×１５０ｍＬ）及び鹹水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物（１．８１ｇ）をフォームとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．２９－７．３９（ｍ，５Ｈ），６．６６－６．８１（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．０８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程８．ベンジル（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン－３－イル）カルバメートトリフルオロ酢酸塩．乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．８１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固して、表題の粗化合物をフォームとして得た（２．２１ｇ）。
工程９．ベンジル（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）カルバメート．乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のベンジル（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン－３－イル）カルバメートトリフルオロ酢酸塩（２．２１ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．７０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）、及び２，４－ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（１．１７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物（２．０７ｇ）をフォームとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，５Ｈ），６．６５－６．７８（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），４．１１（ｄ，２Ｈ）。
工程１０．４－（（３－アミノ－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩．ベンジル（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）カルバメート（８８３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１２ｍＬ）の混合物を、５０℃で７時間撹拌した。この反応混合物を、濃縮し、ＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで２回精製した（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ及びヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ）。精製した生成物を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌで処理し、濃縮し、ＣＨ３ＯＨ／Ｅｔ２Ｏで研和した。析出物を真空ろ過で回収して、表題の化合物（２１６ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ９．０５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．９３－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ），４．０４（ｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．０，４３２．０。
例５３－化合物５３
Figure 0007624745000091
Ｎ－（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）アセタミドは、以下のようにして調製した。純トリエチルアミン（１０μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．３３ｍＬ、ＤＣＭ中０．１Ｍ）を、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４－（（３－アミノ－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩（１０．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、この混合物を、室温で２４時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（４０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１６μＬ、０．２２５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに１８時間継続した。この混合物を、ＣＨ３ＯＨ（０．５ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、セライト上にドライロードし、フラッシュクロマトグラフィで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物（７．２ｍｇ）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５１－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄ，２Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７２．０，４７４．１。
例５４－化合物５４
Figure 0007624745000092
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ジメチルアミノ）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、以下のようにして調製した。乾燥ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の４－（（３－アミノ－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩（１０．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３７％水溶液、１．９μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、室温で２３時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ）、表題の化合物（５．１ｍｇ）を白色固体として得た（約８０％の純度）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．１，４６０．１。
例５５－化合物５５
Figure 0007624745000093
２－アミノ－Ｎ－（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）アセタミドは、スキーム２２に従って調製した。
Figure 0007624745000094
工程１．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート．乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の４－（（３－アミノ－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩（２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－グリシン（１２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１７時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×７ｍＬ）及び鹹水（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、デカンティングし、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物を得た。
工程２．２－アミノ－Ｎ－（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）アセタミド．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（０．０５３ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（１．０ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、表題の化合物（９．８ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９３－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．６７－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．３０－３．３９（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８７．１，４８９．０
例５６－化合物５６
Figure 0007624745000095
Ｎ－（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）－２－ヒドロキシアセタミドは、４－（（３－アミノ－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩及びグリコール酸から、スキーム２２と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８．１，４９０．１。
例５７－化合物５７
Figure 0007624745000096
２－アミノ－Ｎ－（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミド塩酸塩は、４－（（３－アミノ－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル塩酸塩及びＢｏｃ－タウリンクロリドから、スキーム１３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．９４－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ），３．３６－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．１７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３７．１，５３８．９。
例５８－化合物５８
Figure 0007624745000097
４－（（１－（（２－クロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、スキーム２３に従って調製した。
Figure 0007624745000098
工程１．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３，３－ジエチルアゼチジン－１，３，３－トリカルボキシレート．ジエチルアゼチジン－３，３－ジカルボキシレート塩酸塩（３．４６ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．７ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）、及びジオキサン（７５ｍＬ）の混合物を、室温で１８時間激しく撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（４．０２ｇ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．２３－４．２９（ｍ，８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，６Ｈ）。
工程２．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート．ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ－Ｂｕ）３（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２７．５ｍＬ）を、乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３，３－ジエチルアゼチジン－１，３，３－トリカルボキシレート（４．０２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下漏斗により、Ｎ２下の０℃で滴下した。この混合物を、室温に戻し、１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機分を鹹水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物（３．８５ｇ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．２６（ｑ，２Ｈ），４．１５（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）。
工程３．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート．メタンスルホニルクロリド（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（４６０ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、この混合物を、室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×３５ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題の粗化合物（６７９ｍｇ）を無色油として得た。
工程４．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート．乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の粗１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（６７９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－ヒドロキシベンゾニトリル（２９４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（４９３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、８５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（２×７５ｍＬ）及び鹹水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物を粘稠な無色油として得た（５９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２２－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｄ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。
工程５．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート．ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ－Ｂｕ）３（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．４ｍＬ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（５９０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下の０℃で滴下した。この混合物を、室温に戻し、４日間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）及び鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題の化合物（５２３ｍｇ）を粘稠な無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．８３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程６．３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩．乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５２３ｍｇ、１．５５５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＥ、トルエン、及びＣＨ３ＯＨ、最後にＥｔ２Ｏから再度濃縮することで、表題の化合物（５７７ｍｇ）が、粘稠な無色油として得られ、これはゆっくり固化した。
工程７．４－（（１－（（２－クロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル．２－クロロベンゼンスルホニルクロリド（１２．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩（１９．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３１μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を、室温で６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＤＣＭ／ＣＨ３ＣＮ）、目的の化合物（１３．１ｍｇ）を無色ガラスとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．４９－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．４４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１，４１３。
例５９－化合物５９
Figure 0007624745000099
４－（（１－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１８（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．６９－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９７－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９，４８１。
例６０－化合物６０
Figure 0007624745000100
４－（（１－（（２－クロロ－４－シアノフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－クロロ－４－シアノベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１６（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），１．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３６。
例６１－化合物６１
Figure 0007624745000101
４－（（１－（（３，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び３，４－ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．５５（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．６３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．７８（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５，４４７。
例６２－化合物６２
Figure 0007624745000102
４－（（１－（（２，４－ジメチルフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２，４－ジメチルベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．１０－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０５。
例６３－化合物６３
Figure 0007624745000103
メチル４－（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ベンゾエートは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及びメチル４－（クロロスルホニル）ベンゾエートから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２５（ｄ，２Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６８－３．７７（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３５。
例６４－化合物６４
Figure 0007624745000104
２－フルオロ－４－（（３－（ヒドロキシメチル）－１－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－スルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ９．１８（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．４７－７．５６（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．６６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），１．６２（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６。
例６５－化合物６５
Figure 0007624745000105
４－（（１－（（２，４－ジメチルチアゾール－５－イル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２，４－ジメチルチアゾール－５－スルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２。
例６６－化合物６６
Figure 0007624745000106
４－（（１－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－スルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９５。
例６７－化合物６７
Figure 0007624745000107
４－（（１－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び３－クロロ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．７４－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），６．６０－６．６８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．８０（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２９，４３１。
例６８－化合物６８
Figure 0007624745000108
４－（（１－（（３，５－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び３，５－ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．７４（ｄ，２Ｈ），７．６３－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．８３（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５，４４７。
例６９－化合物６９
Figure 0007624745000109
２－フルオロ－４－（（３－（ヒドロキシメチル）－１－（（４－（メチルスルホニル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び４－（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１９－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０６－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．７５（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．９８（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．３７（ｄ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５。
例７０－化合物７０
Figure 0007624745000110
２－フルオロ－４－（（３－（ヒドロキシメチル）－１－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び３－（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．８１（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５。
例７１－化合物７１
Figure 0007624745000111
４－（（１－（（２－クロロピリジン－３－イル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－クロロピリジン－３－スルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ），４．０２（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｄ，２Ｈ），１．７６（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５３，４５５。
例７２－化合物７２
Figure 0007624745000112
２－フルオロ－４－（（３－（ヒドロキシメチル）－１－（フェニルスルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及びベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．８５－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．７１（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７７。
例７３－化合物７３
Figure 0007624745000113
２－フルオロ－４－（（３－（ヒドロキシメチル）－１－トシルアゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び４－メチル－ベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．７３－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｄ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９１。
例７４－化合物７４
Figure 0007624745000114
４－（（１－（（４－クロロ－２－メチルフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－メチル－４－クロロベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．８９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８０－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
例７５－化合物７５
Figure 0007624745000115
４－（（１－（（２，６－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２，６－ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０４－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９９－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
例７６－化合物７６
Figure 0007624745000116
２－フルオロ－４－（（３－（ヒドロキシメチル）－１－（ｏ－トリルスルホニル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－メチル－ベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９２－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
例７７－化合物７７
Figure 0007624745000117
２－フルオロ－４－（（１－（（４－フルオロ－２－メチルフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－メチル－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．９７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．６２－１．７３（ｍ，１Ｈ）。
例７８－化合物７８
Figure 0007624745000118
４－（（１－（（４－クロロ－２－フルオロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－フルオロ－４－クロロベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．７９－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
例７９－化合物７９
Figure 0007624745000119
４－（（１－（（４－シアノ－２－メチルフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－メチル－４－シアノベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０６（ｄ，１Ｈ），７．５９－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．８７（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
例８０－化合物８０
Figure 0007624745000120
メチル３－クロロ－４－（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ベンゾエートは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及びメチル３－クロロ－４－（クロロスルホニル）ベンゾエートから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１９（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９４－４．０３（ｍ，７Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），１．６４－１．８４（ｍ，１Ｈ）。
例８１－化合物８１
Figure 0007624745000121
４－（（１－（（４－クロロ－２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－シアノ－４－クロロ－ベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９６－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），１．６７－１．７６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ［Ｍ－Ｈ］－ ４７９．８。
例８２－化合物８２
Figure 0007624745000122
４－（（１－（（２－クロロ－４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－クロロ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８３－３．９９（ｍ，６Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
例８３－化合物８３
Figure 0007624745000123
４－（（１－（（２－クロロ－４－メトキシフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－クロロ－４－メトキシベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８２－３．９４（ｍ，９Ｈ），１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
例８４－化合物８４
Figure 0007624745000124
４－（（１－（（４－クロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び４－クロロベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．７９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），６．５３－６．６１（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．７５（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
例８５－化合物８５
Figure 0007624745000125
４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－シアノベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．６６－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９７－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），１．７５（ｔ，１Ｈ）。
例８６－化合物８６
Figure 0007624745000126
４－（（１－（（２－シアノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－シアノ－４－トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９８－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７１－６．７４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０２－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
例８７－化合物８７
Figure 0007624745000127
（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン－３－イル）メタノールは、スキーム２４に従って調製した。
Figure 0007624745000128
工程１．１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート．乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（３．８５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．４８ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（１．８４ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、室温で２０時間撹拌した。さらなるｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．３８ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．９５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、３日間撹拌を継続した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）及び鹹水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（４．８４ｇ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．２０（ｑ，２Ｈ），４．１０（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
工程２．エチル３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－３－カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩．乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－エチル３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（８３２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、濃縮乾固し、トルエンから２回及びＥｔ２Ｏから１回濃縮することで表題の化合物（８４０ｍｇ）が得られ、これを精製することなく次に進めた。
工程３．エチル３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキシレート．２，４－ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（４６７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のエチル３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－３－カルボキシレートトリフルオロ酢酸塩（８４０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ（理論値））、及びＥｔ３Ｎ（０．７０ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を、Ｎ２下、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×３５ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、脱シリル化副生物を無色油として（１８７ｍｇ）及び表題の化合物（６１７ｍｇ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．９９（ｄ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），０．８２－０．８７（ｍ，９Ｈ），０．０２－０．０６（ｍ，６Ｈ）。
工程４．（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メタノール．ＬｉＡｌＨ（Ｏｔ－Ｂｕ）３（ＴＨＦ中１Ｍ、５ｍＬ）を、乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のエチル３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキシレート（８０９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下の０℃で滴下した。この混合物を、室温に戻し、２０時間撹拌した。追加分のＬｉＡｌＨ（Ｏｔ－Ｂｕ）３（ＴＨＦ中１Ｍ、１．７ｍＬ）を滴下し、２２時間撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌ（２×７５ｍＬ）及び鹹水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物（７２０ｍｇ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），３．７４－３．８３（ｍ，８Ｈ），０．８５－０．９０（ｍ，９Ｈ），０．０５－０．０９（ｍ，６Ｈ）。
工程５．（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート．メタンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メタノール（６２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、この混合物を、Ｎ２下、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（６８４ｍｇ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．８１－３．８９（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），０．８５－０．９０（ｍ，９Ｈ），０．０４－０．０８（ｍ，６Ｈ）。
工程６．３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン．乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート（３２．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３，４－ジフルオロフェノール（１０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１７．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を、冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（２×５ｍＬ）及び鹹水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、表題の粗化合物を得た（３１．８ｍｇ）。
工程７．（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン－３－イル）メタノール．乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の固体３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（３，４－ジフルオロフェノキシ）メチル）アゼチジン（３１．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１７５ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５ｍＬ）及び鹹水（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（１８．４ｍｇ）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．０３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），１．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３８，４４０。
例８８－化合物８８
Figure 0007624745000129
３－クロロ－４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリルは、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート及び３－クロロ－４－ヒドロキシベンゾニトリルから、スキーム２４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．９２－４．０３（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１，４６３。
例８９－化合物８９
Figure 0007624745000130
３－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾニトリルは、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート及び３－シアノフェノールから、スキーム２４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９３－４．００（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２７，４２９。
例９０－化合物９０
Figure 0007624745000131
メチル４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンゾエートは、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート及びメチル４－ヒドロキシベンゾエートから、スキーム２４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７－８．０１（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．８５－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９３－４．００（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６０，４６２。
例９１－化合物９１
Figure 0007624745000132
(１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（ピリジン－４－イルオキシ）メチル）アゼチジン－３－イル）メタノールは、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート及び４－ヒドロキシピリジンから、スキーム２４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．３７（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０３，４０５。
例９２－化合物９２
Figure 0007624745000133
(１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（ｐ－トリルオキシ）メチル）アゼチジン－３－イル）メタノールは、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート及びｐ－クレゾールから、スキーム２４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．９６（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６，４１８。
例９３－化合物９３
Figure 0007624745000134
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）ベンズアミドは、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート及び４－ヒドロキシベンズアミドから、スキーム２４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７８－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．１４－７．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７９－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．０７－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．５６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５，４４７。
例９４－化合物９４
Figure 0007624745000135
（３－（（（２－クロロピリジン－４－イル）オキシ）メチル－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メタノールは、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート及び２－クロロピリジン－４－オールから、スキーム２４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），１．９０－１．９５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３７，４３９。
例９５－化合物９５
Figure 0007624745000136
（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（（２－メチルピリジン－４－イル）オキシ）メチル）アゼチジン－３－イル）メタノールは、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート及び２－メチルピリジン－４－オールから、スキーム２４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．５６－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９１－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１７，４１９。
例９６－化合物９６
Figure 0007624745000137
（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（ｍ－トリルオキシ）メチル）アゼチジン－３－イル）メタノールは、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート及びｍ－クレゾールから、スキーム２４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．６２－６．６８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６，４１８。
例９７－化合物９７
Figure 0007624745000138
（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（（ピリジン－３－イルオキシ）メチル）アゼチジン－３－イル）メタノールは、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート及び３－ヒドロキシピリジンから、スキーム２４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２１－８．２９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．２１－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９４－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），１．９４－２．３７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０３，４０５。
例９８－化合物９８
Figure 0007624745000139
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－３－メトキシベンゾニトリルは、（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート及び４－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾニトリルから、スキーム２４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．２３－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．９０－４．００（ｍ，６Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。
例９９－化合物９９
Figure 0007624745000140
（３－（（４－シアノ－３－エトキシフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル４－ブロモベンゾエートは、スキーム２５に従って調製した。
Figure 0007624745000141
工程１．３－（（４－シアノ－３－エトキシフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸．ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のエチル３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボキシレート（１．９６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を、Ｎ２下、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を、真空濃縮してＴＨＦ及びＥｔＯＨのほとんどを除去し、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化し、水（１００ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＣｌで飽和させ、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸と表題の化合物（１．８６ｇ）との混合物を得た。
工程２．４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－エトキシベンゾニトリル．ＢＨ３・ＳＭｅ２の溶液（０．３ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸及び３－（（４－シアノ－３－エトキシフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボン酸（９４１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、０℃で滴下した。この混合物を、２０時間撹拌しながら室温に戻した。この反応混合物を、４Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で反応停止し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×３５０ｍＬ）で抽出した。有機分を鹹水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルと表題の化合物（７０３ｍｇ）との混合物を、粘稠な無色油として得た。
工程３．（３－（（４－シアノ－３－エトキシフェノキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル４－ブロモベンゾエート．固体の４－ブロモベンゾイルクロリド（１．１５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルと４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－エトキシベンゾニトリル（１．９４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）との混合物及びＥｔ３Ｎ（０．９５ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を、Ｎ２下、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（１０３ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８４－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．４０－６．５０（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０３－４．１４（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ）。
例１００－化合物１００
Figure 0007624745000142
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－エトキシベンゾニトリルは、以下のようにして調製した。ＮａＯＨ水溶液（1M、１．１５ｍＬ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－エトキシベンゾニトリル（７４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（２５．２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９１－４．００（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），１．６６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１，４７２。
例１０１－化合物１０１
Figure 0007624745000143
４－（（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－フルオロベンゾニトリルは、スキーム２６に従って調製した。
Figure 0007624745000144
工程１．４－（（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－フルオロベンゾニトリル．ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２０ｍＬ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の４－アミノ－２－フルオロベンゾニトリル（２７．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（５．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、室温で添加した。１５分間の撹拌後、乾燥ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホネート（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、この混合物を、７０℃で２２時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び鹹水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物（４．３ｍｇ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ），５．１９（ｔ，１Ｈ），３．８２－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
工程２．４－（（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－フルオロベンゾニトリル．ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４０μＬ）を、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の４－（（（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）－２－フルオロベンゾニトリル（４．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、この混合物を、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を、シリカゲル上にドライロードし、フラッシュクロマトグラフィで精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題の化合物（１．４ｍｇ）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），３．８８－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），３．４４（ｄ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．９，４４６．１。
例１０２－化合物１０２
Figure 0007624745000145
４－（（１－（（２－ブロモ－４－メトキシフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－ブロモ－４－メトキシベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．００（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．９４（ｍ，９Ｈ），１．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
例１０３－化合物１０３
Figure 0007624745000146
４－（（１－（（２－シアノ－４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－シアノ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９２－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
例１０４－化合物１０４
Figure 0007624745000147
４－（（１－（（２－シアノ－４－フルオロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－シアノ－４－フルオロベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４１－７．４６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．９７－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），１．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
例１０５－化合物１０５
Figure 0007624745000148
４－（（１－（（２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－ブロモ－４－トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１３（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．９４－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
例１０６－化合物１０６
Figure 0007624745000149
４－（（１－（（２－シアノ－４－メトキシフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－シアノ－４－メトキシベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９９（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．９９（ｍ，７Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
例１０７－化合物１０７
Figure 0007624745000150
４－（（１－（（２－シアノ－４－トリフルオロメトキシフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－シアノ－４－トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．５９（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９９－４．０８（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
例１０８－化合物１０８
Figure 0007624745000151
４－（（１－（（２，４－ジクロロフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロ－５－メトキシベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－５－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２，４－ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．９６－４．００（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．０６－２．１３（ｍ，１Ｈ）。
例１０９－化合物１０９
Figure 0007624745000152
４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロ－５－メトキシベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－５－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－シアノベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．１５（ｄｄ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．９１－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ）。
例１１０－化合物１１０
Figure 0007624745000153
４－（（１－（（２－シアノ－４－メチルフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロ－５－メトキシベンゾニトリルは、３－（（４－シアノ－５－フルオロ－２－メトキシフェノキシ）メチル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イウムトリフルオロ酢酸塩及び２－シアノ－４－メチルベンゼンスルホニルクロリドから、スキーム２３と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．９７－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
例１１１－化合物１１１
Figure 0007624745000154
４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（（オキセタン－３－イルアミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及びオキセタン－３－アミンから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），４．８０（ｔ，２Ｈ），４．３７（ｔ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．９８－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．９６（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．９。
例１１２－化合物１１２
Figure 0007624745000155
４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（（（ｔｒａｎｓ－４－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及びｔｒａｎｓ－４－アミノシクロヘキサノールから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．９４－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），３．５９（ｔｔ，１Ｈ），２．９０－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｔｔ，１Ｈ），１．８３－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９９－１．１０（ｍ，２Ｈ）。
例１１３－化合物１１３
Figure 0007624745000156
４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（（（ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロブチル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及びｔｒａｎｓ－３－アミノシクロブタン－１－オールから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．３９－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．０５－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６－２．０４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．９。
例１１４－化合物１１４
Figure 0007624745000157
エチル３－（（（３－（（４－シアノ－３－フルオロフェノキシ）メチル）－１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）アゼチジン－３－イル）メチル）アミノ）プロパノエートは、４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及びエチル３－アミノプロパノエートから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．０８－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．９５－４．００（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ），１．２１－１．２５（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．１。
例１１５－化合物１１５
Figure 0007624745000158
４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（（（２，３－ジヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び３－アミノプロパン－１，２－ジオールから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０５－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．１２－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，１Ｈ），２．９２－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５．１。
例１１６－化合物１１６
Figure 0007624745000159
４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び４－アミノテトラヒドロピランから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０９（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），４．１２－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８９－４．００（ｍ，８Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．５６－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄｄ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８４．５。
例１１７－化合物１１７
Figure 0007624745000160
（Ｓ）－４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（（（２－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリルは、４－（（１－（（２－シアノフェニル）スルホニル）－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－３－イル）メトキシ）－２－フルオロベンゾニトリル及び（Ｓ）－１－アミノプロパン－２－オールから、スキーム１４と同様の方法で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０８（ｄｄ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．６９－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．５６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ），４．１３－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９４－４．０２（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９１－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），１．１２－１．１６（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．８。
例１１８．生物活性
本開示のＴＲＰＶ４アンタゴニストの生物活性を、以下のようにして評価した。
ヒト胚性腎細胞におけるＴＲＰＶ４アンタゴニストの活性及び効力（ＩＣ５０）の評価
蛍光定量細胞Ｃａ２＋流アッセイを行って、ヒトＴＲＰＶ４を安定に過剰発現するヒト胚性腎２９３細胞（ＨＥＫ－２９３）におけるＴＲＰＶ４アンタゴニスト活性を評価し、効力（ＩＣ５０値）を特定した。アッセイは、以下に記載の方法に従って行った：Deering-Rice, C.E., Johansen, M.E., Roberts, J.K., Thomas, K.C., Romero, E.G., Lee, J., Yost, G.S., Veranth, J.M., and Reilly, C.A. (2012), Mol. Pharmacol. 81(3), 411-419；Shapiro, D., Deering-Rice, C.E., Romero, E.G., Hughen, R.W., Light, A.R., Veranth, J.M., and Reilly, C.A. (2013), Chem Res. Toxicol., 26, 750-758；及びDeering-Rice, C.E., Mitchell, V.K., Romero, E.G., Abdel Aziz, M.H., and Reilly, C.A. (2014), Pharmacol. Res. & Perspectives. 2(5), 1-10。
安定にヒトＴＲＰＶ４を過剰発現するＨＥＫ－２９３細胞を、２％（重量／体積）ゼラチンコーティングした９６ウェルプレートにおいて、５％ウシ胎仔血清、１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、及びジェネテシン（３００μｇ／ｍＬ）を添加したＤＭＥＭ：Ｆ１２培地中でコンフルエンスまで増殖させた。
ＨＥＫ－２９３細胞を、ＬＨＣ－９と、Ｆｌｕｏ ４－ＡＭ、プルロニック（登録商標） Ｆ－１２７、プロベネシド、及び独自開発の消光色素を含有するＦｌｕｏ ４－Ｄｉｒｅｃｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）試薬との１：１溶液で増殖培地を置き換えることによって、アッセイ用に調製した。次に、細胞を、細胞培養インキュベーター中、３７℃で１時間インキュベートした。続いて、ローディング溶液を、１ｍＭの水溶性プロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、７５０μＭのＴｒｙｐａｎ Ｒｅｄ（ＡＴＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ）、及び試験化合物（様々な濃度）を含有するＬＨＣ－９で置き換えることによって、細胞の洗浄を行った。細胞を３７℃でさらに３０分間インキュベートして、Ｆｌｕｏ ４－ＡＭを開裂及び活性化させ、さらに試験化合物及びＦｌｕｏ ４の両方に対して平衡化した。
アゴニスト処理溶液（９０ｎＭ ＧＳＫ１０１６７９０Ａ、ＴＲＰＶ４の強力な活性化剤）を、ＬＨＣ９中で３×濃度で調製し、２５μＬを、９６ウェルプレート中の細胞に対する培地５０μＬに添加して、３０ｎＭの最終濃度を得た。細胞の蛍光の変化を、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ ＮＯＶＯＳｔａｒ蛍光プレートリーダーを用いて、３７℃で１分間にわたってモニタリングした。データは、蛍光強度の最大変化率（最大ΔＦ／ｓ）として、培地のみの処理（ネガティブコントロール）に対して補正して定量化し、アンタゴニストなしのコントロールに対する応答パーセントとして示した。各処理条件に対して少なくとも３連で行い、各アンタゴニストについて報告したＩＣ５０値は、少なくとも８種類の濃度を用いて誘導した。以下の表４に示す各アンタゴニストについてのＩＣ５０値は、アッセイにおいて記載した方法に従って算出し、以下に記載の方法に従って行った：Deering-Rice, C.E., Johansen, M.E., Roberts, J.K., Thomas, K.C., Romero, E.G., Lee, J., Yost, G.S., Veranth, J.M., and Reilly, C.A.(2012), Mol.Pharmacol.81(3), 411-419；Shapiro, D., Deering-Rice, C.E., Romero, E.G., Hughen, R.W., Light, A.R., Veranth, J.M., and Reilly, C.A.(2013), Chem Res. Toxicol., 26, 750-758；及びDeering-Rice, C.E., Mitchell, V.K., Romero, E.G., Abdel Aziz, M.H., and Reilly, C.A.(2014), Pharmacol. Res. & Perspectives. 2(5), 1-10。
Figure 0007624745000161
Figure 0007624745000162
Figure 0007624745000163
ＴＲＰＶ４選択性
様々な試験化合物のＴＲＰＶ４に対する選択性を特定するために、ＴＲＰＶ４蛍光定量細胞Ｃａ２＋流アッセイにおいて活性を有する選択された化合物を、ＨＥＫ－２９３細胞において安定に過剰発現されるヒトＴＲＰＡ１、ＨＥＫ－２９３細胞において安定に過剰発現されるＴＲＰＭ８、ＨＥＫ－２９３細胞において安定に過剰発現されるＴＲＰＶ３、及びヒト肺上皮（ＢＥＡＳ－２Ｂ）細胞において安定に過剰発現されるＴＲＰＶ１の阻害についても試験した。アッセイは、安定にＴＲＰＶ４を過剰発現するＨＥＫ－２９３細胞について上記で述べたものと実質的に同様に行ったが、ＴＲＰＶ１については、ＢＥＡＳ－２Ｂ細胞を、ジェネテシン（３００μｇ／ｍＬ）を含有するＬＨＣ－９培地中で維持し、室温でＦｌｕｏ－４ＡＭと共にロードした。ＴＲＰＡ１に対するアゴニストは、２，４－ジｔｅｒｔブチルフェノール（５０μＭ）であり、ＴＲＰＭ８に対しては、イシリン（５０μＭ）であり、ＴＲＰＶ３に対しては、カルバクロール（３００μＭ）であり、ＴＲＰＶ１に対しては、ノニバミド（５μＭ）であった。上記で述べたアッセイの他の態様はすべて同じとした。化合物１１の場合、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ３、及びＴＲＰＶ１に対するＩＣ５０値は、それぞれ５２．０μＭ、１４．４μＭ、＞１００μＭ、及び２４．３μＭであった。化合物５２の場合、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ３、及びＴＲＰＶ１に対するＩＣ５０値は、それぞれ８９．６μＭ、３５．９μＭ、＞１００μＭ、及び６０．０μＭであった。これらの結果は、化合物１１及び化合物１６が、ＴＲＰＶ４に対して実質的により選択的であることを示している。化合物１６の場合、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ３、及びＴＲＰＶ１に対するＩＣ５０値は、それぞれ２０．７μＭ、１７．８μＭ、＞１００μＭ、及び６．０μＭであった。化合物１７の場合、ＴＲＰＡ１、ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ３、及びＴＲＰＶ１に対するＩＣ５０値は、それぞれ＞３５．５μＭ、２５．４μＭ、＞５０μＭ、及び５．３μＭであった。
眼細胞における生体外スクリーニングアッセイ
蛍光定量細胞Ｃａ２＋流アッセイを、本明細書及び［Ryskamp et al., J Neurosci 34(47): 15689, 2014；Ryskamp et al., Sci Rep 6:30583, 2016、及びJo et al., Proc Natl Acad Sci U.S.A. 113(14): 3885, 2016］に記載の方法に従っていくつかの試験化合物に対して行い、ヒト初代線維柱帯網（ＴＭ）細胞、ミュラー細胞、及び網膜毛細血管内皮細胞における試験化合物のＴＲＰＶ４アンタゴニスト活性及び効力（ＩＣ５０値）を評価した。
線維柱帯網は、角膜基部周辺の毛様体近くに位置する眼の組織領域であり、前眼房を介した眼からの房水排出を担っている。ＴＭ細胞は、前眼部からの房水流出に対する主たる抵抗源であり、したがって、緑内障の主因であると考えられている眼圧（ＩＯＰ）の主たる決定因子であると考えられる。ＩＯＰの上昇は、細胞内カルシウムレベルを上昇させることによって、ＴＭ細胞の堅さ及び収縮性を高め得る。ＴＲＰＶ４アンタゴニストは、ＴＭ細胞中の圧力に誘発されるカルシウム上昇を低減することによって、細胞の収縮反応抑制に起因してＩＯＰを低下させ得る。初代ＴＭ細胞を、ヒトの眼の傍シュレム管領域及び角強膜領域から単離し、線維柱帯網細胞培地（ＳｃｉｅｎＣｅｌｌ，Ｃａｔａｌｏｇ＃６５９１）中、３７℃及び５％ＣＯ２で増殖させた。
ミュラー細胞は、網膜の初代マクログリア（macroglia）である。ミュラー細胞は、圧力及び体積のセンターとして機能し、ＴＲＰＶ４チャネルを強く発現し、及び緑内障性神経変性と関連付けられ、それに寄与する可能性のある炎症反応に寄与するものと考えられている［Ryskamp et al., J Neurosci. 34(47):15689-700, 2014］。ＴＲＰＶ４アンタゴニストは、網膜における圧力に誘発され、カルシウムに依存する反応性神経膠症、グリアの腫脹／浮腫、及び炎症シグナル伝達を軽減し得る。ミュラーグリア細胞及び網膜神経節細胞（ＲＧＣ）を、パパイン（７Ｕ／ｍｌ；Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）を含有するＬ－１５中、室温で１時間にわたって消化したマウス網膜から分離した。
血液網膜関門の重要な要素である毛細血管内皮細胞（ＭＶＥＣ）は、網膜内層への酸素及び代謝物の経路を制御し、機能的充血、光誘発性の網膜血流の増加を媒介する。この細胞は、せん断流、腫脹、及び伸展に対するその応答を細胞内カルシウム濃度変化に変換し得るＴＲＰＶ４チャネルを強く発現する。ＴＲＰＶ４アンタゴニストは、網膜血管緊張及び機能的充血応答を制御するものと考えられる。ヒト網膜毛細血管組織から単離した初代ＭＶＥＣを、Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓから購入し（ＡＣＢＲＩ １８１）、継代数３～５の細胞を、ヒト内皮増殖培地中（ＥＢＭ－２，Ｌｏｎｚａ，ＣＣ－３１５６ ＆ ＣＣ４１７６）、３７℃及び５％ＣＯ２で増殖させた。
蛍光定量細胞Ｃａ２＋流アッセイを、本明細書及び［Ryskamp et al., J Neurosci 34(47): 15689, 2014及びJo et al., J Neurosci 35(39): 13525, 2015］に記載の方法に従って行い、ＴＭ細胞、ミュラー細胞、及びＭＶＥＣにおけるＴＲＰＶ４アンタゴニスト活性を評価し、効力（ＩＣ５０値）を特定した。活性は、様々な濃度の異なる試験化合物の存在下、ＴＲＰＶ４選択的アゴニストＧＳＫ１０１６７９０Ａ（ＴＭ細胞及びミュラー細胞に対しては２５ｎＭ、ＭＶＥＣに対しては１０ｎＭ）で細胞を刺激した後に特定した。より具体的には、アゴニスト化合物のアリコートを、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭで調製し、試験濃度（１０～２５ｎＭ）で緩衝生理食塩水に溶解した。カルシウムレベルは、５μＭのＦｕｒａ－２－ＡＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）カルシウム指示色素を室温で１５～３０分間にわたってロードし、９８．５ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＤ－グルコース、９３ｍＭのマンニトールを含有する等張生理食塩水（ｐＨ７．４）で灌流した細胞によって特定した。４０×（１．３ Ｎ．Ａ．オイル及び０．８ Ｎ．Ａ．水）対物レンズを備えたＮｉｋｏｎ Ｔｉ倒立顕微鏡及びＮｉｋｏｎ Ｅｌｅｍｅｎｔｓソフトウェアを用いて、カルシウムレベルの落射蛍光イメージングを行った。データは、[Ryskamp et al., J Neurosci 34(47): 15689, 2014 and Molnar et al., J Neurosci 36(11): 3184]に記載のようにして定量化した。以下の表４に示す算出されたＩＣ５０値は、処理条件あたり２０～１００個の細胞で行った少なくとも３回の別個の実験からの細胞全体（３～６スライド）の平均を表す。
データは、ＴＲＰＶ４チャネルが媒介するアゴニスト（ＧＳＫ１０１６７９０Ａ）及び腫脹に誘発されたカルシウム応答が、化合物１１の場合は約０．０１μＭ～約０．０３μＭのＩＣ５０値で、化合物５２の場合は約０．０１μＭ～約０．０４μＭのＩＣ５０値で阻害されることを示している。対照的に、ＨＣ０６７０４７による眼細胞中のＴＲＰＶ４媒介カルシウム応答の阻害は、約０．５μＭ～約１．６μＭのＩＣ５０値である。細胞型全体にわたる効力の相違は、ＴＲＰＶ４チャネルの分子構成の相違（ヘテロマー形成（heteromerization）、リン酸化）を反映している可能性がある。
高眼圧のマウスモデルにおけるＩＯＰ低下を評価するための生体内アッセイ
眼圧測定アッセイを用いて、化合物の局所投与後数週間にわたる高眼圧のマウスモデルにおけるＩＯＰ変化を測定した。
高眼圧のマウスモデルを準備するために、ケタミン／キシラジン（９０ｍｇ／１０ｍｇ／ｋｇ体重）の腹腔内（ＩＰ）注射によってマウスに麻酔をかけた。１％トロピカミド点眼液（Ｂａｕｓｃｈ ＆ Ｌｏｍｂ）による０．５％プロパラカイン塩酸塩の点眼液を施して、マウスの眼を麻痺させ、瞳孔散大させた。同側の眼のＩＯＰを、２μｌのポリスチレンマイクロビーズ（７．８μｍ ＦｌｕｏＳｐｈｅｒｅｓ；をＢａｎｇｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）をＨａｍｉｌｔｏｎシリンジで前眼房に６０秒間にわたって注入することで上昇させた。反対側の眼には、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を注入した。
注入の後、化合物１１及び５２、並びに高眼圧及び緑内障に伴うＩＯＰの治療のための既知医薬であるチモロールの局所投与の１、２、６、及び１０時間後に、リバウンド眼圧計を用いてＩＯＰを測定した。ＩＯＰは、Ryskamp et al., Sci Rep 6:30583, 2016に記載のプロトコルに従い、１０～２０の読み取り値の平均から特定した。図１に示されるように、化合物１１（１μＭ及び１０μＭ）及び化合物５２（１μＭ及び１０μＭ）、さらには０．５％チモロールの局所投与は、各々、ＩＯＰを低下させ、高眼圧のマウスモデルにおいてＲＧＣを保護した。このことは、０．３～１．０ｍＭで投与した場合に高眼圧マウスの眼のＩＯＰを低下させた[Ryskamp et al., Sci Rep 6:30583, 2016]ＴＲＰＶ４アンタゴニストＨＣ０６７０４７の効果を確認するものである。
この生体内データは、低濃度［１μＭ及び１０μＭ］での化合物１１及び５２の単一局所投与が、特定を行った最も早い時間フレーム（１時間）以内でＩＯＰを効果的に低下させることを示している。この効果は、二次的な（ぶどう膜強膜）流出路を標的とする現行の診療における標準的なＩＯＰ低下薬である０．５％チモロールと同等である。ＴＲＰＶ４遮断薬は、従来の流出路を通した房水の排出を促進し（Ryskamp et al., 2016）、チモロール及び／又はラタノプロスト（キサラタン）に対する補助薬としてＩＯＰ低下に用いることができる。チモロールの投与が、霧視、眼瞼下垂、焼けるような眼の痛み、頭痛、眠気、痺れ、口渇、悪心、下痢、気分変動、不規則な心拍、及び食欲不振を含む強い副作用を伴うものであったこと、並びにプロスタグランジン類似体（キサラタン）が、ＩＯＰ低下のために投与された場合に、霧視、眼の焼けるような痛み／刺すような痛み／充血、頭痛、眩暈、関節痛、胸痛、虹彩の褐変、涙目、睫毛の成長、及び視力変化を誘導することが示されたこと、を考慮すると、本開示のＴＲＰＶ４アンタゴニストは、チモロール、キサラタン、及び他の現在用いられているＩＯＰ低下薬の代替薬として用いられる可能性がある。
高眼圧のイヌモデルにおけるＩＯＰ低下を評価するための生体内アッセイ
本発明は、化合物５２が高眼圧のイヌのＩＯＰを低下させるという発見によってさらに支持される。
ＡＤＡＭＴＳ１０遺伝子に常染色体劣性ミスセンス変異を有するホモ接合体ビーグルは、房水流出能が低下したことによって著しいＩＯＰ上昇を起こし、その結果、視神経乳頭陥凹及び視神経症として現れる開放隅角緑内障となっている。炭酸脱水酵素阻害薬のドルゾラミド塩酸塩は、ＯＡＧ罹患イヌにおいて３．８～５．０ｍｍＨｇのＩＯＰ低下をもたらし（Gelatt KN, MacKay EO, Vet Ophthalmol. 2001 Mar;4(1):61-7）、ドルゾラミドとチモロールとの組み合わせは、６．６～８．４ｍｍＨｇのＩＯＰ低下を引き起こし（Plummer CE, MacKay EO, Gelatt KN, Vet Ophthalmol. 2006 Jul-Aug; 9(4):245-9；Scardillo A, Pugliese M, De Majo M, Niutta PP, Pugliese A., Vet Ther. 2010 11(3):E1-6）、一方Ｒｈｏ阻害薬は、緑内障イヌのＩＯＰに対して効果がない（Leary KA, Lin KT, Steibel JP, Harman CD, Komaromy AM, Vet Ophthalmol. 2019 Dec 24）。
８滴の化合物５２（ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液中２００ｍＭ、ストックをＤＭＳＯに溶解）を、午前７時に１．５時間にわたってビーグルに投与した。コントロール眼は、媒体を受けた（ＤＭＳＯで適切に希釈したヒドロキシプロピルメチルセルロース点眼）。午前９：００に、局所麻酔下のイヌ（Ｎ＝５ ＯＡＧのイヌ、Ｎ＝５ 無症状のイヌ）のＩＯＰを眼圧検査で測定した（イベントあたり６回の読み取り値を平均）。潜在的な治療関連の有害作用を検知するために、一般的な眼科的検査を、細隙灯検査（Ｋｏｗａ ＳＬ‐１７ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｓｌｉｔ Ｌａｍｐ；Ｋｏｗａ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．）及び間接眼底検査（Ｋｅｅｌｅｒ Ａｌｌ Ｐｕｐｉｌ ＩＩヘッドセット；Ｋｅｅｌｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ；Ｐａｎ Ｒｅｔｉｎａｌ ２．２Ｄ集光レンズ；Ｖｏｌｋ Ｏｐｔｉｃａｌ）によって行った。
化合物５２について、観察可能な眼部不快感又は結膜充血の徴候はなく、イヌ（Ｎ＝１０）は耐容性を見せた。平均ベースラインＩＯＰは、４５．５ｍｍＨｇであった。化合物５２の局所投与は、平均レベル３６．６ｍｍＨｇまでＩＯＰを大きく低下させた。
上述の詳細な記述及び付随する例は、単なる例示であり、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物によってのみ定められる本発明の範囲に対する限定として見なされるべきではないことは理解される。
開示される実施形態に対する様々な変更及び改変は、当業者にとって明らかであろう。そのような変更及び改変は、限定するものではないが、化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、組成物、製剤、又は本発明の使用方法に関するものを含み、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく成され得るものである。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0007624745000164
     ［式中、
    Ｌ１は、－Ｓ（Ｏ２）－であり；
    Ｘは、Ｏであり；
    ｍは、１であり；
    ｎは、０であり；
    Ａｒ１及びＡｒ２は、各々独立して、６～１０員環のアリール又は５～１０員環のヘテロアリールから選択され；
    Ｚは、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ（Ｃ５Ｈ９Ｏ）、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２（Ｃ４Ｈ７Ｏ）、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ（Ｃ３Ｈ５Ｏ）、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２（Ｃ３Ｈ５Ｏ）、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２（Ｃ５Ｈ９Ｏ）、または－ＣＨ２ＮＨ－Ｒ７であり、
    ここで、
    （Ｃ５Ｈ９Ｏ）は
    Figure 0007624745000165
     であり、
    （Ｃ４Ｈ７Ｏ）は
    Figure 0007624745000166
     であり、
    （Ｃ３Ｈ５Ｏ）は
    Figure 0007624745000167
     であり、
    Ｒ７は、ヒドロキシシクロヘキシルまたはヒドロキシシクロブチルであり、
    各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロ環は、独立して、無置換である、又はシアノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、スルホニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２から独立して選択される１若しくは複数の置換基で置換されている］
    の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  2. Ａｒ１が、５員環ヘテロアリール、６員環アリール、又は６員環ヘテロアリールから選択され、
    各アリール又はヘテロアリールは、無置換である、又はシアノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、スルホニル、及び－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルコキシから独立して選択される１若しくは２つの置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその医薬的塩。
  3. 前記ハロが、フルオロ又はクロロである、請求項１または２に記載の化合物又はその医薬的塩。
  4. 前記ハロアルキルが、トリフルオロメチルである、請求項１乃至３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的塩。
  5. Ａｒ１が、
    Figure 0007624745000168
     である、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的塩。
  6. Ａｒ１が、
    Figure 0007624745000169
     である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的塩。
  7. Ａｒ２が、５員環ヘテロアリール、６員環アリール、又は６員環ヘテロアリールから選択され、
    各アリール又はヘテロアリールは、無置換である、又はシアノ、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２から独立して選択される１若しくは２つの置換基で置換されている、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的塩。
  8. 前記ハロが、フルオロ又はクロロである、請求項７に記載の化合物又はその医薬的塩。
  9. Ａｒ２が、
    Figure 0007624745000170
     である、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的塩。
  10. Ａｒ２が、
    Figure 0007624745000171
     である、請求項１乃至９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的塩。
  11. 以下：
    Figure 0007624745000172
    Figure 0007624745000173
    Figure 0007624745000174
    Figure 0007624745000175
    Figure 0007624745000176
    Figure 0007624745000177
     から成る群より選択される、請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 有効量の請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物又はその医薬的に許容される塩、及び医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物。
  13. 一過性受容体電位型カチオンチャネルサブファミリーＶメンバー４（「ＴＲＰＶ４」）受容体活性に伴う障害を治療するための、請求項１２に記載の組成物。
  14. 前記障害が、高眼圧である、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記障害が、アテローム性動脈硬化症、腸管浮腫に関連する障害、術後腹部浮腫、局所及び全身浮腫、体液貯留、敗血症、高血圧、炎症、骨に関連する機能不全及びうっ血性心不全、肺障害、慢性閉塞性肺疾患、人工呼吸器誘発肺損傷、高地肺水腫、急性呼吸促迫症候群、急性肺損傷、肺線維症、副鼻腔炎／鼻炎、喘息、過活動膀胱、疼痛、運動ニューロン障害、遺伝性機能獲得障害、心血管疾患、腎機能不全、変形性関節症、クローン病、大腸炎、下痢、腸の不規則性（過敏性／反応低下）、便失禁、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘、腸の疼痛及び痙攣、セリアック病、乳糖不耐症、又は鼓腸である、請求項１３に記載の組成物。
JP2022529521A 2019-11-21 2020-11-20 Ｔｒｐｖ４受容体リガンド Active JP7624745B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962938693P 2019-11-21 2019-11-21
US62/938,693 2019-11-21
PCT/US2020/061587 WO2021102314A1 (en) 2019-11-21 2020-11-20 Trpv4 receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023503091A JP2023503091A (ja) 2023-01-26
JP7624745B2 true JP7624745B2 (ja) 2025-01-31

Family

ID=75980874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022529521A Active JP7624745B2 (ja) 2019-11-21 2020-11-20 Ｔｒｐｖ４受容体リガンド

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230026696A1 (ja)
EP (1) EP4061124A4 (ja)
JP (1) JP7624745B2 (ja)
CN (2) CN119118894A (ja)
AU (1) AU2020388645B2 (ja)
CA (1) CA3157279A1 (ja)
WO (1) WO2021102314A1 (ja)
ZA (1) ZA202205110B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024121138A1 (en) 2022-12-06 2024-06-13 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline adipic acid salt form of a ccr6 antagonist

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010526801A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 ファイザー・リミテッド プロスタグランジンｅ２拮抗薬としてのアゼチジン誘導体およびその使用
JP2015507636A (ja) 2012-01-06 2015-03-12 スピニフェクス ファーマシューティカルズ ピーティーワイ リミテッド 複素環式化合物およびその使用方法
US20170334902A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
JP2018526391A (ja) 2015-09-03 2018-09-13 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 置換１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン抗菌性化合物
CN108840812A (zh) 2018-06-29 2018-11-20 南京富润凯德生物医药有限公司 一种3-(二氟甲基)-3-羟基氮杂环丁烷中间体及其盐的制备方法
WO2018235966A1 (ja) 2017-06-21 2018-12-27 第一三共株式会社 Ｅｐ３００／ｃｒｅｂｂｐ阻害剤
JP2019529443A (ja) 2016-09-20 2019-10-17 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｔｒｐｖ４拮抗薬

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2391966A1 (en) * 1999-11-24 2001-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Protecting groups useful in the synthesis of polysaccharides, natural products, and combinatorial libraries
US8809552B2 (en) * 2011-11-01 2014-08-19 Hoffmann-La Roche Inc. Azetidine compounds, compositions and methods of use
WO2015046193A1 (ja) * 2013-09-25 2015-04-02 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体
WO2017170830A1 (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010526801A (ja) 2007-05-10 2010-08-05 ファイザー・リミテッド プロスタグランジンｅ２拮抗薬としてのアゼチジン誘導体およびその使用
JP2015507636A (ja) 2012-01-06 2015-03-12 スピニフェクス ファーマシューティカルズ ピーティーワイ リミテッド 複素環式化合物およびその使用方法
JP2018526391A (ja) 2015-09-03 2018-09-13 イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドＩｄｏｒｓｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ 置換１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−３−オン抗菌性化合物
US20170334902A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
JP2019529443A (ja) 2016-09-20 2019-10-17 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｔｒｐｖ４拮抗薬
WO2018235966A1 (ja) 2017-06-21 2018-12-27 第一三共株式会社 Ｅｐ３００／ｃｒｅｂｂｐ阻害剤
CN108840812A (zh) 2018-06-29 2018-11-20 南京富润凯德生物医药有限公司 一种3-(二氟甲基)-3-羟基氮杂环丁烷中间体及其盐的制备方法

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARKIVOC (Gainesville, FL, United States)，2007年，(10)，71-93
European Journal of Medicinal Chemistry，2017年，137，63-75
European Journal of Organic Chemistry，2011年，(4)，794-801, S794/1-S794/20
MedChemComm，2013年，4(1)，244-251
Organic Letters，2010年，12(9)，1944-1947
Organic Letters，2011年，13(4)，780-783
REGISTRY（STN）[online]、1984.11.16[検索日 2024.06.07] CAS登録番号 47187-68-8，1-(Phenylmethyl)-3-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-3-azetidinemethanol，1984年11月16日，[検索日 2024.06.07] CAS登録番号 47187-68-8，1-(Phenylmethyl)-3-[[(phenylmethyl)amino]methyl]-3-azetidinemethanol
REGISTRY（STN）[online]、2011.12.04[検索日 2024.06.07] CAS登録番号 1348423-41-5，Ethyl 1-benzoyl-3-[[(5-chloro-2-pyrazinyl)oxy]methyl]-3-azetidinecarboxylate，2011年12月04日，[検索日 2024.06.07] CAS登録番号 1348423-41-5，Ethyl 1-benzoyl-3-[[(5-chloro-2-pyrazinyl)oxy]methyl]-3-azetidinecarboxylate
Synlett，2014年，25(1)，75-80
Tetrahedron，1993年，49(20)，4201-4210

Also Published As

Publication number Publication date
CN119118894A (zh) 2024-12-13
ZA202205110B (en) 2023-01-25
CA3157279A1 (en) 2021-05-27
JP2023503091A (ja) 2023-01-26
US20230026696A1 (en) 2023-01-26
AU2020388645A1 (en) 2022-06-02
AU2020388645B2 (en) 2026-03-19
EP4061124A4 (en) 2023-12-20
CN115052478A (zh) 2022-09-13
EP4061124A1 (en) 2022-09-28
WO2021102314A1 (en) 2021-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10442782B2 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
ES2654393T3 (es) Sulfonamidas como moduladores de los canales de sodio
TW202115065A (zh) Kras突變蛋白抑制劑
CA3105748A1 (en) Pyridazine compounds for inhibiting nav1.8
JP2019055974A (ja) ナトリウムチャネルの調節剤として有用なピリドンアミドのプロドラッグ
ES2986581T3 (es) Antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina M4
JP7352294B2 (ja) ムスカリン性アセチルコリン受容体ｍ４のアンタゴニスト
US11827640B2 (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as CFTR modulators
KR20140129065A (ko) 축합 피롤디카복사미드 및 약제로서의 그의 용도
TW202003472A (zh) 鈣蛋白酶(calpain)調節劑及其醫療用途
WO2025059526A1 (en) Dipeptidyl peptidase 1 inhibitors and uses thereof
KR20210039417A (ko) 치환된 테트라하이드로사이클로펜타[c]피롤, 치환된 디하이드로피롤리진, 이의 유사체, 및 이의 사용 방법
JP7624745B2 (ja) Ｔｒｐｖ４受容体リガンド
CN111018856B (zh) 8-取代的苯乙烯基黄嘌呤衍生物及其用途
JP2025500907A (ja) ＰＬｐｒｏ阻害剤
CN107428682A (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN109776373B (zh) 酰胺取代的吡咯烷酰胺衍生物及其用途
WO2023067388A1 (en) Uses of cftr modulator and/or pde4 inhibitor compounds
HK1233253A1 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
HK1233253B (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
BR112016012811B1 (pt) Pró-fármacos de piridona amidas, suas formas cristalinas,composição que os compreende, processo para preparar a forma b cristalina, e uso
HK1175472B (en) New anti-malarial agents
HK1175472A1 (zh) 新型抗疟疾试剂

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230628

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240627

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240709

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20241008

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20241220

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20250114

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7624745

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150