JP7629708B2

JP7629708B2 - 口腔用組成物

Info

Publication number: JP7629708B2
Application number: JP2020182426A
Authority: JP
Inventors: 一宏鳥井
Original assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-10-30
Filing date: 2020-10-30
Publication date: 2025-02-14
Anticipated expiration: 2040-10-30
Also published as: JP2022072786A

Description

本発明は、第四級アンモニウム塩及びモノテルペンを含み、低温保存による析出物の生成が抑制されている口腔用組成物に関する。

塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム塩には、殺菌作用があるため、口腔用組成物に広く使用されている。また、口腔用組成物にメントール等のモノテルペンを配合することによって、清涼感を付与したり、使用感を高めたりすることができることも知られている。従来、第四級アンモニウム塩とモノテルペンを配合した口腔用組成物について種々報告されている。

例えば、特許文献１には、塩化セチルピリジニウムを０．０２～０．１質量％、エチルマルトールを０．０００３～０．００５質量％、及びｌ－メントールを０．０００１～０．０２質量％含有し、ｐＨ５．５以上７．５未満である液体口腔用組成物は、殺菌効果が十分に発揮され、しかも味が良く低刺激で良好な使用感を有することが開示されている。

また、特許文献２には、塩化セチルピリジニウム、グリセリン、ｌ－メントール、エチルアルコール、及びプロピレングリコールをそれぞれ所定量含む液状口腔咽喉薬は、苦み及び刺激性が低減されることが開示されている。

しかしながら、従来、第四級アンモニウム塩及びモノテルペンを含む口腔用組成物における低温安定性については十分な検討は行われていない。

特開２０１６－２２２５５６号公報特開２０１８－１０８９６３号公報

本発明者は、第四級アンモニウム塩及びモノテルペンを含む口腔用組成物を低温で保存すると、析出物が生じるというという新たな課題を知得した。

そこで、本発明の目的は、第四級アンモニウム塩及びモノテルペンを含む口腔用組成物において、低温保存による析出物の生成を抑制する製剤技術を提供することである。

本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、塩第四級アンモニウム塩及びモノテルペンと共に、ヒプロメロースを含む口腔用組成物は、低温（例えば４℃以下）保存による析出物の生成を抑制できることを見出した。更に、当該口腔用組成物は、喉の乾燥の予防又は改善効果が飛躍的に向上していることをも見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。

即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．第四級アンモニウム塩、モノテルペン、及びヒプロメロースを含有する、口腔用組成物。
項２．前記第四級アンモニウム塩が、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１に記載の口腔用組成物。

本発明の口腔用組成物によれば第四級アンモニウム塩及びモノテルペンを含んでいながらも、低温保存による析出の生成が抑制され、優れた製剤安定性を有しているので、保存中に含有成分を安定に保持させ、良好な外観形状を維持させることができる。また、本発明の口腔用組成物によれば、喉の乾燥の予防又は改善効果が優れており、口腔ケア製品として好適に使用できる。

１．口腔用組成物
本発明の口腔用組成物は、第四級アンモニウム塩及びモノテルペン、及びヒプロメロースを含有することを特徴とする。以下、本発明の口腔用組成物について説明する。

［第四級アンモニウム塩］
本発明の口腔用組成物は、第四級アンモニウムを含有する。本発明で使用される第四級アンモニウム塩の種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、殺菌作用を有する第四級アンモニウム塩を好適に使用できる。このような第四級アンモニウム塩としては、具体的には、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩化アルキルジメチルアンモニウム、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化メチルベンゼトニウム、塩化ラウロイルコラミノホルミルメチルピリジニウム等が挙げられる。また、本発明で使用される第四級アンモニウム塩は、水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。これらの第四級アンモニウム塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの第四級アンモニウム塩の中でも、好ましくは塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、より好ましくは塩化セチルピリジニウムが挙げられる。

本発明の口腔用組成物における第四級アンモニウム塩の含有量については、口腔用組成物の製剤形態や用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００１～５重量％、好ましくは０．０１～２重量％、より好ましくは０．０５～１．２５重量％が挙げられる。

［モノテルペン］
本発明の口腔用組成物は、モノテルペンを含有する。従来技術では、口腔用組成物において、第四級アンモニウム塩とモノテルペンを共存させると、低温保存によって析出物が生成するが、本発明では後述するヒプロメロースを含有することにより、低温保存による析出物の生成を抑制することができる。

モノテルペンとは、分子内にイソプレン単位が２個含まれる構造を有し、清涼化作用等を有する公知の成分である。

本発明で使用されるモノテルペンの種類については、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、メントール、チモール、ゲラニオール、リナロール、ボルネオール、シネオール、テルピネオール等のアルコール系モノテルペン；シトラール、シトロネラール、ペリルアルデヒド、サフラナール等のアルデヒド系モノテルペン；カンフル、メントン、カルボメントン、ヨノン等のケトン系モノテルペン等が挙げられる。これらのモノテルペンは、光学異性体が存在する場合には、ｄ体、ｌ体、ｄｌ体のいずれであってもよい。これらのモノテルペンは、１種単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

また、本発明では、モノテルペンとして、モノテルペンを含む精油を使用してもよい。モノテルペンを含む精油は、公知のものから適宜選択して使用することができるが、例えば、メントールを含む精油としては、ハッカ油、ペパーミント油、スペアミント油等が挙げられる。なお、本明細書におけるモノテルペンの含有量や比率に関する記載は、モノテルペンを含む精油を使用する場合は、当該精油に含まれるモノテルペン量に換算した値である。

これらのモノテルペンの中でも、好ましくはメントール、更に好ましくはｌ－メントールが挙げられる。

本発明の口腔用組成物における、モノテルペンの含有量については、口腔用組成物の製剤形態や用途等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．００１～１重量％、好ましくは０．０１～１重量％、より好ましくは０．１～０．５重量％が挙げられる。

本発明の口腔用組成物において、第四級アンモニウム塩とモノテルペンの比率については、これらの両成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、第四級アンモニウム塩１重量部当たり、モノテルペンが０．０５～５０重量部、好ましくは０．１～１０重量部、より好ましくは０．２～１．５重量部が挙げられる。

［ヒプロメロース］
本発明の口腔用組成物は、前述する成分に加えて、ヒプロメロースを含有する。第四級アンモニウム塩とモノテルペンに加えてヒプロメロースを併用することによって、低温保存による析出物の生成を抑制することができ、更に喉の乾燥の予防又は改善効果を向上させることが可能になる。

ヒプロメロースとは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとも称される公知のセルロース誘導体である。

本発明の口腔用組成物におけるヒプロメロースの含有量については、例えば、０．０１～１．５重量％が挙げられる。低温保存による析出物の生成抑制効果、及び喉の乾燥の予防又は改善効果をより一層向上させるという観点から、本発明の口腔用組成物におけるヒプロメロースの含有量として、好ましくは０．１～１．５重量％、より好ましくは０．２～０．７重量％、更に好ましくは０．４～０．７重量％が挙げられる。

本発明の口腔用組成物において、第四級アンモニウム塩とヒプロメロースの比率については、これらの両成分の各含有量に応じて定まるが、例えば、第四級アンモニウム塩１重量部当たり、ヒプロメロースが０．０１～１００重量部が挙げられる。低温保存による析出物の生成抑制効果、及び喉の乾燥の予防又は改善効果をより一層向上させるという観点から、第四級アンモニウム塩とヒプロメロースの比率として、好ましくは０．０５～１０重量部、より好ましくは０．５～３重量部、更に好ましくは１～３重量部が挙げられる。

［１価低級アルコール］
本発明の口腔用組成物は、前述する成分に加えて、１価低級アルコールを含んでいてもよい。本発明において、１価低級アルコールとは炭素数１～５の１価アルコールを指す。

１価低級アルコールの種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－アミルアルコール、ｓｅｃ－アミルアルコール、イソアミルアルコール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、ネオペンチルアルコール等が挙げられる。これらの１価低級アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの１価低級アルコールの中でも、好ましくはエタノールが挙げられる。

本発明の口腔用組成物に１価低級アルコールを含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、０．０１～１５重量％、好ましくは０．１～１０重量％、より好ましくは１～８重量％が挙げられる。

［多価アルコール］
本発明の口腔用組成物は、前述する成分に加えて、多価アルコールを含んでいてもよい。

多価アルコールの種類については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の２価アルコール；グリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。

これらの多価アルコールの中でも、好ましくは２価アルコール、より好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。

本発明の口腔用組成物に多価アルコールを含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、１～８０重量％、好ましくは５～５０重量％、より好ましくは１０～３０重量％が挙げられる。

［水］
本発明の口腔用組成物には、基剤の一部として水が含まれていてもよい。本発明の口腔用組成物が水を含む場合、その含有量については、その製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、５～９０重量％、好ましくは２０～９０重量％、より好ましくは５０～８５重量％、更に好ましくは６０～８５重量％が挙げられる。

［その他の成分］
本発明の口腔用組成物は、前述する成分以外に、必要に応じて他の薬効成分が含まれていてもよい。このような薬効成分としては、医薬品、口腔ケア製品等に配合可能なものであることを限度として特に制限されないが、例えば、ヨウ素系殺菌成分（例えば、ヨウ素、ポビドンヨード、ノノキシノールヨード及びフェノキシヨード等）、気管支拡張薬、鎮咳薬、去痰薬、抗炎症剤、グルコシルトランスフェラーゼ阻害剤、プラーク抑制剤、知覚過敏抑制剤、歯石予防剤、解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、殺菌剤（第四級アンモニウム塩以外）、胃粘膜保護薬、カフェイン類、ビタミン薬、漢方薬、生薬成分等が挙げられる。

また、本発明の口腔用組成物には、所望の製剤形態にするために、基剤や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤としては、医薬品、口腔ケア製品等に配合可能でものであることを限度として特に制限されないが、例えば、油性成分、界面活性剤、防腐剤、増粘剤（ヒプロメロース以外）、香料、矯味剤、色素、消臭剤、顔料、緩衝剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。

［形状・製剤形態・用途］
本発明の口腔用組成物の形状については、特に制限されず、液状、固形状、半固形状（ゲル状、軟膏状、ペースト状）等のいずれであってもよいが、好ましくは液状が挙げられる。

本発明の口腔用組成物が液状又は半固形状である場合、そのｐＨについては、口腔内への適用が許容される範囲に適宜設定すればよいが、例えば６．０～９．５、好ましくは７．０～９．０、より好ましくは７．５～８．５が挙げられる。

本発明の口腔用組成物の製剤形態は、口腔内に適用されて口腔内で一定時間滞留し得るものである限り制限されないが、例えば、口腔用スプレー（喉用のスプレー剤を含む）、マウスウォッシュ、含嗽剤、液状歯磨剤、練歯磨剤、口中清涼剤、口腔用パスタ剤、歯肉マッサージクリーム等の口腔ケア製品が挙げられる。これらの中でも、好ましくは口腔用スプレー、マウスウォッシュ、含嗽剤、より好ましくは口腔用スプレーが挙げられる。

また、本発明の口腔用組成物は、口腔ケアに使用できるが、喉の乾燥予防効果に優れているので、本発明の口腔用組成物の一態様として、喉の乾燥の予防又は改善の用途に好適に使用される。

２．析出物の生成抑制方法
本発明の析出物の生成抑制方法は、第四級アンモニウム塩及びモノテルペンを含む口腔用組成物における析出物の生成を抑制する方法であって、口腔用組成物に、第四級アンモニウム塩、モノテルペン、及びヒプロメロースを含有させることを特徴とする。

本発明方法の析出物の生成抑制方法において、使用する成分の種類や使用量、口腔用組成物の形状や製剤形態等については、前記「１．口腔用組成物」の欄に示す通りである。

以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１
表１に示す組成の口腔用組成物（口腔用スプレー）を調製した。得られた口腔用組成物を用いて、以下に示す低温保存試験及び喉の乾燥改善効果の評価試験を行った。
＜低温保存試験＞
口腔用組成物３．０ｍｌを容量１３．５ｍｌの容器に収容して密封し、遮光条件下で、４℃で３日間保存した。３日間保存後に各口腔用組成物の外観を観察し、析出物は全く認められない場合を１０点、比較例２で認められた析出物の量を１点として、その間を析出物の量に応じて１０段階に分割して評点化することにより行った。なお、調製直後の口腔用組成物は、いずれも析出物が認められなかった。

＜喉の乾燥改善効果の評価試験＞
喉の乾燥感を自覚している有訴者１２名に、就寝前に、スプレー容器を用いて口腔用組成物０．２～０．３ｍｌを喉に塗布させた。翌朝、喉の乾燥改善に関する満足度を「満足」、「やや満足」、「どちらでもない」、「やや不満」、「不満」の５段階で評価させ、「満足」又は「やや満足」と回答した者の割合を求め、小数点第一位を四捨五入した値を、以下の基準でスコア化した。
１：「満足」又は「やや満足」と回答した者の割合が０～９％
２：「満足」又は「やや満足」と回答した者の割合が１０～１９％
３：「満足」又は「やや満足」と回答した者の割合が２０～２９％
４：「満足」又は「やや満足」と回答した者の割合が３０～３９％
５：「満足」又は「やや満足」と回答した者の割合が４０～４９％
６：「満足」又は「やや満足」と回答した者の割合が５０～５９％
７：「満足」又は「やや満足」と回答した者の割合が６０～６９％
８：「満足」又は「やや満足」と回答した者の割合が７０～７９％
９：「満足」又は「やや満足」と回答した者の割合が８０～８９％
１０：「満足」又は「やや満足」と回答した者の割合が９０％以上

得られた結果を表１に示す。塩化セチルピリジニウムとメントールを含む口腔用組成物（比較例１及び２）では、４℃で３日間保存すると、析出物の生成が認められた。これに対して、塩化セチルピリジニウム及びメントールと共に、ヒプロメロースを含む口腔用組成物（実施例１～６）では、４℃で３日間保存後の析出物の生成を抑制できていた。更に、塩化セチルピリジニウム、メントール及びヒプロメロースを含む口腔用組成物（実施例１～６）では、ヒプロメロースを含まない場合に比べて、喉の乾燥改善効果が飛躍的に向上していた。

処方例
表２に示す組成の口腔用組成物（口腔用スプレー）を調製した。処方例１及び２は、実施例６のｐＨを７．１又は８．５に変更した口腔用組成物である。処方例３～６は、実施例５又は６において、塩化セチルピリジニウムを塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトニウムに置換した口腔用組成物である。各口腔用組成物について、前記試験例１と同じ方法で、低温保存試験及び喉の乾燥改善効果の評価試験を行ったところ、いずれの口腔用組成物においても、４℃で３日間保存後の析出物の生成を抑制できており、喉の乾燥改善効果が飛躍的に向上していた。

Claims

塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムよりなる群から選択される少なくとも１種の第四級アンモニウム塩を０．０１～５重量％、アルコール系モノテルペンを０．１～１重量％、及びヒプロメロースを０．１～１．５重量％含有する、口腔用組成物（ただし、ハッカ油及びホスホコリン基含有重合体を含有するもの、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンを含有するもの、エチレンオキシドの平均付加モル数が１０以上３０以下のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有するもの、グリセリン及びヒドロキシエチルセルロースを含有するもの、並びにホスホコリン基含有重合体及びグリセリンを含有するものを除く）。