JP7632902B2

JP7632902B2 - タキシフォリン含有組成物

Info

Publication number: JP7632902B2
Application number: JP2023019014A
Authority: JP
Inventors: 禎三吉岡; 誠一吉岡; 淳土屋
Original assignee: 株式会社Dhq
Priority date: 2023-02-10
Filing date: 2023-02-10
Publication date: 2025-02-19
Anticipated expiration: 2043-02-10
Also published as: CN118477063A; JP2024113809A

Description

本発明は、タキシフォリンを含有するヒト用機能性組成物に関する。

タキシフォリン（別名：ジヒドロケルセチン）は、葡萄、柑橘類、タマネギ、緑茶、オリーブオイル、カラマツ、オオアザミ、フランス海岸松樹皮、ダグラスモミ樹皮、スミラシスグラブレ根茎などの天然物に含まれているフラボノイド類化合物である。タキシフォリンは強力な抗酸化活性を有することが知られており、その生物活性により、各種の疾病の予防や症状の改善のための利用が期待されている。例えば、特許文献１には、タキシフォリン含有餌を認知症モデルマウス（ＡＰＰＳｗＤＩ遺伝子改変マウス）に投与することにより、通常餌投与に比べて脳内アミロイドβ蓄積量が減少したことが記載されている（特許文献１の段落００６３）。また、遊泳試験において、施行毎にプラットフォームに到達するまでの時間が、認知症モデルマウス（ＡＰＰＳｗＤＩ遺伝子改変マウス）へのタキシフォリン含有餌の投与により、通常のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスと同様に短縮することが記載されている（特許文献１の段落００７２）。

国際公開第２０１７／１９９７５５号

しかしながら、従来、モデルマウスを使用した試験結果は報告されているものの、タキシフォリンをヒトが摂取することによって認知機能がどのように影響を受けるか明らかではなかった。

そこで、本発明の目的は、タキシフォリンに関し、ヒトに対する機能性の根拠を提供してその利用を図ることにある。

上記目的を達成するため、本発明者らは種々研究した結果、タキシフォリンにはヒトの認知機能を改善する作用効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は以下の構成を備えるものである。
［１］タキシフォリンを含有するヒト用機能性組成物であって、認知機能改善のためのものである該ヒト用機能性組成物。
［２］５０歳以上の健常者を対象とするものである、上記［１］記載のヒト用機能性組成物。
［３］軽度認知障害の者を対象とするものである、上記［１］記載のヒト用機能性組成物。
［４］前記タキシフォリンを１日当たり５０ｍｇ～１５０ｍｇを４週間以上にわたって摂取するためのものである、上記［１］記載のヒト用機能性組成物。

本発明によれば、タキシフォリンを利用して、ヒトにおける認知機能改善などの優れた機能性を備えた素材を提供することができる。

試験例１において、認知機能検査ツールＣｏｇｎｉｔｒａｘ（コグニトラックス）を使用した評価を行い、その検査評価項目のひとつである「視覚記憶テスト」における「正解ヒット数（遅延）」の算出値について、タキシフォリンを含有する披験食品を摂取した試験群とタキシフォリンを含有しない対照食品を摂取した試験群とで比較した結果を示す図表である。試験例１において、認知機能検査ツールＣｏｇｎｉｔｒａｘ（コグニトラックス）を使用した評価を行い、その検査評価項目のひとつである「視覚記憶テスト」における「正解ヒット数（即時）」の算出値について、タキシフォリンを含有する披験食品を摂取した試験群とタキシフォリンを含有しない対照食品を摂取した試験群とで比較した結果を示す図表である。試験例１において、認知機能検査ツールＣｏｇｎｉｔｒａｘ（コグニトラックス）を使用した評価を行い、その検査評価項目のひとつである「指たたきテスト」における「運動速度（右手平均と左手平均の和）」の算出値について、タキシフォリンを含有する披験食品を摂取した試験群とタキシフォリンを含有しない対照食品を摂取した試験群とで比較した結果を示す図表である。試験例１において、認知機能検査ツールＣｏｇｎｉｔｒａｘ（コグニトラックス）を使用した評価を行い、その検査評価項目のひとつである「指たたきテスト」における「右手平均」の算出値について、タキシフォリンを含有する披験食品を摂取した試験群とタキシフォリンを含有しない対照食品を摂取した試験群とで比較した結果を示す図表である。試験例１において、副次評価項目として、気分プロフィール検査ツール（ＰＯＭＳ２：Profile of Mood States Second Edition）を使用したアンケートを行った結果を示す図表である。

本発明に用いるタキシフォリンとしては、その由来に特に制限はない。例えば、化学合成により得られた素材を用いてもよく、天然物から抽出して得られた素材を用いてもよい。タキシフォリン含む天然物としては、葡萄、柑橘類、タマネギ、緑茶、オリーブオイル、カラマツ、オオアザミ、フランス海岸松樹皮、ダグラスモミ樹皮、スミラシスグラブレ根茎などが知られている。なかでも、シベリアカラマツ、ダフリアカラマツ、北洋カラマツ、ラーチ等のカラマツ属に属する樹木には、タキシフォリンが豊富に含まれるので、これらから好適に調製され得る。例えば、特にはその木部や生長部に豊富に含まれるので、これを乾燥・粉砕後、水や含水有機溶媒により抽出して、得られた抽出物をＨＰＬＣ分画することなどによってタキシフォリンを含む抽出物を得ることができる。基原植物からの抽出方法としては、国際公開第２０１０／０９５９６９号公報等にも公知であるので、そのように開示された調製方法に準じてタキシフォリンを得ることもできる。また、タキシフォリンを高純度に含有する素材として「ラビトール（登録商標）」（ＡＭＥＴＩＳＪＳＣが製造、株式会社DHQが輸入販売）などが市販されていので、そのような市販品を用いてもよい。

本発明に用いるタキシフォリンは、適宜、所望される有効量が生体内に取り込まれてタキシフォリンが作用するようにすればよい。タキシフォリンは、例えば、そのフェノールＯＨ基に糖が結合した配糖体の形態であってもよく、また、塩や溶媒和物の形態であってもよい。このような形態であっても、生体内に取り込まれた後、生体側のエステラーゼ等の酵素による加水分解や、生体液のイオン緩衝性などによりタキシフォリンが遊離するので、これが作用し得る。使用するタキシフォリンの純度としては、タキシフォリンを含有する素材の全体量中に、例えば、１０質量％以上、２０質量％以上、３０質量％以上、４０質量％以上、５０質量％以上、６０質量％以上、７０質量％以上、８０質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上などであってよい。純度が低い場合であっても、その分投与量を多くすれば、所望される有効量が生体内に取り込まれ得る。

本発明において、タキシフォリンを生体内に取り込ませるための形態としては、特に制限はないが、例えば、経口的に摂取するよう経口組成物の形態に調製してもよく、非経口的に摂取するよう非経口組成物の形態に調製してもよい。より具体的には、経口的に摂取される場合、その形態としては、例えば、錠剤状、液剤状、シロップ剤状、粉末剤状、顆粒剤状、カプセル剤状、ソフトカプセル剤状、固形状、半液体状、クリーム状、ペースト状などの形態となし得る。また、非経口的に摂取される場合、その形態としては、例えば、注射剤、吸入剤、坐剤、塗布クリームなどの形態であり得る。すなわち、タキシフォリンは、これら通常の形態中に、その成分の一部として含有せしめてヒトに投与し、又はヒトが摂取することで、タキシフォリンを生体内に取り込ませることができる。

上記した組成物の形態において、タキシフォリンの含有量は、その形態がヒトに適用されたとき有効量が取り込まれるようにすればよく、限定されないが、典型的に例えば、タキシフォリンをその組成物１００質量部当たり、０．０１質量部以上、０．１質量部以上、１質量部以上、５質量部以上、１０質量部以上、２０質量部以上などであってよい。また、タキシフォリンをその組成物１００質量部当たり、１００質量部以下、９０質量部以下、８０質量部以下、７０質量部以下、６０質量部以下、５０質量部以下などであってよい。

なお、タキシフォリンの定量は、例えば、ＨＰＬＣ分析法などに公知の手法を利用して行うことができる。

限定されない任意の態様において、本発明は、例えば、飲食品、医薬品、又はサプリメントの適用形態であり得る。

上記した適用形態において、タキシフォリンの含有量は、その形態をヒトに適用したときに有効量が取り込まれるようにすればよく、限定されないが、典型的に例えば１粒が１５０ｍｇ～３００ｍｇの錠剤の形態の場合、タキシフォリンをその１粒当たりに２質量％以上４０質量％以下含有するなどであってよく、４質量％以上３０質量％以下含有するなどであってよく、５質量％以上３０質量％以下含有するなどであってよい。また、例えば１瓶の内容量が５０～５００ｍＬのドリンク剤の形態の場合、タキシフォリンをその１瓶の内容量当たりに０．０１ｗ／ｖ％以上１ｗ／ｖ％以下含有するなどであってよく、０．０５ｗ／ｖ％以上１ｗ／ｖ％以下含有するなどであってよく、０．１ｗ／ｖ％以上１ｗ／ｖ％以下含有するなどであってよい。また、内容量が２００ｍｇ～３５０ｍｇのハードカプセルの形態の場合、タキシフォリンをその内容物当たりに５質量％以上７０質量％以下含有するなどであってよく、１０質量％以上６０質量％以下含有するなどであってよく、３０質量％以上５０質量％以下含有するなどであってよい。

タキシフォリンは、食経験上、ヒトが摂取しても保健上の問題なく用いることができる素材である。その投与量は適宜設定すればよく、限定されないが、成人１日当たりの摂取量としては、１０ｍｇ以上４００ｍｇ以下であってよく、２０ｍｇ以上３００ｍｇ以下であってよく、３０ｍｇ以上２００ｍｇ以下であってよい。摂取期間としては、例えば、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間等であってよく、これらの期間にわたって摂取されるように用いられてもよい。

後述の試験例に示されるように、タキシフォリンにはヒトの認知機能を改善する作用効果がある。

よって、本発明は、以下構成を備えたヒト用機能性組成物（ａ）を提供し得る。
（ａ）認知機能改善のためのものであるヒト用機能性組成物。

限定されないが、本発明により提供されるヒト用機能性組成物においては、以下に示す構成のうちの１種又は２種以上を更に備えていてもよい。
（ａ１）５０歳以上の健常者を対象とするものである。
（ａ２）軽度認知障害の者を対象とする。
（ａ３）タキシフォリンを１日当たり５０ｍｇ～１５０ｍｇを４週間以上にわたって摂取するためのものである。

上記態様において、対象は、５５歳以上であってよく、６０歳以上であってよく、６５歳以上であってよく、７０歳以上であってよく、７５歳以上であってよく、８０歳以上であってよい。また、摂取期間は、５週間以上であってよく、６週間以上であってよく、７週間以上であってよく、８週間以上であってよく、９週間以上であってよく、１０週間以上であってよく、１１週間以上であってよく、１２週間以上であってよい。なお、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症の前段階であって、正常と病気の間の状態であり、認知症を予防できる重要な機会であると考えられている（鈴木裕「軽度認知障害」日大医誌 2012; 71(6): 385-389.）。すなわち、軽度認知障害（ＭＣＩ）を対象にして、この段階で認知症への進行を抑え、正常な認知機能を維持できる。

また、認知機能には様々な要素が含まれるが、後述の試験例によれば、限定されないが、例えば、図形などを認識して記憶する視覚的記憶力や、運動度、運動コントロールにかかわる認知機能について、それらにかかわる認知機能を向上させたり維持したりして、衰えを防ぐことができる。

以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。

＜試験例１＞
タキシフォリンの摂取がヒトの認知機能にどのように影響を与えるか調べた。具体的には、認知機能検査ツールＣｏｇｎｉｔｒａｘ（コグニトラックス）（提供：株式会社ヘルス・ソリューション、開発元：ＣＮＳＶｉｔａｌＳｉｇｎｓ社）を使用した検査を実施した。

〔１．対象〕
物忘れの自覚がある、又は物忘れを指摘されたことがある５５歳以上８０歳未満の健常な日本人男女を対象にした。

〔２．試験食品〕
タキシフォリンを９０質量％含有するカラマツエキス末を、他の賦形素材とともに含むハードカプセルを被験食品とした。また、カラマツエキス末を含まないハードカプセルを対照食品とした。表１に、カプセル１粒あたりの各試験食品の組成を示す。

〔３．試験スケジュール〕
責任医師等の判断により試験への参加に問題がないとされた者、その６０名を選定し、年齢、性別、並びに事前のコグニトラックス（Ｃｏｇｎｉｔｒａｘ）検査による算出値（標準化スコア）及び血中アミロイドβの測定値に基づき、これらを割付調整因子として偏りがないよう２群に割付けた。

各試験食品を、１回１粒を１日２回、朝食後及び夕食後に、１２週間、摂取してもらい、摂取前時（事前検査を兼ねた）、摂取６週時、及び摂取１２週時の各来院時にコグニトラックス（Ｃｏｇｎｉｔｒａｘ）検査を実施し、認知関連の検査評価項目につき、それぞれ標準化スコア（同年代と比較による変換値であり、平均値を１００とし標準偏差を１５として計算したもの）を算出した。

また、副次評価項目として、市販キット「ヒト/ラットβアミロイド(42)ELISAキットワコー、高感度品（Code No. 292-64501）」（富士フイルム和光純薬株式会社）による血中アミロイドβの測定と、気分プロフィール検査ツール（ＰＯＭＳ２：Profile of Mood States Second Edition）を使用したアンケートを行った。

〔４．解析手法〕
試験群間の統計的有意差を、検査時における対照食品群と被験食品群の比較に基づく評価については、対応のないｔ検定により解析した。また、摂取前時から摂取６週時又は摂取１２週時にわたる経時的な比較に基づく評価については、対応のあるｔ検定（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ法）により解析した。

〔５．解析結果〕
図１に示されるように、被験食品の摂取群の摂取６週時及び摂取１２週時において、対照食品の摂取群に比べて、画面に映し出された図形を認識して記憶する検査評価項目である「視覚記憶テスト」における「正解ヒット数（遅延）」の算出値の向上がみられた。

図２に示されるように、被験食品の摂取群の摂取６週時及び摂取１２週時において、対照食品の摂取群に比べて、上記「視覚記憶テスト」における「正解ヒット数（即時）」の算出値の向上がみられた。

図３に示されるように、被験食品の摂取群の摂取６週時及び摂取１２週時において、対照食品の摂取群に比べて、キーボードのスペースキーを右手ないし左手のひとさし指でできるだけ早くたたく検査評価項目である「指たたきテスト」における「運動速度（右手平均と左手平均の和）」の算出値の向上がみられた。

図４に示されるように、被験食品の摂取群の摂取６週時及び摂取１２週時において、対照食品の摂取群に比べて、上記「指たたきテスト」における「右手平均」の算出値の向上がみられた。

図５に示されるように、気分プロフィール検査ツールＰＯＭＳ２を使用したアンケートにおいて「ＴＭＤ：総合的なネガティブ気分」について、対照食品の摂取群に比べて、被験食品の摂取群のほうが、気分状態が良好であることを示す低下傾向を示した。

一方、血中アミロイドβの測定値については、被験食品の摂取群の対照食品の摂取群とで、いずれの観点からも統計学的に有意な差は認められなかった。

なお、本試験では、重度・重篤な有害事象は認められず、被験食品の継続摂取に対する安全性に問題はないものと考えられた。

以上の試験から、タキシフォリンにはヒトの認知機能を改善する作用効果、特には、図形などを認識して記憶する視覚的記憶力や、運動度、運動コントロールにかかわる認知機能について、これらを改善する作用効果があることが明らかとなった。

Claims

タキシフォリンを含有するヒト用機能性組成物であって、５５歳以上の健常者を対象とし、視覚的記憶力にかかわる認知機能改善のためのものである、該ヒト用機能性組成物。
前記タキシフォリンを１日当たり５０ｍｇ～１５０ｍｇを４週間以上にわたって摂取するためのものである、請求項１記載のヒト用機能性組成物。