JP7640602B2 - 変調式空気ジェットを使用する非接触混合 - Google Patents

Description

（関連出願に対する相互参照）
本出願は、２０１７年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／５８９，２３４号の出願日の利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

多くの組織は、その成分を明視野顕微鏡下で見えるようにするのに十分なカラーを処理後に保持しない。したがって、種々の試薬で組織を染色することによって組織成分にカラーおよびコントラストを付加することが一般的な慣行である。過去には、組織学的または細胞学的分析のために組織試料を染色するステップが手作業で実施された（本質的に一貫性のないプロセス）。一貫性のない染色は、病理学者または他の医療関係者が、スライドを判読し、異なる試料間で比較を行うことを難しくする。そのため、染色プロセスを自動化し、染色の一貫性のなさを低減するのに役立つ複数のデバイスおよび方法が述べられてきた。

自動化染色のためのデバイス、特に、ヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）などの伝統的な試薬による大容量染色のためのデバイスは、主に、スライドのラックが、自動的に、一連の試薬バス内に下げられ、そこから取り除かれる「ディップアンドダンク（ｄｉｐ ａｎｄ ｄｕｎｋ）」タイプである。例えば、Ｔａｂａｔａに対する米国特許第４，９１１，０９８号は、組織標本を保持する顕微鏡スライドが多数の化学溶液容器内に順次に浸漬される自動化染色装置を記載する。スライドは、スライドホルダーバスケット内に垂直にマウントされ、バスケットに係合し係脱するクランプは、スライドを溶液から溶液に移動させるために使用される。クランプは、バスケットを傾斜させる機構を含むことができ、その機構は、バスケットが次の溶液内に沈められる前に過剰な溶液を取り除くのを補助する。「ディップアンドダンク」タイプのさらなる自動化染色デバイスは、Ｋｅｅｆに対する米国特許第５，５７３，７２７号、Ｔａｋａｈａｓｉらに対する米国特許第６，０８０，３６３号、Ｌｊｕｎｇｍａｎｎらに対する米国特許第６，４３６，３４８号、および、発明者らとしてＴｈｉｅｍらを挙げる米国特許出願公開第２００１／００１９７０３号に記載される。

別のタイプの自動染色装置は、個々のスライドに、新鮮な試薬を、直接送出する。例えば、Ｅｄｗａｒｄｓらに対する米国特許第６，３８７，３２６号は、スライドを染色するための装置を記載し、その装置において、スライドは、一度に一つずつ、スライド保管デバイスから吐出され、スライドがコンベヤベルト搬送装置に沿って移動するときに、種々の染色ステーションで個々に処理される。個々のスライドを自動的に染色するためのさらなるデバイスは、Ｂｏｇｅｎらに対する米国特許第６，１８０，０６１号、発明者らとしてＴｓｅｕｎｇらを挙げるＰＣＴ出願ＷＯ０３／０４５５６０、および発明者らとしてＲｉｃｈａｒｄｓらを挙げる米国特許出願公開第２００４／００５２６８５号に記載される。

流体の効率的な混合は、多くの工業的、化学的、および調剤的方法において、ならびに、生物工学的応用において重要なステップである。小規模における混合はしばしば難しい仕事である。幾つかの実施形態において、分子拡散は、全体プロセスをゆっくりにする、主要な混合機構になる。アクティブミキサの集積化は、しばしば難しく、そのような任意のデバイスのコストを増加させ、試料間の相互汚染を導入する。

本明細書において、基板（例えば、顕微鏡スライド）上での１つまたは複数の流体の非接触の分散、補充、および／または混合（ひとまとめに、本明細書で「混合（ｍｉｘｉｎｇ）」と呼ぶ）のためのシステムおよび方法が開示される。基板の表面（例えば、平坦支持表面）上に存在する流体（例えば、流体のパドル）に方向付けられる複数のガス流の使用が、流体の所定のエリアに対する流体の移動および方向を提供し、したがって、流体または流体内の複数の成分の混合、分配、および／または補充を可能にすることを出願人は発見した。方向付けされたそのようなガス流（別個のまたは離散的なストリームなど）の導入が、単なる撹拌または局所的混合と対照的に、流体のバルク混合を達成することを出願人は同様に意外にも発見した。実際には、本開示の非接触ミキサが、渦流の誘起を伴って基板上で流体を単に撹拌することと比較して、改善された混合を可能にすることを出願人は発見した（例えば、本開示の非接触ミキサによる混合は、より迅速かつより徹底的な混合を可能にする）。さらに、本開示の非接触ミキサは、気泡が、もし形成される場合、変位および／または除去されるように、スライドにわたる複数のロケーションにおける流体運動を可能にする。対照的に、単なる渦流混合は、流体の中央に気泡を移動させる場合がある。

本明細書で述べる方法に従って流体を混合することが、（ｉ）染色アーチファクトのリスクを低減する；（ｉｉ）例えば、明るく染色するエリア (例えば、明るいスポット)の形成、または、暗く染色するエリア(例えば、暗いスポット)の形成を軽減するために、染色中に細胞および／または組織にわたる均一な試薬濃度を可能にする；（ｉｉｉ）混合周波数の増加を可能にする；（ｉｖ）混合効力を増加させる；および／または、（ｖ）流体内の気泡の存在を減少または除去させることを出願人は同様に発見した。本明細書で開示されるデバイスおよび方法の使用が、任意の組織学的または細胞学的染色プロシージャにおいてより低い濃度の検出プローブ（例えば、抗体）または他の試薬の使用を可能にすることができると同様に思われる。さらに、デバイスおよび方法の使用は、低い製造およびメンテナンスコスト、低減されたプロセス時間、および／または汚染の低減を可能にする。これらのまた他の利点は、本明細書でさらに述べられる。

本開示の一態様は、基板上の流体の非接触混合を可能にするデバイスであり、デバイスは、少なくとも２つの離散的な流体運動が、異なる時間に流体の所定の部分に与えられるように、流体におよび／または基板の表面に複数のガス流を方向付けるように構成され、２つの離散的な流体運動は交差混合を可能にする。幾つかの実施形態において、デバイスは、ガス流が、基板表面上に存在する流体を適切に混合しながら、基板からの流体の喪失、または、基板から隣接基板への流体のまき散らしを低減するように構成される。

本開示の別の態様は、スライドの上側表面上に存在する流体混合するための少なくとも１つの非接触ミキサを備える自動化スライド処理装置であり、非接触ミキサは第１のノズルセットおよび第２のノズルセットを含み、第１のノズルセットは、スライドの上側表面上に存在する流体の第１の部分に第１の運動を与えるように構成され、第２のノズルセットは、スライドの上側表面上に存在する流体の少なくとも第２の部分に第２の運動を与えるように構成される。幾つかの実施形態において、第２の運動は流体の交差混合を誘起する。幾つかの実施形態において、第１および第２の運動は反対の運動である。幾つかの実施形態において、第２のノズルセットは、第２の運動および第３の運動を与え、第２および第３の運動は同じかまたは異なる、しかし、第２または第３の運動の少なくとも一方の運動は、第１の運動と反対である。幾つかの実施形態において、ガス流は、流体または流体の任意の部分が、実質的に円形の経路内で移動することを可能にする。

幾つかの実施形態において、第１のノズルのセットは、第２のノズルのセットと独立にかつ異なる時間に動作する、すなわち、第１のノズルのセットは第２のノズルのセットから排他的に動作する。こうして、第１のノズルセットは、少なくとも第１のノズルセットの動作中に第１の運動を与えることができ、第２のノズルセットは、少なくとも第２のノズルセットの動作中に少なくとも第２の運動を与えることができる。第１のノズルセットが複数のノズルを備えることができ、第１のノズルセットの複数のノズルのそれぞれが、第１の流体運動をもたらすために同時に動作することを当業者は理解するであろう。例として、第１のノズルセットは、ガス流を流体の１つのエリアに向けて方向付ける第１および第２のノズル、ならびに、ガス流を流体の別のエリアに向けて同時に方向付ける第３および第４のノズルを備えることができ、第１および第２のノズルはガスを第１の方向に方向付けることができ、それにより、第３および第４のノズルは、ガスを、第２の反対の方向に方向付けることができる。もちろん、第２のノズルは、同様な方法で動作するが、少なくとも第２の運動をもたらすように同様に構成することができる。幾つかの実施形態において、自動化スライド処理装置は、第２の非接触ミキサ、例えば、１つまたは複数の離散的ノズルセットであって、それぞれの離散的ノズルセットが独立した動作が可能である、１つまたは複数の離散的ノズルセットをさらに含む。

幾つかの実施形態において、第１の部分はスライド上に存在する流体の大部分である。幾つかの実施形態において、第１の運動は流体の全体に適用される。幾つかの実施形態において、第１の運動は、時計回りまたは反時計回り撹拌のうちの一方の撹拌である。さらに他の実施形態において、第１の運動は、流体の少なくとも６０％に与えられる。なおさらなる実施形態において、第１の運動は、流体の少なくとも７０％に与えられる。なおさらなる実施形態において、第１の運動は、流体の少なくとも８０％に与えられる。

幾つかの実施形態において、第２の運動は、スライドの上側表面上に存在する流体の少なくとも２つの離散的部分に与えられる。幾つかの実施形態において、第２の運動は、スライドの上側表面上に存在する流体の少なくとも３つの離散的部分に与えられる。幾つかの実施形態において、第２の運動は、スライドの中央部（例えば、流体の全体の中央の３分の１）に与えられる。幾つかの実施形態において、第２のノズルセットは、流体の２つの端部（例えば、流体の全体の第１の３分の１および最後の３分の１）に第３の運動を与えるようにさらに適合され、流体の２つの端部はそれぞれ中央部に隣接し、第３の運動は第２の運動と反対である。幾つかの実施形態において、第１の運動は反時計回り撹拌であり、第２の運動は時計回り撹拌であり、第３の運動は反時計回り撹拌である。

幾つかの実施形態において、第２のノズルセットは、第２の運動が流体の少なくとも２つの異なる部分、例えば、流体の非隣接部分に与えられるように構成される。幾つかの実施形態において、第２のノズルセットは、流体の中央部に第３の運動を与えるようにさらに適合される。幾つかの実施形態において、第１の運動は反時計回り運動であり、第２の運動は時計回り運動であり、第３の運動は反時計回り運動であり、第２の運動は、中央部の両側に位置する流体の２つの端部に与えられる。

幾つかの実施形態において、少なくとも１つの非接触ミキサはスライドの上側表面の上に位置決めされる。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの非接触ミキサは、スライドの上で０．３インチ（７．６２ｍｍ）から約１．５インチ（３８．１ｍｍ）の間に位置決めされる。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの非接触ミキサは、スライドの上側表面に実質的に平行に位置決めされる。幾つかの実施形態において、少なくとも１つの非接触ミキサ本体は、スライドの上側表面に対して所定の角度でオフセットする（例えば、約１度から約２０度の間の角度でオフセットする）。

幾つかの実施形態において、第１および第２のノズルセットは、ガス流をスライドの上側表面上の所定の位置に方向付けるように構成される。幾つかの実施形態において、第１および第２のノズルセットは、ガス流をスライド表面に対して所定の入射角度でスライドの上側表面上の所定の位置に方向付けるように構成される。幾つかの実施形態において、スライドの上側表面に対するガス流の入射角度（例えば、表面に垂直なラインからの角度）は約１５度から約９０度の間である。幾つかの実施形態において、ガス流は、スライド上の流体とスライドの上側表面の縁との間の位置に方向付けることができる。

幾つかの実施形態において、第１のノズルセットは２から６のノズルを含む。幾つかの実施形態において、第１のノズルセットは４から６のノズルを含む。幾つかの実施形態において、第１のノズルセットのノズルは、非接触ミキサの長手方向軸に沿って２つの平行な列にグループ化される。幾つかの実施形態において、第１のノズルセットの各ノズルは、それらの用語が本明細書で規定されるように、特定の傾斜角度およびオフセット角度を独立に有する。幾つかの実施形態において、第２のノズルセットは２から４のノズルを含む。幾つかの実施形態において、第２のノズルセットのノズルは、非接触ミキサの長手方向軸に沿って２つの実質的に平行な列にグループ化される。幾つかの実施形態において、第２のノズルセットの各ノズルは、特定の傾斜角度およびオフセット角度を独立に有する。

幾つかの実施形態において、自動化スライド処理装置は染色装置である。幾つかの実施形態において、自動化スライド処理装置は制御システムをさらに含み、制御システムは、第１および第２の運動、ならびに、非接触ミキサがそのように構成される場合、任意のさらなる運動を与えるために第１および第２のノズルセットを独立に動作させる（例えば、所定の間隔でおよび／または所定の周波数でパルス駆動する）ように適合される。幾つかの実施形態において、自動化スライド処理装置は、スライドの上側表面上に存在する流体にさらなる方向の運動をさらに与えるために第３のノズルセットをさらに含む。

本開示の別の態様は、非接触ミキサを動作させる方法であり、非接触ミキサは第１のノズルセットおよび第２のノズルセットを含み、第１のノズルセットは、スライドの上側表面上に存在する流体に第１の運動を与えるように適合され、第２のノズルセットは、スライドの上側表面上に存在する流体の少なくとも一部に第２の運動を与えるように適合され、方法は、第１の期間の間、第１のノズルセットを動作させること、および、その後、第２の期間の間、第２のノズルセットを動作させることを含む。ただし、第１および第２のノズルアレイは同時に動作しない場合に限る。幾つかの実施形態において、第１および第２のノズルセットは少なくとも１回共に動作する。幾つかの実施形態において、第１および第２のノズルセットは少なくとも２回動作する。幾つかの実施形態において、幾つかの実施形態において、第１および第２のノズルセットは、１つまたは複数のセンサを有する制御システムに通信可能に結合され、センサは、第１および／または第２のノズルセットの動作中にまたは動作後に混合の程度を判定するように適合される。

本開示の別の態様は、自動化スライド処理装置であり、自動化スライド処理装置は、（ｉ）標本支持スライドの上側表面上に流体をディスペンスするように構成される少なくとも１つの流体ディスペンサーと、（ｉｉ）スライドの上側表面上に存在する流体を混合するための非接触ミキサとを備え、非接触ミキサは第１のノズルアレイおよび第２のノズルアレイを備え、第１のノズルアレイは、スライドの上側表面上に存在する流体にバルク流体流を与えるように適合され、第２のノズルアレイは、スライドの上側表面上に存在する流体の少なくとも一部に少なくとも第１の局所流体流を与えるように適合される。幾つかの実施形態において、第１の局所流体流は流体内で交差混合を誘起する。幾つかの実施形態において、自動化スライド処理装置は染色装置であり、スライドの上側表面上に存在する流体は試薬を含み、試薬の非制限的な例は、染色試薬、対比染色試薬、または洗浄試薬を含む。スライドの表面上に存在することができる他の試薬および／または流体は当業者に知られている。

幾つかの実施形態において、バルク流体流は、時計回りまたは反時計回り運動のうちの一方の運動、例えば、撹拌または他の回転運動である。幾つかの実施形態において、第１の局所流体流は時計回りまたは反時計回り運動のうちの他の運動である。幾つかの実施形態において、第１の局所流体流は、スライドの上側表面上に存在する流体の中央部に与えられる。幾つかの実施形態において、第１の局所流体流は、スライドの上側表面上に存在する流体の中央部に与えられ、中央部は、スライドの上側表面上に存在する流体の約３分の１を示す。第１の局所流体流が、与えられる任意のさらなる局所流体流と共に交差混合を可能にする場合、第１の局所流体流を、スライド上の流体の任意の部分に与えることができることを当業者は理解するであろう。

幾つかの実施形態において、第２のノズルアレイは、第２の局所流体流および第３の局所流体流を与えるようにさらに適合され、第２および第３の局所流体流はスライド上の流体の異なる２つの端部で起こり、２つの端部はそれぞれ中央部に隣接し、第２および第３の局所流体流は第１の局所流体流と反対である。幾つかの実施形態において、第２の局所流体流および第３の局所流体流は、第２のノズルアレイから実質的に同時に与えられる。

幾つかの実施形態において、自動化スライド処理装置は染色装置であり、スライドの上側表面上に存在する流体は、染色試薬、対比染色試薬、または洗浄試薬を含むがそれに限定されない。

本開示の別の態様は、非接触ミキサを動作させる方法であり、非接触ミキサは第１のノズルアレイおよび第２のノズルアレイを備え、第１のノズルアレイは、スライドの上側表面上に存在する流体（または流体の所定の部分）にバルク流体流を与えるように適合され、第２のノズルアレイは、スライドの上側表面上に存在する流体の少なくとも一部に少なくとも第１の局所流体流を与えるように適合され、方法は、（例えば、第１のノズルアレイが動作する時間の少なくとも一部の間、バルク流体流を誘起するために）第１の期間の間、第１のノズルアレイを動作させること、および、その後、（例えば、第２のノズルが動作する時間の少なくとも一部の間、少なくとも１つの局所流を誘起するために）第２の期間の間、第２のノズルアレイを動作させることを含む。ただし、第１および第２のノズルアレイが同時に動作しない場合に限る。幾つかの実施形態において、第１または第２の期間の一方の期間は所定の期間である。幾つかの実施形態において、第１または第２の期間の一方の期間は、第１および／または第２のノズルアレイの動作中に達成される混合のレベルまたは程度を解釈するように構成されるフィードバック機構を使用してリアルタイムに決定される。幾つかの実施形態において、フィードバック機構は、制御システムに通信可能に結合された１つまたは複数のセンサを含む。幾つかの実施形態において、第１および第２のノズルアレイは、少なくとも２回、順次に動作する。幾つかの実施形態において、第１のノズルアレイの動作は、第２のノズルアレイの動作が、第１のノズルアレイが動作した期間の一部の期間の間である場合でも、第２のノズルアレイの動作に常に続いて起こる。他の実施形態において、非接触ミキサの動作は、（ｉ）第１のノズルアレイを動作させること；（ｉｉ）その後、第２のノズルアレイを動作させること；および、（ｉｉｉ）その後、第１のノズルアレイを動作させることを含むことができる。幾つかの実施形態において、第２のノズルアレイは、少なくとも第２および第３の局所運動が誘起されるように構成され、第２および第３の局所流体運動は第２のノズルアレイの動作中に誘起され、第２および第３の局所流体運動は共に、実質的に同時に起こる。

本開示の別の態様は、自動化スライド処理装置であり、自動化スライド処理装置は、（ａ）標本支持スライドの上側表面上に流体をディスペンスするように構成される少なくとも１つの流体ディスペンサーと、（ｉｉ）スライドの上側表面上に存在する流体を分配するための非接触ミキサとを備え、非接触ミキサは、第１のプレナムと流体連通状態にある第１のノズルアレイであって、ガス流を第１の方向に方向付ける第１の１次ノズルのセットおよびガス流を第２の方向に方向付ける第２の１次ノズルのセットを含む、第１のノズルアレイ、および、第２のプレナムと流体連通状態にある第２のノズルアレイを含む。幾つかの実施形態において、第２のノズルアレイは、ガス流を第３の方向に方向付ける第１の２次ノズルのセットおよびガス流を第４の方向に方向付ける第２の２次ノズルのセットを含む。幾つかの実施形態において、第２のノズルアレイは、さらなる２次ノズルのセットさらに含み、それぞれのさらなるノズルのセットは、ガス流を別の方向に方向付けるように適合される。

幾つかの実施形態において、第１および第２の方向は互いに反対である。幾つかの実施形態において、第１および第２の１次ノズルのセットから発出するガス流は、スライドの上側表面上に存在する流体の実質的に周縁に沿って、かつ、スライド（または、スライド上に位置決めされた流体）の上側表面に対する任意の入射角度で方向付けられる。幾つかの実施形態において、第１および第２の１次ノズルのセットから発出するガス流は、流体に隣接するスライドの一部分に、かつ、スライド（または、スライド上に位置決めされた流体）の上側表面に対する任意の入射角度で方向付けられる。

幾つかの実施形態において、（流体に対して、流体を含まないスライドのエリアに対して、またはその両方に対して）第１の１次ノズルのセットから発出するガス流は、スライドの実質的に第１の長手方向軸に沿って方向付けられ、第２の１次ノズルのセットから発出するガス流は、スライドの実質的に第２の長手方向軸に沿って方向付けられる。幾つかの実施形態において、第１および第２の１次ノズルのセットから発出するガス流は、約２０度から約８０度までの範囲にある、スライドの表面との入射角度を形成する。幾つかの実施形態において、第１および第２の１次ノズルのセットから発出するガス流は、スライドの長手方向軸に対して最大＋／－１５度だけ独立にオフセットする。

幾つかの実施形態において、第１のノズルアレイは、スライドの上側表面上に存在する流体にバルク流体運動を与える。幾つかの実施形態において、第１の２次ノズルのセット内の各ノズルは、ガス流をスライドの上側表面上の異なる位置に方向付け、第２の２次ノズルのセットのセット内の各ノズルは、ガス流をスライドの上側表面上のさらに他の異なる位置に方向付ける。幾つかの実施形態において、第２のノズルアレイは少なくとも２つの局所流体流を確立する。幾つかの実施形態において、第２のノズルアレイは少なくとも３つの局所流体流を確立する。

本開示の別の態様は、標本支持スライドを処理する方法であり、方法は、（ｉ）第１の流体を標本支持スライド上に堆積させること、および、（ｉｉ）堆積される第１の流体を標本支持スライド上に均一に分配することを含み、堆積される第１の流体は、堆積される第１の流体に第１のガス流のセットを導入することであって、それにより、所定の第１の期間の間、堆積される第１の流体の第１の部分に第１の流体運動をもたらす、導入すること、および、堆積される第１の流体に第２のガス流のセットを導入することであって、それにより、所定の第２の期間の間、堆積される第１の流体の少なくとも第２の部分に少なくとも第２の流体運動をもたらす、導入することによって分配される。幾つかの実施形態において、第１および第２の運動は交差混合を与える。幾つかの実施形態において、第１の流体運動は第１のノズルアレイによって与えられ、少なくとも第２の流体運動は第２のノズルアレイによって与えられる。幾つかの実施形態において、第１の部分はスライド上の第１の流体の大部分であり、第１のガス流のセットはバルク流体運動を誘起する。幾つかの実施形態において、第２の部分はスライド上の第１の流体の中央部（例えば、流体のパドルの中央部）である。幾つかの実施形態において、少なくとも第２の運動は、スライド上の流体の中央部に与えられる局所流体運動である。幾つかの実施形態において、第２の運動は交差混合を誘起する。幾つかの実施形態において、第１の流体は試薬である。幾つかの実施形態において、第１の流体は複数の成分を有する混合物である。

本開示の別の態様は、標本支持スライドを処理する方法であり、方法は、（ｉ）第１の試薬を標本支持スライド上に堆積させること、および、（ｉｉ）堆積される第１の試薬を標本支持スライド上に均一に分配することを含み、堆積される第１の試薬は、堆積される第１の試薬に第１のパルス駆動式ガスジェットのセットを導入することであって、それにより、所定の第１の期間の間、堆積される第１の試薬の第１の部分に第１の流体運動をもたらす、導入すること、および、堆積される第１の試薬に第２のパルス駆動式ガスジェットのセットを導入することであって、それにより、所定の第２の期間の間、堆積される第１の試薬の少なくとも第２の部分に少なくとも第２の流体運動をもたらす、導入することによって分配される。幾つかの実施形態において、堆積される第１の試薬の第１の部分は堆積される第１の試薬の大部分を含む。幾つかの実施形態において、第１の流体流はバルク流体流である。幾つかの実施形態において、堆積される第１の試薬の少なくとも第２の部分は堆積される第１の試薬の中央部である。幾つかの実施形態において、第１および第２の運動は同じ方向である。幾つかの実施形態において、第１および第２の運動は反対方向である。幾つかの実施形態において、第１の所定の期間は約２秒から約１０秒までの範囲にある。幾つかの実施形態において、第２の所定の期間は約２秒から約１０秒までの範囲にある。幾つかの実施形態において、第１のガスジェットのセットおよび第２のガスジェットのセットは、それぞれ、少なくとも２回、順次に作用する。幾つかの実施形態において、第１のガスジェットのセットおよび第２のガスジェットのセットは、それぞれ、少なくとも４回、順次に作用する。幾つかの実施形態において、第１または第２のガスジェットのセットによるパルス駆動は、約４Ｈｚから約２０Ｈｚまでの範囲にある周波数で起こる。幾つかの実施形態において、さらなる試薬は、スライドの上側表面にディスペンスされ、ガスジェットとの混合は、第２の試薬を混合するために再び実施される。

本開示の別の態様は、第１のノズルアレイおよび第２のノズルアレイを有する非接触ミキサであり、第１のノズルアレイは、基板上の流体の実質的に全体が第１の実質的に円形の経路に沿って移動する（第１の「スワール（ｓｗｉｒｌ）」運動）ように、流体および／または基板に１つまたは複数のガス流を与えるように適合され、第２のノズルアレイは、基板上の流体の３つの異なる部分が、第２、第３、および第４の実質的に円形の経路に沿って移動する（第１、第２、および第３の「スワール」運動）ように、流体および／または基板に１つまたは複数のガス流を与えるように適合される。幾つかの実施形態において、第２のノズルアレイは流体の交差混合を提供するように適合される。

幾つかの実施形態による第１および第２のノズルアレイを有する非接触ミキサの下面図である。 幾つかの実施形態による、第１および第２のノズルアレイを有する代替の非接触ミキサの下面図である。 幾つかの実施形態による第１および第２のノズルアレイを有する非接触ミキサの下面図である。 幾つかの実施形態による、第１および第２のノズルアレイを有する代替の非接触ミキサの下面図である。 幾つかの実施形態による非接触ミキサの斜視図である。 幾つかの実施形態による代替の非接触ミキサの斜視図である。 幾つかの実施形態による基板の表面にガス流を方向付けるように構成されるノズルアレイを有する非接触ミキサの側面図である。 幾つかの実施形態による基板の表面にガス流を方向付けるように構成されるノズルアレイを有する代替の非接触ミキサの側面図である。 幾つかの実施形態による非接触ミキサおよび非接触ミキサ内のノズルから発出するガス流の斜視図である。 幾つかの実施形態による非接触ミキサおよび非接触ミキサ内のノズルから発出するガス流の斜視図である。 幾つかの実施形態によるノズルアレイによって誘起される局所流体運動を示す図である。 幾つかの実施形態によるノズルアレイによって誘起される局所流体運動を示す図である。 幾つかの実施形態によるノズルアレイによって誘起されるバルク流体運動を示す図である。 幾つかの実施形態によるノズルアレイによって誘起されるバルク流体運動を示す図である。 幾つかの実施形態による非接触ミキサのノズル配置構成であって、２つノズルのセットが示され、各ノズルのセットが別個のプレナムと流体連状態にある、ノズル配置構成を示す図である。 幾つかの実施形態による非接触ミキサにおいて使用するための代替のノズル形状を示す図である。 幾つかの実施形態による、複数のノズルであって、各ノズルが、基板（または基板上に位置決めされた流体）上の所定のロケーションにガス流を方向付ける、複数のノズルを有する非接触ミキサを示す図である。 幾つかの実施形態による、複数のノズルであって、各ノズルが、基板（または基板上に位置決めされた流体）上の所定のロケーションにガス流を方向付ける、複数のノズルを有する非接触ミキサを示す図である。 複数の入口およびノズルを有する非接触ミキサを示す図である。 流体内での色素の混合を示す図であり、色素は、非接触ミキサの動作後に流体内に実質的に均一に分配される。 流体内での色素の混合を示す図であり、色素は、非接触ミキサの動作後に流体内に実質的に均一に分配される。 複数の入口およびノズルを有する非接触ミキサを示す図である。 流体内での色素の混合を示す図であり、色素は、非接触ミキサの動作後に流体内に実質的に均一に分配される。

規定

逆に明確に示されない限り、２つ以上のステップまたは行為(act)を含む本明細書で特許請求される任意の方法において、方法のステップまたは行為の順序が、方法のステップまたは行為が列挙される順序に必ずしも限定されないことが同様に理解されるべきである。

本明細書で使用するとき、単数形の用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別段に明確に示さない限り、複数形の参照対象(referent)を含む。同様に、単語「または（ｏｒ）」は、文脈が別段に明確に示さない限り、「および（ａｎｄ）」を含むことを意図される。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」は、「ＡまたはＢを含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ Ａ ｏｒ Ｂ）」が、Ａ、Ｂ、またはＡおよびＢを含むことを意味するように、包含的に規定される。

本明細書においてまた特許請求項において使用するとき、「または（ｏｒ）」は、上記で規定されるように、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の品目を分離するとき、「または」または「および／または」は、包含的である、すなわち、少なくとも１つの包含であるが、或る数またはリストの要素および任意選択でさらなる非列挙品目の２つ以上を含むものと解釈されるものとする。「のうちのただ１つ（ｏｎｌｙ ｏｎｅ ｏｆ）」または「のうちの正確に１つ（ｅｘａｃｔｌｙ ｏｎｅ ｏｆ）」などの、逆に明確に示される用語のみ、または、特許請求項で使用されるとき、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、或る数またはリストの要素の正確に１つの要素の包含を指すであろう。一般に、本明細書で使用される用語「または」は、「いずれか（ｅｉｔｈｅｒ）」、「のうちの一方（ｏｎｅ ｏｆ）」、または「のうちの正確に１つ（ｅｘａｃｔｌｙ ｏｎｅ ｏｆ）」などの排他性の用語が先行するとき、排他的代替（すなわち「一方または他方であるが両方でない（ｏｎｅ ｏｒ ｔｈｅ ｏｔｈｅｒ ｂｕｔ ｎｏｔ ｂｏｔｈ）」）を示すものと単に解釈されるものとする。「本質的に・・・からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、特許請求項で使用されるとき、特許法の分野で使用されるその通常の意味を有するものとする。

本明細書においてまた特許請求項において使用するとき、句「少なくとも１つ（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」は、１つまたは複数の要素のリストを参照して、要素のリスト内の要素の任意の１つまたは複数から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素のリスト内で特に列挙されるそれぞれのまた全ての要素のうちの少なくとも１つを必ずしも含まず、また、要素のリスト内の要素の任意の組み合わせを排除しないと理解されるべきである。この規定は、句「少なくとも１つ」が参照する先の要素のリスト内で特に特定される要素以外の要素が、具体的に特定される要素に関連しても関連しなくても、任意選択で存在することができることを同様に可能にする。そのため、非制限的な例として、「ＡおよびＢの少なくとも一方（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｏｆ Ａ ａｎｄ Ｂ）」（または等価的に「ＡまたはＢの少なくとも一方（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｏｆ Ａ ｏｒ Ｂ）」、または等価的に「Ａおよび／またはＢの少なくとも一方（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ ｏｆ Ａ ａｎｄ／ｏｒ Ｂ）」）は、一実施形態において、Ｂが全く存在しない状態で（および、任意選択で、Ｂ以外の要素を含む）、任意選択で２つ以上を含む少なくとも１つのＡ；別の実施形態において、Ａが全く存在しない状態で（および、任意選択で、Ａ以外の要素を含む）、任意選択で２つ以上を含む少なくとも１つのＢ；さらに別の実施形態において、任意選択で２つ以上を含む少なくとも１つのＡ、および、任意選択で２つ以上を含む少なくとも１つのＢ、（および、任意選択で、他の要素を含む）；などを指す。

本明細書で使用するとき、用語「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」、および同様なものは、交換可能に使用され、同じ意味を有する。同様に、「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「有する（ｈａｓ）」および同様なものは、交換可能に使用され、同じ意味を有する。特に、用語のそれぞれは、「備えること」の一般的な米国特許法の規定に矛盾せず規定され、したがって、「少なくとも以下（ａｔ ｌｅａｓｔ ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ）」を意味するオープン用語であると解釈され、また、さらなる特徴、制限、態様などを排除しないと同様に解釈される。そのため、例えば、「コンポーネントａ、ｂ、およびｃを有するデバイス（ａ ｄｅｖｉｃｅ ｈａｖｉｎｇ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ａ， ｂ， ａｎｄ ｃ）」は、デバイスが少なくともコンポーネントａ、ｂ、およびｃを含むことを意味する。同様に、句：「ステップａ、ｂ、およびｃを含む方法（ａ ｍｅｔｈｏｄ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｓｔｅｐｓ ａ， ｂ， ａｎｄ ｃ）」は、方法が少なくともステップａ、ｂ、およびｃを含むことを意味する。さらに、ステップおよびプロセスを本明細書で特定の順序で概説することができるが、ステップおよびプロセスの順序付けが変動することができることを当業者は認識するであろう。

本明細書で使用するとき、用語「生物学的試料（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓａｍｐｌｅ）」または「組織試料（ｔｉｓｓｕｅ ｓａｍｐｌｅ）」は、ウィルスを含む任意の有機体から得られる生物分子（タンパク質、ペプチド、核酸、脂質、炭水化物、またはその組み合わせ）を含む任意の試料を指す。有機体の他の例は、ほ乳類（人間；猫、犬、馬、牛、および豚などの家畜；ならびに、マウス、ラット、および霊長類のような実験動物など）、昆虫、環形動物、クモ形類動物、有袋類、爬虫類、両生類、細菌、および菌類を含む。生物学的試料は、組織試料（組織切片および組織の針生検など）、細胞試料（Ｐａｐスメアまたは血液スメアなどの細胞学的スメアあるいは顕微解剖によって得られる細胞の試料など）、あるいは、細胞分画、細胞片、または細胞小器官（細胞を溶解し、遠心またはその他の方法によって細胞の成分を分離することによって得られるようなもの）を含む。生物学的試料の他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、直視下生検または針生検によって得られる）、乳頭吸引液、耳垢、ミルク、膣液、唾液、スワブ（口内スワブなど）、または、第１の生物学的試料に由来する生物分子を含む任意の物質を含む。或る実施形態において、本明細書で使用される用語「生物学的試料」は、被験体から得られる腫瘍または腫瘍の一部分から調製される試料（均質化試料または液化試料など）を指す。

本明細書で使用するとき、句「バルク流体流（ｂｕｌｋ ｆｌｕｉｄ ｆｌｏｗ）」は、基板上の流体の大部分に与えられる運動を指す。バルク流体流は円形経路に沿うことができる。バルク流体流は、特定の方向、例えば、時計回りまたは反時計回りであることができる。

本明細書で使用するとき、用語「流体（ｆｌｕｉｄ）」は、水、溶媒、溶液（例えば、緩衝液）などを含む任意の液体を指す。用語「流体」は、任意の混合物、コロイド、懸濁液などを同様に指す。用語「流体」は、試薬、染色剤、および、顕微鏡スライドおよび／または標本に適用することができる他の標本処理剤（例えば、接着剤、固定剤など）を同様に包含する。流体は、水性または非水性であることができる。さらなる例は、抗体の溶液または懸濁液、核酸プローブの溶液または懸濁液、および、色素または染色剤分子の溶液または懸濁液（例えば、Ｈ＆Ｅ染色溶液、Ｐａｐ染色溶液など）を含む。流体のなおさらなる例は、パラフィン包埋生物学的標本、水性洗浄液、および炭化水素（例えば、アルカン、イソアルカン、キシレンなどの芳香族化合物）を脱パラフィン処理するための溶媒および／または溶液を含む。流体のなおさらなる例は、生物学的標本を脱水または再水和するために使用される溶媒（およびその混合物）を含む。

本明細書で使用するとき、用語「ノズルアレイ（ｎｏｚｚｌｅ ａｒｒａｙ）」、「ノズルセット（ｎｏｚｚｌｅ ｓｅｔ）」、「ノズルのセット（ｓｅｔ ｏｆ ｎｏｚｚｌｅｓ）」はそれぞれ、バルク流体流または局所流体流などの流体流を与えるように共に適合されるノズルの１つのシリーズを指す。幾つかの実施形態において、「ノズルアレイ」は、それ自身、複数の「ノズルのセット」またはノズルの少なくとも２つのシリーズを含むことができる。

本明細書で使用するとき、用語「複数（ｐｌｕｒａｌｉｔｙ）」は、２つ以上、例えば、３つ以上、４つ以上、５つ以上などを指す。

本明細書で使用するとき、用語「試薬（ｒｅａｇｅｎｔ）」は、液体または液体組成物をスライドに付加することを含む標本処理操作において使用される任意の液体または液体組成物を指す。試薬および処理液の例は、溶液、乳液、懸濁液、および溶媒（純粋のまたはその混合物）を含む。これらのまた他の例は、水性または非水性であり得る。さらなる例は、特異的結合エンティティ、抗体の溶液または懸濁液、核酸プローブの溶液または懸濁液、および色素または染色剤分子の溶液または懸濁液（例えば、Ｈ＆Ｅ染色溶液、Ｐａｐ染色溶液など）を含む。なおさらなる例は、パラフィン包埋生物学的標本、水性洗浄液、および炭化水素（例えば、アルカン、イソアルカン、キシレンなどの芳香族化合物）を脱パラフィン処理するための溶媒および／または溶液を含む。

本明細書で使用するとき、句「局所流体流（ｒｅｇｉｏｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｆｌｏｗ）」は、基板上の流体の特定の部分またはエリア内にあるが、基板上の流体の大部分より少ない流体の流れを指す。局所流体流は、特定の方向、例えば、時計回りまたは反時計回りであることができる。基板上に存在する任意の流体が、幾つかのエリア、領域、または部分に分割することができ、局所流体流を、これらのエリア、領域、または部分のうちの任意の所に与えることができることを当業者は理解するであろう。

本明細書で使用するとき、用語「スライド（ｓｌｉｄｅ）」は、生物学的標本が分析のためにその上に設置される、任意の適した寸法の任意の基板（例えば、ガラス、石英、プラスチック、シリコンなどで、全体としてまたは部分的に作られた基板）、および、より詳細には、標準的な３インチ×１インチの顕微鏡スライドすなわち標準的な７５ｍｍ×２５ｍｍの顕微鏡スライドなどの「顕微鏡スライド（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ ｓｌｉｄｅ）」を指す。スライド上に設置され得る生物学的標本の例は、限定することなく、細胞学的スメア、薄い組織切片（生検からなどの）、および、生物学的標本のアレイ、例えば、組織アレイ、細胞アレイ、ＤＮＡアレイ、ＲＮＡアレイ、タンパク質アレイ、またはその任意の組み合わせを含む。そのため、一実施形態において、組織切片、ＤＮＡ試料、ＲＮＡ試料、および／またはタンパク質は、スライド上で特定のロケーションに設置される。幾つかの実施形態において、用語、スライドは、ＳＥＬＤＩおよびＭＡＬＤＩチップならびにシリコンウェハを指すことができる。

本明細書で使用するとき、本明細書で使用される用語「染色剤（ｓｔａｉｎ）」、「染色（ｓｔａｉｎｉｎｇ）」、または同様なものは、生物学的標本内の特定の分子（脂質、タンパク質、または核酸など）または特定の構造（正常または悪性細胞、サイトソル、核、ゴルジ装置、または細胞骨格など）の存在、ロケーション、および／または量（濃度など）を検出および／または弁別する生物学的標本の任意の処理を一般に指す。例えば、染色は、特定の分子または特定の細胞構造と生物学的標本の周囲部分との間のコントラストを提供することができ、染色の強度は、標本内の特定の分子の量の尺度を提供することができる。染色は、明視野顕微鏡によってだけでなく、位相コントラスト顕微鏡、電子顕微鏡、および蛍光顕微鏡などの他の観察ツールによっても、分子、細胞構造、および有機体の観察を補助するために使用され得る。システム２によって実施される一部の染色は、細胞の輪郭を可視化するために使用され得る。システム２によって実施される他の染色は、他の細胞成分を染色することなくまたは比較的少なく染色した状態で、或る細胞成分（分子または構造など）が染色されることに頼ることができる。システム２によって実施される染色方法のタイプの例は、限定することなく、組織化学的方法、免疫組織化学的方法、および、核酸分子間のハイブリダイゼーション反応などの分子間の反応（非共有結合相互作用を含む）に基づく他の方法を含む。特定の染色方法は、１次染色方法（例えば、Ｈ＆Ｅ染色、Ｐａｐ染色など）、酵素結合免疫組織化学的方法、ならびに、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ：ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ）などのｉｎ ｓｉｔｕＲＮＡおよびＤＮＡハイブリダイゼーション法を含むが、それに限定されない。

本明細書で使用するとき、用語「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」は、関心の特徴または特性の全体のまたはほぼ全体の範囲または程度を示す定性的状態を意味する。幾つかの実施形態において、「実質的に」は約２０％以内を意味する。幾つかの実施形態において、「実質的に」は約１５％以内を意味する。幾つかの実施形態において、「実質的に」は約１０％以内を意味する。幾つかの実施形態において、「実質的に」は約５％以内を意味する。

デバイスおよびシステム

本開示の一態様は、流体（顕微鏡スライドの上側表面上の流体のパドル）内の１つまたは複数の成分の混合をもたらすために、基板、例えば、標本支持顕微鏡スライドの表面上の流体に、ガスのパルスなどのガスを導入するように構成される非接触ミキサデバイスである。幾つかの実施形態において、基板または顕微鏡スライドは、細胞および／または組織を含む生物学的試料を含み、ガスのパルスによる混合は、試料内の細胞および／または組織を損傷することなく、および／または、廃棄物を最小にした状態で起こる、すなわち、ガスのパルスは、基板の表面から外れて方向付けられる流体の量を最小にするように働く。

幾つかの実施形態において、ガス流またはガスのパルスは、非接触ミキサデバイスによって生成され、非接触ミキサは、ガス流またはガスのパルスを、基板の表面上で異なるエリア（例えば、所定の角度で、所定のエリア、所定の位置）に方向付けるように適合される複数のノズルを含む。そうするとき、方向付けられるガス流は、スライド上に存在する任意の流体が、振動、運動、および／または撹拌することを可能にする。本明細書でさらに述べられるように、複数のノズルは、プレナムに流体接続され、プレナムは、入口とさらなる連通状態にある。非接触ミキサは、１つまたは複数のプレナムを含むことができ、各プレナムは異なる入口と流体連通状態にあり、また、各プレナムは、異なるノズルのセットとさらに連通状態にある。

図１Ａ～１Ｂおよび図２Ａ～２Ｂを参照すると、非接触ミキサ１０は、１つまたは複数のプレナム１１Ａおよび１１Ｂを含むことができ、１つまたは複数のプレナムのそれぞれは、それぞれのプレナムと流体連通状態にある複数のノズル１２Ａまたは１２Ｂを有する。幾つかの実施形態において、１つまたは複数のプレナム１１Ａおよび１１Ｂはそれぞれ、入口１３Ａおよび１３Ｂとそれぞれ独立に流体連通状態にある。こうして、入口１３Ａおよび１３Ｂを通って入るガス流は、プレナム１１Ａまたは１１Ｂにそれぞれ流入することができ、そこで、ガスストシームは、個々のガスノズル１２Ａまたは１２Ｂのそれぞれに分配され、ガス流またはジェットとして吐出される。図１Ａおよび図１Ｂは、非接触ミキサが２つのノズルのセットを備えることができ、各ノズルのセットがプレナム１１Ａまたは１１Ｂと流体連通状態にあり、プレナム１１Ａまたは１１Ｂが、次に、入口１３Ａまたは１３Ｂと連通状態にあることを示すが、非接触ミキサは、単一プレナムのみを含むことができる、または、３つ以上のプレナムを備えることができる。

実際には、図２Ａおよび図２Ｂに示す非接触ミキサはモノリシックデバイスとして示されるが、２つ以上の非接触ミキサを、基板を覆って位置決めすることができ、各非接触ミキサが、１つまたは複数のプレナムおよび／または入口と流体連通状態にある複数のノズルを含むことができることを当業者は理解するであろう。こうして、１つまたは複数の非接触ミキサは、本明細書で詳述するように、基板の表面上の異なるエリアにガス流またはガスのパルスを方向付けるように適切に構成することができる。例えば、本明細書のシステムは、２つ以上の非接触ミキサを含むことができ、各非接触ミキサは、単一プレナムと連通状態にある単一入口を備え、単一プレナムは複数のノズルと連通状態にある。

図３Ａおよび図３Ｂに示すように、幾つかの実施形態において、ノズル、プレナム、および入口は、本体１４、例えば、モノリシック本体または複数のコンポーネントで構成される本体内に収納され、本体１４は、より大きい構造、例えば、染色装置内に組み込むために構成可能である。本体１４は、非接触ミキサが染色装置または他の機器内に取り外し可能に組み込まれるように、１つまたは複数のマウンティングまたは取り付けポイント１５を含むことができる。幾つかの実施形態において、また、図４Ａおよび図４Ｂに示すように、マウンティングまたは取り付けポイントは、その上部または下部の両方で開口し、別の装置または機器に対する接続のための複数のポイントを可能にすることができる。本体１４は、金属、合金、ポリマー、またはコポリマーで構成することができる。幾つかの実施形態において、本体１４、プレナム、入口、およびノズルは、中実ブロックを機械加工する、成形する、またはそうでなければ複数のコンポーネントを共に留めることによって作製されて、非接触ミキサ１０を形成することができる。幾つかの実施形態において、非接触ミキサおよびその全てのコンポーネントは、３Ｄ印刷を使用して作製することができる。

幾つかの実施形態において、および、少なくとも図１Ａおよび図１Ｂを参照すると、複数のノズル１２Ａまたは１２Ｂは、非接触ミキサ１０の下部表面１６に沿って配置される。幾つかの実施形態において、複数のノズルは、２つ以上の列で配置される。幾つかの実施形態において、ノズルは、互いに平行に、例えば、非接触ミキサの長手方向軸２０に平行な列で配置することができる。他の実施形態において、ノズルは、千鳥構成で配置することができる。他の実施形態において、ノズルは、互いに対してランダムに構成することができる。複数のノズルのセットが存在する実施形態において、各ノズルのセットは、独立に構成することができる。例えば、図７は、長手方向軸２０に平行である第１のノズルのセット（それぞれの個々のノズルは１２Ｂとラベル付けされる）；および長手方向軸２０に実質的に平行である第２のノズルのセット（それぞれの個々のノズルは１２Ａとラベル付けされる）を示す。

任意の個々のガスノズルを通るガスの流量を決定することができる多くの変数であって、入口を通してプレナムに供給されるガス圧に加えて、ノズルのサイズおよび形状、任意の個々のプレナムと流体連通状態にあるノズルの数を含む、多くの変数が存在することを当業者は理解するであろう。

幾つかの実施形態において、各入口は、外部ガス源（例えば、ポンプ、空気圧縮機、ブロワー、ファン、または、未だ十分に加圧されていない場合、ガス源からのガスを加圧するのに十分な他の手段）から加圧ガスを受け取るように構成される。幾つかの実施形態において、独立に各入口を通過するガスの流量は約１Ｌ／分～約５Ｌ／分までの範囲にある。他の実施形態において、独立に各入口を通過するガスの流量は約２Ｌ／分～約２５Ｌ／分におよぶ。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、入口と連通状態にある各ノズルを通る流量がほぼ同じであると思われる。

ノズルは任意のサイズまたは形状を有することができる。例えば、ノズルは、円錐（または実質的に円錐状）、らせん状に線条があるポート、小さい内部円錐開口を有する角度付きオリフィスの小さいアレイ、または、均一で丸い内部プロファイルおよび外部ボスを有するアレイであることができる。そのようなさらなるノズル形状の非制限的な例は図８に示される。幾つかの実施形態において、また、ノズルのサイズまたは形状によらず、ノズルを、共にグループ化することができ、幾つかの実施形態において、ノズルの群の同時動作は、それぞれの個々のノズルから発出する個々のガス流が融合することを可能にできる。

幾つかの実施形態において、ノズルは、約０．０２５インチ（０．６３５ｍｍ）～約０．０３５インチ（０．８８９ｍｍ）の範囲にある直径を有する開口を有する。他の実施形態において、ノズルは、約０．０１０インチ（０．２５４ｍｍ）～約０．０３０インチ（０．７９２ｍｍ）の範囲にある直径を有する開口を有する。さらに他の実施形態において、ノズルは、約０．０５０インチ（１．２７ｍｍ）の直径を有する開口を有する。ノズルがそれぞれ、同じまたは異なる直径の開口を有することができることを当業者は理解するであろう。

幾つかの実施形態において、複数のノズルは互いから均等に離間する。例えば、円形開口を有するノズルを考えると、ノズル１２は、１つの円形開口の中心から別の円形開口の中心まで測定されると、互いから約０．１５０インチ（３．８１ｍｍ）～約０．３００インチ（７．９６ｍｍ）離間することができる。別の例において、また、やはり円形開口を仮定すると、ノズルは互いから約０．３００インチ（７．９６ｍｍ）～約０．５００インチ（１２．７ｍｍ）離間することができる。さらに別の例において、また、やはり円形開口を仮定すると、ノズルは互いから約１．００インチ（２５．４ｍｍ）離間することができる。もちろん、ノズルが、任意の幾何学的形状、例えば、円形、卵形、三角形、四角形などを有することができることを当業者は理解するであろう。

ノズルは、各ノズルからのガス流が所望に応じて方向付けられる（例えば、基板の表面に向かって座標方向のうちの任意の方向に特定の角度で方向付けられる）ように種々の角度で設けることができる（例えば、図４Ａおよび図４Ｂ参照）。任意のノズルが単一ポイントとして考えられる場合、ガス流またはジェットが、ノズル（１２Ａまたは１２Ｂ）から発出され、所定の入射角度で所定の位置において基板表面（７０）を狙うように、ノズルを、非接触ミキサの本体内で任意の角度でかつ任意の方向（ｘ、ｙ、またはｚ）で形成することができることを当業者は理解するであろう。ｘ、ｙ、またはｚ次元のうちの任意の次元において異なる角度を有するノズルを組み合わせて１つのアレイにすることによって、種々の座標に沿う種々の角度が、ノズルのセットによって支配される方向への基板上での流体の運動を可能にすることになることを当業者はさらに理解するであろう。

図５Ａおよび図５Ｂは、「傾斜角度（ｓｌａｎｔ ａｎｇｌｅ）」および「オフセット角度（ｏｆｆｓｅｔ ａｎｇｌｅ）」として示す２つのノズル角度を示す。各ノズルの傾斜角度およびオフセット角度を独立に調節することによって、ガスジェットを、ノズルから非接触ミキサの下に位置決めされた基板上の異なるエリアまたは位置に（かつ特定のエントリー角度で）方向付けることができることを当業者は理解するであろう。一般に、傾斜角度は、基板平坦表面に対する角度を指す（すなわち、９０度の傾斜角度は、真下（表面に垂直）であり；０度の傾斜は基板表面に平行である）。幾つかの実施形態において、傾斜角度は、ノズルから発出するガス流が基板上の流体に運動を与えることを可能にする。幾つかの実施形態において、傾斜角度は、ノズルから発出するガス流と非接触ミキサの下に位置決めされた基板の表面との間で形成される入射角度を考慮することによって規定することができる。幾つかの実施形態において、ジェットが、同様に流体的に互いに相互作用し、基板上での実際の入射ポイントを、「予測不能（ｕｎｐｒｅｄｉｃｔａｂｌｅ）」にではなく、圧縮性流体力学およびノズル方向の組み合わせによって支配されるようにすると思われる。例えば、図５Ａにおいて、ガス流３０は、基板との５５度の入射角度を有する。一方、また、図５Ｂに示すように、ガス流３１は、基板との６０度の入射角度を有する。

幾つかの実施形態において、傾斜角度は約５度から約９０度までの範囲にある。他の実施形態において、傾斜角度は約１０度から約７０度までの範囲にある。他の実施形態において、傾斜角度は約１５度から約６５度までの範囲にある。さらに他の実施形態において、傾斜角度は約２０度から約６０度までの範囲にある。さらなる実施形態において、傾斜角度は約２５度から約５５度までの範囲にある。なおさらなる実施形態において、傾斜角度は約３０度から約５５度までの範囲にある。

傾斜角度に加えて、ノズルを、オフセット角度によって規定することができ、オフセット角度は、ガスノズルが、長手方向軸２０に平行な軸または水平軸２１に平行な軸（図５Ａおよび図５Ｂ参照）から逸脱する角度を指す。幾つかの実施形態において、オフセット角度は、ノズルから発出するガス流が基板上の流体に指向性を与えることを可能にする。幾つかの実施形態において、オフセット角度は約０度から約２５度までの範囲にある。他の実施形態において、オフセット角度は約５度から約１５度までの範囲にある。さらに他の実施形態において、オフセット角度は約１０度から約１５度までの範囲にある。

別の例によれば、図５Ｂは、水平軸２１に平行な平面に対して６０度の傾斜角度を有するガス流３１を示し、そのガス流は水平軸２１に平行な軸に対して１０度のオフセット角度を同様に持つ。同様に、図５Ａは、長手方向軸２０に垂直な平面に対して５５度の傾斜角度を有するガス流３０を示し、そのガス流は長手方向軸２０に平行な軸に対して５度だけオフセットする。

非接触ミキサ１０の下に位置決めされた顕微鏡スライドの文脈で、幾つかの実施形態において、ノズルのセット（例えば、４から１２のノズル）は、スライドの表面上に位置決めされた流体に対するバルク流体流を可能にするように配置される。幾つかの実施形態において、ノズルのセット内のノズルの一部から発出するガスのジェットは、スライドの長手方向縁に向かってまたはスライドの長手方向縁に近い流体に向かって方向付けられる。

例として、また、図６Ｃおよび図６Ｄを参照して、第１のノズルアレイは、基板の表面上に存在する流体にバルク流体運動５０を与えるように適合することができる。ここで、第１のノズルアレイ内のノズルは、ガス流が顕微鏡スライドの縁６０に実質的に向かうが、縁６０に完全に平行でなく方向付けられるように配置される。図６Ｃおよび図６Ｄに示す結果として得られるバルク流体運動は反時計回り方向であるが、バルク流体運動が時計回り方向であるようにノズルアレイを構成することができることを当業者は理解するであろう。図６Ａおよび図６Ｂは、３つの離散的な局所流体流５１、５２、および５３、または、５４、５５、および５６を同様に示し、離散的な局所流体流のそれぞれは、所定の入射角度でスライドの表面上の所定の位置にガス流を方向付けるように構成される第２のノズルアレイによって与えられる。図６Ａにおいて、局所流体流５１および５３は反時計回り方向に示され、一方、局所流体流５２は時計回り方向である。図６Ｂにおいて、局所流体流５５および５６は時計回り方向に示され、一方、局所流体流５４は反時計回り方向である。４つ以上の局所流体流が提供され、隣接する各局所流体流が異なる方向であるように、第２のノズルアレイ内のノズルがさらに適合することができることを当業者は同様に理解するであろう。

自動化スライド処理システム

本開示の別の態様は、流体またはパドル内の１つまたは複数の成分の混合をもたらすために、標本支持顕微鏡スライドの表面上の流体またはパドルに、ガスのパルスを導入するように構成される少なくとも１つの非接触ミキサを備える自動化スライド処理装置である。幾つかの実施形態において、自動化スライド処理システムは、２つの離散的なノズルアレイを有する少なくとも１つの非接触ミキサを含み、各ノズルアレイはスライドの表面上の流体の少なくとも一部に流れを与えるように適合される。幾つかの実施形態において、自動化スライド処理システムは、２つの離散的なノズルアレイを有する非接触ミキサを含み、第１のノズルアレイはバルク流体流を第１の方向に与えるように適合され、第２のノズルアレイは、少なくとも１つの局所流体流を流体の少なくとも一部に与えるように適合され、少なくとも１つの局所流体流は、与えられたバルク流体流と反対の方向である。幾つかの実施形態において、自動化スライド処理装置は少なくとも２つの非接触ミキサを含む。

幾つかの実施形態において、標本処理装置は、Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．によって販売されるＢＥＮＣＨＭＡＲＫ ＸＴ機器、ＳＹＭＰＨＯＮＹ機器、ＢＥＮＣＨＭＡＲＫ ＵＬＴＲＡ機器などの自動化装置である。Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．は、自動化分析を実施するためのシステムおよび方法を開示する複数の米国特許の譲受人であり、その複数の米国特許は、米国特許第５，６５０，３２７号、第５，６５４，２００号、第６，２９６，８０９号、第６，３５２，８６１号、第６，８２７，９０１号、および第６，９４３，０２９号、ならびに、米国公開特許出願第２００３０２１１６３０号および第２００４００５２６８５号を含み、それぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。代替的に、標本は、手作業で処理され得る。

市販のＨ＆Ｅ染色器の例は、ＲｏｃｈｅからのＶＥＮＴＡＮＡ ＳＹＭＰＨＯＮＹ（個別的スライド染色器）およびＶＥＮＴＡＮＡ ＨＥ ６００（個別的スライド染色器）シリーズＨ＆Ｅ染色器；Ａｇｉｌｅｎｔ ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＤａｋｏ ＣｏｖｅｒＳｔａｉｎｅｒ（バッチ染色器）；Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｎｕｓｓｌｏｃｈ ＧｍｂＨからのＬｅｉｃａ ＳＴ４０２０スモールリニア染色器（バッチ染色器）、Ｌｅｉｃａ ＳＴ５０２０マルチ染色器（バッチ染色器）、およびＬｅｉｃａ ＳＴ５０１０自動染色器ＸＬシリーズ（バッチ染色器）Ｈ＆Ｅ染色器を含む。本明細書で述べる非接触ミキサは、上記標本処理システムのうちの任意のシステムに付加することができる。

標本処理装置は固定剤を標本に適用し得る。固定剤は、架橋剤（アルデヒド、例えば、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、およびグルタルアルデヒド、ならびに、非アルデヒド架橋剤など）、酸化剤（例えば、金属イオンおよび四酸化オスミウムおよびクロム酸などの複合体）、タンパク質変性剤（例えば、酢酸、メタノール、およびエタノール）、未知の機構の固定剤（例えば、塩化第２水銀、アセトン、およびピクリン酸）、組み合わせ試薬（例えば、カルノワ固定剤、メタカン、ブアン液、Ｂ５固定剤、ロスマン液、およびジャンドル液）、マイクロ波、および種々雑多な固定剤（例えば、排除体積固定および蒸気固定）を含み得る。顕微鏡スライドと流体連通状態にある非接触ミキサは、本明細書で詳述するように、これらの固定剤のうちの任意の固定剤を、スライド上にまたは別の流体内に均一に分配するために使用することができる。

標本が、パラフィン中に包埋された試料である場合、試料は、適切な脱パラフィン液（複数可）を使用する標本処理装置によって脱パラフィン処理され得る。廃棄物除去器が脱パラフィン液（複数可）を取り除いた後、任意の数の物質が、標本に連続して適用され得る。その物質は、前処理（例えば、タンパク質架橋、核酸曝露など）、変性、ハイブリダイゼーション、洗浄（例えば、ストリンジェンシー洗浄）、検出（例えば、視覚的またはマーカー分子のプローブへの連結）、増幅（例えば、タンパク質、遺伝子などの増幅）、対比染色、カバースリッピング、または同様なもののためのものであり得る。再び、適用されるこれらの物質のうちの任意の物質を、本明細書で述べる非接触ミキサの使用を通して混合または分配することができる。

標本処理装置は、広い範囲の物質を標本に適用することができ、広い範囲の物質は、その後、スライドホルダーと流体連通状態にある非接触ミキサを使用して、均一に分配および／または混合することができる。物質は、限定することなく、染色剤、プローブ、試薬、リンス、および／または調整剤を含む。物質は、流体（例えば、ガス、液体、またはガス／液体混合物）または同様なものであり得る。流体は、溶媒（例えば、極性溶媒、無極性溶媒など）、溶液（例えば、水性溶液または他のタイプの溶液）、または同様なものであり得る。試薬は、限定はしないが、染色剤、湿潤剤、抗体（例えば、モノクロナール抗体、ポリクロナール抗体など）、抗原回収液（例えば、水性または非水性ベースの光源賦活化溶液、抗原回収バッファーなど）、または同様なものであり得る。プローブは、検出可能標識に付着した単離核酸または単離合成オリゴヌクレオチドであり得る。標識は、放射性同位体、酵素基質、補因子、リガンド、化学発光または蛍光剤、ハプテン、および酵素を含み得る。

自動化ＩＨＣ／ＩＳＨスライド染色器は、通常、少なくとも、染色プロトコルにおいて使用される種々の試薬のリザーバ、試薬をスライド上にディスペンスするための、リザーバと流体連通状態にある試薬ディスペンスユニット、使用済み試薬および他の廃棄物をスライドから取り除くための廃棄物除去システム、および、試薬ディスペンスユニットおよび廃棄物除去システムの動作を協調させる制御システムを含む。染色ステップを実施することに加えて、多くの自動化スライド染色器は、（試料をスライドに固着するための）スライドベーキング、脱ろう（脱パラフィン処理とも呼ばれる）、抗原賦活化、対比染色、脱水および透徹、ならびにカバースリッピングを含む、染色に付随するステップを同様に実施し得る（または、そのような付随ステップを実施する別個のシステムと両立し得る）。参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰｒｉｃｈａｒｄ，Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．１３８，ｐｐ．１５７８－１５８２（２０１４）は、ｉｎｔｅｌｌｉＰＡＴＨ（Ｂｉｏｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＷＡＶＥ（Ｃｅｌｅｒｕｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、ＤＡＫＯ ＯＭＮＩＳおよびＤＡＫＯ ＡＵＴＯＳＴＡＩＮＥＲ ＬＩＮＫ ４８（Ａｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＢＥＮＣＨＭＡＲＫ（Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）、Ｌｅｉｃａ ＢＯＮＤ、ならびにＬａｂ Ｖｉｓｉｏｎ Ａｕｔｏｓｔａｉｎｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）自動化スライド染色器を含む、自動化ＩＨＣ／ＩＳＨスライド染色器の幾つかの特定の例およびそれらの種々の特徴を記載する。さらに、Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．は、自動化分析を実施するためのシステムおよび方法を開示する複数の米国特許の譲受人であり、複数の米国特許は、米国特許第５，６５０，３２７号、第５，６５４，２００号、第６，２９６，８０９号、第６，３５２，８６１号、第６，８２７，９０１号、および第６，９４３，０２９号、ならびに、米国公開特許出願第２００３０２１１６３０号および第２００４００５２６８５号を含み、それぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

市販の染色ユニットは、通常、以下の原理のうちの１つの原理に基づいて動作する。以下の原理とは、（１）オープン型個別的スライド染色であって、スライドが水平に位置決めされ、試薬が、組織試料を含むスライドの表面上でパドルとしてディスペンスされる、オープン型個別的スライド染色（ＤＡＫＯ ＡＵＴＯＳＴＡＩＮＥＲ ＬＩＮＫ ４８（Ａｇｉｌｅｎｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびｉｎｔｅｌｌｉＰＡＴＨ（Ｂｉｏｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃａｌ）染色器上で実装されるようなもの）；（２）液体オーバーレイ技術であって、試薬が、試料を覆って堆積される不活性流体層でカバーされるかまたはその不活性流体層を通してディスペンスされる、液体オーバーレイ技術（ＢＥＮＴＡＮＡ ＢｅｎｃｈＭａｒｋおよびＤＩＳＣＯＶＥＲＹ染色器上で実装されるようなもの）；（３）毛細管ギャップ染色であって、スライド表面が狭いギャップを作成するために別の表面（別のスライドまたはカバープレートであることができる）に近接して設置され、その狭いギャップを通して、毛細管力が、液体試薬を吸い上げ、液体試薬を試料と接触状態に維持する、毛細管ギャップ染色（ＤＡＫＯ ＴＥＣＨＭＡＴＥ、Ｌｅｉｃａ ＢＯＮＤ、およびＤＡＫＯ ＯＭＮＩＳ染色器によって使用される染色原理など）である。毛細管ギャップ染色の何回かの反復は、（ＤＡＫＯ ＴＥＣＨＭＡＴＥおよびＬｅｉｃａ ＢＯＮＤ上でなど）ギャップ内の流体を混合しない。動的ギャップ染色と呼ぶ毛細管ギャップ染色の変形において、毛細管力が試料をスライドに適用するために使用され、その後、平行表面は、互いに対して併進して、培養中に試薬を撹拌し、それにより、試薬混合をもたらす（ＤＡＫＯ ＯＭＮＩＳスライド染色器（Ａｇｉｌｅｎｔ）上で実装される染色原理など）。併進ギャップ染色において、併進可能ヘッドはスライドを覆って位置決めされる。ヘッドの下方表面は、液体のメニスカスがスライドの併進中に液体からスライド上に形成することが可能になるのに十分に小さい第１のギャップだけヘッドから離間する。スライドの幅より小さい横寸法を有する混合拡張部は、併進可能ヘッドの下方表面から拡張して、混合拡張部とスライドとの間の第１のギャップより小さい第２のギャップを画定する。ヘッドの併進中に、混合拡張部の横寸法は、第２のギャップから第１のギャップまでほぼ延在する方向にスライド上で液体の横移動を生成するのに十分である。ＷＯ２０１１－１３９９７８Ａ１を参照されたい。試薬をスライド上に堆積させるためにインクジェット技術を使用することが、最近提案された。染色技術のこのリストは、網羅的であることを意図されず、本明細書で述べる非接触ミキサのうちの任意の非接触ミキサが、そのようなシステムと連携して使用されて、染色試薬を含む、標本支持顕微鏡スライド上に存在する任意の流体の分配および混合をもたらすことができる。

幾つかの実施形態は、生物学的標本を自動的に処理するための装置であり、その装置は、実質的に水平な位置で複数のスライドを保持する少なくとも１つのスライドトレイ（本明細書で述べられるようなもの）であって、生物学的標本がスライド上に位置する、少なくとも１つのスライドトレイと；スライドトレイを受け取り、スライドトレイ内に保持される複数のスライド上で１つまたは複数のスライド処理操作を実施する１つまたは複数のワークステーションと；スライドトレイを１つまたは複数のワークステーションの中にまたその外に移動させるトランスポーターと；試薬を１つまたは複数のワークステーションに供給する、１つまたは複数のワークステーションと流体連通状態にあるフルイディクスモジュールと；１つまたは複数のワークステーションおよびフルイディクスモジュールと流体連通状態にある空気圧モジュールであって、負圧および／または加圧ガスを１つまたは複数のワークステーションおよびフルイディクスモジュールに供給する、空気圧モジュールと；混合をもたらすためにスライドトレイ内のスライドの上に位置決めされた非接触ミキサと；トランスポーター、１つまたは複数のワークステーション、フルイディクスモジュール、および空気圧モジュールと電気連通状態にある制御モジュールであって、生物学的標本の処理中に装置のコンポーネント（非接触ミキサおよびその種々のコンポーネントを含む）の機能を協調させる、制御モジュールとを備える。

幾つかの実施形態において、生物学的標本を自動的に処理するための装置は、混合が各スライドについて調節されるように各非接触ミキサを独立に制御するための制御システムをさらに含む。幾つかの実施形態において、生物学的標本を自動的に処理するための装置は、スライドの表面上にディスペンスされる流体の混合および／または分配のモニタリングを可能にするために１つまたは複数のセンサあるいは他のフィードバック機構をさらに含む。幾つかの実施形態において、制御システムはマイクロプロセッサおよび１つまたは複数のマイクロコントローラを含み、１つまたは複数のマイクロコントローラは、マイクロプロセッサから命令を受信し、１つまたは複数のワークステーション、フルイディクスモジュール、非接触ミキサ、および／またはトランスポーターの１つまたは複数を別々に制御する。幾つかの実施形態において、ワークステーションの少なくとも１つは可動ノズル組み立て体を含み、ノズル組み立て体は、試薬がそれを通してスライドに送出される１つまたは複数のノズルを含む。ノズルはディスペンスノズルであることができる。

幾つかの実施形態において、ワークステーションは、スライドトレイ内の１つまたは複数のスライド、例えば、スライドトレイ内の少なくとも２つまたは４つのスライド上でスライド処理操作を実施し得る、または、ワークステーションは、スライドトレイ内のスライドの全てのスライド上でスライド処理操作（非接触ミキサによる混合操作を含む）を同時に実施し得る。幾つかの実施形態において、１つまたは複数のワークステーションは、第１のスライドに接触するかなりの量の試薬が第２のスライドに接触することなくスライドトレイ内のスライドに試薬をディスペンスし、それにより、スライド間の相互汚染を最小にする。そのようなワークステーションは、スライド上に試薬をディスペンスする１つまたは複数の指向性ノズルを含み得る、例えば、１つまたは複数の指向性ノズルは、スライドの表面にわたって反対方向に試薬をディスペンスする一対の指向性ノズルを含み得る。より特定の実施形態において、１つまたは複数の指向性ノズルは、スライドの下部表面に向かって試薬をディスペンスする指向性ノズルをさらに含み得る。他の実施形態において、１つまたは複数のワークステーションは、所与のワークステーション内でスライドトレイ内に保持される少なくとも２つのスライドに試薬（例えば、同じ試薬）を同時にディスペンスし得る、または、１つまたは複数のワークステーションは、所与のワークステーション内でスライドトレイ内に保持されるスライドの全てのスライドに試薬（例えば、同じ試薬）を同時にディスペンスし得る。流体および／または試薬のディスペンスに続いて、非接触ミキサは、スライドの表面上で流体を分配および／または混合するために独立して起動することができる。

幾つかの実施形態は、生物学的組織試料を支持する複数のスライドを処理するための自動化方法であり、方法は、１つまたは複数のワークステーション内の複数のスライドに対して、複数のスライドがスライドトレイ内の空間的に同一平面上で実質的に水平の位置に保持されている間に、スライド処理操作のセットを実施することであって、複数のスライドのそれぞれは少なくとも１つの非接触ミキサに近接して位置決めされる、実施することを含み；スライド処理操作のセットは、１つまたは複数の染色剤を、少なくとも１つの試薬コンテナからフルイディクスモジュールを通して、かつ、スライドトレイの上に位置決めされた少なくとも１つのディスペンスノズルから外に流すことによって、空間的に同一平面上で実質的に水平の位置にあるスライド上で試料を染色すること、および、溶媒交換することを少なくとも含み；染色および溶媒交換を少なくとも含むスライド処理操作のセットを実施した後に、複数のスライドを保持するスライドトレイを、自動化カバースリッパーワークステーションに搬送すること；複数のスライドがスライドトレイ内の空間的に同一平面上で実質的に水平の位置に保持されている間に、自動化カバースリッパーワークステーションを使用して別個のそれぞれのカバースリップによってスライドトレイ内に保持される複数のスライドをカバースリッピングすることであって、それにより、スライド上のカバースリップが互いに離間する、カバースリッピングすること；および、カバースリッピングされたスライドを保持するスライドトレイを自動化カバースリッパーワークステーションから取り除くことを含む。幾つかの実施形態において、処理することは、（ｉ）放射加熱器下で試料をベークするステップと；（ｉｉ）試料を脱パラフィン処理するステップと；（ｉｉｉ）１つまたは複数の染色剤を、１つまたは複数のフルイディックコンポーネントを通しかつスライドトレイのほぼ上に位置決めされた１つまたは複数のノズルの外に送出することによって試料を染色することであって、１つまたは複数のフルイディックコンポーネントは、１つまたは複数の染色剤を保持する少なくとも１つの試薬コンテナを１つまたは複数のノズルに流体接続する、染色するステップと；（ｉｖ）試料を溶媒交換するステップと；（ｖ）別個のカバースリップで試料をカバースリッピングするステップとを含み、上記ステップは、スライドを保持するスライドトレイが処理中にその間を移動する２つ以上のワークステーションを備える装置によって自動的に実施される。

幾つかの実施形態において、標本が処理された後に、ユーザーは標本支持スライドを画像化装置に搬送し得る。幾つかの実施形態において、画像化装置は明視野イメージャースライドスキャナである。１つの明視野イメージャは、Ｖｅｎｔａｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．によって販売されるｉＳｃａｎ Ｃｏｒｅｏ（商標）明視野スキャナである。自動化の実施形態において、画像化装置は、「ＩＭＡＧＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＩＱＵＥＳ」という名称の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００２７７２号（特許公開第ＷＯ／２０１１／０４９６０８号）に開示される、または、「ＩＭＡＧＩＮＧ ＳＹＳＴＥＭＳ，ＣＡＳＳＥＴＴＥＳ，ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＩＮＧ ＴＨＥ ＳＡＭＥ」という名称の２０１４年２月３日に出願された米国特許出願公報第２０１４／０１７８１６９号に開示されるデジタル病理学デバイスである。国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／００２７７２号および米国特許出願公報第２０１４／０１７８１６９号は、参照によりその全体が組み込まれる。他の実施形態において、画像化装置は顕微鏡に結合されたデジタルカメラを含む。

制御システム

幾つかの実施形態において、非接触ミキサは、コントローラによって制御することができる。幾つかの実施形態において、制御システムは、アクチュエータ、弁、および／またはソレノイドと通信状態にあって、非接触ミキサの入口に入る空気を制御する、または、入口と流体連通状態にあるノズルのそれぞれからのガス流のパルス駆動を可能にすることができる。幾つかの実施形態において、制御システムは、コンピュータ（少なくとも１つのプロセッサ、および、命令を含みかつ情報を記録するための非有形のメモリ）をさらに含み、コンピュータは、非接触ミキサの一部を形成するノズルアレイまたはノズルのセットが動作する（例えば、一定の時間間隔または一定の周波数でパルス駆動される）ように、アクチュエータ、弁、および／またはソレノイドの開閉を制御する。制御システムは、流れおよび圧力が各プレナムに沿って独立に制御されるように、アクチュエータ、弁、および／またはソレノイドの動的調整を可能にする。

幾つかの実施形態において、制御システムは、顕微鏡スライドに向かって方向付けられるガスジェットをモニターするための１つまたは複数のセンサをさらに備えることができる。他の実施形態において、制御システムは、スライドの表面上に存在する１つまたは複数の流体の混合をモニターするために１つまたは複数のフィードバック機構を備えることができる。

幾つかの実施形態において、制御システムは、顕微鏡スライド上で、表面張力、流体の体積、流体の温度、および流体の他の機械的特性をモニターするための１つまたは複数のセンサをさらに備えることができる。他の実施形態において、制御システムは、スライド上の流体の完全性をモニターし、流れおよび圧力が各プレナムに沿って独立に制御されるように、アクチュエータ、弁、および／またはソレノイドを動的に調整して、１つまたは複数の流体をスライドから強制的に外すことを防止または低減するために、１つまたは複数のフィードバック機構を備えることができる。

光学またはビデオ検出および分析が、混合を最適化するために使用され得る。例として、光学またはビデオ検出は、有色試薬が混合して澄んだ流体になるときのカラーの変化を検出するために使用することができる。他の光学的測定、例えば、スペクトル励起、吸収、光散乱、蛍光、発光、放射、偏光顕微鏡法、ラマン散乱、およびスペクトル分析は、顕微鏡スライドの表面上の試料と接触状態にある流体の混合をモニターするために使用され得る。データは、混合プロセスを制御しているコンピュータまたは制御システムによって採取され分析されることができる。例えば、受信されるデータに基づいて十分な混合が達成される場合、非接触ミキサはターンオフすることができる。別の例として、受信されたデータに基づいて混合が不十分である場合、コントローラは、非接触ミキサがターンオフされる時間を増加させることができる、または、コントローラは、非接触混合に関連するパラメータ、例えば、ガスジェットパルス周波数、ガス圧、またはガスを送出するノズルのセットの１つまたは複数を変更することができる。

方法

本開示は、本明細書で述べる非接触ミキサを使用して、基板、例えばスライド上に存在する流体を混合する方法を同様に提供する。「非接触ミキサによって混合される（ｍｉｘｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｏｎｔａｃｔｌｅｓｓ ｍｉｘｅｒ）」によって、非接触ミキサが、標本支持スライドの表面上のパドル内の流体の混合、分配、または補充をもたらすために動作することが意味される。本明細書で留意されるように、非接触ミキサは、非接触ミキサの複数のノズルまたはノズルのセットのシリーズから発出されるガスのパルス（例えば、ガスのジェットまたはガス流）が流体（複数可）に流体流（例えば、撹拌）を与え、スライドの少なくとも１つのエリア内で少なくとも１つの方向への流体の運動を引き起こすように構成される。本明細書で使用するとき、ガスの「パルス（ｐｕｌｓｅ）」は、ガス流が、特定の期間、例えば、１秒の間、「ターンオンされ（ｔｕｒｎｅｄ ｏｎ）」、その後、「ターンオフされる（ｔｕｒｎｅｄ ｏｆｆ）」ことを意味することができる。これは、連続ストリームと考えられ得る。同様に、「パルス」は、設定期間の間、ガス流を「ターンオンすること（ｔｕｒｎｉｎｇ ｏｎ）」を同様に意味することができ、その設定期間の間、ガスは特定の周波数で変調される、例えば、１Ｈｚ周波数が５秒の期間の間、ガス流に印可される、（すなわち、パルスは、設定期間の間、「ターンオンすること」および「ターンオフすること（ｔｕｒｎｉｎｇ ｏｆｆ）」のシリーズであることができる。）。

したがって、本開示の別の態様は、標本支持スライドの表面上のパドルにガスのパルスを導入することによって、顕微鏡スライドの表面上の流体を分配および／または混合する方法を提供する。幾つかの実施形態において、パルス駆動式ガスジェットの流体への導入は、流体の運動および／または振動を引き起こし、したがって、バルク流体流および／または局所流体流を提供し、最終的に、生物学的試料にわたる流体の実質的に均一な分布を可能にする。例えば、また、幾つかの実施形態において、流体は、顕微鏡スライドの表面上の所定のエリアにディスペンスすることができ、非接触ミキサの起動およびパルス駆動式ガスジェットの導入によって、流体を、ディスペンスの初期エリアを超えて分配することができる。幾つかの実施形態において、パルス駆動式ガスジェットの導入による顕微鏡スライドの表面上での流体の分配は、スライドの表面上にマウントされる生物学的試料に対する流体（例えば、試薬）の補充を促進するために使用することができる。例えば、生物学的試料は、その表面上に堆積する試薬を吸収することができ（または、試薬を不均等に吸収することができ）、最終的に、生物学的試料と接触状態にある或る量の試薬は、実質的に枯渇する（または、試料の特定の領域または部分から枯渇する）場合がある。非接触ミキサ（または非接触ミキサ内のさらに個々のノズルアレイ）の起動は、生物学的試料に対する同じ試薬の別のアリコートの分配を促進し、したがって、生物学的試料と接触状態にある試薬を補充することができる。非接触ミキサ（または個々のノズルアレイ）の起動は、拡散手段より速い、スライドの他のエリアから生物学的試料への試薬の再分配を同様に促進し、したがって、生物学的試料と接触状態にある流体または試薬を補充することができる。

他の実施形態において、第１の流体は、顕微鏡スライド（例えば、流体パドル）の表面上に既に存在することができ、第２の流体、例えば、ディスペンサーを介して導入される試薬の導入に続いて、第２の流体は、非接触ミキサからのパルス駆動式ガスジェットの導入に続いて、第１の流体内で実質的に均一に分配することができる。幾つかの実施形態において、「実質的に均一に分配される（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｕｎｉｆｏｒｍｌｙ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ）」によって、スライド上の２つの別個のポイントの間の試薬濃度が大きさにおいて１０％以下だけ異なることが意味される。他の実施形態において、実質的に均一に分配される、によって、スライド上の２つの別個のポイントの間の試薬濃度が大きさにおいて５％以下だけ異なることが意味される。さらに別の実施形態において、実質的に均一に分配される、によって、スライド上の２つの別個のポイントの間の試薬濃度が大きさにおいて２％以下だけ異なることが意味される。もちろん、任意の数の流体が顕微鏡スライドの表面上に堆積することができ、それらの流体のそれぞれが、パルス駆動式空気ジェットの導入によって、混合する、すなわち、互いの流体内で実質的に均一に分配することができることを当業者は理解するであろう。

幾つかの実施形態において、本明細書で開示される方法は、スライドの表面上で任意の体積流体を分配および／または混合するのに適する。幾つかの実施形態において、本明細書で開示される方法にしたがって分配および／または混合されることができる流体の体積は約５０μＬから約２０００μＬまでの範囲にある。幾つかの実施形態において、本明細書で開示される方法にしたがって分配および／または混合されることができる流体の体積は約５０μＬから約１０００μＬまでの範囲にある。他の実施形態において、本明細書で開示される方法にしたがって分配および／または混合されることができる流体の体積は約５０μＬから約７５０μＬまでの範囲にある。さらに他の実施形態において、本明細書で開示される方法にしたがって分配および／または混合されることができる流体の体積は約５０μＬから約５００μＬまでの範囲にある。さらに他の実施形態において、本明細書で開示される方法にしたがって分配および／または混合されることができる流体の体積は約１００μＬから約５００μＬまでの範囲にある。当業者は、全ての動作パラメータを含む、適切に構成された非接触混合ノズルアレイ（例えば、特定の構成、空気ジェットパルス周波数、時間、圧力、および／または流量を有する特定のノズルの使用）を選択できるであろう。

一般に、方法は、（ｉ）流体をスライドの表面に導入すること；および、（ｉｉ）ガスジェットのパルスであって、スライドに流体運動および／または振動を導入する、ガスジェットのパルスをスライドに導入することを含む。幾つかの実施形態において、方法は、さらなるステップを含み、さらなるステップは、（ａ）非接触ミキサのフィードバック制御のための検出ステップ、（ｂ）流体除去ステップ；および、（ｃ）さらなる流体ディスペンスステップを含むが、それに限定されない。

幾つかの実施形態において、標本支持スライドを処理する方法は、（ｉ）標本支持スライド上の試料を第１の試薬と接触させること；および、（ｉｉ）パルス駆動式空気ジェットを標本支持スライドに導入することによって標本支持スライド上で第１の試薬を均一に分配することを含む。本明細書で留意されるように、パルス駆動式空気ジェットは、適切に構成された非接触ミキサ、例えば、少なくとも、パドル内の流体または試薬のバルク混合および／または流体または試薬の局所混合を促進する本明細書で述べる非接触ミキサを通してパドルに送出することができる。幾つかの実施形態において、空気のパルス駆動式ジェットは非接触ミキサの第１のノズルアレイおよび第２のノズルアレイから発出される。幾つかの実施形態において、第１および第２のノズルアレイからの空気のパルス駆動式ジェットは、タイミングをずらされ、したがって、バルク流体流と局所流体流の交互の期間を可能にした。幾つかの実施形態において、均一な分配は、流体のないスライドのエリアへの流体の前進を可能にする。

幾つかの実施形態において、試薬は、スライドの表面上の第１の流体パドル（例えば、バッファーを含むパドル）内にまたはスライド上の第１のパドルに近接して導入される。幾つかの実施形態において、試薬は検出プローブである。幾つかの実施形態において、検出プローブは、生物学的試料内の特定のターゲットに特異的な結合部分である。幾つかの実施形態において、利用される検出プローブは、１次抗体、すなわち、試料内のタンパク質ターゲット（またはタンパク質ターゲットのエピトープ）の検出を可能にする１次抗体である。幾つかの実施形態において、１次抗体は、フルオロフォア、ハプテン、または酵素などの検出可能標識にコンジュゲートされる。他の実施形態において、検出プローブは、試料内の核酸配列ターゲットの検出を可能にする核酸プローブである。他の実施形態において、特異的結合部分は核酸プローブであり、核酸プローブは、フルオロフォア、ハプテン、または酵素などの検出可能標識にコンジュゲートされる。

幾つかの実施形態において、ノズルの任意のノズルによるパルス駆動は約０．５Ｈｚから約１５Ｈｚまでの範囲にある周波数で起こる。幾つかの実施形態において、音響源は約０．５Ｈｚから約１０Ｈｚまでの範囲にある周波数で動作する。幾つかの実施形態においてノズルの任意のノズルによるパルス駆動は、約１Ｈｚから約１０Ｈｚまでの範囲にある周波数で起こる。幾つかの実施形態において、ノズルの任意のノズルによるパルス駆動は約１Ｈｚから約２０Ｈｚまでの範囲にある周波数で起こる。

幾つかの実施形態において、第１のノズルのセットは第１の周波数または第１の周波数の範囲で動作することができ；一方、第２のノズルのセットは第２の周波数または第２の周波数の範囲で動作することができる。同様に、非接触ミキサの任意のノズルのセットは、第１の周波数で第１の期間の間、動作し、その後、第２の周波数で第２の期間の間、動作することができる。他の実施形態において、非接触ミキサの特定のノズルのセットは、第１の周波数で最初に動作することができ、周波数は、経時的に増加または減少する（例えば、所定の間隔で経時的にランプアップまたはランプダウンする）ことができる。例えば、第１の周波数は１０Ｈｚであることができ、第２の周波数は２０Ｈｚであることができ、周波数を、２０Ｈｚ周波数が達成されるまで、０．５秒ごとに１Ｈｚ増分で１０Ｈｚからランプすることができる。他の実施形態において、空気圧源は周波数変調を使用し、それにより、周波数は、所定の周波数値の＋／－２０％である値だけ偏位する。

幾つかの実施形態において、試薬の導入に続いて、ガスジェットパルスが、非接触ミキサの少なくとも１つのノズルアレイからパドルに送出されて、パドル内で少なくともバルク流体混合をもたらす。幾つかの実施形態において、パルス駆動式ガスジェットは、約０．５秒から約３０秒までの範囲にある総期間の間、導入される。幾つかの実施形態において、パルス駆動式ガスジェットは、約０．５秒から約２０秒までの範囲にある総期間の間、導入される。他の実施形態において、パルス駆動式ガスジェットは、約１秒から約１５秒までの範囲にある総期間の間、導入される。他の実施形態において、パルス駆動式ガスジェットは、約５秒から約１５秒までの範囲にある総期間の間、導入される。他の実施形態において、パルス駆動式ガスジェットは、約１０秒の総期間の間、導入される。

幾つかの実施形態において、ガスジェットによる試料のパルス駆動は一定間隔であることができる。例えば、試料は、或る所定の時間（例えば、０．５秒間隔）の間、ガスジェットによってパルス駆動され、その後に、ガスジェットが全く導入されない所定の時間（例えば、１秒間隔）が続く。他の実施形態において、ガスジェットによる試料のパルス駆動は非一定間隔であることができる。他の実施形態において、ガスジェットによって試料をパルス駆動するか否かについての判定は、混合の程度についてのフィードバックを提供する検出器、または、スライドまたは試料の一部が補充を必要とするか否かを検出することができる検出器を使用することによって決定することができる。

幾つかの実施形態において、試薬が、その間、試料と接触状態にある設定期間の間（例えば、培養期間中）、試料を、パルス駆動式ガスジェットによってパルス駆動することができる。例えば、抗体が試料に導入され、抗体が３６０秒期間（例えば、培養期間）の間、試料と接触状態のままであることをプロトコルが要求する場合、ガスジェットを、培養期間中に設定間隔の所定の時間の間、試料内に導入することができる。例えば、ガスのパルスを、抗体の導入に続いて、時間０、＋３０秒、＋６０秒、＋９０秒、＋１２０秒、＋１５０秒、＋１８０秒、＋２１０秒、＋２４０秒、＋２７０秒、＋３００秒、および＋３３０秒において、５秒時間間隔の間、導入することができる。もちろん、所定の間隔でまたは所定の時間の間、ガスジェットによって試料をパルス駆動するのではなく、フィードバック制御デバイス（本明細書で述べるようなもの）が利用されて、非接触ミキサがその間動作することができる時間長を含んで、パルスの導入が必要であるか否かを判定することができる。

非接触ミキサが複数のノズルアレイを含む実施形態において、ガスジェットは各ノズルアレイから順次パルス駆動することができる。例えば、ガスジェットは、第１の期間の間、第１のノズルアレイからパルス駆動され、その後、第２の期間の間、第２のノズルアレイからのガスジェットによるパルス駆動が続く。第１および第２のノズルアレイの順次動作は、１回または複数回、例えば、１回から２０回、起こることができる。例として、第１のノズルアレイ内のガスジェットは、５秒の期間、パルス駆動されて、スライドの上側表面上に存在するパドルにバルク流体流を与えることができる。その後、５秒の間の第２のノズルアレイからのガスジェットによるパルス駆動は、スライド上に存在する流体の所定の部分に局所流体流を与えることができる。この例において、順次動作のプロセスを、３回以上繰り返すことができる。各ノズルアレイが独立に動作することができ、各アレイが、任意の期間の間、パルス駆動されて、十分な混合をもたらすことができることを当業者は理解するであろう。

他の実施形態において、スライドまたは試料は、流体がスライドまたは試料に対してかつ任意の目的（すなわち、流体補充、流体ディスペンス、および／または流体混合）でディスペンスされるたびに、非接触ミキサからの（ノズルの１つまたは複数のセットあるいはノズルアレイの任意のものからの）ガスによってパルス駆動することができる。例えば、プロトコルが２分ごとに流体の一定のアリコートを添加することを要求する場合、ガスのパルスは、アリコートが添加されるたびに、少なくとも所定の時間の間、スライドおよび／または試料に供給することができる。もちろん、さらなるパルスは、必要に応じて、ディスペンスサイクルの間に供給することができる。

幾つかの実施形態において、方法は、流体および／または試薬が適切に分配または混合されるか否かを（例えば、本明細書で述べるフィードバック機構を使用することによって）検出することをさらに含む。流体および／または試薬が適切に混合されないと検出ステップが判定する場合、非接触ミキサの動作パラメータ、例えば、パルス周波数、時間、圧力、流量、および／またはノズル選択を調整することができる。

さらに、特定のシステムまたは機器がシステムまたは機器の異なるステーションまたは処理エリア（例えば、試料染色エリア、試料培養エリア）の間でスライドを移動させることを要求する場合、非接触ミキサが利用されて、スライドの移動の前におよび／またはその後にガスのパルス駆動式ジェットを送出し、それにより、任意のそのような移動の前に、その間に、またその後に、流体が適切に分配および／または混合されることを保証することができる。第１の流体パドル内への第１の試薬の混合に続いて、混合された第１の試薬／流体パドルは、スライドの表面から取り除くことができる。その後、第１の検出試薬を、導入し、その後、スライドの表面上に分配する、または、スライド上に存在する第２の流体パドルと混合することができる。幾つかの実施形態において、第１の検出試薬は、検出プローブの標識に特異的である(specific for)。例えば、標識が酵素である場合、酵素についての基質（検出可能部分、例えば、発色部分）を、着色沈殿物が検出されるように導入することができる。さらに他の実施形態において、抗標識抗体（２次抗体）が、検出を引き出すために導入され、抗標識抗体は、コンジュゲートの標識に特異的である。例えば、標識がハプテンである場合、ハプテン標識に特異的である抗ハプテン抗体が導入され、抗ハプテン抗体は検出可能部分を含む。幾つかの実施形態において、抗ハプテン抗体の検出可能部分は酵素であり、酵素についての基質が、コンジュゲートおよびターゲットを検出するためにさらに導入される。検出可能部分は、その後、当業者に知られているプロセスにしたがって検出することができる。検出プローブおよび／または検出試薬の導入は、試料内の任意の所望の数のターゲットを反映するために「ｎ」回繰り返すことができる。

本明細書で開示される方法は、マルチプレックスアッセイにも適する。例えば、第１のターゲットに特異的な第１の検出プローブおよび第２のターゲットに特異的な第２の検出プローブは同時にまたは順次に導入することができる。第１および第２の検出プローブが共に、試料に導入されると、非接触ミキサが利用されて、第１および第２の検出プローブが混合され均一に分配されるように、試料にガスのパルスを導入することができる。いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、第１および第２の検出プローブの均等分配が、染色中の均一な検出プローブ濃度および／または染色アーチファクトの低減を促進することができると思われる。任意の数の検出プローブがスライドの表面上の試料に同時にまたは順次に導入することができ、「ｎ」の数の検出プローブを本開示の非接触ミキサによって混合することができることを当業者は理解するであろう。検出プローブの導入に続いて、１つまたは複数の検出試薬を、やはり同時におよび／または順次に導入し、非接触ミキサによってやはり混合することができる。

幾つかの実施形態において、流体または試薬を補充する方法は、（ｉ）標本支持スライド上の試料を第１の試薬と接触させること；試薬が試料と反応するまたは試料によって吸収されるための時間を可能にすること；および、（ｉｉｉ）非接触混合装置から標本支持スライドにガスのパルスを導入することによって、標本支持スライド上で第１の試薬を均一に分配することであって、それにより、試薬が少なくとも部分的に枯渇してしまっているエリアに試薬を補充する、均一に分配することを含む。幾つかの実施形態において、方法は、ガスのパルスの導入を通して第１の試薬を均一に分配する前に、第１の試薬のさらなるアリコートを導入するステップを任意選択で含む。幾つかの実施形態において、試薬は、スライドの表面上の第１の流体パドル（例えば、バッファーを備えるパドル）内に導入される。幾つかの実施形態において、試薬は検出プローブである。幾つかの実施形態において、検出プローブは、生物学的試料内の特定のターゲットに特異的な結合部分である。幾つかの実施形態において、利用される検出プローブは、１次抗体、すなわち、試料内のタンパク質ターゲット（またはタンパク質ターゲットのエピトープ）の検出を可能にする１次抗体である。幾つかの実施形態において、１次抗体は、フルオロフォア、ハプテン、または酵素などの検出可能標識にコンジュゲートされる。他の実施形態において、検出プローブは、試料内の核酸配列ターゲットの検出を可能にする核酸プローブである。他の実施形態において、特異的結合部分は核酸プローブであり、核酸プローブは、フルオロフォア、ハプテン、または酵素などの検出可能標識にコンジュゲートされる。

幾つかの実施形態において、標本支持スライドを処理する方法は、（ｉ）第１の流体を顕微鏡スライドの第１の部分上にディスペンスすること；および、（ｉｉ）非接触ミキサ装置によって標本支持スライドにガスのパルスを導入することによって、顕微鏡スライド上で第１の流体を分配することを含む。幾つかの実施形態において、第１の流体は、顕微鏡スライドの第１の部分から顕微鏡スライドの少なくとも第２の部分に分配される。幾つかの実施形態において、スライドの第１の部分は試料を含まない部分であり、スライドの第２の部分は生物学的試料を含む。幾つかの実施形態において、流体は検出プローブを含む。幾つかの実施形態において、検出プローブは、生物学的試料内の特定のターゲットについて特異的な結合部分である。幾つかの実施形態において、方法は、流体のさらなるアリコートをスライドに（任意の領域において）導入するステップ、および、その後、ガスのパルス駆動式ジェットの導入を通して流体を分配することをさらに含む。

実施例

実施例１－非接触ミキサ

ノズルアレイ（図１０Ａ参照）は、２つの意図的なステージにおける混合を可能にするために開発された。第１のステージ中に、スライド全体は、単一スワールで混合されることになり、その後、第２のステージ中に、スライドは、単一スワールの結果の「交差混合する」のために３つのスワールに分割されることになる。２つのジェットのみが各ステージについて使用されて、設計を簡略化し、ジェット間の干渉の機会を低減した。このアレイは、全体のスライドおよび交差混合についての考えを示した。図１０Ｂおよび図１０Ｃは、非接触ミキサの動作後に色素が流体（例えば、反応バッファー）と混合される結果を示す。

実施例２－非接触ミキサ

ノズルアレイ（図１１Ａ参照）は、２つの意図的なステージにおける混合を可能にするために開発された。第１のステージ中に、スライド全体は、単一スワールで混合されることになり、その後、第２のステージ中に、スライドは、単一スワールの結果の「交差混合する」のために３つのスワールに分割されることになる。このアレイは、全体のスライドおよび交差混合についての考えを同様に示した。図１１Ｂは、非接触ミキサの動作後に色素が流体（例えば、反応バッファーと混合される結果を示す。

実施例３－パルス駆動の方法

非接触ミキサ（例えば、図１０Ａまたは図１１Ａの非接触ミキサ）のノズルアレイは、設定周波数について、高速（２ｍｓ応答時間）弁および「パルス幅変調（ＰＷＭ：ｐｕｌｓｅ ｗｉｔｈ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」と呼ぶ変調技法を使用する関数発生器を使用してパルス駆動され、各周期中に、「オンタイム（ｏｎ ｔｉｍｅ）」対「オフタイム（ｏｆｆ ｔｉｍｅ）」の量が変動する。この比はデューティサイクルと呼ばれる。そのため、任意の周波数における２０％デューティサイクルは、時間の２０％が「オン」であり、時間の８０％が「オフ（ｏｆｆ）」であることを意味する。周波数は、オン対オフを切り換える頻度を決定するだけである。例えば、１Ｈｚ、８０％デューティサイクルにおいて、弁は、８００ｍｓの間、ターンオンし、２００ｍｓの間、ターンオフし、無期限に繰り返すことになる。５０％デューティサイクルかつ１Ｈｚにおいて、５００ｍｓがオンであり、５００ｍｓがオフであることになる。いずれにしても、周期は、１０００ｍｓにおいてデューティサイクルと無関係であり、「オン」対「オフ」の時間の比は、デューティサイクルを示すものである。そのため、例えば、２０％デューティサイクルかつ１０Ｈｚにおいて、弁は、２０ｍｓの間、ターンオンし、８０ｍｓの間、ターンオフし、繰り返すことになる（１００ｍｓ周期）。

２０％デューティサイクルにおいて、周波数を８または１６Ｈｚまで増加させることは、小さいパルスを「均一にする（ｅｖｅｎ ｏｕｔ）」ため、小さいパルスはより小さい波（より少ない撹拌）を生成し、２０％の短いデューティサイクルは、単に多くの空気を発出していないことを意味する。ＰＷＭ周波数が増加するにつれて、それが、２０％少ない空気供給を有する基本（非ＰＷＭ）空気ストリームとの類似に近づく。５０％デューティサイクルかつ任意の周波数において、結果は、概して、２０％または８０％デューティサイクルにおけるより印象がよくない。５０％は、全体の空気流を大幅に低減するのに十分に低いが、定在波撹拌を可能にするのに十分に低くなく、また、良好なバルク流体運動を提供するのに十分に高くないように見える。

８０％デューティサイクルかつ任意の周波数において、混合は、通常、２０％または５０％におけるより良好である。８０％デューティサイクルかつ４Ｈｚ起動周波数は、時として、撹拌およびバルク流体運動の組み合わせを提供するが、１６Ｈｚにおいて、混合は、通常、ほとんどすべてのノズルに関して最良である。

これらの試験に基づいて、バルク流体運動がスライド全体にわたる十分な混合―局所撹拌よりずっと重要である―を可能にし、定常的な非ＰＷＭノズルがほとんどのバルク流体運動を提供することになるようであると思われる。

さらなる実施形態および／またはコンポーネント

本開示の一態様は、自動化スライド処理装置であり、自動化スライド処理装置は、（ａ）標本支持スライドの上側表面上に流体をディスペンスするように構成される少なくとも１つの流体ディスペンサーと、（ｂ）スライドの上側表面上に存在する流体を混合するための少なくとも１つ非接触ミキサとを備え、非接触ミキサは第１のノズルセットおよび第２のノズルセットを備え、第１のノズルセットは、スライドの上側表面上に存在する流体に第１の運動を与えるように構成され、第２のノズルセットは、スライドの上側表面上に存在する流体の少なくとも一部（例えば、第１の運動がそこで誘起された流体の一部を含むが、それに限定されない）に第２の運動を与えるように構成される。幾つかの実施形態において、第２の運動は流体の交差混合を誘起する。幾つかの実施形態において、第１のノズルのセットは、第２のノズルのセットと独立にかつそれと異なる時間に動作する、すなわち、第１のノズルのセットは第２のノズルのセットから排他的に動作する。幾つかの実施形態において、自動化スライド処理装置は第２の非接触ミキサを含む。幾つかの実施形態において、第１の運動は時計回りまたは反時計回りである。幾つかの実施形態において、第２の運動は時計回りまたは反時計回りの他方である。

本開示の別の態様は、自動化スライド処理装置であり、（ｉ）自動化スライド処理装置は、スライドの上側表面上に存在する流体を混合するための非接触ミキサを備え、非接触ミキサは第１のノズルアレイおよび第２のノズルアレイを備え、第１のノズルアレイは、スライドの上側表面上に存在する流体にバルク流体流を与えるように適合され、第２のノズルアレイは、スライドの上側表面上に存在する流体の少なくとも一部に少なくとも第１の局所流体流を与えるように適合される。幾つかの実施形態において、第１の局所流体流は流体内で交差混合を誘起する。幾つかの実施形態において、自動化スライド処理装置は染色装置であり、スライドの上側表面上に存在する流体は試薬を含み、試薬の非制限的な例は、染色試薬、対比染色試薬、または洗浄試薬を含む。

本明細書で述べるように、自動化スライド処理装置は画像化装置に結合する(tie)ことができる。幾つかの実施形態において、画像化システムまたは装置は、マルチスペクトル画像化（ＭＳＩ：ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ ｉｍａｇｉｎｇ）システムまたは蛍光顕微鏡法システムであることができる。ここで使用される画像化システムはＭＳＩである。ＭＳＩは、一般に、病理標本の分析に、画像のスペクトル分布に対するアクセスをピクセルレベルで提供することによるコンピュータ化顕微鏡ベース画像化システムを装備する。種々のマルチスペクトル画像化システムが存在するが、これらのシステムの全てに共通である運用上の態様は、マルチスペクトル画像を形成する能力である。マルチスペクトル画像は、電磁スペクトルにわたる特定の波長でまたは特定のスペクトル帯域幅で画像データを捕捉する画像である。これらの波長は、光学フィルタによって、または、例えば、赤外（ＩＲ）などの可視光範囲の範囲を超える波長での電磁放射を含む所定のスペクトル成分を選択することが可能な他の機器の使用によって選び抜くことができる。

ＭＳＩシステムは光学画像化システムを含むことができ、その一部は、所定の数Ｎの離散的光学バンドを規定するために調節可能であるスペクトル選択性システムを含む。光学システムは、光学検出器上で、広帯域光源によって透過状態で照明された組織試料を画像化するように適合することができる。光学画像化システムであって、一実施形態において、例えば、顕微鏡などの拡大システムを含むことができる、光学画像化システムは、光学システムの単一光学出力にほぼ空間的に整列する単一光学軸を有する。システムは、組織の画像のシーケンスを形成し、なぜならば、スペクトル選択性システムが、異なる離散的スペクトルバンドで画像が採取されることを保証するためになどで、（例えば、コンピュータプロセッサによって）調整または調節されるからである。装置は、ディスプレイをさらに含むことができ、ディスプレイにおいて、採取された画像のシーケンスから組織の少なくとも１つの視覚的に認識可能な画像が現れる。スペクトル選択性システムは、回折格子などの光分散素子、薄膜干渉フィルタなどの光学フィルタの集合体、または、任意の他のシステムであって、プリプログラム式プロセッサのユーザー入力またはコマンドに応答して、光源から試料を通って検出器に向かって透過した光のスペクトルから特定のパスバンドを選択するように適合される、任意の他のシステムを含むことができる。

代替の実装態様において、スペクトル選択性システムは、Ｎの離散的スペクトルバンドに対応する幾つかの光学出力を規定する。このタイプのシステムは、光学システムからの透過光出力を取り込み、特定されたスペクトルバンドの画像を、この特定されたスペクトルバンドに対応する光路に沿って検出器システム上で画像化するように、この光出力の少なくとも一部をＮの空間的に異なる光路に沿って空間的に再方向付けする。

本明細書で述べる主題および操作の実施形態は、デジタル電子回路において、あるいは、本明細書で開示する構造およびその構造的等価物を含む、コンピュータソフトウェア、ファームウェア、またはハードウェアにおいて、あるいはそれらの１つまたは複数の組み合わせにおいて実装され得る。例えば、制御システムは、本明細書で述べるコンポーネントの任意のコンポーネントを含む、コンピュータハードウェアおよび／またはソフトウェアを備えることができる。本明細書で述べる主題の実施形態は、１つまたは複数のコンピュータプログラム、すなわち、データ処理装置が実行するために、または、データ処理装置の動作を制御するために、コンピュータ記憶媒体上でエンコードされた、コンピュータプログラム命令の１つまたは複数のモジュールとして実装され得る。本明細書で述べるモジュールの任意のモジュールは、プロセッサ（複数可）によって実行されるロジックを含むことができる。本明細書で使用される「ロジック（ｌｏｇｉｃ）」は、プロセッサの動作に影響を及ぼすために適用することができる命令信号および／またはデータの形態を有する任意の情報を指す。ソフトウェアはロジックの例である。

コンピュータ記憶媒体は、コンピュータ読み取り可能記憶デバイス、コンピュータ読み取り可能記憶基板、ランダムまたはシリアルアクセスメモリアレイまたはデバイス、あるいはそれらの１つまたは複数の組み合わせであり得る、または、これらに含まれ得る。さらに、コンピュータ記憶媒体は伝搬信号ではないが、コンピュータ記憶媒体は、人工的に生成される伝搬信号にエンコードされるコンピュータプログラム命令の供給源または宛先であり得る。コンピュータ記憶媒体は、１つまたは複数の別個の物理的コンポーネントまたは媒体（例えば、複数のＣＤ、ディスク、または他の記憶デバイス）でもあり得る、または、こうしたものに含まれ得る。本明細書で述べる操作は、１つまたは複数のコンピュータ読み取り可能記憶デバイス上に記憶されるまたは他の供給源から受信される、データに対してデータ処理装置によって実施される操作として実装され得る。

用語「プログラム式プロセッサ（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）」は、プログラマブルマイクロプロセッサ、コンピュータ、システムオンチップ、あるいは、上記の複数のものまたは組み合わせを例として含む、データを処理するための全ての種類の装置、デバイス、および機械を包含する。装置は、専用(special purpose)ロジック回路、例えば、ＦＰＧＡ（：ｆｉｅｌｄ ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ ｇａｔｅ ａｒｒａｙ、フィールドプログラマブルゲートアレイ）またはＡＳＩＣ（：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｃｉｒｃｕｉｔ、特定用途向け集積回路）を含み得る。装置は、ハードウェアに加えて、対象のコンピュータプログラムのための実行環境を生成するコード、例えば、プロセッサファームウェア、プロトコルスタック、データベース管理システム、オペレーティングシステム、クロスプラットフォームランタイム環境、仮想機械、あるいはそれらの１つまたは複数の組み合わせを構成するコードも含み得る。装置および実行環境は、種々の異なるコンピューティングモデルインフラストラクチャ、例えば、ウェブサービス、分散コンピューティング、およびグリッドコンピューティングインフラストラクチャを実現し得る。

コンピュータプログラム（プログラム、ソフトウェア、ソフトウェアアプリケーション、スクリプト、またはコードとしても知られる）は、コンパイラ型またはインタープリタ型言語、宣言型または手続き型言語を含む、任意の形態のプログラミング言語で記述でき、コンピュータプログラムは、スタンドアロンプログラムとして、あるいは、モジュール、コンポーネント、サブルーチン、オブジェクト、またはコンピューティング環境で使用するのに適した他のユニットとして配備され得る。コンピュータプログラムは、ファイルシステム内のファイルに対応することができるが、対応する必要はない。プログラムは、他のプログラムまたはデータ（例えば、マークアップ言語文書に記憶される１つまたは複数のスクリプト）を保持するファイルの一部に、対象のプログラムに専用の単一のファイルに、または、複数の調整されたファイル（例えば、１つまたは複数のモジュール、サブプログラム、またはコードの一部を記憶するファイル）に記憶され得る。コンピュータプログラムは、１つのコンピュータ上で、あるいは、複数のコンピュータであって、１つのサイトに位置するかまたは多数のサイトにわたって分散され、通信ネットワークによって相互連結される、複数のコンピュータ上で実行されるように配備され得る。

本明細書で述べるプロセスおよびロジックフローは、入力データに作用し出力を生成することによってアクションを実施するため、１つまたは複数のコンピュータプログラムを実行する、１つまたは複数のプログラマブルプロセッサによって実施され得る。プロセスおよびロジックフローは、専用ロジック回路、例えば、ＦＰＧＡ（フィールドプログラマブルゲートアレイ）またはＡＳＩＣ（特定用途向け集積回路）によって実施することもでき、装置をそれとして実装することもできる。

コンピュータプログラムの実行に適したプロセッサは、例として、汎用および専用両方のマイクロプロセッサ、ならびに任意の種類のデジタルコンピュータの任意の１つまたは複数のプロセッサを含む。一般に、プロセッサは、読み出し専用メモリまたはランダムアクセスメモリあるいは両方から、命令およびデータを受信するであろう。コンピュータの必須要素は、命令にしたがってアクションを実施するためのプロセッサ、および、命令およびデータを記憶するための１つまたは複数のメモリデバイスである。一般に、コンピュータは、データを記憶する１つまたは複数の大容量記憶デバイス、例えば磁気ディスク、磁気光学ディスク、または光学ディスクを含むか、あるいは、それらからデータを受信するか、またはそれらにデータを転送するか、またはその両方を行うように動作可能に結合されるであろう。しかしながら、コンピュータは必ずしもそのようなデバイスを有する必要はない。さらに、コンピュータは、別のデバイス、数例を挙げると、例えば携帯電話、個人情報端末（ＰＤＡ）、携帯音声もしくは映像プレーヤー、ゲームコンソール、全地球測位システム（ＧＰＳ）受信機、または可搬型記憶デバイス（例えば、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）フラッシュドライブ）に埋め込まれ得る。コンピュータプログラム命令およびデータを記憶するのに適したデバイスは、例として、半導体メモリデバイス、例えば、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、およびフラッシュメモリデバイス；磁気ディスク、例えば、内部ハードディスクまたはリムーバブルディスク；磁気光学ディスク；ならびにＣＤ－ＲＯＭおよびＤＶＤ－ＲＯＭディスクを含む、全ての形態の不揮発性メモリ、媒体、およびメモリデバイスを含む。プロセッサおよびメモリは、専用ロジック回路によって補足されるか、またはそれに組み込まれ得る。

本明細書で言及される、および／または、出願データシートに列挙される、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物の全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、必要である場合、修正されて、種々の特許、出願、および公開の概念を使用し、それにより、なおさらなる実施形態を提供し得る。

本開示は複数の例証的実施形態を参照して述べられたが、本開示の原理の趣旨および範囲内に入ることになる多数の他の修正形態および実施形態が当業者によって考案され得ることが理解されるべきである。より詳細には、妥当な変形および修正は、本開示の趣旨から逸脱することなく、上記開示、図面、および添付特許請求項の範囲内で主題の組み合わせの配置構成のコンポーネント部品および／または配置構成において可能である。コンポーネント部品および／または配置構成の変形および修正に加えて、代替的な使用は当業者に同様に明らかであろう。

Claims (17)

1. 自動化スライド処理装置であって、
   標本支持スライドの上側表面上に流体をディスペンスするように構成された少なくとも１つの流体ディスペンサーと、
   前記スライドの前記上側表面上に存在する流体を混合するための非接触ミキサとを備え、前記非接触ミキサは第１のノズルセットおよび第２のノズルセットを備え、前記第１のノズルセットは、第１のプレナムと流体連通した複数の第１のノズルを含み、前記第１のプレナムを介して供給されたガスを前記複数の第１のノズルから前記スライドの前記上側表面に向けて発出することにより、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体に第１の流体運動を与えるように適合され、前記第２のノズルセットは、前記第１のプレナムから独立した第２のプレナムと流体連通した複数の第２のノズルを含み、前記第２のプレナムを介して供給されたガスを前記複数の第２のノズルから前記スライドの前記上側表面に向けて発出することにより、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体の少なくとも一部に少なくとも第２の流体運動を与えるように適合され、前記第１の流体運動は、時計回りまたは反時計回り撹拌のうちの一方の撹拌であり、前記第２の流体運動は、前記時計回りまたは反時計回り撹拌のうちの他方の撹拌である、自動化スライド処理装置。
2. 前記第２の流体運動は、前記流体の中央部に与えられる、請求項１に記載の自動化スライド処理装置。
3. 前記第２のノズルセットは、前記中央部の両側に位置する前記流体の２つの部分に第３の流体運動を与えるようにさらに適合され、前記第３の流体運動は、前記時計回りまたは反時計回り撹拌のうち前記第２の流体運動とは反対方向の撹拌である、請求項２に記載の自動化スライド処理装置。
4. 前記第１の流体運動は反時計回り撹拌であり、前記第２の流体運動は時計回り撹拌であり、前記第３の流体運動は反時計回り撹拌である、請求項３に記載の自動化スライド処理装置。
5. 前記第２の流体運動は、前記流体の少なくとも２つの部分に与えられる、請求項１に記載の自動化スライド処理装置。
6. 前記第２のノズルセットは、前記流体の中央部に第３の流体運動を与えるようにさらに適合され、前記第３の流体運動は、前記時計回りまたは反時計回り撹拌のうち前記第２の流体運動とは反対方向の撹拌である、請求項５に記載の自動化スライド処理装置。
7. 前記第１の流体運動は反時計回り運動であり、前記第２の流体運動は時計回り運動であり、前記第３の流体運動は反時計回り運動であり、前記第２の流体運動は、前記中央部の両側に位置する前記流体の２つの部分に与えられる、請求項６に記載の自動化スライド処理装置。
8. 前記複数の第１のノズルは、前記非接触ミキサの長手方向軸に沿って２つの平行な列にグループ化されており、前記複数の第２のノズルは、前記非接触ミキサの前記長手方向軸に沿って２つの実質的に平行な列にグループ化されている、請求項３に記載の自動化スライド処理装置。
9. 前記第１の流体運動は、前記スライドの前記上側表面上で前記流体の大部分に与えられる、請求項１に記載の自動化スライド処理装置。
10. 前記第２の流体運動は、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体の少なくとも２つの離散的部分に与えられる、請求項１に記載の自動化スライド処理装置。
11. 自動化スライド処理装置であって、
    標本支持スライドの上側表面上に流体をディスペンスするように構成された少なくとも１つの流体ディスペンサーと、
    前記スライドの前記上側表面上に存在する流体を混合するための非接触ミキサとを備え、前記非接触ミキサは第１のノズルセットおよび第２のノズルセットを備え、前記第１のノズルセットは、第１のプレナムと流体連通した複数の第１のノズルを含み、前記第１のプレナムを介して供給されたガスを前記複数の第１のノズルから前記スライドの前記上側表面に向けて発出することにより、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体に第１の流体運動を与えるように適合され、前記第２のノズルセットは、前記第１のプレナムから独立した第２のプレナムと流体連通した複数の第２のノズルを含み、前記第２のプレナムを介して供給されたガスを前記複数の第２のノズルから前記スライドの前記上側表面に向けて発出することにより、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体の少なくとも一部に少なくとも第２の流体運動を与えるように適合され、前記第１の流体運動がバルク流体流であり、前記第２の流体運動が第１の局所流体流であり、前記バルク流体流は時計回りまたは反時計回り方向であり、前記第１の局所流体流は前記時計回りまたは反時計回り方向のうちの他の方向である、自動化スライド処理装置。
12. 自動化スライド処理装置であって、
    標本支持スライドの上側表面上に流体をディスペンスするように構成された少なくとも１つの流体ディスペンサーと、
    前記スライドの前記上側表面上に存在する流体を混合するための非接触ミキサとを備え、前記非接触ミキサは第１のノズルセットおよび第２のノズルセットを備え、前記第１のノズルセットは、第１のプレナムと流体連通した複数の第１のノズルを含み、前記第１のプレナムを介して供給されたガスを前記複数の第１のノズルから前記スライドの前記上側表面に向けて発出することにより、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体に第１の流体運動を与えるように適合され、前記第２のノズルセットは、前記第１のプレナムから独立した第２のプレナムと流体連通した複数の第２のノズルを含み、前記第２のプレナムを介して供給されたガスを前記複数の第２のノズルから前記スライドの前記上側表面に向けて発出することにより、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体の少なくとも一部に少なくとも第２の流体運動を与えるように適合され、前記第１の流体運動がバルク流体流であり、前記第２の流体運動が第１の局所流体流であり、前記第１の局所流体流は、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体の中央部に与えられ、前記第２のノズルセットは、第２の局所流体流および第３の局所流体流を与えるようにさらに適合され、前記第２の局所流体流および前記第３の局所流体流は、前記スライド上の前記流体の、前記中央部の両側に位置する２つの異なる部分で起こり、前記第１の局所流体流は、時計回りまたは反時計回りのうちの一方の方向の流体流であり、前記第２の局所流体流および前記第３の局所流体流は、前記時計回りまたは反時計回りのうちの前記第１の局所流体流とは反対方向の流体流である、自動化スライド処理装置。
13. 前記非接触ミキサは、前記スライドの前記上側表面の上に、かつ前記スライドの前記上側表面に実質的に平行に位置決めされている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の自動化スライド処理装置。
14. 前記第１のプレナムおよび前記第２のプレナムから独立した第３のプレナムと流体連通した複数の第３のノズルを含む第３のノズルセットであって、前記第３のプレナムを介して供給されたガスを前記複数の第３のノズルから前記スライドの前記上側表面に向けて発出することにより、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体に更なる流体運動を与える第３のノズルセットをさらに備える、請求項１から１３のいずれか一項に記載の自動化スライド処理装置。
15. 標本支持スライドを処理する方法であって、
    標本支持スライドの上側表面上に流体をディスペンスすることと、
    前記スライドの前記上側表面上に存在する流体を混合することであって、
    複数の第１のノズルから、前記スライドの前記上側表面に向けてガスを発出することにより、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体に第１の流体運動を与えること、および
    前記複数の第１のノズルとは異なる複数の第２のノズルから、前記スライドの前記上側表面に向けてガスを発出することにより、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体の少なくとも一部に少なくとも第２の流体運動を与えること
    を含む、前記スライドの前記上側表面上に存在する流体を混合することと
    を含み、
    前記第１の流体運動は、時計回りまたは反時計回り撹拌のうちの一方の撹拌であり、前記第２の流体運動は、前記時計回りまたは反時計回り撹拌のうちの他方の撹拌である、方法。
16. 標本支持スライドを処理する方法であって、
    標本支持スライドの上側表面上に流体をディスペンスすることと、
    前記スライドの前記上側表面上に存在する流体を混合することであって、
    複数の第１のノズルから、前記スライドの前記上側表面に向けてガスを発出することにより、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体に第１の流体運動を与えること、および
    前記複数の第１のノズルとは異なる複数の第２のノズルから、前記スライドの前記上側表面に向けてガスを発出することにより、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体の少なくとも一部に少なくとも第２の流体運動を与えること
    を含む、前記スライドの前記上側表面上に存在する流体を混合することと
    を含み、
    前記第１の流体運動がバルク流体流であり、前記第２の流体運動が第１の局所流体流であり、前記バルク流体流は時計回りまたは反時計回り方向であり、前記第１の局所流体流は前記時計回りまたは反時計回り方向のうちの他の方向である、方法。
17. 標本支持スライドを処理する方法であって、
    標本支持スライドの上側表面上に流体をディスペンスすることと、
    前記スライドの前記上側表面上に存在する流体を混合することであって、
    複数の第１のノズルから、前記スライドの前記上側表面に向けてガスを発出することにより、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体に第１の流体運動を与えること、および
    前記複数の第１のノズルとは異なる複数の第２のノズルから、前記スライドの前記上側表面に向けてガスを発出することにより、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体の少なくとも一部に少なくとも第２の流体運動を与えること
    を含む、前記スライドの前記上側表面上に存在する流体を混合することと
    を含み、
    前記第１の流体運動がバルク流体流であり、前記第２の流体運動が第１の局所流体流であり、前記第１の局所流体流は、前記スライドの前記上側表面上に存在する前記流体の中央部に与えられ、前記複数の第２のノズルは、第２の局所流体流および第３の局所流体流をさらに与え、前記第２の局所流体流および前記第３の局所流体流は、前記スライド上の前記流体の、前記中央部の両側に位置する２つの異なる部分で起こり、前記第１の局所流体流は、時計回りまたは反時計回りのうちの一方の方向の流体流であり、前記第２の局所流体流および前記第３の局所流体流は、前記時計回りまたは反時計回りのうちの前記第１の局所流体流とは反対方向の流体流である、方法。

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