JP7648043B2 - ターピリジンジケトン化合物、またはその塩、ならびにそれらの調製方法および使用 - Google Patents
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Description
本発明は、化学薬品の技術分野に属し、ターピリジンジケトン化合物、またはそのラセミ体、またはその異性体、またはその薬用可能な塩、ならびにその調製方法および使用に関する。
分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、リン酸化カスケードを用いて外部刺激を中継および伝播することにより、環境に対して協調的な細胞応答を引き起こす、酵素の保存的ファミリーである。ＭＡＰＫは、遺伝子発現、有糸分裂、分化および細胞生存／アポトーシスといった細胞活性を調整する、プロリン指向性セリン／スレオニン特異性タンパク質キナーゼである。現在までに、細胞外シグナル伝達キナーゼ（ＥＲＫ１およびＥＲＫ２）、ｃ－ｊｕｎのＮ末端キナーゼ－１（ＪＮＫ１－３）、ｐ３８ＭＡＰＫ（ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δ）、ならびにＥＲＫ５という４つの異なる哺乳動物のＭＡＰＫが同定された。
生物学的、細胞的および生体内の観点から行われているこの経路の科学的探索は、主にｐ３８ＭＡＰＫに対する、性能が良好で、選択性の小分子阻害剤の入手可能性によって、実現される。前記小分子阻害剤は、ｐ３８ＭＡＰＫのαサブタイプを標的とし、小さい程度でβサブタイプを標的とする。ｐ３８αＭＡＰＫは、免疫反応および炎症反応に関与する主要なサブタイプである。従って、その機能は、マクロファージ、単球、滑膜細胞および内皮細胞といった細胞における複数の炎症促進性サイトカインの生産および活性にとって重要である。前記炎症促進性サイトカインはＴＮＦα、ＩＬ－１、ＩＬ－６およびＩＬ－８を含み、例えば、ＣＯＸ２およびｉＮＯＳは、それぞれ炎症部位におけるエイコサノイドおよび一酸化窒素の主な源である。さらに、ｐ３８ＭＡＰＫ経路は、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９およびＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の発現を調節する。
選択性且つ有効な阻害剤の使用により、ｐ３８ＭＡＰＫ基質の複数のファミリーの発見を容易にしている。前記ｐ３８ＭＡＰＫ基質は、転写因子、ＭＡＰＫＡＰキナーゼおよび他の酵素を含む。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ（ＭＫ２、ＭＫ－３およびＰＲＡＫ）はｐ３８ＭＡＰＫによって選択的にリン酸化されるが、ＭＳＫ１／２、ＭＮＫ１／２およびＲＳＫｂのリン酸化はｐ３８ＭＡＰＫおよびＥＲＫの両方によって触媒される。特異性阻害剤がないため、基質の同定は難しいが、ＲＳＫｂの活性化は、細胞生存で機能すると考えられている。
ＭＫ－２、ＭＫ－３およびＰＲＡＫは、ｐ３８ＭＡＰＫによってリン酸化および活性化されると、類似した基質特異性を共有する。これらのキナーゼの全ては、低分子量熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７をリン酸化できる。研究によると、ＰＲＡＫ－およびＭＫ３－欠損マウスは、エンドトキシンショックまたはリポ多糖（ＬＰＳ）に誘導されるサイトカイン生成の低下に対して耐性を一切示さないことが分かっている。対照的に、ＭＫ－２欠損マウスは、エンドトキシンショックおよび損なわれる炎症反応、ならびにＴＮＦα、ＩＦＮγおよびＩＬ－６といったサイトカインの生成の顕著な低下に対して耐性を示している。したがって、ｐ３８／ＭＫ２軸（ａｘｉｓ）は、炎症促進性応答の調節に対して特に必要で十分である。
ｐ３８：ＭＫ２相互作用を活用して、かつ、ＭＫ２をｐ３８基質として使用し、興味深い特性を示すｐ３８αの新規阻害剤が発見された（Ｄａｖｉｄｓｏｎら）。この阻害剤は、ＭＫ２（Ｋｉ ａｐｐ ３００ｎＭ）のｐ３８α依存性リン酸化を阻害しつつ、ＡＴＦ２（Ｋｉ ａｐｐ＞２０ｕＭ）のｐ３８α依存性リン酸化を保持することで、基質選択性を示した。全てのｐ３８の基質のｐ３８依存性リン酸化を遮断する従来のｐ３８ＡＴＰ競合的阻害剤に比較して、この新規阻害剤は、機能において独特である。第２の独立した研究もまた、独特の機構的特性を有するｐ３８阻害剤を説明する。この研究は、ＭＫ２のｐ３８依存性リン酸化を選択的に阻害する新規のメカニズムを示す。Ｄａｖｉｄｓｏｎらの前の研究と違い、これらのメカニズムが独特な化合物は、ＡＴＰと競合し、ｐ３８／ＭＫ２複合体を安定させる。
以上まとめると、これらの２つの研究は、選択性ｐ３８／ＭＫ２軸の遮断は小分子阻害剤の使用によって達成可能であるという概念を明らかに証明している。従来のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤に比較して、これらのｐ３８／ＭＫ２阻害剤は、疾患の動物モデルまたはヒトの臨床環境において、効力を保持または強化し、かつ、改善された安全性の特性を示すべきである。
本発明は、従来の技術の問題点に鑑みて、ｐ３８／ＭＫ２阻害剤として、サイトカインＴＮＦαの生成を阻害できることによって炎症応答などの関連疾患を調節することができる化合物を提供している。
第一の態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはそのラセミ体、またはその異性体、またはその薬用可能な塩を提供する。
第二の態様によれば、本発明はさらに、治療的有効量の前記いずれかの化合物またはその薬物許容可能な塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
第三の態様によれば、本発明は、病状を治療するための薬物の調製における、治療的有効量の前記化合物またはその薬物的に許容される塩の使用を提供し、前記疾患は、ｐ３８／ＭＫ２関連疾患であり、当該化合物は、サイトカインＴＮＦαの生成を阻害できることによって炎症応答などの関連疾患を調節することができ；具体的には、前記病状は、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、および自己炎症性疾患から選択される。
具体的には、本発明は、以下の実施形態により実現される。
一般式（Ｉ）で示される化合物、またはそのラセミ体、またはその異性体、またはその薬用可能な塩であって、
Ｒ１とＲ１′は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、アルキルヘテロシクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ハロゲン化アルキル基、およびシアノ基から選択され、またはＲ１とＲ１′は、一緒に、シクロアルキル基、もしくはヘテロシクロアルキル基に環化し；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、およびハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３は、独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン化アルコキシ基、およびスルホニル基から選択され；
ｍは、０、１、２、または３であり；
Ｒ４は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、およびハロゲン化アルキル基から選択され；
Ａ環は、芳香環、およびヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、およびスルホニル基から選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＨであり；
Ｒ８、Ｒ９は、独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、およびハロゲン化アルキル基から選択され、またはＲ８とＲ９は、一緒に、シクロアルキル基、もしくはヘテロシクロアルキル基に環化することを特徴とする、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはそのラセミ体、またはその異性体、またはその薬用可能な塩である。
一般式（Ｉ）で示される化合物、またはそのラセミ体、またはその異性体、またはその薬用可能な塩であって、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、およびハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３は、独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン化アルコキシ基、およびスルホニル基から選択され；
ｍは、０、１、２、または３であり；
Ｒ４は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、およびハロゲン化アルキル基から選択され；
Ａ環は、芳香環、およびヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルコキシ基、およびスルホニル基から選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＨであり；
Ｒ８、Ｒ９は、独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、およびハロゲン化アルキル基から選択され、またはＲ８とＲ９は、一緒に、シクロアルキル基、もしくはヘテロシクロアルキル基に環化することを特徴とする、一般式（Ｉ）で示される化合物、またはそのラセミ体、またはその異性体、またはその薬用可能な塩である。
本発明の好ましい実施形態の一つとして、前記アルキル基は、Ｃ１－６アルキル基から選択され、前記Ｃ１－６のアルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ－ヘキシル基、ｔｅｒｔ－ヘキシル基、ネオヘキシル基、２－メチルペンチル基、１，２－ジメチルブチル基、および１－エチルブチル基から選択され；
前記アルコキシ基は、Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記Ｃ１－６アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｓｅｃ－ペンチルオキシ基、１－エチルプロポキシ基、２－メチルブトキシ基、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ｓｅｃ－ヘキシルオキシ基、ｔｅｒｔ－ヘキシルオキシ基、ネオヘキシルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、および１－エチルブトキシ基から選択され；
前記アルコキシアルキル基は、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル基から選択され、さらにメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキシブチル基、ブトキシメチル基、ブトキシエチル基、ブトキシプロピル基、およびブトキシブチル基から選択される。
前記アルコキシ基は、Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記Ｃ１－６アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｓｅｃ－ペンチルオキシ基、１－エチルプロポキシ基、２－メチルブトキシ基、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ｓｅｃ－ヘキシルオキシ基、ｔｅｒｔ－ヘキシルオキシ基、ネオヘキシルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、および１－エチルブトキシ基から選択され；
前記アルコキシアルキル基は、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル基から選択され、さらにメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキシブチル基、ブトキシメチル基、ブトキシエチル基、ブトキシプロピル基、およびブトキシブチル基から選択される。
本発明の好ましい実施形態の一つとして、前記シクロアルキル基は、Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、Ｃ３－６シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基から選択される。
本発明の好ましい実施形態の一つとして、前記芳香環は、４員環、４員環含有縮合環、５員環、５員環含有縮合環、６員環、６員環含有縮合環、およびビフェニル型芳香環から選択され；前記ヘテロ芳香環とは、芳香環の１つ、または複数の炭素原子がヘテロ原子で置換されていることを意味する。
前記芳香環は、ベンゼン環とナフタレン環を含み；
前記ヘテロ芳香環は、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、インドール、イソインドール、シンノリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、ナフチリジン、プテリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾトリアジン、ベンゾイミダゾール、ピラジノピラゾール、ピラジノピリミジン、ピラジノピリダジン、ピラジノトリアジン、ピリミドピラゾール、ピリミドイミダゾール、ピリミドトリアゾール、ピリミドトリアジン、ピリミドピリダジン、ピリダジノイミダゾール、ピリダジノピラゾール、ピリダジノトリアゾール、ピリダジノトリアジン、トリアジノイミダゾール、トリアジノピラゾール、トリアジノトリアゾール、ピリドキサゾール、ピリドチアゾール、ピリドイソオキサゾール、ピリドイソチアゾール、ピリドオキサジアゾール、ピリドチアジアゾール、ピリドフラン、ピリドピロール、ピラジノオキサゾール、ピラジノチアゾール、ピラジノイソオキサゾール、ピラジノイソチアゾール、ピラジノオキサジアゾール、ピラジノチアジアゾール、ピラジノフラン、ピラジノピロール、ピリミドオキサゾール、ピリミドチアゾール、ピリミドイソオキサゾール、ピリミドイソチアゾール、ピリミドオキサジアゾール、ピリミドチアジアゾール、ピリミドフラン、ピリミドピロール、ピリダジノオキサゾール、ピリダジノチアゾール、ピリダジノイソオキサゾール、ピリダジノイソチアゾール、ピリダジノオキサジアゾール、ピリダジノチアジアゾール、ピリダジノフラン、ピリダジノピロール、トリアジノオキサゾール、トリアジノチアゾール、トリアジノイソオキサゾール、トリアジノイソチアゾール、トリアジノオキサジアゾール、トリアジノチアジアゾール、トリアジノフラン、およびトリアジノピロール、を含む。
具体的には、例えば、前記ナフチリジンは、
から選択され、前記ピリドイミダゾールは、
から選択され、前記ピラジノイミダゾールは、
から選択され、前記ピラジノトリアゾールは、
から選択され、前記ピリミドピラゾールは、
から選択され、前記ピリミドイミダゾールは、
から選択され、前記ピリミドトリアゾールは、
から選択され、前記ピリダジノイミダゾールは、
から選択され、前記ピリダジノトリアゾールは、
から選択され、前記トリアジノイミダゾールは、
から選択され、前記ピリドピリダジンは、
から選択され、前記ピリドピラゾールは、
から選択され、前記ピリドピリミジンは、
から選択され、前記ピリドトリアジンは、
から選択され、前記ピリミドトリアジンは、
から選択される。
具体的には、例えば、ヘテロシクロアルキル基は、
から選択される；
前記ヘテロアリール基は、
から選択される。
前記芳香環は、ベンゼン環とナフタレン環を含み；
前記ヘテロ芳香環は、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、インドール、イソインドール、シンノリン、キナゾリン、フタラジン、プリン、ナフチリジン、プテリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾトリアジン、ベンゾイミダゾール、ピラジノピラゾール、ピラジノピリミジン、ピラジノピリダジン、ピラジノトリアジン、ピリミドピラゾール、ピリミドイミダゾール、ピリミドトリアゾール、ピリミドトリアジン、ピリミドピリダジン、ピリダジノイミダゾール、ピリダジノピラゾール、ピリダジノトリアゾール、ピリダジノトリアジン、トリアジノイミダゾール、トリアジノピラゾール、トリアジノトリアゾール、ピリドキサゾール、ピリドチアゾール、ピリドイソオキサゾール、ピリドイソチアゾール、ピリドオキサジアゾール、ピリドチアジアゾール、ピリドフラン、ピリドピロール、ピラジノオキサゾール、ピラジノチアゾール、ピラジノイソオキサゾール、ピラジノイソチアゾール、ピラジノオキサジアゾール、ピラジノチアジアゾール、ピラジノフラン、ピラジノピロール、ピリミドオキサゾール、ピリミドチアゾール、ピリミドイソオキサゾール、ピリミドイソチアゾール、ピリミドオキサジアゾール、ピリミドチアジアゾール、ピリミドフラン、ピリミドピロール、ピリダジノオキサゾール、ピリダジノチアゾール、ピリダジノイソオキサゾール、ピリダジノイソチアゾール、ピリダジノオキサジアゾール、ピリダジノチアジアゾール、ピリダジノフラン、ピリダジノピロール、トリアジノオキサゾール、トリアジノチアゾール、トリアジノイソオキサゾール、トリアジノイソチアゾール、トリアジノオキサジアゾール、トリアジノチアジアゾール、トリアジノフラン、およびトリアジノピロール、を含む。
具体的には、例えば、前記ナフチリジンは、
具体的には、例えば、ヘテロシクロアルキル基は、
前記ヘテロアリール基は、
本発明の好ましい実施形態の一つとして、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択され；
ハロゲン化アルキル基とは、アルキル基の１つ、または複数の水素原子がハロゲンで置換されていることを意味し、ハロゲン化アルコキシ基とは、アルコキシ基の１つ、または複数の水素原子がハロゲンで置換されていることを意味し；
ヘテロシクロアルキル基とは、シクロアルキル基の１つ、または複数の炭素原子がヘテロ原子で置換されていることを意味する。
アルキルシクロアルキル基とは、シクロアルキル基の１つ、または複数の水素原子がアルキル基で置換されていることを意味し、アルキルヘテロシクロアルキル基とは、前記ヘテロシクロアルキル基の１つ、または複数の水素原子がアルキル基で置換されていることを意味する。
ハロゲン化アルキル基とは、アルキル基の１つ、または複数の水素原子がハロゲンで置換されていることを意味し、ハロゲン化アルコキシ基とは、アルコキシ基の１つ、または複数の水素原子がハロゲンで置換されていることを意味し；
ヘテロシクロアルキル基とは、シクロアルキル基の１つ、または複数の炭素原子がヘテロ原子で置換されていることを意味する。
アルキルシクロアルキル基とは、シクロアルキル基の１つ、または複数の水素原子がアルキル基で置換されていることを意味し、アルキルヘテロシクロアルキル基とは、前記ヘテロシクロアルキル基の１つ、または複数の水素原子がアルキル基で置換されていることを意味する。
本発明の好ましい実施形態の一つとして、ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択され、ヘテロ原子は、１つ、または複数である。
本発明の好ましい実施形態の一つとして、Ａ環は、
から選択される。
本発明の好ましい実施形態の一つとして、化合物、またはそのラセミ体、またはその異性体、またはその薬用可能な塩は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、または式（Ｉｇ）の構造を有する。
ｍは、０、１、２、または３であり；ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は前記定義の通りである。
本発明の好ましい実施形態の一つとして、ｍは、０、または１であり；ｎは、０、１、または２であり；
Ａ環は、
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１′は、水素、メチル基、エチル基から選択され、または、Ｒ１とＲ１′は、一緒に、
に環化し；
Ｒ２は、水素、水酸基、ジフルオロメチル基、およびシアノ基から選択され；
Ｒ３は、水素、メチル基、メトキシ基、塩素、および臭素から選択され；
Ｒ４は、メチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エチル基、フルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ５は、メチル基から選択され；
Ｒ６は、塩素、水素、および臭素から選択され；
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、シクロプロピル基、メトキシ基、シアノ基、メチル基、およびトリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ８、Ｒ９は、水素である。
Ａ環は、
Ｒ１、Ｒ１′は、水素、メチル基、エチル基から選択され、または、Ｒ１とＲ１′は、一緒に、
Ｒ２は、水素、水酸基、ジフルオロメチル基、およびシアノ基から選択され；
Ｒ３は、水素、メチル基、メトキシ基、塩素、および臭素から選択され；
Ｒ４は、メチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エチル基、フルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ５は、メチル基から選択され；
Ｒ６は、塩素、水素、および臭素から選択され；
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、シクロプロピル基、メトキシ基、シアノ基、メチル基、およびトリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ８、Ｒ９は、水素である。
本発明の好ましい実施形態の一つとして、前記化合物、またはそのラセミ体、またはその異性体、またはその薬用可能な塩は、
から選択される。
本発明の好ましい実施形態の一つとして、前記薬学的に許容される塩は、前記化合物、またはそのラセミ体、またはその異性体、またはその薬用可能な塩と、薬学的に許容される酸または塩基とから調製される。
本発明の好ましい実施形態の一つとして、前記化合物、またはそのラセミ体、またはその異性体、またはその薬用可能な塩の１つ以上の水素原子が同位体である重水素で置換されている。
本発明は、さらに、治療的有効量の、前記化合物、またはそのラセミ体、またはその異性体、またはその薬用可能な塩と、薬物的に許容される担体と、を含むことを特徴とする、医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、疾患を治療するための薬物の調製における、前記化合物、またはそのラセミ体、またはその異性体、またはその薬用可能な塩の使用を提供し、前記疾患は、ｐ３８／ＭＫ２関連疾患であり、具体的には、慢性炎症性疾患および急性炎症性疾患から選択され、慢性炎症性疾患は関節リウマチが好ましい。
従来の技術の化合物に対して、本発明の化合物は、改善されたＴＮＦα活性、溶解度、体内ＰＫ効果を有する。
明確にするために、化合物の説明に用いられる一般的な用語が、本明細書中に定義される。
特に断りがない限り、本明細書中に用いられる下記用語およびフレーズが以下の意味を持つことが意図される。ある特定の用語またはフレーズは、特に定義されていない場合には、不確定または不明確ではなく、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合には、対応する商品、またはその活性成分を意味することが意図される。ここで用いられる「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形に対して、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、または他の問題、または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織との接触使用に適しており、合理的な利益／リスクの比に見合っている。
「薬用可能な塩」という用語とは、本発明の化合物の塩を意味し、本発明における特定の置換基を有する化合物と薬学的に許容される酸または塩基とから調製される。
塩の形態に加えて、本発明により提供される化合物には、プロドラッグの形態も存在する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理的条件で、容易に化学変化を起こして、本発明の化合物に変換する。また、前駆体薬物は、生体内の環境において、化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に変換されることができる。
本発明のいくつかの化合物は、水和物の形態を含む、非溶媒化形態または溶媒化形態で存在することができる。一般的に、溶媒化形態は非溶媒化形態に相当し、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、シスおよびトランス異性体、（－）－および（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－および（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、アトロプ異性体、ならびにそれらのラセミ混合物および他の混合物、を含むすべてのこのような化合物を想定し、前記混合物は、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーに富む混合物であり、これらの混合物は、すべて本発明の範囲内に属する。アルキル基などの置換基には、他の非対称炭素原子が存在してもよい。これらの異性体およびそれらの混合物は、全部本発明の範囲内に含まれる。
光学活性の（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体、ＤおよびＬ異性体、ならびにアトロプ異性体などは、キラル合成またはキラル剤または他の従来の技術によって調製することができる。本発明のある化合物のエナンチオマーを得るためには、非対称合成またはキラル補助剤の誘導体化作用により調製することができる。得られたジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）が含まれている場合、適切な光学活性の酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成し、次いで当技術分野で公知の通常の方法により非ジアステレオマーの分割を行い、その後回収して純粋なエナンチオマーを得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分割は、一般に、クロマトグラフィー法により完成させる。上記のクロマトグラフィー法では、キラル固定相を用い、任意に化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）と結合する。
本発明の化合物の分子の原子は同位体であり、同位体誘導体化により、通常、半減期を延長し、除去率を下げ、代謝を安定にし、および体内活性を高めることができるなどの効果がある。また、１つの実施形態では、少なくとも１つの原子が、同じ原子数（陽子数）と異なる質量数（陽子と中性子との和）を有する原子で置換されている。本発明の化合物に含まれる同位体の実例は、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子を含み、これらはそれぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌを含む。特に、崩壊に伴って放射線を放射する放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃは、医薬製剤または生体内の化合物の局所解剖学的検査に用いられることができる。安定した同位体は、その量に応じて崩壊または変化せず、放射性もないので、安全に使用することができる。本発明の化合物の分子を構成する原子が同位体である場合、合成に用いる試薬の代わりに、対応する同位体を含む試薬を使用することで、一般的な方法により同位体を変換することができる。
本発明の化合物は、当該化合物を構成する１つまたは複数の原子に非天然の割合で原子同位体を含むことができる。例えば、重水素（２Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）またはＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で化合物を標識することができる。本発明の化合物の同位体組成におけるすべての変換は、放射性の有無にかかわらず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
さらに、本発明の化合物は、１つ、または複数の水素原子が同位体である重水素（２Ｈ）で置換され、本発明の化合物は重水素化後、半減期を延長し、除去率を低下させ、代謝を安定にし、および体内活性を高めることができるなどの効果がある。
前記同位体誘導体の製造方法は、通常、相転移触媒方法を含む。例えば、好ましい重水素化方法は、相転移触媒（例えば、テトラアルキルアンモニウム塩、ＮＢｕ４ＨＳＯ４）を用いる。酸（例えば、メタンスルホン酸）の存在下で重水素化シラン（例えば、トリエチル重水素化シリル）を用いること、または三塩化アルミニウムのようなルイス酸を用いて重水素化ホウ酸ナトリウムの還元を採用することに比べて、相転移触媒を用いて、ジフェニルメタン化合物のメチレンプロトンを交換するほうが、比較的高い重水素を導入する。
「薬学的に許容される担体」という用語とは、本発明の有効量の活性物質を送達し、活性物質の生物活性を阻害せず、かつ宿主または患者に対して毒性と副作用を有さない、任意の製剤担体または媒体を指し、代表的な担体は、水、油、野菜およびミネラル、膏薬ベース、ローションベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースには、懸濁剤、粘度調整剤、経皮促進剤などが含まれる。これらの製剤は、化粧品分野または局所医薬分野の技術者に知られている。担体に関する他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔＥｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照することができ、この文献の内容は援用して本文に組み込まれる。
「賦形剤」という用語とは、一般に、有効な医薬組成物を調製するために必要な担体、希釈剤および／または媒体を指す。
薬物または薬理学的活性剤に対して、用語「有効量」または「治療的有効量」とは、無毒であるが、所望の効果を達成することができる、薬物または薬剤の十分な使用量を意味する。本発明における経口剤形に対して、組成物中の一つの活性物質の「有効量」とは、組成物中の、もう一つの活性物質と併用時に、所望の効果を得るために必要な量を意味する。有効量の決定は、人によって異なり、受け手の年齢と一般的な状況に依存し、特定の活性物質にも依存し、個別の場合における適切な有効量は、当業者が通常の試験に基づいて決定することができる。
「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」、または「活性剤」という用語とは、目標とする、障害、疾患、または病気を効果的に治療することのできる化学実体（chemical entities）を指す。
「任意」または「任意に」とは、後で説明するイベントまたは状況が、必須ではないが、発生する可能性があり、かつ、その説明には、そのイベントまたは状況が発生する場合、およびそのイベントまたは状況が発生しない場合が含まれる。
本発明の化合物は、当業者に周知される様々な合成方法により調製されることができ、前記合成方法は、以下に挙げられる特定の実施形態、他の化学合成方法との組み合わせにより形成される実施形態、および当業者に周知される同等な代替形態を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施形態を含むが、これらに限定されない。
以下、実施例を用いて、本発明をより具体的に説明するが、本発明の実施形態は、これらに限られるものではない。
実施例１
番号１の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロピリジンの合成。
０℃で、（３，５－ジフルオロ－２－ピリジン）メタノール（３００．０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５．０ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３、８１３．５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（ＣＢｒ４、８２３．８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温（ｒ．ｔ．）で１時間反応させた。
反応が終了し、そのまま減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（収率：８６．５％）３７２．４ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．０１。
ステップＢ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（３７．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５３．７％）２８．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＡＳ－Ｈカラム）を用いて、二酸化炭素およびイソプロパノールの移動相により、ラセミ体である実施例１化合物を分離し、アトロプ異性体である実施例１Ａ化合物と１Ｂ化合物を順に溶出した。
実施例１Ａ化合物：ＲＴ＝４．２１ｍｉｎ（ＳＦＣ、ＡＳ－Ｈ、０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍ Ｌカラム、３０％イソプロパノールの等勾配法（ｉｓｏｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄ）、流速２．５ｍＬ／ｍｉｎおよびサイクル時間１０ｍｉｎ）；［ａ］Ｄ
２５＝－１．６８°（ＭｅＯＨ，Ｒｕｄｏｌｐｈ Ａｕｔｏｐｏｌ Ｉ 自動偏光計）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。単一分子の結晶構造の模式図を図１に示し、結晶構造の結晶パラメータ図を図２に示し、結晶構造の原子座標および等方変位パラメータ図を図３に示し、結晶構造の結合長パラメータ図を図４に示し、結晶構造の結合角パラメータ図を図５に示し、結晶構造の二面角パラメータ図を図６に示す。
実施例１Ｂ化合物：ＲＴ＝４．６８ｍｉｎ（ＳＦＣ、ＡＳ－Ｈ、０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ Ｌカラム、３０％イソプロパノールの等勾配法、流速２．５ｍＬ／ｍｉｎおよびサイクル時間１０ｍｉｎ）。［ａ］Ｄ ２５＋１．６４°（ＭｅＯＨ，Ｒｕｄｏｌｐｈ Ａｕｔｏｐｏｌ Ｉ 自動偏光計）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＡ：２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロピリジンの合成。
反応が終了し、そのまま減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（収率：８６．５％）３７２．４ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．０１。
ステップＢ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５３．７％）２８．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＡＳ－Ｈカラム）を用いて、二酸化炭素およびイソプロパノールの移動相により、ラセミ体である実施例１化合物を分離し、アトロプ異性体である実施例１Ａ化合物と１Ｂ化合物を順に溶出した。
実施例１Ｂ化合物：ＲＴ＝４．６８ｍｉｎ（ＳＦＣ、ＡＳ－Ｈ、０．４６ｃｍ Ｉ．Ｄ．×１５ｃｍ Ｌカラム、３０％イソプロパノールの等勾配法、流速２．５ｍＬ／ｍｉｎおよびサイクル時間１０ｍｉｎ）。［ａ］Ｄ ２５＋１．６４°（ＭｅＯＨ，Ｒｕｄｏｌｐｈ Ａｕｔｏｐｏｌ Ｉ 自動偏光計）；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例２
番号２の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２′－クロロ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２－クロロ－５－メチルピリジン－４－アミン（２．３ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ、４０．０ｍｌ）に溶解させ、２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－４Ｈ－１，３－ダイオキシン－４－オン（２．０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温して５時間反応させ、１０Ｎの硫酸水溶液を滴下し、固体の生成がなく、２時間反応を継続した。
反応が完全になったら、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、適量の水を加えて、淡黄色の沈殿物が析出し、０．５時間攪拌して濾過し、２回水洗し、生成物である黄土色の固体の２′－クロロ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：３０．９％）１．２５ｇを採取した。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．０９。
ステップＢ：２′－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′－クロロ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１．２５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１．５５ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。淡黄色の固体である２′－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：５７．４％）１．０８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．２４。
ステップＣ：４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１００．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６０．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（ＣｕＩ、９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７１．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンを１滴滴下し、１１０℃に昇温して１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了し、吸引濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２０．２％）２６．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
ステップＡ：２′－クロロ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が完全になったら、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、適量の水を加えて、淡黄色の沈殿物が析出し、０．５時間攪拌して濾過し、２回水洗し、生成物である黄土色の固体の２′－クロロ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：３０．９％）１．２５ｇを採取した。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．０９。
ステップＢ：２′－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。淡黄色の固体である２′－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：５７．４％）１．０８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．２４。
ステップＣ：４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、吸引濾過し、ジクロロメタンですすぎ、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２０．２％）２６．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．２４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例３
番号３の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－ブロモメチルピリジンの合成。
０℃で、２－ピリジンメタノール（２２５．６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン（８１３．５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（８２３．８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である２－ブロモメチルピリジン（収率：９０．５％）３２２．３ｍｇを得た。
ステップＢ：３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリジン－２－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、２－ブロモメチルピリジン（３１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。２９．０ｍｇの白色の固体が得られ、３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリジン－２－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：４９．０％）を合成した。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．３４。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＡ：２－ブロモメチルピリジンの合成。
反応が終了し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である２－ブロモメチルピリジン（収率：９０．５％）３２２．３ｍｇを得た。
ステップＢ：３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリジン－２－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。２９．０ｍｇの白色の固体が得られ、３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリジン－２－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：４９．０％）を合成した。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．３４。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝５．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４
番号４の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－４Ｈ－１，３－ダイオキシン－４－オンの合成。
室温で、２，２，６－トリメチル－４Ｈ－１，３－ダイオキシン－４－オン（３０ｇ、２１１．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、窒素ガスで保護し、－７０℃に降温し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＬｉＨＭＤＳ、２９０ｍｌ、１Ｍ）を滴下して２時間反応させ；ジエチル亜鉛（ＺｎＥｔ２、２９０ｍｌ、１Ｍ）を加えて０．５時間反応させ；１．５時間以内に－２０℃にゆっくりと昇温し、１－アセチルイミダゾール（２８ｇ、２５３．５２ｍｍｏｌ）を加えて３時間反応させた。
反応が終了した後、氷水に注いでクエンチし、６Ｎの塩酸でｐＨ＝３－４に調整し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせて乾燥し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して、黄色の固体である２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－４Ｈ－１，３－ダイオキシン－４－オン（収率：４９％）を１９ｇ得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．１３。
ステップＢ：２′－ブロモ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２－ブロモ－５－メチルピリジン－４－アミン（５ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍｌ）に溶解させ、２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－４Ｈ－１，３－ダイオキシン－４－オン（５．９ｇ、３２．０９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温して５時間反応させ、１０Ｎの硫酸水溶液を滴下し、固体の生成がなく、２時間反応を継続した。
反応が完全になったら、濃縮して溶媒を除去し、水を加えて淡黄色の沈殿物を析出し、０．５時間攪拌し、濾過し、２回水洗し、黄土色の固体である生成物２′－ブロモ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：７６％）６ｇを採取した。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１１。
ステップＣ：２′－ブロモ－３－クロロ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′－ブロモ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ０．６８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（Ｐｒｏｐａｎ－２－ｏｌ、５ｍｌ）に溶解させ、ＮＣＳ（Ｎ－クロロスクシンイミド、６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、一滴のジクロロ酢酸（２，２－ｄｉｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ）を加え、６０℃に昇温して６時間反応させた。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、乾燥してロータリーエバポレーターで乾固し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、白色の固体である生成物２′－ブロモ－３－クロロ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：８３％）を１００ｍｇ得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．０６。
ステップＤ：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
－７８℃で、３－アセチル－２（１Ｈ）－ピリジノン（５００．０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に、メチル臭化マグネシウム（ＣＨ３ＭｇＢｒ）のテトラヒドロフラン溶液（５．４７ｍｌ、１ｍｏｌ／１ｍｌ）を滴下し、室温にゆっくりと昇温して３時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンとイソプロパノールの混合溶液（ジクロロメタン／イソプロパノール＝３／１、３０ｍｌ×５回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。白色の固体である３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：１９．０％）４９６．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．３３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４．１４。
ステップＥ：３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′－ブロモ－３－クロロ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１００．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（９３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解させ、ジメチルエチレンジアミンを１滴滴下し、１００℃に昇温して１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了した後、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで乾固し、カラムで（酢酸エチル）精製し、白色の固体である生成物３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５５％）６７ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．２０。
ステップＦ：３″－クロロ－４″－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、４－クロロ－２－フルオロベンジルブロミド（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２４％）１１．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．１３。
ステップＡ：２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－４Ｈ－１，３－ダイオキシン－４－オンの合成。
反応が終了した後、氷水に注いでクエンチし、６Ｎの塩酸でｐＨ＝３－４に調整し、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせて乾燥し、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製して、黄色の固体である２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－４Ｈ－１，３－ダイオキシン－４－オン（収率：４９％）を１９ｇ得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．１３。
ステップＢ：２′－ブロモ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が完全になったら、濃縮して溶媒を除去し、水を加えて淡黄色の沈殿物を析出し、０．５時間攪拌し、濾過し、２回水洗し、黄土色の固体である生成物２′－ブロモ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：７６％）６ｇを採取した。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１１。
ステップＣ：２′－ブロモ－３－クロロ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、乾燥してロータリーエバポレーターで乾固し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、白色の固体である生成物２′－ブロモ－３－クロロ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：８３％）を１００ｍｇ得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．０６。
ステップＤ：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンとイソプロパノールの混合溶液（ジクロロメタン／イソプロパノール＝３／１、３０ｍｌ×５回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。白色の固体である３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：１９．０％）４９６．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．３３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４．１４。
ステップＥ：３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了した後、濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液をロータリーエバポレーターで乾固し、カラムで（酢酸エチル）精製し、白色の固体である生成物３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５５％）６７ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．２０。
ステップＦ：３″－クロロ－４″－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２４％）１１．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．１３。
実施例５
番号５の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－クロロピリジンの合成。
０℃で、（３－フルオロ－５－クロロピリジン－２－ピリジン）メタノール（２００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン（３２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（４０６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－クロロピリジン（収率：５１％）１４２ｍｇを得た。
ステップＢ：３″－クロロ－４″－（（３－フルオロ－５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－クロロピリジン（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－フルオロ－５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５３．７％）１４ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．１７。
ステップＡ：２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－クロロピリジンの合成。
反応が終了し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－クロロピリジン（収率：５１％）１４２ｍｇを得た。
ステップＢ：３″－クロロ－４″－（（３－フルオロ－５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－フルオロ－５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５３．７％）１４ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．１７。
実施例６
番号６の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－ブロモメチルピリダジンの合成。
０℃で、２－ピリダジンメタノール（２２７．７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン（８１３．５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（８２３．８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である２－ブロモメチルピリダジン（収率：９１．７％）３２８．５ｍｇを得た。
ステップＢ：３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリダジン－３－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、２－ブロモメチルピリダジン（３１．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリダジン－３－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５１．４％）３０．５ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２６。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＡ：２－ブロモメチルピリダジンの合成。
反応が終了し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である２－ブロモメチルピリダジン（収率：９１．７％）３２８．５ｍｇを得た。
ステップＢ：３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリダジン－３－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリダジン－３－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５１．４％）３０．５ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２６。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７
番号７の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４″－（（３－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３－メトキシピリジン（３６．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４″－（（３－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３８．３％）２４ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２８。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＡ：３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４″－（（３－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４″－（（３－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３８．３％）２４ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．２８。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例８
番号８の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：４－（（（３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２，２″－ジオキソ－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２ ２′：４′，１″－ターピリジン］－４″－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリルの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、４－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリル（３８．１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である４－（（（３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２，２″－ジオキソ－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２ ２′：４′，１″－ターピリジン］－４″－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（収率：４１．３％）２６．５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２３。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．４Ｈｚ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＡ：４－（（（３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２，２″－ジオキソ－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２ ２′：４′，１″－ターピリジン］－４″－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリルの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である４－（（（３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２，２″－ジオキソ－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２ ２′：４′，１″－ターピリジン］－４″－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（収率：４１．３％）２６．５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２３。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．４Ｈｚ，３Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９
番号９の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に、４－クロロ－２－フルオロベンジルブロミド（１２２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３６％）５０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝２．０２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．１８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３６％）５０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝２．０２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．１８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０
番号１０の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－（５－トリフルオロメチル）ピリジン（４３．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１６．３％）１１．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．２３。
［０２２０］
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１６．３％）１１．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．２３。
［０２２０］
実施例１１
番号１１の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（ピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、４－（ブロモメチル）ピリジン（４５．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（ピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１６．９％）１０．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２４。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（ピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（ピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１６．９％）１０．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２４。
実施例１２
番号１２の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に、２－（クロロメチル）－３－メチルピリジン（７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１６％）２１．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．２１。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－メチルピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１６％）２１．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．２１。
実施例１３
番号１３の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－（（（３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２，２″－ジオン－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－４″－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリルの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゾニトリル（３８．１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である２－（（（３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２，２″－ジオン－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－４″－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（収率：４５．９％）２９．５ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
ステップＡ：２－（（（３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２，２″－ジオン－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－４″－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリルの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である２－（（（３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２，２″－ジオン－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－４″－イル）オキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（収率：４５．９％）２９．５ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１４
番号１４の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－５－クロロピリジン（３６．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２３．１％）１４．６ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２０。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２３．１％）１４．６ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２０。
実施例１５
番号１５の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（２，６－ジフルオロフェニル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロベンゼン（３７．２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（２，６－ジフルオロフェニル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２４．１％）１５．３１ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２１。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（２，６－ジフルオロフェニル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（２，６－ジフルオロフェニル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２４．１％）１５．３１ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２１。
実施例１６
番号１６の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－ブロモピリジンの合成。
０℃で、（３－フルオロ－５－ブロモピリジン－２－ピリジン）メタノール（２１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン（２６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（３３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－ブロモピリジン（収率：７３％）２００ｍｇを得た。
ステップＢ：３″－クロロ－４″－（（３－フルオロ－５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３－ブロモ－５－フルオロピリジン（１３４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－フルオロ－５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５３．７％）１４ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．１３。
ステップＡ：２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－ブロモピリジンの合成。
反応が終了し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－ブロモピリジン（収率：７３％）２００ｍｇを得た。
ステップＢ：３″－クロロ－４″－（（３－フルオロ－５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－フルオロ－５－ブロモピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５３．７％）１４ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．１３。
実施例１７
番号１７の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（２，３－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に、２、３－ジフルオロベンジルブロミド（３１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（２，３－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１０％）６．８ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．１８。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（２，３－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（２，３－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１０％）６．８ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．１８。
実施例１８
番号１８の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に、２、５－ジフルオロベンジルブロミド（３１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１２％）７．８ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２１。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（２，５－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１２％）７．８ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２１。
実施例１９
番号１９の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（３－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、３－クロロ－２－（クロロメチル）ピリジン（２９．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３１．３％）１９．８ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２０。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（３－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３１．３％）１９．８ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２０。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２０
番号２０の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、３－フルオロ－２－（クロロメチル）ピリジン（２６．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に昇温して４時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３７．５％）２３．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２０。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３７．５％）２３．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２０。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２１
番号２１の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－５－フルオロピリジン（３４．３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１８．０％）１１．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２３。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１８．０％）１１．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２３。
実施例２２
番号２２の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリミジン－４－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、４－（ブロモメチル）ピリミジン（３１．１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリミジン－４－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５３．２％）３１．５ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．１９。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＡ：３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリミジン－４－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリミジン－４－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５３．２％）３１．５ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．１９。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２３
番号２３の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に、３、４－ジフルオロベンジルブロミド（３１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１０％）６．５ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２２。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１０％）６．５ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２２。
実施例２４
番号２４の化合物は、以下の方法で製造される。
ステップＡ：２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′－ブロモ－３－クロロ－４－ヒドロキシ－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（２１１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水（１０．０ｍｌ）を加え、固体を析出して濾過し、得られたフィルターケーキを２回水洗し、減圧乾燥し、淡黄色の固体物質である２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：９９％）２９０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．０３。
ステップＢ：３－アセチル－３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３－アセチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびジメチルエチレンジアミン（８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を含む、１，４－ジオキサン溶液（５．０ｍｌ）を脱気し、窒素ガスで保護し、１００℃に昇温して１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了した後、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３－アセチル－３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：９３．７％）１０５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．１６。
ステップＣ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（１－ヒドロキシエチル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
０℃で、３－アセチル－３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液（ＭｅＯＨ、２．０ｍｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して０．５時間反応させた。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（３ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（１－ヒドロキシエチル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：７２％）３６ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．１６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップＡ：２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了し、水（１０．０ｍｌ）を加え、固体を析出して濾過し、得られたフィルターケーキを２回水洗し、減圧乾燥し、淡黄色の固体物質である２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：９９％）２９０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．０３。
ステップＢ：３－アセチル－３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了した後、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３－アセチル－３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：９３．７％）１０５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．１６。
ステップＣ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（１－ヒドロキシエチル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（３ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（１－ヒドロキシエチル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：７２％）３６ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．１６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．５３（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１５－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２５
番号２５の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－フルオロピリジンの合成。
０℃で、（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（３３４．４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン（８１３．５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（８２３．８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１時間反応させた。
反応が終了し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である２－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－フルオロピリジン（収率：８１．９％）３８０．６ｍｇを得た。
ステップＢ：３″－クロロ－４″－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－フルオロピリジン（４０．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２５．７％）１５．３１ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．１７。
ステップＡ：２－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－フルオロピリジンの合成。
反応が終了し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である２－（ブロモメチル）－３－クロロ－５－フルオロピリジン（収率：８１．９％）３８０．６ｍｇを得た。
ステップＢ：３″－クロロ－４″－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２５．７％）１５．３１ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．１７。
実施例２６
番号２６の化合物は、以下の方法により製造される。
ステップＡ：３－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
室温で、３－アセチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３００．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、－２０℃に降温し、臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭｇＢｒ、６．６ｍｌ、１．０ｍｏｌ／ｌ）をゆっくりと滴下し、滴下が終了した後、室温にゆっくりと昇温して１時間反応させた。
反応が終了し、０℃で飽和塩化アンモニウム溶液（２５．０ｍｌ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１５ｍｌ×５回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）。無色の油状物質である３－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：５４．１％）２００．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．５７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．１７。
ステップＢ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（２００．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１０９．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．０ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化第一銅（１８．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジメチルエチレンジアミン（０．０１ｍｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃に昇温して１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×４回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１／２０）。灰白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３４．６％）９０．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２７。
ステップＡ：３－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了し、０℃で飽和塩化アンモニウム溶液（２５．０ｍｌ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１５ｍｌ×５回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）。無色の油状物質である３－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：５４．１％）２００．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．５７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．１７。
ステップＢ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×４回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１／２０）。灰白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３４．６％）９０．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２７。
実施例２７
番号２７の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：（３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メタノールの合成。
室温で、（３－フルオロ－５－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（２３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を含む混合溶媒（ジオキサン／水＝５／１．１８ｍｌ）に、シクロプロピルボロン酸（１７７ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、パラジウム触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、８２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に昇温して８時間反応させた。
反応が終了し、濾過し、濾液を濃縮し、水を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１０）無色の液体である（３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メタノール（収率：４３％）８０ｍｇを得た。
ステップＢ：２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジンの合成。
０℃で、（３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メタノール（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）無色の油状物質である２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジン（収率：３６％）４０ｍｇを得た。
ステップＣ：３″－クロロ－４″－（（３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１％）１．０７ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．２１。
ステップＡ：（３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メタノールの合成。
反応が終了し、濾過し、濾液を濃縮し、水を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１０）無色の液体である（３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メタノール（収率：４３％）８０ｍｇを得た。
ステップＢ：２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジンの合成。
反応が終了し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）無色の油状物質である２－（ブロモメチル）－３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジン（収率：３６％）４０ｍｇを得た。
ステップＣ：３″－クロロ－４″－（（３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３－フルオロ－５－シクロプロピルピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１％）１．０７ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．２１。
実施例２８
番号２８の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（ピラジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、２－ブロモメチルピラジン（３１．１４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（ピラジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２０．３％）１２．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２３。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（ピラジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（ピラジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２０．３％）１２．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．７２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．２３。
実施例２９
番号２９の化合物は、以下の方法により製造される。
ステップＡ：３－アセチル－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
室温で、４－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－ニトリル（３５０．０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、－２０℃に降温し、臭化メチルマグネシウム（２．２ｍｌ、３．０ｍｏｌ／ｌ）を滴下し、滴下が終了した後、室温にゆっくりと昇温して２時間反応させ、４０℃に昇温して１時間反応させ、１ｍｏｌ／ｌの塩酸を１０ｍｌ加え、室温に降温して１時間反応させた。
反応が終了し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２５．０ｍｌを加えてクエンチし、酢酸エチル（１５ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。淡黄色の固体である３－アセチル－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：８９．１％）３５０．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．２１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２．１０。
ステップＢ：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
室温で、３－アセチル－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３５０．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）に溶解させ、窒素ガスで３回置換し、－２０℃に降温し、臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ、２．３ｍｌ、３．０ｍｏｌ／ｌ）を滴下し、滴下が終了した後、室温にゆっくりと昇温して２時間反応させた。
反応が終了し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０．０ｍｌ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１５ｍｌ×５回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１／２０）。淡黄色の固体である３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：２７．５％）１０６．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．５７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．１７。
ステップＣ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４，５′，６″－トリメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３－（２－ヒドロキシブタン－２－イル）－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５４．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．０ｍｌ）に溶解させ、ヨウ化第一銅（８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ジメチルエチレンジアミン（０．０１ｍｌ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃に昇温して１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×４回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１／２０）。淡黄色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４，５′，６″－トリメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：４３．９％）５０．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＡ：３－アセチル－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２５．０ｍｌを加えてクエンチし、酢酸エチル（１５ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。淡黄色の固体である３－アセチル－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：８９．１％）３５０．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．２１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２．１０。
ステップＢ：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０．０ｍｌ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１５ｍｌ×５回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１／２０）。淡黄色の固体である３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：２７．５％）１０６．０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．５７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．１７。
ステップＣ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４，５′，６″－トリメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×４回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（１０ｍｌ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１／２０）。淡黄色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４，５′，６″－トリメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：４３．９％）５０．０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３０
番号３０の化合物の具体的な合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリジン－３－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、３－ブロモメチルピリジン（３１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリジン－３－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：４０．１％）２９．６ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２２。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＡ：３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリジン－３－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（ピリジン－３－イル）メトキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：４０．１％）２９．６ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２２。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３１
番号３１の化合物は、以下の方法により製造される。
ステップＡ：３－アセチル－４－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
０℃で、４－メトキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍｌ）に、臭化メチルマグネシウム（１．３３ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ／ｍｌ）を加え、室温に昇温して１時間反応させ、塩酸水溶液（１ｍｌ、１ｍｏｌ／ｍｌ）を加え、室温で１時間反応を続けた。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（５ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）、淡黄色の固体物質である３－アセチル－４－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：６７．６％）１５０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．０１。
ステップＢ：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
０℃で、３－アセチル－４－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍｌ）に、臭化メチルマグネシウム（０．９０ｍｌ、２．６９ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ／ｍｌ）を加え、室温に昇温して１時間反応させた。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（５ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
得られた残留物をクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。淡黄色の固体物質である３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：３９．６％）６５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．１２。
ステップＣ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシ－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（８２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（５８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびジメチルエチレンジアミン（６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン溶液（４．０ｍｌ）を脱気し、窒素ガスで保護し、１００℃に昇温して１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了した後、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。淡黄色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシ－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：７５％）７５ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．１９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）。
ステップＡ：３－アセチル－４－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（５ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）、淡黄色の固体物質である３－アセチル－４－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：６７．６％）１５０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．０１。
ステップＢ：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（５ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
得られた残留物をクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。淡黄色の固体物質である３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：３９．６％）６５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．１２。
ステップＣ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシ－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了した後、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。淡黄色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メトキシ－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：７５％）７５ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．１９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２
番号３２の化合物は、以下の方法により製造される。
ステップＡ：３－アセチル－５－ブロモピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
－４０℃で、５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル（１９９．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）溶液に、臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ、２．０ｍｏｌ／ｌ）をゆっくりと滴下し、室温にゆっくりと昇温して２時間反応させた。
反応が終了し、希塩酸水溶液（４．０ｍｌ、１．０ｍｏｌ／ｌ）を加えてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整し、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残渣を次の反応にそのまま使用した。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．５７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．０２。
ステップＢ：５－ブロモ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
－４０℃で、３－アセチル－５－ブロモピリジン－２（１Ｈ）－オン（２１６．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）溶液に、メチル臭化マグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｌ、２．０ｍｏｌ／ｌ）をゆっくりと滴下し、室温にゆっくりと昇温して２時間反応させた。
反応が終了し、希塩酸水溶液（４．０ｍｌ、１．０ｍｏｌ／ｌ）を加えてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整し、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／１）。白色の固体である５－ブロモ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：６４．７％）１５０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０８。
ステップＣ：５－ブロモ－３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１３７．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１４１．５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解させ、ジメチルエチレンジアミンを１滴滴下し、窒素ガスで保護し、１００℃に昇温して１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了した後、濾過し、濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である５－ブロモ－３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：７１．１％）１２９．６ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．１４。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップＡ：３－アセチル－５－ブロモピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了し、希塩酸水溶液（４．０ｍｌ、１．０ｍｏｌ／ｌ）を加えてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整し、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、得られた残渣を次の反応にそのまま使用した。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．５７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．０２。
ステップＢ：５－ブロモ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了し、希塩酸水溶液（４．０ｍｌ、１．０ｍｏｌ／ｌ）を加えてクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを中性に調整し、ジクロロメタン（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝２／１）。白色の固体である５－ブロモ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：６４．７％）１５０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０８。
ステップＣ：５－ブロモ－３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了した後、濾過し、濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である５－ブロモ－３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：７１．１％）１２９．６ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９．１４。核磁気共鳴データ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３３
番号３３の化合物は、以下の方法により製造される。
ステップＡ：３－アセチル－５－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
室温で、３－アセチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に、ＮＣＳ（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に昇温して３時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。淡黄色の固体である３－アセチル－５－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：５４％）３００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．０７。
ステップＢ：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
－７８℃で、３－アセチル－５－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に、臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ、１ｍｏｌ／ｍｌ）を滴下し、室温にゆっくりと昇温して３時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンとイソプロパノールの混合溶液（ジクロロメタン／イソプロパノール＝３／１、３０ｍｌ×５回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。白色の固体である３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：４６％）１５０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．５９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．１０。
ステップＣ：３″，５－ジクロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２′－ジオンの合成。
室温で、２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オン（３３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解させ、ジメチルエチレンジアミンを１滴滴下し、１００℃に昇温して１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了した後、濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーにより、得られた粗生成物から、白色の固体である生成物３″，５－ジクロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２′－ジオン（収率：５１％）５０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，６Ｈ）。
ステップＡ：３－アセチル－５－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。淡黄色の固体である３－アセチル－５－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：５４％）３００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．０７。
ステップＢ：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンとイソプロパノールの混合溶液（ジクロロメタン／イソプロパノール＝３／１、３０ｍｌ×５回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。白色の固体である３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：４６％）１５０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．５９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．１０。
ステップＣ：３″，５－ジクロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２′－ジオンの合成。
反応が終了した後、濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーにより、得られた粗生成物から、白色の固体である生成物３″，５－ジクロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２′－ジオン（収率：５１％）５０ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，６Ｈ）。
実施例３４
番号３４の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３－アセチル－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
－７８℃で、６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に、臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（５．４７ｍｌ、１ｍｏｌ／ｍｌ）を滴下し、室温にゆっくりと昇温して３時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンとイソプロパノールの混合溶液（ジクロロメタン／イソプロパノール＝３／１、３０ｍｌ×５回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、淡黄色の固体である３－アセチル－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：５３％）３００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．２９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２．１５。
ステップＢ：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
－７８℃で、３－アセチル－６－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に、臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ、１ｍｏｌ／ｍｌ）を滴下し、室温にゆっくりと昇温して３時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンとイソプロパノールの混合溶液（ジクロロメタン／イソプロパノール＝３／１、３０ｍｌ×５回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。白色の固体である３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：６０％）２００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．５２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．２０。
ステップＣ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６，６″－トリメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解させ、ジメチルエチレンジアミンを１滴滴下し、１００℃に昇温して１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了した後、濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーにより、得られた粗生成物から、白色の固体である生成物３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６，６″－トリメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３％）２．４９ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．１８。
ステップＡ：３－アセチル－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンとイソプロパノールの混合溶液（ジクロロメタン／イソプロパノール＝３／１、３０ｍｌ×５回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、淡黄色の固体である３－アセチル－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：５３％）３００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．２９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５２．１５。
ステップＢ：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンとイソプロパノールの混合溶液（ジクロロメタン／イソプロパノール＝３／１、３０ｍｌ×５回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）。白色の固体である３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：６０％）２００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．５２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．２０。
ステップＣ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６，６″－トリメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了した後、濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーにより、得られた粗生成物から、白色の固体である生成物３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６，６″－トリメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３％）２．４９ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．１８。
実施例３５
番号３５の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，５′，６″－トリメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、５－ブロモ－３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む混合溶媒（２．０ｍｌ、トルエン／水＝３／１）に、トリメチルボロキシン（０．０２ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．１７ｍｇ、０．００１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３３．９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで保護し、９０℃に昇温して２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，５′，６″－トリメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１７．８％）１５．４ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２５。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，５′，６″－トリメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５，５′，６″－トリメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：１７．８％）１５．４ｍｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２５。
実施例３６
番号３６の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３－（ブロモメチル）－２－メトキシピリジンの合成。
０℃で、（２－メトキシピリジン－３－イル）メタノール（２．０ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３０．０ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン（５．６５ｇ、２１．５６ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（５．７２ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン）。黄色の油状物質である３－（ブロモメチル）－２－メトキシピリジン（収率：９７．７％）２．９５ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．０３。
ステップＢ：２－（２－メトキシピリジン－３－イル）アセトニトリルの合成。
室温で、３－（ブロモメチル）－２－メトキシピリジン（２．９ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３０．０ｍｌ）に、トリメチルシアノシラン（３．６０ｍｌ、２８．６８ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（２８．７ｍｌ、１．０ｍｏｌ／ｌ）を加え、８０℃で１時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン）。白色の固体である２－（２－メトキシピリジン－３－イル）アセトニトリル（収率：８８．８２％）１．９０ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４９．１７。
ステップＣ：２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロピオニトリルの合成。
室温で、水素化ナトリウム（２．０ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、６０％がパラフィン油に分散している）を含むテトラヒドロフラン（１５．０ｍｌ）に、２－（２－メトキシピリジン－３－イル）アセトニトリル（１．９０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）を加え、室温で２時間反応させ、ヨードメタンを加え、一晩反応を継続した。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン）。無色の液体である２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロピオニトリル（収率：９４．２％）２．１７ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．１１。
ステップＤ：２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロピオンアルデヒドの合成。
－７８℃で、２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロピオニトリル（２．１７ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２００．０ｍｌ）に、ジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（１２．１５ｍｌ、１．５ｍｏｌ／ｌ）を加え、室温に昇温して反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンを蒸発除去し、希塩酸を加えて３０分間攪拌し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン）。無色の液体である２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロピオンアルデヒド（収率：７０．９％）１．５６ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．１６。
ステップＥ：３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メトキシピリジンの合成。
０℃で、２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロピオンアルデヒド（１．５６ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（２０．０ｍｌ）に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．１３ｍｌ、１７．３４ｍｏｌ／ｌ）を加え、室温で反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン）。無色の液体である３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メトキシピリジン（収率：４０．０％）７００．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．１５。
ステップＦ：３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
室温で、３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メトキシピリジン（７００．０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（７．０ｍｌ）に、ヨウ化ナトリウム（７８０．７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）とクロロトリメチルシラン（６６０．０μｌ、５．２ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、飽和炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）。黄色の油状物質である３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：８１．６％）５３３．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．１６。
ステップＧ：３″－クロロ－３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（４９．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンを滴下し、８０℃で１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了し、吸引濾過し、ジクロロメタンでフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。白色の固体である３″－クロロ－３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２２．６％）２８．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１７。
ステップＡ：３－（ブロモメチル）－２－メトキシピリジンの合成。
反応が終了し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン）。黄色の油状物質である３－（ブロモメチル）－２－メトキシピリジン（収率：９７．７％）２．９５ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．０３。
ステップＢ：２－（２－メトキシピリジン－３－イル）アセトニトリルの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン）。白色の固体である２－（２－メトキシピリジン－３－イル）アセトニトリル（収率：８８．８２％）１．９０ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４９．１７。
ステップＣ：２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロピオニトリルの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン）。無色の液体である２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロピオニトリル（収率：９４．２％）２．１７ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．１１。
ステップＤ：２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロピオンアルデヒドの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、ジクロロメタンを蒸発除去し、希塩酸を加えて３０分間攪拌し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン）。無色の液体である２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロピオンアルデヒド（収率：７０．９％）１．５６ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．１６。
ステップＥ：３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メトキシピリジンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン）。無色の液体である３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－メトキシピリジン（収率：４０．０％）７００．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．１５。
ステップＦ：３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、飽和炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）。黄色の油状物質である３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（収率：８１．６％）５３３．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．１６。
ステップＧ：３″－クロロ－３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、吸引濾過し、ジクロロメタンでフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。白色の固体である３″－クロロ－３－（１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２２．６％）２８．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．１７。
実施例３７
番号３７の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－４－アミンの合成。
室温で、２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－アミン（１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．６８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（２９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０９ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン溶液（２０．０ｍｌ）を、窒素ガスで保護し、１００℃に昇温して２４時間反応させた。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５）。２－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－４－アミン（収率：８７．６％）５８０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０９。
ステップＢ：２′－クロロ－５′－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－４－アミン（５８０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０．０ｍｌ）に、２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－４Ｈ－１，３－ダイオキシン－４－オン（７６０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温して２時間反応させた。続いて、硫酸溶液（１．５ｍＬ、１０ｍｏｌ／ｌ）を滴下し、引き続き９０℃で２時間反応させた。
反応が終了した後、室温に降温して、水を加えて固体を析出し、濾過し、水で２回すすぎ、減圧乾燥し、淡黄色の固体物質である２′－クロロ－５′－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：５７．８％）５５０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．１２。
ステップＣ：２′，３－ジクロロ－５′－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′－クロロ－５′－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール（５．０ｍｌ）に、１，２－ジクロロエタン（２．５ｍｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（１５９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（１滴）を加え、溶液を混合し、６５℃に昇温して１時間反応させた。
反応が終了した後、水（１．０ｍｌ）を加えてクエンチし、溶媒を減圧除去し、得られた残留物に酢酸エチルを加えてスラリー化し、濾過し、減圧乾燥し、淡黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－５′－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：６８．２％）２３０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．１０。
ステップＤ：２′，３－ジクロロ－５′－シクロプロピル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′，３－ジクロロ－５′－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水（１０．０ｍｌ）を加え、固体を析出し、濾過し、水で２回すすぎ、減圧乾燥し、淡黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－５′－シクロプロピル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：７５％）１８０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１３。
ステップＥ：３″－クロロ－５′－シクロプロピル－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′，３－ジクロロ－５′－シクロプロピル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－ピリジン－２（１Ｈ）－オン（７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびジメチルエチレンジアミン（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５．０ｍｌ）を脱気し、窒素ガスで保護し、１１０℃で２時間マイクロ波反応させた。
反応が終了した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。淡黄色の固体である３″－クロロ－５′－シクロプロピル－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：７％）１６ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．２２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．６７（ｍ，１Ｈ）。
ステップＡ：２－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－４－アミンの合成。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５）。２－クロロ－５－シクロプロピルピリジン－４－アミン（収率：８７．６％）５８０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０９。
ステップＢ：２′－クロロ－５′－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了した後、室温に降温して、水を加えて固体を析出し、濾過し、水で２回すすぎ、減圧乾燥し、淡黄色の固体物質である２′－クロロ－５′－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：５７．８％）５５０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．１２。
ステップＣ：２′，３－ジクロロ－５′－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了した後、水（１．０ｍｌ）を加えてクエンチし、溶媒を減圧除去し、得られた残留物に酢酸エチルを加えてスラリー化し、濾過し、減圧乾燥し、淡黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－５′－シクロプロピル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：６８．２％）２３０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．１０。
ステップＤ：２′，３－ジクロロ－５′－シクロプロピル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了し、水（１０．０ｍｌ）を加え、固体を析出し、濾過し、水で２回すすぎ、減圧乾燥し、淡黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－５′－シクロプロピル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：７５％）１８０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１３。
ステップＥ：３″－クロロ－５′－シクロプロピル－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。淡黄色の固体である３″－クロロ－５′－シクロプロピル－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：７％）１６ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．２２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５４－１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．０６－１．００（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例３８
番号３８の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－メチル－２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）プロピオニトリルの合成。
室温で、２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロピオニトリル（２００．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３．０ｍｌ）に、ヨウ化ナトリウム（２５５．０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とクロロトリメチルシラン（２１５．０μｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に昇温して反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、飽和炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）。黄色の油状物質である２－メチル－２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）プロピオニトリル（収率：９２．３％）１７０．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６３．１３。
ステップＢ：２－（３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２，２″－ジケトン－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－３－イル）－２－メチルプロピオニトリルの合成。
室温で、２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）プロピオニトリル（４２．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０．７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミンを滴下し、８０℃で１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了し、吸引濾過し、ジクロロメタンですすぎ、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。白色の固体である２－（３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２，２″－ジケトン－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－３－イル）－２－メチルプロピオニトリル（収率：３１．２％）３７．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．２０。
ステップＡ：２－メチル－２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）プロピオニトリルの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、飽和炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、酢酸エチル（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：メタノール／ジクロロメタン＝１／２０）。黄色の油状物質である２－メチル－２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）プロピオニトリル（収率：９２．３％）１７０．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６３．１３。
ステップＢ：２－（３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２，２″－ジケトン－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－３－イル）－２－メチルプロピオニトリルの合成。
反応が終了し、吸引濾過し、ジクロロメタンですすぎ、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。白色の固体である２－（３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－２，２″－ジケトン－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－３－イル）－２－メチルプロピオニトリル（収率：３１．２％）３７．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．２０。
実施例３９
番号３９の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２′－クロロ－４－ヒドロキシ－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２－クロロ－４－アミノ－５－メトキシピリジン（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０．０ｍｌ）に、２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－４Ｈ－１，３－ダイオキシン－４－オン（７００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温して２時間反応させた。硫酸溶液（１．２ｍＬ、１０ｍｏｌ／ｌ）を滴下し、９０℃で２時間反応を続けた。
反応が終了した後、室温まで冷却し、水を加えて固体を析出し、濾過し、水で２回すすぎ、減圧乾燥し、淡黄色の固体である２′－クロロ－４－ヒドロキシ－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：６４．３％）５４０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．０４。
ステップＢ：２′，３－ジクロロ－４－ヒドロキシ－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′－クロロ－４－ヒドロキシ－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（５４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール（６．０ｍｌ）に、１，２－ジクロロエタン（３．０ｍｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（２９７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（３滴）を加え、６５℃に昇温して１時間反応させた。
反応が終了した後、水（１．０ｍｌ）を加えてクエンチし、溶媒を減圧除去し、酢酸エチルを加えてスラリー化し、濾過し、減圧乾燥し、淡黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－４－ヒドロキシ－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：７３．９％）４５０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．０９。
ステップＣ：２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′，３－ジクロロ－４－ヒドロキシ－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（２１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１８０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水（１０．０ｍｌ）を加え、固体を析出し、濾過し、水で２回すすぎ、減圧乾燥し、淡黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：７１．４％）２２０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．０７。
ステップＤ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′－メトキシ－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１１８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびジメチルエチレンジアミン（４６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５．０ｍｌ）を脱気し、窒素ガスで保護し、１１０℃で２時間マイクロ波反応させた。
反応が終了した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。淡黄色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′－メトキシ－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：７．８％）２２ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．２１。
ステップＡ：２′－クロロ－４－ヒドロキシ－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了した後、室温まで冷却し、水を加えて固体を析出し、濾過し、水で２回すすぎ、減圧乾燥し、淡黄色の固体である２′－クロロ－４－ヒドロキシ－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：６４．３％）５４０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．０４。
ステップＢ：２′，３－ジクロロ－４－ヒドロキシ－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了した後、水（１．０ｍｌ）を加えてクエンチし、溶媒を減圧除去し、酢酸エチルを加えてスラリー化し、濾過し、減圧乾燥し、淡黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－４－ヒドロキシ－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：７３．９％）４５０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．０９。
ステップＣ：２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了し、水（１０．０ｍｌ）を加え、固体を析出し、濾過し、水で２回すすぎ、減圧乾燥し、淡黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－メトキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：７１．４％）２２０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．０７。
ステップＤ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′－メトキシ－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。淡黄色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′－メトキシ－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：７．８％）２２ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．２１。
実施例４０
番号４０の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジンの合成。
室温で、３－ブロモ－２－クロロピリジン（１．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（３０．０ｍｌ）に、４－メトキシベンジルアルコール（１．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．３４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃に昇温して１２時間反応させた。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（５０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／８）。黄色の油状液体である３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（収率：９７．３％）２．８５ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．０５。
ステップＢ：３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジンの合成。
室温で、３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（２９３．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸ピナコールエステル（２５２．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含む混合溶媒（４．０ｍｌ、１，４－ジオキサン／水＝３／１）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１５．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（２７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスで保護し、１００℃に昇温して１２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／８）。黄色の固体である３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（収率：６５．３％）１９４ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．２４。
ステップＣ：３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
室温で、３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（１９４．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を含む混合溶媒（４．０ｍｌ、メタノール／酢酸エチル＝２／１）の溶液に、湿潤のパラジウム炭素（１２５．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで３回置換し、水素ガス雰囲気で、４０℃に昇温して１２時間反応させた。
反応が終了した後、濾過し、濃縮した。得られた淡黄色の固体である３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．１５。
ステップＣ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１０９．２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４．０ｍｌ）に溶解させ、ジメチルエチレンジアミン（１滴）を滴下し、窒素ガスで保護し、８０℃で４０分間マイクロ波反応させた。
反応が終了した後、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：６９．４％）１１５．３ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．２３。
ステップＡ：３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジンの合成。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（５０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／８）。黄色の油状液体である３－ブロモ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（収率：９７．３％）２．８５ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．０５。
ステップＢ：３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／８）。黄色の固体である３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（収率：６５．３％）１９４ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．２４。
ステップＣ：３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの合成。
反応が終了した後、濾過し、濃縮した。得られた淡黄色の固体である３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．５０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．１５。
ステップＣ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了した後、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６″－ジメチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：６９．４％）１１５．３ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．２３。
実施例４１
番号４１の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２′，３－ジブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（２５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール（３．０ｍｌ）に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とジクロロ酢酸（１滴）を加え、６５℃に昇温して１時間反応させた。
反応が終了した後、室温に降温して、濾過し、減圧乾燥して白色の固体である２′，３－ジブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：７７．２％）２３０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．９９。
ステップＢ：３″－ブロモ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′，３－ジブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびジメチルエチレンジアミン（７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（２．０ｍｌ）を脱気し、窒素ガスで保護し、８０℃で１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了した後、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。白色の固体である３″－ブロモ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：４１．２％）４７ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．１１。
ステップＡ：２′，３－ジブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了した後、室温に降温して、濾過し、減圧乾燥して白色の固体である２′，３－ジブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：７７．２％）２３０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．９９。
ステップＢ：３″－ブロモ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了した後、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。白色の固体である３″－ブロモ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：４１．２％）４７ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．１１。
実施例４２
番号４２の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２－クロロ－５－エチルピリジン－４－アミンの合成。
２－クロロ－５－ヨードピリジン－４－アミン（１．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（８７１．１ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（トリフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（４３１．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサンと水の混合溶液（２０．０ｍｌ、１，４－ジオキサン：水＝４：１）を、窒素ガスで保護し、１００℃に加熱して２４時間反応させた。
反応が終了した後、水を加えてすすぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ×４回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５）、淡黄色の固体である２－クロロ－５－エチルピリジン－４－アミン（収率：４４．５％）４１０．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．４７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５７．０９。
ステップＢ：２′－クロロ－５′－エチル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２－クロロ－５－エチルピリジン－４－アミン（４１０．０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０．０ｍｌ）に、２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－４Ｈ－１，３－ダイオキシン－４－オン（５７４．６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温して２時間反応させた。続いて、硫酸溶液（１．５ｍＬ、１０ｍｏｌ／ｌ）を滴下し、引き続き９０℃で２時間反応させた。
反応が終了した後、室温に降温して、水を加えて固体を析出し、濾過し、水で２回すすぎ、減圧乾燥して、淡黄色の固体物質である２′－クロロ－５′－エチル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：２６．２％）１８０．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．１３。
ステップＣ：２′，３－ジクロロ－５′－エチル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′－クロロ－５′－エチル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１８０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール（５．０ｍｌ）に、１，２－ジクロロエタン（２．５ｍｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（１００．１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（１滴）を加え、混合溶液を６５℃に昇温して１時間反応させた。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×４回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝４／１）、淡黄色の固体物質（粗生成物）である２′，３－ジクロロ－５′－エチル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン２３０．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．１２。
ステップＤ：２′，３－ジクロロ－５′－エチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′，３－ジクロロ－５′－エチル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（２３０．０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１７６．２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２１２．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝４／１）。黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－５′－エチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：２７．７％）９１．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．１２。
ステップＥ：３″－クロロ－５′－エチル－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′，３－ジクロロ－５′－エチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（７１．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３８．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４６．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１５．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびジメチルエチレンジアミン（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５．０ｍｌ）を脱気し、窒素ガスで保護し、１１０℃で２時間マイクロ波反応させた。
反応が終了した後、濾過し、濃縮した。分取高速液体クロマトグラフィーにより分離し、白色の固体である３″－クロロ－５′－エチル－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３．３％）３．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２０。
ステップＡ：２－クロロ－５－エチルピリジン－４－アミンの合成。
反応が終了した後、水を加えてすすぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ×４回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５）、淡黄色の固体である２－クロロ－５－エチルピリジン－４－アミン（収率：４４．５％）４１０．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．４７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５７．０９。
ステップＢ：２′－クロロ－５′－エチル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了した後、室温に降温して、水を加えて固体を析出し、濾過し、水で２回すすぎ、減圧乾燥して、淡黄色の固体物質である２′－クロロ－５′－エチル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：２６．２％）１８０．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．１３。
ステップＣ：２′，３－ジクロロ－５′－エチル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×４回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝４／１）、淡黄色の固体物質（粗生成物）である２′，３－ジクロロ－５′－エチル－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン２３０．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７４ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．１２。
ステップＤ：２′，３－ジクロロ－５′－エチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝４／１）。黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－５′－エチル－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：２７．７％）９１．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．１２。
ステップＥ：３″－クロロ－５′－エチル－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了した後、濾過し、濃縮した。分取高速液体クロマトグラフィーにより分離し、白色の固体である３″－クロロ－５′－エチル－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：３．３％）３．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．２０。
実施例４３
番号４３の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に、２，４，６－トリフルオロベンジルブロミド（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２５％）２１ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．２１。
ステップＡ：３″－クロロ－４″－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。白色の固体である３″－クロロ－４″－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）オキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２５％）２１ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．２１。
実施例４４
番号４４の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：１－（ブロモメチル）－２，３，４－トリフルオロベンゼンの合成。
０℃で、（２，３，４－トリフルオロフェニル）メタノール（３３５．４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に、トリフェニルホスフィン（８１３．５ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（８２３．８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である１－（ブロモメチル）－２，３，４－トリフルオロベンゼン（収率：７３．２％）３８８．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１１ｍｉｎ。
ステップＢ：３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（２，３，４－トリフルオロベンジル）オキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、３″－クロロ－４″－ヒドロキシ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に、１－（ブロモメチル）－２，３，４－トリフルオロベンゼン（４０．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３３．１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（２，３，４－トリフルオロベンジル）オキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５３．７％）３５．２ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．２０。
ステップＡ：１－（ブロモメチル）－２，３，４－トリフルオロベンゼンの合成。
反応が終了し、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）。無色の油状物質である１－（ブロモメチル）－２，３，４－トリフルオロベンゼン（収率：７３．２％）３８８．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．１１ｍｉｎ。
ステップＢ：３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（２，３，４－トリフルオロベンジル）オキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／０）。白色の固体である３″－クロロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５′，６″－ジメチル－４″－（（２，３，４－トリフルオロベンジル）オキシ）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：５３．７％）３５．２ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．２０。
実施例４５
番号４５の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：６－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸メチルの合成。
室温で、４，６－ジクロロニコチン酸メチル（７．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、ｐ－メトキシベンジルアミン（５．６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０．０ｍｌ）に溶解させ、室温で１２時間反応させた。
反応が終了した後、濃縮し、水を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×４回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）。白色の固体である６－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸メチル（収率：８９．６％）９．３ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．１３。
ステップＢ：（６－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）メタノールの合成。
室温で、６－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸メチル（９．３ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９０．０ｍｌ）に溶解させ、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（１．７ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を分割して加え、室温に昇温して３０分間反応させた。
反応が終了した後、氷浴で１．７ｍｌの水、１．７ｍｌの１５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、吸引濾過し、濃縮して、白色の固体である（６－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）メタノール（収率：６０．０％）５．０ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７９．１６。
ステップＣ：２－クロロ－５－（フルオロメチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリジン－４－アミンの合成。
室温で、（６－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）メタノール（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００．０ｍｌ）に溶解させ、０℃に降温し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４．３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下が終了した後、０℃で３０分間反応させた。
反応が終了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン）、淡黄色の液体である２－クロロ－５－（フルオロメチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリジン－４－アミン（収率：１８．４％）９３０．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．１７。
ステップＤ：２－クロロ－５－（フルオロメチル）ピリジン－４－アミンの合成。
室温で、２－クロロ－５－（フルオロメチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリジン－４－アミン（９３０．０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍｌ）に溶解させ、０℃に降温し、メタンスルホン酸（１．０ｍｌ）を滴下し、滴下が終了した後、室温で２時間反応させた。
反応が終了した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮し、淡黄色の固体である２－クロロ－５－（フルオロメチル）ピリジン－４－アミン（収率：４４．５％）３９３．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．４７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．０８。
ステップＥ：２′－クロロ－５′－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２－クロロ－５－（フルオロメチル）ピリジン－４－アミン（３９３．０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（１０．０ｍｌ）に、２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－４Ｈ－１，３－ダイオキシン－４－オン（５４２．９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温して２時間反応させた。硫酸溶液（１．０ｍＬ、１０ｍｏｌ／ｌ）を滴下し、引き続き９０℃で２時間反応させた。
反応が終了した後、室温に降温して、水を加えて固体を析出し、濾過し、水で２回すすぎ、減圧乾燥して、淡黄色の固体物質である２′－クロロ－５′－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：２５．３％）１６３．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．１２。
ステップＦ：２′，３－ジクロロ－５′－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′－クロロ－５′－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１４３．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール（５．０ｍｌ）に、１，２－ジクロロエタン（２．５ｍｌ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（７８．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（１滴）を加え、６５℃に昇温して１時間反応させた。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ×４回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝４／１）、淡黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－５′－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：１５．２％）２３．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．０７。
ステップＧ：２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－（フルオロメチル）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′，３－ジクロロ－５′－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（２３．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３、５－ジフルオロピリジン（１９．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２０．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝６／１）。黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－（フルオロメチル）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：４９．９％）１５．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．０９。
ステップＨ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－（フルオロメチル）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－（フルオロメチル）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１５．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－ピリジン－２（１Ｈ）－オン（８．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（３．３ｍｇ、０．０１７５ｍｍｏｌ）およびジメチルエチレンジアミン（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む１，４－ジオキサン（５．０ｍｌ）を脱気し、窒素ガスで保護し、１００℃で１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了した後、濾過し、濃縮した。分取高速液体クロマトグラフィーにより分離し、白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－（フルオロメチル）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２．６％）０．５ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２０。
ステップＡ：６－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸メチルの合成。
反応が終了した後、濃縮し、水を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×４回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／３）。白色の固体である６－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ニコチン酸メチル（収率：８９．６％）９．３ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝２．０７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．１３。
ステップＢ：（６－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）メタノールの合成。
反応が終了した後、氷浴で１．７ｍｌの水、１．７ｍｌの１５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、吸引濾過し、濃縮して、白色の固体である（６－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピリジン－３－イル）メタノール（収率：６０．０％）５．０ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７９．１６。
ステップＣ：２－クロロ－５－（フルオロメチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリジン－４－アミンの合成。
反応が終了した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：ジクロロメタン）、淡黄色の液体である２－クロロ－５－（フルオロメチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピリジン－４－アミン（収率：１８．４％）９３０．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．１７。
ステップＤ：２－クロロ－５－（フルオロメチル）ピリジン－４－アミンの合成。
反応が終了した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮し、淡黄色の固体である２－クロロ－５－（フルオロメチル）ピリジン－４－アミン（収率：４４．５％）３９３．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．４７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．０８。
ステップＥ：２′－クロロ－５′－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了した後、室温に降温して、水を加えて固体を析出し、濾過し、水で２回すすぎ、減圧乾燥して、淡黄色の固体物質である２′－クロロ－５′－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：２５．３％）１６３．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．１２。
ステップＦ：２′，３－ジクロロ－５′－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ×４回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝４／１）、淡黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－５′－（フルオロメチル）－４－ヒドロキシ－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：１５．２％）２３．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．０７。
ステップＧ：２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－（フルオロメチル）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（１０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝６／１）。黄色の固体物質である２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－（フルオロメチル）－６－メチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：４９．９％）１５．０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．０９。
ステップＨ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－（フルオロメチル）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了した後、濾過し、濃縮した。分取高速液体クロマトグラフィーにより分離し、白色の固体である３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－５′－（フルオロメチル）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン（収率：２．６％）０．５ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．８６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２０。
実施例４６
番号４６の化合物の合成経路は、以下の通りである。
ステップＡ：２′－クロロ－４－ヒドロキシ－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２－クロロ－５－トリフルオロメチルピリジン－４－アミン（１．５５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解させ、そして２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－４Ｈ－１，３－ダイオキシン－４－オン（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温して５時間反応させ、そして固体が発生しなくなるまで１０Ｎの硫酸水溶液を滴下し、２時間反応を継続した。
反応が終了した後、濃縮し、水を加え、淡黄色の沈殿を析出し、０．５時間攪拌し、濾過し、水で２回すすぎ、黄土色の固体である２′－クロロ－４－ヒドロキシ－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：４３％）１ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．０４。
ステップＣ：２′，３－ジクロロ－４－ヒドロキシ－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′－クロロ－４－ヒドロキシ－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０ｍｌ）に溶解させ、そしてＮＣＳ（５４０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、ジクロロ酢酸（１滴）を滴下し、６０℃に昇温して６時間反応させた。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル）、白色の固体である生成物２′，３－ジクロロ－４－ヒドロキシ－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：８２％）９００ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．９９。
ステップＢ：２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
室温で、２′，３－ジクロロ－４－ヒドロキシ－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に、２－（ブロモメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（１８５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２４６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間反応させた。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。白色の固体である２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：３６％）１５０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．０４。
ステップＥ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
室温で、２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解させ、そしてジメチルエチレンジアミン（１滴）を滴下し、８０℃で１時間マイクロ波反応させた。
反応が終了した後、濾過し、酢酸エチルですすぎ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）、白色の固体である生成物３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン１ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２０。
ステップＡ：２′－クロロ－４－ヒドロキシ－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了した後、濃縮し、水を加え、淡黄色の沈殿を析出し、０．５時間攪拌し、濾過し、水で２回すすぎ、黄土色の固体である２′－クロロ－４－ヒドロキシ－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：４３％）１ｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．０４。
ステップＣ：２′，３－ジクロロ－４－ヒドロキシ－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了した後、水を加えてクエンチし、そして酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル）、白色の固体である生成物２′，３－ジクロロ－４－ヒドロキシ－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：８２％）９００ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．７８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．９９。
ステップＢ：２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの合成。
反応が終了し、水を加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、まず飽和食塩水（２０ｍｌ×２回）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥し、最後に減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）。白色の固体である２′，３－ジクロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－６－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オン（収率：３６％）１５０ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．０４。
ステップＥ：３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオンの合成。
反応が終了した後、濾過し、酢酸エチルですすぎ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：酢酸エチル）、白色の固体である生成物３″－クロロ－４″－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６″－メチル－５′－（トリフルオロメチル）－２Ｈ，２″Ｈ－［１，２′：４′，１″－ターピリジン］－２，２″－ジオン１ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝１．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２０。
比較例１
化合物３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２′－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの構造は、以下である。
比較例１の化合物の合成経路は、中国特許番号がＣＮ２０１４８００３２２７８．５である明細書における、番号４９の化合物の合成経路を参照する。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＯＤ－Ｈカラム）を用いて、二酸化炭素およびエタノールの移動相により、ラセミ体である比較例１化合物を分離し、アトロプ異性体である比較例１Ａ化合物と１Ｂ化合物を順に溶出した。
比較例１Ａ化合物：ＲＴ＝４．４７ｍｉｎ（ＳＦＣ、ＯＤ－Ｈ、０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬカラム、４０％エタノールの等勾配法、流速２．５ｍＬ／ｍｉｎおよびサイクル時間１０ｍｉｎ）；［ａ］Ｄ
２５－０．６６°（ＭｅＯＨ，Ｒｕｄｏｌｐｈ Ａｕｔｏｐｏｌ Ｉ 自動偏光計）。
比較例１Ｂ化合物：ＲＴ＝４．６８ｍｉｎ（ＳＦＣ、ＯＤ－Ｈ、０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬカラム、４０％エタノールの等勾配法、流速２．５ｍＬ／ｍｉｎおよびサイクル１０ｍｉｎ）。［ａ］Ｄ ２５＋０．６８°（ＭｅＯＨ，Ｒｕｄｏｌｐｈ Ａｕｔｏｐｏｌ Ｉ 自動偏光計）。
化合物３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２′－（２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５′，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４′－ビピリジン］－２－オンの構造は、以下である。
超臨界流体クロマトグラフィー（ＯＤ－Ｈカラム）を用いて、二酸化炭素およびエタノールの移動相により、ラセミ体である比較例１化合物を分離し、アトロプ異性体である比較例１Ａ化合物と１Ｂ化合物を順に溶出した。
比較例１Ｂ化合物：ＲＴ＝４．６８ｍｉｎ（ＳＦＣ、ＯＤ－Ｈ、０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬカラム、４０％エタノールの等勾配法、流速２．５ｍＬ／ｍｉｎおよびサイクル１０ｍｉｎ）。［ａ］Ｄ ２５＋０．６８°（ＭｅＯＨ，Ｒｕｄｏｌｐｈ Ａｕｔｏｐｏｌ Ｉ 自動偏光計）。
実施例４７：ＬＰＳの誘導によるＵ９３７のＴＮＦα放出実験
ヒト単球におけるサイトカイン調節：ｐ３８経路は、ＴＮＦα、ＩＬ－１βおよびＩＬ－６を含む複数の炎症促進性サイトカインの生合成の鍵となることが示されている。したがって、ｐ３８ＭＡＰＫ経路の阻害は、炎症促進サイトカインの生合成を減少させることによって炎症反応を低下させる。本研究では、ＴＮＦα（炎症促進性サイトカイン）の生合成の阻害に必要な本発明の化合物の半量が示されている。これは、本発明の化合物が炎症の低下に役立つ効果の反映であり、当該効果は、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、自己炎症性疾患を含む多くの疾患の治療に役立つ。ヒトＵ９３７細胞株を用いて、サイトカイン生成の遮断におけるｐ３８阻害剤の効力および効能を評価した。
試薬と機器：
１６４０培地、商品番号Ａ１０４９１－０１、Ｇｉｂｃｏ。ペニシリン－ストレプトマイシン、商品番号１５１４０－１２２、Ｇｉｂｃｏ。ウシ胎児血清、商品番号１００９９－１４１Ｃ、Ｇｉｂｃｏ。ＰＢＳ、商品番号１００１０－０３１、Ｇｉｂｃｏ。ＬＰＳ、商品番号Ｌ２８８０、Ｓｉｇｍａ。ＰＭＡ、商品番号Ｐ１５８５、Ｓｉｇｍａ。ジメチルスルホキシド、商品番号Ｄ８４１８－１Ｌ、Ｓｉｇｍａ。ＴＮＦαキット、商品番号Ｋ１５１ＱＷＤ－４、ＭＳＤ。
９６ウェルプレート、商品番号３５９９、コーニング。プレートシェーカー、商品番号ＱＢ－９００２、ＱＩＬＩＮＢＥＩＥＲ。遠心機、商品番号５８１０Ｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ。二酸化炭素インキュベーター、商品番号３７１、Ｔｈｅｒｍｏ。カウンター、商品番号Ｃ１０２８１、Ｇｉｂｃｏ。顕微鏡、商品番号ＣＫＸ４１、ＯＬＹＭＰＵＳ。ＭＳＤプレートリーダー、１２０１ＭＥＳＯＳＥＣＴＯＲ６００、ＭＳＤ
実験細胞：
Ｕ９３７、ＡＴＣＣ、商品番号ＣＲＬ－１５９３．２。
薬物の調製：
約２ｍｇの薬物を計り、ＤＭＳＯを用いて１０ｍＭ（遊離アルカリ基準で）の母液に調製し、母液を１０倍に希釈して１ｍＭにし、そして、２５０μＭ、６２．５μＭ、１５．６μＭ、３．９μＭ、０．９７μＭ、０．２４μＭ、０．０６１μＭに順次４倍に希釈した。その後、前記希釈された一連のＤＭＳＯの薬物を、培地を用いて２０倍に希釈し、使用液とした。
実験方法：
Ｄａｙ０：１００００／ウェルで播種し、２０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡで４８ｈ刺激し、３７℃、５％ＣＯ２で培養した；
Ｄａｙ２：１、分化したＵ９３７の上清を除去し、ＰＢＳで１回洗浄し、１６４０培地を９６μｌ加えた；
２、化合物の最終濃度が０．１％であるＤＭＳＯ溶液を２μｌ加え、３７℃、５％ＣＯ２で３０ｍｉｎ培養した；
３、ＬＰＳ（最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を２μｌ加え、細胞を刺激し、３７℃、５％ＣＯ２で４ｈ培養した；
４、遠心分離し、上清を採取し、ＥＬＩＳＡで上清におけるＴＮＦαの含有量を測定した。
統計方法：
各々のウェルに対応するＴＮＦαの含有量を、キットにおける標準曲線で、算出した。
ＧｒａｐｈＰａｄの非線形フィッティング式で化合物のＩＣ５０を算出し、実験結果は表１を参照する。
ヒト単球におけるサイトカイン調節：ｐ３８経路は、ＴＮＦα、ＩＬ－１βおよびＩＬ－６を含む複数の炎症促進性サイトカインの生合成の鍵となることが示されている。したがって、ｐ３８ＭＡＰＫ経路の阻害は、炎症促進サイトカインの生合成を減少させることによって炎症反応を低下させる。本研究では、ＴＮＦα（炎症促進性サイトカイン）の生合成の阻害に必要な本発明の化合物の半量が示されている。これは、本発明の化合物が炎症の低下に役立つ効果の反映であり、当該効果は、慢性炎症性疾患、急性炎症性疾患、自己炎症性疾患を含む多くの疾患の治療に役立つ。ヒトＵ９３７細胞株を用いて、サイトカイン生成の遮断におけるｐ３８阻害剤の効力および効能を評価した。
試薬と機器：
１６４０培地、商品番号Ａ１０４９１－０１、Ｇｉｂｃｏ。ペニシリン－ストレプトマイシン、商品番号１５１４０－１２２、Ｇｉｂｃｏ。ウシ胎児血清、商品番号１００９９－１４１Ｃ、Ｇｉｂｃｏ。ＰＢＳ、商品番号１００１０－０３１、Ｇｉｂｃｏ。ＬＰＳ、商品番号Ｌ２８８０、Ｓｉｇｍａ。ＰＭＡ、商品番号Ｐ１５８５、Ｓｉｇｍａ。ジメチルスルホキシド、商品番号Ｄ８４１８－１Ｌ、Ｓｉｇｍａ。ＴＮＦαキット、商品番号Ｋ１５１ＱＷＤ－４、ＭＳＤ。
９６ウェルプレート、商品番号３５９９、コーニング。プレートシェーカー、商品番号ＱＢ－９００２、ＱＩＬＩＮＢＥＩＥＲ。遠心機、商品番号５８１０Ｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ。二酸化炭素インキュベーター、商品番号３７１、Ｔｈｅｒｍｏ。カウンター、商品番号Ｃ１０２８１、Ｇｉｂｃｏ。顕微鏡、商品番号ＣＫＸ４１、ＯＬＹＭＰＵＳ。ＭＳＤプレートリーダー、１２０１ＭＥＳＯＳＥＣＴＯＲ６００、ＭＳＤ
実験細胞：
Ｕ９３７、ＡＴＣＣ、商品番号ＣＲＬ－１５９３．２。
薬物の調製：
約２ｍｇの薬物を計り、ＤＭＳＯを用いて１０ｍＭ（遊離アルカリ基準で）の母液に調製し、母液を１０倍に希釈して１ｍＭにし、そして、２５０μＭ、６２．５μＭ、１５．６μＭ、３．９μＭ、０．９７μＭ、０．２４μＭ、０．０６１μＭに順次４倍に希釈した。その後、前記希釈された一連のＤＭＳＯの薬物を、培地を用いて２０倍に希釈し、使用液とした。
実験方法：
Ｄａｙ０：１００００／ウェルで播種し、２０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡで４８ｈ刺激し、３７℃、５％ＣＯ２で培養した；
Ｄａｙ２：１、分化したＵ９３７の上清を除去し、ＰＢＳで１回洗浄し、１６４０培地を９６μｌ加えた；
２、化合物の最終濃度が０．１％であるＤＭＳＯ溶液を２μｌ加え、３７℃、５％ＣＯ２で３０ｍｉｎ培養した；
３、ＬＰＳ（最終濃度１００ｎｇ／ｍｌ）を２μｌ加え、細胞を刺激し、３７℃、５％ＣＯ２で４ｈ培養した；
４、遠心分離し、上清を採取し、ＥＬＩＳＡで上清におけるＴＮＦαの含有量を測定した。
統計方法：
各々のウェルに対応するＴＮＦαの含有量を、キットにおける標準曲線で、算出した。
ＧｒａｐｈＰａｄの非線形フィッティング式で化合物のＩＣ５０を算出し、実験結果は表１を参照する。
前記表１の実験結果から分かるように、本発明の化合物は、ＴＮＦαの生成に対して明らかな阻害活性を有し、炎症反応などの関連疾患を調節することができる。
実施例４８：溶解度の測定
１、対照溶液の調製
測定対象サンプルを約０．５ｍｇ計り、遠心管に入れ、まず適量のＤＭＳＯを加えてサンプルを完全に溶解させた後、メタノールを加えて１ｍｌにし、測定対象サンプルは番号１の化合物と比較例１の化合物であった。
２、試験溶液の調製
比較例１と番号１の化合物をそれぞれ約１．０ｍｇ計り、それぞれ２つの遠心管に入れ、２つの遠心管にＰＢＳ＝２．０、７．４の緩衝液をそれぞれ１ｍｌ加えた。（さらに多くのｐＨ値を調査する必要がある場合は、調製方法をこのように類推する）。
３、調製された対照溶液と試験溶液を同時に３７℃の水浴に入れて１ｈ加熱し、１ｈ後に取り出して室温まで冷却し、０．２２μｍ濾過膜で濾過した後、試料を入れた。
４、Ｃ＝（Ａ×（ｍｓ／ｖｓ）／ＡＳに基づいて試験溶液におけるサンプルの濃度を算出した。実験結果は、表２に示す。
備考：ｍｓ、ｖｓ、ＡＳは、それぞれ対照溶液におけるサンプルの重量、体積、およびピーク面積である；
Ａは、試験溶液のピーク面積である。
１、対照溶液の調製
測定対象サンプルを約０．５ｍｇ計り、遠心管に入れ、まず適量のＤＭＳＯを加えてサンプルを完全に溶解させた後、メタノールを加えて１ｍｌにし、測定対象サンプルは番号１の化合物と比較例１の化合物であった。
２、試験溶液の調製
比較例１と番号１の化合物をそれぞれ約１．０ｍｇ計り、それぞれ２つの遠心管に入れ、２つの遠心管にＰＢＳ＝２．０、７．４の緩衝液をそれぞれ１ｍｌ加えた。（さらに多くのｐＨ値を調査する必要がある場合は、調製方法をこのように類推する）。
３、調製された対照溶液と試験溶液を同時に３７℃の水浴に入れて１ｈ加熱し、１ｈ後に取り出して室温まで冷却し、０．２２μｍ濾過膜で濾過した後、試料を入れた。
４、Ｃ＝（Ａ×（ｍｓ／ｖｓ）／ＡＳに基づいて試験溶液におけるサンプルの濃度を算出した。実験結果は、表２に示す。
備考：ｍｓ、ｖｓ、ＡＳは、それぞれ対照溶液におけるサンプルの重量、体積、およびピーク面積である；
Ａは、試験溶液のピーク面積である。
表２の実験結果から分かるように、本発明の番号１、２、３および２０の化合物は、良好な溶解性能を有し、かつ比較例１の化合物の溶解性能より優れている。
実施例４９：薬物動態学実験
１、試薬と機器
ポリエチレングリコール４００（ロット番号ＧＯＲＫＲＥＵＴ、薩恩化学技術（上海）有限公司）、ＤＭＳＯ（ロット番号２０２００３１９、広東光華科技有限公司）、生理食塩水（ロット番号Ｃ２００５２６０４、江西科倫薬業有限公司）。ＬＣＬＣ－ＭＳ機器（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｕｌｔｉｍａｔｅ３０００ＵＰＬＣ、ＴＳＱ ＱＵＡＮＴＵＭＵＬＴＲＡ トリプル四重極質量分析計）。
２、実験動物
ビーグル犬５匹、雄、体重５ｋｇ～７ｋｇ、北京マーシャル生物技術有限公司から購入した。
３、製剤の調製
試験粉末を精密に計り、ＤＭＳＯで完全に溶解させた後、ＰＥＧ－４００を加え、ボルテックスと超音波で均一に混合した後、生理食塩水を加えてボルテックスと超音波で均一に混合して、（ＤＭＳＯ：ＰＥＧ－４００：ＮＳ＝５：６０：３５、Ｖ／Ｖ／Ｖ）０．５ｍｇ／ｍＬにし、胃内投与なら５ｍＬ／ｋｇ、静脈投与なら１ｍＬ／ｋｇで投与した。
４、血液サンプルの採取
犬に１回胃内投与（ｎ＝３）または静脈投与（ｎ＝２）で投与した後、５ｍｉｎ（胃内投与の場合、採取しない）、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈにそれぞれ頭皮針で前肢または後肢の静脈から血液を約１ｍＬ採取してＥＤＴＡ－Ｋ２含有抗凝固剤の血液採取管に放置し、４０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心して血漿を分離し、測定のために－８０℃で保存した。
５、生物分析
一定量の試料を精密に計り取り、ＤＭＳＯで２ｍｇ／ｍＬに溶解させ、原液とした。原液は、アセトニトリル：水（１：１）で３００００、１００００、３０００、１０００、３００、１００、５０、３０、１０ｎｇ／ｍＬに希釈して標準曲線使用液を得た。使用液を５μＬ取って４５μＬのブランクの犬の血漿に加え、ボルテックスで均一に混合し、血漿濃度３０００、１０００、３００、１００、３０、１０、５、３、１ｎｇ／ｍＬに相当する標準曲線サンプルを調製した。標準曲線サンプルと採取された血漿サンプル（静脈投与５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎの血漿が５倍に希釈されたもの）を３０μＬ取り、プロプラノロールアセトニトリル溶液（内部標準、５０ｎｇ／ｍＬ）を１５０μＬ加えてタンパク質を沈殿させ、さらに水を１００μＬ加えてボルテックスで均一に混合した後、４０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、上清を採取してＬＣ－ＭＳで分析した。ＬＣ－ＭＳ測定条件は以下の通り：
カラム：ウォーターズＡＣＱＵＩＴＹＴＭＰＲＥＭＩＥＲＨＳＳＴ３、５０＊２．１ｍｍ、１．８μｍ。
移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、勾配溶出は下記表３に示す：
１、試薬と機器
ポリエチレングリコール４００（ロット番号ＧＯＲＫＲＥＵＴ、薩恩化学技術（上海）有限公司）、ＤＭＳＯ（ロット番号２０２００３１９、広東光華科技有限公司）、生理食塩水（ロット番号Ｃ２００５２６０４、江西科倫薬業有限公司）。ＬＣＬＣ－ＭＳ機器（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｕｌｔｉｍａｔｅ３０００ＵＰＬＣ、ＴＳＱ ＱＵＡＮＴＵＭＵＬＴＲＡ トリプル四重極質量分析計）。
２、実験動物
ビーグル犬５匹、雄、体重５ｋｇ～７ｋｇ、北京マーシャル生物技術有限公司から購入した。
３、製剤の調製
試験粉末を精密に計り、ＤＭＳＯで完全に溶解させた後、ＰＥＧ－４００を加え、ボルテックスと超音波で均一に混合した後、生理食塩水を加えてボルテックスと超音波で均一に混合して、（ＤＭＳＯ：ＰＥＧ－４００：ＮＳ＝５：６０：３５、Ｖ／Ｖ／Ｖ）０．５ｍｇ／ｍＬにし、胃内投与なら５ｍＬ／ｋｇ、静脈投与なら１ｍＬ／ｋｇで投与した。
４、血液サンプルの採取
犬に１回胃内投与（ｎ＝３）または静脈投与（ｎ＝２）で投与した後、５ｍｉｎ（胃内投与の場合、採取しない）、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、２４ｈにそれぞれ頭皮針で前肢または後肢の静脈から血液を約１ｍＬ採取してＥＤＴＡ－Ｋ２含有抗凝固剤の血液採取管に放置し、４０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心して血漿を分離し、測定のために－８０℃で保存した。
５、生物分析
一定量の試料を精密に計り取り、ＤＭＳＯで２ｍｇ／ｍＬに溶解させ、原液とした。原液は、アセトニトリル：水（１：１）で３００００、１００００、３０００、１０００、３００、１００、５０、３０、１０ｎｇ／ｍＬに希釈して標準曲線使用液を得た。使用液を５μＬ取って４５μＬのブランクの犬の血漿に加え、ボルテックスで均一に混合し、血漿濃度３０００、１０００、３００、１００、３０、１０、５、３、１ｎｇ／ｍＬに相当する標準曲線サンプルを調製した。標準曲線サンプルと採取された血漿サンプル（静脈投与５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎの血漿が５倍に希釈されたもの）を３０μＬ取り、プロプラノロールアセトニトリル溶液（内部標準、５０ｎｇ／ｍＬ）を１５０μＬ加えてタンパク質を沈殿させ、さらに水を１００μＬ加えてボルテックスで均一に混合した後、４０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、上清を採取してＬＣ－ＭＳで分析した。ＬＣ－ＭＳ測定条件は以下の通り：
カラム：ウォーターズＡＣＱＵＩＴＹＴＭＰＲＥＭＩＥＲＨＳＳＴ３、５０＊２．１ｍｍ、１．８μｍ。
移動相Ａ：水（０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、勾配溶出は下記表３に示す：
６、データの処理
ＬＣ－ＭＳで薬物血中濃度を測定した後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．１ソフトウェアを用いてノンコンパートメントモデルでビーグル犬に投与した後の薬物動態学パラメータを計算し、結果は下記表４に示す。
ＬＣ－ＭＳで薬物血中濃度を測定した後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．１ソフトウェアを用いてノンコンパートメントモデルでビーグル犬に投与した後の薬物動態学パラメータを計算し、結果は下記表４に示す。
実施例５０：ｐ３８α／ＭＫ２複合体キナーゼのスクリーニング実験
薬物の調製：
一定の薬物を計り取り、ＤＭＳＯで１０ｍＭの母液に調製し、２段階で母液を１００μＭ（１００Ｘ使用液）に希釈し、次いで３３．３３μＭ，１１．１１μＭ，３．７０μＭ，１．２３μＭ，０．４１μＭ，０．１４μＭ，０．０４６μＭ，０．０１５μＭ，０．００５μＭに順次３倍に希釈した。別途、ＤＭＳＯの対照を設けた。
そして、前記希釈された一連のＤＭＳＯの薬物を、１Ｘ ＩＭＡＰ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで２５倍に希釈して４Ｘ薬物使用液とした。
実験方法：
ａ）１Ｘ ＩＭＡＰ反応バッファーで酵素（ＭＥＫ６（活性型）、ｐ３８α（不活性型）、ＭＫ２（不活性型）、基質（ＨＳＰ２７）およびＡＴＰ、を配置した。
ｂ）黒色の３８４ウェルプレートに、２Ｘ酵素＆基質使用液１０μＬ、４Ｘ薬物使用液５μＬを順に加え、
急速に遠心した後、ＡＴＰ使用液を５μＬ加えて酵素反応を開始した。各群の化合物に対して１０個の勾配濃度、二重測定を設け、別途、ＤＭＳＯの対照群、陰性対照群（ＤＭＳＯ、ＡＴＰなし）を設けた。各成分の最終濃度は下記表７に示す。
一定の薬物を計り取り、ＤＭＳＯで１０ｍＭの母液に調製し、２段階で母液を１００μＭ（１００Ｘ使用液）に希釈し、次いで３３．３３μＭ，１１．１１μＭ，３．７０μＭ，１．２３μＭ，０．４１μＭ，０．１４μＭ，０．０４６μＭ，０．０１５μＭ，０．００５μＭに順次３倍に希釈した。別途、ＤＭＳＯの対照を設けた。
そして、前記希釈された一連のＤＭＳＯの薬物を、１Ｘ ＩＭＡＰ Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで２５倍に希釈して４Ｘ薬物使用液とした。
実験方法：
ａ）１Ｘ ＩＭＡＰ反応バッファーで酵素（ＭＥＫ６（活性型）、ｐ３８α（不活性型）、ＭＫ２（不活性型）、基質（ＨＳＰ２７）およびＡＴＰ、を配置した。
ｂ）黒色の３８４ウェルプレートに、２Ｘ酵素＆基質使用液１０μＬ、４Ｘ薬物使用液５μＬを順に加え、
急速に遠心した後、ＡＴＰ使用液を５μＬ加えて酵素反応を開始した。各群の化合物に対して１０個の勾配濃度、二重測定を設け、別途、ＤＭＳＯの対照群、陰性対照群（ＤＭＳＯ、ＡＴＰなし）を設けた。各成分の最終濃度は下記表７に示す。
ｃ）室温で１ｈインキュベートした後、１Ｘ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを加えて酵素反応を停止し、３０ｍｉｎインキュベートした後、ＢＭＧＰＨＥＲＡＳＴＥＲＦＳＸ多機能マイクロプレートリーダーで蛍光偏光（ＦＰ）シグナル［ＦＰ（Ｅｘ４８５／Ｅｍ５２０／Ｅｍ５２０ｎｍ）］を検出した。
統計方法：
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７非線形フィッティング式で化合物のＩＣ５０を算出し、その結果は表８に示す。
統計方法：
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７非線形フィッティング式で化合物のＩＣ５０を算出し、その結果は表８に示す。
前記表８の実験結果から分かるように、本発明の化合物は、ｐ３８α／ＭＫ２複合体の対して明らかな阻害活性を有し、炎症反応などの関連疾患を調節することができる。
実施例５１：ｐ３８αキナーゼのスクリーニング実験
薬物の調製：
一定の化合物を計り、ＤＭＳＯで１０／５０ｍＭの母液に調製し、ＤＭＳＯで３倍に希釈し、１０個の濃度ポイントに希釈し、化合物使用液とした。
実験方法：
Ｅｃｈｏ ６５５で反応板（７８４０７５、Ｇｒｅｉｎｅｒ）の各ウェルに５０ｎＬの希釈された化合物使用液を移し、そして（４ｎｇ／μＬ）のｐ３８αキナーゼ溶液を２．５μＬ加え、室温で１０分間放置した後、キナーゼ基質（０．２ｍｇ／ｍＬ）とＡＴＰ（１５０μＭ）の混合液を２．５μＬ加え、室温で６０分間反応させた後、ＡＤＰ Ｇｌｏ試薬を４μＬ加え、室温で４０分間インキュベートした。キナーゼ検出試薬を８μＬ加え、室温で４０分間インキュベートし、最後にＥｎｖｉｓｉｏｎ２１０４で発光シグナルを読み取った。
データの解析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８非線形フィッティング式で化合物のＩＣ５０を算出し、測定の結果は表１１に示す。
一定の化合物を計り、ＤＭＳＯで１０／５０ｍＭの母液に調製し、ＤＭＳＯで３倍に希釈し、１０個の濃度ポイントに希釈し、化合物使用液とした。
実験方法：
Ｅｃｈｏ ６５５で反応板（７８４０７５、Ｇｒｅｉｎｅｒ）の各ウェルに５０ｎＬの希釈された化合物使用液を移し、そして（４ｎｇ／μＬ）のｐ３８αキナーゼ溶液を２．５μＬ加え、室温で１０分間放置した後、キナーゼ基質（０．２ｍｇ／ｍＬ）とＡＴＰ（１５０μＭ）の混合液を２．５μＬ加え、室温で６０分間反応させた後、ＡＤＰ Ｇｌｏ試薬を４μＬ加え、室温で４０分間インキュベートした。キナーゼ検出試薬を８μＬ加え、室温で４０分間インキュベートし、最後にＥｎｖｉｓｉｏｎ２１０４で発光シグナルを読み取った。
データの解析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８非線形フィッティング式で化合物のＩＣ５０を算出し、測定の結果は表１１に示す。
前記表１１の実験結果から分かるように、本発明の化合物は、従来の技術と比較して、ｐ３８α／（ｐ３８α／ＭＫ２複合体）に対する活性倍数がより高く、より良い選択性を有する。
備考：ｐ３８α／ＭＫ２複合体キナーゼのデータは実施例５０から得られた。
備考：ｐ３８α／ＭＫ２複合体キナーゼのデータは実施例５０から得られた。
実施例５２：ｐ３８βキナーゼのスクリーニング実験
薬物の調製：
一定の化合物を計り、ＤＭＳＯで１０／５０ｍＭの母液に調製し、ＤＭＳＯで３倍に希釈し、１０個の濃度ポイントに希釈し、化合物使用液とした。
実験方法：
Ｅｃｈｏ ６５５で反応板（７８４０７５、Ｇｒｅｉｎｅｒ）の各ウェルに５０ｎＬの希釈された化合物使用液を移し、そして（２ｎｇ／μＬ）のｐ３８βキナーゼ溶液を２．５μＬ加え、室温で１０分間放置した後、キナーゼ基質（０．４ｍｇ／ｍＬ）とＡＴＰ（１００μＭ）の混合液を２．５μＬ加え、室温で６０分間反応させた後、ＡＤＰ Ｇｌｏ試薬を４μＬ加え、室温で４０分間インキュベートした。キナーゼ検出試薬を８μＬ加え、室温で４０分間インキュベートし、最後にＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４で発光シグナルを読み取った。
データの解析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８非線形フィッティング式で化合物のＩＣ５０を算出し、テストの結果は表１４に示す。
一定の化合物を計り、ＤＭＳＯで１０／５０ｍＭの母液に調製し、ＤＭＳＯで３倍に希釈し、１０個の濃度ポイントに希釈し、化合物使用液とした。
実験方法：
Ｅｃｈｏ ６５５で反応板（７８４０７５、Ｇｒｅｉｎｅｒ）の各ウェルに５０ｎＬの希釈された化合物使用液を移し、そして（２ｎｇ／μＬ）のｐ３８βキナーゼ溶液を２．５μＬ加え、室温で１０分間放置した後、キナーゼ基質（０．４ｍｇ／ｍＬ）とＡＴＰ（１００μＭ）の混合液を２．５μＬ加え、室温で６０分間反応させた後、ＡＤＰ Ｇｌｏ試薬を４μＬ加え、室温で４０分間インキュベートした。キナーゼ検出試薬を８μＬ加え、室温で４０分間インキュベートし、最後にＥｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４で発光シグナルを読み取った。
データの解析
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ８非線形フィッティング式で化合物のＩＣ５０を算出し、テストの結果は表１４に示す。
前記表１４の実験結果から分かるように、本発明の化合物は、従来の技術と比較して、ｐ３８β／（ｐ３８α／ＭＫ２複合体）に対する活性倍数がより高く、より良い選択性を有する。
備考：ｐ３８α／ＭＫ２複合体キナーゼのデータは実施例５０から得られた。
前記実施例は、本発明の好ましい実施形態であるが、本発明の実施形態は、前記実施例に限定されるものではなく、本発明の精神、実質および原理から逸脱しない範囲内に、その他のいかなる行われた変更、修飾、代替、組み合わせ、簡略化は、いずれも等価な置換形態であり、いずれも本発明の保護範囲に含まれている。
備考：ｐ３８α／ＭＫ２複合体キナーゼのデータは実施例５０から得られた。
前記実施例は、本発明の好ましい実施形態であるが、本発明の実施形態は、前記実施例に限定されるものではなく、本発明の精神、実質および原理から逸脱しない範囲内に、その他のいかなる行われた変更、修飾、代替、組み合わせ、簡略化は、いずれも等価な置換形態であり、いずれも本発明の保護範囲に含まれている。
Claims (13)
- 一般式（Ｉ）で示される化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩であって、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、水酸基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、およびハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ３は、独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ハロゲン、アルコキシ基、シアノ基、およびハロゲン化アルコキシ基から選択され；
ｍは、０、１、２、または３であり；
Ｒ４は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ５は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン化アルキル基から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、およびハロゲン化アルキル基から選択され；
Ａ環は、芳香環、およびヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン化アルコキシ基から選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｘは、Ｏ、ＣＨ２、またはＮＨであり；
Ｒ８、Ｒ９は、独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、およびハロゲン化アルキル基から選択され、またはＲ８とＲ９は、一緒に、シクロアルキル基、もしくはヘテロシクロアルキル基に環化することを特徴とする、化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩。 - 前記アルキル基は、Ｃ１－６アルキル基から選択され、前記Ｃ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｓｅｃ－ペンチル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ－ヘキシル基、ｔｅｒｔ－ヘキシル基、ネオヘキシル基、２－メチルペンチル基、１，２－ジメチルブチル基、および１－エチルブチル基から選択され；
前記アルコキシ基は、Ｃ１－６アルコキシ基から選択され、前記Ｃ１－６アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｓｅｃ－ペンチルオキシ基、１－エチルプロポキシ基、２－メチルブトキシ基、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、ｓｅｃ－ヘキシルオキシ基、ｔｅｒｔ－ヘキシルオキシ基、ネオヘキシルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、および１－エチルブトキシ基から選択され；
前記アルコキシアルキル基は、Ｃ１－４アルコキシＣ１－４アルキル基から選択され、さらにメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エトキシブチル基、プロポキシメチル基、プロポキシエチル基、プロポキシプロピル基、プロポキシブチル基、ブトキシメチル基、ブトキシエチル基、ブトキシプロピル基、およびブトキシブチル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩。 - 前記シクロアルキル基は、Ｃ３－６シクロアルキル基から選択され、Ｃ３－６シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩。
- 前記芳香環は、４員環、４員環含有縮合環、５員環、５員環含有縮合環、６員環、６員環含有縮合環、およびビフェニル型芳香環から選択され；前記ヘテロ芳香環とは、芳香環の１つ、または複数の炭素原子がヘテロ原子で置換されていることを意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩。
- 前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択され；前記ハロゲン化アルキル基とは、アルキル基の１つ、または複数の水素原子がハロゲンで置換されていることを意味し、前記ハロゲン化アルコキシ基とは、アルコキシ基の１つ、または複数の水素原子がハロゲンで置換されていることを意味し、前記ヘテロシクロアルキル基とは、シクロアルキル基の１つ、または複数の炭素原子がヘテロ原子で置換されていることを意味し、前記アルキルシクロアルキル基とは、シクロアルキル基の１つ、または複数の水素原子がアルキル基で置換されていることを意味し、前記アルキルヘテロシクロアルキル基とは、前記ヘテロシクロアルキル基の１つ、または複数の水素原子がアルキル基で置換されていることを意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩。
- ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択され、ヘテロ原子は１つ、または複数であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩。
- Ａ環は、以下の基：
- 前記化合物は、以下の式（Ｉａ）～（Ｉｇ）：
で表される化合物から選択され、
ここで式中、
ｍは、０、１、２、または３であり；
ｎは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｒ１、Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩における定義の通りであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩。 - ｍは、０、または１であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ａ環は、以下の基：
から選択され；
Ｒ１、Ｒ１′は、水素、メチル基、エチル基から選択され、または、Ｒ１とＲ１′は、一緒に、
に環化し；
Ｒ２は、水素、水酸基、ジフルオロメチル基、およびシアノ基から選択され；
Ｒ３は、水素、メチル基、メトキシ基、塩素、および臭素から選択され；
Ｒ４は、メチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エチル基、フルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ５は、メチル基から選択され；
Ｒ６は、塩素、水素、および臭素から選択され；
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、シクロプロピル基、メトキシ基、シアノ基、メチル基、およびトリフルオロメチル基から選択され；
Ｒ８、Ｒ９は、水素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩。 - 前記化合物は、以下の１Ａ、１Ｂ、および１～４６：
で表される化合物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩。 - 前記薬用可能な塩は、化合物、またはその立体異性体、またはそのラセミ体と、薬学的に許容される酸または塩基とから調製されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩。
- 治療的有効量の、請求項１～１１の何れか１項に記載の化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 疾患を治療するための薬物の調製における、請求項１～１１の何れか１項に記載の化合物、またはそのラセミ体、またはその立体異性体、またはその薬用可能な塩の使用であって、
前記疾患は、ｐ３８／ＭＫ２関連疾患であり、慢性炎症性疾患および急性炎症性疾患から選択され、前記慢性炎症性疾患は、関節リウマチである、使用。
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