JP7649743B2 - 有機化合物 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１８年１２月２１日出願の米国仮出願第６２／７８３,６１８号（その内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に基づく優先権およびその利益を主張する国際出願である。
技術分野
本発明は、本明細書に記載の遊離形態、固体形態、医薬的に許容される塩形態および／または実質的に純粋な形態の特定の置換複素環縮合γ－カルボリン、その医薬組成物、および、５－ＨＴ2A受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドパミンＤ1および／またはＤ2受容体シグナル伝達系に関連する経路、ならびに／またはμ－オピオイド受容体に関連する疾患、例えば、不安、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、疼痛に関連する状態（頭痛、神経障害性疼痛を含み、急性鎮痛薬として）、線維筋痛症、慢性疲労、社会恐怖症、胃腸管運動の機能不全のような胃腸障害、および肥満；うつ病および気分障害、例えば精神病もしくはパーキンソン病に関連するもの；精神病、例えば、うつ病に関連する統合失調症；双極性障害；薬物依存、例えば、オピエート依存およびアルコール依存、薬物離脱症状；強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、および関連障害；および他の精神医学的および神経学的状態などの疾患または障害の治療における使用方法、ならびに、他の薬剤との組合せに関する。いくつかの実施態様では、該疾患または障害は、治療抵抗性うつ病、コカイン依存および／またはアンフェタミン依存、オピオイド使用障害、ならびにオピオイド離脱の症状を含み得る。
置換複素環縮合γ－カルボリンは、中枢神経系障害の治療において５－ＨＴ2受容体、特に５－ＨＴ2A受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであることが知られている。これらの化合物は、米国特許第６,５４８,４９３号；米国特許第７,２３８,６９０号；米国特許第６,５５２,０１７号；米国特許第６,７１３,４７１号；米国特許第７,１８３,２８２号；米国再発行特許発明第３９６８０号、および米国再発行特許発明第３９６７９号に、５－ＨＴ2A受容体調節に関連する障害、例えば肥満、不安、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭痛に関連する状態、社会恐怖症、胃腸管運動の機能不全のような胃腸障害、および肥満の治療に有用な新規化合物として開示されている。米国特許第８,３０９,７２２号および米国特許第７,０８１,４５５もまた、置換複素環縮合γ－カルボリンの製造方法、ならびに嗜癖行動および睡眠障害などの中枢神経系障害の制御および予防に有用なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしてのこれらγ－カルボリンの使用を開示している。
また、米国特許第８,５９８,１１９号は、精神病とうつ病性障害の合併症、ならびに精神病またはパーキンソン病の患者における睡眠障害、うつ病性障害および／または気分障害の治療のための特定の置換複素環縮合γ－カルボリンの使用を開示している。精神病および／またはうつ病に関連する障害に加えて、この特許出願は、ドパミンＤ2受容体に影響を与えることなくまたは最小限の影響を与えることなく５－ＨＴ2A受容体に選択的に拮抗し、これにより高い占有率のドパミンＤ2経路に関連する副作用または慣用の催眠鎮静剤（例えば、ベンゾジアゼピン）に関連する他の経路（例えばＧＡＢＡA受容体）の副作用（薬物依存、筋緊張低下、脱力、頭痛、かすみ目、回転性めまい、悪心、嘔吐、心窩部苦悶、下痢、関節痛および胸部痛の発症を含むがこれらに限定されない）を伴わずに睡眠障害の治療に有用な、これら化合物の低用量での使用を開示およびクレームしている。米国特許第８,６４８,０７７号もまた、これら置換複素環縮合γ－カルボリンのトルエンスルホン酸付加塩結晶の製造方法を開示している。
また、最近の証拠は、上記置換縮合複素環γ－カルボリンが、ケタミンと同様に、ｍＴＯＲ１シグナル伝達を介したＮＭＤＡ受容体拮抗作用によって部分的に機能し得ることを示している。ケタミンは、選択的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。ケタミンは、一般的な心因性モノアミン（セロトニン、ノルエピネフリンおよびドパミン）と関連しないシステムによって作用し、これはその極めて迅速な効果の主な理由である。ケタミンは、シナプス外グルタミン酸作動性ＮＭＤＡ受容体に直接拮抗し、これはまた、ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体の活性化を間接的にもたらす。下流効果は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびｍＴＯＲＣ１キナーゼ経路が関与している。ケタミンと同様に、最近の証拠は、本開示の化合物と関連する化合物が、Ｄ1受容体の活性化によりラット内側前頭前皮質錐体ニューロンのＮＭＤＡ誘発電流およびＡＭＰＡ誘発電流の両方を増加させること、およびこれがｍＴＯＲＣ１シグナル伝達の増加に関連することを示唆する。国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０４３１００は、特定の置換縮合複素環γ－カルボリンに対するそのような効果、およびそれに関連する有用な治療適応症を開示している。
米国特許出願公開第２０１７／３１９５８０号は、上記の刊行物に開示されている化合物の新規オキソ代謝物を開示している。これらの新しいオキソ代謝物は、セロトニン受容体阻害、ＳＥＲＴ阻害およびドパミン受容体調節を含む親化合物のユニークな薬理活性の多くを保持している。しかしながら、これらのオキソ代謝物は、予想外に、μ－オピエート受容体でも有意な活性を示すことが分かった。これらの新規化合物のアナログは、例えば、国際出願公開第２０１８／１２６１４０号および国際出願公開第２０１８／１２６１４３号にも開示されている。
例えば以下に示される式Ａで示される化合物は、強力なセロトニン５－ＨＴ2A受容体アンタゴニストおよびμ－オピエート受容体部分アゴニストまたはバイアスアゴニストである。この化合物はまた、ドパミン受容体、特にドパミンＤ1受容体と相互作用する。
式Ａの化合物は、そのＤ1受容体活性を介して、ｍＴＯＲ経路を介したＮＭＤＡ媒介シグナル伝達およびＡＭＰＡ媒介シグナル伝達も増強し得るとも考えられる。したがって、式Ａの化合物は、中枢神経系障害の治療または予防に有用であるが、当該技術分野では、このユニークな生化学的および薬理学的プロファイルを有するさらなる化合物、特に式Ａの化合物と比較して薬理学的または薬物動態学的プロファイルが微妙に変化している可能性のあるものが必要とされている。
強迫性障害（ＯＣＤ）および関連障害は、非常に蔓延してきており、治療が困難である。ＯＣＤは、人々の約２.３％が生涯のある時点で発症すると推定され、ある年の間に、世界中の人々の１.２％が該障害に罹患していると推定される。ＯＣＤに罹患している人々の半分は、２０歳より前に症状を示し始め、これは、適切で効果的な教育を受ける能力に深刻な影響を及ぼし得る。しかしながら、効果的な治療がなければ、該疾患は数十年持続し得る。薬理的ＯＣＤ治療の中心となるものは、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）によるものである。第２の治療法は、クロミプラミン、リスペリドン、クエチアピンおよびオランザピンなどの抗精神病薬によるものである。かなりの数の患者が、これらの薬物に反応しないか、またはこれらの薬物により引き起こされる副作用に対処できない。さらに最近では、オピオイド鎮痛薬であるトラマドールがＯＣＤの治療に有効であり得ることが報告されている。オピエートは、従来のＯＣＤ治療薬と全く異なる経路により機能し、それ故に従来のセロトニン性薬物を服用できないかまたはこれらの薬物が有効でない人に治療の可能性を提供する。しかしながら、強力なオピエート薬は耽溺性があり得、その使用は一部の患者では禁忌となり得る。したがって、依然として、疼痛、ＯＣＤおよび他の障害の新しい治療法が緊急に必要である。
オピエート使用障害（ＯＵＤ）などの薬物依存障害は、治療成功が困難である障害の別群である。米国ではオピオイド過剰摂取によって毎日約１００人の命が奪われており、オピオイドの流行は米国で拡大し続けている。メサドン、ブプレノルフィンおよびナルトレキソンは、ＯＵＤの治療で最も頻繁に用いられている。メサドンは、μ－オピオイド受容体（ＭＯＰ）アゴニストであり、ブプレノルフィンは、ＭＯＰ部分アゴニストであり、ナルトレキソンは、ＭＯＰアンタゴニストである。これらの薬物はいずれも限られた成功しか収めておらず、ＯＵＤのために処方される治療法に対する長期アドヒアランスは低いままである。また、これらの治療は、ＯＵＤに関連する一般的な併存疾患、例えば気分障害および不安障害を悪化させることが多く、これはさらに寛解のリスクを増加させる。急激なオピオイド乱用離脱（すなわち、「コールドターキー（cold turkey）」になること）はまた、不快気分、抑うつおよび不安を含む重度の副作用に関連しており、一般的な治療薬は、これらの問題に対処しておらず、悪化させ得る。したがって、ＯＵＤ治療の改善が緊急に必要である。
簡単な概要
第１の態様では、本開示は、遊離形態または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）、例えば単離または精製された遊離形態または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）の、式Ｉ：
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－Ｃ(Ｒa)(Ｒb)(Ｒc)、－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－ＣＨ2－Ｏ－Ｃ(Ｒa)(Ｒb)(Ｒc)または－Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ8であり；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロ（例えば、Ｆ）、シアノまたはヒドロキシから選択されるか；または
Ｒ2およびＲ3ならびにそれらが結合している炭素は、集合的に－ＣＨ2ＣＨ2－基を形成するか、または
Ｒ2およびＲ3ならびにそれらが結合している炭素は存在せず；
Ｌは、は、Ｃ1-6アルキレン（例えば、エチレン、プロピレンまたはブチレン）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、プロポキシまたはブトキシ）、Ｃ2-3アルコキシＣ1-3アルキレン（例えば、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノまたはＮ－Ｃ1-6アルキル Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、プロピルアミノまたはＮ－メチルプロピルアミノ）、Ｃ1-6アルキルチオ（例えば、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｓ－）、Ｃ1-6アルキルスルホニル（例えば、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｓ(Ｏ)2－）であり、これらはいずれも１個以上のＲ4部分で置換されていてもよく；
各Ｒ4は、独立して、Ｃ1-6アルキル（例えば、メチル）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロ（例えば、Ｆ）、シアノまたはヒドロキシから選択され；
Ｚは、アリール（例えば、フェニル）およびヘテロアリール（例えば、ピリジル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル）から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＲ4部分で置換されていてもよく；
Ｒ8は、－Ｃ(Ｒa)(Ｒb)(Ｒc)、－Ｏ－Ｃ(Ｒa)(Ｒb)(Ｒc)、または－Ｎ(Ｒd)(Ｒe)であり；
Ｒa、ＲbおよびＲcは、各々独立して、ＨまたはＣ1-24アルキルから選択され；
ＲdおよびＲeは、各々独立して、ＨおよびＣ1-24アルキルから選択され；
Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、カルボキシおよびＣ1-6アルコキシカルボニルから選択される；
ただし、Ｌ－Ｚ部分は、１－(４－(４－フルオロフェニル)－４－オキソブチル）、１－(４－(４－フルオロフェニル)－４－ヒドロキシブチル、または１－(４－フルオロ－１－フェノキシ)プロピル)ではない］
で示される化合物（化合物Ｉ）に関する。
本開示は、下記のものを包含する、遊離形態または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）、例えば単離または精製された遊離形態または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）の、式Ｉの化合物のさらなる例示的実施態様を提供する：
１.１ Ｒ1がＨである、化合物Ｉ；
１.２ Ｒ1が、Ｃ1-6アルキル、例えば、メチルである、化合物Ｉ；
１.３ Ｒ1が－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－Ｃ(Ｒa)(Ｒb)(Ｒc)である、化合物Ｉ；
１.４ ＲaがＨであり、ＲbおよびＲcが、各々独立して、Ｃ1-24アルキル、例えば、Ｃ1-20アルキル、Ｃ5-20アルキル、Ｃ9-18アルキル、Ｃ10-16アルキル、または、Ｃ11アルキル、Ｃ12アルキル、Ｃ13アルキル、Ｃ14アルキル、Ｃ15アルキルもしくはＣ16アルキルから選択される、化合物１.３；
１.５ ＲaおよびＲbがＨであり、Ｒcが、Ｃ1-24アルキル、例えば、Ｃ1-20アルキル、Ｃ5-20アルキル、Ｃ9-18アルキル、Ｃ10-16アルキル、または、Ｃ11アルキル、Ｃ12アルキル、Ｃ13アルキル、Ｃ14アルキル、Ｃ15アルキルもしくはＣ16アルキルである、化合物１.３；
１.６ Ｒa、ＲbおよびＲcが、各々独立して、Ｃ1-24アルキル、例えば、Ｃ1-20アルキル、Ｃ5-20アルキル、Ｃ9-18アルキル、Ｃ10-16アルキル、または、Ｃ11アルキル、Ｃ12アルキル、Ｃ13アルキル、Ｃ14アルキル、Ｃ15アルキルもしくはＣ16アルキルから選択される、化合物１.３；
１.７ Ｒa、ＲbおよびＲcが各々Ｈである、化合物１.３；
１.８ ＲaおよびＲbがＨであり、Ｒcが、Ｃ10-14アルキルである（例えば、Ｒcが、ＣＨ3(ＣＨ2)10またはＣＨ3(ＣＨ2)14である）、化合物１.３；
１.９ Ｒ1が、－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－ＣＨ2－Ｏ－Ｃ(Ｒa)(Ｒb)(Ｒc)である、化合物Ｉ；
１.１０ ＲaがＨであり、ＲbおよびＲcが、各々独立して、Ｃ1-24アルキル、例えば、Ｃ1-20アルキル、Ｃ5-20アルキル、Ｃ9-18アルキル、Ｃ10-16アルキル、または、Ｃ11アルキル、Ｃ12アルキル、Ｃ13アルキル、Ｃ14アルキル、Ｃ15アルキルもしくはＣ16アルキルから選択される、化合物１.９；
１.１１ ＲaおよびＲbがＨであり、ＲcがＣ1-24アルキル、例えば、Ｃ1-20アルキル、Ｃ5-20アルキル、Ｃ9-18アルキル、Ｃ10-16アルキル、または、Ｃ11アルキル、Ｃ12アルキル、Ｃ13アルキル、Ｃ14アルキル、Ｃ15アルキルもしくはＣ16アルキルである、化合物１.９；
１.１２ Ｒa、ＲbおよびＲcが、各々独立して、Ｃ1-24アルキル、例えば、Ｃ1-20アルキル、Ｃ5-20アルキル、Ｃ9-18アルキル、Ｃ10-16アルキル、または、Ｃ11アルキル、Ｃ12アルキル、Ｃ13アルキル、Ｃ14アルキル、Ｃ15アルキルもしくはＣ16アルキルから選択される、化合物１.９；
１.１３ Ｒa、ＲbおよびＲcが各々Ｈである、化合物１.９；
１.１４ Ｒ1が－Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ8であり、Ｒ8が－Ｃ(Ｒa)(Ｒb)(Ｒc)である、化合物Ｉ；
１.１５ Ｒ1が－Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ8であり、Ｒ8が－Ｏ－Ｃ(Ｒa)(Ｒb)(Ｒc)である、化合物Ｉ；
１.１６ ＲaがＨであり、ＲbおよびＲcが、各々独立して、Ｃ1-24アルキル、例えば、Ｃ1-20アルキル、Ｃ5-20アルキル、Ｃ9-18アルキル、Ｃ10-16アルキル、または、Ｃ11アルキル、Ｃ12アルキル、Ｃ13アルキル、Ｃ14アルキル、Ｃ15アルキルもしくはＣ16アルキルから選択される、化合物１.１４または１.１５；
１.１７ ＲaおよびＲbがＨであり、Ｒcが、Ｃ1-24アルキル、例えば、Ｃ1-20アルキル、Ｃ5-20アルキル、Ｃ9-18アルキル、Ｃ10-16アルキル、または、Ｃ11アルキル、Ｃ12アルキル、Ｃ13アルキル、Ｃ14アルキル、Ｃ15アルキルもしくはＣ16アルキルである、化合物１.１４または１.１５；
１.１８ Ｒa、ＲbおよびＲcが、各々独立して、Ｃ1-24アルキル、例えば、Ｃ1-20アルキル、Ｃ5-20アルキル、Ｃ9-18アルキル、Ｃ10-16アルキル、または、Ｃ11アルキル、Ｃ12アルキル、Ｃ13アルキル、Ｃ14アルキル、Ｃ15アルキルもしくはＣ16アルキルから選択される、化合物１.１４または１.１５；
１.１９ Ｒa、ＲbおよびＲcが各々Ｈである、化合物１.１４または１.１５；
１.２０ Ｒ6がＨであり、Ｒ7がＣ1-3アルキルであり（例えば、Ｒ7がメチルまたはイソプロピルであり）、Ｒ8がＣ10-14アルキルである（例えば、Ｒ8がＣＨ3(ＣＨ2)10またはＣＨ3(ＣＨ2)14である）、化合物１.１４～１.１９のいずれか；
１.２１ Ｒ1が－Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ8であり、Ｒ8が－Ｎ(Ｒd)(Ｒe)である、化合物Ｉ；
１.２２ ＲdがＨであり、Ｒeが、独立して、Ｃ1-24アルキル、例えば、Ｃ1-20アルキル、Ｃ5-20アルキル、Ｃ9-18アルキル、Ｃ10-16アルキル、または、Ｃ11アルキル、Ｃ12アルキル、Ｃ13アルキル、Ｃ14アルキル、Ｃ15アルキルもしくはＣ16アルキルから選択される、化合物１.２１；
１.２３ ＲdおよびＲeが、各々独立して、Ｃ1-24アルキル、例えば、Ｃ1-20アルキル、Ｃ5-20アルキル、Ｃ9-18アルキル、Ｃ10-16アルキル、または、Ｃ11アルキル、Ｃ12アルキル、Ｃ13アルキル、Ｃ14アルキル、Ｃ15アルキルもしくはＣ16アルキルから選択される、化合物１.２１；
１.２４ ＲdおよびＲeが各々Ｈである、化合物１.２１；
１.２５ Ｒ6がＨであり、Ｒ7がＨである、化合物１.１４～１.２４のいずれか；
１.２６ Ｒ6がＣ1-6アルキルであり、Ｒ7がＣ1-6アルキルである、化合物１.１４～１.２４のいずれか；
１.２７ Ｒ6がＨであり、Ｒ7がＣ1-6アルキルである、化合物１.１４～１.２４のいずれか；
１.２８ Ｒ6がＨであり、Ｒ7がカルボキシである、化合物１.１４～１.２４のいずれか；
１.２９ Ｒ6がＨであり、Ｒ7がＣ1-6アルコキシカルボニル、例えば、エトキシカルボニルまたはメトキシカルボニルである、化合物１.１４～１.２４のいずれか；
１.３０ Ｒ2およびＲ3がＨである、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.２９のいずれか；
１.３１ Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＤである、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.２９のいずれか；
１.３２ Ｒ2およびＲ3がＤである、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.２９のいずれか；
１.３３ Ｌが、１個以上のＲ4部分で置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキレン（例えば、エチレン、プロピレンまたはブチレン）、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、プロポキシ）、Ｃ2-3アルコキシＣ1-3アルキレン（例えば、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2）、Ｃ1-6アルキルアミノ（例えば、プロピルアミノまたはＮ－メチルプロピルアミノ）、またはＣ1-6アルキルチオ（例えば、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｓ－）である、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.３２のいずれか；
１.３４ Ｌが非置換Ｃ1-6アルキレン（例えば、エチレン、プロピレンまたはブチレン）である、化合物１.３３；
１.３５ Ｌが、１個以上のＲ4部分で置換されている、Ｃ1-6アルキレン（例えば、エチレン、プロピレンまたはブチレン）である、化合物１.３３；
１.３６ Ｌが、非置換Ｃ1-6アルコキシ（例えば、プロポキシまたはブトキシ）である、化合物１.３３；
１.３７ Ｌが、１個以上のＲ4部分で置換されている、Ｃ1-6アルコキシ（例えば、プロポキシまたはブトキシ）である、化合物１.３３；
１.３８ Ｌが非置換Ｃ2-3アルコキシＣ1-3アルキレン（例えば、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2）である、化合物１.３３；
１.３９ Ｌが、１個以上のＲ4部分で置換されている、Ｃ2-3アルコキシＣ1-3アルキレン（例えば、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2）である、化合物１.３３；
１.４０ Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々Ｈである、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.３９のいずれか；
１.４１ Ｌが－(ＣＨ2)n－Ｘ－であり、ここで、ｎが、２、３および４から選択される整数であり、Ｘが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ(Ｃ1-6アルキル)－、およびＣＨ2から選択される、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.４０のいずれか；
１.４２ Ｌが－(ＣＨ2)n－Ｘ－であり、ここで、ｎが、２、３および４から選択される整数であり、Ｘが－Ｏ－である、化合物１.４１；
１.４３ Ｌが－(ＣＨ2)n－Ｘ－であり、ここで、ｎが３であり、Ｘが、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－および－Ｎ(Ｃ1-6アルキル)－（例えば、－Ｎ(ＣＨ3)－）から選択される、化合物１.４１；
１.４４ Ｌが－(ＣＨ2)n－Ｘ－であり、ここで、ｎが３であり、ＸがＣＨ2である、化合物１.４１；
１.４５ Ｚが、１個以上のＲ4部分で置換されていてもよい、アリール（例えば、フェニル）である、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.４４のいずれか；
１.４６ Ｚが、１個以上のＲ4部分で置換されている、アリール（例えば、フェニル）である、化合物１.４５；
１.４７ Ｚが、１個、２個、３個または４個のＲ4部分で置換されているフェニルである、化合物１.４６；
１.４８ １個、２個、３個または４個のＲ4部分が、独立して、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）およびシアノから選択される、化合物１.４６；
１.４９ Ｚが、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）およびシアノから選択される１個のＲ4部分で置換されているフェニルである（例えば、Ｚが４－フルオロフェニル、または４－クロロフェニル、または４－シアノフェニルである）、化合物１.４６；
１.５０ Ｚが、１個以上のＲ4部分で置換されていてもよい、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル）である、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.４４のいずれか；
１.５１ 該ヘテロアリールが、単環式５員または６員ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル）である、化合物１.５０；
１.５２ 該ヘテロアリールが、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される、化合物１.５１；
１.５３ 該ヘテロアリールが、二環式９員または１０員ヘテロアリール（例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジオキソリル、２－オキソ－テトラヒドロキノリニル）である、化合物１.５０；
１.５４ 該ヘテロアリールが、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、ベンゾジオキソリル、および２－オキソ－テトラヒドロキノリニルから選択される、化合物１.５３；
１.５５ 該ヘテロアリールが、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、およびキノリニルから選択される、化合物１.５３；
１.５６ 該ヘテロアリールが１個、２個、３個または４個のＲ4部分で置換されている、化合物１.５０～１.５５のいずれか；
１.５７ １個、２個、３個または４個のＲ4部分が、独立して、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ1-6アルコキシ（例えば、メトキシ）から選択される、化合物１.５６；
１.５８ 該ヘテロアリールが、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）およびシアノから選択される１個のＲ4部分で置換されているものである（例えば、該ヘテロアリールが、６－フルオロ－３－インダゾリル、６－クロロ－３－インダゾリル、６－フルオロ－３－ベンゾイソオキサゾリル、または５－クロロ－３－ベンゾイソオキサゾリルである）、化合物１.５６または１.５７；
１.５９ Ｒ2およびＲ3ならびにそれらが結合している炭素が集合的に－ＣＨ2ＣＨ2－基を形成する、例えば、化合物Ｉが、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式：
で示される化合物である、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.５８のいずれか；
１.６０ Ｒ2およびＲ3ならびにそれらが結合している炭素が存在しない、例えば、化合物Ｉが、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式：
で示される化合物である、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.５８のいずれか；
１.６１ 化合物が、各々独立して遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
からなる群から選択される、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.６０のいずれか；
１.６２ 化合物が、各々独立して遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
からなる群から選択される、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.６０のいずれか；
１.６３ 化合物が、各々独立して遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
からなる群から選択される、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.６０のいずれか；
１.６４ 化合物が、各々独立して遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
からなる群から選択される、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.６０のいずれか；
１.６５ 化合物が、各々独立して遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
からなる群から選択される、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.６０のいずれか；
１.６６ 遊離形態である、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.６５のいずれか；
１.６７ 塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態である、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.６５のいずれか；
１.６８ 化合物が、酸付加塩形態、例えば、塩酸塩形態またはトルエンスルホン酸塩形態である、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.６５のいずれか；
１.６９ 実質的に純粋なジアステレオマー形態の（すなわち、他のジアステレオマーを実質的に含まない）、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.６８のいずれか；
１.７０ ジアステレオマー過剰率が７０％を超え、好ましくは８０％を超え、より好ましくは９０％を超え、および最も好ましくは９５％を超える、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.６８のいずれか；
１.７１ 固体形態、例えば結晶形態である、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.７０のいずれか；
１.７２ 単離または精製された形態（例えば、少なくとも９０％純粋な形態、または少なくとも９５％純粋な形態または少なくとも９８％純粋な形態または少なくとも９９％純粋な形態）である、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.７１のいずれか；
１.７３ Ｌ－Ｚ部分が３－(ピリジン－４－イルオキシ)プロピルである場合にＲ1がＨまたはＣＨ3である化合物を含まない、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.７２のいずれか；
１.７４ Ｌ－Ｚ部分が３－(６－フルオロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル)プロピル、３－(６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル)プロピル、３－(イソオキサゾロ[５,４－ｃ]ピリジン－３－イル)プロピル、または３－(１Ｈ－ピラゾロ[３,４－ｃ]ピリジン－３－イル)プロピルである場合にＲ1がＨまたはＣＨ3である化合物を含まない、化合物Ｉ、または化合物１.１～１.７２のいずれか。
上記のとおり、本開示のいくつかの実施態様、特に化合物Ｉのいくつかの実施態様および医薬組成物Ｉのいくつかの実施態様では、該実施態様は、
Ｒ1がＨまたはＣＨ3であり；
Ｌ－Ｚが、
から選択される、
化合物を含まない。
特に方法１（以下に記載する）の実施態様を含む、本開示のいくつかの実施態様では、上記化合物は実施態様の範囲内に含まれる。
第２の態様では、本開示は、例えば薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して、式Ｉの化合物または１.１～１.７４のうち１つの化合物を含む、医薬組成物（医薬組成物１）を提供する。特定の実施態様では、式Ｉの化合物または１.１～１.７４のいずれかは薬学的に許容される塩形態である。
さらなる実施態様では、本開示の医薬組成物は、持続放出性または遅延放出性製剤（医薬組成物１－Ａ）、例えば、デポ製剤のためである。いくつかの実施態様では、式Ｉの化合物または１.１～１.７４のいずれかは、好ましくは遊離形態または薬学的に許容される塩形態で、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して、化合物の持続放出または遅延放出を提供する注射用デポの剤形で、提供される。
特定の実施態様では、医薬組成物１－Ａは、結晶形態であってもよい、遊離塩基または薬学的に許容される塩形態の、化合物Ｉまたは１.１～１.７４のいずれか１つの化合物を含み、該化合物は、マイクロ粒子径またはナノ粒子径、例えば、０.５～１００ミクロン、例えば、５～３０ミクロン、１０～２０ミクロン、２０～１００ミクロン、２０～５０ミクロンまたは３０～５０ミクロンの従量式粒子径（例えば、直径またはＤｖ５０）を有する粒子または結晶に粉砕されているか結晶化されている。このような粒子または結晶は、適切な薬学的に許容される希釈剤または担体、例えば水と組み合わせて、注射用デポ製剤を形成することができる。例えば、デポ製剤は、４～６週間の治療に適した用量の薬物を用いて筋肉注射または皮下注射に製剤化され得る。いくつかの実施態様では、粒子または結晶は、表面積が０.１～５ｍ2／ｇ、例えば、０.５～３.３ｍ2／ｇ、または０.８～１.２ｍ2／ｇである。
別の実施態様では、本開示は、式Ｉ以降の化合物がポリマーマトリックス中にある医薬組成物１である、医薬組成物１－Ｂを提供する。一の実施態様では、本開示の化合物は、ポリマーマトリックス内に分散または溶解されている。さらなる実施態様では、ポリマーマトリックスは、デポ製剤に用いられる標準的なポリマー、例えば、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルまたはその誘導体から選択されるポリマー、またはアルキルα－シアノアクリレートのポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリオルト－カーボネート、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸エステル、およびこれらの混合物を含む。さらなる実施態様では、ポリマーは、ポリラクチド、ポリｄ,ｌ－ラクチド、ポリグリコリド、ＰＬＧＡ５０：５０ポリマー、ＰＬＧＡ８５：１５ポリマーおよびＰＬＧＡ９０：１０ポリマーからなる群より選択される。別の実施態様では、ポリマーは、ポリ(グリコール酸)、ポリ－Ｄ,Ｌ－乳酸、ポリ－Ｌ－乳酸、前記の共重合体、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸－カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸－カプロラクトン)、ポリ無水物、および天然ポリマー、例えばアルブミン、カゼイン、およびワックス、例えばグリセロールモノおよびジステアレートなどから選択される。好ましい実施態様では、ポリマーマトリックスは、ポリ(ｄ,ｌ－ラクチド－コ－グリコリド)を含む。
医薬組成物１－Ｂは、持続放出または遅延放出に特に有用であり、ここで、本開示の化合物は、ポリマーマトリックスの分解時に放出される。これらの組成物は、最大１８０日間、例えば約１４日間～約３０日間～約１８０日間にわたる本開示の化合物の制御放出および／または持続放出のために（例えばデポ組成物として）製剤化され得る。例えば、ポリマーマトリックスは、約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって本開示の化合物を分解および放出し得る。別の例では、ポリマーマトリックスは、約１２０日間または約１８０日間にわたって本開示の化合物を分解および放出し得る。
さらに別の実施態様では、医薬組成物１または１－Ａまたは１－Ｂは、例えば滅菌水溶液として、注射による投与のために製剤化され得る。
別の実施態様では、本開示は、米国特許出願公開第２００１／００３６４７２号および米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号（これら各出願の内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に記載されている浸透圧放出制御経口送達システム（ＯＲＯＳ）において上記式Ｉの化合物以降を含む医薬組成物（医薬組成物１－Ｃ）を提供する。したがって、一の実施態様では、本開示は、（ａ）薬学的に許容される希釈剤または担体と混合していてもよい、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉ以降のいずれかの化合物を含有するゼラチンカプセル；（ｂ）カプセルから外側へ向かう順序で、（ｉ）バリア層、（ｉｉ）膨張層および（ｉｉｉ）半透過層を含む、ゼラチンカプセル上に重ねられた多層壁；および（ｃ）および該壁を通って形成されているかまたは形成可能なオリフィスを含む、医薬組成物またはデバイス（医薬組成物Ｐ.１）を提供する。
別の実施態様では、本発明は、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合していてもよい、液体、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ以降の化合物を含有するゼラチンカプセルを含む医薬組成物であって、該ゼラチンカプセルが、ゼラチンカプセルの外表面に接触しているバリア層、バリア層に接触している膨張層、膨張層を包含する半透過層、および壁に形成されているかまたは形成可能な出口オリフィスを含む複合壁によって囲まれている、医薬組成物（医薬組成物Ｐ.２）を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、液体、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合していてもよい、液体、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ以降の化合物を含有するゼラチンカプセルを含む医薬組成物であって、該ゼラチンカプセルが、ゼラチンカプセルの外表面に接触しているバリア層、バリア層に接触している膨張層、膨張層を包含する半透過層、および壁に形成されているかまたは形成可能な出口オリフィスを含む複合壁によって囲まれており、該バリア層が膨張層と出口オリフィスでの環境との間にシールを形成する、医薬組成物（医薬組成物Ｐ.３）を提供する。
さらに別の実施態様では、本発明は、液体、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合していてもよい、液体、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ以降の化合物を含有するゼラチンカプセルを含む医薬組成物であって、該ゼラチンカプセルが、ゼラチンカプセルの外表面に接触しているバリア層、バリア層の一部に接触している膨張層、少なくとも膨張層を包含する半透過層、およびゼラチンカプセルの外表面から使用環境まで延びている投与剤形に形成されているかまたは形成可能な出口オリフィスによって囲まれている、医薬組成物（医薬組成物Ｐ.４）を提供する。膨張層は、１つ以上の個別のセクション、例えばゼラチンカプセルの対向する側部または端部に位置する２つのセクションに形成され得る。
特定の実施態様では、浸透圧放出制御経口送達システム（すなわち、組成物Ｐ.１～Ｐ.４）中の本開示の化合物は液体製剤中にあり、ここで、該製剤は、純粋な液体活性剤、または、溶液、懸濁液、エマルションもしくは自己乳化組成物中の液体活性剤、または同類のものであり得る。
ゼラチンカプセル、バリア層、膨張層、半透過層；およびオリフィスの特徴を含む浸透圧放出制御経口送達システム組成物の更なる情報は、米国特許出願公開第２００１／００３６４７２号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に見ることができる。
本開示の式Ｉ以降の化合物または医薬組成物のための他の浸透圧放出制御経口送達システムは、米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に見ることができる。したがって、別の実施態様では、本発明は、（ａ）第１層および第２層を含む２つ以上の層であって、該第１層が、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合していてもよい、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ以降の化合物を含み、該第２層がポリマーを含む、２つ以上の層；（ｂ）この２つ以上の層を囲む外壁；および（ｃ）該外壁におけるオリフィスを含む、組成物またはデバイス（医薬組成物Ｐ.５）を提供する。
医薬組成物Ｐ.５は、好ましくは、三層コアを囲む半透膜を利用し；これらの実施態様では、第１層は、第１薬物層と称され、少量の薬物（例えば、式Ｉ以降の化合物）および塩などの浸透圧調整剤を含有し、第２薬物層と称される中間層は、多量の薬物および賦形剤を含有し、塩を含有せず、プッシュ層と称される第３層は、浸透圧調整剤を含有し、薬物を含有しない（医薬組成物Ｐ.６）。少なくとも１つのオリフィスは、カプセル型錠剤の第１薬物層端部の膜を通して穿孔される。
医薬組成物Ｐ.５またはＰ.６は、区画を画定する膜であって、該膜が内部保護サブコート、そこに形成されているかまたは形成可能な少なくとも１つの出口オリフィスおよび半透過性の膜の少なくとも一部を囲む膜；出口オリフィス遠く離れた区画内に位置する膨張層であって、膜の半透過性部分と流体連結している膨張層；出口オリフィスと隣接して位置する第１薬物層；および第１薬物層と膨張層との間にある区画内に位置する第２薬物層を含み得、これらの薬物層が遊離またはその薬学的に許容される塩の本発明の化合物を含むものである（医薬組成物Ｐ.７）。第１薬物層および第２薬物層の相対粘度に応じて、異なる放出プロファイルが得られる。各層の最適な粘度を同定するのは必須である。本発明において、粘度は、塩、塩化ナトリウムの添加によって調節される。コアからの送達プロファイルは、各薬物層の重量、処方、厚さに依存する。
特定の実施態様では、本発明は、第１薬物層が塩を含み、第２薬物層が塩を含まない、医薬組成物Ｐ.７を提供する。医薬組成物Ｐ.５～Ｐ.７は、所望により、膜と薬物層との間に流動促進層を含み得る。
医薬組成物Ｐ.１～Ｐ.７は、一般的に、浸透圧放出制御経口送達システム組成物と称される。
第３の態様では、本発明は、中枢神経系障害の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ以降の化合物、または医薬組成物１、１－Ａ、１－Ｂ、１－Ｃ、もしくはＰ.１～Ｐ.７のいずれかを投与することを含む方法（方法１）を提供する。特定の実施態様では、方法１は、
１.１ 遊離形態の、化合物Ｉ、または１.１～１.７４のいずれか；
１.２ 薬学的に許容される塩形態の、化合物Ｉ、または１.１～１.７４のいずれか；
１.３ 酸付加塩形態の、化合物Ｉ、または１.１～１.７４のいずれか；
１.４ 医薬組成物１；
１.５ 医薬組成物１－Ａ、１－Ｂまたは１－Ｃのいずれか；
１.６ 医薬組成物Ｐ.１～Ｐ.７のいずれか；または
１.７ 上記の浸透圧放出制御経口送達システム組成物のいずれか
を投与することを含む。
第３の態様のさらなる実施態様では、本開示は、以下のような、方法１のさらなる実施態様を提供する：
１.８ 中枢神経系障害が、肥満、不安（全般性不安、社会不安、およびパニック症が挙げられる）、うつ病（例えば、難治性うつ病およびＭＤＤ）、精神病（認知症に関連する精神病、例えば進行性パーキンソン病における幻覚、または偏執性妄想が挙げられる）、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症ならびに他の精神および神経疾患に関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、疼痛および疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、慢性疼痛（例えば、例えば他の病気で２４時間の延長治療が必要な患者における、中等度～中重度の慢性疼痛）、神経障害性疼痛、歯痛、線維筋痛症、慢性疲労、広場恐怖症、社会恐怖症、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症および関連自閉症性障害における激越、胃腸障害、例えば胃腸管運動の機能不全、および認知症、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病の認知症；気分障害；薬物依存、例えば、オピエート依存および／またはアルコール依存、および薬物またはアルコール依存（例えば、オピエート依存）からの離脱；オピエート過剰摂取；薬物依存に関連する併存疾患、例えばうつ病、不安および精神病；過食性障害；および強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）および関連障害；またはオピエート使用障害（ＯＵＤ)からなる群から選択される障害である、方法１、または方法１.１～１.７のいずれか；
１.９ 中枢神経系障害が、米国特許出願公開第２０１１／０７１０８０号（この内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に同様に記載される、セロトニン５－ＨＴ2A、ドパミンＤ1および／またはＤ2受容体系および／またはセロトニン再取り込みトランスポーター（ＳＥＲＴ）経路に関連する障害である、方法１、または方法１.１～１.８のいずれか；
１.１０ 中枢神経系障害が、μ－オピオイド受容体に関連する障害である、方法１、または方法１.１～１.９のいずれか；
１.１１ 中枢神経系障害が、（ｉ）うつ病に罹患している患者における精神病、例えば統合失調症；（２）精神病、例えば統合失調症に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病および／または薬物依存、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に関連している気分障害；（４）精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に関連している睡眠障害；および（５）物質嗜癖、物質使用障害および／または物質誘発障害から選択される障害であり、所望により、患者が不安または不安障害の残遺症状に罹患しており；所望により、うつ病が治療抵抗性うつ病である、方法１、または方法１.１～１.１０のいずれか；
１.１２ 中枢神経系障害が精神病、例えば統合失調症であり、患者がうつ病に罹患している患者である、方法１、または方法１.１～１.１１のいずれか；
１.１３ 患者が、慣用の抗精神病薬、例えばクロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジン、ブレクスピペラゾール、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンの副作用に耐えることができない、方法１、または方法１.１～１.１２のいずれか；
１.１４ 患者が、非麻薬性鎮痛剤および／またはオピエートおよびオピオイド薬の副作用に耐えることができないか、または、オピエート薬の使用が、例えば以前の物質乱用または高い物質乱用可能性のため、該患者において禁忌となり、例えばオピエートおよびオピオイド薬が、例えばモルヒネ、コデイン、テバイン、オリパビン、ジプロピオン酸モルヒネ、ジニコチン酸モルヒネ、ジヒドロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、α－メチルフェンタンチル（alpha-methylfentantyl）、アルフェンタニル、トレファンチニル、ブリフェンタニル、レミフェンタニル、オクトフェンタニル、スフェンタニル、カルフェンタニル、メペリジン、プロジン、プロメドール、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メサドン、ジフェノキシレート、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、トラマドール、タペンタドールおよびアニレリジン、またはそれらの組み合わせを含む、方法１、または方法１.１～１.１３のいずれか；
１.１５ 患者が、慣用の抗精神病薬、例えば、ハロペリドール、ブレクスピペラゾール、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンの副作用に耐えることができない、方法１、または方法１.１～１.１４のいずれか；
１.１６ 障害がうつ病であり、患者が、精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に罹患している患者である、方法１、または方法１.１～１.１５のいずれか；
１.１７ 障害が睡眠障害であり、患者がうつ病に罹患している、方法１、または方法１.１～１.１５のいずれか；
１.１８ １つ以上の障害が睡眠障害であり、患者が、精神病、例えば統合失調症に罹患している、方法１、または方法１.１～１.１５のいずれか；
１.１９ １つ以上の障害が睡眠障害であり、患者がパーキンソン病に罹患している、方法１、または方法１.１～１.１５のいずれか；
１.２０ １つ以上の障害が睡眠障害であり、患者が、うつ病と、精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に罹患している、方法１、または方法１.１～１.１５のいずれか；
１.２１ 患者が、場合によっては上記の障害と併せて、薬物依存障害に罹患しており、例えば、患者が、オピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存および／もしくはアルコール依存、または薬物もしくはアルコール依存（例えば、オピエート依存、コカイン依存またはアンフェタミン依存）からの離脱に罹患しており、場合によっては患者が、併存疾患、例えば不安、うつ病または精神病、または不安もしくは不安障害の残遺症状および／または気分変化（例えば、うつ病）に罹患しており；さらに、場合によっては患者がオピエート過剰摂取に罹患している、方法１、または１.１～１.２０のいずれか；
１.２２ 有効量が、１ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば２.５ｍｇ～５０ｍｇであるか、または、長時間作用性製剤については、２５ｍｇ～１５００ｍｇ、例えば５０ｍｇ～５００ｍｇ、または２５０ｍｇ～１０００ｍｇ、または２５０ｍｇ～７５０ｍｇ、または７５ｍｇ～３００ｍｇである、上記方法のいずれか；
１.２３ 有効量が、１日につき１ｍｇ～１００ｍｇ、例えば１日につき２.５ｍｇ～５０ｍｇである、上記方法のいずれか；
１.２４ 治療されるべき状態が、例えばドパミン作動薬（例えば、レボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニスト、および抗コリン薬、例えばレボドパから選択される薬剤）を投与されている患者における、ジスキネジアである、上記方法のいずれか；
１.２５ 患者がパーキンソン病に罹患している、上記方法のいずれか。
物質使用障害および物質誘発障害は、ＤＳＭの第５版（精神障害の診断と統計マニュアル、またはＤＳＭ－５）により定義される物質関連障害の２つのカテゴリーである。物質使用障害は、個人が結果として問題を経験するにもかかわらず摂取を継続する物質の使用により生じる症状のパターンである。物質誘発障害は、物質の使用により誘発される障害である。物質誘発障害としては、中毒、離脱、物質誘発精神障害、例えば物質誘発精神病、物質誘発双極性および関連障害、物質誘発うつ病性障害、物質誘発不安障害、物質誘発強迫性および関連障害、物質誘発睡眠障害、物質誘発性機能不全、物質誘発せん妄および物質誘発神経認知障害が挙げられる。
ＤＳＭ－５は、物質使用障害を軽度、中等度または重度に分類する基準を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施態様では、物質使用障害は、軽度物質使用障害、中等度物質使用障害または重度物質使用障害から選択される。いくつかの実施態様では、物質使用障害は、軽度物質使用障害である。いくつかの実施態様では、物質使用障害は、中等度物質使用障害である。いくつかの実施態様では、物質使用障害は、重度物質使用障害である。
不安およびうつ病は、物質使用または物質乱用の治療を受けている患者において極めて一般的な併存障害である。物質乱用障害の一般的治療は、部分オピオイドアゴニストであるブプレノルフィンとオピオイドアンタゴニストであるナロキソンとの組合せであるが、これらの薬物はいずれも、不安またはうつ病に対して有意な効果がなく、それ故に、ベンゾジアゼピン系抗不安薬またはＳＳＲＩ抗うつ薬などの第３の薬物も処方されなければならないという共通の結果をもたらす。これは、治療レジメンおよび患者コンプライアンスをより困難にする。対照的に、本開示の化合物は、セロトニン拮抗作用およびドパミン調節と共にオピエート拮抗作用を提供する。これにより、不安および／またはうつ病と併存して物質使用または乱用障害を有する患者の治療が顕著に増強され得る。
本開示の化合物は、併存不安に罹患している患者の抗不安薬での治療の必要性を軽減する抗不安特性を有し得る。したがって、いくつかの実施態様では、本開示は、中枢神経系障害が、例えば不安の症状に罹患している患者または併存障害または残遺障害として不安と診断された患者における、物質嗜癖、物質使用障害および／または物質誘発障害または物質乱用障害であり、該方法が、抗不安薬、例えばベンゾジアゼピンの更なる投与を含まない、方法１、または方法１.１～１.２５のいずれかによる方法を提供する。ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡ調節化合物であり、これは、下記方法３.１および３.２を参照して説明されるものを含む。
第３の態様の別の実施態様では、本開示は、以下のような方法１のさらなる実施態様を提供する：
１.２６ 中枢神経系障害が、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、およびこれらの組み合わせから選択される障害である、方法１、または方法１.１～１.２５のいずれか；
１.２７ 中枢神経系障害が、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害および衝動制御障害から選択される、方法１、または方法１.１～１.２５のいずれか１つ；
１.２８ 中枢神経系障害が強迫性障害（ＯＣＤ）または強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）である、方法１、または方法１.１～１.２５のいずれか１つ；
１.２９ 患者が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばシタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンによる治療に反応しないか、またはその副作用に耐えられない、いずれかの上記の方法；
１.３０ 患者が、セロトニン－ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、例えばベンラフェキシン、シブトラミン、デュロキセチン、アトモキセチン、デスベンラファキシン、ミルナシプランおよびレボミルナシプランによる治療に反応しないか、またはその副作用に耐えられない、いずれかの上記の方法；
１.３１ 患者が、抗精神病薬、例えばクロミプラミン、リスペリドン、クエチアピンおよびオランザピンによる治療に反応しないか、またはその副作用に耐えられない、いずれかの上記の方法；
１.３２ 中枢神経系障害が、疼痛障害、例えば疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛（例えば、例えば他の病気で２４時間の延長治療が必要な患者における、中等度～中重度の慢性疼痛）、線維筋痛症、歯痛、外傷性疼痛または慢性疲労である、方法１、または方法１.１～１.２５のいずれか；
１.３３ 患者が、非麻薬性鎮痛剤および／またはオピエートおよびオピオイド薬による治療に反応しないか、またはその副作用に耐えられないか、または、オピエート薬の使用が、例えば以前の物質乱用または高い物質乱用可能性のため、該患者において禁忌となり、例えばオピエートおよびオピオイド薬が、例えばモルヒネ、コデイン、テバイン、オリパビン、ジプロピオン酸モルヒネ、ジニコチン酸モルヒネ、ジヒドロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、α－メチルフェンタニル（alpha-methylfentantyl）、アルフェンタニル、トレファンチニル、ブリフェンタニル、レミフェンタニル、オクトフェンタニル、スフェンタニル、カルフェンタニル、メペリジン、プロジン、プロメドール、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メサドン、ジフェノキシレート、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、トラマドール、タペンタドールおよびアニレリジン、またはそれらの組み合わせを含む、いずれかの上記の方法；
１.３４ 中枢神経系疾患または障害が、薬物依存（例えば、オピエート依存（すなわち、オピオイド使用障害）、コカイン依存、アンフェタミン依存および／またはアルコール依存）、または薬物またはアルコール依存（例えば、オピエート依存、コカイン依存またはアンフェタミン依存）からの離脱であり、患者が、併存疾患、例えば不安、うつ病または精神病にも罹患しており；場合によっては患者がオピエート過剰摂取にも罹患している、方法Ｉ、または方法１.１～１.３３のいずれか；
１.３５ 有効量が、１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは２.５ｍｇ～５０ｍｇであるか、または長時間作用性製剤については、２５ｍｇ～１５００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ～５００ｍｇ、または２５０ｍｇ～１０００ｍｇ、または２５０ｍｇ～７５０ｍｇ、または７５ｍｇ～３００ｍｇである、上記方法のいずれか；
１.３６ 有効量が、１日につき１ｍｇ～１００ｍｇ、好ましくは１日につき２.５ｍｇ～５０ｍｇである、上記方法のいずれか。
さらに別の実施態様では、本開示は、障害が統合失調症または睡眠障害である、上記の方法１または１.１～１.３６のいずれかを提供する。いくつかの実施態様では、統合失調症はうつ病に関連している。
さらに別の実施態様では、本開示は、医薬組成物が、本発明の化合物の制御放出および／または持続放出のために、約１４日間～、約３０日間～約１８０日間にわたって、好ましくは約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって投与される、方法１.１～１.３６のいずれかを提供する。制御放出および／または持続放出は、治療の早期中止を回避するために特に有用であり、特に、投薬計画の非遵守またはノンアドヒアランスが一般的に発生する抗精神病薬療法に有用である。
さらに別の実施態様では、本発明は、本開示のデポ組成物が一定期間にわたる本発明の化合物の制御放出および／または持続放出のために投与される、上記のいずれかの方法１または１.１～１.３６を提供する。
第３の態様の別の実施態様では、本発明は、患者が胃腸障害および／または肺障害に罹患している、方法１、または方法１.１～１.３６のいずれか、例えばいずれかの疼痛治療方法を提供する。従来のオピオイド鎮痛薬は、胃腸障害（例えば悪心、嘔吐および便秘）および呼吸抑制の２つの主な副作用を被る。長期間疼痛治療のためにオピオイドを服用している患者の９０～９５％は、重度の便秘を発症し、緩下剤および／または浣腸剤の長期使用を必要とする。より強いオピオイド、例えばモルヒネ、オキシコドンおよびヒドロモルフォンは、他のオピオイドよりより重度の便秘を引き起こす。特に患者が（意図的または不注意で）処方されているオピオイド鎮痛薬を他の合法または違法呼吸抑制薬（アルコールを含む）と組み合わせた場合、呼吸抑制は、死亡のリスクを生じるため、オピオイド治療の最も深刻な副作用である。したがって、疼痛治療、特に慢性疼痛治療を必要とする患者は、既存の胃腸障害または肺障害に罹患している場合、副作用の特定のリスクがある。従来のオピオイド鎮痛薬とは異なり、本発明の化合物は、著しい胃腸副作用および著しい呼吸抑制を伴わずに鎮痛緩和を提供する。したがって、このような化合物は、これら既存のＧＩ障害および肺障害を有する疼痛治療を必要とする患者に改善された安全性および有効性を提供する。さらなる実施態様では、本発明の化合物は、従来のオピエート薬と組み合されて、従来のオピエート薬に関する用量節約効果（および付随する副作用のリスクの軽減）を伴う改善された疼痛コントロールを提供し得る。
したがって、特定の実施態様では、本発明は、さらに、以下のことを提供する：
１.３７ 患者が、既存または併存の胃腸障害および／または肺障害に罹患している、方法１、または１.１～１.３６のいずれか；
１.３８ 既存または併存の障害が、過敏性腸症候群、骨盤底障害、憩室炎、炎症性腸疾患、結腸または結腸直腸癌、セリアック病、非セリアック・グルテン過敏症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、呼吸困難、肺炎、うっ血性心不全、間質性肺疾患、気胸、気管支炎、肺塞栓症および外傷性胸部傷害（例えば胸骨または肋骨骨折、肋間筋挫傷）からなる群より選択される、方法１.３７；
１.３９ 中枢神経系障害が、疼痛障害、例えば疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛（例えば、例えば他の病気で２４時間の延長治療が必要な患者における、中等度～中重度の慢性疼痛）、線維筋痛症、歯痛、外傷性疼痛または慢性疲労である、方法１.３７または１.３８；
１.４０ 中枢神経系障害が、オピエート使用障害、オピエート離脱またはオピエート依存であり、方法が、離脱誘発症状（例えば、胃腸症状、例えば下痢、不安、うつ病、疼痛、睡眠障害、またはそれらの組み合わせ）の軽減を提供する、方法１または１.１～１.３９のいずれか；
１.４１ 方法が、例えば同時に、別個にまたは連続して投与される、別のオピエートまたはオピオイド薬の併用投与をさらに含む、方法１または１.１～１.４０のいずれか；
１.４２ さらなるオピエートまたはオピオイド薬が、モルヒネ、コデイン、テバイン、オリパビン、ジプロピオン酸モルヒネ、ジニコチン酸モルヒネ、ジヒドロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、α－メチルフェンタンチル（alpha-methylfentantyl）、アルフェンタニル、トレファンチニル、ブリフェンタニル、レミフェンタニル、オクトフェンタニル、スフェンタニル、カルフェンタニル、メペリジン、プロジン、プロメドール、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メサドン、ジフェノキシレート、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、トラマドール、タペンタドールおよびアニレリジン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法１.４１；
１.４３ 例えば同時に、別個にまたは連続して投与される、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの併用投与を含む、方法１または１.１～１.４２のいずれか；
１.４４ ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、ケタミン（例えば、Ｓ－ケタミンおよび／またはＲ－ケタミン）、ヒドロキシノルケタミン、メマンチン、デキストロメトルファン、デキストロアロルファン、デキストロルファン、アマンタジンおよびアグマチン、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法１.４３；
１.４５ 化合物が、Ｚが－Ｏ－である式Ｉの化合物である、方法１.３７～１.４４のいずれか。
第４の態様では、本発明は、１つ以上の睡眠障害の予防または治療方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ以降の化合物、または医薬組成物１、１－Ａ、１－Ｂ、１－Ｃ、もしくはＰ.１～Ｐ.７のいずれかを投与することを含む、方法（方法２）を提供する。特定の実施態様では、方法２は、以下のものを投与することを含む：
２.１. 遊離形態である、化合物Ｉ、または１.１～１.７４のいずれか；
２.２. 薬学的に許容される塩形態である、化合物Ｉ、または１.１～１.７４のいずれか；
２.３. 酸付加塩形態である、化合物Ｉ、または１.１～１.７４のいずれか；
２.４. 医薬組成物Ｉ；
２.５. 医薬組成物１－Ａ、１－Ｂまたは１－Ｃのいずれか；
２.６. 医薬組成物Ｐ.１～Ｐ.７のいずれか；または
２.７. 上記の浸透圧放出制御経口送達システム組成物のいずれか。
第４の態様のさらなる実施態様では、本発明は、睡眠障害が、睡眠維持障害、頻繁な覚醒、および爽快感が無い目覚めを含む、方法２または２.１～２.７を提供する；例えば、以下のものを提供する：
２.８ 睡眠障害が睡眠維持障害である、上記方法のいずれか；
２.９ 有効量が、１日につき、１ｍｇ～５ｍｇ、好ましくは２.５～５ｍｇである、上記方法のいずれか；
２.１０ 有効量が１日につき２.５ｍｇまたは５ｍｇである、上記方法のいずれか；
２.１１ 睡眠障害が、ジスキネジアに罹患しているかまたはそのリスクがある患者、例えばレボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニストおよび抗コリン薬から選択されるドパミン作動薬を投与されている患者、例えばレボドパを投与されている患者におけるものである、上記方法のいずれか；
２.１２ 患者がパーキンソン病に罹患している、上記方法のいずれか。
第４の態様のさらなる実施態様では、本発明は、睡眠障害が、睡眠維持障害、頻繁な覚醒、および爽快感が無い目覚めを含む、方法２、または２.１～２.１２のいずれかを提供する。
本開示の化合物および本開示の医薬組成物は、慣用の単剤療法において通常生じる望ましくない副作用を引き起こすことなく併用薬物の治療活性を高めるように、特に個々の薬物が単剤療法として用いられる場合より低い投与量にて、第２治療薬と組み合わせて使用され得る。したがって、本開示の化合物は、他の抗うつ薬、抗精神病薬、他の睡眠薬、および／またはパーキンソン病もしくは気分障害を治療するのに用いられる薬物と同時に（simultaneously）、連続してまたは同期間に（contemporaneously）投与され得る。別の例では、副作用は、本開示の化合物を１つ以上の第２治療薬と組み合わせて遊離形態または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）で投与することにより軽減または最小化することができ、ここで、（ｉ）第２治療薬の投与量または（ｉｉ）本開示の化合物および第２治療薬の両方の投与量は、該薬物／化合物が単剤療法として投与される場合より低い。特定の実施態様では、本開示の化合物は、例えばレボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニスト、および抗コリン作動薬から選択されるドパミン作動薬を投与されている患者においてジスキネジアを治療するのに有用であり、例えばパーキンソン病の治療において用いられる。
本開示いくつかのさらなる実施態様では、本開示の医薬組成物は、望ましくない副作用を引き起こすことなく併用薬物の治療活性を高めるように、特に個々の薬物が単剤療法として用いられる場合より低い投与量にて、第２治療薬と組み合わせて使用することができ、ここで、第２治療薬は、オピエートアンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えばナロキソン）である。本開示の化合物は、このようなオピエートアンタゴニストまたはオピエートインバースアゴニストと同時に、連続してまたは同期間に投与され得る。
したがって、第５の態様では、本開示は、さらに患者に１つ以上の治療薬を投与することを含む方法であって、１つ以上の治療薬が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、ＧＡＢＡ活性する（例えば、活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達の促進する）化合物、ＧＡＢＡ－Ｂアゴニスト、５－ＨＴ受容体モジュレーター（例えば、５－ＨＴ1Aアゴニスト、５－ＨＴ2Aアンタゴニスト、５－ＨＴ2Aインバースアゴニストなど）、メラトニン受容体アゴニスト、イオンチャネルモジュレーター（例えば、ブロッカー）、セロトニン－２受容体アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（例えば、５－ＨＴ2拮抗作用およびセロトニン再取り込み阻害の両方を有する化合物、すなわち、ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニストまたはアンタゴニスト、ノルアドレナリンアゴニストまたはアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン－１薬、抗うつ薬、およびオピエートアゴニストおよび／または部分オピエートアゴニスト（例えば、μ－、κ－またはδ－オピエート受容体アゴニストまたは部分アゴニスト）、またはオピエートアンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えば、μ－、κ－またはδ－オピエート受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト）、ノシセプチンアゴニスト、および抗精神病薬、例えば、非定型抗精神病薬から選択される、方法１、もしくは方法１.１～１.４５のいずれか、または方法２、もしくは２.１～２.１２のいずれかを提供する（それぞれ方法１－Ａおよび２－Ａ；包括的に「方法３」）。第８の態様のさらなる実施態様では、本開示は、さらに患者に、上記から選択され、さらにμ－オピエート、κ－オピエート、δ－オピエート、および／またはノシセプチン／オルファニン受容体のアゴニストまたは部分アゴニストまたはアンタゴニストまたはインバースアゴニストから選択される１つ以上の治療薬を投与することを含む、方法１、もしくは方法１.１～１.４５のいずれか、または方法２、もしくは２.１～２.１２のいずれかを提供する。第１０の態様のさらなる実施態様では、本開示は、また、さらに患者に、セロトニンＨＴ６受容体アンタゴニスト、およびｍＧｌｕＲ－２、－３または－５受容体アゴニストもしくはアンタゴニスト（正と負の両モジュレーター、および部分アゴニストを含む）から選択される１つ以上の治療薬を投与することを含む、方法１、もしくは方法１.１～１.４５のいずれか、または方法２、もしくは２.１～２.１２のいずれかを提供する。
第５の態様のさらなる実施態様では、本発明は、以下のように、さらに患者に１つ以上の治療薬を遊離形態または薬学的に許容される塩形態で投与することを含む、方法３（すなわち、方法１－Ａまたは２－Ａ）を提供する：
３.１ 治療薬が、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物である、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.２ ＧＡＢＡ化合物が、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インディプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゼレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアギャビン、ＥＶＴ２０１（Evotec Pharmaceuticals）およびエスタゾラムの１つ以上からなる群から選択される、方法１－Ａまたは２－Ａまたは３.１；
３.３ 治療薬が、さらなる５ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.４ さらなる５ＨＴ２ａ受容体アンタゴニストが、ピマバンセリン、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis, France）、プルバンセリン、ＭＤＬ１００９０７（Sanofi-Aventis, France）、ＨＹ１０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ１２５（Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA）およびＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis, France）の１つ以上から選択される、方法１－Ａまたは２－Ａまたは３.３；
３.５ 治療薬がメラトニン受容体アゴニストである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.６ メラトニン受容体アゴニストが、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標）、Takeda Pharmaceuticals, Japan）、ＶＥＣ－１６２（Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD）、ＰＤ－６７３５（Phase II Discovery）およびアゴメラチンの１つ以上から選択される、方法１－Ａまたは２－Ａまたは３.５；
３.７ 治療薬がイオンチャネルブロッカーである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.８ イオンチャネルブロッカーが、ラモトリジン、ギャバペンチンおよびプレガバリンの１つ以上である、方法Ｉ－Ａまたは２－Ａまたは３.７；
３.９ 治療薬がオレキシン受容体アンタゴニストである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.１０ オレキシン受容体アンタゴニストが、オレキシン、１,３－ビアリールウレア、ＳＢ－３３４８６７－ａ（GlaxoSmithKline, UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）およびベンズアミド誘導体からなる群から選択される、方法１－Ａまたは２－Ａまたは３.９；
３.１１ 治療薬がセロトニン－２受容体アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）である、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.１２ セロトニン－２受容体アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）が、１つ以上のＯｒｇ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、サーゾーンおよびトラゾドンからなる群から選択される、方法１－Ａまたは２－Ａまたは３.１１；
３.１３ 治療薬が５ＨＴＩａアゴニストである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.１４ ５ＨＴＩａアゴニストが、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロンおよびＭＮ－３０５（MediciNova, San Diego, CA）の１つ以上からなる群から選択される、方法１－Ａまたは２－Ａまたは３.１３；
３.１５ 治療薬がニューロキニン－１薬である、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.１６ ニューロキニン－１薬がカソピタント（GlaxoSmithKline）である、方法１－Ａまたは２－Ａまたは３.１５；
３.１７ 治療薬が抗精神病薬である、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.１８ 抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジン、ブレクスピペラゾール、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される、方法１－Ａまたは２－Ａまたは３.１７；
３.１９ 治療薬が抗うつ薬である、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.２０ 抗うつ薬が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラフェキシンから選択される、方法１－Ａまたは２－Ａまたは３.１９；
３.２１ 抗精神病薬が非定型抗精神病薬である、方法１－Ａまたは２－Ａ、３.１７または３.１８；
３.２２ 非定型抗精神病薬が、ブレクスピペラゾール、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される、方法１－Ａまたは２－Ａ、または３.１７～３.２１のいずれか；
３.２３ 治療薬が、方法３.１～３.２２のいずれかから選択され、例えばモダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インディプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゼレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアギャビン、ＥＶＴ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラム、ピマバンセリン、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis, France）、プルバンセリン、ＭＤＬ１００９０７（Sanofi-Aventis, France）、ＨＹ１０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ１２５（Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA）、ＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis, France）、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ－３０５（MediciNova, San Diego, CA）、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標）、Takeda Pharmaceuticals, Japan）、ＶＥＣ－１６２（Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD）、ＰＤ－６７３５（Phase II Discovery）、アゴメラチン、ラモトリジン、ギャバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１,３－ビアリールウレア、ＳＢ－３３４８６７－ａ（GlaxoSmithKline, UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、サーゾーン、トラゾドン、カソピタント（GlaxoSmithKline）、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラフェキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジン、ブレクスピペラゾール、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.２４ 治療薬がＨ３アゴニストである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.２５ 治療薬がＨ３アンタゴニストである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.２６ 治療薬がノルアドレナリンアゴニストまたはアンタゴニストである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.２７ 治療薬がガラニンアゴニストである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.２８ 治療薬がＣＲＨアンタゴニストである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.２９ 治療薬がヒト成長ホルモンである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.３０ 治療薬が成長ホルモンアゴニストである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.３１ 治療薬がエストロゲンである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.３２ 治療薬がエストロゲンアゴニストである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.３３ 治療薬がニューロキニン－１薬である、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.３４ 治療薬が式Ｉ以降の化合物と組み合わされ、治療薬が、抗パーキンソン病薬、例えばＬ－ドパ、コカレルドーパ、デュオドーパ、スタレボ、シンメトレル、ベンズトロピン、ビペリデン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロシクリジン、ロピニロール、セレギリンおよびトルカポンである、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.３５ 治療薬が、オピエートアゴニストまたは部分オピエートアゴニスト、例えばμアゴニストもしくは部分アゴニスト、またはκアゴニストもしくは部分アゴニスト、例えば混合アゴニスト／アンタゴニスト（例えば、部分μアゴニスト活性とκアンタゴニスト活性を有する薬物）である、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.３６ 治療薬がブプレノルフィンであり、場合によっては該方法が、抗不安薬、例えばＧＡＢＡ化合物またはベンゾジアゼピンとの併用治療を含まない、方法３.３５；
３.３７ 式（Ｉ）の化合物が、列挙した疾患および／またはパーキンソン病に罹患している患者において、睡眠障害、うつ病、精神病、またはそれらの組み合わせを治療するために使用することができる、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.３８ 障害が、精神病、例えば統合失調症、うつ病、気分障害、睡眠障害（例えば、睡眠維持および／または睡眠開始）またはそれらの障害の組み合わせの少なくとも１つ以上から選択される、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.３９ 治療薬が、オピエート受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えば完全オピエートアンタゴニストであり、例えばナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、メサドン、ナロルフィン、レバロルファン、サミドルファン、ナロデイン、シプロジムまたはノルビナルトルフィミンから選択される、方法１－Ａまたは２－Ａ；
３.４０ 障害が睡眠障害である、上記方法のいずれか；
３.４１ 障害が、精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に関連する睡眠障害である、上記方法のいずれか。
本発明の第６の態様では、本開示の化合物と、方法１－Ａ、２－Ａ、または方法３もしくは３.１～３.４１のいずれかに記載の１つ以上の第２治療薬との組合せは、患者に、上記のデポ組成物のような単一の医薬組成物として投与することができる。該組合せ組成物は、併用薬物の混合物、および、個々の組成物が例えば患者に一緒に共投与され得る、薬物の２つ以上の別個の組成物を含み得る。
特定の実施態様では、方法１－Ａ、２－Ａ、３または３.１～３.４１は、それを必要とする患者に、本発明の化合物を、非定型抗精神病薬、例えばブレクスピペラゾール、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンまたはパリペリドンから選択される化合物と組み合わせて、遊離形態または薬学的に許容される塩形態で投与することを含み、例えば非定型抗精神病薬の投与量を減少させ、および／または副作用を減少させる。
別の実施態様では、方法１－Ａ、２－Ａ、３または３.１～３.４１は、それを必要とする患者に、本発明の化合物を、抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンまたはベンラフェキシンと組み合わせて、遊離形態または薬学的に許容される塩形態で投与することを含む。別法として、抗うつ薬は、本発明の化合物に加えて補助剤として使用することができる。
さらに別の実施態様では、方法１－Ａ、２－Ａ、３または３.１～３.４１は、それを必要とする患者に、本発明の化合物を、ＧＡＢＡ活性を調節する化合物、例えばドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インディプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゼレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアギャビン、ＥＶＴ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラムまたはそれらの組み合わせから選択される化合物と組み合わせて、遊離形態または薬学的に許容される塩形態で投与することを含む。他の実施態様では、本明細書に記載の方法は、ＧＡＢＡ化合物、ベンゾジアゼピンまたは他の抗不安薬の投与をさらには含まない。
別の好ましい実施態様では、方法１－Ａ、２－Ａ、３または３.１～３.４１は、それを必要とする患者に、本発明の化合物をドキセピンと組み合わせて遊離形態または薬学的に許容される塩形態で投与することを含む。ドキセピンの投与量は、当業者に既知の範囲で変化し得る。一例では、１０ｍｇ用量のドキセピンを、いずれの用量の本発明の化合物とも組み合わることができる。
別の実施態様では、方法１－Ａ、２－Ａ、３または３.１～３.４１は、それを必要とする患者に本発明の化合物を（例えば１日投与画の一部として）非定型刺激薬、例えばモダフィニル、アドラフィニルまたはアルモダフィニルと組み合わせて投与することを含む。本発明の化合物をこのような薬物と共に組み込む計画は、例えば双極性うつ病、統合失調症に関連する認知症、ならびに、パーキンソン病および癌などの状態における過剰な眠気および疲労の治療において、より規則的な睡眠を促進し、高レベルのこのような薬物に関連する精神病または躁病などの副作用を回避する、
別の実施態様では、方法１－Ａ、２－Ａ、３または３.１～３.４１は、それを必要とする患者に本発明の化合物を（例えば１日投与計画の一部として）オピエート受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えば完全オピエートアンタゴニスト、例えばナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、メサドン、ナロルフィン、レバロルファン、サミドルファン、ナロデイン、シプロジムまたはノルビナルトルフィミンから選択されるものと組み合わせて投与することを含む。
第６の態様では、本発明は、例えば方法１または１.１～１.４５のいずれか、方法２および２.１～２.１２のいずれか、方法１－Ａ、２－Ａ、ならびに方法３または３.３～３.４１、または本明細書に記載の他の方法における、上記の１つ以上の障害の治療または予防のための（医薬製造における）、以下に記載されるような化合物または組成物の使用を提供する：
６.１. 遊離形態である、化合物Ｉ、または１.１～１.７４のいずれか；
６.２. 薬学的に許容される塩形態である、化合物Ｉ、または１.１～１.７４のいずれか；
６.３. 酸付加塩形態である、化合物Ｉ、または１.１～１.７４のいずれか；
６.４. 医薬組成物１；
６.５. 医薬組成物１－Ａ、１－Ｂまたは１－Ｃのいずれか；
６.６. 医薬組成物Ｐ.１～Ｐ.７のいずれか；または
６.７. 上記のいずれかの浸透圧放出制御経口送達システム組成物。
詳細な説明
式Ａの化合物、および関連化合物は、様々な有用な医薬特性を有することが示されており、これらの特性の各々は、本開示の化合物によって共有されることが期待される。例えば、式Ａの化合物は、中等度のＤ1、Ｄ2およびＳＥＲＴ拮抗作用と共に強力な５－ＨＴ2A、Ｄ1およびμオピエート拮抗作用を有する。さらに、このような化合物が「バイアス」μオピエートリガンドとして機能し得ることを予想外にも見出した。これは、該化合物がμオピエート受容体と結合すると、Ｇタンパク質共役シグナル伝達により部分μアゴニストとして機能し得るが、βアレスチンシグナル伝達によりμアンタゴニストとして機能し得ることを意味する。これは、Ｇタンパク質シグナル伝達およびβアレスチンシグナル伝達の両方を強力に活性化する傾向がある従来のオピエートアゴニストであるモルヒネおよびフェンタニルと対照的である。このような薬物によるβアレスチンシグナル伝達の活性化は、典型的にオピエート薬が介在する胃腸機能不全および呼吸器抑制を介在すると考えられる。したがって、本発明による化合物、特に式Ｉで示される化合物は、重度の胃腸および呼吸器副作用が既存のオピエート鎮痛薬より少ない疼痛寛解をもたらすと考えられる。この効果は、バイアスμアゴニストであるオリセリジンの前臨床試験ならびに第ＩＩ相および第ＩＩＩ相臨床試験において示されている。オリセリジンは、モルヒネと比較してβアレスチンシグナル伝達が低下したＧタンパク質共役シグナル伝達によりバイアスμアゴニズムをもたらすことを示しており、これは、モルヒネと比較して呼吸器副作用が低下した鎮痛を生じるその能力に関連している。さらに、これらの化合物はβアレスチン経路に拮抗するため、なおも疼痛緩和を提供しながら最も重度のオピエート副作用を阻害するので、オピエート過剰摂取の治療に有用であると考えられる。さらにまた、これらの化合物はまた、そのセロトニン作動活性に起因して睡眠維持効果も有する。慢性疼痛に罹患している多くの人々は、疼痛により睡眠が困難であるため、これらの化合物は、セロトニン作動活性とオピエート受容体活性の相乗効果によりこのような患者が一晩中眠ることを助け得る。
したがって、特定の実施態様では、本開示の化合物は、単独でまたはオピエートアンタゴニストまたはインバースアゴニスト（例えばナロキソンまたはナルトレキソン）と組み合わせて、オピエート使用障害（ＯＵＤ）、オピエート過剰摂取またはオピエート離脱を治療する方法において用いられ得る。本開示の化合物が、薬物離脱（例えば気分障害および不安障害、睡眠障害）に関連する不快気分および精神医学的併存疾患を軽減する強力な能力を示すことが期待されており、それはまた、強力な鎮痛を提供するが、副作用（例えばＧＩ効果および肺抑制）および他のオピオイド治療（例えばオキシコドン、メサドンまたはブプレノルフィン）で見られる乱用の可能性はない。これらの化合物の独特な薬理学的プロファイルはまた、有害な薬物間相互作用（例えばアルコール）のリスクを緩和する。したがって、これらの化合物は、オピエート使用障害およびオピエート離脱に関連する症状の治療に特に適する。μ受容体活性に対する該化合物の直接的な効果に加えて、セロトニン作動性経路に対する該化合物の効果は、抗うつ薬、睡眠維持および抗不安作用をもたらす。うつ病および不安が第一にオピオイドの使用に影響されやすい患者を導く重要な因子であるため、本開示の化合物は、オピオイド使用を促進する精神医学的併存疾患を減少させると同時にオピエート離脱の症状を減少させる（寛解のリスクを減少させる２本柱の戦略）。これらの化合物により提供される睡眠維持は、ＯＵＤ治療を受けている患者のクオリティ・オブ・ライフをさらに改善する。
本開示のいくつかの実施態様では、式Ｉの化合物は、化合物の範囲内に位置する１つ以上の生物学的に不安定な官能基を有していて、天然の代謝活性が不安定な官能基を除去する結果として別の式Ｉの化合物をもたらす。例えば、基Ｒ1がＣ(Ｏ)－Ｏ－Ｃ(Ｒa)(Ｒb)(Ｒc)、－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－ＣＨ2－Ｏ－Ｃ(Ｒa)(Ｒb)(Ｒc)または－Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ8である場合、生物学的条件下で、この置換は、加水分解を受けてＲ1がＨである同化合物を生成し、したがって、元の化合物を、Ｒ1がＨである化合物のプロドラッグにする。そのようなプロドラッグ化合物の中には、生物学的活性がほとんどないか、中程度しかないものもあるが、Ｒ1がＨである化合物に加水分解されると、その化合物は強い生物学的活性を持つようになる。このように、選択された化合物に応じて、それを必要とする患者への本開示の化合物の投与は、即時的な生物学的および治療的効果、または即時的および遅延的な生物学的および治療的効果、または遅延的な生物学的および治療的効果のみをもたらし得る。したがって、このようなプロドラッグ化合物は、Ｒ1がＨである式Ｉの薬理学的に活性な化合物のリザーバーとして機能する。このようにして、本開示のいくつかの化合物は、長時間作用型注射剤（ＬＡＩ）または「デポ」医薬組成物としての処方に特に適している。理論に拘束されることなく、本開示の化合物を含む注入された「デポ」は、該化合物を体内組織中に徐々に放出し、その組織において該化合物は徐々に代謝されて、Ｒ1がＨである式Ｉの化合物を生成する。そのようなデポ製剤は、本開示の化合物の溶出および放出の速度を制御するための適切な成分の選択によってさらに調整することができる。式Ｉの化合物に関連するそのようなプロドラッグ形態の化合物は、例えば国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０４３１０２（ＷＯ２０１９／０２３０６３）において、以前に開示されている。
本明細書で用いられる「アルキル」は、他に明記されない限り、例えば炭素原子１～２１個の長さの、飽和または不飽和炭化水素部分である；このようなアルキルは、他に明記されない限り、直鎖または分岐鎖（例えばｎ－ブチルまたはtert－ブチル）であり得、好ましくは直鎖である。例えば、「Ｃ1-21アルキル」は、１～２１個の炭素原子を有するアルキルを意味する。一の実施態様では、アルキルは、１つ以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えばエトキシ）基で置換されていてもよい。別の実施態様では、アルキルは、１～２１個の炭素原子を含み、好ましくは直鎖であり、所望により飽和または不飽和であり、例えば、Ｒ1が、１～２１個の炭素原子、好ましくは６～１５個の炭素原子、１６～２１個の炭素原子を含むアルキル鎖であるいくつかの実施態様では、例えばそれが結合している－Ｃ(Ｏ)－と一緒になって、例えば式Ｉの化合物から切断されたとき、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成する。
用語「薬学的に許容される希釈剤または担体」は、医薬製剤において有用であり、アレルゲン性、発熱性または病原性である物質および病気を潜在的に引き起こすかもしくは促進することが知られている物質を含まない希釈剤および担体を意味することが意図される。したがって、薬学的に許容される希釈剤または担体は、体液、例えば血液、尿、髄液、唾液など、ならびにその構成成分、例えば血液細胞および循環タンパク質を含まない。適切な薬学的に許容される希釈剤および担体は、医薬製剤に関するいくつかの周知の論文のいずれか、例えば、Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002；Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg；Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001；Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000；およびMartindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999)に見ることができる（これらすべては、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）。
化合物についての「精製された」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」なる用語は、合成プロセスから（例えば反応混合物から）または天然源またはそれらの組合せから単離された後の該化合物の物理的状態をいう。したがって、化合物についての「精製された」、「精製された形態の」または「単離および精製された形態の」なる用語は、本明細書に記載のまたは当業者に周知の標準的な分析技術により特徴付けるのに十分な純度で、本明細書に記載もしくは当業者に周知の精製プロセス（例えばクロマトグラフィー、再結晶、ＬＣ－ＭＳおよびＬＣ－ＭＳ／ＭＳ技術など）から得られた後の該化合物の物理的状態をいう。
他に明記されない限り、本開示の化合物、例えば化合物Ｉまたは１.１～１.７４（総括的に、式Ｉ以降の化合物）は、遊離塩基形態で、または塩形態で、例えば薬学的に許容される塩形態で、例えば酸付加塩として存在し得る。十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば無機酸または有機酸との、例えば塩酸またはトルエンスルホン酸との酸付加塩。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩、または生理学的に許容される陽イオンを提供する有機塩基との塩である。特定の実施態様では、本発明の化合物の塩はトルエンスルホン酸付加塩である。
本開示の化合物は、医薬品としての使用が意図され、したがって、薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に適さない塩は、例えば本発明の遊離化合物の単離または精製に有用であり得、したがって、それもまた本開示の化合物の範囲に含まれる。
本開示の化合物は、１つ以上のキラル炭素原子を含み得る。したがって、該化合物は、個々の異性体形態、例えばエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態で、または個々の形態の混合物、例えばラセミ／ジアステレオマー混合物として存在する。不斉中心が(Ｒ)－、(Ｓ)－、または(Ｒ,Ｓ)－配置にあるあらゆる異性体が存在し得る。本発明は、両方の光学活性異性体の個々およびその混合物（例えばラセミ／ジアステレオマー混合物）を包含すると理解されるべきである。したがって、本発明の化合物は、ラセミ混合物であってもよいか、または、主に、例えば、純粋なまたは実質的に純粋な異性体形態、例えば７０％超のエナンチオマー／ジアステレオマー過剰率（「ｅｅ」）、好ましくは８０％超のｅｅ、より好ましくは９０％超のｅｅ、最も好ましくは９５％超のｅｅであってもよい。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当該技術分野で知られている標準的な技術（例えば、カラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、擬似移動床および同類のもの）によって行うことができる。
二重結合または環についての置換基の性質による幾何異性体は、シス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）体であり得て、両方の異性体が本発明の範囲に包含される。
本開示の化合物は、安定または不安定な同位体を包含することも意図される。安定同位体は、同種の豊富な核種（すなわち元素）と比較して１つの追加の中性子を含有する非放射性同位体である。このような同位体を含む化合物の活性は保持され、このような化合物はまた非同位体類似体の薬物動態の測定に関して有用性を有すると考えられる。例えば、本開示の化合物の特定位置における水素原子は、重水素（非放射性の安定同位体）で置き換えられ得る。公知の安定同位体の例としては、重水素（2ＨまたはＤ）、13Ｃ、15Ｎ、18Ｏが挙げられるがこれらに限定されない。あるいは、同種の豊富な核種（すなわち元素）と比較して複数の追加の中性子を含有する放射性同位体である不安定同位体、例えば、123Ｉ、131Ｉ、125Ｉ、14Ｃ、18Ｆは、Ｉ、ＣおよびＦの対応する豊富な種に置き換わり得る。本発明の化合物の有用な同位体の別の例は、14Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本発明の化合物の放射性イメージングおよび／または薬物動態試験に有用である。また、天然の同位体分布を持つ原子の、より重い同位体による置換は、代謝に関与する部位でこれらの置換が行われた場合には、薬物動態速度の望ましい変化を引き起こし得る。例えば、水素の代わりに重水素（2Ｈ）の組込みは、水素の位置が酵素または代謝活性の部位である場合には、代謝分解を遅くし得る。
本開示の化合物は、例えば上記のポリマーマトリックス中に本発明の化合物を分散、溶解または封入することにより、デポ製剤として含まれ得て、化合物は、ポリマーが経時的に分解されることで継続的に放出されます。ポリマーマトリックスからの本発明の化合物の放出は、例えば医薬デポ組成物から、その医薬デポが投与される対象体、例えば温血動物、例えばヒトへの、化合物の制御放出および／または遅延放出および／または持続放出を提供する。したがって、医薬デポは、本発明の化合物を対象体へ特定の疾患または病状の治療に効果的な濃度で、長期間、例えば１４日間～１８０日間、好ましくは約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって送達する。
本発明の組成物（例えば本発明のデポ組成物）におけるポリマーマトリックスに有用なポリマーは、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体、または他の薬剤、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ－β－ヒドロキシ酪酸、ε－カプロラクトン開環重合体、乳酸－グリコール酸共重合体、２－ヒドロキシ酪酸－グリコール酸共重合体、ポリ乳酸－ポリエチレングリコール共重合体またはポリグリコール酸－ポリエチレングリコー共重合体）、アルキルα－シアノアクリレート（例えばポリ（ブチル２－シアノアクリレート））、ポリアルキレンオキサレート（例えばポリトリメチレンオキサレートまたはポリテトラメチレンオキサレート）、ポリオルトエステル、ポリカーボネート（例えばポリエチレンカーボネートまたはポリエチレンプロピレンカーボネート）、ポリオルト－カーボネート、ポリアミノ酸（例えばポリ－γ－Ｌ－アラニン、ポリ－γ－ベンジル－Ｌ－グルタミン酸またはポリ－ｙ－メチル－Ｌ－グルタミン酸）、ヒアルロン酸エステル、および同類のものなどのポリマーを含み得、これらポリマーの１つ以上を用いることができる。
ポリマーが共重合体である場合、それは、ランダム、ブロックおよび／またはグラフト共重合体のいずれかであり得る。上記α－ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシジカルボン酸およびヒドロキシトリカルボン酸が、その分子中に光学活性を有する場合、Ｄ－異性体、Ｌ－異性体および／またはＤＬ－異性体のいずれか１つが用いられ得る。とりわけ、α－ヒドロキシカルボン酸ポリマー（好ましくは、乳酸－グリコール酸ポリマー）、そのエステル、ポリ－α－シアノアクリル酸エステルなどを用いることができ、乳酸－グリコール酸共重合体（ポリ(ラクチド－α－グリコリド)またはポリ(乳酸－コ－グリコール酸）とも称され、以下ＰＬＧＡと称する）が好ましい。したがって、一の態様では、ポリマーマトリックスに有用なポリマーはＰＬＧＡである。本明細書で用いられる、用語ＰＬＧＡは、乳酸のポリマー（ポリラクチド、ポリ(乳酸)またはＰＬＡとも称される）を含む。最も好ましくは、該ポリマーは、生分解性ポリ(ｄ,ｌ－ラクチド－コ－グリコリド)ポリマーである。
好ましい実施態様では、本発明のポリマーマトリックスは、生体適合性および生分解性高分子物質である。用語「生体適合性」は、毒性がなく、発癌性がなく、そして体組織において著しく炎症を誘導しない高分子物質と定義される。マトリックス物質は、生分解性であるべきであり、ここで、高分子物質は、体内プロセスによって身体で容易に排泄可能な生成物に分解されるべきであり、体内に蓄積されるべきでない。生体分解の生成物はまた、ポリマーマトリックスが身体と生体適合性であるという点で身体と生体適合性であるべきである。ポリマーマトリックス物質の特定の有用な例としては、ポリ(グリコール酸)、ポリ－Ｄ,Ｌ－乳酸、ポリ－Ｌ－乳酸、前記の共重合体、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸－カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸－カプロラクトン)、ポリ無水物、および天然ポリマー、例えばアルブミン、カゼイン、およびワックス、例えばグリセロールモノおよびジステアレートなどが挙げられる。本発明の実施に使用するのに好ましいポリマーは、ｄｌ(ポリラクチド－コ－グリコリド)である。このような共重合体におけるラクチド対グリコリドのモル比は、約７５：２５～５０：５０の範囲であることが好ましい。
有用なＰＬＧＡポリマーの重量平均分子量は、約５,０００～５００,０００ダルトン、好ましくは約１５０,０００ダルトンであり得る。達成すべき分解速度に依存して、種々の分子量のポリマーを用い得る。薬物放出の拡散メカニズムについて、ポリマーは、すべての薬物がポリマーマトリックスから放出されるまで無傷のままで、その後分解すべきである。薬物はまた、ポリマー賦形剤が生体侵食する（bioerode）場合、ポリマーマトリックスから放出され得る。
ＰＬＧＡは、いずれかの慣用方法により製造されてもよいか、または商業的に入手してもよい。例えば、ＰＬＧＡは、環状ラクチド、グリコリドなどから適切な触媒での開環重合により製造され得る（欧州特許第００５８４８１号Ｂ２；Effects of polymerization variables on PLGA properties: molecular weight, composition and chain structureを参照）。
ＰＬＧＡは、生物学的条件下で（例えば、ヒトなどの温血動物の組織に見ることができる水および生物学的酵素の存在下で）加水分解可能で酵素的に切断可能なエステル結合の分解により固体ポリマー組成物全体が分解して乳酸およびグリコール酸を形成することによって生分解性であると考えられる。乳酸およびグリコール酸はどちらも、水溶性で、通常の代謝の非毒性生成物であり、これは、さらに分解されて、二酸化炭素と水を形成することができる。言い換えれば、ＰＬＧＡは、水の存在下で、例えばヒトなどの温血動物の体内で、そのエステル基の加水分解によって分解されて、乳酸およびグリコール酸を生じ、酸性の微小環境を作ると考えられる。乳酸およびグリコール酸は、通常の生理学的条件下のヒトなどの温血動物の体内における様々な代謝経路の副産物であり、したがって、良好な忍容性を示し、全身毒性は最小となる。
別の実施態様では、本発明に有用なポリマーマトリックスは、ポリエステルの構造が星形であるスターポリマーを含み得る。これらのポリエステルは、酸残基鎖により囲まれる中心部分として単一のポリオール残基を有する。ポリオール部分は、例えばグルコース、または、例えばマンニトールであり得る。これらのエステルは、公知であり、英国特許出願公開第２,１４５,４２２号および米国特許第５,５３８,７３９号（これら各出願の内容は、出典明示により本明細書の一部とする）に記載されている。
スターポリマーは、開始剤として、ポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールを用いて製造され得る。ポリオールは、少なくとも３つのヒドロキシ基を含有し、最大約２０,０００ダルトンの分子量を有し、ポリオールのヒドロキシ基のうち少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、例えば平均３つがエステル基の形態であり、これらはポリラクチドまたはコ－ポリラクチド鎖を含有する。分岐ポリエステル、例えばポリ(ｄ,ｌ－ラクチド－コ－グリコリド)は、複数のポリラクチド直鎖を有する中心グルコース部分を有する。
上記の本発明のデポ組成物（例えばポリマーマトリックスにおける組成物６および６．１～６.１０）は、本発明の化合物が分散または封入されているマイクロ粒子もしくはナノ粒子の形態または液体形態のポリマーを含み得る。「マイクロ粒子」は、粒子のマトリックスとして作用するポリマー内に本発明の化合物が分散または溶解されている溶液または固体形態のいずれかで本発明の化合物を含有する固形粒子を意味する。ポリマー物質の適切な選択により、得られたマイクロ粒子が拡散放出性および生分解放出性の両方を示すマイクロ粒子製剤が作られ得る。
ポリマーがマイクロ粒子形態であるとき、マイクロ粒子は、適切な方法を用いて、例えば溶媒蒸発法または溶媒抽出法により製造され得る。例えば、溶媒蒸発法では、本発明の化合物およびポリマーを、揮発性有機溶媒（例えば、アセトンなどのケトン、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、ハロゲン化芳香族性炭化水素、ジオキサンなどの環状エーテル、酢酸エチルなどのエステル、アセトニトリルなどのニトリル、またはエタノールなどのアルコール）に溶解させ、適切なエマルション安定化剤（例えばポリビニルアルコール、ＰＶＡ）を含有する水相に分散させ得る。その後、有機溶媒を蒸発させて、本発明の化合物が封入されているマイクロ粒子が得られる。溶媒抽出法において、本発明の化合物およびポリマーを、極性溶媒（例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチルまたはギ酸メチル）に溶解させ、その後、水相（例えば水／ＰＶＡ溶液）に分散させ得る。エマルションを調製して、本発明の化合物が封入されているマイクロ粒子を提供する。スプレードライは、マイクロ粒子を製造するための別の製造技術である。
本発明のマイクロ粒子を製造する別の方法はまた、米国特許第４,３８９,３３０号および米国特許第４,５３０,８４０号のどちらにも記載されている。
本発明のマイクロ粒子は、注射用組成物における使用に許容されるサイズ範囲のマイクロ粒子を製造できる方法によって製造され得る。一の好ましい製造方法は、米国特許第４,３８９,３３０号に記載されているものである。この方法において、活性薬剤を適切な溶媒に溶解または分散させる。活性薬剤含有媒体に、所望の活性剤負荷を有する生成物を提供する活性成分と相対的な量のポリマーマトリックス物質を加える。所望により、マイクロ粒子生成物の成分すべてを溶媒媒体中で一緒にブレンドし得る。
本発明の化合物および本発明の実施に使用することができるポリマーマトリックス物質の溶媒としては、有機溶媒、例えばアセトン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、塩化メチレンなど；芳香族炭化水素化合物；ハロゲン化芳香族炭化水素化合物；環状エーテル；アルコール、例えばベンジルアルコール；酢酸エチルなどが挙げられる。一の実施態様では、本発明の実施に使用するための溶媒は、ベンジルアルコールと酢酸エチルの混合物であり得る。本発明に有用なマイクロ粒子の製造に関するさらなる情報は、米国特許出願公開第２００８／００６９８８５号（該出願の内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に見ることができる。
マイクロ粒子に組み込まれる本開示の化合物の量は、通常、約１重量％～約９０重量％、好ましくは３０～５０重量％、より好ましくは３５～４０重量％の範囲である。重量％は、マイクロ粒子の総重量当たりの本開示の化合物の部分を意味する。
医薬デポ組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体、例えば水混和性の希釈剤または担体を含み得る。
浸透圧放出制御経口送達システム組成物の詳細は、欧州特許出願公開第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）および国際公開第２０００／３５４１９号（米国特許出願公開第２００１／００３６４７２号）（これら各出願の内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に見ることができる。
「治療有効量」は、疾患または障害に罹患している対象体に投与されるとき、治療に予定している期間にわたって疾患または障害の軽減、寛解または退行を生じるのに有効な（例えば医薬デポに含有されるような）本発明の化合物の量である。
本発明の実施に用いられる投与量は、例えば治療されるべき特定の疾患または状態、用いられる特定の本発明の化合物、投与様式、および所望の療法に応じて当然変化する。他に明記されない限り、（遊離塩基または塩形態として投与される）投与のための本発明の化合物の量は、遊離塩基形態の本発明の化合物の量をいうかまたはそれに基づいている（すなわち、該量の算出は遊離塩基量に基づいている）。
本発明の化合物は、経口、非経腸（静脈内、筋肉内または皮下）または経皮を含む満足のいく経路によって投与され得る。特定の実施態様では、例えばデポ製剤中の、本発明の化合物は、好ましくは非経口で、例えば注射、例えば筋肉注射または静脈注射により、投与される。
一般に、方法１および１.１～１.４５、方法２および２.１～２.１２、方法１－Ａおよび２－Ａ、ならびに方法３および３.１～３.４１、または、例えば、少なくともうつ病、精神病の組み合わせなどの疾患の組み合わせ、例えば、上記の（１）うつ病に罹患している患者における精神病、例えば統合失調症；（２）精神病、例えば統合失調症に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に関連する気分障害；（４）精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に関連する睡眠障害；および（５）物質嗜癖、物質使用障害および／または物質誘発障害の治療のための、上記の本開示の化合物の使用についての満足のいく結果は、好ましくは経口投与により、１日１回約１ｍｇ～１００ｍｇ程度、好ましくは、１日１回、２.５ｍｇ～５０ｍｇ、例えば２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇの投与量で経口投与することで得られることが示されている。
方法２もしくは２.１～２.１２、または、例えば睡眠障害単独の治療のための、上記の本開示の化合物の使用についての満足のいく結果は、好ましくは経口投与により、１日１回、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を約２.５ｍｇ～５ｍｇ程度、例えば２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇの投与量で経口投与することで得られることが示されている。
方法Ｉ－Ａまたは方法ＩＩ－Ａ、または３.１～３.４１のいずれかについての満足のいく結果は、１日１回、１００ｍｇ未満、好ましくは５０ｍｇ未満、例えば４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、ｌ０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２.５ｍｇ未満で得られることが示されている。方法２－Ａ、または３.１～３.４１のいずれかついての満足のいく結果は、５ｍｇ未満、好ましくは２.５ｍｇ未満で得られることが示されている。
デポ組成物がより長期間の作用を達成するために用いられる本明細書に記載の障害の治療のために、投与量は、短期間作用組成物と比較して高く、例えば１～１００ｍｇより高く、例えば２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１,０００ｍｇ、または１０００ｍｇ超である。本開示の化合物の作用持続時間は、ポリマー組成、すなわちポリマー：薬物の比率およびマイクロ粒子径の操作により制御され得る。本発明の組成物がデポ組成物である場合、注射による投与が好ましい。
本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、慣用の化学方法により塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水もしくは有機溶媒またはその２つの混合物中で、これら化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることにより製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。これら塩、例えばアモルファス形態または結晶形態のトルエンスルホン酸塩の製造についてのさらなる詳細については、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０号および／または米国仮出願第６１／０３６,０６９号）（それぞれ米国特許出願公開第２０１１／１１２１０５号に対応する）に見ることができる。
本開示の化合物を含む医薬組成物は、従来の希釈剤または賦形剤（例としてゴマ油が挙げられるがこれに限定されない）およびガレヌス技術分野で公知の技術を用いて製造され得る。したがって、経口剤形としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ得る。
治療上の使用に言及する場合の用語「並行して（concurrently）」は、２つ以上の活性薬剤が同一もしくは異なる時に与えられるかを問わず、または同一もしくは異なる投与経路により与えられるかを問わず、疾患または障害の治療計画の一部として２つ以上の活性成分を患者に投与することを意味する。２つ以上の活性成分の並行投与は、同じ日の異なる時に、または異なる日に、または異なる頻度であり得る。
治療上の使用に言及する場合の用語「同時に（simultaneously）」は、同一投与経路による同時またはほぼ同時の２つ以上の活性成分の投与を意味する。
治療上の使用に言及する場合の用語「別個に（separately）」は、異なる投与経路による同時またはほぼ同時の２つ以上の活性成分の投与を意味する。
本発明の化合物の製造方法：
式Ａの化合物、および、下記の合成スキームで使用される中間体の合成を含むその合成方法は、例えば、米国特許第８,３０９,７２２号、および特許出願公開第２０１７／３１９５８０号に開示されている。類似の縮合γ－カルボリンの合成は、例えば、米国特許第８,３０９,７２２号、米国特許第８,９９３,５７２号、米国特許出願公開第２０１７／０１８３３５０号、国際公開第２０１８／１２６１４０号および国際公開第２０１８／１２６１４３号（各々の内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に開示されている。本開示の化合物は類似の方法を使用して製造することができる。
Ｒ1がＣ(Ｏ)－Ｏ－Ｃ(Ｒa)(Ｒb)(Ｒc)、－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－ＣＨ2－Ｏ－Ｃ(Ｒa)(Ｒb)(Ｒc)または－Ｃ(Ｒ6)(Ｒ7)－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ8である式の化合物は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０４３１０２（国際出願第２０１９／０２３０６３号）に記載されている手順と類似の手順を使用して製造することができる。
他の本開示の化合物は、当業者に知られている類似の手順によって製造することができる。
本発明の化合物のジアステレオマーの単離または精製は、当該技術分野で知られている慣用方法、例えば、カラム精製法、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、結晶化、トリチュレーション、擬似移動床法などによって行うことができる。
本開示の化合物の塩は、米国特許第６,５４８,４９３号；米国特許第７,２３８,６９０号；米国特許第６,５５２,０１７号；米国特許第６,７１３,４７１号；米国特許第７,１８３,２８２号；米国特許第８,６４８,０７７号；米国特許第９,１９９,９９５号；米国特許第９,５８６,８６０号；米国再発行特許発明第３９６８０号；および米国再発行特許発明第３９６７９号（各々の内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする）に開示されているものと同様に製造することができる。
製造された化合物のジアステレオマーは、例えば室温でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＹ－Ｈ、５μ、３０×２５０ｍｍを使用し、１０％エタノール／９０％ヘキサン／０.１％ジメチルエチルアミンで溶離するＨＰＬＣにより、分離することができる。ピークは、９８～９９.９％ｅｅのジアステレオマーを製造するために２３０ｎｍで検出することができる。
実施例１： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オンの合成
(６ｂＲ,１０ａＳ)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（１００ｍｇ、０.４３６ｍｍｏｌ）、１－(３－クロロプロキシ)－４－フルオロベンゼン（１００μＬ、０.６５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（ＫＩ)（１４４ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中混合物をアルゴンで３分間脱気し、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１５０μＬ、０.８７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７８℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。該混合物を室温に冷却し、次いで、濾過する。濾過ケーキを、溶離液としてメタノール／メタノール中７Ｎ ＮＨ3（１：０.１ ｖ／ｖ）混合物中０～１００％酢酸エチル勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して部分精製生成物を得、さらに、１６分間にわたって０.１％ギ酸含有水中０～６０％アセトニトリル勾配液を使用して半分取ＨＰＬＣシステムで精製して、固体として標記生成物を得る（５０ｍｇ、収率３０％）。MS (ESI) m/z 406.2 [M+1] +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1H), 7.2 - 7.1 (m, 2H), 7.0 - 6.9 (m, 2H), 6.8 (dd, J = 1.03, 7.25 Hz, 1H), 6.6 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 6.6 (dd, J = 1.07, 7.79 Hz, 1H), 4.0 (t, J = 6.35 Hz, 2H), 3.8 (d, J = 14.74 Hz, 1H), 3.3 - 3.2 (m, 3H), 2.9 (dd, J = 6.35, 11.13 Hz, 1H), 2.7 - 2.6 (m, 1H), 2.5 - 2.3 (m, 2H), 2.1 (t, J = 11.66 Hz, 1H), 2.0 (d, J = 14.50 Hz, 1H), 1.9 - 1.8 (m, 3H), 1.7 (t, J = 11.04 Hz, 1H)。
実施例２： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オンの合成
工程１： ＢＣｌ3・ＭｅＳ（１０.８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の０～５℃のトルエン中撹拌溶液に３－フルオロアニリン（５.６ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、４－クロロブチロニトリル（７.１２ｇ、６８.７３ｍｍｏｌ）および塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）（８.０ｇ、６０.０１ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を１３０℃で一夜撹拌し、５０℃に冷却する。塩酸（３Ｎ、３０ｍＬ）を注意深く添加し、得られた溶液を９０℃で一夜撹拌する。得られた茶色の溶液を室温に冷却し、蒸発乾固する。残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3でｐＨ＝７～８に塩基性する。有機相を分取し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、次いで、濃縮する。残留物を、溶離液としてヘキサン中０～２０％酢酸エチル勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として２'－アミノ－４－クロロ－４'－フルオロブチロフェノンを得る（３.５ｇ、収率２８％）。MS (ESI) m/z 216.1 [M+1] +。
工程２： ２'－アミノ－４－クロロ－４'－フルオロブチロフェノン（６８０ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ）の０～５℃の濃ＨＣｌ（１４ｍＬ）中懸濁液に水（３ｍＬ）中のＮａＮＯ2（２４８ｍｇ、３.５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた茶色の溶液を０～５℃で１時間撹拌し、次いで、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）中のＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１.７４ｇ、７.７ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を０～５℃でさらに１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加する。反応混合物を濾過し、濾液をＫ2ＣＯ3で乾燥し、蒸発乾固する。残留物を、溶離液としてヘキサン中０～３５％酢酸エチル勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として３－(３－クロロプロピル)－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾールを得る（４００ｍｇ、収率６０％）。MS (ESI) m/z 213.1 [M+1] +。
工程３： (６ｂＲ,１０ａＳ)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（１００ｍｇ、０.４３６ｍｍｏｌ）、３－(３－クロロプロピル)－６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（１２４ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１４４ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで３分間脱気し、ＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０.８７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７８℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却する。生じた沈殿物を濾過する。濾過ケーキを、１６分間にわたって０.１％ギ酸含有水中０～６０％アセトニトリル勾配液を使用して半分取ＨＰＬＣシステムで精製して、オフホワイト色固体として(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オンを得る（５０ｍｇ、収率２８％）。MS (ESI) m/z 406.2 [M+1]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.7 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.8 (dd, J = 5.24, 8.76 Hz, 1H), 7.2 (dd, J = 2.19, 9.75 Hz, 1H), 6.9 (ddd, J = 2.22, 8.69, 9.41 Hz, 1H), 6.8 - 6.7 (m, 1H), 6.6 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 6.6 (dd, J = 1.07, 7.83 Hz, 1H), 3.8 (d, J = 14.51 Hz, 1H), 3.3 - 3.2 (m, 1H), 3.2 (s, 2H), 2.9 (dt, J = 6.35, 14.79 Hz, 3H), 2.7 - 2.6 (m, 1H), 2.4 - 2.2 (m, 2H), 2.1 (t, J = 11.42 Hz, 1H), 2.0 - 1.8 (m, 3H), 1.8 - 1.7 (m, 1H), 1.7 (t, J = 10.89 Hz, 1H)。
実施例３： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(６－フルオロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オンの合成
(６ｂＲ,１０ａＳ)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（１４８ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）、３－(３－クロロプロピル)－６－フルオロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（２７６ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２１０ｍｇ、１.３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで脱気し、次いで、ＤＩＰＥＡ（２２０μＬ、１.３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７８℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却する。該混合物を真空濃縮する。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁し、次いで、水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＫ2ＣＯ3で乾燥し、濾過し、次いで、真空濃縮する。粗生成物を、１％７Ｎ ＮＨ3含有酢酸エチル中０～１０％メタノール勾配液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体として標記生成物を得る（８０ｍｇ、収率３０％）。MS (ESI) m/z 407.2 [M+1]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1H), 8.0 - 7.9 (m, 1H), 7.7 (dd, J = 2.15, 9.19 Hz, 1H), 7.3 (td, J = 2.20, 9.09 Hz, 1H), 6.8 (d, J = 7.22 Hz, 1H), 6.6 (t, J = 7.54 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 3.8 (d, J = 14.53 Hz, 1H), 3.3 (s, 1H), 3.2 (s, 1H), 3.2 - 3.1 (m, 1H), 3.0 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 2.9 - 2.8 (m, 1H), 2.7 - 2.5 (m, 1H), 2.4 - 2.2 (m, 2H), 2.2 - 2.0 (m, 1H), 2.0 - 1.8 (m, 3H), 1.8 - 1.6 (m, 2H)。
実施例４： ４－(３－((６ｂＲ,１０ａＳ)－２－オキソ－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]－ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－イル)プロポキシ)ベンゾニトリルの合成
工程１： (４ａＳ,９ｂＲ)－６－ブロモ－３,４,４ａ,５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド[４,３－ｂ]インドール－２(９ｂＨ)－カルボン酸エチル（２１.５ｇ、６６.２ｍｍｏｌ）、クロロアセトアミド（９.３ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１７.７ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中脱気懸濁液を１０４℃で４８時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁し、水（１００ｍＬ）で抽出する。分取したジクロロメタン相を炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）で１時間乾燥させ、次いで、濾過する。濾液を蒸発させて、茶色の油として粗生成物を得る。該茶色の油に酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を２分間超音波処理する。該混合物から黄色固体が徐々に沈殿し、室温でさらに２時間放置した後ゲルに戻る。さらなる酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加し、得られた固体を濾過する。濾過ケーキを酢酸エチル（２ｍＬ）ですすぎ、高真空下でさらに乾燥させて、オフホワイト色固体として(４ａＳ,９ｂＲ)－５－(２－アミノ－２－オキソエチル)－６－ブロモ－３,４,４ａ,５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド[４,３－ｂ]インドール－２(９ｂＨ)－カルボン酸エチルを得る（１９ｇ、収率７５％）。この生成物をさらなる精製を行わずに直接次工程で使用する。MS (ESI) m/z 382.0 [M+H]+。
工程２： (４ａＳ,９ｂＲ)－５－(２－アミノ－２－オキソエチル)－６－ブロモ－３,４,４ａ,５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド[４,３－ｂ]インドール－２(９ｂＨ)－カルボン酸エチル（１２.９ｇ、３３.７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０.６ｇ、６３.８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１.３４ｇ、６.７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中混合物をアルゴンで５分間通気する。この混合物にＮ,Ｎ,Ｎ,Ｎ'－テトラメチルエチレンジアミン（３ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を１００℃で４８時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルパッド上に注いで濾過する。濾過ケーキを酢酸エチル（１Ｌ×２）ですすぐ。合わせた濾液を濃縮乾固して、白色固体として生成物(６ｂＲ,１０ａＳ)－２－オキソ－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－カルボン酸エチルエステルを得る（８ｇ、収率７９％）。MS (ESI) m/z 302.1 [M+H] +。
工程３： (６ｂＲ,１０ａＳ)－２－オキソ－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８－カルボン酸エチルエステル（６.４ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）を室温でＨＢｒ／酢酸溶液（６４ｍＬ、３３％ｗ／ｗ）に懸濁する。該混合物を５０℃で１６時間加熱する。冷却および酢酸エチル（３００ｍＬ）による処理の後、該混合物を濾過する。濾過ケーキを酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空乾燥する。次いで、得られたＨＢｒ塩をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁し、イソプロパノール中にてドライアイスで冷却する。激しく撹拌しながら、該懸濁液にアンモニア溶液（１０ｍＬ、メタノール中７Ｎ）をゆっくりと添加して、混合物のｐＨ を１０に調整する。得られた混合物を、さらなる精製を行わずに真空乾燥して、粗(６ｂＲ,１０ａＳ)－２－オキソ－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ,７Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン（８.０ｇ）を得、直接次工程で使用する。MS (ESI) m/z 230.2 [M+H]+。
工程４： (６ｂＲ,１０ａＳ)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（１００ｍｇ、０.４３６ｍｍｏｌ）、４－(３－ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル（９９ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（９７ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物をアルゴンで３分間通気し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（８０μＬ、０.４４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７６℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を、酢酸エチル中０～１００％混合溶媒［酢酸エチル／メタノール／７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ）］勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色泡沫体として標記生成物を得る（３５ｍｇ、収率４５％）。MS (ESI) m/z 389.1 [M+1] +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1H), 7.8 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.1 (d, J = 8.79 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.39 Hz, 1H), 6.6 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 6.78 Hz, 1H), 4.1 (t, J = 6.36 Hz, 2H), 3.8 (d, J = 14.53 Hz, 1H), 3.3 - 3.2 (m, 3H), 3.0 - 2.8 (m, 1H), 2.7 - 2.6 (m, 1H), 2.5 - 2.3 (m, 2H), 2.2 - 2.0 (m, 1H), 2.0 - 1.8 (m, 3H), 1.8 - 1.7 (m, 1H), 1.7 (t, J = 11.00 Hz, 1H)。
実施例５： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－クロロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オンの合成
(６ｂＲ,１０ａＳ)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ－[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（１１０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）、１－(３－ブロモプロポキシ)－４－クロロベンゼン（１２２ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１２０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２.５ｍＬ）中脱気混合物にＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０.５７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７６℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を、酢酸エチル中０～１００％混合溶媒［酢酸エチル／メタノール／７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ）］勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。白色固体として標記生成物を得る（４１ｍｇ、収率４３％）。(ESI) m/z 398.1 [M+1]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1H), 7.4 - 7.2 (m, 2H), 6.9 (d, J = 8.90 Hz, 2H), 6.8 - 6.7 (m, 1H), 6.6 (t, J = 7.53 Hz, 1H), 6.6 (dd, J = 1.04, 7.80 Hz, 1H), 4.0 (t, J = 6.37 Hz, 2H), 3.8 (d, J = 14.53 Hz, 1H), 3.3 - 3.2 (m, 3H), 2.9 - 2.8 (m, 1H), 2.7 - 2.6 (m, 1H), 2.4 (ddt, J = 6.30, 12.61, 19.24 Hz, 2H), 2.1 - 2.0 (m, 1H), 2.0 - 1.9 (m, 1H), 1.9 - 1.7 (m, 3H), 1.7 (t, J = 10.98 Hz, 1H)。
実施例６： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(キノリン－８－イルオキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オンの合成
(６ｂＲ,１０ａＳ)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（１２０ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）、８－(３－クロロプロポキシ)キノリン（１１０ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１２０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２.５ｍＬ）中混合物をアルゴンで３分間通気し、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０.５７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７６℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁し、水（１０ｍＬ）で洗浄する。ジクロロメタン相をＫ2ＣＯ3で乾燥する。分取した有機相を蒸発乾固する。残留物を、酢酸エチル中０～１００％混合溶媒［酢酸エチル／メタノール／７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ）］勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡褐色（light brown）固体として標記生成物を得る（５６ｍｇ、収率５５％）。(ESI) m/z 415.2[M+1]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.1 (s, 1H), 8.9 (dd, J = 1.68, 4.25 Hz, 1H), 8.3 (dd, J = 1.71, 8.33 Hz, 1H), 7.7 - 7.5 (m, 3H), 7.3 (dd, J = 1.50, 7.44 Hz, 1H), 7.0 - 6.8 (m, 1H), 6.8 - 6.5 (m, 2H), 4.4 (t, J = 5.85 Hz, 2H), 3.9 (d, J = 14.55 Hz, 1H), 3.8 - 3.6 (m, 2H), 3.5 (s, 1H), 3.4 (d, J = 14.47 Hz, 1H), 2.9 (b, 1H), 2.3 (d, J = 23.61 Hz, 5H), 1.3 (d, J = 7.00 Hz, 3H)。
実施例７： 受容体結合プロファイル
実施例１の化合物（式Ａの化合物）および実施例２～６の化合物について受容体結合を決定する。下記の文献（各文献は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）の手順を使用する：５－ＨＴ2A：Bryant, H.U. et al. (1996), Life Sci., 15:1259-1268；Ｄ2：Hall, D.A. and Strange, P.G. (1997), Brit. J. Pharmacol., 121:731-736；Ｄ1：Zhou, Q.Y. et al. (1990), Nature, 347:76-80；ＳＥＲＴ：ParkPark, Y.M. et al. (1999), Anal. Biochem., 269:94-104；μオピエート受容体：Wang, J.B. et al. (1994), FEBS Lett., 338:217-222。
一般に、結果は、試験化合物の存在下で得られた、対照特異的結合のパーセント：
として、また、対照特異的結合の阻害パーセント：
として表される。
ＩＣ50値（対照特異的結合の最大半量阻害を生じる濃度）およびヒル係数（ｎＨ）は、ヒル式カーブフィッティング：
［式中、Ｙ＝特異的結合、Ａ＝曲線の左漸近線、Ｄ＝曲線の右漸近線、Ｃ＝化合物濃度、Ｃ50＝ＩＣ50、およびｎＨ＝傾斜因子］
を用いて平均反復値を用いて作成した競合曲線の非線形回帰分析によって決定される。この分析は、自社ソフトウェアを用いて行われ、市販のソフトウェアＳｉｇｍａＰｌｏｔ（登録商標）４.０ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）（SPSS Inc.による著作権１９９７）によって作成されたデータとの比較によって正当性が認められる。阻害定数（Ｋｉ）は、チェンプルソフ式：
［式中、Ｌ＝アッセイにおける放射性リガンドの濃度、およびＫD＝受容体に対する放射性リガンドの親和性］
を用いて算出された。ＫDを決定するためにスキャッチャードプロットが用いられる。
以下の受容体親和性の結果が得られる：
実施例１～６に記載の手順と類似の手順によって式Ｉのさらなる化合物を製造する。これらの化合物の受容体親和性結果を下記の表に示す：
実施例８： マウスのＤＯＩ誘発性頭部攣縮モデル
Ｒ－(－)－２,５－ジメトキシ－４－ヨードアンフェタミン（ＤＯＩ）は、セロトニン５－ＨＴ2受容体ファミリーのアゴニストである。それは、マウスに投与されると、高頻度の頭部攣縮と関連する行動プロファイルを生じる。所定の期間中のこれら頭部攣縮の頻度は、脳内の５－ＨＴ2受容体アゴニズムの推定値として取ることができる。逆に、この行動アッセイは、アンタゴニストを用いるかまたは用いずにＤＯＩを投与し、アンタゴニストの投与後のＤＯＩ誘発性頭部攣縮の減少を記録することによって、脳内の５－ＨＴ2受容体拮抗作用を決定するために使用することができる。
若干の改変を伴ってDarmani et al., Pharmacol Biochem Behav. (1990) 36:901-906（この内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）の方法が使用される。(±)－ＤＯＩ ＨＣｌを皮下注射し、該マウスをすぐに慣用のプラスチックケージに収容する。ＤＯＩ投与の１分後から始めて６分間、頭部攣縮の回数をカウントする。ＤＯＩ注射の０.５時間前に被験化合物を経口投与する。結果は、ＤＯＩ誘発性頭部攣縮を減少させるためのＥＣ50として算出される。結果は下記の表に示される：
結果は、実施例１の化合物がＤＯＩ頭部攣縮を強くブロックし、実施例７に示されるインビトロ５－ＨＴ2A結果と一致することを示している。
実施例９： マウステールフリック（tail flick）アッセイ
マウステールフリックアッセイは、拘束されたマウスの疼痛反射閾値によって示される鎮痛作用の測定である。雄性ＣＤ－１マウスを、高強度赤外熱源の収束ビーム下にその尾がくるように配置し、尾が加熱される。動物は不快になるといつでも熱源から尾を引き抜くことができる。加熱装置をつけた時と熱源の経路の外側にマウスの尾をフリックした時との間の時間量（潜時（latency））を記録する。モルヒネの投与により、鎮痛作用がもたらされ、これにより、熱に対するマウスの反応の遅延が生じる（潜時の増大）。モルヒネ（ＭＯＲ）アンタゴニスト、すなわち、ナロキソン（ＮＡＬ）の前投与により、この効果は逆転し、正常な潜時となる。この試験は、μオピエート受容体のアンタゴニズムを計測するための機能アッセイとして使用される。
実施例９ａ： 実施例１の化合物によるモルヒネ誘発性鎮痛作用のアンタゴニズム
５つの処置グループの各々に１０匹の雄性ＣＤ－１マウス（約８週齢）が割り当てられる。グループは以下のとおり処置される：グループ（１）［陰性対照］：テールフリック試験の６０分前に０.２５％メチルセルロースビヒクルが経口投与され、テールフリック試験の３０分前にセイラインビヒクルが投与される；グループ（２）［陽性対照］：該試験の６０分前に０.２５％メチルセルロースビヒクルが経口投与され、該試験の３０分前にセイライン中モルヒネ５ｍｇ／ｋｇが投与される；グループ（３）［陽性対照］：該試験の５０分前にセイライン中ナロキソン３ｍｇ／ｋｇが投与され、該試験の３０分前にセイライン中モルヒネ５ｍｇ／ｋｇが投与される；グループ（４）～（６）：該試験の６０分前に０.２５％メチルセルロースビヒクル中被験化合物０.１ｍｇ／ｋｇ、０.３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇが経口投与され、該試験の３０分前にモルヒネ５ｍｇ／ｋｇが投与される。結果は、秒で測定した平均潜時として下記の表に示される：
結果は、実施例１の化合物がモルヒネ誘発性μオピエート受容体活性の用量依存的遮断を発揮することを示している。
実施例９ｂ： ナロキソンによって阻害される、実施例１の化合物による鎮痛作用
上記のマウステールフリックアッセイを用いる第２の研究において、さらに、３ｍｇ／ｋｇ（腹腔内）のナロキソンによる前投与を行った場合および行わなかった場合で、実施例１の化合物を１.０ｍｇ／ｋｇ、３.０ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、５ｍｇ／ｋｇのモルヒネと比較する。前処置グループでは、テールフリック試験の２０分前にナロキソンを投与する。非前処置対照では、テールフリック試験の２０分前にセイラインを投与する。各グループにおいて、テールフリック試験の３０分前に、ビヒクル、モルヒネまたは実施例１の化合物を投与する。結果を平均潜時（秒）として下記の表に示す：
全ての投与量での実施例１の化合物の投与がテールフリックまでの潜時を有意に増加させること、およびこの効果がナロキソンによる前処置により弱まることが分かる。この結果は、実施例１の化合物によって生じる用量依存的鎮痛効果を示しており、さらに、この効果がμ－オピオイド受容体アゴニズムによって媒介されることを示唆している。
実施例９ｃ： 鎮痛作用の経時変化、実施例１の化合物
上記のテールフリックアッセイを繰返して、実施例１の化合物の投与により得られる鎮痛作用の経時変化を決定する。マウスに、（１）アッセイの３０分前にビヒクルを、（２）アッセイの３０分前に５ｍｇ／ｋｇのモルヒネを、または（３)～(７）アッセイの３０分前、２時間前、４時間前、８時間前または２４時間前に１ｍｇ／ｋｇの実施例３の化合物を、皮下投与する。結果を平均潜時（秒）として下記の表に示す：
結果は、実施例１の化合物がテールフリックアッセイの３０分前または２時間前に投与された場合に有効な鎮痛作用をもたらすことを示している（ＡＮＯＶＡ、対ビヒクルＰ＜０.００１）。テールフリックアッセイの４時間前、８時間前または２４時間前に投与した場合、１ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物は、ビヒクル対照と有意に異なる鎮痛効果をもたらさない。したがって、実施例１の化合物は長期の鎮痛作用をもたらさず、これは、実施例１の化合物が、他のオピエート鎮痛薬と比較して、乱用の可能性が低く、かつ、薬物間相互作用のリスクが低いことを意味する。
実施例９ｄ： 実施例１の化合物の慢性投与による鎮痛作用
動物が１４日間慢性処置レジメンを受け、次いで、テールフリックアッセイの３０分前に急性処置を受ける試験モデルを用いて、上記のテールフリックアッセイを繰り返す。マウスを、それぞれマウス１０匹を有する６つのサブグループをもつ３つの大きなグループに分ける。この３つのグループに、慢性処置として、（Ａ）ビヒクル、（Ｂ）０.３ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物、または（Ｃ）３.０ｍｇ／ｋｇの実施例２の化合物のいずれかを投与する。さらに、各サブグループに、急性処置として、（１）ビヒクル、または（２）～(６）０.０１、０.０３、０.１、０.３または１.０ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物のいずれかを投与する。全ての処置は皮下投与される。結果を、テールフリックに対する平均潜時（秒）として下記の表に示す：
実施例１の化合物による０.１、０.３および１.０ｍｇ／ｋｇ急性処置が、ビヒクルによるグループ内急性処置と比較して統計的に有意な用量依存性鎮痛効果をもたらすことが分かる。これは、慢性グループ（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）の各々にあてはまる。ビヒクルによる前処置と比較して、０.３ｍｇ／ｋｇまたは３.０ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物による前処置は、同一急性処置サブグループを比較した場合、一般的にテールフリック潜時の統計的に有意な減少を示した。これらの結果は、１４日間の慢性処置の後に実施例１の化合物の鎮痛効果に対するある程度の耐性が生じるが、得られた鎮痛作用は慢性前処置にもかかわらず有効なままであることを示している。
実施例１０： ＣＮＳリンタンパク質プロファイル
実施例１の化合物の中枢神経系（ＣＮＳ）プロファイルを試験するために、包括的な分子リン酸化研究も行われる。マウスの側坐核において、選択された重要な中枢神経系タンパク質についてのタンパク質リン酸化の程度が測定される。被験タンパク質としてはＥＲＫ１、ＥＲＫ２、Ｇｌｕ１、ＮＲ２ＢおよびＴＨ（チロシンヒドロキシラーゼ）が挙げられ、実施例１の化合物を抗精神病薬であるリスペリドンおよびハロペリドールと比較した。
３ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物、または２ｍｇ／ｋｇのハロペリドールでマウスを処置した。マウスを、注射後３０分～２時間で、収束したマイクロ波全脳照射によって屠殺し、死亡時に脳のリンタンパク質は存在しているのでそれを貯蔵する。次いで、各マウスの脳から側坐核を解体し、スライスし、液体窒素で凍結させた。Zhu H, et al., Brain Res. 2010 Jun 25; 1342：11-23に記載されるように、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ電気泳動に次いでリンタンパク質特異的イムノブロット法によるリンタンパク質分析のために、さらに試料を調製した。各部位でのリン酸化を定量化し、該タンパク質（非リン酸化）の全レベルに正規化し、ビヒクル処置した対照マウスにおけるリン酸のレベルのパーセントとして表した。
結果は、ＴＨリン酸化において４００％を超える増加を生じるハロペリドールおよび５００％を超える増加を生じるリスペリドンとは対照的に、実施例１の化合物が、３０分目および６０分目に、Ｓｅｒ４０でのチロシンヒドロキシラーゼリン酸化に対して有意な効果を有しないことを示している。これは、本発明の化合物がドパミン代謝を妨害しないことを示している。
結果は、さらに、実施例１の化合物が、３０～６０分目にＴｙｒ１４７２でのＮＲ２Ｂリン酸化に対して有意な効果を有しないことを示している。該化合物は、Ｓｅｒ８４５でＧｌｕＲ１リン酸化のわずかな増加を生じ、Ｔｈｒ１８３およびＴｙｒ１８５でＥＲＫ２リン酸化のわずかな減少を生じる。特定のタンパク質の様々な部位でのタンパク質リン酸化は、タンパク質輸送、イオンチャネル活性、シナプスシグナル伝達の強度および遺伝子発現の変化などの細胞の様々な活動に関連していることが知られている。ＮＭＤＡグルタミン酸受容体におけるＴｙｒ１４７２のリン酸化は、神経障害性疼痛の維持に不可欠であることが示されている。ＧｌｕＲ１ ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体のＳｅｒ８４５のリン酸化は、シナプス伝達の強化と受容体のシナプス局在の強化のいくつかの側面に関連しており、認知能力に関連する長期増強をサポートする。この残基のリン酸化により、チャネルが開く確率が高くなることも報告されている。ＭＡＰキナーゼカスケードのメンバーであるＥＲＫ２キナーゼの残基Ｔ１８３およびＹ１８５でのリン酸化は、このキナーゼの完全な活性化に必要であり、ＥＲＫ２は、細胞の増殖、生存、および転写の調節を含む細胞生理学の多くの側面に関与する。このキナーゼは、シナプス形成と認知機能において重要であると報告されている。
実施例１１： マウスのビー玉埋め（marble-burying）研究（ＯＣＤモデル）
げっ歯類の反復行動および不安関連行動を測定するためにビー玉埋め試験が使用される。これは、ラットおよびマウスが有害または無害な物体を寝具に埋めるという観察に基づいており、ＯＣＤなどの反復行動障害の処置における薬理学的介入の効果を測定するための動物モデルとして使用されている。
まず、マウスを４つの処置グループに分ける：（１）ビヒクル陰性対照、（２）実施例１の化合物０.３ｍｇ／ｋｇ、（３）実施例１の化合物１.５ｍｇ／ｋｇ、および（４）ＭＰＥＰ（２－メチル－６－(フェニルエチニル)ピリジン）２０ｍｇ／ｋｇ陽性対照。ＭＰＥＰは、選択的ｍＧｌｕＲ５グルタミン酸受容体アンタゴニストである。グループ（２）および（３）のマウスには試験の３０分前に０.５％メチルセルロース水性ビヒクル中の所定の投与量で実施例１の化合物を経口投与する。グループ（１）のマウスにはビヒクルを経口投与し、グループ（４）のマウスには試験開始直前にＭＰＥＰの腹腔内注射を行う。
試験は、気を散らすものを最小限にするために窓のシェードを下げてドアを閉めた部屋の中で、４～５ｃｍのウッドチップ寝具を備えた長方形のケージ内で行う。１５個のきれいなビー玉を、ビー玉５個の列３つで寝具の上に均等に配置される。各ケージにマウス１匹を収容する。ケージ内のマウスを３０分間そのままにしておく。試験の最後に、マウスを取り出し、少なくとも２／３の深さまで埋まっているビー玉の数を数える。結果を下記の表に示す：
結果は、対照と比較して、実施例１の化合物０.３ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０.０１）および実施例１の化合物１.５ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０.００１）で処置したマウスのビー玉埋めが統計学的に有意に減少することを示している。さらに、明らかな用量反応関係が明らかである。この結果は、ＯＣＤ治療適応における実施例１の有用性をサポートしている。
実施例１２： μオピエート受容体活性アッセイ
ＨＴＲＦベースのｃＡＭＰアッセイキット（CisbioからのｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ２ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ、＃６２ＡＭ４ＰＥＢ）を使用して、ｈＯＰ３（ヒトμ－オピエート受容体μ１サブタイプ）を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞において実施例１の化合物を試験する。凍結細胞を３７℃の水浴で解凍し、１０％ＦＢＳを含有するＨａｍ Ｆ－１２培地１０ｍＬに再懸濁する。遠心分離により細胞を回収し、アッセイバッファー（５ｎＭ ＫＣｌ、１.２５ｍＭ ＭｇＳＯ4、１２４ｍＭ ＮａＣｌ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３.３ｍＭ グルコース、１.２５ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4、１.４５ｍＭ ＣａＣｌ2、０.５ｇ／Ｌ プロテアーゼ不含ＢＳＡ、１ｍＭ ＩＢＭＸ添加）に再懸濁する。μ－オピエート受容体部分アゴニストであるブプレノルフィン、およびμ－オピエート受容体アンタゴニストであるナロキソン、および合成オピオイドペプチド完全アゴニストであるＤＡＭＧＯを対照として使用する。
アゴニストアッセイのために、３８４ウェル白色プレートのウェル中にて、細胞懸濁液１２μＬ（２５００細胞／ウェル）をフォルスコリン６μＬ（最終アッセイ濃度１０μＭ）と混合し、漸増濃度の試験化合物６μＬを合わせ、該プレートを室温で３０分間インキュベートする。溶解バッファーを添加し、さらに１時間インキュベートした後、キットの説明書に従ってｃＡＭＰ濃度を測定する。全てのアッセイポイントは、３回測定される。ＸＬｆｉｔソフトウエア（IDBS）を用いてカーブフィッティングを行い、４パラメータロジスティックスフィットを用いてＥＣ50値を決定する。アゴニストアッセイは、フォルスコリン刺激ｃＡＭＰ蓄積を阻害する試験化合物の能力を測定する。
アンタゴニストアッセイのために、細胞懸濁液１２μＬ（２５００細胞／ウェル）を漸増濃度の試験化合物６μＬと混合し、３８４ウェル白色プレートのウェル中にて合わせ、該プレートを室温で１０分間インキュベートする。ＤＡＭＧＯ（Ｄ－Ａｌａ２－Ｎ－ＭｅＰｈｅ４－Ｇｌｙ－オール－エンケフェリン、最終アッセイ濃度１０ｎＭ）とフォルスコリン（最終アッセイ濃度１０μＭ）との混合物６μＬを添加し、該プレートを室温で３０分間インキュベートする。溶解バッファーを添加し、さらに１時間インキュベートした後、キットの説明書に従ってｃＡＭＰ濃度を測定する。全てのアッセイポイントは、３回測定される。ＸＬｆｉｔソフトウエア（IDBS）を用いてカーブフィッティングを行い、４パラメータロジスティックスフィットを用いてＩＣ50値を測定する。改変Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いて見かけの解離定数（ＫB）を算出する。アンタゴニストアッセイは、ＤＡＭＧＯによって引き起こされるフォルスコリン誘発ｃＡＭＰ蓄積の阻害を逆転させる試験化合物の能力を測定する。
結果を下記の表に示す。結果は、実施例１の化合物が、ナロキソンと比較して非常に高いＩＣ50を示す、μ受容体の弱いアンタゴニストであること、および、それが中程度に高い親和性であるが、ＤＡＭＧＯに比べて（ＤＡＭＧＯに比べて約７９％のブプレノルフィンの活性と比較して）約２２％のアゴニスト活性しか示さない、部分アゴニストであることを示している。実施例１の化合物はまた、中程度に強い部分アゴニスト活性を有することも示されている。
ブプレノルフィンは、慢性疼痛処置およびオピエート離脱に使用される薬物であるが、その高い部分アゴニスト活性のために、使用者は中毒になり得るという問題を抱えている。これを相殺するために、ブプレノルフィンとナロキソンの市販の組合せが使用される（Ｓｕｂｏｘｏｎｅとして販売されている）。理論に拘束されるものではないが、ブプレノルフィンよりも弱い部分μアゴニストであり、ある程度の中程度のアンタゴニスト活性を有する本発明の化合物により、患者を、より低い中毒リスクをもって、疼痛および／またはオピエート離脱に対してより効果的に処置できると考えられる。
組換えヒトＭＯＰ－βアレスチンシグナル伝達経路を使用する追加の関連研究では、実施例１の化合物が、１０μＭまでの濃度ではＭＯＰ受容体を介するβアレスチンシグナル伝達を刺激しないが、ＩＣ50が０.１８９μＭであるアンタゴニストであることが見出されている。対照的に、完全オピオイドアゴニストであるＭｅｔ－エンケファリンは、０.０８μＭのＥＣ50でβアレスチンシグナル伝達を刺激する。
実施例１３： ラット耐性／依存性研究
実施例１の化合物を、雄性スプラーグドーリーラットへの反復（２８日）毎日皮下投与中に評価して、投薬に対する薬物効果をモニターし、薬理学的耐性が生じるかどうかを判定する。さらに、化合物が離脱への身体的依存症を誘発するかどうかを判断するために、反復投与の突然の中止の後にラットの行動的、身体的および生理学的兆候をモニターする。また、耐性および依存性研究で使用される特定の用量での化合物の血漿薬物曝露レベルを決定するために、耐性および依存性研究と並行して薬理学的研究を行う。該モデルの有効性を確保するための陽性対照として、また、類似の薬理学的クラスからの参考対照薬として、モルヒネを使用する。
実施例１の化合物を、１日４回皮下投与される２つの用量、０.３および３ｍｇ／ｋｇで評価する。反復投与により、０.３ｍｇ／ｋｇの投与では１５～３８ｎｇ／ｍＬ（平均、ｎ＝３）、また、３ｍｇ／ｋｇの投与では７０～９０ｎｇ／ｍＬ（平均、ｎ＝３）のピーク血漿濃度が得られることが分かる。投与後３０分～１.５時間でピーク濃度に達し、同等の結果が投与１日目、１４日目および２８日目に得られる。
実施例１の両方の用量で、投与期間または離脱期のいずれかの間、動物の体重、食物および水の摂取、または体温に有意な影響がないことが分かる。０.３ｍｇ／ｋｇでの反復投与により引き起こされる主な行動的および身体的影響は、投与期の間、猫背の姿勢（hunched posture）、ストラウブ挙尾（Straub tail）および立毛（piloerection）であることが分かる。高用量では、観察される主な行動的および身体的兆候は、猫背の姿勢、不活発な行動（subdued behavior）、ストラウブ挙尾、テールラトル（tail rattle）および立毛である。
研究の２８日目に化合物を突然に休止した後に行動的および身体的兆候の同様のプロファイルが観察される。０.３ｍｇ／ｋｇでの投与期間中に立ち上がり（rearing）および身体の緊張の高まり（increased body tone）は観察されないが、離脱期の間は有意に増大することが分かる。高用量では、投与期間中に軽度の立ち上がりが観察されるが、離脱期の間は、立ち上がりがより顕著になり、身体の緊張の高まりが観察される。
陽性対照として、モルヒネ３０ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与する。この投薬レジメンは、予想とおり、体重、食物および水の摂取、直腸温、ならびに耐性および離脱誘発性依存症の発症と一致する臨床的兆候の変化に関連していることが観察される。体重は、２日目および３日目に、ビヒクル処置対照グループと比較して有意に増加したが、５日目に有意に減少した。モルヒネは１～９日目に食物摂取を有意に減少させた。その後、食物摂取は、一般的に、対照グループよりも少ないことが観察されるが、９、１３、１４、１６、１８、２１、２２および２５日目には対照と有意な差はなかった。体重および食物摂取に対するこれらの影響は、モルヒネの影響に対する耐性を示している。
モルヒネ処置グループの水摂取もまた、投与期間の間、２８日間のうち２５日間で対照グループよりも有意に少ないことが分かる。体温もまた、一般的に、投与期間の間、対照グループよりも有意に低く、２０日目、２１日目および２７日目に顕著である。投与期間中にモルヒネにより誘発される主な行動的影響が、ストラウブ挙尾、ジャンピング、ディギング（digging）、身体の緊張の高まり、自発運動活性の増大、爆発的動作（explosive movement）および眼球突出（exopthalmus）であることが観察される。
さらにまた、２８日目のモルヒネ投与の離脱は、食物摂取の初期のさらなる減少、その後の反跳性過食をもたらし、３３日目に対照グループと比較して食物摂取が有意に増加することが観察される。食物摂取は３５日目までに対照レベルに戻る。同様に、以前にモルヒネを投与されていたラットもまた、２９日目に水摂取の初期の減少、その後の反跳性多渇症（rebound hyperdipsia）（水消費量は３１日目までに対照レベルに戻る）が観察される。さらに、投与中に直腸体温の統計学的に有意な低下が観察されるが、離脱期の間、体温は対照レベルに戻る。
さらにまた、モルヒネからの離脱期の間、新しい行動的および身体的兆候が観察され、これは、依存性の存在を示している。これらの兆候として、立毛、運動失調／千鳥足（rolling gait）、激しい震え（wet dog shakes）および腹部の縮こまり（pinched abdomen）が挙げられる。投与期間中に観察される他の異常な行動は、離脱期に徐々に消失する。３５日目までに、立ち上がりが、以前にモルヒネを投与されたラットにおいて高い発生率で観察された唯一の行動または身体的兆候となった。
したがって、モルヒネの反復投与は、体重、食物および水の摂取、直腸温、ならびに耐性および離脱誘発性依存症の発症と一致する臨床的兆候の変化とともに、この研究において耐性および依存症の明確な兆候を引き起こすことが示される。これは、投与中および投与休止中の生理学的変化の検出における該研究方法の妥当性を示している。
対照的に、０.３および３ｍｇ／ｋｇのどちらでも、実施例１の化合物の４回の反復投与は、２８日間の皮下投与の間、耐性を引き起こさない。さらに、離脱時に、高用量では、行動的および身体的兆候の同様であるが減少するプロファイルが観察されるが、これは臨床的意義をもつとは考えられない。したがって、全体として、実施例１の化合物は、投与中止しても身体的依存症症候群を引き起こさないことが判明した。
実施例１４： マウスにおけるオキシコドン依存性離脱研究
オキシコドンを、雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、１～２日目、３～４日目、５～６日目、および７～８日目にそれぞれ９、１７.８、２３.７、および３３ｍｇ／ｋｇ ｂ.ｉ.ｄ.（注射の間隔は７時間）の漸増用量レジメンで８日間投与する。９日目の朝に、マウスに０.３、１または３ｍｇ／ｋｇのいずれかの実施例１の化合物を皮下投与する。３０分後に、ビヒクルの注射または３ｍｇ／ｋｇのナロキソンの注射を行う。別のコホートのマウスは陰性対照として機能し、これらのマウスには、オキシコドンの代わりに、１～８日目にセイラインを投与する。９日目に、これらのマウスにビヒクル（上記のように、ナロキソンが続く）または３ｍｇ／ｋｇ（ｓ.ｃ.）の実施例１の化合物（上記のように、ナロキソンが続く）のいずれかを投与する。
９日目に、ナロキソン（またはビヒクル）の注射直後に、マウスを個別に透明なプラスチックケージに収容し、３０分間連続して観察する。マウスを、ジャンピング、激しい震え、足振戦（paw tremor）、後退り（backing）、眼瞼下垂および下痢を包含するオピエート離脱の一般的な身体的兆候についてモニターする。そのような行動はすべて、少なくとも１秒間隔があいた場合または正常な行動によって中断された場合には新しい発生として記録される。ナロキソン（またはビヒクル）注射の直前および３０分後の動物の体重もまた記録する。ＡＮＯＶＡ、適切な場合には、次いで、多重比較のためのＴｕｋｅｙ検定によりデータを解析する。有意なレベルはｐ＜０.０５で確立される。
結果を下記の表に示す：
兆候の総数には、足振戦、ジャンプ、および激しい震えが含まれる。オキシコドン処置マウスにおいて、ナロキソンがかなりの総数の兆候、足振戦、ジャンプおよび体重変化（それぞれについてｐ≦０.０００１）を誘発することが分かる。実施例１の化合物は、試験した全ての用量で、兆候の総数および足振戦の有意な減少をもたらす。さらに、該化合物は、３.０ｍｇ／ｋｇでは、ジャンプの有意な減少および体重減少の減衰（attenuated body weight loss）ももたらす。
これらの結果は、実施例１の化合物が、オピエート依存性ラットにおいてオピエート投与の突然の休止後のオピエート離脱の兆候および症状を用量依存的に減少させることを示している。
実施例１５： ホルマリン足試験（Formalin Paw Test）（炎症性疼痛モデル）
ホルマリンなどの化学刺激の足底下投与は、マウスに即時の痛みと不快感を引き起こし、次いで、炎症を引き起こす。２.５％ホルマリン溶液（３７ｗｔ％ホルムアルデヒド水溶液、セイラインで希釈した）を後足に皮下注射することにより、二相性反応：急性疼痛反応および遅延炎症反応が生じる。したがって、この動物モデルは、同一の動物において急性疼痛および亜急性／強直性疼痛のどちらに関する情報も提供する。
Ｃ５７マウスを観察チャンバー内で慣らす。ホルマリン投与の３０分前に、ビヒクルを皮下注射により、５ｍｇ／ｋｇのモルヒネ（セイライン中）を皮下注射により、または０.３、１.０もしくは３.０ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物（４５％ｗ／ｖシクロデキストリン水溶液中）を皮下注射により、マウスに投与する。さらに、別のセットのマウスを対照ビヒクルまたは３.０ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物で、皮下注射ではなく経口投与により処置する。
次いで、マウスの左後ろ足の足底表面に２.５％ホルマリン溶液２０μＬを皮下注射する。次の４０分間にわたって、処置した後足のリッキング（licking）またはバイティング（biting）に費やされた合計時間を記録する。最初の１０分間は急性侵害受容反応を表し、後の３０分間は遅延炎症反応を表す。１ミンター（minter）間隔で、０～４のスケールでスコア付けされる「平均行動評価（Mean Behavioral Rating）」を使用して各動物の行動を評価する：
０： 反応なし、動物は眠っている
１： 動物は処置した足で、例えばつま先で、軽快に歩いている
２： 動物は処置した足を上げている
３： 動物は処置した足を震わせている
４： 動物は処置した足をリッキングまたはバイティングしている
ＡＮＯＶＡ、適切な場合には、次いで、Fisher検定を用いるポストホック比較によりデータを解析する。有意性はｐ＜０.０５で確立される。
結果を下記の表に示す。
結果は、初期段階（０～１０分）および後期段階（１１～４０分）のどちらの反応期間中でも有意な処置効果を示している。ポストホック比較は、ビヒクル処置と比較して、モルヒネまたは実施例１の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）の皮下注射が、ホルマリン注射によって引き起こされる疼痛行動評価を有意に減衰させ、リッキング時間を有意に減少させることを示す。ポストホック比較はまた、モルヒネまたは実施例１の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）の皮下注射、および実施例１の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）の経口投与により、リッキングに費やされた時間を有意に減少させることも示す。１.０ｍｇ／ｋｇの化合物の皮下使用、および３.０ｍｇ／ｋｇの経口使用で平均疼痛行動評価も低下したが、これらの効果はこの研究では統計学的に有意ではなかった。１.０ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物の皮下使用でリッキング時間も同様に減少したが、結果は、この研究では統計学的に有意ではなかった。体重の有意な変化を受けた研究のマウスはどの研究グループにもいなかったことが分かった。
実施例１６： ヘロイン維持ラットにおける自己投与
ヘロイン中毒ラットが実施例１の化合物を自己投与するかどうかを決定するために研究が行われ、それらがそうしないことが分かり、さらに、本開示の化合物の非中毒性の性質が強調される。
研究は３段階で行われる。第１段階では、ラットは、まず食物のレバーを押すように訓練され、次に、静脈内頚静脈カテーテルが留置され、ヘロインを自己投与するように訓練される。合図（ケージ内のライトの点灯）に応答して、動物がレバーを３回押すことにより、カテーテルを介してヘロインが１回注射される。ヘロインは、初期用量０.０５ｍｇ／ｋｇ／注射で提供され、その後、０.０１５ｍｇ／ｋｇ／注射に増加する。次いで、ヘロインの供給をセイラインに置き換えることにより、この訓練された反応を消失させる。第２段階では、セイライン溶液を、０.０００３ｍｇ／ｋｇ／注射、０.００１ｍｇ／ｋｇ／注射、０.００３ｍｇ／ｋｇ／注射および０.０１０ｍｇ／ｋｇ／注射の４つのうちの１つの用量での実施例１の化合物の溶液に置き換える。個々のマウスに、１種類または２種類の用量の化合物を上昇する方法で投与する。次いで、この反応をセイライン注射で消失させ、その後、０.０１５ｍｇ／ｋｇ／注射でのヘロインの使用を繰り返す第３段階を行う。第３段階の目的は、研究の終わりに依然としてラットがヘロインへの嗜癖行動を示すことを実証することである。研究結果を下記の表に示す：
結果は、ヘロインを投与している場合にラットがレバーを押す回数が統計学的に有意に増加するが、セイラインまたは実施例１の化合物を投与している場合には有意な差はなかったことを示している。したがって、結果は、ラットが実施例１の化合物の中毒にならないことを示唆している。
実施例１７： 動物の薬物動態データ
標準的な手順を使用して、数匹の動物において実施例１の化合物の薬物動態プロファイルを研究する。
実施例１７ａ： ラットＰＫ研究
第１の研究では、ラットに実施例１の化合物を、４５％Ｔｒａｐｐｏｓｏｌビヒクル中１ｍｇ／ｋｇで静脈内ボーラス（ＩＶ）投与するかまたは０.５％ＣＭＣビヒクル中１０ｍｇ／ｋｇで経口（ＰＯ）投与する（各グループ、Ｎ＝３）。第２の研究では、ラットに実施例１の化合物を、それぞれ４５％Ｔｒａｐｐｏｓｏｌビヒクル中、１０ｍｇ／ｋｇでＰＯ投与するかまたは３ｍｇ／ｋｇで皮下（ＳＣ）投与する（各グループについて、Ｎ＝６）。投与後０～４８時間の時点で薬物の血漿濃度を測定する。代表的な結果を下記の表に示す（*は、血漿濃度が測定可能な定量レベルを下回ることを示す）：
実施例１７ｂ： マウスＰＫ研究
実施例１の化合物の１０ｍｇ／ｋｇＰＯ投与を使用して、マウスにおける同様の研究を行い、以下の結果が得られる：Ｔｍａｘ＝０.２５時間；Ｃｍａｘ＝２７９ｎｇ／ｍＬ；ＡＵＣ(０～４ｈ)＝７５９ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ；血液－血漿比(０.２５～４ｈ)は３.７～６.６にわたる。該研究は０.１ｍｇ／ｋｇＳＣの用量でも行われる。代表的な結果を下記の表に示す：
これらの結果は、総合して、実施例１の化合物が十分に吸収され、脳および組織に分布し、適度に長い半減期で保持されて、治療用量の１日１回投与を可能にすることを示している。
実施例１８： 胃腸機能
活性炭ボーラス投与の腸通過割合をモニターすることにより、ラットの胃腸運動に対する実施例１の化合物の影響を調べる。ラットを、１５％活性炭水溶液の経口ボーラス投与の３０分前に、（１）カルボキシメチルセルロース水性ビヒクル、（２）モルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ）または（３）実施例１の化合物（０.３、１.０または３.０ｍｇ／ｋｇ、ＳＣ）のいずれかで処置する。測定結果は、該炭が移動した距離を動物の腸の全長の割合として算出した運動率である。結果を下記の表に示す：
これらの結果は、実施例１の化合物が３ｍｇ／ｋｇまでの用量では胃腸運動に対して有意な影響を及ぼさないことを示している。対照的に、予想どおりに、モルヒネは、胃運動を約５０％低下させる。
さらなる実験において、ラットを、炭ボーラス投与の６０分前にビヒクル、モルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ）または実施例１の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで各々ＳＣで前処置し、次いで、モルヒネ（５ｍｇ／ｋｇ）、モルヒネ＋実施例１の化合物（０.３ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ）、または実施例１の化合物（３ｍｇ／ｋｇ）単独のいずれかで処置する。結果を下記の表に示す。グループ２および３では、まずモルヒネを注射し、その直後に実施例１の化合物を注射した：
結果は、実施例１の化合物が、モルヒネと並行して投与されたかまたはモルヒネの前に連続投与された場合にはモルヒネによって引き起こされる胃腸運動の阻害を逆転させ、前処置を用いた場合にはモルヒネの効果の遮断が強くなることを示している。
理論に拘束されることなく、これらの差は、実施例１の化合物がＭＯＰバイアスリガンドとして作用すること、および、それらが、便秘および呼吸抑制を含むオピエート関連副作用を媒介することが示されている経路である下流のβアレスチンシグナル伝達経路を活性化させないことから生じると考えられる。
実施例１９： 肺機能
０.３、１.０および３.０ｍｇ／ｋｇの実施例１の化合物を皮下投与した後のラットの呼吸数、一回換気量および毎分換気量をビヒクル対照と比較してモニターすることにより、ラットの肺機能に対する実施例１の化合物の影響を調べる。化合物の投与後０分、１５分、６０分、１２０分および２４０分で測定を行う。いずれの時点でも、ビヒクルといずれの試験グループとの間に有意な差がないことが分かる。得られた結果の典型である、６０分間の結果を下記の表に示す：
実施例２０：(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(３－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン
工程１： ３－フルオロフェノール（１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、１,３－ジブロモプロパン（１.３５ｍＬｍｇ、１３.３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１.８３ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中混合物をアルゴンで３分間通気する。得られた混合物を８０℃に加熱し、この温度で一夜撹拌する。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回洗浄する。合わせた濾液を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させる。生成物１－(３－ブロモプロポキシ)－３－フルオロベンゼンを無色の液体として得る（２.３ｇ、収率８９％）。この生成物を さらなる精製を行わずに次反応に直接使用する。
工程２： (６ｂＲ,１０ａＳ)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ－[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン・ＨＢｒ塩（５００ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）、１－(３－ブロモプロポキシ)－３－フルオロベンゼン（０.３５８ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０.４２４ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで３分間通気し、ＤＩＰＥＡ（０.８９ｍＬ、５.１２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を８０℃に加熱し、この温度で６時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を、酢酸エチル中０～１００％混合溶媒［酢酸エチル／メタノール／７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ）］で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。標記生成物を白色固体として得る（１８５ｍｇ、収率３８％）。MS (ESI) m/z 382.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 7.48 - 7.07 (m, 3H), 7.07 - 6.91 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.59 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 0H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H)。
実施例２１： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(２－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン
工程１： ２－フルオロフェノール（１ｍＬ、１１.２ｍｍｏｌ）、１,３－ジブロモプロパン（１.３７ｍＬｍｇ、１３.４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２.３２ｇ、１６.８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中混合物をアルゴンで３分間通気する。得られた混合物を８０℃に加熱し、この温度で一夜撹拌する。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回洗浄する。合わせた濾液を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させる。生成物１－(３－ブロモプロポキシ)－２－フルオロベンゼンを黄色の液体として得る（２.３８ｇ、収率９１％）。この生成物をさらなる精製を行わずに次反応に直接使用する。
工程２： (６ｂＲ,１０ａＳ)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ－[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン・ＨＢｒ塩（５００ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ）、１－(３－ブロモプロポキシ)－２－フルオロベンゼン（０.３５８ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０.４２４ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで３分間通気し、ＤＩＰＥＡ（０.８９ｍＬ、５.１２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を８０℃に加熱し、この温度で６時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を、酢酸エチル中０～１００％混合溶媒［酢酸エチル／メタノール／７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ）］で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。標記生成物を白色固体として得る（５７ｍｇ、収率１２％）。MS (ESI) m/z 382.1 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 7.48 - 7.07 (m, 3H), 7.07 - 6.91 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 - 6.59 (m, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.45 (m, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 0H), 3.19 - 3.03 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H)。
実施例２２： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－３－イソプロピル－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン
トリフェニルホスフィン（２１３ｍｇ、０.８１３ｍｍｏｌ）、(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（１５５ｍｇ、０.４０６ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール（６２μＬ、０.８１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物にアゾジカルボン酸ジエチル（１２８μＬ、０.８１３ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で一夜撹拌し、溶媒を除去する。残留物を、酢酸エチル中０～１００％混合溶媒［酢酸エチル／メタノール／７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ）］で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。標記生成物を白色固体として得る（６２ｍｇ、収率３６％）。MS (ESI) m/z 424.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 4.81 - 4.65 (m, 1H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.10 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 3H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例２３： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－ヨードフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン
アルゴン雰囲気下にて室温で(６ｂＲ,１０ａＳ)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ－[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン・ＨＢｒ（０.５０ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）、１－(３－ブロモプロポキシ)－４－ヨードベンゼン（０.５２３ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０.８９ｍＬ、５.１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０.４２４ｇ、２.５６ｍｍｏｌ）の混合物に乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加する。該混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を、酢酸エチル中０～５０％混合溶媒［酢酸エチル／メタノール／７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ／ｖ）］勾配液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。標記化合物を白色固体として得る（０.２３２ｇ、収率３７％）。MS (ESI) m/z 490.1 [M+H]+。
実施例２４： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－ブロモフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン
アルゴン雰囲気下にて室温で(６ｂＲ,１０ａＳ)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ－[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン・ＨＢｒ（０.５０ｇ、１.２８ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－(３－ブロモプロポキシ)ベンゼン(０.４５１ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０.８９ｍＬ、５.１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０.４２４ｇ、２.５６ｍｍｏｌ）の混合物に乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加する。該混合物を８０℃に加熱し、一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を、酢酸エチル中０～５０％混合溶媒［酢酸エチル／メタノール／７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ／ｖ）］勾配液で溶離するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。標記化合物を白色固体として得る（０.１７ｇ、収率３０％）。MS (ESI) m/z 443.0 [M+H]+。
実施例２５： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(ｐ－トリルオキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド－[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン
工程１： ４－メチルフェノール（７７０μＬ、４.３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（７１０ｍｇ、５.２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中脱気懸濁液に１,３－ジブロモプロパン（５３０μＬ、５.２ｍｍｏｌ）を撹拌下で添加する。得られた混合物を８０℃に加熱し、この温度で一夜撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）に懸濁し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出する。合わせたジクロロメタン相をＮａ2ＣＯ3で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発させて、無色の油として粗生成物１－(３－ブロモプロポキシ)－４－メチルベンゼンを得る（０.５３ｇ）。この生成物をさらなる精製を行わずに次工程で直接使用する。
工程２： (６ｂＲ,１０ａＳ)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（４５０ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）、１－(３－ブロモプロポキシ)－４－メチルベンゼン（５３０ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４８０ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物をアルゴンで１０分間通気し、ＤＩＰＥＡ（１.０ｍＬ、５.９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７６℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固する。残留物を、酢酸エチル中０～５０％混合溶媒［酢酸エチル／メタノール／７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ）］勾配液で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。標記化合物を茶色の固体として得る（５１.５ｍｇ、収率７.２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 7.21 - 6.91 (m, 2H), 6.84 - 6.74 (m, 3H), 6.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.38 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 14.4, 2.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.73 (m, 3H), 1.67 (t, J = 11.0 Hz, 1H). )。MS (ESI) m/z 378.2 [M+1] +。
実施例２６： (５ｂＲ,９ａＳ)－７－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－５ｂ,６,７,８,９,９ａ－ヘキサヒドロイミダゾ－[４,５,１－ｈｉ]ピリド[４,３－ｂ]インドール－１(２Ｈ)－オン
工程１： (４ａＲ,９ｂＳ)－６－ブロモ－３,４,４ａ,５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド[４,３－ｂ]インドール－２(９ｂＨ)－カルボン酸エチル（１９.２４ｇ、７６.０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１.０１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、１－(３－クロロプロポキシ)－４－フルオロベンゼン（２１.５４ｍＬ、１３６.８２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２６.５ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４７ｍＬ）中脱気懸濁液を８０℃で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を水（２５０ｍＬ）に懸濁し、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせたジクロロメタン相を蒸発乾固し、高真空下でさらに乾燥させる。生成物を茶色の固体として得る。この生成物をさらなる精製を行わずに直接次工程で使用する。
工程２： 工程１からの生成物（６.８５ｍｍｏｌ）、２,２,６,６－テトラメチルヘプタン－３,５－ジオン（０.６０ｍＬ、２.８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（１８５ｍｇ、０.９６９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６.２５ｇ、１９３１７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６.７ｍＬ）中混合物をアルゴンで５分間通気し、アンモニア（１５Ｎ、７.０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物をマイクロ波により９５℃で４.５時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、次いで、塩基性酸化アルミニウムのパッドに注いて濾過する。濾過パッドを酢酸エチル（８×５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液を減圧下にて蒸発乾固する。得られた残留物を、酢酸エチル中０～１００％混合溶媒［酢酸エチル：メタノール：７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ）］で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物(４ａＳ,９ｂＲ)－２－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－２,３,４,４ａ,５,９ｂ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[４,３－ｂ]インドール－６－アミンを灰色の固体として得る。
工程３： 室温での工程２からの生成物（０.６９６ｍｍｏｌ）のピリジン（２.５ｍＬ）中撹拌溶液にアルゴン下にてピリジン（０.５ｍＬ）中のクロロギ酸エチル（２００ｍｇ、１.８１ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた溶液を室温で０.５時間撹拌し、１００℃で２０時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を、溶離液として酢酸エチル中０～１００％混合溶媒［酢酸エチル／メタノール／７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ）］勾配液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物をオフホワイト色固体として得る。
工程４： 工程３からの生成物（０.１７８ｍｍｏｌ）のトルエン（１.５ｍＬ）中撹拌溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、７１２μＬ、０.７１２ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で１時間撹拌し、７５℃まで１時間加熱する。溶媒を除去し、残留物をメタノールに溶解し、濾過する。濾液を、溶離液として０.１％ギ酸含有水中０～２０％アセトニトリル勾配液を使用して半分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色固体として標記生成物を得る。MS (ESI) m/z 368.0746 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.61 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.34 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 3H)。
実施例２７： (８ａＳ,１２ａＲ)－１１－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６,７,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ－オクタヒドロ－[１,４]ジアゼピノ[３,２,１－ｈｉ]ピリド[４,３－ｂ]インドール－５(４Ｈ)－オン
工程１： (４ａＳ,９ｂＲ)－６－ブロモ－３,４,４ａ,５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド[４,３－ｂ]インドール－２(９ｂＨ)－カルボン酸エチル（５.１５ｇ、１５.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中脱気溶液に、ＫＯＨ（０.９３ｇ、１５.８ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で５分間撹拌し、アクリルアミド（１.６９ｇ、２３.７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で一夜撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固する。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、水（３０ｍＬ）で抽出する。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過する。濾液を蒸発乾固し、残留物を、酢酸エチル中０～１０％メタノール勾配液で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物(４ａＳ,９ｂＲ)－５－(３－アミノ－３－オキソプロピル)－６－ブロモ－３,４,４ａ,５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド[４,３－ｂ]インドール－２(９ｂＨ)－カルボン酸エチルを黄色の油として得る（３.０ｇ、収率４８％）。MS (ESI) m/z 395.9 [M+1] +。
工程２： (４ａＳ,９ｂＲ)－５－(３－アミノ－３－オキソプロピル)－６－ブロモ－３,４,４ａ,５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド[４,３－ｂ]インドール－２(９ｂＨ)－カルボン酸エチル（１.９０ｇ、４.８ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１.４５ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８２ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中脱気混合物にＮ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルエチレンジアミン（０.４３ｍＬ、２.９ｍｍｏｌ）を室温で添加する。反応混合物を９９℃に加熱し、この温度で週末に撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固する。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁し、水（５０ｍＬ）で抽出する。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過する。濾液を蒸発乾固し、残留物を、１００％酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物(８ａＳ,１２ａＲ)－５－オキソ－４,５,６,７,９,１０,１２,１２a－オクタヒドロ－[１,４]ジアゼピノ－[３,２,１－ｈｉ]ピリド[４,３－ｂ]インドール－１１(８ａＨ)－カルボン酸エチルを茶色の固体として得る（２１０ｍｇ、収率１４％）。MS (ESI) m/z 316.1 [M+1] +。
工程３： 化合物(８ａＳ,１２ａＲ)－５－オキソ－４,５,６,７,９,１０,１２,１２a－オクタヒドロ－[１,４]ジアゼピノ－[３,２,１－ｈｉ]ピリド－[４,３－ｂ]インドール－１１(８ａＨ)－カルボン酸エチル（９０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を室温でＨＢｒ溶液（酢酸中３３％、１.０ｍＬ）に懸濁する。該懸濁液を７０℃で２時間撹拌し、次いで、氷浴中にて０℃に冷却する。酢酸エチル（５.０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを真空乾燥させる。得られた生成物をメタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイスおよび２－プロパノールで冷却する。溶液のｐＨが≧１４になるまで、アンモニア（メタノール中７Ｎ、３ｍＬ）をゆっくりと添加する。溶媒を蒸発させて、生成物(８ａＳ,１２ａＲ)－６,７,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ－オクタヒドロ－[１,４]ジアゼピノ[３,２,１－ｈｉ]ピリド[４,３－ｂ]インドール－５(４Ｈ)－オンを茶色の固体として得る（１３２ｍｇ）。この粗生成物をさらなる精製を行わずに次工程に直接使用する。MS (ESI) m/z 244.1 [M+1] +。
工程４： (８ａＳ,１２ａＲ)－６,７,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ－オクタヒドロ－[１,４]ジアゼピノ[３,２,１－ｈｉ]－ピリド[４,３－ｂ]インドール－５(４Ｈ)－オン（１１０ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）、１－(３－クロロプロキシ)－４－フルオロベンゼン（９０μＬ、０.５７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１６６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物をアルゴンで３分間通気し、ＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、１.０ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７６℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固する。得られた残留物を、酢酸エチル中０～１００％混合溶媒［酢酸エチル／メタノール／７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ／ｖ）］勾配液で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。標記生成物(８ａＳ,１２ａＲ)－１１－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６,７,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ－オクタヒドロ－[１,４]ジアゼピノ－[３,２,１－ｈｉ]ピリド[４,３－ｂ]インドール－５(４Ｈ)－オンを黄色固体として得る（５０ｍｇ、収率２８％）。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 9.1,4.4 Hz, 2H), 6.75-6.85 (m, 2H), 6.60-6.67 (m, 1H), 4.02 (b, 2H), 3.45-3.32 (m, 3H), 3.16 (b, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 2.36 (b, 2H), 2.07 (b, 3H), 1.90 (b, 2H)。MS (ESI) m/z 396.1 [M+1] +。
実施例２８： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－１,１－ジメチル－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン
工程１： ０℃での(６ｂＲ,１０ａＳ)－２－オキソ－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(７Ｈ)－カルボン酸エチル（２ｇ、６.６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（０.７９６ｇ、１９.９ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物をこの温度で３０分間撹拌し、１－(クロロメチル)－４－メトキシベンゼン（１.３５ｍＬ、９.９６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温まで加温し、一夜撹拌する。水（４０ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留物を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物(６ｂＲ,１０ａＳ)－３－(４－メトキシベンジル)－２－オキソ－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]－ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－カルボン酸エチルを白色固体として得る（１.０１ｇ、収率３６％）。MS (ESI) m/z 422.2 [M+H]+。
工程２： (６ｂＲ,１０ａＳ)－３－(４－メトキシベンジル)－２－オキソ－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ－[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(７Ｈ)－カルボン酸エチル（０.９９４ｇ、２.３６ｍｍｏｌ）の－７８℃でのＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（７.０７ｍＬ、７.０７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０.４４１ｍＬ、７.０７ｍｍｏｌ）をシリンジによってゆっくりと添加する。－７８℃で５分間撹拌した後、反応混合物を０℃まで加温し、この温度で２時間撹拌する。水（５０ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留物を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物(６ｂＲ,１０ａＳ)－３－(４－メトキシベンジル)－１－メチル－２－オキソ－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]－ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－カルボン酸エチルを白色固体として得る（１.１４ｇ、収率９９％）。MS (ESI) m/z 436.2 [M+H]+。
工程３： (６ｂＲ,１０ａＳ)－３－(４－メトキシベンジル)－１－メチル－２－オキソ－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド－[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(７Ｈ)－カルボン酸エチル（１.０１ｇ、２.３２ｍｍｏｌ）の－７８℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にリチウムビス(トリメチルシリル)アミド（４.６４ｍＬ、９.２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０.５７８ｍＬ、９.２８ｍｍｏｌ）をシリンジによってゆっくりと添加する。－７８℃で５分間撹拌した後、反応混合物を室温まで加温し、この温度で２日間撹拌する。水（３０ｍＬ）を添加し、該混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留物を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物(６ｂＲ,１０ａＳ)－３－(４－メトキシベンジル)－１,１－ジメチル－２－オキソ－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－カルボン酸エチルを白色固体として得る（２６０ｍｇ、収率２５％）。
工程４： 室温で(６ｂＲ,１０ａＳ)－３－(４－メトキシベンジル)－１,１－ジメチル－２－オキソ－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(７Ｈ)－カルボン酸エチル（０.６ｇ、１.３３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１ｍＬ、１３.３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴｆＯＨ（０.４７ｍＬ、５.３２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。該混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで９に調整する。ＤＣＭ相を分取し、蒸発乾固する。残留物を、ヘキサン中０～１００％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物(６ｂＲ,１０ａＳ)－１,１－ジメチル－２－オキソ－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－カルボン酸エチルを茶色の固体として得る（３００ｍｇ、収率６８％）。MS (ESI) m/z 330.2 [M+H]+。
工程５： 室温で(６ｂＲ,１０ａＳ)－１,１－ジメチル－２－オキソ－２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１、２,３－de]キノキサリン－８(７Ｈ)－カルボン酸エチル（３３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）に臭化水素酸溶液（ＨＯＡｃ中３３％、２.４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を５０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温に冷却する。酢酸エチル（１２ｍＬ）を添加し、該混合物を濃アンモニウムで中和し、次いで、濾過する。濾液を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させる。生成物(６ｂＲ,１０ａＳ)－１,１－ジメチル－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オンを青白い固体（pale solid）として得る（３０２ｍｇ、収率９９％）。MS (ESI) m/z 258.2 [M+H]+。
工程６： (６ｂＲ,１０ａＳ)－１,１－ジメチル－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（１５５ｍｇ、０.６０３ｍｍｏｌ）、１－(３－クロロプロポキシ)－４－フルオロベンゼン（０.１１４ｍＬ、０.７２４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２００ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.６ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで３分間通気し、ＤＩＰＥＡ（０.２１ｍＬ、１.２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を８０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を、酢酸エチル中０～１００％混合溶媒［酢酸エチル／メタノール／７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ）］で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。標記生成物を白色固体として得る（４０ｍｇ、収率１６％）。MS (ESI) m/z 410.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.73 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.07 (s, 3H)。
実施例２９： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－１－メチル－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン
工程１： (４ａＲ,９ｂＳ)－６－ブロモ－３,４,４ａ,５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド[４,３－ｂ]インドール－２(９ｂＨ)－カルボン酸エチル（３.２ｇ、９.８ｍｍｏｌ）、２－ブロモプロパンアミド（４.５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５.０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物をアルゴンで８分間通気し、強撹拌下にて１０５℃まで加熱する。該混合物をこの温度で２４時間撹拌する。室温に冷却した後、反応混合物を蒸発乾固する。残留物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に懸濁し、水（１５０ｍＬ）で洗浄する。ＤＣＭ相を分取し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配液： ヘキサン中０％～１００％酢酸エチル）によって精製する。生成物(４ａＳ,９ｂＲ)－５－(１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル)－６－ブロモ－３,４,４ａ,５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド[４,３－ｂ]インドール－２(９ｂＨ)－カルボン酸エチルを淡い緑色（light green）の油として得る（２.７ｇ、収率６９％）。MS (ESI) m/z 396.0,398.0 [M+H] +。
工程２： Ｋ2ＣＯ3（２.０ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２６８ｍｇ、１.７ｍｍｏｌ）および(４ａＳ,９ｂＲ)－５－(１－アミノ－１－オキソプロパン－２－イル)－６－ブロモ－３,４,４ａ,５－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド[４,３－ｂ]インドール－２(９ｂＨ)－カルボン酸エチル（２.７ｇ、６.８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで５分間通気し、Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルエチレンジアミン（６１０μＬ、４.１ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を１００℃まで加熱し、この温度で４８時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳは、反応が囚虜したことを示している。室温に冷却した後、反応混合物をシリカゲルパッド上に注いで濾過する。該ゲルパッドを酢酸エチル（０.２Ｌ）ですすぎ、濾液を蒸発乾固する。生成物(６ｂＲ,１０ａＳ)－１－メチル－２－オキソ－２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－８(９Ｈ)－カルボン酸エチルを白色泡沫体として得る。MS (ESI) m/z 316.2 [M+H]+。この生成物をさらなる精製を行わずに次反応で直接使用する。
工程３： 工程２により得られたカルバメートを室温でＨＢｒ（２０ｍＬ、酢酸中３３％ｗ／ｗ）に懸濁する。該混合物を撹拌下にて７０℃に加熱され、透明溶液が形成される。この透明溶液は、徐々に、淡い緑色の沈殿物の形成に起因して、１時間以内に再度懸濁液となる。７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。該混合物を５分間撹拌し、フード内に立てて沈殿させる。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄する。濾液を蒸発乾固し、高真空下でさらに乾燥させる。得られた残留物をメタノール（３０ｍＬ）に懸濁し、イソプロパノール／ドライアイスで冷却し、アンモニア溶液（２０ｍＬ、メタノール中７Ｎ）を、撹拌しながらゆっくりと添加する。この添加プロセスの間、該混合物の温度を５℃以下に維持する。該溶液は、そのｐＨ値が１４に達すると、徐々に淡い緑色から茶色へ変化する。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥させて、茶色の固体として粗(６ｂＲ,１０ａＳ)－１－メチル－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オンを得る（７６０ｍｇ、収率１００％）。この生成物をさらなる精製を行わずに次工程で直接使用する。MS (ESI) m/z 232.2 [M+H] +。
工程４： ＫＩ（７００ｍｇ、５.４ｍｍｏｌ）、１－(３－クロロプロキシ)－４－フルオロベンゼン（８５０μＬ、８.８ｍｍｏｌ）および粗(６ｂＲ,１０ａＳ)－１－メチル－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]－ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（６６０ｍｇ、２.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物をアルゴンで３分間通気し、ＤＩＰＥＡ（９５０μＬ、５.４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７８℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。室温に冷却した後、反応溶媒を除去する。残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁し、水（１０ｍＬ）で洗浄する。有機相を分取し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、次いで、濾過する。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［勾配液： 酢酸エチル中０～２５％メタノール中酢酸エチル：メタノール：７Ｎ ＮＨ3混合物（１０：１：０.１；体積による］によって精製する。得られた生成物を、溶離液として０.１％ギ酸含有水中０～２０％アセトニトリル勾配液を使用する半分取ＨＰＬＣでさらに精製する。標記生成物を緑色の固体として得る（７８ｍｇ、収率７％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.16 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.93 (p, J = 1.9 Hz, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 1.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 396.2 [M+1]+.
実施例３０： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－３－メチル－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン
工程１： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]－ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（０.１ｇ、０.２６２ｍｍｏｌ）の０℃でのＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、３２ｍｇ、０.７８６ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（１９.６μＬ、０.３１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（４ｍＬ）を添加する。該混合物を酢酸エチル（３×４ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。該混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固する。残留物を、酢酸エチル中０～１００％混合溶媒［酢酸エチル／メタノール／７Ｎ ＮＨ3（１０：１：０.１ ｖ／ｖ）］で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製する。標記化合物をオフホワイト色固体として得る（１１０ｇ、収率９９％）。MS (ESI) m/z 396.2 [M+H]+。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 6.85 - 6.76 (m, 3H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.16 - 2.65 (m, 4H), 2.29 (m, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.73 (m, 2H)。
実施例３１： ((６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－２－オキソ－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－３(２Ｈ)－イル)メチルドデカノエート
工程１： 塩化亜鉛(ＩＩ)（２９４ｍｇ、２.１６ｍｍｏｌ）の０℃での無水アセトニトリル（４ｍＬ）中撹拌懸濁液にアルゴン下にて塩化ラウロイル（５.０ｍＬ、２１.６ｍｍｏｌ）を滴下する。該懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、室温で１０分間撹拌し、次いで、７０℃まで加熱し、この温度で２４時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、フラスコ内のジクロロメタン（１００ｍＬ）に注ぐ。得られた懸濁液を真空下にて濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせた濾液に飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）を添加し、室温で１.５時間撹拌する。ジクロロメタン相を分取し、飽和ＮａＨＣＯ3（２×６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて蒸発乾固する。残留物を高真空下でさらに乾燥させて、淡い橙色（light orange）の油として生成物クロロメチルドデカノエートを得る（４.５２３ｇ、収率８４％）。この粗生成物をさらなる精製を行わずに次反応に直接使用する。
工程２： ヨウ化カリウム（１３１ｍｇ、０.７８６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８１ｍｇ、１.３１ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３７ｍＬ、０.７８６ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６４ｍｇ、０.５２４ｍｍｏｌ）、クロロメチルドデカノエート（５２２ｍｇ、２.１０ｍｍｏｌ）、および(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（２１２ｍｇ、０.５５６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１.５ｍＬ）中懸濁液をアルゴンで５分間通気する。得られた懸濁液をマイクロ波によって１２５℃まで加熱し、この温度で５時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下にて除去する。残留物を、溶離液としてヘキサン中０～１００％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡い橙色の固体として標記化合物を得る（１５０ｍｇ、収率４５％）。MS (ESI) m/z 594.4 [M + H]+。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 6.96 (dd, J = 9.1, 8.2 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 6.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.25 (m, 1H), 2.91 (d, J = 28.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.86 (s, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (s, 1H), 1.35 - 1.16 (m, 17H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例３２： (６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－２－オキソ－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－３(２Ｈ)－カルボン酸ヘプタデカン酸無水物
Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１９ｍＬ、１.５７２ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（６４ｍｇ、０.５２４ｍｍｏｌ）、実施例３１からのクロロメチルドデカノエート（５２２ｍｇ、２.１０ｍｍｏｌ）および(６ｂＲ,１０ａＳ)－８－(３－(４－フルオロフェノキシ)プロピル)－６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３－ｄｅ]キノキサリン－２(３Ｈ)－オン（２００ｍｇ、０.５２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物をアルゴンで５分間通気する。該混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を減圧下にて除去する。得られた残留物を、勾配液としてヘキサン中０～１００％酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。標記生成物を淡い橙色の固体として得る（１９７ｍｇ、収率５８％）。MS (ESI) m/z 650.4970 [M + H]+。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.2, 8.2 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 3H), 4.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 3H), 3.35 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.74 (s, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.24 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.26 (s, 25H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例３３： 受容体結合プロファイル
実施例７に記載した受容体結合アッセイ手順と同じ手順を用いて、以下の化合物について以下の追加データが得られる：
本願は下記の態様も包含する。
［態様１］
遊離形態または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）の、例えば単離または精製された遊離形態または塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）の、式Ｉ：
［式中、
Ｒ 1 は、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－Ｃ(Ｒ a )(Ｒ b )(Ｒ c )、－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－ＣＨ 2 －Ｏ－Ｃ(Ｒ a )(Ｒ b )(Ｒ c )または－Ｃ(Ｒ 6 )(Ｒ 7 )－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ 8 であり；
Ｒ 2 およびＲ 3 は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ 1-6 アルキル（例えば、メチル）、Ｃ 1-6 アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロ（例えば、Ｆ）、シアノ、またはヒドロキシから選択されるか；または
Ｒ 2 およびＲ 3 ならびにそれらが結合している炭素は、集合的に－ＣＨ 2 ＣＨ 2 －基を形成するか、または
Ｒ 2 およびＲ 3 ならびにそれらが結合している炭素は存在せず；
Ｌは、Ｃ 1-6 アルキレン（例えば、エチレン、プロピレンまたはブチレン）、Ｃ 1-6 アルコキシ（例えば、プロポキシまたはブトキシ）、Ｃ 2-3 アルコキシＣ 1-3 アルキレン（例えば、－ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＯＣＨ 2 －）、Ｃ 1-6 アルキルアミノまたはＮ－Ｃ 1-6 アルキル Ｃ 1-6 アルキルアミノ（例えば、プロピルアミノまたはＮ－メチルプロピルアミノ）、Ｃ 1-6 アルキルチオ（例えば、－ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｓ－）、Ｃ 1-6 アルキルスルホニル（例えば、－ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｓ(Ｏ) 2 －）であり、これらはいずれも１個以上のＲ 4 部分で置換されていてもよく；
各Ｒ 4 は、独立して、Ｃ 1-6 アルキル（例えば、メチル）、Ｃ 1-6 アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロ（例えば、Ｆ）、シアノまたはヒドロキシから選択され；
Ｚは、アリール（例えば、フェニル）およびヘテロアリール（例えば、ピリジル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル）から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＲ 4 部分で置換されていてもよく；
Ｒ 8 は、－Ｃ(Ｒ a )(Ｒ b )(Ｒ c )、－Ｏ－Ｃ(Ｒ a )(Ｒ b )(Ｒ c )、または－Ｎ(Ｒ d )(Ｒ e )であり；
Ｒ a 、Ｒ b およびＲ c は、各々独立して、ＨおよびＣ 1-24 アルキルから選択され；
Ｒ d およびＲ e は、各々独立して、ＨおよびＣ 1-24 アルキルから選択され；
Ｒ 6 およびＲ 7 は、各々独立して、Ｈ、Ｃ 1-6 アルキル、カルボキシおよびＣ 1-6 アルコキシカルボニルから選択される；
ただし、Ｌ－Ｚ部分は、１－(４－(４－フルオロフェニル)－４－オキソブチル）、１－(４－(４－フルオロフェニル)－４－ヒドロキシブチル、または１－(４－フルオロ－１－フェノキシ)プロピル)ではない］
で示される化合物。
［態様２］
Ｒ 1 がＨである、態様１記載の化合物。
［態様３］
Ｒ 1 が、Ｃ 1-6 アルキル、例えばメチルである、態様１記載の化合物。
［態様４］
Ｒ 1 が、－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－Ｃ(Ｒ a )(Ｒ b )(Ｒ c )、－Ｃ(Ｏ)－Ｏ－ＣＨ 2 －Ｏ－Ｃ(Ｒ a )(Ｒ b )(Ｒ c )または－Ｃ(Ｒ 6 )(Ｒ 7 )－Ｏ－Ｃ(Ｏ)－Ｒ 8 である、態様１記載の化合物。
［態様５］
Ｌが非置換Ｃ 1-6 アルキレン（例えば、エチレン、プロピレン、またはブチレン）であるか、またはＬが１個以上のＲ 4 部分で置換されているＣ 1-6 アルキレン（例えば、エチレン、プロピレン、またはブチレン）である、態様１～４いずれか記載の化合物。
［態様６］
Ｌが非置換Ｃ 1-6 アルコキシ（例えば、プロポキシまたはブトキシ）であるか、またはＬが１個以上のＲ 4 部分で置換されているＣ 1-6 アルコキシ（例えば、プロポキシまたはブトキシ）である、態様１～４いずれか記載の化合物。
［態様７］
Ｒ 1 、Ｒ 2 およびＲ 3 が各々Ｈである、態様１～６いずれか記載の化合物。
［態様８］
Ｚが１個以上のＲ 4 部分で置換されていてもよいアリール（例えば、フェニル）である、態様１～７いずれか記載の化合物。
［態様９］
Ｚが、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）およびシアノから選択される１個のＲ 4 部分で置換されているフェニルである（例えば、Ｚが、４－フルオロフェニル、または４－クロロフェニル、または４－シアノフェニルである）、態様１～７いずれか記載の化合物。
［態様１０］
Ｚが１個以上のＲ 4 部分で置換されていてもよいヘテロアリール（例えば、ピリジル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル）である、態様１～７いずれか記載の化合物。
［態様１１］
ヘテロアリールが、単環式５員または６員ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ピロリル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル）である、態様１０記載の化合物。
［態様１２］
ヘテロアリールが、二環式９員または１０員ヘテロアリール（例えば、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジオキソリル、２－オキソ－テトラヒドロキノリニル）である、態様１０記載の化合物。
［態様１３］
ヘテロアリールが、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）およびシアノから選択される１個のＲ 4 部分で置換されている（例えば、ヘテロアリールが、６－フルオロ－３－インダゾリル、６－クロロ－３－インダゾリル、６－フルオロ－３－ベンゾイソオキサゾリル、または５－クロロ－３－ベンゾイソオキサゾリルである）、態様１０記載の化合物。
［態様１４］
化合物が、各々独立して遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
からなる群から選択される、態様１～１３いずれか記載の化合物。
［態様１５］
化合物が、各々独立して遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
からなる群から選択される、態様１～１４いずれか記載の化合物。
［態様１６］
塩の形態の、例えば薬学的に許容される塩の形態の、態様１～１５いずれか記載の化合物。
［態様１７］
遊離形態または薬学的に許容される塩形態（例えば、薬学的に許容される塩形態）の態様１～１６のいずれか１項記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
［態様１８］
中枢神経系障害の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に遊離形態または薬学的に許容される塩形態の態様１～１６いずれか１項記載の化合物または態様１７記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
［態様１９］
該障害が、肥満、不安（全般性不安、社会不安およびパニック症が挙げられる）、うつ病（例えば、難治性うつ病およびＭＤＤまたは治療抵抗性うつ病）、精神病（認知症に関連する精神病、例えば進行性パーキンソン病における幻覚、または偏執性妄想が挙げられる）、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症ならびに他の精神および神経疾患に関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、疼痛、および疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、慢性疲労、広場恐怖症、社会恐怖症、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症および関連自閉症性障害における激越、胃腸障害、例えば胃腸管運動の機能不全、および認知症、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病の認知症；気分障害；薬物依存、例えば、オピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、および／またはアルコール依存、および薬物またはアルコール依存（例えば、オピエート依存）からの離脱；オピエート過剰摂取；薬物依存に関連する併存疾患、例えばうつ病、不安および精神病；過食性障害；および強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）および関連障害、例えば強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される障害からなる群から選択される、態様１８記載の方法。
［態様２０］
該障害が、セロトニン５－ＨＴ 2A 、セロトニン再取り込みトランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドパミンＤ 1 および／またはＤ 2 経路および／またはμ－オピオイド受容体に関連する障害である、態様１８記載の方法。
［態様２１］
該障害が、（ｉ）うつ病に罹患している患者における精神病、例えば統合失調症；（２）精神病、例えば統合失調症に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に関連している気分障害；（４）精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に関連している睡眠障害；および（５）物質嗜癖、物質使用障害および／または物質誘発障害から選択される障害である、態様１８記載の方法。
［態様２２］
該中枢神経系障害が、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、およびこれらの組み合わせから選択される障害である、態様１８記載の方法。
［態様２３］
該中枢神経系障害が、疼痛および疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、および慢性疲労、および薬物依存、例えばオピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、および／またはアルコール依存、および薬物またはアルコール依存（例えば、オピエート依存）からの離脱；およびオピエート過剰摂取から選択される障害である、態様１８記載の方法。
［態様２４］
該方法が、さらに、μ－オピエート、κ－オピエート、δ－オピエート、および／またはノシセプチン／オルファニン受容体のアゴニストもしくは部分アゴニスト、またはインバースアゴニストもしくはアンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィン、メサドン、ナロキソンまたはナルトレキソンの投与を含む、態様１８～２３いずれか記載の方法。
［態様２５］
中枢神経系障害の治療または予防のための医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、態様１～１６いずれか記載の化合物、または遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、態様１７記載の医薬組成物の使用。

Claims (27)

  1. 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉ：
    ［式中、
    Ｒ1は、ＨまたはＣ1-6アルキルであり；
    Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｄおよびヒドロキシから選択され；
    Ｌは、エチレン、プロピレン、ブチレン、プロポキシ、ブトキシ、プロピルアミノ、Ｎ－メチルプロピルアミノ、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｓ－および－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｓ(Ｏ)2－から選択され、これらはいずれも１個以上のＲ4部分で置換されていてもよく；
    各Ｒ4は、独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロ、シアノおよびヒドロキシから選択され；
    Ｚは、アリール、ならびにピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジオキソリルおよび２－オキソ－テトラヒドロキノリニルから選択される二環式９員または１０員ヘテロアリールから選択されるヘテロアリールから選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、１個以上のＲ4部分で置換されていてもよく；
    ただし、Ｌが非置換プロピレンであるとき、Ｚはフルオロ置換されたイソインドリル、６－フルオロ－３－ベンゾイソオキサゾリル、または６－フルオロ－３－インダゾリルではなく、
    ただし、Ｌ－Ｚ部分は、１－(４－(４－フルオロフェニル)－４－オキソブチル）、１－(４－(４－フルオロフェニル)－４－ヒドロキシブチル、または１－(４－フルオロ－１－フェノキシ)プロピル)ではない］
    で示される化合物。
  2. Ｒ1がＨである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1が、Ｃ1-6アルキルである、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ1が、メチルである、請求項１記載の化合物。
  5. Ｌが非置換エチレン、プロピレンまたはブチレンである、請求項１～４いずれか１項記載の化合物。
  6. Ｌが非置換プロポキシまたはブトキシである、請求項１～４いずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が各々Ｈである、請求項１、２、５および６いずれか１項記載の化合物。
  8. Ｚが１個以上のＲ4部分で置換されていてもよいアリールである、請求項１～７いずれか１項記載の化合物。
  9. Ｚが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノから選択される１個のＲ4部分で置換されているフェニルである、請求項１～７いずれか１項記載の化合物。
  10. Ｚが１個以上のＲ4部分で置換されていてもよいピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルから選択される、請求項１～７いずれか１項記載の化合物。
  11. ヘテロアリールが、ピリミジル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルである、請求項１０記載の化合物。
  12. ヘテロアリールが、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジオキソリルおよび２－オキソ－テトラヒドロキノリニルから選択される二環式９員または１０員ヘテロアリールである、請求項１０記載の化合物。
  13. ヘテロアリールが、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードおよびシアノから選択される１個のＲ4部分で置換されている、請求項１０～１２いずれか１項記載の化合物。
  14. ヘテロアリールが、６－フルオロ－３－インダゾリル、６－クロロ－３－インダゾリル、６－フルオロ－３－ベンゾイソオキサゾリル、または５－クロロ－３－ベンゾイソオキサゾリルである、請求項１０～１２いずれか記載の化合物。
  15. 化合物が、各々独立して遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
    からなる群から選択される、請求項１～１３いずれか１項記載の化合物。
  16. 化合物が、各々独立して遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
    からなる群から選択される、請求項１～１５いずれか１項記載の化合物。
  17. 薬学的に許容される塩の形態の、請求項１～１６いずれか１項記載の化合物。
  18. 遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１～１７のいずれか１項記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物。
  19. 中枢神経系障害の治療または予防のための、請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 該障害が、肥満、不安、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、疼痛、慢性疲労、広場恐怖症、社会恐怖症、認知症における激越、自閉症および自閉症性障害における激越、胃腸障害、認知症；気分障害；薬物依存、過食性障害；強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される障害からなる群から選択される、請求項１９記載の医薬組成物。
  21. 該障害が、全般性不安、社会不安、パニック症、難治性うつ病、大うつ障害、治療抵抗性うつ病、頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、オピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、アルコール依存、薬物またはアルコール依存からの離脱およびオピエート過剰摂取から選択される障害である、請求項２０記載の医薬組成物。
  22. 該障害が、セロトニン５－ＨＴ2A、セロトニン再取り込みトランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドパミンＤ1および／またはＤ2経路および／またはμ－オピオイド受容体に関連する障害である、請求項１９記載の医薬組成物。
  23. 該障害が、（１）うつ病に罹患している患者における精神病；（２）精神病に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病に関連している気分障害；（４）精神病に関連している睡眠障害；および（５）物質嗜癖、物質使用障害および／または物質誘発障害から選択される障害である、請求項１９記載の医薬組成物。
  24. 該中枢神経系障害が、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性パーソナリティ障害（ＯＣＰＤ）、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、衝動制御障害、および関連障害、およびこれらの組み合わせから選択される障害である、請求項１９記載の医薬組成物。
  25. 該中枢神経系障害が、頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、慢性疲労、オピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、アルコール依存、薬物またはアルコール依存からの離脱；およびオピエート過剰摂取から選択される障害である、請求項１９記載の医薬組成物。
  26. 該治療または予防が、さらに、μ－オピエート、κ－オピエート、δ－オピエート、および／またはノシセプチン／オルファニン受容体のアゴニストもしくは部分アゴニスト、またはインバースアゴニストもしくはアンタゴニストの投与を含む、請求項１９～２５いずれか１項記載の医薬組成物。
  27. 該治療または予防が、ブプレノルフィン、メサドン、ナロキソンまたはナルトレキソンの投与をさらに含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
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