JP7664156B2 - Ｇｌｐ－１ｒアゴニスト及びその使用 - Google Patents

Ｇｌｐ－１ｒアゴニスト及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7664156B2
JP7664156B2 JP2021529110A JP2021529110A JP7664156B2 JP 7664156 B2 JP7664156 B2 JP 7664156B2 JP 2021529110 A JP2021529110 A JP 2021529110A JP 2021529110 A JP2021529110 A JP 2021529110A JP 7664156 B2 JP7664156 B2 JP 7664156B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
halogen
compound
alkoxy
saturated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2021529110A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022508203A (ja
JPWO2020103815A5 (ja
JP2022508203A5 (ja
Inventor
チョン，ウェンジ
Original Assignee
キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド filed Critical キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド
Publication of JP2022508203A publication Critical patent/JP2022508203A/ja
Publication of JPWO2020103815A5 publication Critical patent/JPWO2020103815A5/ja
Publication of JP2022508203A5 publication Critical patent/JP2022508203A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7664156B2 publication Critical patent/JP7664156B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１８年１１月２２日に出願された国際特許出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１１７０４７に対する優先権の利益を主張する。前述の出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
糖尿病は、その有病率の増加とそれに伴う健康リスクのために、主要な公衆衛生上の懸念事項である。この病気は、インスリン産生、インスリン作用、又はその両方の欠陥に起因する高レベルの血糖を特徴としている。糖尿病の２つの主要な形態である、１型と２型が認識されている。１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、体の免疫系が膵臓のベータ細胞を破壊するときに発症し、膵臓のベータ細胞は、血糖を調節するホルモンであるインスリンを作る唯一の細胞である。１型糖尿病の人が生き残るためには、注射又はポンプでインスリンを投与する必要がある。２型糖尿病（一般にＴ２ＤＭと呼ばれる）は通常、インスリン抵抗性で始まるか、許容可能なグルコース濃度を維持するのにインスリンの産生が不十分な場合に始まる。
現在、高血糖症、続いてＴ２ＤＭを治療するために、様々な薬理学的アプローチが利用可能である（Ｈａｍｐｐら、Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ＵＳ、２００３～２０１２、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ３７：１３６７－１３７４、２０１４）。これらは６つの主要なクラスにグループ化でき、それぞれが異なる主要なメカニズムを介して機能する。
スルホニル尿素（例えば、グリピジド、グリムピリド、グリブリド）、メグリチニド（例えば、ナテグリジン、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、アログリプチン、デュグリプチン）、及びグルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）アゴニスト（例えば、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド、リナグリプチン、デュラグルチド、セマグルチド）を含むインスリン分泌促進物質は、膵臓ベータ細胞に作用することによってインスリンの分泌を増強する。スルホニル尿素及びメグリチニドは、有効性と忍容性が限られており、体重増加を引き起こし、しばしば低血糖症を誘発する。ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤の有効性は限られている。市販のＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、皮下注射によって投与されるペプチドである。リラグルチドは、肥満の治療薬としてさらに承認されている。
ビグアニド（例えば、メトホルミン）は、主に肝臓のグルコース産生を減少させることによって作用すると考えられている。ビグアニドはしばしば胃腸障害や乳酸アシドーシスを引き起こし、それらの使用をさらに制限する。
α－グルコシダーゼの阻害剤（例えば、アカルボース）は腸のグルコース吸収を減少させる。これらの薬剤はしばしば胃腸障害を引き起こす。
チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉及び脂肪組織の特定の受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体－ガンマ）に作用する。チアゾリジンジオンは、脂質代謝を調節し、その後インスリンの作用に対するこれらの組織の反応を高める。これらの薬剤を頻繁に使用すると、体重が増加し、浮腫や貧血を引き起こす可能性がある。
インスリンは、単独で、又は上記の薬剤と組み合わせて、より重症の場合に使用され、頻繁に使用すると、体重増加につながる可能性があり、低血糖のリスクがある。
ナトリウム－グルコース結合トランスポーター共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン）は、腎臓でのグルコースの再吸収を阻害し、それによって血中のグルコース濃度を低下させる。この新しいクラスの薬剤は、ケトアシドーシスと尿路感染症に関連している可能性がある。
しかし、ＧＬＰ－１ＲアゴニストとＳＧＬＴ２阻害剤を除いて、これらの薬剤の有効性は限られており、最も重要な問題であるβ細胞機能の低下とそれに伴う肥満には対処していない。
肥満は、現代社会で非常に蔓延している慢性疾患であり、高血圧、高コレステロール血症、及び冠状動脈性心臓病を含む多くの医学的問題に関連している。肥満はさらに、Ｔ２ＤＭ及びインスリン抵抗性と高度に相関しており、後者は一般に高インスリン血症又は高血糖症、あるいはその両方を伴う。さらに、Ｔ２ＤＭは冠状動脈疾患のリスクが２倍から４倍増加することに関連している。現在、肥満を効果的に解消する唯一の治療法は減量手術であるが、この治療法は費用とリスクが高くなる。薬理学的介入は一般的に効果が低く、副作用を伴う。
したがって、副作用が少なく、投与が簡便な、より効果的な薬理学的介入が必要である。
Ｔ２ＤＭは最も一般的に高血糖とインスリン抵抗性に関連しているが、Ｔ２ＤＭに関連する他の疾患には、肝インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症、高血圧、高インスリン血症及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）が含まれる。
ＮＡＦＬＤはメタボリックシンドロームの肝症状であり、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、肝硬変、そして最終的には肝細胞癌を含む一連の肝疾患である。ＮＡＦＬＤとＮＡＳＨは、肝脂質が上昇している個人の最大の割合を占めるため、主要な脂肪肝疾患と見なされる。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの重症度は、脂質の存在、炎症性細胞浸潤、肝細胞のバルーニング、及び線維症の程度に基づいている。脂肪症のすべての人がＮＡＳＨに進行するわけではないが、かなりの部分が進行する。
ＧＬＰ－１は、食物の摂取に反応して腸内のＬ細胞から分泌される３０アミノ酸長のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ－１は、生理学的及びグルコース依存的にインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させ、胃内容排出を阻害し、食欲を減少させ、ベータ細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床実験では、ＧＬＰ－１は、グルコース依存性インスリン分泌に重要な遺伝子の転写を刺激し、ベータ細胞の新生を促進することにより、継続的なベータ細胞の能力を促進する（Ｍｅｉｅｒら、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ、１７（２）：９３－１０２、２０１３）。
健康な人では、ＧＬＰ－１は、膵臓によるグルコース依存性インスリン分泌を刺激して末梢でのグルコース吸収を増加させることにより、食後のグルコース濃度を調節する重要な役割を果たす。ＧＬＰ－１はまた、グルカゴン分泌を抑制し、肝臓のグルコース放出を低下させる。さらに、ＧＬＰ－１は胃内容排出を遅らせ、小腸の運動を遅らせて食物の吸収を遅らせる。Ｔ２ＤＭを有する人では、ＧＬＰ－１の正常な食後性上昇が存在しないか、又は低下している（Ｖｉｌｓｂｏｌｌら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ、５０：６０９－６１３、２００１）。
Ｈｏｉｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８７：１４０９，２００７）及びＭｅｉｅｒ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．８：７２８、２０１２）は、ＧＬＰ－１、リラグルチド及びエキセンディン－４などのＧＬＰ－１受容体アゴニストが、空腹時及び食後のブドウ糖（ＦＰＧ及びＰＰＧ）を低下させることにより、Ｔ２ＤＭ患者の血糖コントロールを改善する３つの主要な薬理活性（ｉ）グルコース依存性インスリン分泌の増加（第１相及び第２相の改善）、（ｉｉ）高血糖条件下でのグルカゴン抑制活性、（ｉｉｉ）食事由来のグルコースの吸収が遅延する胃内容排出速度の遅延を有することを説明している。
心血管代謝及び関連疾患のための容易に投与される予防及び／又は治療が依然として必要とされている。
第１の実施形態では、本発明は、構造式（Ｉ）によって表される化合物を提供する：
Figure 0007664156000001
 あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物であって、式中、
Figure 0007664156000002
は、単結合又は二重結合を示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の３つ以下は、Ｎであり、環Ａは３つの連続する位置に３個の窒素環原子を含まず、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＲ５Ｒ６、及びＮＲ５’から選択され、
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、及びＣＨ２から選択され、
Ｙ２及びＹ６は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ又はＣＨから選択され、
環Ｂには３個以下の窒素環原子が存在し、環Ｂは、３つの隣接する位置に３個の窒素環原子を含まず、
Ｚ１及びＺ２は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ及びＣＨから選択され、Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つはＮであり、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、結合、ＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ、及びＣＨＣＨ２から選択され、環Ｃが２個以下の二重結合を含み、
ただし、環Ｂが
Figure 0007664156000003
 である場合、（１）ＷはＯではない、及び／又は（２）環Ｃは
Figure 0007664156000004
 ではない、及び／又は（３）環Ｃは
Figure 0007664156000005
 ではなく、Ｚ１はＮである、及び／又は（４）環Ａはフェニルではなく、
式中、
Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｃ、及びＣＲ４から選択され、
Ｔ６、Ｔ７及びＴ８は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＲ４から選択され、
式中、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ６、Ｔ７、及びＴ８のうちの４つ以下は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、
ＥＥは、－ＣＯＯＨ又はカルボン酸基代用物であり、場合により、カルボン酸基代用物は、
Figure 0007664156000006
 Ｒａは、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒａによって表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、Ｒａで表される、又はＲａで表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒｂは、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒｂによって表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、Ｒｂで表される、又はＲｂで表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒｃは、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒｃによって表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、Ｒｃで表される、又はＲｃで表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、及びＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒｄは、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒｄによって表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、Ｒｄによって表される、又はＲｄで表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ及びＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキニル、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒ１によって表されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル又はＣ１～Ｃ６アルキニルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい）から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、Ｒ１によって表される、又はＲ１によって表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒ２によって表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい）から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、Ｒ２によって表される、又はＲ２によって表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒ３によって表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい）から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、Ｒ３によって表される、又はＲ３によって表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
各Ｒ４は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ５’Ｒ６’であり、式中、Ｒ４によって表されるＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個又は複数で置換されていてもよい）から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒ５又はＲ６によって表されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル又はＣ１～Ｃ６アルキニルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい）から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、Ｒ５又はＲ６によって表される、あるいはＲ５又はＲ６によって表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
場合により、２個のＲ１；２個のＲ２；２個のＲ３；２個のＲ４；Ｒ１及びＲ２；Ｒ２及びＲ３；Ｒａ及びＲ１；Ｒａ及びＲ２；Ｒ１及びＲ５のいずれか；Ｒ５’（Ｗで表される基中）、又はＲ６；Ｒａ及びＲ５のいずれか；Ｒ５’（Ｗで表される基中）、又はＲ６；Ｒ２及びＲ５のいずれか、Ｒ５’（Ｗで表される基中）、又はＲ６；Ｒ５及びＲ６；Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆから選択される２個の基のいずれか；又はＲ４並びにＲｃ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆのいずれか１個は、それぞれの介在炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキルあるいは４～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルを形成し、これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、オキソ、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、シクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、３、及び４から選択された整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択された整数であり、
ｏは、０、１、２、３、４、及び５から選択される整数である。
第２の実施形態では、本発明は、第１の実施形態による化合物を提供し、式中、化合物は、構造式（ＩＩ－Ａ）によって表され、
Figure 0007664156000007
 あるいは、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物を提供し、Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、又はＣＦ３であり、変数の残りは、第１の実施形態で定義された通りである。
第３の実施形態では、本発明は、第１又は第２の実施形態による化合物を提供し、式中、化合物は、構造式（ＩＩＩ－Ａ）によって表され、
Figure 0007664156000008
 あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物又は水和物を提供し、Ｔ２はＮであり、Ｔ４はＮ又はＣＲ４であり、Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル又はＣ１～Ｃ３アルコキシであり、あるいはＴ２はＣであり、Ｔ４はＮＲ４であり、Ｒ４はＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルであり、変数の残りは、第１又は第２の実施形態で定義される通りである。
第４の実施形態では、本発明は、第１、第２、又は第３の実施形態による化合物を提供し、式中、化合物は、構造式（ＩＶ－Ａ）によって表され、
Figure 0007664156000009
 あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物又は水和物を提供し、Ｔ４はＮ又はＣＨであり、ＲａはＨ、ＣＨ３、又はＣＦ３であり、あるいはＲａ、Ｒ１及びＸ５は、それらのそれぞれの介在炭素と一緒になって、５～７員のシクロアルケニル又は５～７員の部分飽和モノヘテロシクリルを形成し、変数の残りは、第１、第２又は第３の実施形態で定義される通りである。
第５の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３又は第４の実施形態による化合物を提供し、式中、Ｒｂは、
Figure 0007664156000010
 であり、
式中、Ｒｂは、オキソ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、
Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣ１～Ｃ３アルコキシから選択される１個又は２個の基で置換されていてもよく、式中、Ｒｂによって表される基中のＣ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３アルコキシは、Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよく、変数の残りは、第１、第２、第３又は第４の実施形態で定義される通りである。
第６の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３又は第４の実施形態による化合物を提供し、式中、Ｒｂは、
Figure 0007664156000011
 であり、
式中、Ｒｂは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ５’Ｒ６’、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ１～Ｃ３アルコキシから選択される１個又は２個の基で置換されていてもよく、式中、Ｒｂによって表される基中のＣ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３アルコキシは、Ｆ、ＯＨ、及びＯＣＨ３から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよく、変数の残りは、第１、第２、第３又は第４の実施形態で定義される通りである。
第７の実施形態では、本発明は、第４の実施形態による化合物を提供し、式中、
Figure 0007664156000012
 は、
Figure 0007664156000013
 であり、式中、変数の残りは、第１、第２、第３又は第４の実施形態で定義された通りである。
第８の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、又は第７の実施形態による化合物を提供し、式中、
Figure 0007664156000014
 は、
Figure 0007664156000015
 であり、
式中、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ又はＮＲ５’Ｒ６’であり、ｏは、０、１、２、及び３から選択される整数であり、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、又は第７の実施形態で定義された通りである。
第９の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の実施形態による化合物を提供し、式中、
Figure 0007664156000016
 は、
Figure 0007664156000017
 であり、式中、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、又は第８の実施形態で定義された通りである。
第１０の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８又は第９の実施形態による化合物を提供し、式中、
Figure 0007664156000018
 は、
Figure 0007664156000019
 であり、その各々は、ハロゲン、ＣＮ及びオキソから選択される１又は２個の基で置換されていてもよく、又は環Ｃと一緒になった２個のＲ３基は、架橋（Ｃ５～Ｃ８）ヘテロシクリル又は架橋（Ｃ５～Ｃ８）シクロアルキレンを形成し、式中、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８又は第９の実施形態で定義された通りである。
第１１の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の実施形態による化合物を提供し、式中、
Figure 0007664156000020
 は、
Figure 0007664156000021
 であり、式中、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、オキソ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＦ３であり、ｏは０又は１であり、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、又は第９の実施形態で定義された通りである。
第１２の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、又は第１１の実施形態による化合物を提供し、式中、
Figure 0007664156000022
 は、
Figure 0007664156000023
 であり、式中、各Ｒ２は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ２アルコキシから選択され、ｎは、０、１、２、及び３から選択される整数であり、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、又は第１１の実施形態で定義された通りである。
第１３の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、又は第１２の実施形態による化合物を提供し、式中、
Figure 0007664156000024
 は、
Figure 0007664156000025
 であり、
式中、Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル又はＣ１～Ｃ２アルコキシであり、ｎは、０又は１であり、２個以下のＲ２は、環Ｂに結合しており、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１又は第１２の実施形態で定義された通りである。
第１４の実施形態では、本発明は、第１２の実施形態による化合物を提供し、式中、２個のＲ２基は、環Ｂと共に二環式構造を形成し、
Figure 0007664156000026
 その各々は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ２アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）２から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよく、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、又は第１２の実施形態で定義された通りである。
第１５の実施形態では、本発明は、第１４の実施形態による化合物を提供し、式中、２個のＲ２基は、環Ｂと共に二環式構造を形成し、
Figure 0007664156000027
 その各々は、ハロゲンで置換されていてもよく、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、又は第１２の実施形態で定義された通りである。
第１６の実施形態では、本発明は、第１２の実施形態による化合物を提供し、式中、Ｗ及び環Ｂは、二環式構造を形成し、
Figure 0007664156000028
 その各々は、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ２アルキル及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）２から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよく、式中、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１又は第１２の実施形態において定義された通りである。
第１７の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、又は第１６の実施形態による化合物を提供し、環Ａは、
Figure 0007664156000029
 であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ２アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）２、及びシクロプロパンで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニルから選択され、ｍは、０、１、２、及び３から選択される整数であり、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、又は第１６の実施形態で定義された通りである。
第１８の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、又は第１７の実施形態による化合物を提供し、環Ａは、
Figure 0007664156000030
 であり、ｍは、０又は１であり、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、又はシクロプロパンで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニルであり、好ましくは、環Ａは、
Figure 0007664156000031
 であり、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、又は第１７の実施形態で定義された通りである。
第１９の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、又は第１６の実施形態による化合物を提供し、式中、環Ａは、
Figure 0007664156000032
 であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ２アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）２、及びシクロプロパンで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニルから選択され、ｍは、０、１、及び２から選択される整数であり、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、又は第１６の実施形態で定義された通りである。
第２０の実施形態では、本発明は、第１９の実施形態による化合物を提供し、環Ａは、
Figure 0007664156000033
 であり、
その各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ３、又はＣＦ３で置換されていてもよく、ｍは、０又は１であり、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１６、又は第１９の実施形態で定義された通りである。
第２１の実施形態では、本発明は、第１から第１５及び第１７から第２０の実施形態のいずれか一項に記載の化合物を提供し、式中、Ｗは、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９又は第２０の実施形態で定義された通りである。
第２２の実施形態では、本発明は、第１から第２０の実施形態のいずれか一項に記載の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、及びＣ≡ＣＨから選択され、変数の残りは、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、又は第２１の実施形態で定義された通りである。
第２３の実施形態では、本発明は、第１の実施形態による化合物を提供し、式中、化合物は、構造式（Ｉ’）によって表され、
Figure 0007664156000034
 又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物を提供し、
Figure 0007664156000035
 は、単結合又は二重結合を示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の３つ以下は、Ｎであり、環Ａは３つの連続する位置に３個の窒素環原子を含まず、
Ｗは、Ｏ、ＣＲ５’Ｒ６’、及びＮＲ５’から選択され、
Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、及びＣＨ２から選択され、
Ｙ２及びＹ６は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ又はＣＨから選択され、
環Ｂには３個以下の窒素環原子が存在し、環Ｂは、３つの隣接する位置に３個の窒素環原子を含まず、
Figure 0007664156000036
 であり、
ただし、環Ｂが
Figure 0007664156000037
 である場合、（１）ＷはＯではない、及び／又は（２）環Ｃは
Figure 0007664156000038
 ではない、及び／又は（３）環Ｃは
Figure 0007664156000039
 ではなく、Ｚ１はＮである、及び／又は（４）環Ａはフェニルではなく、
Ｔ６、Ｔ７及びＴ８は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＲ４から選択され、Ｔ６、Ｔ７及びＴ８のうちの２個以下は、Ｎから選択され、
ＥＥは、－ＣＯＯＨ、
Figure 0007664156000040
 であり、
Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’から選択され、式中、Ｒａによって表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ及びＯＨから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒｂは、５～６員のヘテロアリールあるいは４～７員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルであり、式中、Ｒｂによって表されるヘテロアリールあるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ及びＣ１～Ｃ３ハロアルコキシから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
Ｒｃは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ＮＲ５’Ｒ６’、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～６員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～７員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ１によって表されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、Ｒ１によって表される、又はＲ１によって表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、及びＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
各Ｒ２は独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、及びＮＲ５’Ｒ６’から選択され、
各Ｒ３は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、
Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシであり、及び／又は
２個のＲ３が環Ｃと一緒になって、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＣ１～Ｃ６ハロアルコキシから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい６～１０員の架橋ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロゲンであるか、又はハロゲンから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
式中、場合により２個のＲ１；２個のＲ２；２個のＲ３；Ｒａ及びＲ１；Ｒａ及びＲ２；Ｒ１及びＲ５’；Ｒ２及びＲ５’は、それぞれの介在炭素原子ヘテロ原子と一緒になって、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～６員の飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは４～７員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルを形成し、その各々は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、
Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、及びＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、及び
ｏは、０、１、２、３、又は４であり、変数の残りは、第１の実施形態で定義された通りである。
第２４の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、又は第２３（例えば、第２３）の実施形態による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物を提供し、式中、
Figure 0007664156000041
 は、
Figure 0007664156000042
 であり、式中、Ｒ３は独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり、ｏは、０、１、又は２である。
第２５の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、又は第２４（例えば、第２３又は第２４）の実施形態による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物を提供し、
Figure 0007664156000043
 は、
Figure 0007664156000044
 であり、式中、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲン、好ましくは、Ｈ又はＦである。
第２６の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、又は第２５（例えば、第２３、第２４又は第２５）の実施形態による化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物を提供し、式中、ＥＥは、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、
Figure 0007664156000045
 である。
第２７の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、又は第２６（例えば、第２３、第２４、第２５、又は第２６）の実施形態による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物を提供し、Ｒｂは、
Figure 0007664156000046
 であり、その各々は、Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、Ｒｃは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。
第２８の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、又は第２７（例えば、第２３、第２４、第２５、第２６、又は第２７）の実施形態による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物又は水和物を提供し、
Figure 0007664156000047
 は、
Figure 0007664156000048
 である。
第２９の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、又は第２８（例えば、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７又は第２８）の実施形態による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物又は水和物を提供し、
Figure 0007664156000049
 は、
Figure 0007664156000050
 である。
第３０の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８又は第２９（例えば、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、又は第２９）の実施形態による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物又は水和物を提供し、Ｗは、Ｏ、ＮＨ又はＣＨ２であり、Ｒａは、Ｈである。
第３１の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、又は第３０（例えば、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、又は第３０）の実施形態による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物又は水和物を提供し、
Figure 0007664156000051
 は、
Figure 0007664156000052
 であり、Ｒ２は、ハロゲンであり、ｎは、０、１、又は２である。
第３２の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、又は第３１（例えば、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、又は第３１）の実施形態による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物又は水和物を提供し、
Figure 0007664156000053
 は、
Figure 0007664156000054
 であり、Ｒ２は、Ｆであり、ｎは、０、１、又は２である。
第３３の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、又は第３２（例えば、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、又は第３２）の実施形態による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物又は水和物を提供し、
環Ａは、
Figure 0007664156000055
 であり、
各Ｒ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、シクロプロピルで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルで置換されていてもよい
５～６員のヘテロアリール（式中、ヘテロ環原子は窒素である）から選択され、及び／又は
２個のＲ１は、それらのそれぞれの介在炭素原子と一緒になって、Ｃ１～Ｃ４アルキルで置換されていてもよい４～７員のヘテロシクリル（式中、ヘテロ環原子は窒素及び／又は酸素である）を形成し、
ｍは、０、１、２、又は３である。
第３４の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、又は第３３（例えば、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、又は第３３）の実施形態による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物又は水和物を提供し、Ｗは、Ｏである。
第３５の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３又は第３４（例えば、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、又は第３４）の実施形態の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物又は水和物を提供し、環Ａは、
Figure 0007664156000056
 であり、各Ｒ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びシクロプロピルで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニルから選択され、ｍは、０、１、又は２である。
第３６の実施形態では、本発明は、第１、第２、第３、第４、第５、第６、第７、第８、第９、第１０、第１１、第１２、第１３、第１４、第１５、第１７、第１８、第１９、第２０、第２１、第２２、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４又は第３５（例えば、第２３、第２４、第２５、第２６、第２７、第２８、第２９、第３０、第３１、第３２、第３３、第３４、又は第３５）の実施形態による化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物又は水和物を提供し、Ｒ１は、ハロゲン及びＣＮから選択される。
第３７の実施形態では、化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物は、例及び表１に開示される化合物から選択される。
一実施形態では、本発明は、第１から第３７の実施形態のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、心臓代謝性及び関連する疾患を治療する方法を提供し、そのような治療を必要とする対象に、第１から第２２の実施形態のいずれか一項による化合物のいずれか１つの治療有効量のものを投与することを含み、疾患は、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、特発性Ｔ１Ｄ（１ｂ型）、ＬＡＤＡ（成人の潜在的自己免疫性糖尿病）、ＥＯＤ（早期発症型Ｔ２ＤＭ）、ＹＯＡＤ（若年発症型非定型糖尿病）、ＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）、栄養失調関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓病、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満症（視床下部性肥満症及び単一遺伝子肥満を含む）及び関連する併存疾患（例えば、骨関節炎及び尿失禁）、摂食障害（むちゃ食い障害、神経性大食症、及びＰｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ症候群やＢａｒｄｅｔ－Ｂｉｅｄｌ症候群などの症候群性肥満を含む）他の薬剤の使用による体重増加（例えば、ステロイドや抗精神病薬の使用による）、過剰な糖渇望、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの増加、高ＬＤＬコレステロール、及び低ＨＤＬコレステロールを含む）、過剰な糖渇望、脂質異常症、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ（脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変、及び肝細胞癌などの関連疾患を含む）、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変、肝細胞癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症（冠状動脈疾患を含む）、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮障害、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞（例えば、壊死及びアポトーシス）、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、断続的な脳卒中、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血性発作、血管再狭窄、グルコース代謝障害、空腹時血漿グルコース障害の状態、高尿酸血症、痛風、勃起障害、皮膚及び結合組織障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防又は治療、及び中毒の治療（例えば、アルコール及び／又は薬物乱用）である。
さらなる態様では、本発明は、治療を必要とする心臓代謝性及び関連する疾患を有する対象を治療するための薬剤の製造における、第１から第２２の実施形態のいずれか一項による化合物の治療有効量の使用を含み、疾患は、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、特発性Ｔ１Ｄ（１ｂ型）、ＬＡＤＡ（成人の潜在的自己免疫性糖尿病）、ＥＯＤ（早期発症型Ｔ２ＤＭ）、ＹＯＡＤ（若年発症型非定型糖尿病）、ＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）、栄養失調関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓病、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満症（視床下部性肥満症及び単一遺伝子肥満を含む）及び関連する併存疾患（例えば、骨関節炎及び尿失禁）、摂食障害（むちゃ食い障害、神経性大食症、及びＰｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ症候群やＢａｒｄｅｔ－Ｂｉｅｄｌ症候群などの症候群性肥満を含む）他の薬剤の使用による体重増加（例えば、ステロイドや抗精神病薬の使用による）、過剰な糖渇望、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの増加、高ＬＤＬコレステロール、及び低ＨＤＬコレステロールを含む）、過剰な糖渇望、脂質異常症、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ（脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変、及び肝細胞癌などの関連疾患を含む）、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変、肝細胞癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症（冠状動脈疾患を含む）、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮障害、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞（例えば、壊死及びアポトーシス）、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、断続的な脳卒中、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血性発作、血管再狭窄、グルコース代謝障害、空腹時血漿グルコース障害の状態、高尿酸血症、痛風、勃起障害、皮膚及び結合組織障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防又は治療、及び中毒の治療（例えば、アルコール及び／又は薬物乱用）である。
例又は特許請求の範囲にのみ、あるいは明細書の１つのセクションにのみ記載されているものを含む本発明の任意の実施形態は、そのような組み合わせが明示的に否定されない、又は不適切でない限り、本発明の１つ又は複数の追加の実施形態と組み合わせることができることを理解されたい。
図１Ａは、本発明の特定の化合物及び対照としてＧＬＰ－１（７－３７）を使用するＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチン動員アッセイの用量反応曲線を示す。 図１Ｂは、本発明の特定の化合物及び対照としてＧＬＰ－１（７－３７）を使用するＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチン動員アッセイの用量反応曲線を示す。縦軸は、天然リガンドＧＬＰ－１（７～３７）による効果のパーセンテージに対して正規化された試験化合物の相対的効果を表す。図１Ａは、化合物１、１０、１１、１９、及び３５をＧＬＰ－１（７～３７）と比較する。図１Ｂの２つのパネルは、化合物２２５、２３７、及び２３９（左パネル）並びに２３６及び２３８（右パネル）をＧＬＰ－１（７～３７）と比較する。 図２Ａは、本発明の特定の化合物及び対照としてＧＬＰ－１（７～３７）を使用するＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチン内部移行アッセイの用量反応曲線を示す。 図２Ｂは、本発明の特定の化合物及び対照としてＧＬＰ－１（７～３７）を使用するＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチン内部移行アッセイの用量反応曲線を示す。縦軸は、天然リガンドＧＬＰ－１（７～３７）による効果のパーセンテージに対して正規化された試験化合物の相対的効果を表す。図２Ａの２つのパネルは、化合物１９及び２８（左パネル）、並びに化合物９、３３、及び３５（右パネル）をそれぞれＧＬＰ－１（７～３７）と比較する。図２Ｂの３つのパネルは、化合物２２１、２２２、及び２２５（左パネル）、２２４及び２３９（中央パネル）、並びに２３６（右パネル）をそれぞれＧＬＰ－１（７～３７）と比較する。 図３は、示された異なる濃度（連続４倍希釈）のＧＬＰ－１（７～３７）ペプチド（ＧＬＰ－１Ｒの天然アゴニスト）並びに本出願の２つの代表的な化合物（すなわち、化合物１９及び３５）の存在下で、ＮａｎｏＢｉｔアッセイによって測定されるＧＬＰ－１Ｒ及びβ－アレスチン２相互作用の経時的応答を示す。 図４は、示された異なる濃度（連続４倍希釈）のＧＬＰ－１（７～３７）ペプチド（ＧＬＰ－１Ｒの天然アゴニスト）並びに本出願の２つの代表的な化合物（すなわち、化合物１９及び３５）の存在下で、ＮａｎｏＢｉｔアッセイによって測定されるＧＬＰ－１Ｒ及びβ－アレスチン２相互作用の経時的応答を示す。黒色の曲線は化合物３５についてのものである。本発明の化合物が天然ペプチドアゴニストＧＬＰ－１とは異なる挙動を示したことは明らかである。 図５Ａは、異なる化合物濃度でのＧＬＰ－１（７～３７）及び化合物１９の両方についてのＮａｎｏＢｉｔアッセイの経時的応答を示す。 図５Ｂは、異なる化合物濃度でのＧＬＰ－１（７～３７）及び化合物１０の両方についてのＮａｎｏＢｉｔアッセイの経時的応答を示す。 図５Ｃは、異なる化合物濃度でのＧＬＰ－１（７～３７）及び化合物３５の両方についてのＮａｎｏＢｉｔアッセイの経時的応答を示す。 図６は、示された異なる時点（すなわち、０、１５、３０、６０、１２０、２１０、及び３００秒）のＧＬＰ－１ペプチド（ＧＬＰ－１Ｒの天然アゴニスト）並びに本出願の３つの代表的な化合物（すなわち、化合物１０、１９及び３５）の存在下で、ＮａｎｏＢｉｔアッセイによって測定されるＧＬＰ－１Ｒ及びβ－アレスチン２相互作用の用量応答曲線を示す。任意に、ｔ＝６分（３００秒）を用量反応ＥＣ５０決定のために選択した。あるいは、データ分析／報告を行って、化合物が約４５０～５００秒（約８分）で最大シグナルに達したときのＥＣ５０値を得ることができる。 図７Ａは、本発明の特定の化合物及び対象としてＧＬＰ－１（７～３７）を使用したＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチンＮａｎｏＢｉｔアッセイの用量応答曲線を示す。 図７Ｂは、本発明の特定の化合物及び対象としてＧＬＰ－１（７～３７）を使用したＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチンＮａｎｏＢｉｔアッセイの用量応答曲線を示す。縦軸は、天然リガンドＧＬＰ－１（７～３７）による効果のパーセンテージに対して正規化された試験化合物の相対的効果を表す。図７Ａの２つのパネルは、それぞれ３分及び５分の読み出しで化合物１９及び３５をＧＬＰ－１（７～３７）と比較する。図７Ｂの２つのパネルは、それぞれ３分及び５分の読み出しで化合物１０をＧＬＰ－１（７～３７）と比較する。 図８Ａは、化合物１９（用量１）についての実質的に一定の平均血漿濃度－時間プロファイルの形態で、対照化合物（「化合物４１８」）と比較して、対象化合物の好ましい薬物動態（ＰＫ）特性を示す。 図８Ｂは、化合物２８（用量１）についての実質的に一定の平均血漿濃度－時間プロファイルの形態で、対照化合物（「化合物４１８」）と比較して、対象化合物の好ましい薬物動態（ＰＫ）特性を示す。 図８Ｃは、化合物２９（用量２）についての実質的に一定の平均血漿濃度－時間プロファイルの形態で、対照化合物（「化合物４１８」）と比較して、対象化合物の好ましい薬物動態（ＰＫ）特性を示す。 図８Ｄは、化合物２２５（用量２）についての実質的に一定の平均血漿濃度－時間プロファイルの形態で、対照化合物（「化合物４１８」）と比較して、対象化合物の好ましい薬物動態（ＰＫ）特性を示す。 図８Ｅは、化合物１９（用量２）についての実質的に一定の平均血漿濃度－時間プロファイルの形態で、対照化合物（「化合物４１８」）と比較して、対象化合物の好ましい薬物動態（ＰＫ）特性を示す。 図８Ｆは、化合物４１８（用量２）についての実質的に一定の平均血漿濃度－時間プロファイルの形態で、対照化合物（「化合物４１８」）と比較して、対象化合物の好ましい薬物動態（ＰＫ）特性を示す。
１．概要
一態様では、本発明は、上記の式（例えば、式Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ａ、及びＩＶ－Ａ）のいずれか１つの化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか一項で定義されるように、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤との混合物中に、上記の式のいずれか１つの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ａ、及びＩＶ－Ａ）、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか一項で定義されるように、薬剤として使用するための、上記の式のいずれか１つの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ａ、及びＩＶ－Ａ）、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか一項で定義されるように、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、ＮＡＳＨ、及び心血管疾患を含む、本明細書に記載の心血管代謝及び関連疾患の予防及び／又は治療に使用するための、上記の式のいずれか１つの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ａ、及びＩＶ－Ａ）、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが示される疾患の予防及び／又は治療を必要とする対象において、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが示される疾患を治療する方法を提供し、本明細書に記載の実施形態のいずれか一項で定義されるように、上記の式のいずれか１つの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ａ、及びＩＶ－Ａ）、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物の治療有効量を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか一項で定義されるように、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが示される疾患又は状態を治療するための薬剤を製造するための、上記の式のいずれか１つの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ａ、及びＩＶ－Ａ）、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか一項で定義されるように、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが示される疾患又は状態の治療に使用するための、上記の式のいずれか１つの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ａ、及びＩＶ－Ａ）、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか一項で定義されるように、上記の式のいずれか１つの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ａ、及びＩＶ－Ａ）、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物を含む、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが示される疾患又は状態の治療のための医薬組成物を提供する。
すべての例又はその薬学的に許容される塩は、個別に特許請求するか、又は本明細書に記載の任意の数それぞれ及びすべての実施形態との任意の組み合わせで一緒にグループ化することができる。
本発明はまた、本明細書に記載の実施形態のいずれか一項で定義されるように、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、ＮＡＳＨ、及び心血管疾患を含む、本明細書で論じられる心臓代謝性及び関連する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、上記の式のいずれか１つの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ａ、及びＩＶ－Ａ）、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、糖尿病（前糖尿病を含むＴ１Ｄ及び／又はＴ２ＤＭ）、特発性Ｔ１Ｄ（１ｂ型）、成人の潜在的自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型Ｔ２ＤＭ（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養失調関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓病（例えば、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管への炎症誘発性変化）、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満症（視床下部性肥満症及び単一遺伝子肥満を含む）及び関連する併存疾患（例えば、骨関節炎及び尿失禁）、摂食障害（むちゃ食い障害、神経性大食症、及びＰｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ症候群やＢａｒｄｅｔ－Ｂｉｅｄｌ症候群などの症候群性肥満を含む）、他の薬剤の使用による体重増加（例えば、ステロイドや抗精神病薬の使用による）、過剰な糖渇望、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの増加、高ＬＤＬコレステロール、及び低ＨＤＬコレステロールを含む）、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ（脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変、及び肝細胞癌などの関連疾患を含む）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症（冠状動脈疾患を含む）、末梢血管疾患、高血圧、内皮障害、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞（例えば、壊死及びアポトーシス）、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、断続的な脳卒中、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血性発作、血管再狭窄、グルコース代謝障害、空腹時血漿グルコース障害の状態、高尿酸血症、痛風、勃起障害、皮膚及び結合組織障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防又は治療、及び中毒の治療（例えば、アルコール及び／又は薬物乱用）を含む心臓代謝及び関連疾患の治療及び／又は治療に使用するための、上記の式のいずれか１つの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ａ、及びＩＶ－Ａ）、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物を提供する。
特定の実施形態では、疾患又は障害は、肥満、摂食障害、他の薬剤の使用による体重増加、過剰な糖渇望、及び脂質異常症である。
特定の実施形態では、疾患又は障害は、肥満である。
特定の実施形態では、疾患又は障害は、前糖尿病である。
特定の実施形態では、疾患又は障害はＴ２ＤＭである。
特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＮＡＳＨである。
特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＮＡＦＬＤである。
特定の実施形態では、疾患又は障害は、高血圧などの心血管疾患である。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の実施形態のいずれか一項で定義されるように、上記の式のいずれか１つの化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ａ、及びＩＶ－Ａ）、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物を投与することを含む、β－アレスチン／アレスチン－２動員の減少を伴うＧＬＰ－１Ｒ媒介ｃＡＭＰシグナル伝達を増強又は刺激する方法を提供する。これは、本発明の化合物による活性化ＧＬＰ－１Ｒへの最大β－アレスチン動員がＧＬＰ－１による最大β－アレスチン動員よりも低いという点で、本発明の化合物は、ＧＬＰ－１Ｒ媒介ｃＡＭＰシグナル伝達の完全アゴニストであるが、天然ＧＬＰ－１ＲリガンドＧＬＰ－１と比較して、活性化ＧＬＰ－１Ｒへのβ－アレスチン動員の部分アゴニストであるという驚くべき発見に部分的に基づいている。ｃＡＭＰシグナル伝達のためのＧＬＰ－１Ｒのそのような部分的及び／又は偏ったアゴニストは、より良好な効力及びより低い副作用のためのより持続的なｃＡＭＰシグナル伝達活性を提供し得る。
したがって、本発明の方法は、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）及び関連する疾患など、本明細書に記載の疾患又は状態のいずれかの治療に有利に使用することができる。
特定の実施形態では、治療は、悪心、嘔吐、又は下痢などのＧＩ副作用において、付随する増加なしに、又は少なくとも減少した増加なしに、血糖の利益を誘発する。特定の実施形態では、治療は、正常な又は増強されたβ－アレスチン動員（ＧＬＰ－１によるβ－アレスチン動員など）を有する対照治療と比較して、より大きな耐容性を有する。
２．定義
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、式－ＣｎＨ（２ｎ＋１）の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を意味する。非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２－メチル－プロピル、１，１－ジメチルエチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、式－ＣｎＨ２ｎ－の直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素基を意味する。非限定的な例としては、エチレン、及びプロピレンが挙げられる。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、少なくとも３個の炭素原子を含む環状炭化水素基（例えば、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、又はＣ３～８又はＣ３～６）を意味する。シクロアルキルは、（完全に）飽和又は部分的に飽和（すなわち、芳香族ではない、例えば、シクロアルケニル又はシクロアルクニル）であってもよく、１つ又は複数の炭素－炭素二重結合を含んでいてもよい。
完全飽和シクロアルキルは、式ＣｎＨ（２ｎ－１）を有する。非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物を指す。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」という用語は、１個又は複数の環炭素原子（例えば、１～４）が－Ｏ－、－Ｓ－又は－Ｎ－から選択される基で置き換えられている、上で定義されるものなどの（完全飽和又は部分飽和、例えばヘテロシクロアルケニル）３～１２員のシクロアルキル基を指し、窒素は、結合点を提供してもよく、又は各実施形態で提供されるように置換されてもよい。窒素が結合点を提供する場合、ヘテロシクロアルキルの構造図は、当該窒素上に水素を有する。
一般に、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル／ヘテロシクリルは、非置換であってもよく、あるいは価数が許す限り１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、置換基は独立して、オキソ、－ＣＮ、ハロゲン、アルキル及びアルコキシルなどのいくつかの基から選択することができ、場合により、アルキル置換はさらに置換されていてもよい。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、環炭素原子の少なくとも１個（典型的には１～４個、より典型的には１個又は２個）が酸素、窒素及び硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている単環式又は多環式芳香族炭化水素を指す。したがって、「５～１４員のヘテロアリール」には、単環式、二環式、又は三環式環系が含まれる。好ましくは、ヘテロアリールは、その環炭素原子の１個又は複数がヘテロ原子で置き換えられたＣ５～８アリールに基づく。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合していてもよく、又は原子価が許容される場合、環窒素原子を介して結合していてもよい。一般に、ヘテロアリールは、非置換であってもよく、又は置換基がハロゲン、ＯＨ、アルキル、アルコキシル及びアミノ（例えば、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２）から独立して選択されることを可能にする結合価として１個又は複数の置換基で置換されていてもよく、場合により、アルキルはさらに置換されていてもよい。
本明細書で使用される特定の略語には、以下の室温：ＲＴ、メタノール：ＭｅＯＨ、エタノール：ＥｔＯＨ、イソプロパノール：ｉＰｒＯＨ、酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ、テトラヒドロフラン：ＴＨＦ、トルエン：ＰｈＣＨ３、炭酸セシウム：Ｃｓ２ＣＯ３、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド：ＬｉＨＭＤＳ、ナトリウムｔ－ブトキシド：ＮａＯｔＢｕ、カリウムｔ－ブトキシド：ＫｏｔＢｕ、リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ、トリエチルアミン：Ｅｔ３Ｎ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＰＥＡ、炭酸カリウム：Ｋ２ＣＯ３、ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド：ＤＭＡｃ、ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン：ＮＭＰ、水素化ナトリウム：ＮａＨ、トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸無水物：ＴＦＡＡ、無水酢酸：Ａｃ２Ｏ、ジクロロメタン：ＤＣＭ、１，２－ジクロロエタン：ＤＣＥ、塩酸：ＨＣｌ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン：ＤＢＵ、ボラン－ジメチルスルフィド複合体：ＢＨ３－ＤＭＳ、ボラン－テトラヒドロフラン複合体：ＢＨ３－ＴＨＦ、水素化リチウムアルミニウム：ＬＡＨ、酢酸：ＡｃＯＨ、アセトニトリル：ＭｅＣＮ、ｐ－トルエンスルホン酸：ｐＴＳＡ、ジベンジリジンアセトン：ＤＢＡ、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン：ＢＩＮＡＰ、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン）：ｄｐｐｆ、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン：ＤＰＰＰ、３－クロロ過安息香酸：ｍ－ＣＰＢＡ、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：ＭＴＢＥ、メタンスルホニル：Ｍｓ、Ｎ－メチルピロリジノン：ＮＭＰ、薄層クロマトグラフィ：ＴＬＣ、超臨界流体クロマトグラフィ：ＳＦＣ、４－（ジメチルアミノ）ピリジン：ＤＭＡＰ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル：Ｂｏｃ、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート：ＨＡＴＵ、石油エーテル：ＰＥ、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート：ＨＢＴＵ、及び２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール：ｔｒｉｓ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム：Ｐｄ２（ｄｂａ）３が含まれる。
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案された構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、重水素化溶媒（７．２７ｐｐｍのＣＨＣｌ３、３．３１ｐｐｍのＣＤ２ＨＯＤ、１．９４ｐｐｍのＭｅＣＮ、２．５０ｐｐｍのＤＭＳＯ）中の残留プロトンシグナルに対して百万分率で与えられ、主要なピークの指定のために従来の略語、例えば、ｓが一重項、ｄが二重項、ｔが三重項、ｑが四重項、ｍが多重項、ｂｒがブロードを使用して報告される。明記されていない限り、４００又は６００ＭＨｚの電界強度で１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。
本明細書で使用される場合、波線は、別の基への置換基の結合点を示す。
薬学的に許容される塩
上記の式のいずれかの化合物の薬学的に許容される塩には、酸付加及び塩基塩が含まれる。
適切な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフチル酸塩、２－ナフシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカレート、サッカレート、ステアリン酸塩、ステアリン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、１、５－ナフタレンジスルホン酸及びキシナホエート塩が挙げられる。
適切な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ビス（２－ヒドロキシエチル）アミン（ジオラミン）、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、２－アミノエタノール（オラミン）、カリウム、ナトリウム、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール（トリス又はトロメタミン）及び亜鉛塩が挙げられる。
酸及び塩基の半塩、例えば、半硫酸塩及び半カルシウム塩も形成され得る。適切な塩に関する総説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。参照により本明細書に組み込まれる。
上記の式のいずれか１つの化合物の薬学的に許容される塩は、３つの方法のうちの１つ又は複数によって調製することができる。
（ｉ）上記の式のいずれか１つの化合物を所望の酸又は塩基と反応させることによって、
（ｉｉ）酸又は塩基に不安定な保護基を上記の式のいずれか１つの化合物の適切な前駆体から除去することによって、又は適切な環状前駆体、例えばラクトン又はラクタムを、所望の酸又は塩基を使用して開環することによって、又は
（ｉｉｉ）上記の式のいずれか１つの化合物の１つの塩を、適切な酸又は塩基との反応によって、適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによって。
３つの反応はすべて、通常、溶液中で行われる。得られた塩は沈殿して濾過により回収されるか、又は溶媒の蒸発により回収することができる。得られた塩のイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで様々である。
上記の式のいずれか１つの化合物、及びその薬学的に許容される塩は、非溶媒和及び溶媒和形態で存在することができる。
溶媒和物及び水和物
「溶媒和物」という用語は、本明細書では、上記の式のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するために使用される。
「水和物」という用語は、当該溶媒が水である場合に使用される。
有機水和物の現在受け入れられている分類系は、単離された部位、チャネル又は金属イオン配位水和物を定義するものであり、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。孤立部位水和物は、有機分子を介在させることによって水分子が互いに直接接触しないように孤立しているものである。チャネル水和物では、水分子は他の水分子の隣にある格子チャネルにある。金属イオン配位水和物では、水分子が金属イオンに結合している。
溶媒又は水がしっかりと結合している場合、複合体は湿度に関係なく明確に定義された化学量論を有し得る。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒又は水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は湿度と乾燥条件に依存し得る。このような場合、非化学量論が標準になる。
立体異性体及びその他の変形
上記の式のいずれか１つの化合物は、１つ又は複数の種類の異性（例えば、光学異性、幾何異性、又は互変異性）を示すことができる。上記の式のいずれか１つの化合物はまた、同位体標識されていてもよい。そのような変形は、それらの構造的特徴を参照することにより、したがって本発明の範囲内であるため、上記で定義された式のいずれか１つの化合物に暗黙のうちに含まれる。
１個又は複数の不斉炭素原子を含む上記の式のいずれか１つの化合物は、２個以上の立体異性体として存在することができる。上記の式のいずれかの化合物がアルケニル又はアルケニレン基を含む場合、幾何異性体（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性異性（「互変異性」）が起こり得る。これは、例えば、イミノ、ケト、又はオキシム基を含む上記の式のいずれか１つの化合物におけるプロトン互変異性、又は芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形をとることができる。したがって、単一の化合物が複数のタイプの異性を示すことができる。
１つ又は複数のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体の形態で存在することができる。立体異性体は、空間配置のみが異なる化合物である。立体異性体には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマーの形態、並びにラセミ体及びそれらの混合物が含まれる。「幾何異性体」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する化合物を指し、二重結合は、シス（ｓｙｎ又はｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）とも呼ばれる）又はトランス（ａｎｔｉ又はｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）とも呼ばれる）形態並びにそれらの混合物で存在し得る。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名又は描写された場合、その名称又は構造は、１つ又は複数の可能な立体異性体、又は幾何異性体、又は包含される立体異性体又は幾何異性体の混合物を包含することが理解される。
幾何異性体が名称又は構造によって描写された場合、命名又は描写された異性体は、別の異性体よりも大きな程度で存在すること、すなわち、命名又は描写された幾何異性体の幾何異性体純度は、５０％より大きく、例えば、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％純粋であることが理解されるべきである。幾何異性体の純度は、混合物中の指定又は描写された幾何異性体の重量を混合物中のすべての幾何異性体の総重量で割ることによって決定される。
ラセミ混合物は、５０％の１つのエナンチオマーを意味し、５０％が対応するエナンチオマーである。１つのキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を示さずに命名又は描写された場合、その名称又は構造は、その化合物の可能な鏡像体形態（例えば、エナンチオマー的に純粋なもの、エナンチオマー的に富むもの、又はラセミ体の両方）の両方を包含すると理解される。２つ以上のキラル中心を有する化合物が、キラル中心の立体化学を示さずに命名又は描写された場合、その名称又は構造は、その化合物のすべての可能なジアステレオマー形態（例えば、ジアステレオマー的に純粋なもの、ジアステレオマー的に富むもの、及び１つ以上のジアステレオマーの等モル混合物（例えば、ラセミ混合物）を包含すると理解される。
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高速液体クロマトグラフィ、化合物をキラル塩錯体として結晶化すること、又は化合物をキラル溶媒中で結晶化することなどの周知の方法によって、それらの成分エナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーはまた、ジアステレオマー又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から、周知の不斉合成法によって得ることができる。
化合物が単一のエナンチオマーを示す名称又は構造によって指定される場合、特に明記しない限り、化合物は少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９％光学的に純粋である（「エナンチオマー的に純粋」とも呼ばれる）。光学純度は、指定又は描写されたエナンチオマーの混合物の重量を、両方のエナンチオマーの混合物の総重量で割ったものである。
開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は示され、命名又は描写された構造が２つ以上の立体異性体（例えば、ジアステレオマー対の場合のように）を包含する場合、包含された立体異性体の１つ又は包含された立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解されたい。命名又は描写された立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％であることをさらに理解されたい。この場合の立体異性体の純度は、名称又は構造に含まれる立体異性体の混合物の総重量を、すべての立体異性体の混合物の総重量で割ることによって決定される。
上記の式のいずれか１つの化合物の薬学的に許容される塩はまた、光学活性（例えば、ｄ－乳酸又はｌ－リジン）又はラセミ体（例えば、ｄｌ－酒石酸塩又はｄｌ－アルギニン）である対イオンを含み得る。
シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィ及び分別結晶化によって分離することができる。
個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（又は塩又は誘導体のラセミ体）の分離が含まれる。あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと反応させてもよく、又は上記式のいずれか１つの化合物が酸性又は塩基性部分を含む場合、１－フェニルエチルアミン又は酒石酸などの塩基又は酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィ及び／又は分別結晶化によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者に周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。上述の式のいずれか１つのキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０～５０体積％、典型的には２％～２０％のイソプロパノール、及び０～５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を用いた非対称樹脂上でのクロマトグラフィ、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に濃縮された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。亜臨界及び超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィを使用することができる。本発明のいくつかの実施形態において有用なキラルクロマトグラフィの方法は、当該分野で公知である（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｇｅｒ Ｍ．、ラフバラー大学、ラフバラー、英国、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８）、７５（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｗｉｔｈ Ｐａｃｋｅｄ Ｃｏｌｕｍｎｓ）２２３～２４９ページ及びそこに引用される参考文献を参照のこと）。カラムは、米国ペンシルベニア州ウエストチェスターのＣｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、日本の東京にあるＤａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社の子会社から入手することができる。
上記の式のいずれか１つの化合物が本明細書において単一の互変異性形態で描かれており、すべての可能な互変異性形態が本発明の範囲内に含まれることを強調しなければならない。
本発明はまた、１個又は複数の原子が同じ原子番号を有するが、自然界で優勢である原子質量又は原子質量又は質量数とは異なる原子に置き換えられている、上記の式のいずれか１つのすべての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
上記の式のいずれか１つの特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び容易な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少から生じる特定の治療上の利点を提供し得る。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
上記の式のいずれか１つの同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来の技術によって、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の例及び調製に記載されたものと同様の方法によって調製することができる。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが含まれる。
プロドラッグ
本発明を実施する１つの方法は、プロドラッグの形態で上記の式のいずれか１つの化合物を投与することである。したがって、薬理学的活性をほとんど又は全く有し得ない上記式のいずれか１つの化合物の特定の誘導体は、体内又は身体上に投与されると、例えば加水分解性切断、特にエステラーゼ又はペプチダーゼ酵素によって促進される加水分解性切断によって、所望の活性を有する上記式のいずれか１つの化合物に変換することができる。そのような誘導体は 「プロドラッグ」 と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔｅｌｌａ）及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、米国製薬協会）に見出すことができる。Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、７：３５５、２００８、及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、１０：５５０、２００７も参照することができる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（エルゼビア社、１９８５年）及びＹ．Ｍ．Ｃｈｏｉ－Ｓｌｅｄｅｓｋｉ及びＣ．Ｇ．ＷｅｒｍｕｔｈによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第４版）の第２８章６５７～６９６におけるＤｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ（エルゼビア社、２０１５年）に記載されているように、記の式のいずれか１つの化合物に存在する適切な官能基を、「プロ部分」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
したがって、本発明によるプロドラッグは、（ａ）上述の式のいずれか１つの化合物中のカルボン酸のエステル又はアミド誘導体、（ｂ）上述の式のいずれか１つの化合物中のヒドロキシル基のエステル、カルボナート、カルバマート、ホスファート又はエーテル誘導体、（ｃ）上述の式のいずれか１つを形成する化合物中のアミノ基のアミド、イミン、カルボナート又はアミン誘導体、（ｄ）上述の式のいずれか１つの化合物中のカルボニル基のオキシム又はイミン誘導体、又は（ｅ）上述の式のいずれか１つの化合物中のカルボン酸に代謝的に酸化され得るメチル、第一級アルコール又はアルデヒド基である。
本発明によるプロドラッグのいくつかの特定の例には、以下が含まれる：
（ｉ）上記の式のいずれか１つの化合物がカルボン酸官能基（－ＣＯＯＨ）、そのエステルを含む場合、上記の式のいずれか１つの化合物のカルボン酸官能基の水素が、Ｃ１～Ｃ８アルキル（例えば、エチル）又は（Ｃ１～Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－（例えば、ｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－）で置き換えられている化合物、
（ｉｉ）上記の式のいずれか１つの化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）、そのエステルを含む場合、上記の式のいずれか１つの化合物のアルコール官能基の水素が、－ＣＯ（Ｃ１～Ｃ８アルキル）（例えば、メチルカルボニル）で置き換えられているか、又はアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物、
（ｉｉｉ）上記式のいずれか１つの化合物が、アルコール官能基（－ＯＨ）、そのエーテルを含む場合、上記の式のいずれか１つの化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ１～Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２－又は－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置き換えられている化合物、
（ｉｖ）上記の式のいずれか１つの化合物が、アルコール官能基（－ＯＨ）、そのリン酸基を含む場合、上記の式のいずれか１つの化合物のアルコール官能基の水素が、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２又は－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２又は－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ－）２Ｃａ２＋で置き換えられる化合物、
（ｖ）上記の式のいずれか１つの化合物が、第一級又は第二級アミノ官能基（－ＮＨ２又はＲ≠Ｈである－ＮＨＲ、）、そのアミドを含む場合、例えば、場合によっては、上記の式のいずれか１つの化合物のアミノ官能基の水素の一方又は両方が、（Ｃ１～Ｃ１０）アルカノイル、－ＣＯＣＨ２ＮＨ２で置き換えられているか、又はアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、
（ｖｉ）上記の式のいずれか１つの化合物が、第一級又は第二級アミノ官能基（－ＮＨ２又はＲ≠Ｈである－ＮＨＲ）、そのアミンを含む場合、例えば、場合によっては、上記の式のいずれか１つの化合物のアミノ官能基の水素の一方又は両方が、－ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置き換えられている化合物、
（ｖｉｉ）上記の式のいずれか１つの化合物内のカルボン酸基が、メチル基、－ＣＨ２ＯＨ基又はアルデヒド基で置き換えられる化合物。
上記の式のいずれか１つの特定の化合物は、それ自体が、上記の式のいずれか１つの他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。上記の式のいずれか１つの２つの化合物が、プロドラッグの形態で一緒に結合することも可能である。特定の状況では、上記の式のいずれか１つの化合物のプロドラッグは、例えばラクトンを形成することにより、上記の式のいずれか１つの化合物中の２つの官能基を内部的に連結することによって作成することができる。
上記の式のいずれか１つの化合物への言及は、化合物自体及びそのプロドラッグを含むと解釈される。本発明は、上記の式のいずれか１つのそのような化合物、並びにそのような化合物の薬学的に許容される塩、並びに当該化合物及び塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む。
３．投与及び投薬
典型的には、本発明の化合物は、本明細書に記載されるような状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、化合物自体として、あるいは、薬学的に許容される塩として投与することができる。投与及び投薬の目的のために、化合物自体又はその薬学的に許容される塩は、単に本発明の化合物と呼ばれる。
本発明の化合物は、そのような経路に適合された医薬組成物の形態で、意図された治療に有効な用量で、任意の適切な経路によって投与される。本発明の化合物は、経口、直腸、膣、非経口、又は局所的に投与することができる。
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴う場合があり、又は化合物が口から直接血流に入る頬側又は舌下投与を使用する場合がある。
別の実施形態では、本発明の化合物はまた、血流、筋肉、又は内臓に直接投与することができる。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が含まれる。非経口投与に適した装置には、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器、及び注入技術が含まれる。
別の実施形態では、本発明の化合物はまた、皮膚又は粘膜に局所的に、すなわち、皮膚又は経皮的に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、鼻腔内又は吸入によって投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸又は膣に投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、眼又は耳に直接投与することができる。
本発明の化合物及び／又は当該化合物を含む組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別及び病状、状態の重症度、投与経路、及び使用される特定の化合物の活性を含む様々な要因に基づく。したがって、投与計画は大きく異なってもよい。一実施形態では、本発明の化合物の総日用量は、本明細書で論じられる示された状態の治療のために、典型的には約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。別の実施形態では、本発明の化合物の総日用量は、約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．０３～約１０ｍｇ／ｋｇであり、さらに別の実施形態では、約０．１～約３ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物の投与が１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返されることは珍しいことではない。必要に応じて、通常、１日あたりの複数回投与を使用して１日あたりの総投与量を増やすことができる。特定の実施形態では、患者は、本明細書の他の場所に記載されている治療可能な疾患の適応症又は障害のうちの１つを有するヒトなどのヒトである。
経口投与の場合、組成物は、患者への投与量の対症的調整のために、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、３０．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。薬剤は、典型的には、約０．０１ｍｇ～５００ｍｇの活性成分、又は別の実施形態では、約１ｍｇ～約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈内に、用量は、一定速度の注入の間、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってもよい。
本発明による適切な対象又は患者には、ヒトを含む哺乳動物対象、又は霊長類、げっ歯類（マウス、ラット、ハムスター、ウサギなど）などの非ヒト哺乳動物が含まれる。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、性別及び発達のどの段階であってもよい。特定の実施形態では、ヒトは、１８歳未満、１５歳又は約１４歳、１２歳、１０歳、又は５歳未満の小児である。
４．医薬組成物
別の実施形態では、本発明は医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容される担体と共に提示される本発明の化合物を含む。他の薬理学的に活性な物質も存在し得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合性のあるすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に許容される担体の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど並びにそれらの組み合わせのうち１つ又は複数が挙げられ、組成物中に等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、あるいはマンニトール又はソルビトールなどの多価アルコールが含まれ得る。抗体又は抗体部分の貯蔵寿命又は有効性を高める、湿潤剤などの薬学的に許容される物質、あるいは湿潤剤又は乳化剤、防腐剤又は緩衝剤などの少量の補助物質。
本発明の組成物は、様々な形態であってもよい。これらには、例えば、液体溶液（例えば、注射可能及び注入可能な溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸薬、粉末、リポソーム及び坐剤などの液体、半固体及び固体の剤形が含まれる。形態は、意図された投与様式及び治療用途に依存する。
典型的な組成物は、一般に抗体によるヒトの受動免疫に使用されるものと同様の組成物などの注射可能又は注入可能な溶液の形態である。投与様式の１つは、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。別の実施形態では、抗体は、静脈内注入又は注射によって投与される。さらに別の実施形態では、抗体は筋肉内注射又は皮下注射によって投与される。
固体剤形の経口投与は、例えば、ハード又はソフトカプセル、ピル、カシェ、ロゼンジ、又は錠剤などの個別の単位で提示することができ、それぞれが本発明の少なくとも１つの化合物の所定量を含む。別の実施形態では、経口投与は、粉末又は顆粒の形態であってもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えば、トローチなどの舌下である。そのような固体剤形では、上記の式のいずれか１つの化合物は、通常、１つ又は複数のアジュバントと組み合わされる。そのようなカプセル又は錠剤は、徐放製剤を含んでいてもよい。カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよいか、又は腸溶コーティングを用いて調製することができる。
別の実施形態では、経口投与は、液体剤形であってもよい。経口投与用の液体剤形としては、例えば、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含む薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、香味剤（例えば、甘味料）、及び／又は芳香剤などの補助剤を含んでいてもよい。
別の実施形態では、本発明は、非経口剤形を含む。
「非経口投与」としては、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、及び注入が挙げられる。注射可能な調製物（すなわち、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、及び／又は懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。
別の実施形態では、本発明は局所剤形を含む。
「局所投与」としては、例えば、経皮パッチ又はイオン導入装置を介するなどの経皮投与、眼内投与、又は鼻腔内又は吸入投与が挙げられる。局所投与用の組成物はまた、例えば、局所ゲル、スプレー、軟膏、及びクリームを含む。局所製剤は、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、リザーバ及び多孔質膜タイプ又は固体マトリックスの種類のいずれかのパッチを使用して達成される。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハ、インプラント、スポンジ、繊維、包帯及びマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用できる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を組み込むことができ、例えば、Ｆｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎ、Ｊ．ＰｈａｒｍＳｃｉ．、８８：９５５～９５８、１９９９を参照する。
眼への局所投与に適した製剤としては、例えば、本発明の化合物が適切な担体に溶解又は懸濁されている点眼薬が挙げられる。眼又は耳投与に適した典型的な製剤は、等張の、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粉化された懸濁液又は溶液の液滴の形態であってもよい。眼及び耳投与に適した他の製剤としては、軟膏、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント、ウエハ、レンズ、並びにニオソーム又はリポソームなどの粒子又は小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー、又はジェランガムなどのヘテロ多糖ポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤とともに組み込んでもよい。そのような製剤はまた、イオン導入によって送達され得る。
鼻腔内投与又は吸入による投与の場合、本発明の化合物は、適切な噴射剤を使用して、患者によって圧搾又は圧送されるポンプスプレー容器からの溶液又は懸濁液の形態で、あるいは加圧容器又はネブライザからのエアロゾルスプレーの提供として好都合に送達される。鼻腔内投与に適した製剤は、典型的には、１，１，１，２－テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して又は使用せずに、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとのドライブレンドで、又は混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合されるかのいずれかで）の形態で、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは電気流体力学を使用して微細なミストを生成するアトマイザ）、又はネブライザからのエアロゾルスプレーとして投与される。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含み得る。
別の実施形態では、本発明は、直腸剤形を含む。そのような直腸剤形は、例えば、坐剤の形態であってもよい。ココアバターは伝統的な坐剤基材であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
医薬品分野で公知の他の担体材料及び投与様式もまた使用され得る。本発明の医薬組成物は、効果的な製剤及び投与手順などの、薬学の公知の技術のいずれかによって調製することができる。
効果的な製剤及び投与手順に関する上記の考慮事項は、当技術分野で公知であり、標準的なテキストに記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、ペンシルベニア州イーストン、１９７５年、Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０年、及びＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、米国製薬協会、ワシントン、１９９９年に論じられている。
５．同時投与
本発明の化合物は、単独で、又は他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明は、本明細書中で定義される使用、方法又は組成物のいずれかを提供し、本明細書中の上記の式のいずれか１つの任意の実施形態の化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは当該化合物又は塩の薬学的に許容される溶媒和物は、本明細書中で議論される１つ又は複数の他の治療剤と組み合わせて使用される。
２つ以上の化合物を「組み合わせて」投与することは、すべての化合物が、それぞれが同じ時間枠で生物学的効果を生じ得るのに十分に近い時間に投与されることを意味する。１つの薬剤の存在は、他の化合物の生物学的効果を変える可能性がある。２つ以上の化合物は、同時に、並行して、又は逐次的に投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、又は同じ時点であるが、同じ又は異なる投与部位で別々の剤形として化合物を投与することによって実施することができる。
「同時投与（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「同時投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「並行投与（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、及び「同時に投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）」という語句は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
別の実施形態では、本発明は、１つ又は複数の他の薬剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することを含む治療方法を提供し、１つ又は複数の他の薬剤は、本明細書で論じられる薬剤から選択され得る。
一実施形態では、本発明の化合物を、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩並びに当該薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、又はグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はロベグリタゾン）、グリタザル（例えば、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザル又はテサグリタザル）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン又はオマリグリプチン）、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン又はロベグリタゾン）、ナトリウム－グルコース結合輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート又はエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えば、ファスジミフム）、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）及びその類似体、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボース、又はミグリトール）、あるいはインスリン又はインスリン類似体を含むがこれらに限定されない抗糖尿病薬と共に投与する。
別の実施形態では、本発明の化合物を、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩並びに当該薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む、ペプチドＹＹ又はその類似体、神経ペプチドＹ受容体２型（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１又はＮＰＹＲ５アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、ヒト膵島ペプチド（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト（例えば、セトメラノチド）、メラニン濃縮ホルモン受容体１アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ゾニサミド、フェンテルミン（単独又はトピラマートとの組み合わせ）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロピオン）、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤とオピオイド受容体アンタゴニストとの組み合わせ（例えば、ブプロピオンとナルトレキソンとの組み合わせ）、ＧＤＦ－１５類似体、シブトラミン、コレシストキニンアゴニスト、アミリン及びその類似体（例えば、プラムリンチド）、レプチン及びその類似体（例えば、メトロレプチン）、セロトニン作動薬（例えば、ロルカセリン）、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（例えば、ベロラニブ又はＺＧＮ－１０６１）、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トフォグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、又はエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、デュアルＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）モジュレータ、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化因子、ビオチン、ＭＡＳ受容体モジュレータ、又はグルカゴン受容体アゴニスト（単独あるいは別のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト、例えば、リラグルチド、エクセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、又はセマグルチドと組み合わせ）を含むがこれらに限定されない抗肥満剤と共に投与する。
別の実施形態では、本発明の化合物を、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩並びに当該薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む、ＰＦ－０５２２１３０４、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えば、エラフィブラノル）、合成脂肪酸－胆汁酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、抗リジルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）、モノクローナル抗体（例えば、シンツズマブ）、ガレクチン３阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２）、ＭＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７）、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）及びＣＣＲ５の二重アンタゴニスト（例えば、セニクリビロク）、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト（例えば、ＢＭＳ－９８６０３６）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト）、ナイアシン類似体（例えば、ＡＲＩ ３０３７ＭＯ）、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、ボリキシバト）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＮＤＩ ０１０９７６）、ケトエキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、又はアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤を含むがこれらに限定されないＮＡＳＨを治療するための薬剤と共に投与する。
本発明のこれらの薬剤及び化合物は、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。特定の投与計画、すなわち、投与量、タイミング、及び繰り返しは、特定の個人及びその個人の病歴に依存する。
許容される担体、賦形剤、又は安定剤は、使用される用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；塩化ナトリウムなどの塩；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又はＩｇなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含み得る。本発明のこれらの薬剤及び／又は化合物を含むリポソームは、米国特許第４，４８５，０４５号及び第４，５４４，５４５号に記載されているような当技術分野で知られている方法によって調製される。循環時間が増強されたリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、及びＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法によって生成することができる。リポソームは、定義された孔径のフィルタを通して押し出され、所望の直径を有するリポソームを生成する。
これらの本発明の薬剤及び／又は化合物はまた、例えばコアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリラート）マイクロカプセルに、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルジョンに封入され得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社（２０００年）に開示されている。
徐放性製剤を使用することができる。徐放性製剤の適切な例には、上記の式のいずれか１つの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリラート）、又は「ポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸と７エチル－Ｌ－グルタマートとのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）で使用されるものなどの分解性乳酸－グリコール酸コポリマー（乳酸－グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドからなる注射用ミクロスフェア）、スクロースアセラートイソブチラート及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
静脈内投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成される。本発明の化合物は、一般に、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルに入れられる。
適切なエマルジョンは、イントラリピッド（商標）、リポシン（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、リポフンディン（商標）及びＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）などの市販の脂肪エマルジョンを使用して調製することができる。活性成分は、予め混合されたエマルジョン組成物に溶解されてもよく、あるいは油（例えば、大豆油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油又はアーモンド油）及びリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質又は大豆レシチン）並びに水と混合すると形成されるエマルジョンに溶解されてもよい。エマルジョンの張度を調整するために、他の成分、例えば、グリセロール又はグルコースを添加することができることが理解される。適切なエマルジョンは、典型的には、最大２０％、例えば５～２０％の油を含有する。脂肪乳剤は、０．１μｍ～１．０μｍ、特に０．１μｍ～０．５μｍの脂肪滴を含むことができ、５．５～８．０の範囲のｐＨを有する。
エマルジョン組成物は、本発明の化合物をイントラリピッド（商標）又はその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール及び水）と混合することによって調製されたものであってもよい。
吸入又は吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性又は有機溶媒あるいはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末を含む。液体又は固体の組成物は、上記のように適切な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的又は全身的効果のために経口又は鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容される溶媒中の組成物は、ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸することができ、又は噴霧装置をフェイスマスク、テント、又は断続的な陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液又は粉末組成物は、適切な方法で製剤を送達する装置から、好ましくは経口又は経鼻的に投与することができる。
６．キット
本発明の別の態様は、上記の式のいずれか１つの化合物を含むキット、又は本発明の上記の式のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。キットは、上記の式のいずれか１つの化合物に加えて、本発明又はその医薬組成物の診断薬又は治療薬を含み得る。キットはまた、診断又は治療方法で使用するための説明書を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、上記の式のいずれか１つの化合物、又はその医薬組成物及び診断薬を含む。他の実施形態では、キットは、上記の式のいずれか１つの化合物、又はその医薬組成物を含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の治療方法を実施する際に使用するのに適したキットを含む。一実施形態では、キットは、本発明の方法を実施するのに十分な量の本発明の化合物の１つ又は複数を含む第１の剤形を含む。別の実施形態では、キットは、本発明の方法を実施するのに十分な量の本発明の１つ又は複数の化合物、並びに投薬のための容器及び投薬のための容器を含む。
７．調製
上記の式のいずれか１つの化合物は、合成有機化学の当業者の一般的な一般知識を使用して、以下に記載される一般的かつ特定の方法によって調製することができる。そのような共通の一般知識は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｂａｒｔｏｎ及びＯｌｌｉｓ編、エルゼビア社、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｌａｒｏｃｋ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、及びＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、第１～１２巻（ワイリー・インターサイエンス社により出版）などの標準的な参考書に見出すことができる。本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、又は当技術分野で公知の通常の方法によって調製することができる。
上記の式のいずれか１つの化合物の調製において、本明細書に記載の調製方法のいくつかは、遠隔官能基（例えば、上記の式のいずれか１つの前駆体における第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とし得ることに留意されたい。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変わる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用もまた、当業者の技術の範囲内である。保護基及びその使用の一般的な説明については、ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、ニューヨーク、１９９１年を参照されたい。
例えば、特定の化合物は、保護されていないままである場合、分子の他の部位での反応を妨害し得る第一級アミン又はカルボン酸官能基を含有する。したがって、そのような官能基は、次のステップで除去され得る適切な保護基によって保護され得る。アミン及びカルボン酸保護に適した保護基には、ペプチド合成で一般に使用される保護基（例えば、アミンの場合はＮ－ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボン酸の場合は低級アルキル又はベンジルエステルなど）が含まれ、これらは一般に、記載される反応条件下で化学的に反応せず、典型的には、上記化合物の式のいずれか１つの他の官能基を化学的に変化させることなく除去することができる。
以下に記載されるスキームは、本発明の化合物の調製に使用される方法論の一般的な説明を提供することを意図している。本発明の化合物のいくつかは、立体化学的名称（Ｒ）又は（Ｓ）を有する単一又は複数のキラル中心を含み得る。材料がエナンチオ濃縮されているかラセミ体であるかにかかわらず、すべての合成変換を同様の方法で実施できることは当業者には明らかである。さらに、所望の光学活性材料への分解は、本明細書及び化学文献に記載されているような周知の方法を使用して、シーケンス内の任意の所望の時点で行うことができる。
本明細書に記載の方法によって調製されたアミン化合物は、それだけに限らないが、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ又はＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒中、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＨ又はＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基の存在下で、保護された２－ブロモアセテートでアルキル化して、化合物を送達することができる。標準的なエステル加水分解を行って酸を得ることができる。Ｐｇ２がｔ－ブチルである場合、ＴＦＡ／ＤＣＭ、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ又は他の適切な条件などの標準的な酸性脱保護方法を使用して、酸を送達することができる。
例
天然リガンドＧＬＰ－１によるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ＧＬＰ－１Ｒの活性化は、複数の細胞内タンパク質の動員を引き起こし、その各々は、異なるシグナル伝達経路を活性化することができ、最も顕著には、下流のＧタンパク質の活性化（ｃＡＭＰ産生によって測定することができる）、β－アレスチンの動員、及び／又はその後のＧＰＣＲ（すなわち、ＧＬＰ－１Ｒ）－β－アレスチン複合体の内部移行を引き起こす。天然リガンドＧＬＰ－１とは異なり、特定のＧＬＰ－１Ｒアゴニストは、β－アレスチンの動員及び／又はその後のＧＰＣＲ（すなわち、ＧＬＰ－１Ｒ）－β－アレスチン複合体の内部移行と比較して、Ｇタンパク質活性化／ｃＡＭＰ産生経路などの天然のシグナル伝達経路の中のサブセットを優先的に刺激するという点で、いわゆる「偏ったアゴニスト」である。以下のアッセイは、対象化合物による活性化の際の様々な下流シグナル伝達経路を測定するための手段を提供する。
生物学的例１：小分子化合物媒介ＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチン相互作用活性化を実証するためのＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチンアッセイ及び内部移行アッセイ
ＧＬＰ１は、血中グルコースホメオスタシスの維持において重要な生理学的役割を果たす。ＧＬＰ－１Ｒは、膵臓ベータ細胞において発現されることが知られている。ＧＬＰ－１は、Ｇαｓ共役経路を介してその効果を媒介する。活性化されたＧＬＰ－１Ｒは、アデニル酸シクラーゼ経路を刺激し、ｃＡＭＰの細胞内濃度を増加させ、これにより、インスリン合成とインスリン放出が増加する。その結果、ＧＬＰ－１Ｒは糖尿病の治療の潜在的な標的として提案されている。
アゴニスト／リガンド結合後のＧＬＰ－１Ｒ活性化はまた、ＧＬＰ－１受容体へのβ－アレスチン動員をもたらし、ＧＬＰ－１受容体は、例えばヘテロ三量体Ｇタンパク質のＧＬＰ－１Ｒ上の結合部位を閉塞してその活性化（脱感作）を防止することによって、及びＧＬＰ－１Ｒを、被覆ピットを介した受容体内部移行及びその後の内部区画エンドソームへの輸送を促進するクラスリン及びクラスリンアダプターＡＰ２などの内部移行機構の要素に連結することによって、ＧＬＰ－１Ｒシグナル伝達を遮断する。その後、受容体は分解コンパートメント（リソソーム）に向けられるか、又は原形質膜に再利用されて再び信号を送ることができる。アレスチン－受容体相互作用の強さは、この選択において役割を果たすと考えられており、より密な複合体は受容体分解の確率を増加させる傾向があり（クラスＢ）、より多くの一過性の複合体はリサイクルに有利である（クラスＡ）が、この「規則」は絶対的ではない。
β－アレスチン動員に関するＧＬＰ－１Ｒアゴニスト活性は、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ｅＸｐｒｅｓｓ ＧＬＰ１Ｒ ＣＨＯ－Ｋ１ β－アレスチンＧＰＣＲアッセイキット（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸカタログ番号９３－０３００Ｅ２ＣＰ０Ｍ）を使用した細胞ベースの機能アッセイで測定することができる。
ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒβ－アレスチンＧＰＣＲアッセイ技術は、より小さい酵素ドナー（ＥＤ）及びより大きい酵素アクセプタＥＡ）の２つの断片に分割されたβ－ガラクトシダーゼ（β－ｇａｌ）酵素を利用する。これらの断片は、ＥＡ－β－アレスチンやＥＤ－ＧＬＰ－１Ｒなど、相互作用する可能性のある２つのタンパク質に融合させることができる。融合物は、以下に説明するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ－Ｋ１ ＧＬＰ１Ｒ β－アレスチン細胞などの試験細胞株で安定して発現させることができる。
独立して、これらのフラグメント融合物はβ－ｇａｌ活性を有さないが、しかし、溶液中又は生細胞中では、融合したタンパク質間の相互作用により、それらは一緒になって補体化されて活性なβ－ｇａｌ酵素を形成し、したがって適切なβ－ｇａｌ基質の存在下で化学発光シグナルを生成することができる。
この実験では、アッセイキットからのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＣＨＯ－Ｋ１ ＧＬＰ１Ｒ β－アレスチン細胞を、３８４ウェル白色／透明底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８１０９８）に１０００又は２０００細胞／２０μｌ／ウェルの密度で播種した。凍結細胞を急速に解凍し、１０ｍＬの細胞播種培地（キットによって提供される）を解凍した細胞に添加した。細胞を５％ＣＯ２下の３７℃インキュベータに保存し、アッセイを実行する準備ができるまで約４８時間維持した。
参照化合物及び試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解した。５×濃度のアゴニストを無血清ＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏカタログ番号１１９６５）中で調製した。５μＬのこの溶液を、アッセイプレート中の２０μＬの細胞培地に、１０μＭの最終最高濃度で添加した。次いで、プレートを３７℃、５％ＣＯ２下で９０分間インキュベートした。
９０分間のインキュベーション後、１部のＧａｌａｃｔｏｎ Ｓｔａｒ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅと５部のＥｍｅｒａｌｄ ＩＩＴＭ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒをそれぞれ組み合わせて検出試薬を作成した。１２．５μＬの検出試薬を各ウェルに添加した。次いで、プレートを室温で暗所で６０分間インキュベートした。次いで、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎで０．１秒／ウェル読み取った。
ＥＣ５０決定を、４パラメータロジスティック用量反応式を使用するカーブフィッティングプログラムで分析したアゴニスト用量反応曲線から行った。
ＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチン相互作用活性化又はβ－アレスチン動員に対する本発明の１つなどの小分子化合物の効果は、以下に記載されるアッセイ及び市販の試薬を使用して実証及び測定することができる。
調製
Figure 0007664156000057
Figure 0007664156000058
培地及び溶液
１部のＧａｌａｃｔｏｎ Ｓｔａｒ（登録商標）Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを５部のＥｍｅｒａｌｄ ＩＩＴＭ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒとそれぞれ組み合わせることによって、検出用希釈標準溶液を調製する。
調製されると、希釈標準溶液は室温で少なくとも２４時間安定であり、アッセイ性能に影響を及ぼさない。示された数のアッセイを実施するのに十分な試薬が各キットに提供される。
手順
１．細胞の播種
細胞を１０００又は２０００細胞／２０μＬ／ウェルの密度で播種した。凍結細胞を急速に解凍し、１０ｍＬの細胞播種培地に添加した。細胞を５％ＣＯ２下の３７℃インキュベータに保存し、アッセイを実行する準備ができるまで約４８時間放置した。
２．化合物の調製
１）参照アゴニスト化合物ＧＬＰ１（７～３７）：ＤＭＳＯに溶解して１ｍＭストック溶液を作製し、アリコートに分けて－８０℃で保存した。
２）試験化合物（本発明の化合物など）を１００％ＤＭＳＯに可溶化した。無血清ＤＭＥＭ中に１０倍濃度のアゴニストを調製し、すべての溶液を化合物プレートに添加する。２．５μＬのこの溶液をアッセイプレート中の２０μＬの細胞培地に添加して、最終的な最高濃度を１０μＭにした。プレートを３７℃、５％ＣＯ２下で３０分間インキュベートした。さらに２．５μＬの緩衝液をアゴニストモードのためにプレート全体に添加し、３７℃でさらに９０分間インキュベートした。
３．検出試薬
９０分間のインキュベーション後、検出試薬を記載のように構成した。１２．５μＬをすべてのウェルに添加した。次いで、プレートを室温で暗所で６０分間インキュベートした。次いで、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎで０．１秒間／ウェル読み取った。
４．β－アレスチンアッセイデータ処理
データ分析：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ６を進行曲線の確立に使用した。ＥＣ５０又はＩＣ５０を４パラメータロジスティック用量応答方程式によって決定した。
対照としてのＧＬＰ－１（７～３７）と比較した、本発明の選択された化合物のβ－アレスチン動員用量応答曲線を図１Ａ及び図１Ｂに示した。試験した化合物には、図１Ａの化合物１、１０、１１、１９及び３５、並びに図１Ｂの化合物２２５及び２３６～２３９が含まれる。
このアッセイ系を使用して、β－アレスチン動員も本発明の選択された化合物について測定し、結果を以下の表にまとめる。
Figure 0007664156000059
本発明のこれらの試験化合物では、少数の例外を除いて、試験化合物の部分最大相対効果Ｂｍａｘ（アッセイで試験した最高濃度で）は、一般に、天然リガンドＧＬＰ－１（７～３７）のＢｍａｘの約１０％～約４０％以内に入ることに留意されたい。上記の表のＢｍａｘ値を参照されたい。
同様のアッセイを使用して、ＧＬＰ－１Ｒ内部移行に起因するシグナル減衰の程度を評価することもできる（β－アレスチン内部移行アッセイ）。このアッセイでは、活性化ＧＬＰ１Ｒ内部移行細胞を操作して、エンドソームに局在するタグなしＧＬＰ１Ｒ、酵素受容体（ＥＡ）タグ付きβ－アレスチン、及びＰｒｏＬｉｎｋ（商標）（ＰＫ）タグを共発現させた。ＧＬＰ１Ｒの活性化はβ－アレスチン動員を誘導し、これはＰＫタグ付きエンドソームにおける受容体／アレスチン－ＥＡ複合体の内部移行をもたらす。これにより、２つのβ－ガラクトシダーゼ酵素断片（ＥＡ及びＰＫ）が強制的に相補されて、基質を加水分解して化学発光シグナルを生成する機能性酵素が形成される。これらの細胞は、アッセイ性能に明らかな影響を及ぼさない独自の化合物を使用して、長期の増殖及び拡大を防ぐように改変されている。
具体的には、アッセイキット（カタログ番号９３－０７２４Ｅ３ＣＰ０Ｌ）からのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒによって操作されたＵ２ＯＳ細胞を、３８４ウェル白色／透明底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８１０９８）に２０００細胞／２０μＬ／ウェルの密度で播種した。凍結細胞を急速に解凍し、１０ｍＬの細胞播種培地（キットによって提供される）を解凍した細胞に添加した。細胞を３７℃インキュベータに保存し、アッセイの準備ができるまで約４８時間維持した。
参照化合物及び試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解した。５×濃度のアゴニストを無血清ＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏカタログ番号１１９６５）中で調製した。５μＬのこの溶液を、アッセイプレート中の２０μＬの細胞培地に、１０μＭの最終最高濃度で添加した。プレートを３７℃で１８０分間インキュベートした。
１８０分間のインキュベーション後、１部のＧａｌａｃｔｏｎ Ｓｔａｒ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅと５部のＥｍｅｒａｌｄ ＩＩＴＭ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒをそれぞれ組み合わせて検出試薬を作成した。１２．５μＬの検出試薬を各ウェルに添加した。次いで、プレートを室温で６０分間インキュベートした。次いで、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎで０．１秒間／ウェル読み取った。
ＥＣ５０決定を、４パラメータロジスティック用量反応式を使用するカーブフィッティングプログラムで分析したアゴニスト用量反応曲線から行った。
対照としてのＧＬＰ－１（７～３７）と比較した、本発明の選択された化合物のＧＬＰ－１Ｒ内部移行用量－反応曲線を図２Ａ～図２Ｂに示した。試験した化合物には、図２Ａの化合物１９及び２８（左パネル）並びに化合物９、３３及び３５（右パネル）並びに図２Ｂの化合物２２１、２２２、及び２２５（左パネル）、２２４及び２３９（中央パネル）並びに２３６（右パネル）が含まれる。
このアッセイ系を使用して、β－アレスチン－媒介ＧＬＰ１Ｒ内部移行も本発明の他の選択された化合物について測定し、結果を以下の表にまとめる。
Figure 0007664156000060
ここでも、各場合において、わずかな例外を除いて、試験した化合物の部分最大相対効果Ｂｍａｘ（アッセイで試験した最高濃度で）は、一般に、天然リガンドＧＬＰ－１（７～３７）のＢｍａｘの約１０％～約３５％以内に入ることに留意されたい。
生物学的例２：低分子化合物媒介ＧＬＰ１Ｒ及びβ－アレスチン相互作用活性化を実証するためのＮａｎｏＢｉｔ ＧＬＰ１Ｒ／β－アレスチン相互作用アッセイ
アゴニスト活性によるβ－アレスチンとのＧＬＰ－１Ｒ媒介性相互作用を、生細胞においてＧＬＰ－１Ｒとβ－アレスチンとの相互作用を検出するように設計されたＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）Ｂｉｎａｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＮａｎｏＢｉＴ）（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ２０１５）を利用する細胞ベースの機能アッセイで決定する。この方法は、タンパク質：タンパク質相互作用（ＰＰＩ）の細胞内検出に使用することができるＮａｎｏＬｕｃ（登録商標）ルシフェラーゼに基づく２サブユニット系である。２つのサブユニットは、Ｌａｒｇｅ ＢｉＴ（ＬｇＢｉＴ、１７．６ｋＤａ）及びＳｍａｌｌ ＢｉＴ（ＳｍＢｉＴ、１１アミノ酸）として知られている。これらの２つのサブユニットは、それぞれ目的の２つのタンパク質に融合される。両方が発現されると、ＰＰＩはサブユニットを近接させて、明るい発光シグナルを生成する機能性酵素を形成する。
より具体的には、ヒトＧＬＰ－１Ｒコード配列（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２０６２）及びβ－Ａｒｒｅｓｔｉｎ２コード配列（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４３１３．３）を、ＧＬＰ－１Ｒ－ＬｇＢｉＴ及びＳｍＢｉＴ－β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ２融合物が生成されるように、ＮａｎｏＢｉＴキットに提供された一過性発現ベクターにサブクローニングした。天然リガンドＧＬＰ－１７～３７による活性化を伴うＨＥＫ２９３Ｔに基づくトランスフェクションを使用して、合計８つの組み合わせを選択した。組み合わせは、本発明の化合物を試験するために最も高いアッセイウィンドウ（ＧＬＰ－１Ｒ－ＬｇＢｉＴ及びＳｍＢｉＴ－β－アレスチン２）を選択したことを示した。
ＮａｎｏＢｉｔアッセイを、本明細書中に簡単に記載されるように行った：ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（７．５ｋ細胞／ウェル）を、熱不活性化された１０％ＦＢＳ（Ｂｉｏｓｅｒａカタログ番号ＦＢ－１０５８１）及び２５ｍＭグルコースを含むＤＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏカタログ番号１１９６５）中の９６ウェル培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３９１７）に播種した。４８時間後、細胞を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｔｈｅｒｍｏカタログ番号１１６６８０１９）を製造者のアッセイプロトコルに従って使用して、ＧＬＰ－１Ｒ－ＬｇＢｉＴ及びＳｍＢｉＴ－β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ２構築物でトランスフェクトした。簡潔には、ＧＬＰ－１Ｒ－ＬｇＢｉＴ及びＳｍＢｉＴ－β－アレスチン２融合物をコードするプラスミド、及びトランスフェクション試薬をＯｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｔｈｅｒｍｏカタログ番号３１９８５－０７０）で希釈した。次いで、約５０ｎｇのＧＬＰ－１Ｒ－ＬｇＢｉＴ及び５０ｎｇのＳｍＢｉＴ－β－Ａｒｒｅｓｔｉｎ２プラスミド構築物を混合し、得られたプラスミド混合物を希釈したトランスフェクション試薬に添加した。プラスミド（μｇ）：リポフェクタミン２０００（μｌ）の比は１：１０であった。次いで、混合物を室温で５分間インキュベートした後に細胞に添加した。トランスフェクションの約４８時間後、培地を６５μＬ／ウェルの新鮮なＯｐｔｉ－ＭＥＭと交換した。
次いで、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞基質をＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＬＣＳ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒで１：２４の比率で希釈した。約２５μＬのＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞試薬を各ウェルに添加した様々な濃度の試験対象の各化合物（ＤＭＳＯ中）を、０．１％ＢＳＡを含むＯｐｔｉ－ＭＥＭ（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ａ７４０９）で希釈して、１０×ストックを作成した。約１０μＬの化合物ストックを、ピペットを使用して各ウェルに添加した。ルミネセンスを、ＥｎＶｉｓｉｏｎにより４０回、６０回又は１２０回の反復について、ウェルあたり０．２５秒で直ちに測定した。
ＥＣ５０決定を、４パラメータロジスティック用量反応式を使用するカーブフィッティングプログラムで分析したアゴニスト用量反応曲線から行った。
ＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチン相互作用活性化又はβ－アレスチン動員に対する本発明の１つなどの小分子化合物の効果は、本明細書に記載のアッセイ及び市販の試薬又はその等価物を使用して実証及び測定することができる。この例で使用される試薬及び詳細な実験プロトコルを以下にさらに説明する。
調製
Figure 0007664156000061
Figure 0007664156000062
Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞試薬の調製：
１．初めて使用する場合は、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＬＣＳ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒを周囲温度に平衡化する。
２．Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞基質を貯蔵から取り出し、混合する。
３．１体積のＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞基質を２４体積のＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＬＣＳ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（２５倍希釈）と合わせ、４ｘストックを作成して細胞培養培地と混合することによって、所望量の再構成Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞試薬を調製する。
手順
化合物の調製：
ＧＬＰ－１（７～３６）を１００％ＤＭＳＯに溶解し、ストック濃度は１ｍＭである。ＧＬＰ－１の典型的なプレートレイアウトを以下に示す。
試験化合物については、１％ＢＳＡを含有するＯｐｔｉ－ＭＥＭを使用して１ｍＭストックを１００μＭに希釈し、最終最高濃度は１０μＭ、１／４ｌｏｇ（４倍）希釈、８希釈点、各希釈について２連のサンプルである。レイアウトは、上記のＧＬＰ－１（図示せず）と同様である。
アッセイ手順：
細胞培養及びトランスフェクション：
１．１０％ＦＢＳ（熱不活性化及び２５ｍＭグルコース）を含むＤＭＥＭ中の９６ウェル培養プレート（コーニング社カタログ番号３９１７）に７．５ｋ細胞／ウェル２９３Ｔ細胞を播種した。
２．４８時間後、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００のプロトコルに従ってパフォーマンストランスフェクションを行った。
３．５０ｎｇのＬｇ－Ｂｉｔ及び５０ｎｇのＳｍ－Ｂｉｔ／ウェルであり、プラスミド（μｇ）：リポフェクタミン２０００（μＬ）の比は１：１０である。
４．トランスフェクションの４８時間後、培地を新鮮な６５μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭ／ウェルと交換した。
活性化及び発光測定：
５．Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）ＬＣＳ希釈緩衝液を１：２４の比率で用いて、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞試薬、希釈Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞基質を調製する。
６．２５μＬのＮａｎｏ－Ｇｌｏ（登録商標）生細胞試薬を各ウェルに添加する。
７．１０μＬの１０％ＤＭＳＯ又は１０×ＧＬＰ－１溶液又は試験化合物を各ウェルに添加する。
８．０．２５秒／ウェルで、４０回、６０回又は１２０回の反復の発光を直ちに測定する。
図３及び図４に示すように、試験した化合物１９及び３５は、天然アゴニストＧＬＰ－１（７～３７）とは明らかに異なる挙動であった。
図５Ａ～図５Ｃは、異なる化合物濃度でのＧＬＰ－１（７～３７）及び化合物１９、１０、又は３５それぞれの両方についてのＮａｎｏＢｉｔアッセイの経時的応答を示す。
ＥＣ５０値も用量応答曲線に基づいて測定した。図６に示すように、化合物１０、１９及び３５について、用量反応ＥＣ５０決定のために任意にｔ＝６分の時点を選択した。結果を図６に示す。
図７Ａ～図７Ｂは、化合物１９及び３５（図７Ａ）並びに化合物１０（図７Ｂ）を用い、対照としてＧＬＰ－１（７～３７）を用いたＧＬＰ－１Ｒ／β－アレスチンＮａｎｏＢｉｔアッセイについての３分（１８０秒）及び５分（３００秒）の読み出しにおける用量応答曲線を示す。これらの図の各々において、試験された化合物Ｂｍａｘの最大相対効果は、試験された最高濃度について、一般に、ＧＬＰ－１（７～３７）の最大相対効果の４０％以下（通常、約２０～４０％）である。
あるいは、化合物が４５０～５００秒（約８分）などで最大シグナルに達する場合に、ＥＣ５０値を得るためのデータ分析／報告を行うこともできる。
生物学的例３：低分子化合物媒介ＧＬＰ－１Ｒ活性化を実証するためのＧＬＰ１Ｒ ｃＡＭＰアッセイ
ＨＥＫ２９３／ＧＬＰ－１Ｒ／ＣＲＥ／Ｌｕｃ、クローン４－ｃＡＭＰアッセイ
細胞内のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ２アッセイキット、ＣｉｓＢｉｏカタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）を利用する細胞ベースの機能アッセイで、ＧＬＰ－１Ｒ媒介アゴニスト活性を決定した。この方法は、細胞によって産生された天然ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識された外因性ｃＡＭＰとの間の競合免疫アッセイである。トレーサ結合は、クリプタートで標識されたｍＡｂ抗ｃＡＭＰによって可視化される。特異的シグナル（すなわち、エネルギー伝達）は、標準又は実験サンプルのいずれかにおけるｃＡＭＰの濃度に反比例する。
ヒトＧＬＰ－１Ｒコード配列（ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２０６２）をｐｃＤＮＡ３．１＋／Ｈｙｇｒｏベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングし、ＨＥＫ２９３／ＣＲＥ／Ｌｕｃ親細胞株にトランスフェクトした。受容体を安定して発現する細胞株を単離した。１２５Ｉ－ＧＬＰ－１７～３６（パーキンエルマー社）を用いた飽和結合分析（濾過アッセイ手順）は、この細胞株に由来する原形質膜が高いＧＬＰ－１Ｒ密度（Ｋｄ：＜１ｎＭ、Ｂｍａｘ：＞８００ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質）を発現することを示す。
様々な濃度の試験対象の各化合物（ＤＭＳＯ中）をＤＭＳＯで希釈して、最初に２００×化合物希釈標準溶液を得て、次いで５０ｎｌの化合物をＥＣＨＯを含む白色３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７５）に添加した。最終的なＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。化合物濃度範囲はいつでも調整することができる。
細胞を凍結保存から取り出し、５ｍＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ－Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｄ８５３７）に再懸濁し、２２℃で５分間、９００ｇで遠心分離した。次いで、細胞ペレットを１ｍＬのアッセイ緩衝液［５００μＭ ＩＢＭＸを含むＤＰＢＳ（シグマ社カタログ番号Ｉ５８７９）及び０．１％ＢＳＡ（シグマ社カタログ番号Ａ１９３３）に再懸濁した。ＩＢＭＸ及びＢＳＡをアッセイの日に新たに添加した］。細胞懸濁液の１０μＬサンプルをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩで計数して、細胞生存率及び細胞数／ｍＬを決定した。次いで、残りの細胞懸濁液をアッセイ緩衝液で調整して、Ｍａｔｒｉｘ Ｃｏｍｂｉ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサを使用してウェルあたり１０００個の生存細胞を送達した。１０μＬの細胞懸濁液を、化合物を既に含有するアッセイプレートの各ウェルに添加した。プレートを密封し、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。
３０分間のインキュベーション後、５μＬの標識ｄ２ ｃＡＭＰ及び５μＬの抗ｃＡＭＰ抗体（両方とも細胞溶解緩衝液で１：２０に希釈、製造業者のアッセイプロトコルに記載されているように）をアッセイプレートの各ウェルに添加した。次いで、プレートを室温でインキュベートし、６０分後、ＨＴＲＦシグナルの変化を、３３０ｎｍの励起並びに６１５ｎｍ及び６６５ｎｍの発光を使用してＥｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダーで読み取った。生データをｃＡＭＰ標準曲線（製造業者のアッセイプロトコルに記載）からの補間によってｎＭ ｃＡＭＰに変換し、各プレートに含まれる完全アゴニストＧＬＰ－１７～３７（１０ｎＭ）の飽和濃度に対して効果パーセントを決定した。ＥＣ５０決定を、４パラメータロジスティック用量反応式を使用するカーブフィッティングプログラムで分析したアゴニスト用量反応曲線から行った。
このアッセイは、本発明の化合物がｃＡＭＰ経路を介してＧＬＰ－１Ｒシグナル伝達を活性化し、したがってＧＬＰ－１Ｒアゴニストとして挙動することを実証する。そのようなアッセイに使用することができる代表的な市販の試薬／キットを以下に記載する。
調製
Figure 0007664156000064
Figure 0007664156000065
培地及び溶液：
１）アッセイ緩衝液
５００μＭ ＩＢＭＸ及び０．１％ＢＳＡを含むＤＰＢＳ。ＩＢＭＸ及びＢＳＡをアッセイの日に新たに添加した。
２）ｃＡＭＰ－ｄ２希釈標準溶液調製
ａ）凍結乾燥物を製造者の指示に従って適切な量の蒸留水で再構成して、等分して凍結することができる作業用ストックを作成した（－２０℃）。
ｂ）使用前に、作業ストック溶液をコンジュゲート及び溶解緩衝液で１：２０に希釈した。
３）抗ｃＡＭＰ抗体－クリプタート希釈標準溶液調製
ｃ）凍結乾燥物を、製造者の指示に従って適切な量の蒸留水で再構成して、等分して凍結することができる作業用ストックを作成した（－２０℃）。
ｄ）使用前に、作業ストック溶液をコンジュゲート及び溶解緩衝液で１：２０に希釈した。
手順
細胞懸濁液の調製手順
１．凍結細胞を、３７℃の水浴中、滅菌条件下で、連続的に撹拌しながら氷が完全に融解する直前まで（約１分間）非常に短時間解凍した。インキュベーション時間が長くなると細胞死を引き起こす可能性があるため、注意を払った。
２．解凍した細胞を滅菌１５／５０ｍＬチューブに慎重に移し、３７℃に予熱した１０～５０ｍＬの完全培地をチューブに充填し、細胞を５分間静置した後、細胞収集のために９００ｒｐｍで５分間遠心分離することによって、培地からＤＭＳＯを除去した。
３．細胞をアッセイ緩衝液で再懸濁した。
４．安定なＧＬＰ１－Ｒアッセイの場合、最適化された細胞密度は１０００細胞／ウェルである。細胞密度の最適化が重要であり、異なる研究所で最適化する必要があったため、注意を払った。細胞によって産生されるｃＡＭＰのレベルは、標準曲線の線形範囲内になければならない。
化合物調製の手順
１）参照アゴニスト化合物ＧＬＰ１（７～３７）をＤＭＳＯで溶解して１ｍＭストック溶液を作成し、次いでこれを等分して－８０℃で保存した。
２）参照アンタゴニスト化合物であるエキセンジン（９～３９）をＤＭＳＯに溶解して２ｍＭストック溶液を作製し、次いでこれを等分して－８０℃で保存した。
３）試験化合物をＤＭＳＯで溶解してストック溶液を作製し、等分し、－８０℃で保存した。化合物溶液の段階希釈をＤＭＳＯを使用して行い、最初に２００×化合物の希釈標準溶液を得て、次いでＥＣＨＯを用いて５０ｎＬの希釈標準溶液を３８４ウェルプレートに得た。最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である。化合物濃度範囲はいつでも調整することができる。
４）ＩＢＭＸ：ＤＭＳＯに溶解した５００ ｍＭストック溶液、アリコート、及び－２０℃で保存。
アゴニストアッセイの手順
１）化合物の調製：アッセイの前に化合物添加プレートを調製した。上記の手順に従って、２００倍の化合物希釈標準溶液を調製した。
２）細胞調製：アッセイを実行する前に、上記の手順に従って細胞懸濁液を調製した。
３）化合物添加：５０ｎＬ／ウェルの２００倍の化合物希釈標準溶液を、Ｅｃｈｏを備えた低容量３８４白色アッセイプレートに添加した。
４）細胞添加：１０μＬの細胞懸濁液を、化合物希釈標準溶液を既に含有していたアッセイプレートの各ウェルに添加した。プレートを密封し、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。
５）５μＬのｃＡＭＰ－ｄ２希釈標準溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加した。
６）５μＬの抗ｃＡＭＰ抗体－クリプタート希釈標準溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加した。プレートを蓋で覆った。室温で１時間インキュベートする。
７）蛍光を、指定された設定を使用してＴＲＦ ＬＡＳＥＲを備えたＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーを用いて６６５ｎｍ及び６１５ｎｍで読み取り、データを保存した。
アンタゴニストブロッキングアッセイの手順
１）化合物の調製：アッセイの前に化合物添加プレートを調製する。上記の手順に従って、２００倍濃度の化合物希釈標準溶液を調製する。
２）細胞調製：アッセイを行う前に、細胞懸濁液を上記の手順に従って調製する。
３）化合物添加：５０ｎＬ／ウェルの作業濃度の２００倍の化合物を低容量３８４白色アッセイプレートに添加する。
４）細胞添加：５μＬの２Ｘ細胞懸濁液を、既に化合物を含有するアッセイプレートの各ウェルに添加する。
５）エキセンディン（９～３９）アンタゴニスト添加：化合物及び細胞を既に含有するアッセイプレートの各ウェルに、５μＬの２×エキセンディン（９～３９）を添加する。エキセンディン（９～３９）の最終濃度はＩＣ８０である。プレートを密封し、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする。
６）５μＬのｃＡＭＰ－ｄ２希釈標準溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加する。
７）５μＬの抗ｃＡＭＰ抗体－クリプテート希釈標準溶液をアッセイプレートの各ウェルに添加する。プレートを蓋で覆う。室温で１～４時間インキュベートする。
８）指定された設定を使用して、ＴＲＦ ＬＡＳＥＲを備えたＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーで６６５ｎｍ及び６１５ｎｍの蛍光を読み取り、データを保存する。
ＨＴＲＦ ｃＡＭＰ測定のためのＥｎＶｉｓｉｏｎの設定
必要なフィルタ及びミラー
・励起：ＴＲＦレーザ
・発光＃１：６６５ｎｍ（ＣＷＬ ６６５ｎｍ ＢＷ ７．５ｎｍ）
・発光＃２：６１５ｎｍ（ＣＷＬ ６１５ｎｍ ＢＷ ８．５ｎｍ）
・ダイクロイックミラー：ＤＥＬＦＩＡ／ＬＡＮＣＥ Ｄｕａｌ Ｅｎｈ Ｄ４００／Ｄ６３０
必要な設定：
・遅延：５０μ秒
・ウィンドウ時間：３００μ秒（「積分時間」とも呼ばれる）
・シーケンスウィンドウの数：１
・サイクル：デフォルト２０００μ秒（「フラッシュ間の時間」とも呼ばれる）
・フラッシュ間時間：２０００μ秒
・フラッシュ回数：２０回
・第２検出部のフラッシュ回数：１０回
・測定高さ（ｍｍ）：６．５
・Ｚ高さ：最適化（最適化ウィザードを使用し、最大ＦＲＥＴでウェルを最適化する）
・励起及び排出はウェルの上部で行われる。
ｃＡＭＰアッセイデータ処理
データ分析：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５又はＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔソフトウェアを進行曲線の確立に使用する。ＥＣ５０又はＩＣ５０を４パラメータロジスティック用量応答方程式によって決定した。
代表的なプレート配置
実質的に上記のアッセイを使用して、以下に試験する各化合物の用量反応曲線を得て、それぞれのＥＣ５０値を計算し、表にした。ここで、各化合物のＥＣ５０値は、同じ化合物で達成された最大ｃＡＭＰレベルの５０％をもたらした化合物濃度として定義される。
２つの異なる細胞型をこのアッセイに使用した。１つのアッセイでは、各化合物をＨＥＫ２９３Ｔ細胞で試験した。結果を以下の表１に示す。別のアッセイでは、選択した化合物を、ヒトＧＬＰ－１Ｒを発現するように安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞でも試験した。結果を以下の表２に示す。
Figure 0007664156000067
Figure 0007664156000068
Figure 0007664156000069
Figure 0007664156000070
データは、ＧＬＰ－１（７～３７）と同様に、多くの試験化合物がｃＡＭＰアッセイにおいてナノモル又はサブナノモル（＜１０ｎＭ）のＥＣ５０値を有することを示す。これは、多くの試験化合物がまた、ＧＬＰ－１（７～３７）のＢｍａｘ値と実質的に同じレベルに達するＢｍａｘ値を有するという事実と相まって、本発明の試験化合物の多くが、ｃＡＭＰ産生をもたらすＧＬＰ－１Ｒシグナル伝達の完全アゴニストであることを示唆する。
対照的に、上記の例１及び２に示されるように、本発明の化合物は、一般に、β－アレスチン動員アッセイ及びＧＬＰ－１Ｒ内部移行アッセイにおいてＧＬＰ－１（７～３７）のＢｍａｘの約２０～４０％に近いＢｍａｘを有し、ＮａｎｏＢｉｔ時間経過プロファイルは、本発明の化合物とＧＬＰ－１（７～３７）の化合物との間で異なる。
生物学的例４：サルの経口薬物動態（ＰＫ）研究
この例は、本発明の化合物が、試験された単回経口用量で、試験化合物の血漿中濃度が２４時間にわたって非常に漸減的に減少するように、優れた薬物動態特性（例えば、経口ＰＫ特性）を有することを実証している。
被験物質
本発明の以下の例示的な化合物をこの試験で試験した：化合物１９、化合物２８、化合物２９、化合物２２５及び対照化合物としての化合物４１８：
Figure 0007664156000071
用量製剤の準備
正確な量の試験化合物、すなわち、化合物１９、化合物２８、化合物２９、化合物２２５又は化合物４１８（対照化合物）を乳鉢に秤量し、明らかな顆粒が残らなくなるまで粉砕した。次いで、適切な体積の賦形剤（例えば、生理食塩水中の２％Ｔｗｅｅｎ８０（ｖ：ｖ）及び０．５％ＭＣ（ｗ：ｖ）又は水中の０．５％ＭＣ（ｗ：ｖ）を粉砕化合物を含む乳鉢に添加し、次いで、混合物を均一なペーストが形成されるまで乳棒で粉砕した。追加の適切な体積の賦形剤を各化合物を含有する乳鉢に添加し、均一な懸濁液が得られるまで混合物を乳棒でさらに粉砕した。
次に、懸濁液をガラス瓶に移した。乳鉢又は乳棒に化合物が残らなくなるまで、乳鉢及び乳棒を賦形剤ですすいだ。
賦形剤の残りを添加して、約１ｍｇ／ｍＬ又は２ｍｇ／ｍＬ（すなわち、約５ｍＬ／ｋｇの最終投与量）の最終投与量を構成し、均質な懸濁液を投与前及び投与中に連続的に撹拌した。
試験動物
ナイーブでないカニクイザル雄性サル（ｎ＝３／試験品、中国、海南省、海口市、江山区、Ｆｕｃｈｅｎｇ Ｔｏｗｎ、Ｎａｙａｎｇ ＸｉｎｔａｎのＨａｉｎａｎ Ｊｉｎｇａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈ社から入手）、又は非ナイーブ加齢、肥満及び糖尿病の雄カニクイザル（ｎ＝３／被験物質、出典：Ｋｕｎｍｉｎｇ Ｂｉｏｍｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｏｎｙ）を前臨床インビボ試験で使用した。すべてのナイーブでないカニクイザル雄サルは、およそ３～５歳であり、体重が約２．５～５ｋｇであり、平均体重の±２０％以内であった。ナイーブでない加齢、肥満及び糖尿病の雄のカニクイザルはすべて、およそ１２歳から２０歳であり、体重は約８～１２ｋｇ超であった。
研究設計
群指定及び経口用量計画
用量（ｍｇ／ｋｇ） 動物数 性別 用量体積（ｍＬ／ｋｇ）
用量１ ３ Ｍ ５
用量２ ３ Ｍ ５
すべての動物を投与前に一晩絶食させ、投与の約４時間後に食物を供給した（常に水に自由にアクセスできる）。
サンプル採取
動物を採血のための指定の時点で拘束した。約５００μＬの血液サンプルを橈側又は伏在静脈を介してＥＤＴＡ－Ｋ２チューブに採取した。血液サンプルを湿った氷上に置いた後、遠心分離した。
収集間隔
用量１又は用量２のいずれかの経口投与（ＰＯ）の場合、血液サンプルを、用量前、並びに用量の１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後（カニクイザルのみの化合物１９及び２８については６時間後）、８時間後、１２時間後、及び２４時間後（すなわち、各用量における各化合物の合計９又は１０の時点）に採取した。
サンプル手順
血液サンプルを２～８℃で約２，０００～４，０００ｒｐｍで約１０～１５分間遠心分離し、次いで、得られた各血漿部分を個々のチューブに移した。
サンプル保管条件
分析まですべての血漿サンプルを－７０℃の冷凍庫で保存した（移送サンプルをドライアイス上で保存した）。残りのサンプルは－２０℃の冷凍庫で保管し、最終報告書の発行後最大１～２年間保管することができる。
生物分析的分析
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法を開発し、開発したＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法に従ってサル血漿中の被験物質の生物分析を実施した。
サンプル調製
未希釈血漿試料について、２０～５０μＬの血漿サンプルのアリコートを、内部標準（ＩＳ、例えば、ジクロフェナク又はテルフェナジン）のうちの１つを含有する２００μＬのＡＣＮ又はＭｅＯＨと混合した。次いで、混合物を約１～５分間ボルテックスし、約４，０００～５，８００ｒｐｍで約１０～１５分間遠心分離した。１μＬの上清のアリコートをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。
１０倍希釈した血漿サンプルについて、２μＬの血漿サンプルのアリコートを最初に１８μＬのブランク血漿と混合し、次いで１００ｎｇ／ｍＬのＩＳ（例えば、ジクロフェナク）を含有する２００μＬのＡＣＮを混合物に添加した。次いで、混合物を約１０分間ボルテックスし、約５，８００ｒｐｍで約１０分間遠心分離した。１μＬの上清のアリコートをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。
ＬＣ／ＭＳ ＭＳ法
ＭＳ条件：陽イオン、ＥＳＩ、親イオン及び娘イオンによるＭＲＭ検出、内部標準ジクロフェナク。
化合物ＩＤ：化合物１９、２８、２９、２２５又は４１８（対照）
Figure 0007664156000072
 時間（分） 移動相Ｂ（％）
０．２０ １０
０．５０ ６５
１．００ ９０
１．５０ ９０
１．５１ １０
２．００ 停止
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、２．５μｍ）
流速：０．６０ｍＬ／分
カラム温度：６０℃
保持時間：分析物について約１．０～１．４分
ジクロフェナク：約１．４分
Figure 0007664156000073
 時間（分） 移動相Ｂ（％）
０．４０ １５
１．２０ ９５
１．６０ ９５
１．６１ １５
２．５０ １５
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ Ｃ１８ １００Ａカラム（３０ｍｍ＊３．０ｍｍ）
流量：０．７０ｍＬ／分
カラム温度：室温
保持時間：分析物について約１．７分
テルフェナジン：約１．２分
薬物動態（ＰＫ）パラメータ
薬物動態パラメータは、曲線下面積（ＡＵＣ０－ｔ）、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿濃度に達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）などを含み、Ｐｈｏｅｎｉｘソフトウェア（バージョン６．４）及び非コンパートメントモデルを使用して計算した。
薬物動態試験の結果を表３及び図８Ａ～図８Ｆに示す。
図８Ｆにおいて明らかであるように、比較化合物／対照化合物（化合物４１８）は、本発明のいくつかの化合物（すなわち、用量２）において使用されるのと同じ経口用量を投与した後に妥当なＰＫプロフィールを有するが、経口投与後約２４時間の期間にわたって血漿濃度が約１０倍と比較的急激に低下する。
対照的に、図８Ａ～図８Ｅに示すように、同じ用量レベル（すなわち、用量２）でのＰＯ投与化合物１９、２８、２９及び２２５の血漿中濃度は、驚くべきことに、経口投与後約２４時間の全経過にわたってより一定のレベルで維持され、血漿中濃度の低下は比較的最小限であった。同様のデータも得られている（データは示さず）か、又は本発明の他の化合物について予想される。まとめると、これらのデータは、本発明の化合物が、単回経口用量の投与後少なくとも約１日（２４時間）にわたって、長期又は持続的なバイオアベイラビリティを有することを示唆している。
実際、予備データ（ここには示さず）は、本発明の特定の化合物が、ここで使用されるものと同様の選択された用量で肥満及び糖尿病の雄カニクイザルに投与された場合、インスリン分泌の増加、グルコース濃度の低下などに関してサルにおいて有効であると思われることを示した。
Figure 0007664156000074
生物学的例５：比較データ
以下の８対の化合物を評価して、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞及びＣＨＯ細胞におけるそれらのｃＡＭＰアッセイＥＣ５０値（上記の生物学的例３を参照）を比較した。表４の結果は、一般に、（式（Ｉ）に関して）不飽和環Ｃを有する化合物が、飽和環Ｃを有する対応する化合物よりも優れた（すなわち、より低い）ＥＣ５０値を有することを示す。ＥＣ５０値は、最大半量ｃＡＭＰ刺激／応答を生じる薬物濃度を示すので、より低いＥＣ５０値は、最大半量ｃＡＭＰ刺激／応答を達成するためにより低い薬物濃度が必要であることを示す。
Figure 0007664156000075
Figure 0007664156000076
例６ 化合物合成
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルアミノ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１）
Figure 0007664156000077
 ステップ１
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の２，６－ジクロロピリジン（１０．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．１ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３回）で抽出し、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を石油エーテル（２００ｍＬ）から再結晶すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（９．５ｇ、収率４８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７８分。
ステップ２
トルエン（８ｍＬ）中の（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタンアミン（１７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（２９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（２８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。５０ｍＬの氷水を添加して反応をクエンチした。溶液をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルアミノ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３２０ｍｇ、７６％）が黄色油として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７５分。
ステップ３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルアミノ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（３２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの氷水を添加して反応をクエンチした。水溶液ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを９に調整し、次いで、溶液をＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製すると、Ｎ－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（１２０ｍｇ、４３％）が黄色油として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７２分。
ステップ４
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－アミン（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、合成は国際出願公開２０１８／１０９６０７に開示されており、参照により本明細書に組み込まれる）を添加し、旋光度の値は、［α］２５．０℃５８９ｎｍ＝－２５．０２（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ））及びＫ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）であった。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。６０ｍＬの氷水を添加して反応をクエンチした。溶液をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルアミノ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１４０ｍｇ、６０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．７、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７７分。
ステップ５
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルアミノ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルアミノ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（６０ｍｇ、７３％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｄ、Ｊ＝０．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８２－７．８０（ｍ、１ Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、２ Ｈ）、７．２３－７．１５（ｍ、２ Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．９０－５．８２（ｍ、２ Ｈ）、５．１１－５．０８（ｍ、１ Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５１－４．４６（ｍ、１ Ｈ）、４．４１－４．３５（ｍ、３ Ｈ）、３．９７－３．７５（ｍ、２ Ｈ）、２．７１－２．６７（ｍ、１ Ｈ）、２．４８－２．４０（ｍ、８Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）（メチル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２）
Figure 0007664156000078
 化合物１と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｓ、１ Ｈ）、７．９９－７．９７（ｍ、１ Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３５－７．３２（ｍ、１ Ｈ）、７．１７－７．０８（ｍ、３ Ｈ）、６．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２６．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．２７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．９１－４．８９（ｍ、１ Ｈ）、４．８８－４．８６（ｍ、１ Ｈ）、４．７９（ｓ、２ Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６５－４．６３（ｍ、１ Ｈ）、４．４９－４．４６（ｍ、１ Ｈ）、４．０４－３．８９（ｍ、２ Ｈ）、３．４６－３．４４（ｍ、４ Ｈ）、３．０４（ｓ、３ Ｈ）、２．８２－２．７７（ｍ、１ Ｈ）、２．５９－２．５３（ｍ、５Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（８－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３）
Figure 0007664156000079
 化合物５と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９－８．２５（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２６－７．１９（ｍ、２ Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．１２－５．０４（ｍ、１ Ｈ）、４．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７１（ｓ、２ Ｈ）、４．６６－４．５９（ｍ、１ Ｈ）、４．５２－４．４４（ｍ、１ Ｈ）、４．４０－４．３２（ｍ、１ Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２８－３．２０（ｂｒｓ、４ Ｈ）、２．７２－２．６４（ｍ、１ Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．４９－２．３１（ｍ、７Ｈ）、１．８９－１．８０（ｍ、２ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物４）
Figure 0007664156000080
 化合物５と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．６、保持時間（１０ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９－８．２５（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．１３－５．０５（ｍ、１ Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７１（ｓ、２ Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１２．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５１－４．４５（ｍ、１ Ｈ）、４．４０－４．３４（ｍ、１ Ｈ）、４．１２－４．０７（ｍ、２ Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２５－３．１５（ｂｒｓ、６Ｈ）、２．７２－２．６４（ｍ、１ Ｈ）、２．５７－２．５２（ｍ、１ Ｈ）、２．５０－２．３３（ｍ、４ Ｈ）．
２－（（４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（１－メチル－１ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物５）
Figure 0007664156000081
 ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（０．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製すると、６－ブロモ－４－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン（０．７２ｇ、収率７２．７％）が黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．８、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９１分。
ステップ２
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（１３５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。混合物を窒素下で１００℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率３７．９％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．７、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１３分。
ステップ３
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３をｐＨが７に調整されるまで添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、４－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－６－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン（６５ｍｇ、収率７０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４５分。
ステップ４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－６－（ピペラジン－１－イル）－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－１－（（１－メチル－１ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、合成は国際出願公開第２０１８／１０９６０７号に開示されている）及びＫ２ＣＯ３（１３２．６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ ｆｌａｓｈ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０で溶出）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（１－メチル－１ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率３０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８７．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８５分。
ステップ５
ＤＣＥ（３ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（（１－メチル－１ｈ－イミダゾール－２－イル）メチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物（６ｍｇ、収率３５％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．３１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．２０－８．１７（ｂｒｓ、１ Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８４－７．８０（ｍ、１ Ｈ）、７．３０－７．２５（ｍ、２ Ｈ）、７．１９－７．１２（ｍ、２ Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝１．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．９５－６．９０（ｍ、１ Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．９３（ｓ、２ Ｈ）、４．７５（ｓ、２ Ｈ）、４．３０（ｓ、２ Ｈ）、４．１４－４．２０（ｍ、２ Ｈ）、３．９３（ｓ、３ Ｈ）、３．５３－３．４６（ｍ、２ Ｈ）、３．２９－３．２０（ｂｒｓ、４ Ｈ）、２．９４－２．８６（ｍ、４ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物６）
Figure 0007664156000082
 ステップ１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）酢酸（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１９ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エタノール（１．５ｇ、収率８９％）が黄色油として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ－１８＋Ｈ］＋＝１５７．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６１分。
ステップ２
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エタノール（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸無水物（２．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製すると、４－クロロ－２－フルオロフェネチルメタンスルホナート（１．２ｇ、収率５５％）が黄色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２７５．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７９分。
ステップ３
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルピペラジン－１－カルボキシラート（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．６ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、所望の生成物ベンジル４－（６－クロロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１．２ｇ、収率５５％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６１分。
ステップ４
ＨＯＡｃ（７５ｍＬ）中のベンジル４－（６－クロロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（０．２５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、ＮａＨＣＯ３（１Ｎ、３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、ベンジル４－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（９００ｍｇ、収率９５％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４６分。
ステップ５
ＤＭＦ（１０ｍＬ）４－クロロ－２－フルオロフェネチルメタンスルホナート（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル４－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、ベンジル４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、収率６７％）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８９分。
ステップ６
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３３％）（３ｍＬ、１２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製すると、２－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－６－（ピペラジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６０ｍｇ、収率２１％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．７、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４１分。
ステップ７
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－６－（ピペラジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（８０ｍｇ、収率７０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７６分。
ステップ８
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２２．８ｍｇ、収率３２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．３５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３７－８．３６（ｂｒｓ、１ Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１０．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１１（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．１、８．１、５．１ Ｈｚ、３ Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝９．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．２７（ｔｄ、Ｊ＝７．２、４．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、２．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４８（ｄｔ、Ｊ＝９．１、５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２ Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝４．７ Ｈｚ、４ Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．８８－２．７７（ｍ、１ Ｈ）、２．６７－２．４８（ｍ、５Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物７）
Figure 0007664156000083
 化合物６と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．２８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．２３－８．２２（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１０．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．２、９．１、１．８ Ｈｚ、２ Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝１０．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．２１－５．１１（ｍ、３ Ｈ）、４．７７－４．７３（ｍ、１ Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、２．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５５－４．４７（ｍ、１ Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝９．１、５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２２－３．２１（ｂｒｓ、４ Ｈ）、２．６９（ｄｔ、Ｊ＝１４．１、８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．５７－２．４７（ｍ、４ Ｈ）、２．４４－２．３６（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物８）
Figure 0007664156000084
 ステップ１
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２，３－ジクロロピリジン（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（５４ｍＬ、ＭｅＯＨ中１Ｎ）を添加した。得られた混合物を５時間還流した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を氷水に注ぎ、ＨＣｌ（水中１Ｎ）によりｐＨ５～６に調整し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を回収し、濃縮すると、所望の生成物３－クロロ－２－メトキシピリジン（４ｇ、収率８１％）が黄色油として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２
ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－クロロ－２－メトキシピリジン（５００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（８４５ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、Ｊｏｈｎｐｈｏｓ（２０８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３２０ｍｇ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．４５ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＢｉｏｔａｇｅ ｆｌａｓｈ（ＥＡ／ＰＥ＝１／３０）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１ｇ、収率９６％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．０、保持時間＝１．６２分。
ステップ３
ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中４０％、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－メトキシピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液を一晩還流した。室温まで冷却した後、固体を回収した。固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（３．１ｍＬ、４当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（２．４３ｇ、２当量）を順次添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（６００ｍｇ、収率６３．５％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．０、保持時間＝１．２７分。
ステップ４
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６８ｍｇ、油中６０％、１．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、４－クロロ－２－フルオロフェネチルメタンスルホナート（７２２ｍｇ）を一度に添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル－４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１７ｍｇ、収率２．７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．９、保持時間＝１．７５分。
ステップ５
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の生成物１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－３－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１２ｍｇ、収率９２．３％）が褐色油として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．０、保持時間＝１．３１分。
ステップ６
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－３－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加温し、Ｎ２下で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を水に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、所望の生成物（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（２０ｍｇ、収率９０％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６．０、保持時間＝１．７９分。
ステップ７
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶液を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３．３ｍｇ、収率１８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．２１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５－８．２９（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２６（ｔ、＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．０６（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ ｈ）、５．０８－５．１０（ｍ、１ Ｈ）、４．６２－４．７８（ｍ、２ Ｈ）、４．３６－４．４９（ｍ、２ Ｈ）、４．０６－４．１０（ｍ、２ Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．９５－３．００（ｍ、６Ｈ）、２．５７－２．６７（ｍ、４ Ｈ）、２．３９－２．４４（ｍ、２ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物９）
Figure 0007664156000085
 ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（１ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（１．３８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０２ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴で１時間撹拌した。次に、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ／０％～２６％）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１．９８ｇ、９８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７０分。
ステップ２
トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（６６２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１８ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２３０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及びＰａ２（ｄｂａ）３（１７２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）をＮ２下、１２０℃で１８時間添加した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ／０％～２８％）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（９１０ｍｇ、８０％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５０分。
ステップ３
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（９０５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。反応物を濾過すると、２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン塩酸塩（７４５ｍｇ、収率９７％）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５５分。
ステップ４
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－４－（ピペラジン－１－イル）ピリミジン塩酸塩（３７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０８９３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ／１：５）によって精製すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（４３ｍｇ、８１％）が無色油として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．０４分。
ステップ５
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。反応物を蒸発させ、ＡＣＮ（４ｍＬ）に溶解し、穂話ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７～８に調整した。反応物を蒸発させ、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１５．６ｍｇ、３６％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２１－８．２０（ｂｒｓ、２ Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２ Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３７（ｓ、２ Ｈ）、５．２３－５．２２（ｂｒｓ、１ Ｈ）、４．７２－４．７０（ｍ、１ Ｈ）、４．６６－４．６０（ｍ、１ Ｈ）、４．３８－４．３４（ｍ、１ Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．６６（ｓ、４ Ｈ）、２．７７－２．７０（ｍ、１ Ｈ）、２．６１（ｓ、４ Ｈ）、２．４９－２．４０（ｍ、２ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１０）
Figure 0007664156000086
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２１－８．２０（ｂｒｓ、２ Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．４５（ｓ、２ Ｈ）、５．２５－５．２３（ｍ、１ Ｈ）、４．６９－４．６８（ｂｒｓ、２ Ｈ）、４．６６－４．６０（ｍ、１ Ｈ）、４．３９－４．３４（ｍ、１ Ｈ）、４．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３．２ １１．２ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．６４（ｓ、４ Ｈ）、２．７７－２．７２（ｍ、１ Ｈ）、２．５７（ｓ、４ Ｈ）、２．４９－２．４０（ｍ、２ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１１）
Figure 0007664156000087
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｓ、１ Ｈ）、７．８７－７．７６（ｍ、２ Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５９－７．４３（ｍ、３ Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３４（ｓ、２ Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１２．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．５４－３．５３（ｂｒｓ、４ Ｈ）、２．７４－２．６１（ｍ、１ Ｈ）、２．６１－２．５３（ｍ、４ Ｈ）、２．５０－２．４２（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１２）
Figure 0007664156000088
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．１８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｓ、１ Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１０．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８５－７．７８（ｍ、２ Ｈ）、７．７３－７．７１（ｍ、２ Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５５（ｓ、１ Ｈ）、５．４３（ｓ、２ Ｈ）、５．１４－５．０３（ｍ、１ Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１２．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．５１－３．５０（ｂｒｓ、４ Ｈ）、２．７８－２．６３（ｍ、１ Ｈ）、２．５９－２．５１（ｍ、４ Ｈ）、２．４４－２．３５（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１３）
Figure 0007664156000089
 ステップ１
ＤＣＭ（４０ｍ
Ｌ）中の（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（３．０ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＰＢｒ３（１．２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示す。反応物を０℃で水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３及びブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、所望の生成物（３．０ｇ、収率７３％）が黄色油状物として得られた。
ステップ２
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（１．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－１ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製すると、所望の生成物（１．０ｇ、収率５９％）が黄色固体として得られた。
ステップ３
トルエン（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（６５７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＪｏｈｎｐｈｏｓ（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物は、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌを添加することにより後処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により精製すると、所望の生成物（１００ｍｇ、収率８％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．３３分。
ステップ４
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮すると、所望の生成物（６０ｍｇ、収率８０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．７、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４９分。
ステップ５
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－６－（ピペラジン－１－イル）－１ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．２５）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物（２０ｍｇ、収率３０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．００分。
ステップ６
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＥ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をアンモニア水（０．１ｍＬ）によってｐＨ約７に中和し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物（１４．１ｍｇ、収率７９．９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｓ、１ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２４－７．１６（ｍ、３ Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３３（ｓ、２ Ｈ）、５．１０（ｄｔ、Ｊ＝７．３、５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．４８－３．４７（ｂｒｓ、４ Ｈ）、２．７７－２．６５（ｍ、１ Ｈ）、２．６３－２．５２（ｍ、４ Ｈ）、２．５０－２．４３（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－６－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１４）
Figure 0007664156000090
 化合物１３と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｓ、１ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２６－７．１８（ｍ、２ Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝２１．０、１２．８ Ｈｚ、２ Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝３．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３９（ｓ、２ Ｈ）、５．１５－５．０５（ｍ、１ Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７０－４．６１（ｍ、１ Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝９．２、６．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．０８－３．０７（ｂｒｓ、５Ｈ）、２．７５－２．５４（ｍ、５Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパム－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１５）
Figure 0007664156000091
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４１分。
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７６（ｓ、１ Ｈ）、８．２２－８．２５（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４０－７．４５（ｍ、１ Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．２５（ｓ、２ Ｈ）、４．３０－４．９７（ｍ、５Ｈ）、３．８５－４．０５（ｍ、２ Ｈ）、３．５３－３．７２（ｍ、４ Ｈ）、２．５５－２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．２３－２．３５（ｍ、１ Ｈ）、１．６５－１．７９（ｍ、２ Ｈ）．
２－（（５－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１６）
Figure 0007664156000092
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．３６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３２－８．２４（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．１７－７．０９（ｍ、２ Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１３．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１３．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．２２－５．１５（ｍ、１ Ｈ）、４．７８－４．６２（ｍ、３ Ｈ）、４．５８－４．５１（ｍ、１ Ｈ）、４．５１－４．３７（ｍ、２ Ｈ）、４．３２－４．２５（ｍ、１ Ｈ）、４．１０（ｓ、１ Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１０．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、１．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１０．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．７８－２．６４（ｍ、１ Ｈ）、２．４９－２．３６（ｍ、１ Ｈ）、２．１９（ｄ、Ｊ＝１０．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．０７（ｄ、Ｊ＝１０．５ Ｈｚ、１ Ｈ）．
２－（（５－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－２－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１７）
Figure 0007664156000093
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．６、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３６－８．３３（ｂｒｓ、１ Ｈ）、８．０５－８．００（ｍ、１ Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５３－７．４３（ｍ、２ Ｈ）、７．２１－７．１４（ｍ、２ Ｈ）、６．１３（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、５．２ Ｈｚ、２ Ｈ）、５．４０－５．３１（ｍ、２ Ｈ）、５．２５－５．１６（ｍ、１ Ｈ）、４．８６－４．６１（ｍ、５Ｈ）、４．６１－４．５２（ｍ、１ Ｈ）、４．４０－４．３１（ｍ、１ Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８０－３．６８（ｂｒｓ、２ Ｈ）、３．５９－３．３９（ｍ、３ Ｈ）、２．８１－２．７０（ｍ、１ Ｈ）、２．５４－２．４５（ｍ、１ Ｈ）、２．０５－１．９３（ｍ、３ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１８）
Figure 0007664156000094
 ステップ１
ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（５ｇ、３４．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１１．５６ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（４．２９ｇ、５１．０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加した。混合物をＮ２下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（７ｇ、７０％）が淡黄色油として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８３分。
ステップ２
トルエン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（４．０ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ、）、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（２．６ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８４４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．８１ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐａ２（ｄｂａ）３（６２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝０％～２５％）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（２．７ｇ、４７％）が淡黄色がかった油として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．２２分。
ステップ３
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰｔＯ２（２０ｍｇ）を添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、５０％）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．１５分。
ステップ４
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（９０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ－ＴｓＯＨ（２０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。混合物を濃縮すると、２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－４－（ピペリジン－４－イル）ピリミジン４－メチルベンゼンスルホン酸塩（９６ｍｇ、粗生成物）が黄色固体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４２分。
ステップ５
ジオキサン（１２ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－４－（ピペリジン－４－イル）ピリミジン４－メチルベンゼンスルホン酸塩（９６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－メチル２－（クロロメチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＥＡ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）－メチル２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（２０ｍｇ、２６％）が淡白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９６分。
ステップ６
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、水（０．５ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝６に調整するために、水溶液ＨＣｌ（１Ｎ）を添加し、溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（９．３ｍｇ、４７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．２５－８．２４（ｂｒｓ、２ Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６３－７．５５（ｍ、２ Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３９（ｓ、２ Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．６ Ｈｚ １ Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、６．８ Ｈｚ １ Ｈ）、４．６７－４．６３（ｍ、１ Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．２ Ｈｚ １ Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝６、５．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１１．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．７２－２．６１（ｍ、２ Ｈ）、２．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．２６－２．１４（ｍ、２ Ｈ）、１．８５－１．７６（ｍ、２ Ｈ）、１．７２－１．６４（ｍ、２ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１９）
Figure 0007664156000095
 ステップ１
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（３１．３ｇ、２７９．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２８．１ｇ、１８６．５ｍｍｏｌ）を１０～１５℃で少しずつ添加した。混合物を１５℃で４５分間撹拌し、２，６－ジクロロピリジン（２３．０ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に１５℃で数回に分けて添加し、混合物を１５℃で１８時間撹拌した。混合物を水溶液ＮＨ４Ｃｌ（１０００ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製すると、４－（（６－クロロピリジン－２－イルオキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（２６．０ｇ、収率６４％）が淡黄色固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６７－７．６３（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４６（ｄｄ、Ｊ１＝８．０ Ｈｚ、Ｊ２＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３７（ｄｄ、Ｊ１＝９．２ Ｈｚ、Ｊ２＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７－６．９５（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５－６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）．
ステップ１ａ
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｇ、２２２．２２ｍｍｏｌ）中の４－［（６－クロロ－２－ピリジル）オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．２９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７８．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（４７９．６９ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝０～１１％）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率９５．４％）が淡黄色液体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．２２分。
ステップ２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）をゆっくり添加した。反応物を２８℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定した反応の完了後、反応混合物を真空中で濃縮すると、３－フルオロ－４－［［６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－ピリジル］オキシメチル］ベンゾニトリル（１．８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩が淡黄色がかった液体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４２分。
ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［［６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－ピリジル］オキシメチル］ベンゾニトリル（３４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（２２５ｍｇ、６７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１６．４２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間撹拌し、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（３６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）が淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８７分。
ステップ４
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を２８℃でゆっくり添加し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定した反応の完了後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（５４ｍｇ、収率３３％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７３－１２．７２（ｂｒｓ、１ Ｈ）、８．２７－８．２６（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１０．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、８．０ Ｈｚ、４ Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８５－６．６１（ｍ、２ Ｈ）、５．４９（ｓ、２ Ｈ）、５．１５－５．０２（ｍ、１ Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７１－４．６０（ｍ、１ Ｈ）、４．４０（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．９、８．９、６．０ Ｈｚ、２ Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２８－３．１７（ｍ、２ Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝２．５ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．７０－２．６０（ｍ、１ Ｈ）、２．４３－２．４２（ｍ、２ Ｈ）、２．４４－２．３４（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２０）
Figure 0007664156000096
 化合物２６と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．３４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３５（ｄ、Ｊ＝０．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２３．２、９．２ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．１０（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．１、８．１、５．０ Ｈｚ、３ Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．４１－６．４０（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．２３（ｔｔ、Ｊ＝７．２、３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．９０－４．８１（ｍ、１ Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、２．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５２－４．４５（ｍ、１ Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２ Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２９－３．２８（ｂｒｓ、２ Ｈ）、３．１４（ｔ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．８６－２．７１（ｍ、３ Ｈ）、２．５６－２．４７（ｍ、１ Ｈ）、２．３６－２．３５（ｂｒｓ、２ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２１）
Figure 0007664156000097
 化合物１８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｓ、１ Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝３．４ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６７－７．５４（ｍ、２ Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．４１（ｓ、２ Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、２．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５１－４．３１（ｍ、２ Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１１．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１１．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．７４－２．６８（ｍ、２ Ｈ）、２．４６－２．３８（ｍ、１ Ｈ）、２．３３－２．１１（ｍ、２ Ｈ）、１．８１－１．７２（ｍ、４ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２２）
Figure 0007664156000098
 化合物１８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｄ、Ｊ＝０．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．２３（ｓ、１ Ｈ）、８．１９（ｓ、１ Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝９．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７８－７．７０（ｍ、２ Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．５１（ｓ、２ Ｈ）、５．１６－５．０４（ｍ、１ Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、２．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３９（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１１．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１１．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．７９－２．６３（ｍ、２ Ｈ）、２．４８－２．３７（ｍ、１ Ｈ）、２．２５－２．１６（ｍ、２ Ｈ）、１．８３－１．６０（ｍ、４ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）ピラジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２３）
Figure 0007664156000099
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｓ、１ Ｈ）、８．２９－８．１８（ｍ、２ Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７８－７．６９（ｍ、２ Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８３（ｓ、１ Ｈ）、５．５３（ｓ、２ Ｈ）、５．１０－４．９８（ｍ、１ Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２８－３．２５（ｍ、２ Ｈ）、２．７８－２．７５（ｍ、２ Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、１ Ｈ）、２．５３－２．５１（ｍ、２ Ｈ）、２．４２－２．３９（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２４）
Figure 0007664156000100
 化合物２６と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９－８．２５（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４５（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．４８（ｓ、２ Ｈ）、５．１６－５．０８（ｍ、１ Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５２－４．３５（ｍ、２ Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．０２（ｄ、Ｊ＝１１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝１０．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．７８－２．６７（ｍ、２ Ｈ）、２．４７－２．４１（ｍ、１ Ｈ）、２．３４－２．１７（ｍ、２ Ｈ）、１．８８－１．７３（ｍ、４ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－６－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２ Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２５）
Figure 0007664156000101
 化合物２６と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｄ、Ｊ＝０．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．０１－７．９９（ｍ、１ Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ、２ Ｈ）、７．２２－７．０７（ｍ、３ Ｈ）、６．６２（ｂｒｓ、１ Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．５１（ｂｒｓ、２ Ｈ）、５．２７－５．２４（ｍ、１ Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６３－４．６０（ｍ、１ Ｈ）、４．５０－４．４５（ｍ、１ Ｈ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４９．２ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．３６－３．３３（ｍ、２ Ｈ）、２．９４－２．９１（ｍ、２ Ｈ）、２．８２－２．７４（ｍ、３ Ｈ）、２．５４－２．４７（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２６）
Figure 0007664156000102
 ステップ１
ジオキサン（３０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（６１８．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、６－ブロモ－１Ｈ－インドール（３９２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、１０％）及びＫ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で３回パージし、８０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１ｈ－インドール－６－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（７３０ｍｇ、収率１００％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ－５５］＋＝２４３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９７分。
ステップ２
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（０．５５ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１ｈ－インドール－６－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（０．７３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－６－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（７３０ｍｇ、収率６８％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．０、純度＝６２．０％（２５４ｎｍ）、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．４５分。
ステップ３
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－６－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰｔＯ２（２０ｍｇ、１０％）を添加した。反応混合物をＨ２で３回パージし、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固させると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、収率１００％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ－５５］＋＝３８７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．４２分。
ステップ４
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ、過剰）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させると、１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－６－（ピペリジン－４－イル）－１ｈ－インドール（１５０ｍｇ、９７％収率）が淡黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．０、純度＝６４．３％（２５４ｎｍ）、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．０１分。
ステップ５
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に２時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１１ｍｇ、収率９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．４４分。
ステップ６
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－６－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１．８ｍｇ、収率１８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｓ、１ Ｈ）、７．８１－７．７８（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６４－７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４８－７．４４（ｍ、２ Ｈ）、７．３７－７．３６（ｄ、Ｊ＝２．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３２（ｓ、１ Ｈ）、７．２３－７．２０（ｔ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０２－６．９７（ｔ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．９５－６．９２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．４３－６．４２（ｄ、Ｊ＝３．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．４５（ｓ、２ Ｈ）、５．１０－５．０９（ｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．８０－４．７８（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６９（ｓ、１ Ｈ）、４．５１－４．４９（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３９－４．３７（ｔ、Ｊ＝２．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９７－３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８０－３．７６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．０２－２．８５（ｍ、６Ｈ）、２．６８－２．６７（ｄ、Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．２２－１．６４（ｍ、４ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－１ｈ－インドール－６－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２７）
Figure 0007664156000103
 化合物２６と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．００－７．９７（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７４（ｓ、２ Ｈ）、７．６４－７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１８－７．１３（ｍ、３ Ｈ）、７．０３－７．０２（ｄ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、２ Ｈ）、６．７７－６．７３（ｔ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．５７－６．５６（ｄ、Ｊ＝２．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．０９（ｓ、１ Ｈ）、５．３８－５．３０（ｍ、４ Ｈ）、５．１６－５．１３（ｄ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６１－４．５６（ｍ、１ Ｈ）、４．３５（ｓ、１ Ｈ）、２．７０－２．６８（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．２７－２．２３（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．０５－２．０２（ｔ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、４ Ｈ）、１．６９－１．６０（ｍ、４ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２８）
Figure 0007664156000104
 ステップ１
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、並びにＣｓ２ＣＯ３（３．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、９０℃で８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過して溶液を得て、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１．５１ｇ、収率９４％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８１分。
ステップ２
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（６２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、１００℃で８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（２４１ｍｇ、収率５７．８％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．０４分。
ステップ３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（３２２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製すると、４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１９８ｍｇ）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６１分。
ステップ４
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．４ｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（８０ｍｇ、収率４６％）が黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．３６分。
ステップ５
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１８．５ｍｇ、収率２５％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．２１－８．２０（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝６．３、５．６、２．０ Ｈｚ、３ Ｈ）、７．１１－７．０２（ｍ、２ Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．１３－６．１２（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．４、５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．１３（ｓ、２ Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７７－４．７１（ｍ、１ Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５３－４．４６（ｍ、１ Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２５（ｄ、Ｊ＝２．４ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝２２．５、１２．９、７．２ Ｈｚ、３ Ｈ）、２．６２－２．４８（ｍ、３ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２９）
Figure 0007664156000105
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６－８．２５（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６９－７．５８（ｍ、２ Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝９．９、２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３８－７．３０（ｍ、２ Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０２－７．０１（ｂｒｓ、１ Ｈ）、６．１６－６．１５（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．２４（ｓ、２ Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、６．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１２．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、７．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３９－４．２９（ｍ、１ Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．１９－３．１８（ｂｒｓ、２ Ｈ）、２．７５－２．７４（ｂｒｓ、２ Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１１．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．４８－２．４５（ｍ、２ Ｈ）、２．４１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３０）
Figure 0007664156000106
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３３（ｄ、Ｊ＝６．２ Ｈｚ、２ Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．５９－６．５８（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．２５（ｓ、３ Ｈ）、４．９６（ｍ、１ Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１２．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１３．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．３１－３．２８（ｍ、２ Ｈ）、２．８８－２．８７（ｂｒｓ、２ Ｈ）、２．７８（ｍ、１ Ｈ）、２．６７－２．６６（ｂｒｓ、２ Ｈ）、２．５３（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（２’－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３１）
Figure 0007664156000107
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｄ、Ｊ＝１．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝５．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８６－６．８１（ｂｒｓ、１ Ｈ）、６．５１－６．４５（ｍ、１ Ｈ）、５．３７（ｓ、２ Ｈ）、５．０５（ｄｔ、Ｊ＝６．８、４．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５０－４．４２（ｍ、１ Ｈ）、４．３８－４．３２（ｍ、１ Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２３－３．１７（ｍ、２ Ｈ）、２．７８－２．７０（ｍ、２ Ｈ）、２．６９－２．６２（ｍ、１ Ｈ）、２．４６－２．４１（ｍ、３ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（５－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３２）
Figure 0007664156000108
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｄ、Ｊ＝１．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１．９ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６８－７．５９（ｍ、２ Ｈ）、７．５３－７．４８（ｍ、２ Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．３５－６．２７（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．２４（ｓ、２ Ｈ）、５．１０－５．０３（ｍ、１ Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５１－４．４３（ｍ、１ Ｈ）、４．３９－４．３２（ｍ、１ Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２３－３．１５（ｍ、２ Ｈ）、２．８０－２．７１（ｍ、２ Ｈ）、２．７０－２．６３（ｍ、１ Ｈ）、２．４７－２．３０（ｍ、３ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３３）
Figure 0007664156000109
 ステップ１
トルエン（２０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（１．２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４１９ｍｇ、７．４８ｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝０％～２８％）により精製すると、２－クロロ－４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン（３．６ｇ、９５％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０１分。
ステップ２
ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（３．１７ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、２－クロロ－４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン（２．８ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．２４ｇ、３０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に一晩加熱した。混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出し、有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１）によって精製して粗生成物を得て、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（３６４ｍｇ、収率８．５％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．３１分。
ステップ３
１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させると、４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン（２７０ｍｇ、収率１００％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７４分。
ステップ４
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリミジン（１８０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２１５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１０ｍｇ）を添加した。反応混合物を８０℃に２時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏによって抽出すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（８６ｍｇ、収率５８％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．２８分。
ステップ５
１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（８６ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２８ｍｇ、収率３６％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１－８．４９（ｄ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．２６－８．２５（ｄ、Ｊ＝１．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８３－７．８０（ｄｄ、Ｊ１＝８．４ Ｈｚ、Ｊ２＝１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６６－７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６０－７．５６（ｔ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５０－７．４７（ｄｄ、Ｊ１＝１０．０ Ｈｚ、Ｊ２＝２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３３－７．３０（ｄｄ、Ｊ１＝８．４ Ｈｚ、Ｊ２＝２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１７（ｓ、１ Ｈ）、６．８２－６．８０（ｄ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．４８（ｓ、２ Ｈ）、５．０８－５．０５（ｄｄ、Ｊ１＝７．２ Ｈｚ、Ｊ２＝２．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．８３－４．７７（ｄｄ、Ｊ１＝１５．２ Ｈｚ、Ｊ２＝７．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６７－４．６２（ｄｄ、Ｊ１＝１５．２ Ｈｚ、Ｊ２＝２．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４８－４．４４（ｍ、１ Ｈ）、４．３９－４．３３（ｍ、１ Ｈ）、４．１１－４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９５－３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．３０－３．２６（ｍ、２ Ｈ）、２．７６－２．７２（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、１ Ｈ）、２．５９（ｓ、２ Ｈ）、２．４４－２．３７（ｍ、２ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピラジン－２
－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３４）
Figure 0007664156000110
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ、１ Ｈ）、８．２５（ｓ、１ Ｈ）、８．２１（ｓ、１ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６７－７．５６（ｍ、２ Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．８６－６．８５（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．４４（ｓ、２ Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６９－４．６０（ｍ、１ Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２９－３．２１（ｍ、２ Ｈ）、２．７９－２．７５（ｍ、２ Ｈ）、２．６８－２．６４（ｍ、１ Ｈ）、２．５６－２．５５（ｂｒｓ、２ Ｈ）、２．４５－２．３０（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３５）
Figure 0007664156000111
 化合物１８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ １ Ｈ）、８．１５－８．１４（ｂｒｓ、１ Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．４ ８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１３（ｍ、１ Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．９２－６．９１（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．４６（ｓ、２ Ｈ）、５．１９－５．１７（ｍ、１ Ｈ）、４．８１－４．７４（ｍ、１ Ｈ）、４．７２－４．６５（ｍ、１ Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．８ ８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３９－４．３６（ｍ、１ Ｈ）、４．３５－４．１３（ｍ、２ Ｈ）、３．４６－３．１９（ｍ、２ Ｈ）、３．０１－２．８４（ｍ、１ Ｈ）、２．７４－２．６６（ｍ、３ Ｈ）、２．４８－２．４０（ｍ、２ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（１－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）イソキノリン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３６）
Figure 0007664156000112
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｓ、１ Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６９－７．６３（ｍ、２ Ｈ）、７．６２－７．５７（ｍ、１ Ｈ）、７．５４－７．４８（ｍ、２ Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２０（ｍ、１ Ｈ）、６．５２（ｓ、１ Ｈ）、５．５５（ｓ、２ Ｈ）、５．１７－５．０８（ｍ、１ Ｈ）、４．８２（ｍ、１ Ｈ）、４．６７（ｍ、１ Ｈ）、４．４９（ｍ、１ Ｈ）、４．３９（ｍ、１ Ｈ）、４．０１（ｍ、１ Ｈ）、３．８３（ｍ、１ Ｈ）、３．４９（ｍ、４ Ｈ）、２．７６－２．６８（ｍ、１ Ｈ）、２．６０（ｍ、４ Ｈ）、２．４７－２．４０（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（３－クロロフェネチル）－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３７）
Figure 0007664156000113
 化合物２６と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３１－８．３０（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２８－７．２７（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．２６－７．２１（ｍ、１ Ｈ）、７．１８－７．１５（ｍ、２ Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．５３－６．５２（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝９．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、２．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．８ Ｈｚ、３ Ｈ）、４．４８（ｄｔ、Ｊ＝９．２、６．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．１４－４．０９（ｍ、２ Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８８－３．７８（ｍ、２ Ｈ）、３．４５－３．３８（ｍ、２ Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝５．５ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．８３－２．７６（ｍ、１ Ｈ）、２．６７－２．６６（ｂｒｓ、２ Ｈ）、２．５６－２．４９（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３８）
Figure 0007664156000114
 化合物２６と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｓ、１ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４７－７．３５（ｍ、２ Ｈ）、７．３０－７．１２（ｍ、３ Ｈ）、６．４８（ｓ、１ Ｈ）、５．２４（ｓ、２ Ｈ）、５．０８－４．９８（ｍ、１ Ｈ）、４．８７（ｓ、２ Ｈ）、４．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１２．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝９．０、６．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、８．５ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．６４－２．５７（ｍ、１ Ｈ）、２．４０（ｓ、３ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（６－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物３９）
Figure 0007664156000115
 ステップ１
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（５００ｍｇ、３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、２，６－ジクロロピリジン（４８０ｍｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製すると、６－クロロ－２－（６－クロロピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（６２０ｍｇ、収率７３％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．２３分。
ステップ２
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の６－クロロ－２－（６－クロロピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（３１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（４１３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、９０℃で８時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。これをＰＥでの濾過によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシラート（１５７ｍｇ、収率５４％）が黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．５８分。
ステップ３
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（６－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシラート（１５７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製すると、６－クロロ－２－（１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（６５ｍｇ、収率５４％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４６分。
ステップ４
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－クロロ－２－（１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、１ｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＰＡ＝３：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（６－（６－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（４５ｍｇ、収率４７％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１３分。
ステップ５
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（６－（６－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（４５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）－２－（（６－（６－クロロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（５．４ｍｇ、収率１３％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３５－８．３４（ｂｒｓ、１ Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、３ Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６７－６．６６（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．２６－５．２５（ｍ、１ Ｈ）、４．８９－４．８８（ｂｒｓ、１ Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１７．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６９（ｓ、２ Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝９．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．３１－３．２５（ｍ、２ Ｈ）、２．９７－２．８８（ｍ、４ Ｈ）、２．７８－２．７７（ｂｒｓ、１ Ｈ）、２．７１－２．７０（ｂｒｓ、２ Ｈ）、２．５３－２．５２（ｂｒｓ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物４０）
Figure 0007664156000116
 ２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｓ、１ Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６８－７．５５（ｍ、２ Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝６．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．９４－５．９３（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．１８（ｓ、２ Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝４．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、７．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１３．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、５．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２４－３．０８（ｍ、２ Ｈ）、２．７４－２．６２（ｍ、３ Ｈ）、２．４６－２．３８（ｍ、３ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－４，５－ジフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物４１）
Figure 0007664156000117
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｓ、１ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、８．２ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、６．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．２６（ｓ、１ Ｈ）、５．２９（ｓ、２ Ｈ）、５．１１－５．００（ｍ、１ Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１２．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．０、６．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２５－３．１０（ｍ、２ Ｈ）、２．７９－２．５８（ｍ、３ Ｈ）、２．４７－２．３１（ｍ、３ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物４２）
Figure 0007664156000118
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ、１ Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ
＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ、２ Ｈ）、６．８９（ｓ、１ Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝
１０．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１０．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．１９（ｓ、１ Ｈ）、５．２８－５．２１（ｍ、１ Ｈ）、５．１３－５．１２（ｂｒｓ、２ Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、２．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４７（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２２（ｄｄ、Ｊ＝３１．９、１４．１ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．９０－２．８１（ｍ、２ Ｈ）、２．８１－２．７２（ｍ、１ Ｈ）、２．４６－２．６０（ｍ、３Ｈ）。
（Ｓ）－２－（（４－（５－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物４３）
Figure 0007664156000119
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６－８．２５（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．６ ６．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝８ ８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝２ ８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１．６ ６．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝９．２ １．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．９７－６．９１（ｍ、２ Ｈ）、５．９９－５．９８（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．１０（ｓ、２ Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝２ ４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．２ ８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．４ １２．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝５．６ ８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３８－４．３５（ｍ、１ Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．１９（ｄｄ、Ｊ＝２ ３．６ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．７５－２．７２３（ｍ、２ Ｈ）、２．６９－２．６５（ｍ、１ Ｈ）、２．４４－２．３８（ｍ、３ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物４４）
Figure 0007664156000120
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８－８．２５（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７１－７．６４（ｍ、２ Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、２ Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、２ Ｈ）、５．３６（ｓ、２ Ｈ）、５．１０－５．０３（ｍ、１ Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５０－４．４３（ｍ、１ Ｈ）、４．４０－４．３３（ｍ、１ Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．３３－３．２６（ｍ、１ Ｈ）、３．２６－３．１２（ｍ、２ Ｈ）、２．７８－２．６９（ｍ、２ Ｈ）、２．６９－２．６１（ｍ、１ Ｈ）、２．４９－２．３１（ｍ、２ Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（４－（６－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物４５）
Figure 0007664156000121
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｓ、１ Ｈ）、８．２６（ｓ、１ Ｈ）、８．１４－８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．９２－７．８９（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８３－７．８０（ｄｄ、Ｊ１＝８．４ Ｈｚ、Ｊ２＝１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７２－７．６４（ｍ、２ Ｈ）、７．１０－７．０８（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７９－６．７７（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７３（ｓ、１ Ｈ）、５．５３（ｓ、２ Ｈ）、５．０７－５．０４（ｑ、１ Ｈ）、４．８２－４．７６（ｍ、１ Ｈ）、４．６６－４．６２（ｔ、Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４８－４．４３（ｍ、１ Ｈ）、４．３８－４．３２（ｍ、１ Ｈ）、４．０８－４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９３－３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２８－３．２１（ｔ、Ｊ＝１８．４ Ｈｚ、４ Ｈ）、２．７４（ｓ、２ Ｈ）、２．６７－２．６２（ｍ、１ Ｈ）、２．４１－２．３６（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（６－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物４６）
Figure 0007664156000122
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８－８．２４（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝１４．１、８．２ Ｈｚ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７５－６．７０（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．４８（ｓ、２ Ｈ）、５．１０－５．０２（ｍ、１ Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６８－４．５８（ｍ、１ Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ、１ Ｈ）、４．３９－４．３３（ｍ、１ Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２５－３．１６（ｍ、２ Ｈ）、２．７７－２．６８（ｍ、２ Ｈ）、２．６８－２．６０（ｍ、１ Ｈ）、２．４８－２．３１（ｍ、３ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド（化合物４７）
Figure 0007664156000123
 ステップ１
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＣＣ（８８ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（８０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（４１ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０℃で８時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２５ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド（２７．３ｍｇ、収率３０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０６－１２．０５（ｂｒｓ、１ Ｈ）、８．２５－８．２４（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７３－７．６１（ｍ、２ Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．７４（ｔ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、２ Ｈ）、５．４０（ｓ、２ Ｈ）、５．１８－５．０４（ｍ、１ Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、３．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３９（ｄｔ、Ｊ＝９．０、６．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝９．７ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．２３（ｓ、３ Ｈ）、２．７９－２．７８（ｂｒｓ、２ Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．５４－２．５３（ｂｒｓ、２ Ｈ）、２．４４－２．３８（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（７－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－１ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物４８）
Figure 0007664156000124
 ステップ１
トルエン（１５ｍＬ）中の（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（１．２ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３５０ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、トルエン（１５ｍＬ）中の２，６－ジブロモ－３－ニトロピリジン（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の溶液を上記混合物に添加し、続いて０℃でＴＤＡ（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、これをクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製すると、所望の生成物（１．６ｇ、収率６２％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３８２．９、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０２分。
ステップ２
ＴＨＦ中の６－ブロモ－２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－ニトロピリジン（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｎ、８．５ｍＬ、８．３０ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。反応混合物を－７０℃で３時間撹拌した。反応を水溶液ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させ、蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製すると、所望の生成物（３００ｍｇ、収率３１％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．６、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１７分。
ステップ３
５－ブロモ－７－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－１ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスファン（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製すると、予測される生成物（５０ｍｇ、収率３９％）が淡黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．７、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．２５分。
ステップ４
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－１ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を蒸発させると、予測される生成物（４０ｍｇ、収率５９％）が淡黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．７、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５２分。
ステップ５
ジオキサン（５ｍＬ）中の７－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製すると、予測される生成物（１０ｍｇ、収率１３％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７．８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９２分。
ステップ６
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－（７－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－１ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５．５時間撹拌した。ＤＣＭ及び過剰のＴＦＡを蒸発させ、ＤＭＦ中の淡黄色の溶液を得た。ＤＭＦ溶液を分取ＨＰＬＣによって精製すると、予測される生成物（１．３ｍｇ、１４％の収率）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７８－１１．７１（ｂｒｓ、１ Ｈ）、８．２７－８．２１（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５２－７．４７（ｍ、１ Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝２．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２１－７．１９（ｍ、１ Ｈ）、６．６９－６．６５（ｍ、１ Ｈ）、６．４７－６．４１（ｍ、１ Ｈ）、５．５９（ｓ、２ Ｈ）、５．１２－５．０４（ｍ、１ Ｈ）、４．８４－４．７６（ｍ、１ Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５０－４．４３（ｍ、１ Ｈ）、４．４１－４．３３（ｍ、１ Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．２５－３．２１（ｍ、２ Ｈ）、２．７８－２．７１（ｍ、２ Ｈ）、２．６９－２．６４（ｍ、１ Ｈ）、２．５８－２．５３（ｍ、２ Ｈ）、２．４６－２．４１（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－インドール－６－カルボン酸（化合物４９）
Figure 0007664156000125
 ステップ１
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（５．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．４２ｇ、５３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を０℃に冷却し、次いで、トルエン（０．８ｍＬ）中の３－ブロモプロパ－１－イン（３．２ｍＬ、３７．５２ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃での撹拌反応物に１０分間かけて滴加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油中の０％酢酸エチル～５０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（プロパ－２－イニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（１．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ、収率３２％）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４３分。
ステップ２
ピリジン（３０ｍＬ）中のメチル３－アミノ－４－ヨードベンゾアート（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼン－１－スルホニルクロリド（２．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水溶液ＨＣｌ（２Ｎ、３０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（石油中の０％酢酸エチル～５０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、メチル４－ヨード－３－（４－メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾアート（１．６４ｇ、３．８ｍｍｏｌ、収率７８％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．５、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９４分。
ステップ３
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４－ヨード－３－（４－メチルフェニルスルホンアミド）ベンゾアート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（プロパ－２－イニル）ピペラジン－１－カルボキシラート（０．７８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０８当量）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ジクロロメタン中０％メタノール～５０％メタノールで溶出）によって精製すると、メチル２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－トシル－１ｈ－インドール－６－カルボキシラート（０．８９ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、収率７４％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．７、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６９分。
ステップ４
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－トシル－１ｈ－インドール－６－カルボキシラート（８９０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（６６６ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、７５℃で６時間還流した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、メチル２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１ｈ－インドール－６－カルボキシラート（５００ｍｇ、収率６５％）が褐色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４６分。
ステップ５
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１ｈ－インドール－６－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３をｐＨが７に調整されるまで添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、メチル２－（ピペラジン－１－イルメチル）－１ｈ－インドール－６－カルボキシラート（０．３１ｇ、収率７０％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．９、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．０６分。
ステップ６
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のメチル２－（ピペラジン－１－イルメチル）－１ｈ－インドール－６－カルボキシラート（３１０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン（３７０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（石油中０％酢酸エチル～２０％酢酸エチルで溶出）によって精製すると、メチル２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１ｈ－インドール－６－カルボキシラート（５４ｍｇ、収率９．４％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．３５分。
ステップ７
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１ｈ－インドール－６－カルボキシラート（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、ＮａＨ（５．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチルメタンスルホナート（４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を撹拌反応物に添加した。混合物を５５℃に加温し、１０時間撹拌した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ、引き続いてＳＦＣによって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－インドール－６－カルボン酸（２．３ｍｇ、収率４％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．０；Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ（１０ ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７１ ｍｉｎ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１４－８．０５（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５３－７．４２（ｍ、４ Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．４４（ｓ、１ Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３０（ｓ、２ Ｈ）、５．０９－５．００（ｍ、１ Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、６．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５７－４．４４（ｍ、２ Ｈ）、４．３９－４．３３（ｍ、１ Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．４６－３．４３（ｍ、４ Ｈ）、２．７０－２．６１（ｍ、１ Ｈ）、２．４８－２．４２（ｍ、５Ｈ）．
２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－メチル－１ｈ－インドール－６－カルボン酸（化合物５０）
Figure 0007664156000126
 化合物４９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０６－８．００（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５１－７．４３（ｍ、４ Ｈ）、７．３１－７．２７（ｍ、１ Ｈ）、６．４２（ｓ、１ Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３０（ｓ、２ Ｈ）、３．８４（ｓ、３ Ｈ）、３．７０（ｓ、２ Ｈ）、３．４６－３．４１（ｍ、４ Ｈ）、２．４９－２．４６（ｍ、４ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物５１）
Figure 0007664156000127
 ステップ１
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３－ヒドロキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（４３３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１Ｎ、３．９ｍＬ）を０℃で添加した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（６６９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液をこの混合物に滴加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。氷水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。溶液をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物（７００ｍｇ、収率９２％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４７分。
ステップ２
ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（８００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１．９５ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８６２ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９５７ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）及び４Åシーブを添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。５０ｍＬの氷水を添加して反応をクエンチした。溶液をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（２７５ｍｇ、収率２０％）が黄色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６８分。
ステップ３
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、次いで、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。氷水（６０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。溶液をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（３０ｍｇ、収率３４％）が黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７７分。
ステップ４
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（３．２ｍｇ、収率１１％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．６、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４８分。
（Ｓ）－２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物５２）
Figure 0007664156000128
 ステップ１
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（１．７６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンジル４－アミノピペリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．３２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に一晩加熱した。混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラムで精製すると、ベンジル４－（２－ニトロフェニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、収率９８％）が黄色油状物として得られた。
ステップ２
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のベンジル４－（２－ニトロフェニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｆｅ（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１０当量）及びＮＨ４Ｃｌ（１．０７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間８０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、ベンジル４－（２－アミノフェニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．７ｇ、収率１００％）が暗褐色油状物として得られた。
ステップ３
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンジル４－（２－アミノフェニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－２－フルオロフェネチルメタンスルホナート（０．８２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に一晩加熱した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製すると、ベンジル４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェネチルアミノ）フェニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２ｇ、収率２０％）が暗褐色油状物として得られた。
ステップ４
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェネチルアミノ）フェニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（０．３３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．１２ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に一晩加熱した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した後、残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製すると、ベンジル４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（０．１ｇ、収率４８％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１３分。
ステップ５
ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中のベンジル４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（４０％、３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨ＝７に飽和水溶液ＮａＨＣＯ３で調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、溶媒を除去した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させると、１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、収率９５％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．５、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．２５分。
ステップ６
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１０５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の混合物に、１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１０ｍｇ、０．１当量）を添加した。反応混合物を８０℃に２時間加熱した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（４５ｍｇ、収率２２％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７４．１、純度＝１００％（２５４ｎｍ）、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．２１分。
ステップ７
ＤＣＥ（８ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（４５ｍｇ、６６．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ、過剰）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２２．４ｍｇ、収率５５％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５４。
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｓ、１ Ｈ）、７．８１－７．７８（ｄｄ、Ｊ１＝８．４ Ｈｚ、Ｊ２＝１．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６４－７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３０－７．２７（ｄｄ、Ｊ１＝１０．０ Ｈｚ、Ｊ２＝２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ、２ Ｈ）、７．１５－７．１２（ｄｄ、Ｊ１＝８．４ Ｈｚ、Ｊ２＝２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０９－７．０７（ｍ、１ Ｈ）、７．０４－６．９８（ｍ、２ Ｈ）、５．１４－５．１０（ｍ、１ Ｈ）、４．８４－４．７９（ｍ、１ Ｈ）、４．７０－４．６６（ｍ、１ Ｈ）、４．５５－４．５０（ｍ、１ Ｈ）、４．４３－４．３８（ｍ、１ Ｈ）、４．１７－４．１２（ｍ、１ Ｈ）、４．０５－４．０１（ｔ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．９９－３．９４（ｍ、１ Ｈ）、３．８４－３．８０（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．０３－２．８９（ｍ、５Ｈ）、２．８０－２．７３（ｍ、１ Ｈ）、２．３６－２．２１（ｍ、５Ｈ）、１．６４－１．５８（ｍ、２ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－１，４－ジヒドロキナゾリン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物５３）
Figure 0007664156000129
 ステップ１
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）酢酸（５００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が良好に機能したことを示した。その混合物を０℃の水でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮して、粗生成物（４００ｍｇ、収率８６．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ－１８＋Ｈ］＋＝１５７．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４７分。
ステップ２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エタノール（４００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（９７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が良好に機能したことを示した。混合物を濾過し、濃縮して、粗生成物（２５０ｍｇ、収率６３％）を黄色油状物として得た。保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１９分。
ステップ３
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中のベンジル４－アミノピペリジン－１－カルボキシラート（１．２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（ブロモメチル）－２－ニトロベンゼン（１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が良好に機能したことを示した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製すると、所望の生成物（１．５ｇ、８７％の収率）が白色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２、純度＝９６．５％（２５４ｎｍ）、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６８分。
ステップ４
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジル４－（２－ニトロベンジルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（１．７５ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、良好に機能したことを示した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製すると、所望の生成物（１．７ｇ、収率８９％）が白色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ－１００＋Ｈ］＋＝３７０．１、純度９３％（２５４ｎｍ）、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８８分。
ステップ５
ＡｃＯＨ（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－ニトロベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．７ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（４６０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が良好に機能したことを示した。混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムＰＥ：ＥＡ＝２：１によって精製すると、生成物（１．４５ｇ、収率９１％）が白色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．３、純度＝９８％（２５４ｎｍ）、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７７分。
ステップ６
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のベンジル４－（（２－アミノベンジル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）アセトアルデヒド（６３８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（９１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳは、反応が良好に機能したことを示した。混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し（（３０ｍＬ×３）、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗物質を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製すると、生成物（１００ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．２、純度＝１００％（２５４ｎｍ）、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．６２分。
ステップ７
ベンジル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（２－（４－クロロ－２－フルオロフェネチルアミノ）ベンジル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が良好に機能したことを示した。混合物を濃縮して粗生成物（１５０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０５分。
ステップ８
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のベンジル４－（２－（４－クロロ－２－フルオロフェネチルアミノ）ベンジルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリホスゲン（１７７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が良好に機能したことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物（１４０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．２３分。
ステップ９
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のベンジル４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が良好に機能したことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物（９０ｍｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４７分。
ステップ１０
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－３－（ピペリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が良好に機能したことを示した。混合物を濃縮して粗物質を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（２０ｍｇ、収率１３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９６分。
ステップ１１
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が良好に機能したことを示した。混合物を濃縮して粗物質を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物４．５ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１．２、純度＝９５．９％（２５４ｎｍ）、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５４分。
（Ｓ）－２－（（４－（７－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物５４）
Figure 0007664156000130
 ステップ１
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の７－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（４３６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及び（４－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸（６７８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及び水（３ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって精製すると、所望の生成物（３５０ｍｇ、収率５１％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７７分。
ステップ２
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の７－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－３、４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、室温に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって精製すると、予測される生成物（５０ｍｇ、収率３１％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４７８．６、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１９分。
ステップ３
ＥＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－イソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって精製すると、予測される生成物（５０ｍｇ、収率１０％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０６分。
ステップ４
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物のＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を蒸発させると、予測される生成物（２５ｍｇ、収率１００％）が淡黄色固体として得られ、生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４５分。
ステップ５
ジオキサン（５ｍＬ）中の７－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（ピペリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、予測される生成物（１０ｍｇ、収率２２％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５８．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９５分。
ステップ６
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－（７－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、予測される生成物（５．７ｍｇ、収率１４％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２７（ｓ、１ Ｈ）、８．００（ｓ、１ Ｈ）、７．８０（ｍ、１ Ｈ）、７．６９－７．６２（ｍ、２ Ｈ）、７．６２－７．５５（ｍ、２ Ｈ）、７．４５－７．３９（ｍ、２ Ｈ）、５．０９（ｍ、１ Ｈ）、４．８１（ｍ、１ Ｈ）、４．６６（ｍ、１ Ｈ）、４．５７－４．４４（ｍ、２ Ｈ）、４．３９（ｍ、１ Ｈ）、３．９５（ｍ、１ Ｈ）、３．８０（ｍ、１ Ｈ）、３．７５（ｍ、１ Ｈ）、３．４９（ｍ、２ Ｈ）、３．０８（ｍ、１ Ｈ）、３．０２（ｍ、１ Ｈ）、２．９６（ｍ、２ Ｈ）、２．８８（ｍ、１ Ｈ）、２．８１－２．６５（ｍ、２ Ｈ）、２．４４（ｍ、２ Ｈ）、２．２６（ｍ、２ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物５５）
Figure 0007664156000131
 ステップ１
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン（１８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３４９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシラート（７０ｍｇ、収率１６％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．７、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．２２分。
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３でｐＨが７に調整されるまで希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、１－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－２－オン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．７、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４０分。
ステップ３
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の１－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－２－オン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率４６．１％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．７、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９１分。
ステップ４
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（１１．９ｍｇ、収率３７．２％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９－８．２５（ｄ、Ｊ＝０．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ、２ Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３５（ｓ、２ Ｈ）、５．１０－５．０４（ｍ、１ Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．３ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝５．５ Ｈｚ、２ Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１６．５ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝５．３ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．７１－２．６４（ｍ、１ Ｈ）、２．４５－２．３５（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソ－１，４－ジアゼパム－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物５６
Figure 0007664156000132
 化合物５５と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｓ、１ Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．８ Ｈｚ、２ Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３７（ｓ、２ Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝１２．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、６．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１３．９ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３．９ Ｈｚ、３ Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２ Ｈ）、２．９０（ｓ、２ Ｈ）、２．６８－２．５６（ｍ、１ Ｈ）、２．４０－２．３２（ｍ、１ Ｈ）、１．８５（ｓ、２ Ｈ）．
（（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－オキソ－１，４－ジアゼパム－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物５７）
Figure 0007664156000133
 化合物５５と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９－８．２５（ｂｒｓ、１ Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５０－７．４３（ｍ、２ Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、５．３２－５．２３（ｍ、２ Ｈ）、５．０９－５．０２（ｍ、１ Ｈ）、４．７７（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ、１ Ｈ）、４．３９－４．３２（ｍ、１ Ｈ）、４．１８－４．０８（ｍ、２ Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１ Ｈ）、２．８５－２．８１（ｍ、２ Ｈ）、２．８０－２．７１（ｍ、４ Ｈ）、２．７０－２．６４（ｍ、１ Ｈ）、２．４１－２．３２（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物５８）
Figure 0007664156000134
 ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、）及びＮａＯＨ（６４２ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（１．３ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５０℃で８時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＴＦＡを添加してＰＨを７に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：５）により精製すると、所望の生成物（４００ｍｇ、収率４０％）が得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．０、３１４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５８分。
ステップ２
ＤＭＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の６－クロロ－４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（２３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（１８５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物（６０ｍｇ、収率２０％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９０分。
ステップ３
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で０．５時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣（４５ｍｇ、粗化合物）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２８分。
ステップ４
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（４５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、０．９５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．２５）によって精製すると、所望の生成物（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率４０％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５９．７、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７７分。
ステップ５
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。混合物をアンモニア水溶液（０．１ｍＬ）によってＰＨ＝７に中和し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物（Ｓ）－２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１０．６ｍｇ、収率２９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、５．６０－５．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．３４－５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０－４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｄｔ、Ｊ＝９．２、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝２１．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝５．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄｔ、Ｊ＝２２．０、７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０－２．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝１９．２、８．３ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（５－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物５９）
Figure 0007664156000135
 ステップ１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－ブロモプロパン－１－オール（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－オール（２．６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（４．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（３．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）によって精製すると、６－ブロモ－３－（３－ブロモプロポキシ）－２－ニトロピリジン（２．９５ｇ、収率８０．４％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．９、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８５分。
ステップ２
ＡｃＯＨ（８０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（３－ブロモプロポキシ）－２－ニトロピリジン（２．５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（３．２９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。水（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製すると、６－ブロモ－３－（３－ブロモプロポキシ）ピリジン－２－アミン（１．２ｇ、収率５２．６％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．９、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７５分。
ステップ３
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（３－ブロモプロポキシ）ピリジン－２－アミン（０．４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．１０３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１００℃に加熱し、２４時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製すると、７－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン（１６０ｍｇ、収率５３％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．１７分。
ステップ４
７－ブロモ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン（１１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、－５０℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（０．４８ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加し、混合物を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に－５０℃で添加した。混合物を２５℃に加温し、３時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製すると、７－ブロモ－５－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン（７２ｍｇ、収率４０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．３３分。
ステップ５
ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）中の７－ブロモ－５－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加した。反応混合物をＮ２下、９０℃で３時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（６１ｍｇ、収率５６％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝４．１０分。
ステップ６
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。反応混合物にＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｎ）を添加し、２５℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を上記反応混合物に添加した。溶液を濃縮すると、所望の生成物５－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン（４０ｍｇ、粗生成物）が得られ、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６５分。
ステップ７
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－７－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン（３５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（３８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を反応溶液に添加した。溶液を分取ＨＰＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－（５－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１２ｍｇ、収率１９％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．４８分。
ステップ８
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－（５－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＦＡ（０．５ｍＬ）及びＤＣＥ（４ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（５－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－７－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２．１ｍｇ、収率１９％）が黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１４．３ Ｈｚ、３Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝１２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝６．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝６５．８、１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝９．８ Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝１１．４ Ｈｚ、４Ｈ）、１．９９－１．９１（ｍ、３Ｈ）．
２－（（６－（（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物６０）
Figure 0007664156000136
 ステップ１
メタノール（５ｍＬ）中の６－クロロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．７６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１２６ｍｇ、３．３３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを蒸発させ、白色固体を得た。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）及びＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、水相をＥＡ（５０ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させると、粗生成物６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（５２０ｍｇ、収率１００％）が淡黄色液体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１８３．７、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７３分。
ステップ２
ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２，６－ジブロモピリジン（１ｇ、４．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１．５６ｇ、５．０４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ４）３（５００ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．５５２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を濾過し、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製すると、所望の化合物ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシラート（５３０ｍｇ、収率３７％）が淡黄色液体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３６１．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１５分。
ステップ３
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭを蒸発させると、粗生成物６－ブロモ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン（９０ｍｇ、収率８５％）が淡黄色液体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．７、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．１３分。
ステップ４
ジオキサン（５ｍＬ）中の６－ブロモ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン（９０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－メチル２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、旋光度の値、［α］２５．１℃ ５８９ｎｍ＝－３０．０６（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ））及びＤＩＰＥＡ（７００ｍｇ、５．４１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、予測される生成物物（１５０ｍｇ、収率８０％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９９．７、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４９分。
ステップ５
トルエン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃に加熱した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、予測される生成物メチル２－（（６－（（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）オキシ）－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（７．５ｍｇ、収率６３％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．２、保持時間（１０ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．０５分。
ステップ６
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のメチル２－（（６－（（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）オキシ）－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（７．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（０．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＬｉＯＨ（７．５ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、予測される生成物２－（（６－（（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）オキシ）－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１．３ｍｇ、収率１９％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．０、保持時間（１０ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４９分。
２－（（４－（６－（７－クロロクロマン－４－イルアミノ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物６１）
Figure 0007664156000137
 ステップ１
ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の２，６－ジブロモピリジン（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（３．７０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。氷水８０ｍＬを添加して反応をクエンチした。溶液をＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１．８ｇ、５３％）が黄色油として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ－５５］＋＝２８３．０、保持時間（１０ｍｍ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８４分。
ステップ２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をさらに精製することなく次の操作に使用した。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５９分。
ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリジン（２３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（３７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３８８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。６０ｍＬの氷水を添加して反応をクエンチした。溶液をＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（３２３ｍｇ、６０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７２分。
ステップ４
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７－クロロクロマン－４－オン（５４６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４７２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びチタンテトライソプロパノラート（３．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加して反応をクエンチした。溶液をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製すると、Ｎ－（７－クロロクロマン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４００ｍｇ、４６％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７７分。
ステップ５
メタノール（５ｍＬ）中のＮ－（７－クロロクロマン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（５ｍＬ、４Ｎ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をさらに精製することなく次の操作に使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ－ＮＨ２］＋＝１６７．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．１３分。
ステップ６
トルエン（５ｍＬ）中の７－クロロクロマン－４－アミン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（４６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。氷水２０ｍＬを添加して反応をクエンチした。溶液をＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＨＰＬＣで精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（６－（７－クロロクロマン－４－イルアミノ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（３０ｍｇ、２９％）が黄色油として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４２．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８５分。
ステップ７
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（６－（７－クロロクロマン－４－イルアミノ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＨＰＬＣで精製すると、２－（（４－（６－（７－クロロクロマン－４－イルアミノ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（６ｍｇ、２１％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５－６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５－６．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８－５．２４（ｍ、２ Ｈ）、４．９０－４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２８－４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２０－４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．３２－３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．８０－２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｂｓ、２Ｈ）、２．５６－２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１０．４ Ｈｚ、２Ｈ）．
（Ｓ）－３－（２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（化合物６２）
Figure 0007664156000138
 ステップ１
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ニトロベンゾニトリル（３．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－オキセタン－２－イルメタンアミン（１．６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．５ｍｌ、５４．３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製すると、（Ｓ）－４－ニトロ－３－（オキセタン－２－イルメチルアミノ）ベンゾニトリル（２．０ｇ、収率４７．６％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５９分。
ステップ２
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－ニトロ－３－（オキセタン－２－イルメチルアミノ）ベンゾニトリル（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ２ＯＨ（０．２３８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に１８時間加熱した。混合物を蒸発乾固させると、（Ｓ，Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－４－ニトロ－３－（オキセタン－２－イルメチルアミノ）ベンズイミドアミド（４５０ｍｇ、収率８４％）が黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２８分。
ステップ３
ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－４－ニトロ－３－（オキセタン－２－イルメチルアミノ）ベンズイミドアミド（２５０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、ＤＢＵ（１５７．２ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＣＤＩ（１８２．７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、粗（Ｓ）－３－（４－ニトロ－３－（オキセタン－２－イルメチルアミノ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（２６０ｍｇ、収率９５％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．１８分。
ステップ４
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（４－ニトロ－３－（オキセタン－２－イルメチルアミノ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、１０％、ｗ／ｗ）を添加した。反応混合物を水素下、室温で１８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固ると、（Ｓ）－３－（４－アミノ－３－（オキセタン－２－イルメチルアミノ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、収率８９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０．３５分。
ステップ５
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（４－アミノ－３－（オキセタン－２－イルメチルアミノ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－１，１，１－トリメトキシエタン（１１２ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）及びｐ－ＴＳＡ（１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発乾固させると、（Ｓ）－３－（２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、収率１００％）が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０．３５分。
ステップ６
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）－３－（２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１５ｍｇ、０．１当量）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１）で抽出し、濃縮し、残渣をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）－３－（２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（１６ｍｇ、収率５．７％）が淡褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７６－７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．６７（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．６３（ｄｄ、Ｊ１＝８．４ Ｈｚ、Ｊ２＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．５３（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９－７．４６（ｄｄ、Ｊ１＝１０．０ Ｈｚ、Ｊ２＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．２９（ｄｄ、Ｊ１＝８．０ Ｈｚ、Ｊ２＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０－７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５－６．７２（ｔ、Ｊ＝３．２ Ｈｚ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．１０－５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８０－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６０（ｄｄ、Ｊ１＝１４．８ Ｈｚ、Ｊ２＝２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０－４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．１０－４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５－３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６－３．２３（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．７１－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．３９（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－２，４－ジフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物６３）
Figure 0007664156000139
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝４．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、６．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１３．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２－３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．８０－２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．４６－２．４０（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－４－メチルフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物６４）
Figure 0007664156000140
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝１２．２、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝２４．０ Ｈｚ、４Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝２６．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－４－シアノピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物６６）
Figure 0007664156000141
 ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－シアノピペリジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で－３０℃に冷却し、次いで、ＬＤＡ（２．５ｍＬ、２Ｎ）をゆっくり添加し、反応物を－３０℃で０．５時間撹拌した。次いで、２，６－ジブロモピリジン（１．１３ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を撹拌反応物に添加した。混合物を２５℃で撹拌し、３時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ７に希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率５７．５％）が褐色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ－１００］＋＝２６６．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９１分。
ステップ２
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（２６４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシラート（２３９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率３０．７％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ－５５］＋＝３８９．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９７分。
ステップ３
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－シアノピペリジン－１－カルボキシラート（２３９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３でｐＨ７まで希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率８１％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６０分。
ステップ４
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌｌ）の溶液に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製すると、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－シアノピペリジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３２．９％）が黄色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４６．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９７分。
ステップ５
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－シアノピペリジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－シアノピペリジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（１３．５ｍｇ、収率３７％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ ８．２７（ｄ、Ｊ＝０．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．１２－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９－３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７３－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．１９－２．０６（ｍ、４Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物６７）
Figure 0007664156000142
 ステップ１
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６－ジブロモピリジン（１．１８ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒ－ＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（３．８５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（２８０ｍｇ、収率１６％）が淡黄色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ－５５］＋＝３０１．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８４分。
ステップ２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で－７８℃に冷却し、次いで、その混合物にＤＡＳＴ（０．２５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を除去した後、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１１８ｍｇ、収率９７％）が淡黄色油として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ－５５］＋＝３０３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．０８分。
ステップ３
トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ブロモピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（１１８ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及び（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（５８ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２０ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３２８ｍｍｏｌ）をＮ２下、１５℃で添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ２を３回再充填した。得られた混合物をＮ２下で１２０℃に１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）によって精製すると、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、粗収率１００％）が淡黄色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ－５５］＋＝３８３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．４７分。
ステップ４
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４５６ ｍｍｏｌｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させると、２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－６－（４－フルオロピペリジン－４－イル）ピリジン（１９０ｍｇ、収率１００％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８２分。
ステップ５
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－６－（４－フルオロピペリジン－４－イル）ピリジン（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９１．５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１２ｍｇ、０．１当量）を添加した。反応混合物を８０℃に２時間加熱した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水でクエンチし、溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）によって抽出すると、粗（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１００ｍｇ、粗収率８８％）が淡黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．４３分。
ステップ６
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－４－フルオロピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１９．４ｍｇ、収率２１％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８－８．２７（ｄ、Ｊ＝０．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２－７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６５－７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．５４（ｔ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．４５（ｄｄ、Ｊ１＝１０．０ Ｈｚ、Ｊ２＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２８（ｄｄ、Ｊ１＝８．４ Ｈｚ、Ｊ２＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６－７．１４（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４－６．８１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．１５－５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．７１－４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．０２－３．９８（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５－３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１－２．８８（ｄ、Ｊ＝１０．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４６－２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．２８－２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．８６－１．７６（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－エチニル－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物６８）
Figure 0007664156000143
 ステップ１
ジオキサン（６ｍＬ）、ＣｕＩ（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６３０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）中の（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、エチニルトリメチルシラン（２８７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｎ２下、９０℃で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応溶液に添加し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製すると、（２－フルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタノール（０．２ｇ、収率３７％）が黄色固体として得られた。
ステップ２
トルエン（４．０ｍＬ）、ＢＩＮＡＰ（９．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）中のメチル（Ｓ）－２－（（６－ブロモ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。（２－フルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタノール（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｎ２下、９０℃で１２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を反応溶液に添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／５）によって精製すると、メチル（Ｓ）－２－（（６－（（２－フルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１０ｍｇ、収率２６％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．５３分。
ステップ３
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（６－（（２－フルオロ－４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、ＡｃＯＨでｐＨ７～８に調整し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）－２－（（６－（（４－エチニル－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（２．２ｍｇ、収率２５％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５７分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝４．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１－４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１－３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝２５．８、１７．３ Ｈｚ、２Ｈ）．
２－（（６－（（７－クロロクロマン－４－イル）オキシ）－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物６９）
Figure 0007664156000144
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０１－７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７－６．８５（ｍ、２Ｈ）、６．８０－６．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５－６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．２９－５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９２－４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．７７－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３３－４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．２２－４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３９－３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．９１－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８１－２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．５７－２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．２５（ｍ、２Ｈ）．
２－（（６－（１－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）エトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物７０）
Figure 0007664156000145
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．０、純度＝１００％（２５４ｎｍ）、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３５－８．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８－７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０－６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．２７－５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８３－４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７３－４．６３（ｍ、３Ｈ）、４．５０－４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、３．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７－３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．６４－２．４４（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝６．６ Ｈｚ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボニトリル（化合物７１）
Figure 0007664156000146
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．０、純度＝１００％（２５４ｎｍ）、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．１７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．１６－８．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７－６．６６（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．２３（ｄｔ、Ｊ＝７．２、５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２－４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｔ、Ｊ＝９．２、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｔ、Ｊ＝１７．４、８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８１－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５１（ｄｑ、Ｊ＝１１．５、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）．
２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシル酸（化合物７２）
Figure 0007664156000147
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１７－８．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９７－７．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３－７．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６７－７．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２５．１ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２－７．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１５．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２２．８ Ｈｚ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、２Ｈ）、３．１９－３．１８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６６－２．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３６－２．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（ベンジルオキシ）－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物７３）
Figure 0007664156000148
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．３６－８．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３－６．７６（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．２２－５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．８２－４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４３－４．７３（ｍ、５Ｈ）、３．６７－３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．２１－３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．５１－２．８３（ｍ、４Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（７－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１０３）
Figure 0007664156000149
 ステップ１
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２９８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、次いで、混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物（メチル（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート、２８０ｍｇ）が黄色固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６６分。
ステップ２
（４－クロロ－２－フルオロフェニル）メタノール（５ｍＬ）中の５，７－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２５６ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。混合物を１５０℃で８時間撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、生成物（５－クロロ－７－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン、８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．８、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７３分。
ステップ３
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の５－クロロ－７－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びメチル（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、生成物（メチル（Ｓ）－２－（（４－（７－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ－［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート、３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５４分。
ステップ４
メチル（Ｓ）－２－（（４－（７－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）
ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸、１．３ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．９４－７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１８－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．１９－５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．９ Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．２、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１０．９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝５．３ Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｄｔ、Ｊ＝１４．４、８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４６－２．３５（ｍ、１Ｈ）．
２－（（６－（（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アミノ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１０４）
Figure 0007664156000150
 化合物６１と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６２分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３３－８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１４－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１－６．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、２Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄｔ、Ｊ＝８．９、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２－３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．８８－２．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝１７．９ Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５－２．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５７－２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．７７（ｍ、４Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物１０５）
Figure 0007664156000151
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．３５（ｄ、Ｊ＝１５．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９－６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．１８－５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｔ、Ｊ＝９．０、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝９．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８－２．７７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７１－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５３－２．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４８－２．４１（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１０６）
Figure 0007664156000152
 ステップ１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に氷浴で３０分間滴加し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（クロロメチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で３０分間滴加し、次いで、反応物を室温に加温し、室温で２時間撹拌した。混合物を氷浴で水で希釈し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ブフナー漏斗で濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：３）によって精製すると、（Ｓ）－メチル２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（７３ｍｇ、４２％）が淡白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５５分。
ステップ２
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴でＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。次いで、反応物を２８℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮すると、（Ｓ）－メチル３－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（８７ｍｇ、１１６％、ＴＦ塩）が淡黄色がかった油状物として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．０２分。
ステップ３
トルエン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル３－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ＴＦ塩）、２－クロロ－６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ６）、Ｐａ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１８時間撹拌した。混合物をブフナー漏斗で濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製すると、（Ｓ）－メチル２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（３０ｍｇ、３１％）が淡黄色がかった固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７６分。
ステップ４
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１：１、３ｍＬ）中の（Ｓ）－メチル２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６に調整し、ＥＡで抽出し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（５．４ｍｇ、２８％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８、９．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｑｄ、Ｊ＝２、４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３５－４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｑ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｑ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３７－２．２８（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（２－フルオロ－４－（プロプ－１－イン－１－イル）ベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１０７）
Figure 0007664156000153
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９－３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、２．５６－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝１８．２ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１０８）
Figure 0007664156000154
 ステップ１
１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）メタノール（１．０３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチニルシクロプロパン（３９６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（１８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、反応物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで抽出し（３０ｍＬ×２回）、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ブフナー漏斗で濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロフェニル）メタノール（７７０ｍｇ、収率８０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ－ＯＨ］＋＝１７３．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７１分。
ステップ２
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の２，６－ジブロモピリジン（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１．５６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を濾過し、混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４によって乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシラート（５３０ｍｇ、収率３７％）が淡黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３６１．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１５分。
ステップ３
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシラート（７５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＤＣＭを蒸発させると、６－ブロモ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン（４５０ｍｇ、収率８５％）が淡黄色油状物として得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．９、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．１１分。
ステップ
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の６－ブロモ－１’，２’，３’，６’－テトラヒドロ－２，４’－ビピリジン（４５０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、メチル（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、メチル（Ｓ）－２－（（６－ブロモ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（２４０ｍｇ、収率２６％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４８分。
ステップ５
トルエン（５ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（６－ブロモ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロフェニル）メタノール（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＮＰ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃に加熱した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、メチル（Ｓ）－２－（（６－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（８ｍｇ、収率２２％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．３０分。
ステップ６
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（６－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）－２－（（６－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（５．５ｍｇ、収率７０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６８５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１８（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５－６．７２（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝６３．５、１３．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７－３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．７６－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．５９－１．４９（ｍ、１Ｈ）、０．９７－０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．７５－０．７２（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－４－フェニル－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１０９）
Figure 0007664156000155
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０－７．７１（ｍ、１０Ｈ）、６．８２－６．９３（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．２２－５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．８８（ｍ、４Ｈ）、４．４０－４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２０－３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．８８（ｍ、５Ｈ）、２．４８－２．６０（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロベンジル）オキシ）－３’、６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－７－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１１０）
Figure 0007664156000156
 ステップ１
２５ｍＬ丸底フラスコ中で、１－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゼン（２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、１当量）及び濃硫酸（７ｍＬ）を－５～０℃に冷却した後、濃硝酸（１．０３ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ、６５％）を１０分間にわたって滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を氷に注ぎ、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、飽和水溶液ＮＨ４ＨＣＯ３（１×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ブフナー漏斗で濾過し、濃縮した。粗固体を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）によって精製すると、１－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（１．６７ｇ、収率６４％）が淡黄色がかった固体として得られた。
ステップ２
ＥｔＯＨ：ＤＭＳＯ＝４：３（６０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼン（１．３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－１－フルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゼン（１．３０ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１．１２ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃に冷却し、ブフナー漏斗でセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ／２：１）によって精製すると、エチル３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゾアート（１４０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、純度１００％）が淡黄色がかった液体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６１分。
ステップ３
ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロ－ベンゾアート（１４０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、エチル３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロ－ベンゾアート（１４０ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、９０℃で１時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製すると、所望の生成物エチル２－メチル－４－ニトロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（１８ｍｇ、６１ｍｍｏｌ、収率９．９％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８３分。
ステップ４
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中のエチル２－メチル－４－ニトロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（３４ｍｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２下、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、２６℃で４時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮すると、所望の生成物エチル４－アミノ－２－メチル－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率３８．４％、純度５５．９％）が淡黄色液体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．２８分。
ステップ５
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）エチル４－アミノ－２－メチル－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（２１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，１，１－トリメトキシ－エタン（１５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びｐＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（７．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、６０℃で１時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製すると、所望の生成物エチル２－（クロロメチル）－４－メチル－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率９３．６％）が淡白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６４分。
ステップ６
ジオキサン（３ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－４－メチル－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、２－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリジン（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、ＨＣ）、及びＤＩＰＥＡ（６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示される反応が完了するまで、９０℃で３時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製すると、所望の生成物エチル２－［［４－［６－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－４－メチル－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（２３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、純度６９．３％）が淡黄色液体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．３８分。
ステップ７
Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のエチル２－［［４－［６－［（４－クロロフェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－４－メチル－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（２３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで２８℃で１８時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、水（１ｍＬ）を添加し、酢酸でｐＨ＝６に調整し、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ブフナー漏斗で濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製すると、所望の生成物（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－７－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率２４．７％、純度１００％）が淡白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７０（ｔ、Ｊ＝８、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４－６．７２（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．０８－５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝８、５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３－３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７４－２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．５４－２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４０－２．３２（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｙｒｉｄｉｎ－２－ｙｌ）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－５－メチル－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１１１）
Figure 0007664156000157
 化合物１１０と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．０７－８．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１０．５ Ｈｚ、４Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、２Ｈ）、５．３９－５．３０（ｍ、２Ｈ）、５．０４－５．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、６．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝１３．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６－４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝９．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．７２－２．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５９－２．５８（ｂｒｓ、３Ｈ）、２．３７－２．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）．
２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’、６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（１－（オキサゾール－２－イル）エチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１１２）
Figure 0007664156000158
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８８．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１６．９、９．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９－６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．４４（ｑ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１６．３ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６－２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（４－クロロ－２－フルオロフェネチル）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１１３）
Figure 0007664156000159
 ステップ１
１，２－ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（３５４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、２－クロロ－６－ヨード－ピリジン（５００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びジクロロパラジウムトリフェニルホスファン（１４６ｍｇ、２０９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、丸底フラスコ中で８０℃で５時間撹拌した。そして、ＬＣＭＳによって判断されるように、反応の完了時に、反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）によって精製すると、粗生成物２－クロロ－６－ビニル－ピリジン（４００ｍｇ、粗）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４０．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８３分。
ステップ２
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の２－クロロ－６－ビニル－ピリジン（４００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、４－クロロ－２－フルオロ－１－ヨード－ベンゼン（５８８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５８０ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（９０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、８０℃で７時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物２－クロロ－６－［（Ｅ）－２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ビニル］ピリジン（１８０ｍｇ、収率１８．０％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．４０分。
ステップ３
ＥＡ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－６－［（Ｅ）－２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）ビニル］ピリジン（１０５ｍｇ、３９２ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（９ｍｇ、３９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｈ２下、ＲＢＦ中、室温で３時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物２－クロロ－６－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）エチル］ピリジン（３５ｍｇ、収率３３．１％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０１７分、純度＝１００％（２１４ｎｍ）。
ステップ４
ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の２－クロロ－６－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）エチル］ピリジン（２５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（５７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ））、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、９５℃で１５時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）エチル］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率５１．８％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９９分、純度＝９８．４％（２５４ｎｍ）。
ステップ５
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）エチル］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。ＴＬＣによって示されるように反応が完了するまで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、粗生成物２－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリジン（１５ｍｇ、粗）が得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５７分、純度＝９４．０％（２５４ｎｍ）。
ステップ６
ジオキサン（３．５ｍＬ）中の２－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリジン（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１５．９５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、９０℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）エチル］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３４．２％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．３３分、純度＝８８．６％（２５４ｎｍ）。
ステップ７
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）エチル］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（７４０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）をゆっくり添加し、Ｎ２下で５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判断されるように反応が完了した後、ＴＦＡ及びＤＣＭを蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製すると、２－［［４－［６－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）エチル］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（３．７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率４０．７％）が無色液体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８４－７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６６－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３６－７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８－６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．１１－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．７０－４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝６２．１、１３．５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５－３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．０３－２．９８（ｍ、４Ｈ）、２．７８－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．３８（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（２，４－ジクロロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１１４）
Figure 0007664156000160
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３２－８．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５４－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６－６．７１（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．９１－４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７６－４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄｔ、Ｊ＝９．１、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．８８－２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８０－２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５７－２．４９（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（３，４－ジクロロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１１５）
Figure 0007664156000161
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．２６－８．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４－６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．２９－５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．９２－４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７６－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６０－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄｔ、Ｊ＝９．１、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１－３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８０－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５７－２．４８（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１１６）
Figure 0007664156000162
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．５１（ｄ、Ｊ＝２．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５－８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８－６．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、５．２６－５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄｔ、Ｊ＝９．２、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５４－２．４６（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１１７）
Figure 0007664156000163
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２５（ｄｄ、Ｊ＝２．８、０．７ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４－８．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６－６．７１（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．０９－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２４－３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８－２．３０（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１１８）
Figure 0007664156000164
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８－６．９０（ｍ、２Ｈ）、６．７２－６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、５．２３－５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．８８（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．８ Ｈｚ、１２．４ Ｈｚ、Ｈ）、４．５９－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４４－４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０４－４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．２１－３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．４８－２．２８（ｍ、６Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１１９）
Figure 0007664156000165
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２７（ｄ、Ｊ＝２．１ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４－８．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６９－７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０－６．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．１０－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．２７－３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８０－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５７－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．３７（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（６－（（４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１２０）
Figure 0007664156000166
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４８分。
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（６－（（６－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）メトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１２１）
Figure 0007664156000167
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．４７（ｄ、Ｊ＝２．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０７（ｑｄ、Ｊ＝７．２、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝８．９、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝２４．１、６．４ Ｈｚ、４Ｈ）、２．８０－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、Ｊ＝１６．２、８．７、５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、Ｊ＝１５．９、１１．１、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルアミノ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１２２）
Figure 0007664156000168
 化合物６１と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６－８．２５（ｄ、Ｊ＝０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２－８．１９（ｔ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４－８．１３（ｄ、Ｊ＝３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２－７．７９（ｄｄ、Ｊ１＝８．４ Ｈｚ、Ｊ２＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２４－７．２２（ｄｄ、Ｊ１＝８．０ Ｈｚ、Ｊ２＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．０５－５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．５９（ｍ、３Ｈ）、４．４８－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０６－４．０３（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９－３．８６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４－３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．６１（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．４２－２．３６（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１２３）
Figure 0007664156000169
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９－８．５８（ｄ、Ｊ＝３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８２－７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５３－７．５０（ｄｄ、Ｊ１＝１０．０ Ｈｚ、Ｊ２＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．３３（ｄｄ、Ｊ１＝８．４ Ｈｚ、Ｊ２＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、５．０９－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８２－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．６２（ｄｄ、Ｊ１＝１５．２ Ｈｚ、Ｊ２＝２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１０－４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４－３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９－３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．７６－２．７３（ｔ、Ｊ＝６．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、２．４１－２．３７（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）アミノ）ピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１２４）
Figure 0007664156000170
 化合物６１と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１－６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝６．１ Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄｔ、Ｊ＝７．０、４．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９－４．７０（ｍ、３Ｈ）、４．６４－４．４７（ｍ、４Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．１、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．７６－２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４７－２．３３（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１２５）
Figure 0007664156000171
 化合物６１と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２７－８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４－６．６９（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１４．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、６．６ Ｈｚ、３Ｈ）、４．４１－４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７７－２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．４６－２．３３（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１２６）
Figure 0007664156000172
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０４－８．０２（ｔ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．６９（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３５（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１－７．０２（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．３５－５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．１１－５．１０（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３－４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．５６－４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２９－４．２４（ｄ、Ｊ＝１８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９－２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．３８－２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１８－２．１４（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、１．９６－１．９１（ｔ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、３Ｈ）、１．６２－１．５３（ｍ、１Ｈ）、０．８７－０．７２（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（５－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）アミノ）－２－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１２７）
Figure 0007664156000173
 化合物６１と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝２８．８、６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、６．１３（ｔ、Ｊ＝５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝６．３ Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝１１．２ Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（２’－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５’－フルオロ－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１２８）
Figure 0007664156000174
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｄ、Ｊ＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８．４、８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝２、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２ Ｈ）、５．０９（ｑｄ、Ｊ＝２．８、４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｑ、Ｊ＝６．４、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７６－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４２－２．３７（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）アミノ）－４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１２９）
Figure 0007664156000175
 化合物６１と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、９．１、１．９ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、７．５、２．０ Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．３２－５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９４－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４－４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝２８．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、９．８、５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（２’－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）アミノ）－３，６－ジヒドロ－［４，４’－ビピリジン］－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１３０）
Figure 0007664156000176
 化合物６１と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝２、６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝６、５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝４、１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０７－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝７、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ、３Ｈ）、４．３８－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５－３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７３－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝６．４、４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３－２．３８（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１３１）
Figure 0007664156000177
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９６－７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１８－７．２３（ｍ、２Ｈ）、６．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．２１－５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．８５－４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０１－４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２３－３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６６（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４８－２．５５（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（５－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２，４－ジフルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１３２）
Figure 0007664156000178
 ステップ１
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の１，５－ジブロモ－２，４－ジフルオロ－ベンゼン（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（４０９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、パラジウムトリフェニルホスファン（１２８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３８１ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、９０℃で５時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１８０ｍｇ、純度４８％）が淡黄色固体として得られた。保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．３９分。
ステップ２
トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ブロモ－２，４－ジフルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メタノール（７７ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０フェナントロリン（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ヨード銅（４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び炭酸ジセリウム（２３５ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、１１０℃で１６時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１５ｍｇ、収率６．３％、純度９１％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ－５６］＋＝３９８．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．１０分。
ステップ３
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１６ｍｇ、３３ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（７４０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、ＲＢＦ中、３０℃で２時間撹拌し、合わせた有機物を真空中で濃縮すると、所望の生成物４－［５－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（８ｍｇ、収率６８．４％）が黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５９分。
ステップ４
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４－［５－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１０ｍｇ、２８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－３－［［（２）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１４ｍｇ、４２ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（９ｍｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、８０℃で１６時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いたセライトパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［５－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２，４－ジフルオロフェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（３ｍｇ、収率１６．２％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．４６分。
ステップ５
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［５－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（３ｍｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、ＲＢＦ中、３０℃で２時間撹拌し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物２－［［４－［５－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２，４－ジフルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（０．１ｍｇ、純度７１％、収率３％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６２分。
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルアミノ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１３３）
Figure 0007664156000179
 化合物６１と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．３７（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．２６（ｄ、Ｊ＝１０．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０－７．１６（ｍ、２ Ｈ）、６．３８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２２－５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．８５－４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６０－４．７３（ｍ、４ Ｈ）、４．４５－４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．００－４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．１９－３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．７３－２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．４８－２．５４（ｍ、３ Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（６－（（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１３４）
Figure 0007664156000180
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｄ、Ｊ＝０．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．０ Ｈｚ、３Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９－６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｑｄ、Ｊ＝７．３、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１５．２、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、Ｊ＝９．０、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝１０．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５－３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、Ｊ＝１６．２、８．６、５．５ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、Ｊ＝１５．９、１１．２、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（６－（（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１３５）
Figure 0007664156000181
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｄ、Ｊ＝０．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３－７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７４－７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝９．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｑｄ、Ｊ＝７．３、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝１１．３ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４－３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、Ｊ＝９．４、４．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、Ｊ＝１４．８、８．０、４．９ Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、Ｊ＝１５．９、１１．２、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（２－クロロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１３６）
Figure 0007664156000182
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２７－８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５８－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８－６．７２（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．１０－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７７－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４２－２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．３４－２．３１（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（３－クロロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１３７）
Figure 0007664156000183
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２１４－８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．４９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１－７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７－６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．１０－５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．３４（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（２，６－ジクロロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１３８）
Figure 0007664156000184
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２８－８．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５８－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４９－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６８６－６．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、５．１１－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９－３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．８２－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．３８（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（３，５－ジクロロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１３９）
Figure 0007664156000185
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２６－８．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４－６．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．１０－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝８．９、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６－３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５０－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．３６（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（５－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１４０）
Figure 0007664156000186
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９７－７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７４－７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６５－７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．２６－７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１４－７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０６－７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．７７－６．７２（ｍ、１Ｈ）６．６８（ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．１４－５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．７２－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６０－４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．３４－４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、２Ｈ）、２．７５－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．３４（ｍ、１Ｈ）
（Ｓ）－２－（（６－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１４１）
Figure 0007664156000187
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝４．８、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝２、１２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５－３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７５－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５１－２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．３７（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（３，５－ジフルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１４２）
Figure 0007664156000188
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６３分。
１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８２－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７２－７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６５－７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．１８－７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．１０－７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７９－６．７７（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．０６－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８２－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０８－４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９３－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２４－３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．７９－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．３９（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１４３）
Figure 0007664156000189
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８６－７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．７４－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１１－３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（２－クロロ－４－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１４４）
Figure 0007664156000190
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５９－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２９－７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．７５－６．７０（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．７５－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１－３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９１－２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８２－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．４６（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（３，４－ジフルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１４５）
Figure 0007664156000191
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８３－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７１－７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５６－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４７－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３２－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５－６．７３（ｍ、２Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．０７－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８２－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１２－３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９３－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．２５－３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．７７－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．３８（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－メチルベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１４６）
Figure 0007664156000192
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．０６－８．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８－６．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、５．０９－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１－４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５－３．１３（ｍ、３Ｈ）、２．７６－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４ ６－２．３６（ｄ、Ｊ＝８．ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）ベンジル）オキシ）－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１４７）
Figure 0007664156000193
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２５－８．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３８－７．３４（ｂｒｓ、４Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８－６．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．１０－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８３－４７５（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２．６３（ｍ、Ｊ＝１６．４、１Ｈ）、２．５０－２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｓ、９Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－イソプロピルベンジル）オキシ）－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１４８）
Figure 0007664156000194
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２３－８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９－６．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．１０－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６－３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９０－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５５－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４４－２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、６Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１４９）
Figure 0007664156000195
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．８３－８．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８－８．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１６．３、８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３－６．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、５．０８－５．００（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝９．１、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２－３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７４－２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４４－２．３４（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（６－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１５０）
Figure 0007664156000196
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．９７－８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６－８．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３－７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３－６．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、５．０９－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５－３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７７－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４８－２．３２（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）メトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１５１）
Figure 0007664156000197
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２５（ｄ、Ｊ＝０．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝１．９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５－６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１０．７ Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｄｔ、Ｊ＝７．０、４．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝８．８、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８－４．１６（ｍ、４Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝１０．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝１７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５－２．３７（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イルメトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１５２）
Figure 0007664156000198
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｄ、Ｊ＝０．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｑｄ、Ｊ＝７．３、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｔ、Ｊ＝１４．２、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝８．９、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２－３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９－２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．５３（ｄ、Ｊ＝５．９ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝２１．７、１３．３、７．５ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）メトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１５３）
Figure 0007664156000199
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０－６．６８（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１４．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．１ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝５４．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１５４）
Figure 0007664156000200
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［＋Ｈ］＋＝５７７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２９－８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１７－８．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６－７．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７１－７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．６１－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４－７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８０－６．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．１０－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝８．９、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６－３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５７－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．３７（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１５５）
Figure 0007664156000201
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２５（ｄ、Ｊ＝０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８－６．６９（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．１０－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝２７．８、１７．７ Ｈｚ、４Ｈ）、２．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６９－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ、Ｊ＝２１．３、８．７ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（３－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１５６）
Figure 0007664156000202
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３２－８．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２７．８、８．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８－６．９３（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５－４．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１５．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１７．０、８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４－２．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、８．５ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１５７）
Figure 0007664156000203
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２３－８．１９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．６、５．７ Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７－６．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、５．１０－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝１１．８、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６－３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．７８－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．３５（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（６－（ピリジン－３－イルメトキシ）－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１５８）
Figure 0007664156000204
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．６７（ｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１－８。４９（ｍ、１Ｈ）、８．２５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８６－７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７０－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４０－７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝４ Ｈｚ１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．０７－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８２－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４－３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４３－２．３７（ｍ、３Ｈ）。
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（６－（ピリジン－２－イルメトキシ）－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１５９）
Figure 0007664156000205
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．５６－８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．２６－８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２－７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、５．０６－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３６－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２－３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７２－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、２．４３－２．３８（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（６－（ピリジン－４－イルメトキシ）－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１６０）
Figure 0007664156000206
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１．６ Ｈｚ、２Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．０６－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８０－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．８、２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３７－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７－３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８－２．３６（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）－２－（（６－（（２－メチルピリジン－３－イル）メトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１６１）
Figure 0007664156000207
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３５（ｄ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、５．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９－６．６５（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、６．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｔ、Ｊ＝９．０、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２－３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．６５（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝１９．２、８．２ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（２－クロロピリジン－４－イル）メトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１６２）
Figure 0007664156000208
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．３７（ｄ、Ｊ＝５．１ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６－８．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝５．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０－６．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、５．０９－５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４－３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７７－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４０－２．３４（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（２－クロロピリジン－３－イル）メトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１６３）
Figure 0007664156000209
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．８、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３２－８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．０２－７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９７－７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７２－７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２－６．６７（ｍ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７７－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６１－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１－３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８０－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５４－２．４５（ｍ、１Ｈ）
（Ｓ）－２－（（６－（（５－クロロピリミジン－２－イル）メトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１６４）
Figure 0007664156000210
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．８９（ｓ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、５．０８－４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８－３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７２－２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、９．３ Ｈｚ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、２Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（６－（ピラジン－２－イルメトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１６５）
Figure 0007664156000211
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．７４（ｄ、Ｊ＝１．３ Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４－８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６－８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８－６．６４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．０９－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝９．０、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３－３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．７５－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４６－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３９－２．３２（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－エトキシ－３－メトキシベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１６６）
Figure 0007664156000212
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２３－８．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６９－７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．６ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１－６．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．１０－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝８．７、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１－３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２６－３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５８－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４５－２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１６７）
Figure 0007664156000213
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．３９－８．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２７－８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、５．１３－５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１２．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝８．７、５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４－３．７４（ｍ、５Ｈ）、２．７１－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５９－２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．４７－２．３２（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１６８）
Figure 0007664156000214
 化合物５５と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ ８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０５－８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７－７．８５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４３－７．３９（ｔ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．６７－６．６５（ｄｄ、Ｊ１＝７．２ Ｈｚ、Ｊ２＝０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．１４－５．１１（ｄ、Ｊ＝１５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１－４．７６（ｍ、３Ｈ）、４．６６－４．５０（ｍ、４Ｈ）、４．４３－４．４１（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．７８（ｔ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１－２．４６（ｔ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物１６９）
Figure 0007664156000215
 化合物１９と同様の方法で調製。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１３（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１－６．６８（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．２１－５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、６．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、３．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、６．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝３７．５、１３．６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝５．３ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２－２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（化合物１７０）
Figure 0007664156000216
 ステップ１
二カリウムオキシド－（オキシド（ジオキソ）クロム）オキシ－ジオキソクロム（１．９２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－メチル－３－ニトロ－ピリジン（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、３０℃で２４時間撹拌した。次いで、反応物を氷に添加し、２０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させると、４，６－ジクロロ－５－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率８３．０％）が白色固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７５分。
ステップ２
４，６－ジクロロ－５－ニトロ－ピリジン－２－カルボン酸（９００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をメタノール／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（３．７７ｇ、３７．２２ｍｍｏｌ、５．１９ｍＬ）及びメチルカルボノクロリダート（２．１１ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）を氷冷条件下で添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩化アンモニウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＰＥ＝０～７０％勾配）を用いて精製すると、メチル４，６－ジクロロ－５－ニトロ－ピリジン－２－カルボキシラート（９００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率９４．４％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９５分。
ステップ３
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メタンアミン（３４７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、メチル４，６－ジクロロ－５－ニトロ－ピリジン－２－カルボキシラート（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（３６３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、１５℃で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製すると、メチル６－クロロ－５－ニトロ－４－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシラート（１４５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、収率２８．２％、純度７０％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、６．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ＝１１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３－４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、３Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、１０．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６３（ｄｔ、Ｊ＝１４．７、８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、６．９ Ｈｚ、１Ｈ）．
ステップ４
（ＣＦ３）２ＣＨＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル６－クロロ－５－ニトロ－４－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシラート（１３０ｍｇ、３０２ｍｍｏｌ）及びパラジウム（６４．２０ｍｇ、６０３ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２下、１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮すると、所望の生成物メチル５－アミノ－４－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌｌ）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４２分。
ステップ５
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５－アミノ－４－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ピリジン－２－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２－クロロアセチル）２－クロロアセタート（７６ｍｇ、４４２ｍｍｏｌ）の溶液を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に６０℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳは、ＳＭが残っていることを示した。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２－クロロアセチル）２－クロロアセタート（７６ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に加え、８０℃で２４時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で半分蒸発させた。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水溶液ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理した。二相混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、メチル２－（クロロメチル）－１－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率６４．２％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４８分。
ステップ６
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル２－（クロロメチル）－１－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及び２－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリジン（６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（５７ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、反応の完了時を、ＬＣＭＳによって判断した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗メチル２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－１－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率５６．６％、純度６２％）が黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．１７分。
ステップ７
ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）中のメチル２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－１－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６０℃で水酸化リチウム一水和物（１７ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、反応の完了時を、ＬＣＭＳによって判断し、混合物を約ｐＨ６になるまでＡｃＯＨで酸性化し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－１－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１７．０％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３６－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．５２－４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝５１．９、１３．６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝１６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝２１．４、１２．７ Ｈｚ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１７１）
Figure 0007664156000217
 ステップ１
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１．０２ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）、［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メタンアミン（２９３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（８００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。シリカゲル（２．０ｇ）を反応混合物に添加し、溶媒を減圧下で除去した。乾燥粉末をクロマトグラフィーカラムで精製した。３－ブロモ－２－フルオロ－６－ニトロ－Ｎ－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］アニリン（６５０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率６０．２％、純度９５％）が黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．０２分。
ステップ２
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロ－６－ニトロ－Ｎ－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］アニリン（２００ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びエタノール（３０２ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、一酸化炭素で３回交換し、一酸化炭素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４０％の生成物、６０％のＳＭを示した。反応混合物を水（６ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した。メチル２－フルオロ－４－ニトロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（５２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率２３．９％、純度９０％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．０７分。
ステップ３
エタノール（１ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中のエチル２－フルオロ－４－ニトロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（６０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、鉄（５６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。シリカゲル（２ｇ）を反応混合物に添加し、溶媒を減圧下で除去した。乾燥粉末をクロマトグラフィーカラム（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製した。エチル４－アミノ－２－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、純度９５％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７８分。
ステップ４
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル４－アミノ－２－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、（２－クロロアセチル）２－ロロアセタート（３６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で４８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。炭酸水素ナトリウム溶液（２ｍＬ）をこの系に添加し、次いで、１５分間撹拌した。シリカゲル（２ｇ）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、乾燥粉末をクロマトグラフィーカラム（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で精製した。エチル２－（クロロメチル）－４－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（４５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率６２．２％、純度８０％）が褐色ゴムとして得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９８分。
ステップ５
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル２－（クロロメチル）－４－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（４５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、２－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリジン（３５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（３３ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、ブライン（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。エチル２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－４－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（７６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率７９．３％、純度７０％）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．４７分。
ステップ６
エチル２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－４－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（７６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で水酸化リチウム水和物（１５ｍｇ、３５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をｐＨ＝５になるまで酢酸溶液で酸性化し、分取ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３３．２％、純度９９％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ７．６８－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６－７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．３４－５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｔ、Ｊ＝９．０、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３－２．７６（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１６．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、１１．４、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－５－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１７２）
Figure 0007664156000218
 ステップ１
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２，５－ジフルオロ－４－ニトロ－安息香酸（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、硫酸（１６１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）の混合物を６５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより結果をモニターし、得られた混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、メチル２，５－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゾアート（９１０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率８５．１％）が黄色固体として得られた。
ステップ２
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル２，５－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゾアート（４８１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メタンアミン（２１３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で一晩撹拌し、ＬＣＭＳで結果をモニターし、得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル／石油エーテル、ｖ／ｖ、４／１で溶出）によって精製すると、メチル２－フルオロ－４－ニトロ－５－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（１８５ｍｇ、６５１ｍｍｏｌ、収率２９．３２％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７２分。
ステップ３
ヘキサフルオロイソプロパノール（１０ｍＬ）中のメチル２－フルオロ－４－ニトロ－５－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（１８５ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）及びパラジウム（６９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を水素雰囲気でフラッシュし、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過した。濾液を真空中で濃縮すると、メチル４－アミノ－２－フルオロ－５－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（１５９ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ、収率９６．１％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６１分。
ステップ４
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のメチル４－アミノ－２－フルオロ－５－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（１５９ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，１，１－トリメトキシ－エタン（１４５ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）及び４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／４で溶出）によって精製すると、メチル２－（クロロメチル）－６－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（８２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、収率４１．９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７３分。
ステップ５
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル２－（クロロメチル）－６－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（８２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、２－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリジン（８４ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（８０ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、メチル２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－６－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、収率７６．９％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７９分。
ステップ６
ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－６－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（８２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは完全な反応を示した。部分溶媒を除去した後、混合物を酢酸でｐＨ＝５に中和し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相：Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３及び０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、Ｂ：ＡＣＮ、勾配：３４％Ｂで１分間、次いで４９％Ｂで７分間、１５分で停止、流速（ｍＬ／分）：３０．００、検出波長（ｎｍ）：２１４ｎｍ及び２５４ｎｍ）によって精製すると、２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－６－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１１．９％、純度１００％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．９８（ｄ、Ｊ＝１．３ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１ Ｈｚ、１Ｈ）、
７．９０－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，
１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，
１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄｔ，Ｊ＝８．８，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），
３．７３（ｄｄ，Ｊ＝２５．８，１５．９ Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，１４．１ Ｈｚ， ２Ｈ），２．１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド（化合物１７３）
Figure 0007664156000219
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９３．９、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１６－８．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８－６．６８（ｍ、２Ｈ）、６．０９－６．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝４．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７－４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝９．１、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５－３．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝５．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７－２．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４９－２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝１０．６ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキサミド（化合物１７４）
Figure 0007664156000220
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．７、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７１－７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝６．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７－６．７１（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．１３－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６－３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．４６－２．３２（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１７５）
Figure 0007664156000221
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１０．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２－７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、６．９５－６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、６．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１４．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、２Ｈ）、２．７９－２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４４－２．２３（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１７６）
Figure 0007664156000222
 化合物３３と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．５２（ｄ、Ｊ＝５．７ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１０．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝５．７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｓ、２Ｈ）、５．１０－５．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９－３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２．６２（ｍ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、２．４３－２．３８（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１７７）
Figure 0007664156000223
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．５４（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、５．０６－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８０－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．４６－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３７－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４－２．６４（ｍ、３Ｈ）、２．４３－２．３２（ｍ、３Ｈ）。
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１７８）
Figure 0007664156000224
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２５－８．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、６．４８－６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、３Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３－３．１２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７４－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｔｄ、Ｊ＝１１．４、６．２ Ｈｚ、４Ｈ）、２．４５－２．３９（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－アルコキシル酸（化合物１７９）
Figure 0007664156000225
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９４－７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７６－７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．４０（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２－７．０７（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、５．１９－５．１８（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－４．７８（ｔ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３０（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、４Ｈ）、３．０６－２．７０（ｍ、５Ｈ）、２．４３－２．３９（ｔ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１８０）
Figure 0007664156000226
 化合物３３と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０９－８．０６（ｄｄ、Ｊ１＝８．４ Ｈｚ、Ｊ２＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１－８．００（ｄ、Ｊ＝２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６－７．８４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．４０（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８－７．１５（ｄｄ、Ｊ１＝８．０ Ｈｚ、Ｊ２＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４－７．１１（ｄｄ、Ｊ１＝９．６ Ｈｚ、Ｊ２＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．７９－４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．６９－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４５－４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、４Ｈ）、２．８０－２．６９（ｍ、５Ｈ）、２．５１－２．４６（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１８１）
Figure 0007664156000227
 化合物３３と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２ Ｈｚ、Ｊ＝２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．１１－５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、４Ｈ）、２．７３－２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４７－２．４０（ｍ、２Ｈ）．
２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１８２）
Figure 0007664156000228
 ステップ１
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の硫酸ジエチル（３．２１ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ、２．７２ｍＬ）、１Ｈ－イミダゾール－５－カルバルデヒド（２．０ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．４５ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、１０℃で１６時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製すると、所望の生成物３エチルイミダゾール－４－カルバルデヒド（１．２ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、収率４６．４％）が淡黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２５、保持時間（ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０．９０分。
ステップ２
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のテトライソプロポキシチタン（７０３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び３－エチルイミダゾール－４－カルバルデヒド（３０７ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、丸底フラスコ（ＲＢＦ）中、１０℃で１６時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドを通して濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製すると、所望の生成物（ＮＥ）－Ｎ－［（３－エチルイミダゾール－４－イル）メチレン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、収率１７．８％、純度１００％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８、保持時間（ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．１５分。
ステップ３
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（ＮＥ）－Ｎ－［（３－エチルイミダゾール－４－イル）メチレン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（３３３ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、１０℃で１６時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製すると、所望の生成物Ｎ－［（３－エチルイミダゾール－４－イル）メチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（０．９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率４４．６％、純度１００％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０、保持時間（ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２０分。
ステップ４
メタノール（２０ｍＬ）中のＮ－［（３－エチルイミダゾール－４－イル）メチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１０１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、塩酸（１６ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、１０℃で１時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮すると、所望の生成物（３－エチルイミダゾール－４－イル）メタンアミン（２０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率３６．３％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２６、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝０．７０分。
ステップ５
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－ニトロ－ベンゾアート（１００ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、（３－エチルイミダゾール－４－イル）メタンアミン（５２ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１２６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、２５℃で１２時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いたセライトパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製すると、所望の生成物が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６１分。
ステップ６
エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（３－エチルイミダゾール－４－イル）メチルアミノ］－４－ニトロ－ベンゾアート（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＰａ／Ｃ（１５４ｍｇ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、２５℃で１２時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３－［（３－エチルイミダゾール－４－イル）メチルアミノ］ベンゾアート（４３０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率９４．２％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６０分。
ステップ７
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－１，１，１－トリメトキシエタン（５．６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３－［（３－エチルイミダゾール－４－イル）メチルアミノ］ベンゾアート（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｈ２下、ＲＢＦ中、６０℃で１時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－３－［（３－エチルイミダゾール－４－イル）メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率５８．５％、純度８０％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４８分。
ステップ８
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－３－－［（３－エチルイミダゾール－４－イル）メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－［［６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－ピリジル］オキシメチル］ベンゾニトリル（９９ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（３２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳで示される反応が完了するまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中で６０℃で２時間撹拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［（３－エチルイミダゾール－４－イル）メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（６０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率２８．９％、）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６７分。
ステップ９
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［（３－エチルイミダゾール－４－イル）メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、３０℃で２時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［（３－エチルイミダゾール－４－イル）メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率４３．１％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２、保持時間（０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．１ Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．２ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１－７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０－６．６７（ｍ、２Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｄ、Ｊ＝５．３ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、３Ｈ）．
２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１８３）
Figure 0007664156000229
 化合物１８２と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．２９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．０５（ｓ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７７．３ Ｈｚ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝３８．１ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１６．３ Ｈｚ、２Ｈ）、５．６９（ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝６１．０ Ｈｚ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝２３．４ Ｈｚ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１８４）
Figure 0007664156000230
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８５－７．７９（ｍ、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６３－７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５４－７．４８（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０９－７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８８－６．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０－６．４４（ｍ、１Ｈ）、５．２２－５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．１５－５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．７０－４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５３－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４２－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０５－３．７８（ｄｄ、Ｊ＝７０．５、１３．５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４－３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．７５－２．５６（ｍ、５Ｈ）、２．４８－２．３８（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１８５）
Figure 0007664156000231
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９９－７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．６８－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５３－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．３７－６．３２（ｍ、２Ｈ）、６．２５－６．２０（ｍ、１Ｈ）、５．３３－５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、４．７６－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６－３．１５（ｍ、５Ｈ）、２．８５－２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．７３－２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．５７－２．４８（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（５－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１８６）
Figure 0007664156000232
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２７（ｄ、Ｊ＝０．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、９．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０２－７．０８（ｍ、１ Ｈ）、６．５８－６．６２（ｍ、２ Ｈ）、５．０８－５．１１（ｍ、３ Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．６３－４．６８（ｍ、１ Ｈ）、４．４７－４．５２（ｍ、１ Ｈ）、４．３６－４．４１（ｍ、１ Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、３．０１（ｍ、４ Ｈ）、２．５９－２．７２０（ｍ、５ Ｈ）、２．３８－２．４７（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（４－クロロ－２－フルオロベンジルオキシ）－４，５－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１８７）
Figure 0007664156000233
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２７（ｓ、１ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５８－７．６５（ｍ、２ Ｈ）、７．５０－７．５３（ｍ、１ Ｈ）、７．３５－７．３８（ｍ、１ Ｈ）、７．６６－７．６７（ｍ、１ Ｈ）、６．５２－６．５７（ｍ、１ Ｈ）、５．２２（ｓ、２ Ｈ）、５．０７－５．１２（ｍ、１ Ｈ）、４．７６－４．８２（ｍ、１ Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４６－４．５２（ｍ、１ Ｈ）、４．３６－４．４１（ｍ、１ Ｈ）、３．８０－４．０１（ｍ、２ Ｈ）、３．１３－３．１６（ｍ、４ Ｈ）、２．５６－２．７２（ｍ、５ Ｈ）、２．４０－２．４７（ｍ、１ Ｈ）
（Ｓ）－２－（（４－（５－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２，４－ジフルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸）（化合物１８８）
Figure 0007664156000234
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．０、４．７ Ｈｚ、２Ｈ）、７．００－６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｔ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝９．１ Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、４Ｈ）、２．８６－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝４．６ Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７－２．５２（ｍ、１Ｈ）
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（４－（３－（（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１８９）
Figure 0007664156000235
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８４－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７８－７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．７０－７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．１５－７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．５８－６．５２（ｍ、２Ｈ）、６．４７－６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．１４－５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８３－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６８－４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０１－３．７９（ｄｄ、Ｊ＝７０．７、１３．５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６－３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．７３－２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４６－２．４０（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１９０）
Figure 0007664156000236
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８－７．０６（ｍ、３Ｈ）、６．６３－６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．９ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｄｔ、Ｊ＝７．０、４．６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８７－４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｍ、Ｊ＝９．１、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝４．７ Ｈｚ、４Ｈ）、２．８１（ｍ、Ｊ＝１６．１、１２．８、８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４－２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５９－２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．５３－１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９４－０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．７９－０．７２（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１９１）
Figure 0007664156000237
 化合物２３９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．９０（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９－７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．５５－７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４－７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９１－６．８４（ｍ、３Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７６－４．３６（ｍ、４Ｈ）、３．９４－３．７６（ｍ、２Ｈ）、２．３８－２．４（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７４－１．５６（ｍ、４Ｈ）、０．８６－０．８３（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１９２）
Figure 0007664156000238
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．８９－６．８２（ｍ、３Ｈ）、５．１０（ｓ、３Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄ、Ｊ＝１０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、９．４ Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄ、Ｊ＝９．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５－２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．５４（ｍ、６Ｈ）、０．８９（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、９．４、５．７ Ｈｚ、２Ｈ）、０．７８－０．７３（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）フェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１９３）
Figure 0007664156000239
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０８－８．０６（ｔ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５－７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．６５（ｔ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．４５（ｄｄ、Ｊ１＝８．０ Ｈｚ、Ｊ２＝０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３５（ｄｄ、Ｊ１＝９．６ Ｈｚ、Ｊ２＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８－７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８－６．５５（ｄｄ、Ｊ１＝８．０ Ｈｚ、Ｊ２＝１．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２－６．５１（ｔ、Ｊ＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５－６．４２（ｄｄ、Ｊ１＝８．４ Ｈｚ、Ｊ２＝２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５－５．２１（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．７７－４．６０（ｍ、３Ｈ）、４．４２－４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｓ、４Ｈ）、２．７７－２．６９（ｔ、Ｊ＝１４．０ Ｈｚ、５Ｈ）、２．４８－２．４３（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１９４）
Figure 0007664156000240
 化合物３３と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝６．４ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、５．１０－５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８０－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．４ Ｈｚ、Ｊ＝１５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、４Ｈ）、２．７３－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５５－２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４９－２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５７－１．５１（ｍ、１Ｈ）、０．９２－０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．７６－０．７２（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１９５）
Figure 0007664156000241
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１０．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５－７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、９．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．５、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄｔ、Ｊ＝８．９、３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７０（ｍ、Ｊ＝１１．８、５．８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、Ｊ＝１１．４、５．３ Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１（ｍ、Ｊ＝１９．１、８．２ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１９６）
Figure 0007664156000242
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．４、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝１０．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、９．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．３、２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８－６．５１（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝４．５ Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄｔ、Ｊ＝９．３、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝４．５ Ｈｚ、４Ｈ）、２．８３－２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１８．２、９．３ Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２－１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｍ、Ｊ＝６．７、４．０ Ｈｚ、２Ｈ）、０．８０－０．７２（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（５－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１９７）
Figure 0007664156000243
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４８分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．２１－８．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１０．６ Ｈｚ、３Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、８．９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．２、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．８５－４．８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｔ、Ｊ＝８．９、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０－３．０９（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．８２－２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝２１．８ Ｈｚ、４Ｈ）、２．５７－２．４７（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（５－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－２－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１９８）
Figure 0007664156000244
 化合物９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２８－８．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４－６．５１（ｍ、２Ｈ）、５．１３－５．００（ｍ、３Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．００－２．９９（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７６－２．５４（ｍ、５Ｈ）、２．４３－２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｄｄ、Ｊ＝９．３、４．１ Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、８．３、４．６ Ｈｚ、２Ｈ）、０．７７－０．７０（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物１９９）
Figure 0007664156000245
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１７－７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．０８（ｍ、１Ｈ）、７．０６－７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９０－６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、５．２７－５．２３（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．７６－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２－３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．８７－２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５５－２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５１－２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．５０－１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．９３－０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．７８－０．７４（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２００）
Figure 0007664156000246
 化合物３３と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４２－８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０１－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７１－７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４４－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２０－７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１５－７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．７３－６．７０（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、５．２７－５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７６－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１－３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７５－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５４－２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．４９－１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．９３－０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．７７－０．７５（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２０１）
Figure 0007664156000247
 化合物１８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４８－８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６９－７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４７－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２２－７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１６－７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０５－７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．２６－５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７４－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．８７－２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．５４－２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４８－１．４４（ｍ、１Ｈ）、０．９３－０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．７８－０．７３（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２０２）
Figure 0007664156000248
化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６８－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０－７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３３－７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１９－７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０８－７．００（ｍ、１Ｈ）、６．１９－６．１２（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５．１２－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０６－３．８８（ｄｄ、Ｊ＝５８．７、１３．４ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０－３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７９－２．６１（ｍ、４Ｈ）、２．３８－２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．５９－１．５０（ｍ、１Ｈ）、０．９５－０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７９－０．７１（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジルオキシ）－４，５－ジフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２０３）
Figure 0007664156000249
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｓ、１ Ｈ）、７．８０－７．８３（ｍ、１ Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５１（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．２３－７．２９（ｍ、２ Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝６．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．０７－７．１２（ｍ、１ Ｈ）、６．２５（ｓ、１ Ｈ）、５．２８（ｓ、２ Ｈ）、５．０４－５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．７１－４．８２（ｍ、１ Ｈ）、４．６３－４．６７（ｍ、１ Ｈ）、４．４５－４．５０（ｍ、１ Ｈ）、４．３４－４．３９（ｍ、１ Ｈ）、３．９０－４．０８（ｍ、２ Ｈ）、３．１３－３．２０（ｍ、２ Ｈ）、２．６５－２．７５（ｍ、３ Ｈ）、２．３７－２．４６（ｍ、３ Ｈ）、１．５３－１．５８（ｍ、１ Ｈ）、０．８８－０．９３（ｍ、２ Ｈ）、０．７４－０．７７（ｍ、２ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２０４）
Figure 0007664156000250
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９５－７．９３（ｄ、Ｊ＝９．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６－７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．６６－７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０５－７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．１９－６．１６（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、５．０８－５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８５－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３７－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０８－３．８９（ｄｄ、Ｊ＝５９．２、１３．３ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９－３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．７６－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．６２（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）－４，５－ジフルオロフェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２０５）
Figure 0007664156000251
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３４（ｓ、１ Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．６３－７．７１（ｍ、３ Ｈ）、７．０６－７．０８（ｍ、１ Ｈ）、６．９７－７．０２（ｍ、１ Ｈ）、６．１６（ｓ、１ Ｈ）、５．３５（ｓ、２ Ｈ）、５．２４－５．２６（ｍ、１ Ｈ）、４．７１－４．７５（ｍ、１ Ｈ）、４．６１－４．６７（ｍ、２ Ｈ）、４．４６－４．４８（ｍ、１ Ｈ）、４．０３－４．１８（ｍ、２ Ｈ）、３．１５－３．２６（ｍ、２ Ｈ）、２．７６－２．８７（ｍ、３ Ｈ）、２．４９－２．５４（ｍ、３ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（５－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２０６）
Figure 0007664156000252
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４１分。
（Ｓ）－２－（（４－（４－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２０７）
Figure 0007664156000253
 化合物３３と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．２４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．６１（ｄ、Ｊ＝２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９２－７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７３－７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、２Ｈ）、５．０４－５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．７５－４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．６１－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３４－４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５－３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．７２（ｍ、３Ｈ）、２．５０－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．３９－２．４１（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（５－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－２－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２０８）
Figure 0007664156000254
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．６９－７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６４－７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３１－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１５－７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．５５－６．５２（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、２Ｈ）、５．２８－５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７４－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８－３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７７－２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．５６－２．４８（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２０９）
Figure 0007664156000255
 化合物３３と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．５８（ｄ、Ｊ＝２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１８．２、９．５ Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１４．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝７．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０－３．１４（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝２３．６ Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、２Ｈ）、１．５５（ｔ、Ｊ＝６．５ Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２－０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．７４（ｄｄ、Ｊ＝４．９、２．６ Ｈｚ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２１０）
Figure 0007664156000256
 化合物１８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ ８．３０－８．２９（ｄ、Ｊ＝３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８４－７．８３（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７－７．６４（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．３５（ｄｄ、Ｊ１＝９．２ Ｈｚ、Ｊ２＝０．８ Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．２２－５．２１（ｄ、Ｊ＝４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８－４．６０（ｍ、３Ｈ）、４．４２－４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．８６－２．８３（ｔ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５－２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．４６－２．４４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジルオキシ）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２１１）
Figure 0007664156000257
 化合物１８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ ８．２９－８．２８（ｄ、Ｊ＝３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０６－８．０４（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３－７．８０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３６（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２－７．１０（ｄｄ、Ｊ１＝８．０ Ｈｚ、Ｊ２＝１．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６－７．０４（ｄ、Ｊ＝１０．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．２１－５．２０（ｄ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５－４．７３（ｄ、Ｊ＝５．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７－４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．４０－４．３８（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、２．８５－２．８３（ｔ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、１Ｈ）、１．４４－１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．８９－０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．８１－０．７７（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３，５－ジフルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２１２）
Figure 0007664156000258
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９０．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４５分。
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－（シクロプロピルエチニル）－２－フルオロベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボン酸（化合物２１３）
Figure 0007664156000259
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝９．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２２．５、９．３ Ｈｚ、２Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、１Ｈ）、４．７７－４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｔ、Ｊ＝９．１、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．８ Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、９．７ Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、２．５６－２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、８．４、５．０ Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９（ｄｔ、Ｊ＝６．４、４．０ Ｈｚ、２Ｈ）、０．７８－０．６９（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（４－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２１４）
Figure 0007664156000260
 化合物３３と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．５０（ｄ、Ｊ＝５．７ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２１－７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝５．７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄｔ、Ｊ＝７．４、４．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝９．０、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３－３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．８０－２．５７（ｍ、５Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、６．４ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（２－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２１５）
Figure 0007664156000261
 化合物１８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．４９（ｔ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、８．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝５．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８－６．９６（ｍ、３Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．２９－５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｔ、Ｊ＝９．１、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝５．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１－２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．６ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（２，４－ジフルオロベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２１６）
Figure 0007664156000262
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８３．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２４（ｄ、Ｊ＝０．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝１０．０ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．６ Ｈｚ、８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、７．５８－７．６４（ｍ、２ Ｈ）、７．２８－７．３３（ｍ、１ Ｈ）、７．１０－７．１４（ｍ、１ Ｈ）、６．５１（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．４３（ｓ、２ Ｈ）、５．０４－５．１０（ｍ、１ Ｈ）、４．７７－４．８３（ｍ、１ Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．８ Ｈｚ、１５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４４－４．５０（ｍ、１ Ｈ）、４．３４－４．３９（ｍ、１ Ｈ）、３．９０－４．０９（ｍ、２ Ｈ）、３．１８－３．３０（ｍ、２ Ｈ）、２．６３－２．７８（ｍ、３ Ｈ）、２．５８（ｂｒｓ、２ Ｈ）、２．３８－２．４５（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）アミノ）－３，５－ジフルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２１７）
Figure 0007664156000263
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８３－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６６－７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．５３－７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４１－７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、５．１０－５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．８２－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６７－４．５７（ｍ、３Ｈ）、４．４９－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０６－３．８４（ｄｄ、Ｊ＝６４．４、１３．５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１８－３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．５９（ｍ、４Ｈ）、２．３５－２．３１（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２１８）
Figure 0007664156000264
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１０．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４－７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝２３．４、１２．３ Ｈｚ、３Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝４．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１－４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝９．０、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５－３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８２－２．５８（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝２９．１、２０．５ Ｈｚ、４Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（４－（２－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリミジン－４－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２１９）
Figure 0007664156000265
 化合物１８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝５．３ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝５．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝４．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝１２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１１．３ Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５－２．３１（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（３，５－ジフルオロ－６－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メトキシ）－５’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２２０）
Figure 0007664156000266
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１６．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．８６（ｓ、１ Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝０．８ Ｈｚ、１ Ｈ）、８．１４－８．１６（ｍ、１ Ｈ）、７．９３－８．００（ｍ、２ Ｈ）、７．８０－７．８３（ｍ、１ Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１ Ｈ）、６．５０（ｂｒｓ、１ Ｈ）、５．５８（ｓ、２ Ｈ）、５．０４－５．１０（ｍ、１ Ｈ）、４．７６－４．８２（ｍ、１ Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝２．４ Ｈｚ、１５．２ Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４４－４．４８（ｍ、１ Ｈ）、４．３３－４．３９（ｍ、１ Ｈ）、３．９０－４．０８（ｍ、２ Ｈ）、３．２２－３．２４（ｍ、２ Ｈ）、２．６４－２．７５（ｍ、３ Ｈ）、２．５４（ｂｒｓ、２ Ｈ）、２．３６－２．４４（ｍ、１ Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２２１）
Figure 0007664156000267
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８４－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７２－７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５９－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５０－７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７８－６．７１（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．１１－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８５－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６９－４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１１－３．８８（ｄｄ、Ｊ＝６２．７、１３．５ Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７－３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．８０－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４５－２．３２（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－５－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２２２）
Figure 0007664156000268
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、４．７ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝５．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、２．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｔ、Ｊ＝９．１、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．７ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、Ｊ＝１０．６ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝２２．２、１２．７、６．８ Ｈｚ、３Ｈ）、２．６７－２．４８（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３－フルオロ－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２２３）
Figure 0007664156000269
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）δ ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７０－７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５８－７．４８（ｍ、３Ｈ）、６．７８－６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝２７．６、１４．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、１２．６、５．５ Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄｄ、Ｊ＝４９．６、１３．７ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０－２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．７０－２．４５（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝１７．０ Ｈｚ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２２４）
Figure 0007664156000270
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８－６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．１９－６．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２０－５．０９（ｍ、３Ｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、６．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、４．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝８．９、６．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２－３．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝５．５ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｄｔ、Ｊ＝２２．７、８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９－２．４５（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２２５）
Figure 0007664156000271
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．０８（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１０．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．６、６．１ Ｈｚ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．２５－５．００（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４－４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝５．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（１－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２２６）
Figure 0007664156000272
 化合物２２８と同様の方法で調製。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５６．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６－７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１１．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｍ、４Ｈ）、１．８６（ｍ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（１－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２２７）
Figure 0007664156000273
 化合物２２８と同様の方法で調製。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５１分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝２１．８、１４．５、５．１ Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄｔ、Ｊ＝１２．２、６．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１３．０ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３－３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄｄ、Ｊ＝２３．９、１０．６ Ｈｚ、３Ｈ）、２．５７－２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１２．６ Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝１２．０ Ｈｚ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（１－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２２８）
Figure 0007664156000274
 ステップ１
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（１４７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を室温で添加した。混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判断した反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）酢酸（４４０ｍｇ、粗生成物）が無色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ－５６＋Ｈ］＋＝１８８．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６８分。
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）酢酸（２７２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エチル４－アミノ－２－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（２００ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（１８．９８ｇ、５９．６４ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（２８９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して粗物質を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル２：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－エトキシカルボニル－３－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］アニリノ］－２－オキソ－エチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率２３．６％、純度５７．８％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９５分。
ステップ３
トルエン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－エトキシカルボニル－３－フルオロ－２－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］アニリノ］－２－オキソ－エチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の懸濁液に酢酸（２ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判断した反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、エチル２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）メチル］－４－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率６８．２％、純度９８．５％）が黄色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９１分。
ステップ４
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のエチル２－［（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）メチル］－４－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２３ｍｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判断した反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ １０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、エチル４－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－２－（４－ピペリジルメチル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（５５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率５８．５％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４４分。
ステップ５
トルエン（４ｍＬ）中の４－［（６－ブロモ－２－ピリジル）オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（５４ｍｇ、１７６ｍｍｏｌ）及びエチル４－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－２－（４－ピペリジルメチル）ベンズイミダゾール－５－カルボキシレート（５５ｍｇ、１４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン；パラジウム（２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ベンジル－［１－［２－［ベンジル（フェニル）ホスファニル］－１－ナフチル］－２－ナフチル］－フェニル－ホスファン（１９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びセシウム炭酸セシウム（１４３ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判断した反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、エチル２－［［１－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］メチル］－４－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率２８．３％、純度６２．３％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝２．１３分。
ステップ６
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル２－［［１－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－４－ピペリジル］メチル］－４－フルオロ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判断した反応の完了後、反応混合物を氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、（Ｓ）－２－（（１－（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１８．１％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９１－７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７４－７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．５１－７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝４．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８－４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｄｔ、Ｊ＝８．９、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１２．９ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６－２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８２－２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．４３－２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、１Ｈ）、１．７６（ｄ、Ｊ＝１２．１ Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｄｄ、Ｊ＝２２．７、１０．３ Ｈｚ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（１－（６－（（２，４－ジフルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２２９）
Figure 0007664156000275
 化合物２２８と同様の方法で調製。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．１７（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、８．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２－６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｄ、Ｊ＝４．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、６．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１２．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝６．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝８．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１３．１ Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４－３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝２７．１、１５．２ Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３－２．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．３７－２．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１１．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｄｄ、Ｊ＝２１．２、１１．７ Ｈｚ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（１－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２３０）
Figure 0007664156000276
 化合物２２８と同様の方法で調製。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４５分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４ Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１－７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７－７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、８．１ Ｈｚ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、５．１１－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５３－４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．３３－４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝１３．０ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９－２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７７－２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．４５－２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１２．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１－１．１２（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（１－（６－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２３１）
Figure 0007664156000277
 化合物２２８と同様の方法で調製。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９２－８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．２４－８．１５（ｍ、３Ｈ）、７．６７－７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５４－７．５０（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、２Ｈ）、５．３２－５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７５－４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．５１－４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．２３－４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．１２－３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８８－２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．６０－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３８－２．３６（ｍ、１Ｈ）、１．８１－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．３１－１．２９（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（１－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２３２）
Figure 0007664156000278
 化合物２２８と同様の方法で調製。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｄ、Ｊ＝２．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、８．２ Ｈｚ、３Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝４．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８－４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄｔ、Ｊ＝９．０、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１３．４ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８０－２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．３９（ｄｄ、Ｊ＝１７．７、９．１ Ｈｚ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、１Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝１１．９ Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９－１．０５（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（１－（６－（（５－シアノピリジン－２－イル）メトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２３３）
Figure 0007664156000279
 化合物２２８と同様の方法で調製。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．９７（ｄ、Ｊ＝１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５０－７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝７．７ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝５．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、１０．０ Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｄｔ、Ｊ＝９．０、５．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４－２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝１１．０ Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝８．９ Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、１．６９（ｄ、Ｊ＝１１．８ Ｈｚ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝１２．５ Ｈｚ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－シアノ－２－フルオロベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２３４）
Figure 0007664156000280
 ステップ１
トルエン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペラジン－１－カルボキシラート（０．５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、４－［（６－ブロモ－２－ピリジル）オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（７６７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（２２９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、ベンジル－［１－［２－［ベンジル（フェニル）ホスファニル］－１－ナフチル］－２－ナフチル］－フェニル－ホスファン（３２５ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、１００℃で１時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、粗生成物）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９５分。
ステップ２
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３－オキソ－ピペラジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加し、ＬＣＭＳで示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、室温で０．５時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮すると、所望の生成物３－フルオロ－４－［［６－（２－オキソピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］オキシメチル］ベンゾニトリル（３００ｍｇ、粗生成物）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３１分。
ステップ３
ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［［６－（２－オキソピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］オキシメチル］ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（３１１ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（４７５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ヨードナトリウム（１４ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、８０℃で２時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（２１０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、収率３６．４％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２８．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．８５分。
ステップ４
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（１１４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（７．４０ｇ、６５ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加し、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、室温で０．５時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３－オキソ－ピペラジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率３１．３％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－Ｄ６）δ ８．１２－８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９－７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０－７．８８（ｄ、Ｊ＝１０．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８－７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．５９－７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４－６．７２（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．１６－５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．８３－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６９－４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１５－４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８５－３．８２（ｔ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０－３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９５－２．９２（ｔ、Ｊ＝５．２ Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４７－２．４４（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，３’－ジメチル－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２３５）
Figure 0007664156000281
 ステップ１
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、１４．２５ｍＬ）の混合物を、反応温度を－６０℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシラート（３ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。添加が完了した後、反応混合物を－６５℃で１．５時間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン５ｍＬ中の１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（５．０９ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間にわたって滴加した。混合物の反応は深褐色を示した。溶液を０℃及び室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶出する中性アルミナクロマトグラフィに供すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシラート（２．５５ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、収率５３．８％）を淡黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．２６分。
ステップ２
ジオキサン（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５３０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２７３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、ＲＢＦ中、９０℃で２時間撹拌し、反応混合物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ３
ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシラート（７０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、４－［（６－ブロモ－２－ピリジル）オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（７０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、アルゴン下、９０℃で２時間撹拌し反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，３－ジメチル－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率２２％）が褐色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．３７分。
ステップ４
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，３－ジメチル－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＴＦＡ（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を滴加し、ＬＣＭＳで示される反応が完了するまで、ＲＢＦ中、室温で１時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製すると、所望の生成物４－［［６－（３，３－ジメチル－２，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－ピリジル］オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率７７．７％、ＴＦ）が淡黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．３、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４０分。
ステップ５
ジオキサン（３ｍＬ）中の４－［［６－（３，３－ジメチル－２，６－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン－４－イル）－２－ピリジル］オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、ＴＦ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、９０℃で１時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，３－ジメチル－２，６－ジヒドロピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率２９．９％、純度９６．６％）が淡黄色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．９２分。
ステップ６
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，３－ジメチル－２，６－ジヒドロピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＴＦＡ（１．１８ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）を滴加し、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、室温で１時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製すると、所望の生成物（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，３’－ジメチル－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率２３．２％、純度９８．９％）が淡白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１－７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３－５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、５．０７－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７２－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０－３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３５－２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０２－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２３６）
Figure 0007664156000282
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８１．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５７分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．０８（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ
＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２，１０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），
７．０３－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．１５－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７９（ｍ，１Ｈ），
４．７２－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１２－４３．９９（ｍ，２Ｈ），
３．２２－３．１６（ｍ，３Ｈ），２．７７－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２３７）
Figure 0007664156000283
 化合物２８と同様の方法で調製した。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．６１（ｄｔ、Ｊ＝１６．２、８．３ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３－６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１５．２、７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２－４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝８．９、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４－３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．７８－２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．４５－２．６８（ｍ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）－４－フルオロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－７－フルオロ－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２３８）
Figure 0007664156000284
 化合物２８と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．６１（ｄｔ、Ｊ＝１１．６、７．６ Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、２．０ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、８．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．３ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１５．０、７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１２．５ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、７．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｔ、Ｊ＝１２．０、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３．５ Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、６．３ Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝３６．７ Ｈｚ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２３９）
Figure 0007664156000285
 ステップ１
酢酸エチル（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の混合物、次いで、ＰｔＯ２（１６ｍｇ）を混合物に添加し、Ｈ２保護下、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、水で抽出し、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ、蒸発させると、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１５５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、収率９６．４％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．５１分。
ステップ２
塩素（２０ｍＬ）、ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］ピペリジン－１－カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２保護下、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。次いで、溶媒を減圧下で除去すると、４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］ピペリジン（１６７ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、収率８２．７％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７８分。
ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］ピペリジン（１６７ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、メチル２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１５４ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（６７５ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、ヨードナトリウム（８ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２保護下、９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃで溶解し、飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させると、メチル２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、収率５７．６％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８８分。
ステップ４
メタノール（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）中のメチル２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（３８３ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水和物（１２１ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２保護下、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、出発物質が消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、２－［［４－［３－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］フェニル］－１－ピペリジル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率１５．５％）が得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．６３分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．２６（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０、８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８－６．８２（ｍ、３Ｈ）、５．１０－５．０８（ｍ、３Ｈ）、４．８３－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２－４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３－２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２５－２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．５７（ｍ、４Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６’－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－４－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２４０）
Figure 0007664156000286
 ステップ１
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）ピペリジン－４－オン（２ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン（３．５５ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．９７ｇ、５０．４４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加し、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応h混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製すると、１－（６－ブロモ－２－ピリジル）ピペリジン－４－オン（１．５ｇ、収率２６．１％）が黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６２分。
ステップ２
トルエン（２０ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－２－ピリジル）ピペリジン－４－オン（１．５ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－シアノ酢酸（５００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１２５℃で１６時間撹拌した。溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１で溶出）により精製すると、２－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］アセトニトリル（０．８ｇ、収率３６．８％）が黄色油状物として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．０、２８０．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７６分。
ステップ３
ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の２－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］アセトニトリル（８００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示し、混合物を２５℃に冷却し、混合物を飽和水溶液ＮａＨＣＯ３でｐＨが５に調整されるまで希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝８：１で溶出）により精製すると、２－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］酢酸（２３０ｍｇ、収率２６．９％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６４分。
ステップ４
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］酢酸（２２９ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（２１５ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ、合成は国際出願公開第２０１８／１０９６０７号に開示されており、これは参照により本明細書に組み込まれる）、ＨＡＴＵ（５８９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２９９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルのクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１で溶出）により精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］アセチル］アミノ］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（２２０ｍｇ、収率４６．５％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝２．１６分。
ステップ５
酢酸（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］アセチル］アミノ］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾアート（２２０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（２００ｍｇ、収率９３．９％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．６７分。
ステップ６
ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－（６－ブロモ－２－ピリジル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（８０ｍｇ、１４８ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＪｏｈｎＰｈｏｓ（９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、９０℃で１６時間撹拌し、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、混合物を２５℃に冷却し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１１０ｍｇ、粗生成物）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．２、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．７５分。
ステップ７
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［１－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣで精製すると、所望の生成物（Ｓ）－２－（（６’－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－４－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（５．６ｍｇ、収率５．６％）が白色固体として得られた。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．５６分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２２－８．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝８．７ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．５ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３－７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６９－７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５－６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝７．６ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）、５．０４－４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、６．８ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０－４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４８－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄｔ、Ｊ＝９．１、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８－３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．３１－３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１７－３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．３５－２．３１（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）メトキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２４１）
Figure 0007664156000287
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３２分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、３Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝５．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１２．７ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝９．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０－３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７５－２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４６－２．３０（ｍ、４Ｈ）．
（Ｓ）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－２－（（６－（（４－（ピリジン－３－イル）ベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２４２）
Figure 0007664156000288
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９８．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．３９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ ８．９５（ｄ、Ｊ＝１．７ Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝４．２ Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．１ Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３－７．７１（ｍ、５Ｈ）、７．６５－７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝１４．４ Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ
）、５．２２－５．１７（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９－４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．４４－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝４．８ Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、２Ｈ）、２．８５－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５２－２．３９（ｍ、１Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２４３）
Figure 0007664156000289
 ステップ１
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１６３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、メチル４－ヨードベンゾアート（３．０ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）、２Ｈ－トリアゾール（１．１９ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）、ヨード銅（２１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．６０ｇ、１７．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＬＣで示される反応が完了するまで、Ｎ２下、１２０℃で１６時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製すると、所望の生成物メチル４－（トリアゾール－２－イル）ベンゾアート（７２０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、収率３１．０％）及び副生成物メチル４－（トリアゾール－１－イル）ベンゾアート（４３０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率１８．５％）が淡黄色固体として得られた。
ステップ２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４－（トリアゾール－２－イル）ベンゾアート（２００ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、水素化アルミニウムリチウム（３７ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＬＣで示される反応が完了するまで、Ｎ２下、３０℃で２時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製すると、所望の生成物［４－（トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノール（１５０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、収率８７．０％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６、保持時間（０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．１５分。
ステップ３
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン（１５１ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、［４－（トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノール（１５０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）及び水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、ＲＢＦ中、Ｎ２下、３０℃で２時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製すると、所望の生成物２－ブロモ－６－［［４－（トリアゾール－２－イル）フェニル］メトキシ］ピリジン（１７０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、収率６０．０％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４０分。
ステップ４
水（４ｍＬ）及びジオキサン（１５ｍＬ）中のメチル３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－２－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－２－ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１４８ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－６－［［４－（トリアゾール－２－イル）フェニル］メトキシ］ピリジン（１０５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１０１ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトのパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製すると、所望の生成物メチル３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－２－［［４－［６－［［４－（トリアゾール－２－イル）フェニル］メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、収率８５．３％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．０、保持時間（０．０１％ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．７７分。
ステップ５
メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のメチル３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－２－［［４－［６－［［４－（トリアゾール－２－イル）フェニル］メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－２－ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水和物（１１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、ＲＢＦ中、Ｎ２下、２０℃で２時間撹拌し、反応混合物をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調整し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、所望の生成物３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］－２－［［４－［６－［［４－（トリアゾール－２－イル）フェニル］メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－２－ベンズイミダゾール－５－カルボン酸（６８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率４３．５％）が淡黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．５４分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４－７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．９ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝４．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝５１．６、１０．１ Ｈｚ、３Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝４２．７、７．６ Ｈｚ、３Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝６０．９、１３．５ Ｈｚ、４Ｈ）、３．２５（ｓ、７Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．７０－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝７．８ Ｈｚ、２Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（６－（（４－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物２４４）
Figure 0007664156000290
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．０、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．２９分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０１－７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３－７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．５ Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０ Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．１、７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１３．２ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、１Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝３２．８ Ｈｚ、４Ｈ）、２．４０（ｄ、Ｊ＝８．５ Ｈｚ、３Ｈ）．
（Ｓ）－２－（（４－（６－（４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンジルオキシ）ピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－（オキセタン－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（化合物２４５）
Figure 0007664156000291
 化合物１９と同様の方法で調製
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）＝１．４０分。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．２６－８．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．７１－７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．６０－７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．１１－７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８０－６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．２ Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、５．１６－５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、６．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、４．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝８．９、６．０ Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１３．６ Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０－３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．７９－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．５７－２．５４（ｍ、１Ｈ）．

Claims (28)

  1. 構造式（ＩＩ－Ａ）で表される化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物であって、式中、
    は、単結合又は二重結合を示し、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５の３つ以下は、Ｎであり、環Ａは３つの連続する位置に３個の窒素環原子を含まず、
    Ｗは、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり、
    Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、及びＣＨ２から選択され、
    Ｙ２及びＹ６は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ又はＣＨから選択され、
    環Ｂには３個以下の窒素環原子が存在し、環Ｂは、３つの隣接する位置に３個の窒素環原子を含まず、
    は、
    または、
    であり、
    式中、
    Ｔ２、及びＴ４は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ４、Ｏ、Ｓ、Ｃ、及びＣＲ４から選択され、
    Ｔ６、Ｔ７及びＴ８は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＲ４から選択され、
    式中、Ｔ２、Ｔ４、Ｔ６、Ｔ７、及びＴ８のうちの４つ以下は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択され、
    ＥＥは、－ＣＯＯＨ、
    であり、
    Ｒａは、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒａによって表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、Ｒａで表される、又はＲａで表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒｂは、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒｂによって表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、Ｒｂで表される、又はＲｂで表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒｃは、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒｃによって表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ及びＣ３～Ｃ６飽和又は部分飽和シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、Ｒｃで表される、又はＲｃで表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、及びＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒｄは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、またはＣＦ３であり、
    各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルキニル、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒ１によって表されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルケニル又はＣ１～Ｃ６アルキニルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい）から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、Ｒ１によって表される、又はＲ１によって表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
    各Ｒ２は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’、６～１０員のアリール、５～８員のヘテロアリール、３～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルから選択され、式中、Ｒ２によって表される前記Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよい）から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、Ｒ２によって表される、又はＲ２によって表される基の前記アリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、及びＣ１～Ｃ３アルコキシ（Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１～３個の基で置換されていてもよい）、並びにＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
    各Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、またはＮＲ５’Ｒ６’であり、
    各Ｒ４は、Ｈ、重水素、ハロゲン、ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＮＲ５’Ｒ６’であり、式中、Ｒ４によって表されるＣ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル（ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個又は複数で置換されていてもよい）から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素、重水素、及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
    場合により、２個のＲ１；２個のＲ２；２個のＲ３；２個のＲ４；Ｒ１及びＲ２；Ｒ２及びＲ３；Ｒａ及びＲ１；Ｒａ及びＲ２；または、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれの介在炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～８員の飽和又は部分飽和シクロアルキルあるいは４～８員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルを形成し、これらはそれぞれ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、オキソ、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、及び飽和又は部分飽和Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、シクロアルキルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
    ｍは、０、１、２、３、及び４から選択された整数であり、
    ｎは、０、１、２、３、４、及び５から選択された整数であり、
    ｏは、０、１、２、及び３から選択される整数である、化合物。
  2. 前記化合物が、構造式（ＩＩＩ－Ａ）により表されるか、
    あるいは、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物であり、式中、Ｔ２はＮであり、Ｔ４はＮ又はＣＲ４であり、Ｒ４はＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル又はＣ１～Ｃ３アルコキシであり、あるいはＴ２はＣであり、Ｔ４はＮＲ４であり、Ｒ４はＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルである：または、
    前記化合物が、構造式（ＩＶ－Ａ）により表されるか、
    又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物であり、式中、
    Ｔ４はＮ又はＣＨであり、
    Ｒａは、Ｈ、ＣＨ３又はＣＦ３であり、あるいはＲａ、Ｒ１及びＸ５は、それらのそれぞれの介在炭素と一緒になって、５～７員のシクロアルケニル又は５～７員の部分飽和モノヘテロシクリルを形成する、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒｂが、
    であり、
    式中、Ｒｂは、オキソ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＣ１～Ｃ３アルコキシから選択される１個又は２個の基で置換されていてもよく、式中、Ｒｂによって表される基中の前記Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３アルコキシは、Ｆ、ＯＨ及びＯＣＨ３から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい、または
    Ｒｂが、
    であり、
    式中、Ｒｂは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ５’Ｒ６’、Ｃ１～Ｃ３アルキル、及びＣ１～Ｃ３アルコキシから選択される１個又は２個の基で置換されていてもよく、Ｒｂによって表される基中の前記Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３アルコキシは、Ｆ、ＯＨ、及びＯＣＨ３から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい、
    請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物。
  4. は、

    である、請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物。
  5. は、

    であり、ハロゲン、ＣＮ及びオキソから選択される１又は２個の基で置換されていてもよく、又は２つのＲ３基が環Ｃと一緒になって、架橋（Ｃ５～Ｃ８）ヘテロシクリル又は架橋（Ｃ５～Ｃ８）シクロアルキレンを形成する、
    請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物。
  6. は、
    であり、
    式中、各Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１～Ｃ２アルコキシから独立して選択され、ｎは、０、１、２、及び３から選択される整数である、または、
    は、
    であり、
    式中、Ｒ２は、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル又はＣ１～Ｃ２アルコキシであり、ｎは０又は１であり、２個以下のＲ２が環Ｂに結合している、または、
    ２つのＲ２基が環Ｂと一緒になって二環式構造：
    を形成し、
    その各々が、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ２アルキル及び－Ｎ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）２から選択される１個又は２個の基で置換されていてもよい、または、
    ２つのＲ２基が環Ｂと一緒になって二環式構造：
    を形成し、
    それぞれがハロゲンで置換されていてもよい、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物。
  7. 環Ａが
    であり、各Ｒ１が、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ２アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）２、及びシクロプロパンで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニルから独立して選択され、ｍは、０、１、２、及び３から選択される整数である、または、
    環Ａは
    であり、ｍは０又は１であり、Ｒ１はハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、又はシクロプロパンで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニルであり、または、
    環Ａは
    であり、
    各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１～Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ２アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～Ｃ２アルキル、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）２、及びシクロプロパンで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニルから選択され、ｍは、０、１、及び２から選択される整数である、または、
    環Ａは
    であり、その各々は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、ＣＨ３又はＣＦ３で置換されていてもよく、ｍは０又は１であり、
    場合によりＲ１がハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３及びＣ≡ＣＨから選択される、
    請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物。
  8. 環Ａは
    である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物。
  9. 前記化合物が、構造式（Ｉ’）により表されるか、
    又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物であり、式中、
    は、単結合又は二重結合を示し、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の３つ以下は、Ｎであり、環Ａは３つの連続する位置に３個の窒素環原子を含まず、
    Ｗは、Ｏであり、
    Ｙ１、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、及びＣＨ２から選択され、
    Ｙ２及びＹ６は、それぞれ独立して、Ｎ、Ｃ又はＣＨから選択され、
    環Ｂには３個以下の窒素環原子が存在し、環Ｂは、３つの隣接する位置に３個の窒素環原子を含まず、
    は、
    または、
    であり、
    Ｔ６、Ｔ７及びＴ８は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＲ４から選択され、Ｔ６、Ｔ７及びＴ８のうちの２個以下は、Ｎから選択され、
    ＥＥは、－ＣＯＯＨ、
    であり、
    Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ５’Ｒ６’から選択され、式中、Ｒａによって表されるＣ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６アルコキシは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ及びＯＨから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒｂは、５～６員のヘテロアリールあるいは４～７員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルであり、式中、Ｒｂによって表されるヘテロアリールあるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ及びＣ１～Ｃ３ハロアルコキシから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
    Ｒｃは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
    各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、
    Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ＮＲ５’Ｒ６’、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～６員の飽和又は部分飽和シクロアルキル及び３～７員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルであり、式中、Ｒ１によって表されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又はＣ２～Ｃ６アルキニルは、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、Ｒ１によって表される、又はＲ１によって表される基のアリール、ヘテロアリール、飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは飽和又は部分飽和ヘテロシクリルは、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ヒドロキシアルコキシ、及びＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
    各Ｒ２は独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、及びＮＲ５’Ｒ６’から選択され、
    各Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり、
    各Ｒ４は独立して、Ｈ、ハロゲンであるか、又はハロゲンから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    式中、場合により２個のＲ１；２個のＲ２；２個のＲ３；Ｒａ及びＲ１；Ｒａ及びＲ２；は、それぞれの介在炭素原子ヘテロ原子と一緒になって、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～６員の飽和又は部分飽和シクロアルキル、あるいは４～７員の飽和又は部分飽和ヘテロシクリルを形成し、その各々は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、
    Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、及びＮＲ５’Ｒ６’から選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、
    ｍは、０、１、２、３、又は４であり、
    ｎは、０、１、２、３、又は４であり、及び
    ｏは、０、１、又は２である、
    請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物。
  10. は、
    であり、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲン、および／または、
    ＥＥが、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、
    －Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＦ３、
    である、および／または、
    Ｒｂは、
    であり、その各々は、Ｃ１～Ｃ３アルキルから選択される１個又は複数の基で置換されていてもよく、Ｒｃは、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである、および／または、
    Ｒａは、Ｈである、
    請求項９に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物。
  11. Ｒ４は、Ｈ又はＦである、請求項１０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物。
  12. である、および／または、
    は、
    である、
    請求項９から１１のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物。
  13. は、
    であり、Ｒ２は、ハロゲンであり、ｎは、０、１、又は２である、または、

    は、
    であり、Ｒ２はＦであり、ｎは、０、１、又は２である、
    請求項９から１２のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物。
  14. 環Ａは、
    であり、
    各Ｒ１は独立して、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、シクロプロピルで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニル、Ｃ１～Ｃ４アルキルで置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール（式中、ヘテロ環原子は窒素である）から選択され、及び／又は
    ２個のＲ１は、それらのそれぞれの介在炭素原子と一緒になって、Ｃ１～Ｃ４アルキルで置換されていてもよい４～７員のヘテロシクリル（式中、ヘテロ環原子は窒素及び／又は酸素である）を形成し、
    ｍは、０、１、２、又は３である、および／または、
    環Ａが
    であり、各Ｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、及びシクロプロピルで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニルから独立して選択され、ｍは０、１、又は２である、および／または、
    Ｒ１がハロゲン及びＣＮから選択される、
    請求項９から１３のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物。
  15. 以下から選択される化合物である、
    請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物。
  16. 下の構造式
    の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. 下の構造式
    の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. 請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、又は水和物、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  19. 請求項１８に記載の医薬組成物であって、心血管代謝及び関連疾患を治療するためのものであり、前記疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病、特発性１型糖尿病、成人の潜在的自己免疫性糖尿病、早期発症型２型糖尿病、若年発症型非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養失調関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓病、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能障害、睡眠時無呼吸、肥満症、摂食障害、脂質異常症、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、線維症、肝硬変、肝細胞癌、心血管疾患、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮障害、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、断続的な脳卒中、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血性発作、血管再狭窄、グルコース代謝障害、高尿酸血症、痛風、勃起障害、皮膚及び結合組織障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防又は治療、及び中毒の治療である、前記医薬組成物。
  20. 請求項１８に記載の医薬組成物であって、心血管代謝及び関連疾患を治療するためのものであり、前記疾患が、アルツハイマー病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、非アルコール性脂肪肝炎、肥満、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）、またはパーキンソン病である、前記医薬組成物。
  21. 請求項１８に記載の医薬組成物であって、心血管代謝及び関連疾患を治療するためのものであり、前記疾患が、アルツハイマー病である、前記医薬組成物。
  22. 請求項１８に記載の医薬組成物であって、心血管代謝及び関連疾患を治療するためのものであり、前記疾患が、１型糖尿病である、前記医薬組成物。
  23. 請求項１８に記載の医薬組成物であって、心血管代謝及び関連疾患を治療するためのものであり、前記疾患が、２型糖尿病である、前記医薬組成物。
  24. 請求項１８に記載の医薬組成物であって、心血管代謝及び関連疾患を治療するためのものであり、前記疾患が、高血糖である、前記医薬組成物。
  25. 請求項１８に記載の医薬組成物であって、心血管代謝及び関連疾患を治療するためのものであり、前記疾患が、非アルコール性脂肪肝炎である、前記医薬組成物。
  26. 請求項１８に記載の医薬組成物であって、心血管代謝及び関連疾患を治療するためのものであり、前記疾患が、肥満である、前記医薬組成物。
  27. 請求項１８に記載の医薬組成物であって、心血管代謝及び関連疾患を治療するためのものであり、前記疾患が、非アルコール性脂肪肝疾患である、前記医薬組成物。
  28. 請求項１８に記載の医薬組成物であって、心血管代謝及び関連疾患を治療するためのものであり、前記疾患が、パーキンソン病である、前記医薬組成物。
JP2021529110A 2018-11-22 2019-11-19 Ｇｌｐ－１ｒアゴニスト及びその使用 Active JP7664156B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018117047 2018-11-22
CNPCT/CN2018/117047 2018-11-22
PCT/CN2019/119373 WO2020103815A1 (en) 2018-11-22 2019-11-19 Glp-1r agonists and uses thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
JP2022508203A JP2022508203A (ja) 2022-01-19
JPWO2020103815A5 JPWO2020103815A5 (ja) 2022-11-24
JP2022508203A5 JP2022508203A5 (ja) 2022-11-24
JP7664156B2 true JP7664156B2 (ja) 2025-04-17

Family

ID=70774321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021529110A Active JP7664156B2 (ja) 2018-11-22 2019-11-19 Ｇｌｐ－１ｒアゴニスト及びその使用

Country Status (23)

Country Link
US (3) US12365670B2 (ja)
EP (1) EP3883928A4 (ja)
JP (1) JP7664156B2 (ja)
KR (1) KR102904955B1 (ja)
CN (1) CN113227068B (ja)
AU (1) AU2019382642B2 (ja)
BR (1) BR112021009877A2 (ja)
CA (1) CA3120499A1 (ja)
CL (1) CL2021001332A1 (ja)
CO (1) CO2021008089A2 (ja)
CR (1) CR20210341A (ja)
CU (1) CU20210042A7 (ja)
EA (1) EA202191432A1 (ja)
IL (1) IL283322B2 (ja)
MA (1) MA54555A (ja)
MX (1) MX2021006034A (ja)
PE (1) PE20211871A1 (ja)
PH (1) PH12021551165A1 (ja)
SA (1) SA521422068B1 (ja)
SG (1) SG11202105241YA (ja)
TW (1) TWI839416B (ja)
UA (1) UA130273C2 (ja)
WO (1) WO2020103815A1 (ja)

Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2943510T3 (es) * 2018-06-15 2023-06-13 Pfizer Agonistas del receptor GLP-1 y usos del mismo
ES2986417T3 (es) 2018-08-13 2024-11-11 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterocíclicos como inhibidores de la monoacilglicerol lipasa
CR20210341A (es) 2018-11-22 2021-11-25 Qilu Regor Therapeutics Inc Agonistas de glp-ir y usos de los mismos
AU2020256647B2 (en) * 2019-04-12 2025-07-31 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
US10954221B2 (en) 2019-04-12 2021-03-23 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
TWI751585B (zh) * 2019-06-28 2022-01-01 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
WO2021018023A1 (zh) * 2019-08-01 2021-02-04 济南泰达领创医药技术有限公司 小分子glp-1受体调节剂
EP4028403B1 (en) 2019-09-12 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
CA3157525A1 (en) * 2019-10-25 2021-04-29 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
JP7386997B2 (ja) 2019-11-15 2023-11-27 イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｇｌｐ－１受容体アゴニストおよびその使用
WO2021154796A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
CN119841865A (zh) 2020-02-07 2025-04-18 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
WO2021160127A1 (en) * 2020-02-13 2021-08-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
TW202144340A (zh) * 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
FI4143183T3 (fi) 2020-04-29 2026-01-07 Gasherbrum Bio Inc Heterosyklisiä glp-1-agonisteja
FI4157832T3 (fi) * 2020-05-27 2024-08-29 Qilu Regor Therapeutics Inc Glp-1r-agonistien suola- ja kidemuotoja ja niiden käyttötarkoituksia
PH12022553313A1 (en) * 2020-06-04 2023-04-12 Hangzhou Sciwind Biosciences Co Ltd Five-membered heteroaromatic imidazole compound and use thereof
CN117645601A (zh) * 2020-06-10 2024-03-05 重庆康丁医药技术有限公司 一种具有心血管益处的glp-1小分子
CN113816948B (zh) * 2020-06-19 2023-08-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021259309A1 (zh) * 2020-06-24 2021-12-30 广州市恒诺康医药科技有限公司 Glp-1受体激动剂及其药物组合物和用途
PE20231181A1 (es) 2020-08-06 2023-08-11 Gasherbrum Bio Inc Agonistas del glp-1 heterociclicos
TW202214622A (zh) * 2020-08-06 2022-04-16 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｇｌｐ－１ｒ促效劑及其用途
PE20231206A1 (es) * 2020-08-21 2023-08-17 Terns Pharmaceuticals Inc Compuestos como agonistas de glp-1r
WO2022042691A1 (en) * 2020-08-28 2022-03-03 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
AU2021306414B2 (en) * 2020-09-01 2026-01-29 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Fused imidazole derivative, preparation method therefor, and medical use thereof
WO2022051317A1 (en) * 2020-09-03 2022-03-10 Amgen Inc. Diol desymmetrization by nucleophilic aromatic substitution
EP4211139A4 (en) 2020-09-10 2024-12-18 Gasherbrum Bio, Inc. HETEROCYCLIC GLP-1 AGONISTS
WO2022068772A1 (zh) * 2020-09-29 2022-04-07 深圳信立泰药业股份有限公司 一种苯并咪唑类衍生物及其制备方法和医药用途
EP4227299A4 (en) * 2020-10-12 2025-04-09 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. GLP-1 RECEPTOR AGONIST, BENZIMIDAZOLONE AND ITS USE
EP4229050A4 (en) * 2020-10-13 2024-12-11 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
JP2023546054A (ja) * 2020-10-13 2023-11-01 ガシャーブラム・バイオ・インコーポレイテッド ヘテロ環ｇｌｐ－１アゴニスト
TWI912388B (zh) * 2020-10-14 2026-01-21 大陸商上海齊魯銳格醫藥研發有限公司 Ｇｌｐ-１ｒ促效劑的晶型及其用途
CN114478497B (zh) * 2020-11-12 2023-10-20 杭州中美华东制药有限公司 芳基烷基酸类glp-1受体激动剂及其用途
EP4247804A1 (en) 2020-11-20 2023-09-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
US20240246959A1 (en) * 2020-11-27 2024-07-25 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivative and preparation method therefor and medical use thereof
CN114591308B (zh) * 2020-12-03 2024-03-08 苏州闻泰医药科技有限公司 一类glp-1r受体激动剂化合物及其用途
WO2022135572A1 (zh) * 2020-12-25 2022-06-30 四川海思科制药有限公司 一种五并五元环衍生物及其在医药上的应用
CA3209593A1 (en) * 2021-01-28 2022-08-04 Carmot Therapeutics, Inc. Gpcr receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods for their use
CN117043154A (zh) * 2021-01-28 2023-11-10 卡莫特医疗有限公司 Gpcr受体激动剂、包含其的药物组合物以及它们的使用方法
CN114907351A (zh) * 2021-02-07 2022-08-16 杭州中美华东制药有限公司 三环类glp-1受体激动剂及其用途
WO2022184849A1 (en) 2021-03-04 2022-09-09 Les Laboratoires Servier Glp-1r agonists, uses and pharmaceutical compositions thereof
EP4304711A1 (en) * 2021-03-11 2024-01-17 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
WO2022192430A1 (en) * 2021-03-11 2022-09-15 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
CN116940561A (zh) * 2021-03-22 2023-10-24 杭州中美华东制药有限公司 噻吩类glp-1受体激动剂及其用途
WO2022202864A1 (ja) 2021-03-24 2022-09-29 塩野義製薬株式会社 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物
PH12023552860A1 (en) 2021-04-21 2024-05-20 Gilead Sciences Inc Carboxy-benzimidazole glp-1r modulating compounds
WO2022228490A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 上海翰森生物医药科技有限公司 多环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2022235717A1 (en) * 2021-05-03 2022-11-10 Carmot Therapeutics, Inc. Benzimidazoyl glp-1 receptor agonists, pharmaceutical compositions comprising the same, and methods for their use
TWI843104B (zh) 2021-05-20 2024-05-21 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
WO2022268152A1 (zh) 2021-06-24 2022-12-29 杭州中美华东制药有限公司 Glp-1受体激动剂及其组合物和用途
WO2023001237A1 (en) * 2021-07-21 2023-01-26 Hepagene Therapeutics (HK) Limited Glucagon-like peptide-1 receptor modulators and uses thereof
CN113480534B (zh) * 2021-07-23 2022-05-13 广州必贝特医药股份有限公司 苯并咪唑或氮杂苯并咪唑-6-羧酸类化合物及其应用
EP4382525A4 (en) * 2021-08-04 2025-07-16 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd CYCLOALKENE DERIVATIVE REGULATOR, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF
IL310377A (en) * 2021-08-30 2024-03-01 Mindrank Ai Ltd Novel aryl ether substituted heterocyclic compound as glp1r agonist
WO2023038039A1 (ja) 2021-09-08 2023-03-16 塩野義製薬株式会社 抗肥満作用の関与する疾患の予防及び治療用医薬
KR20240068737A (ko) 2021-09-27 2024-05-17 테른스 파마슈티칼스, 인크. Glp-1r 효능제로서의 벤즈이미다졸 카복실산
WO2023057414A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
WO2023057429A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes and octahydrofuro[3,4- b]pyrazines as glp-1 receptor modulators
AU2022358915A1 (en) 2021-10-05 2024-05-09 Astrazeneca Ab Certain 2,5-diazabicyclo[4.2.0]octanes as glp-1 receptor modulators
TWI843243B (zh) * 2021-10-22 2024-05-21 大陸商盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）股份有限公司 作為glp-1受體激動劑的化合物、包含其的藥物組成物及其用途
AU2022375634A1 (en) 2021-10-25 2024-06-06 Terns Pharmaceuticals, Inc. Compounds as glp-1r agonists
CN115850296B (zh) * 2021-12-03 2025-03-11 杭州先为达生物科技股份有限公司 一种噻吩并咪唑类化合物的晶型及其制备方法
CN114163438A (zh) * 2021-12-13 2022-03-11 无锡捷化医药科技有限公司 一种2-甲基-3-羰基吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐的制备方法
US20250066338A1 (en) 2021-12-16 2025-02-27 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
WO2023111145A1 (en) 2021-12-16 2023-06-22 Astrazeneca Ab Certain 3-azabicyclo[3.1.0]hexanes as glp-1 receptor modulators
US20250049777A1 (en) * 2021-12-23 2025-02-13 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salt and crystalline form of glp-1 receptor agonist and preparation method therefor
CN116354945B (zh) * 2021-12-27 2024-08-30 长春金赛药业有限责任公司 一种稠合咪唑羧酸类化合物及其制备方法和应用
CN118613476A (zh) * 2022-01-10 2024-09-06 西藏海思科制药有限公司 一种glp-1激动剂盐及其晶型及在医药上的应用
WO2023151575A1 (en) * 2022-02-09 2023-08-17 Gasherbrum Bio Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
KR20240150488A (ko) 2022-02-23 2024-10-15 테른스 파마슈티칼스, 인크. Glp-1r 작용제로서의 화합물
WO2023169436A1 (zh) 2022-03-08 2023-09-14 广州市联瑞制药有限公司 苯并双环类化合物及其制备方法和应用
CN119137124A (zh) * 2022-03-09 2024-12-13 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
WO2023198140A1 (en) * 2022-04-14 2023-10-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US20250136584A1 (en) * 2022-05-20 2025-05-01 Chengdu Di'ao Jiuhong Pharmaceutical Factory Benzimidazole Or Azabenzimidazole Compound, Preparation Method Therefor And Use Thereof
CN117362282B (zh) * 2022-07-07 2026-04-21 杭州德睿智药科技有限公司 Glp-1r激动剂的盐及其制备方法和应用
CN119923395A (zh) * 2022-07-27 2025-05-02 卡莫特医疗有限公司 N-杂环gpcr受体激动剂、包含其的药物组合物和其使用方法
IL319453A (en) * 2022-09-06 2025-05-01 Mindrank Therapeutics Suzhou New Drug Res And Development Co Ltd Polymorph of a GLP-1R agonist compound, method of preparation thereof and use thereof
US20260097037A1 (en) 2022-09-22 2026-04-09 Shionogi & Co., Ltd. Fused ring compound having glp-1 receptor agonist effect
CN116102543B (zh) * 2022-10-21 2025-07-22 江南大学 一种glp-1r激动剂、合成方法及其用途
WO2024102625A1 (en) 2022-11-11 2024-05-16 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
IL320810A (en) 2022-11-16 2025-07-01 Lilly Co Eli Glucagon-like peptide 1 receptor agonists
CN120530106A (zh) * 2022-12-13 2025-08-22 杭州中美华东制药有限公司 Glp-1受体激动剂的新晶型和制备方法及其药物组合物和用途
TW202440556A (zh) * 2022-12-13 2024-10-16 中國大陸商杭州中美華東製藥有限公司 鹽型的glp-1受體激動劑、其晶型和製備方法及其藥物組合物和用途
EP4652167A1 (en) * 2023-01-17 2025-11-26 Fochon Biosciences, Ltd. Glp-1r agonists and uses thereof
EP4660194A1 (en) * 2023-02-02 2025-12-10 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Salt and crystal form of cycloalkene compound, and preparation method therefor and use thereof
AU2024222719A1 (en) 2023-02-16 2025-08-21 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
US20240398794A1 (en) 2023-04-07 2024-12-05 Terns Pharmaceuticals, Inc. COMBINATIONS OF GLP-1R AND THRß AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2024212742A1 (zh) * 2023-04-10 2024-10-17 上海研健新药研发有限公司 一种glp-1r激动剂，其制备方法和应用
TW202504600A (zh) * 2023-07-04 2025-02-01 大陸商杭州中美華東製藥有限公司 Glp1r激動劑及其中間體的製備方法
TW202521533A (zh) 2023-09-14 2025-06-01 香港商歌禮製藥(中國)有限公司 Glp-1r 激動劑及其治療方法
US12291530B1 (en) 2023-11-24 2025-05-06 Ascletis Pharma (China) Co., Limited GLP-1R agonist and therapeutic method thereof
WO2025158275A1 (en) 2024-01-24 2025-07-31 Pfizer Inc. Combination therapy using glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonist compounds and glp-1 receptor agonist compounds
WO2025189141A1 (en) 2024-03-08 2025-09-12 Annapurna Bio, Inc. Methods for treating obesity and increasing weight loss
WO2026059341A1 (ko) * 2024-09-11 2026-03-19 한미약품 주식회사 Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018109607A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4485045A (en) 1981-07-06 1984-11-27 Research Corporation Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes
US4544545A (en) 1983-06-20 1985-10-01 Trustees University Of Massachusetts Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US20040127504A1 (en) 2002-09-06 2004-07-01 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
MXPA05011539A (es) 2003-04-30 2006-01-23 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos carboxilicos sustituidos con heterociclo como inhibidores de la proteina tirosina-fosfatasa-1b.
EP1790637B1 (en) 2004-09-13 2014-01-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derivatives of N-4-piperidyl urea and medicaments containing them as active ingredient
AU2005307718A1 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids for the treatment of diabetes
EP1976873A2 (en) 2006-01-11 2008-10-08 Brystol-Myers Squibb Company Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
US7727983B2 (en) 2008-03-07 2010-06-01 Transtech Pharma, Inc. Oxadiazoanthracene compounds for the treatment of diabetes
US8765920B2 (en) 2009-12-23 2014-07-01 The Scripps Research Institute Tyrosine bioconjugation through aqueous Ene-like reactions
MA34300B1 (fr) * 2010-05-13 2013-06-01 Amgen Inc Composés azotés hétérocycliques convenant comme inhibiteurs de la pde10
US8501982B2 (en) 2010-06-09 2013-08-06 Receptos, Inc. GLP-1 receptor stabilizers and modulators
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
AU2012352349B2 (en) 2011-12-12 2017-08-17 Receptos Llc Carboxylic acid derivatives comprising four cycles acting as GLP-1 receptor modulators for therapy of diseases such as diabetes
DK3240785T3 (da) 2014-12-29 2021-09-27 Us Health Småmolekylede hæmmere af laktasedehydrogenase og fremgangsmåder til brug deraf
CN109152784B (zh) 2016-03-16 2021-12-28 库拉肿瘤学公司 经取代的menin-mll抑制剂及使用方法
CA3045644C (en) * 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
ES2943510T3 (es) * 2018-06-15 2023-06-13 Pfizer Agonistas del receptor GLP-1 y usos del mismo
US11945803B2 (en) 2018-08-07 2024-04-02 Tosk, Inc. Modulators of RAS GTPase
CR20210110A (es) 2018-08-31 2021-05-13 Pfizer Combinaciones para tratamiento de ehna/ehgna y enfermedades relacionadas
CR20210341A (es) 2018-11-22 2021-11-25 Qilu Regor Therapeutics Inc Agonistas de glp-ir y usos de los mismos
AU2020256647B2 (en) 2019-04-12 2025-07-31 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
US10954221B2 (en) 2019-04-12 2021-03-23 Qilu Regor Therapeutics Inc. GLP-1R agonists and uses thereof
TWI751585B (zh) 2019-06-28 2022-01-01 美商美國禮來大藥廠 類升糖素肽1受體促效劑
WO2021018023A1 (zh) 2019-08-01 2021-02-04 济南泰达领创医药技术有限公司 小分子glp-1受体调节剂
CA3157525A1 (en) 2019-10-25 2021-04-29 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
KR20210069000A (ko) 2019-12-02 2021-06-10 현대약품 주식회사 Glp-1 수용체 작용제
MX2022007105A (es) 2019-12-10 2022-07-11 Pfizer Formas solidas de sal de 1,3-dihidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-am ina de acido 2-((4-((s)-2-(5-cloropiridin-2-il)-2-metilbenzo[d][1, 3] dioxol-4-il)piperidin-1-il)metil)-1-(((s)-oxetan-2-il) metil)-1h- benzo[d]imidazol-6-carboxilico.
WO2021154796A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
CN119841865A (zh) 2020-02-07 2025-04-18 加舒布鲁姆生物公司 杂环glp-1激动剂
WO2021160127A1 (en) 2020-02-13 2021-08-19 Gasherbrum Bio, Inc. Heterocyclic glp-1 agonists
EP4125896B1 (en) 2020-03-27 2025-05-07 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes with 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl} piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
US12459954B2 (en) 2020-04-01 2025-11-04 Hangzhou Zhongmei Huadong Pharmaceutical Co., Ltd. Crystalline form a of GLP-1 receptor agonist and preparation method therefor
WO2021196951A1 (zh) 2020-04-01 2021-10-07 杭州中美华东制药有限公司 Glp-1受体激动剂游离碱的药学上可接受的酸式盐及其制备方法
TW202144340A (zh) 2020-04-03 2021-12-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 稠合咪唑類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113493447B (zh) 2020-04-03 2024-06-11 轩竹(北京)医药科技有限公司 Glp-1受体激动剂
FI4157832T3 (fi) * 2020-05-27 2024-08-29 Qilu Regor Therapeutics Inc Glp-1r-agonistien suola- ja kidemuotoja ja niiden käyttötarkoituksia

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018109607A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CR20210341A (es) 2021-11-25
US20220024901A1 (en) 2022-01-27
CU20210042A7 (es) 2022-01-13
JP2022508203A (ja) 2022-01-19
EP3883928A4 (en) 2022-06-29
US20200283424A1 (en) 2020-09-10
AU2019382642A1 (en) 2021-06-10
SG11202105241YA (en) 2021-06-29
US20260035362A1 (en) 2026-02-05
IL283322A (en) 2021-07-29
BR112021009877A2 (pt) 2021-08-17
CN113227068A (zh) 2021-08-06
KR20210106447A (ko) 2021-08-30
WO2020103815A1 (en) 2020-05-28
PH12021551165A1 (en) 2021-10-25
EA202191432A1 (ru) 2021-10-14
CO2021008089A2 (es) 2021-09-09
TW202039458A (zh) 2020-11-01
KR102904955B1 (ko) 2025-12-30
MX2021006034A (es) 2021-09-21
US12365670B2 (en) 2025-07-22
US10844049B2 (en) 2020-11-24
PE20211871A1 (es) 2021-09-21
EP3883928A1 (en) 2021-09-29
TWI839416B (zh) 2024-04-21
IL283322B1 (en) 2025-04-01
CN113227068B (zh) 2023-06-13
CL2021001332A1 (es) 2021-11-05
MA54555A (fr) 2021-09-29
UA130273C2 (uk) 2026-01-07
AU2019382642B2 (en) 2025-05-29
CA3120499A1 (en) 2020-05-28
SA521422068B1 (ar) 2024-04-24
IL283322B2 (en) 2025-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7664156B2 (ja) Ｇｌｐ－１ｒアゴニスト及びその使用
JP7635145B2 (ja) Ｇｌｐ－１ｒアゴニスト及びその使用
US10954221B2 (en) GLP-1R agonists and uses thereof
CA2988721A1 (en) Glp-1 receptor agonists and uses thereof
WO2022184849A1 (en) Glp-1r agonists, uses and pharmaceutical compositions thereof
US20240366598A1 (en) Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonists and uses thereof
EA046435B1 (ru) Агонисты glp-1r и их применения
EA047606B1 (ru) Агонисты glp-1r и их применения

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221115

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221115

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231130

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231211

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240311

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240508

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240808

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20241024

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20250123

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20250310

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20250407

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7664156

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150