JP7664642B2 - 化合物およびｍｉｆ阻害剤としての用途 - Google Patents

化合物およびｍｉｆ阻害剤としての用途 Download PDF

Info

Publication number
JP7664642B2
JP7664642B2 JP2022579764A JP2022579764A JP7664642B2 JP 7664642 B2 JP7664642 B2 JP 7664642B2 JP 2022579764 A JP2022579764 A JP 2022579764A JP 2022579764 A JP2022579764 A JP 2022579764A JP 7664642 B2 JP7664642 B2 JP 7664642B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxadiazol
methoxy
thiophen
mmol
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022579764A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023538199A (ja
Inventor
ファン、グオファン
チウ フォン、キン
ヤン、ホンギュ
ワン、ジェンフェイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Immunophage Biotech Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Immunophage Biotech Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Immunophage Biotech Co Ltd filed Critical Nanjing Immunophage Biotech Co Ltd
Publication of JP2023538199A publication Critical patent/JP2023538199A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7664642B2 publication Critical patent/JP7664642B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

本発明は、新規化合物、本発明の化合物の調製方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに本発明の化合物を投与することにより、マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）によって媒介される疾患を治療するための用途および方法に関する。具体的には、本発明の化合物は、ＭＩＦ阻害剤として使用されることができる。
マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）は、元々マクロファージのランダムな動きを阻害するために活性化Ｔ細胞から放出されるサイトカインとして同定される。これは、上皮細胞、内皮細胞、リンパ球、単球およびマクロファージによって分泌され、自然免疫および獲得免疫における役割を示唆する。ヒトにおいて、ＭＩＦ遺伝子は、染色体２２ｑ１１．２に位置し、１１５個のアミノ酸からなる進化的に保存されたタンパク質をコードする。ＭＩＦタンパク質の単量体形態の分子量は、１２．５ｋＤである。ＭＩＦタンパク質が活性化される場合、ＭＩＦは、三つの同一のサブユニットで構成される三量体を形成し、各単量体は、二つの逆平行なα－ヘリックスを含み、これらのヘリックスは、４本鎖のβ－シートに詰め込む。ＭＩＦは、ケモカイン様の機能を示し、ＣＸＣＲ２およびＣＸＣＲ４と複合体を形成できるＣＤ７４のリガンドとして同定される。これらの受容体へのＭＩＦの結合は、単球の動員および白血球の走化性を高める。炎症カスケードは、ＣＸＣＲ２およびＣＤ７４の活性化に依存し、これは、ＭＩＦが機能的なＣＸＣＲ２／ＣＤ７４複合体を介して作用することを示唆する。
ＭＩＦは、様々な生物学的効果を有し、最も重要なのは、炎症および免疫である。ＭＩＦは、グルココルチコイドの作用を逆調節し、グルココルチコイドは、細胞ストレス時に副腎によって生成される天然のステロイドホルモンであり、抗炎症効果を有する。ＭＩＦは、炎症に関与する他のサイトカインの発現を刺激する可能性がある。炎症は、生物の生存に必要であるが、制御を誤ると腫瘍形成につながる可能性がある。ＭＩＦは、自然免疫および適応免疫の両方で役割を果たし、単球、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞、好中球、好酸球、マスト細胞および好塩基球によって構成的に発現される。それは、外来因子に応答してＴ細胞の刺激および増殖を促進し、ＴＬＲ４の発現を増加させることにより、感染に対する応答の調節剤として機能する。活性化されたＴ細胞は、ＭＩＦを放出して、グルココルチコイドによって媒介されるインターロイキン－２およびインターフェロン－γの産生を阻害する。循環グルココルチコイドレベルは、感染および炎症中に増加するため、ＭＩＦは、その免疫阻害効果を発揮することにより、一次免疫応答を可能にし、且つステロイド療法に対する必要を減少させる。ＭＩＦは、Ｄ－ドーパクロムを５，６－ジヒドロキシ－２－インドールカルボン酸（ＤＨＩＣＡ）に変換する酵素活性を有することも報告されている。真の生物学的ＭＩＦ基質としてのＤＨＩＣＡの同定により、この作用メカニズムが解明されたが、ＭＩＦ酵素活性の役割は完全に理解されていない。
ＭＩＦは、神経膠芽腫、肺がん、乳がん、胃がん、膀胱がんおよび黒色腫等、様々なヒト悪性腫瘍で発現する、多能性で多面的なサイトカインである。複数の研究において、ＭＩＦは、多くの異なる形態の癌を引き起こすことが示された。まず、ＭＩＦは、ｐ５３シグナル伝達経路の調節剤であり、ｐ５３と物理的に相互作用することができる。ＭＩＦは、ｐ５３の活性を阻害することにより、正常な細胞周期の調節解除を引き起こす。ＭＩＦは、ｐ５３を機能的に不活性化するため、細胞周期の停止およびアポトーシスを引き起こさない。第２に、ＭＩＦは、ホスホイノシチド－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ経路に関与し、当該経路は、腫瘍の発展において重要な役割を果たす。この経路の活性化により、重要な細胞がアポトーシスを防ぐことができる。以前の研究では、ＭＩＦおよびＣＤ７４がＡｋｔの活性化を開始し、ＭＩＦが過剰発現する場合、それは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を介して、重要な細胞が細胞周期で進行するようにする。第３に、ＭＩＦは、血管新生において役割を果たす。ＭＩＦが高度に発現する場合、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、低酸素誘導因子１（ＨＩＦ－１）および他の血管新生因子は、新しい血管の生成に関与する。第４に、ＭＩＦは、Ｅ－カドヘリン（Ｅ－ｃａｄｈｅｒｉｎ）の発現を低下させ、Ｎ－カドヘリン（Ｎ－ｃａｄｈｅｒｉｎ）の発現を増加させることにより、腫瘍細胞の転移を引き起こす。Ｅ－カドヘリンの発現低下は、上皮間葉転換（ＥＭＴ）も促進し、二次腫瘍の形成につながる可能性がある。ＥＭＴは、上皮細胞を調節して間葉細胞の特徴を獲得するプロセスであり、浸潤および転移を引き起こす。
腫瘍学の分野に加えて、ＭＩＦは、自然免疫および適応免疫において上流の調節的役割を果たす、多面的な炎症性サイトカインでもあり、また多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ（ＲＡ）および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含む自己免疫性疾患の発病メカニズムにも関与する。ＭＩＦは、ＭＳ、ＲＡおよびＳＬＥ患者および動物モデルの血清で有意にアップレギュレートされる。ＭＩＦ阻害は、自己免疫性疾患のエクスビボおよびインビボ特徴を改善することが示される。
がんの発展および自己免疫性疾患におけるＭＩＦの重要な役割は、ＭＩＦの標的阻害が、癌、自己免疫性疾患および他の炎症性疾患を治療するための潜在的な治療アプローチであることを示唆する。ＭＩＦを標的とする最も重要な戦略の一つは、有望な前臨床効果が実証されたＭＩＦに対する小分子阻害剤の開発することである。
本発明は、ＭＩＦ阻害剤として使用される新規化合物を提供する。
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグまたは組み合わせを提供し、
式Ｉ：
ここで、
Ａ１は、５または６員炭素環または複素環であり、
ここで、Ａ１は、ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１－６アルキル基から独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって任意に置換され、
Ａ２は、
から選択され、
ｎ１は、０または１であり、
ｎ１が０である場合、Ｒ１およびＲ２は、存在せず、ｎ１が１である場合、Ｒ１およびＲ２のうちのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基から独立して選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３－６シクロアルキル基を形成し、
ｍ１は、０または１であり、ｍ２は、０、１または２であり、
ｍ１が０であり、ｍ２が１である場合、Ｙは、Ｃであり、ｍ１が０であり、ｍ２が２である場合、Ｙは、Ｓであり、ｍ１が１である場合、Ｙは、存在せず、ｍ２は、０であり、
Ｒ３は、Ｈ、メチレン基またはＣ１－６アルキル基であり、
ｎ２は、０または１であり、
Ａ３は、５または６員炭素環または複素環であり、
ここで、Ａ３は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、
から独立して選択される０、１、２または３個の置換基によって任意に置換され、
ここで、
、Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２から独立して選択される０、１、２個の置換基によって任意に置換されることができ、
ここで、ｎ３は、０、１、２、３または４であり、
ここで、Ｘは、ＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
ｎ２が０である場合、Ｒ３は、メチレン基であり、前記Ａ３がＣ１－６アルキル基によって任意に置換される場合、前記Ｒ３および前記Ｃ１－６アルキル基は、それらが結合している原子と一緒に、６～８員複素環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ａ３は、
、ＯＨ、メチレン基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、ＯＢｎ、－ＯＣＦ３、
から独立して選択される０、１または２個の置換基によって任意に置換される。
いくつかの実施形態において、Ａ２は、
または
である。
一実施形態において、ｎ１は、１であり、
Ａ１は、フェニル基であるか、または
から独立して選択され、ここで、Ａ１は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメチル基から選択される０または１個の置換基によって任意に置換される。
好ましい実施形態において、ｍ１は、０であり、ｍ２は、１であり、Ｙは、Ｃである。
さらに好ましい実施形態において、ｎ２は、０であり、
Ａ３は、フェニル基、ピリジニル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基から選択される。
最も好ましい実施形態において、Ａ３は、ピリジニル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基から選択され、
ここで、Ａ３は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基または
から独立して選択される０、１、２個の置換基によって任意に置換される。この場合、Ｃ１－６アルキル基は、－ＣＨ３であり得、Ｃ１－６アルコキシ基は、－ＯＭｅであり得る。
代替可能な最も好ましい実施形態において、Ａ３は、フェニル基であり、ここで、Ａ３は、ＯＨ、メチレン基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、ＯＢｎ、－ＯＣＦ３、
から独立して選択される０、１、２個の置換基によって任意に置換される。
別の好ましい実施形態において、ｍ１は、０であり、ｍ２は、２であり、Ｙは、Ｓであり、
ｎ２は、０であり、
Ａ３は、フェニル基、ピリジニル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基から選択される。
さらに好ましい実施形態において、Ａ３は、ピリジニル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基から選択され、
ここで、Ａ３は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基または
から独立して選択される０、１、２個の置換基によって任意に置換される。この場合、Ｃ１－６アルキル基は、－ＣＨ３であり得、Ｃ１－６アルコキシ基は、－ＯＭｅであり得る。
別の実施形態において、ｎ１は、０であり、
Ａ１は、フェニル基であるか、または
から独立して選択され、ここで、Ａ１は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメチル基から選択される０または１個の置換基によって任意に置換される。
好ましい実施形態において、ｍ１は、０であり、ｍ２は、１であり、Ｙは、Ｃである。
さらに好ましい実施形態において、ｎ２は、０であり、
Ａ３は、フェニル基、ピリジニル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基から選択される。
最も好ましい実施形態において、Ａ３は、ピリジニル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基から選択され、
ここで、Ａ３は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基または
から独立して選択される０、１、２個の置換基によって任意に置換される。この場合、Ｃ１－６アルキル基は、－ＣＨ３であり得、Ｃ１－６アルコキシ基は、－ＯＭｅであり得る。
代替可能な好ましい実施形態において、ｍ１は、０であり、ｍ２は、２であり、Ｙは、Ｓであり、
ｎ２は、０であり、
Ａ３は、フェニル基、ピリジニル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基から選択される。
さらに好ましい実施形態において、Ａ３は、ピリジニル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基から選択され、
ここで、Ａ３は、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基または
から独立して選択される０、１、２個の置換基によって任意に置換される。この場合、Ｃ１－６アルキル基は、－ＣＨ３であり得、Ｃ１－６アルコキシ基は、－ＯＭｅであり得る。
さらに別の実施形態において、ｎ１は、０または１であり、ｍ１は、１であり、Ｙは、存在せず、并且ｍ２は、０である。
好ましい実施形態において、ｎ２は、０であり、
Ａ１は、フェニル基であるか、または
から独立して選択され、ここで、Ａ１は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメチル基から選択される０または１個の置換基によって任意に置換される。
さらに好ましい実施形態において、
Ａ３は、フェニル基、ピリジニル基、シクロヘキシル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基から選択される。
さらに別の実施形態において、
Ａ１は、フェニル基であるか、または
から独立して選択され、ここで、Ａ１は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌまたはメチル基から選択される０または１個の置換基によって任意に置換され、
ｎ１は、０または１であり、
ｍ１は、０であり、ｍ２は、１であり、Ｙは、Ｃであり、
ｎ２は、０であり、
Ｒ３は、メチレン基であり、Ａ３は、Ｃ１－６アルキル基によって置換されたフェニル基であり、前記メチレン基および前記Ｃ１－６アルキル基は、それらが結合している原子と一緒に、６～８員複素環を形成する。
好ましい実施形態において、ここで、
ｎ１は、１であり、Ｒ３は、メチレン基であり、Ａ３は、メチル基によって置換されたフェニル基であり、
は、
であり、これは、ハロゲン、
から独立して選択される０、１または２個の置換基によって任意に置換される。
さらに別の実施形態において、前記化合物は、以下から選択される。
別の態様において、本発明は、上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるベクターまたは賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、ＭＩＦによって媒介される疾患を治療するための、上記の式Ｉの化合物または医薬組成物の用途を提供する。
好ましくは、前記ＭＩＦによって媒介される疾患は、
神経膠芽腫、肺がん、乳がん、胃がん、膀胱がん、黒色腫から選択される腫瘍、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺炎のような炎症性疾患、
関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）から選択される自己免疫性疾患である。
さらに別の態様において、本発明は、ＭＩＦによって媒介される疾患を治療する薬物を調製するための、上記の式Ｉの化合物または医薬組成物の用途を提供する。
好ましくは、前記ＭＩＦによって媒介される疾患は、
神経膠芽腫、肺がん、乳がん、胃がん、膀胱がん、黒色腫から選択される腫瘍、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺炎のような炎症性疾患、
関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）から選択される自己免疫性疾患である。
さらに別の態様において、本発明は、前記被験者に治療有効量の上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、必要とする被験者においてＭＩＦによって媒介される疾患を治療するための方法を提供する。
好ましくは、前記ＭＩＦによって媒介される疾患は、
神経膠芽腫、肺がん、乳がん、胃がん、膀胱がん、黒色腫から選択される腫瘍、
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺炎のような炎症性疾患、
関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）から選択される自己免疫性疾患である。
好ましくは、前記被験者は、ヒトである。
さらに別の態様において、本発明は、被験者に薬学的有効量の上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、必要とする被験者においてＭＩＦ発現、産生および／または分泌を阻害する方法を提供する。
好ましくは、前記被験者は、ヒトである。
さらに別の態様において、本発明は、被験者に薬学的有効量の上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む、必要とする被験者におけるＭＩＦトートメラーゼの触媒活性を阻害する方法を提供する。
好ましくは、前記被験者は、ヒトである。
さらに別の態様において、本発明は、前記細胞を薬学的有効量の上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる段階を含む、細胞におけるＭＩＦの発現、産生および／または分泌を阻害する方法を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、前記細胞を薬学的有効量の上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させる段階を含む、細胞におけるＭＩＦトートメラーゼの触媒活性を阻害する方法を提供する。
定義
本発明において、以下の定義が適用される。
「ＭＩＦ阻害剤」という用語は、本発明に記載のＭＩＦ阻害剤のあらゆる可能な異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグを含む。
本発明において、「一つ（ａ／ａｎ）」という冠詞は、冠詞の文法上の目的語の一つまたは複数（即ち、少なくとも一つ）を指すために使用される。例えば、「一つの要素」とは、一つの要素または複数の要素を指す。
特に明記しない限り、本発明で使用される「および／または」という用語は、「および」または「または」を表す。
本発明で使用される「炭素環」という用語は、３～１０員芳香族または非芳香族環状炭素鎖を指す。非芳香族炭素環の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロベンチル基等を含む。芳香族炭素環の例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等を含む。
本発明で使用される「複素環」という用語は、３～１０個の原子を含む環状炭化水素を指し、ここで、少なくとも一つの原子は、Ｏ、ＮまたはＳであり、ここで、単環式複素環は、最多二つの二重結合を含むことができる。複素環の例としては、アジリジン、エチレンオキシド、エチレンスルフィド、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキソペンタン、ジチオラン、ピペラジン、オキサジン、ジチアンおよびジオキサンを含むがこれらに限定されない。
「Ｃ１－６アルキル基」という用語は、単独で、または他の基と組み合わせて、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソペンチル基およびネオペンチル基を含むがこれらに限定されない。
「Ｃ３－６シクロアルキル基」という用語は、３～６個の炭素原子を含む環状炭化水素を指す。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロベンチル基およびシクロヘキシル基を含むがこれらに限定されない。シクロアルキル基上の任意の置換可能な水素は、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基およびシアノ基によって置換されることができる。
「Ｃ１－６アルコキシ基」という用語は、単独で、または他の基と組み合わせて、基Ｒ’－Ｏ－を指し、ここで、Ｒ’は、Ｃ１－６アルキル基である。Ｃ１－６アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔ－ペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基を含むがこれらに限定されない。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。好ましい「ハロゲン」基は、フッ素、塩素または臭素である。
「任意選択で」または「任意に」とは、その後に記述されたイベントまたは状況が発生する場合と発生しない場合があることを指し、当該記述は、前記イベントまたは状況が発生する場合、およびイベントまたは状況が発生しない場合を含む。
「置換された」基は、一価の置換基が置換された基の単一の原子に結合する（例えば、分岐鎖を形成する）実施形態を含み、置換基が、置換された基の二つの隣接する原子に結合することにより、置換基上に縮合環を形成する二価架橋基であり得る実施形態も含む。
本発明において、所与の基（部分）が第２の基に結合すると記載され且つ結合点が曖昧な場合、所与の基は、所与の基の利用可能な任意の位置で、第２の基の利用可能な任意の位置に結合することができる。例えば、「Ｃ１－６アルキル基によって置換されたフェニル基」は、結合位置が明確でない場合、Ｃ１－６アルキル基の任意の利用可能な部位をフェニル基の任意の利用可能な部位に結合することができる。これに関しては、「利用可能な部位」は、基の水素を置換基によって置換されることができる基の部位である。
「薬学的に許容される塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、且つ塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸、またはスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）または（－）－酒石酸またはその混合物）、アミノ酸（例えば、（＋）または（－）－アミノ酸またはその混合物）のような有機酸と反応させることによって得られるそれらの塩を指す。これらの塩は、当業者に知られている方法によって調製されることができる。「薬学的に許容される塩」とは、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適した塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１～１９において薬学的に許容される塩を詳細に記載し、当該文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明で使用される「ベクター」という用語は、ベクター、賦形剤および希釈剤を含み、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料等の材料、組成物または媒介物を指し、ある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部に薬物を運ぶまたは輸送することを伴う。
「有効量」という用語は、その投与または使用の文脈上に、所望の効果または結果を達成するのに十分な本発明の化合物の量を指す。場合によっては、有効量という用語は、薬学的に有効な量または治療有効量またはその同義を含むことができる。有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。
所与の式の化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、本発明の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるエステル、異性体、互変異性体、溶媒和物，同位体、水和物、多形物およびプロドラッグを含むことを指す。さらに、本発明の化合物は、一つまたは複数の不斉中心を有することができ、ラセミ混合物として、または個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生成されることができる。特定の式の特定の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（２ｎ個の立体異性体が存在することができ、ここで、ｎは、不斉中心の数である）。単独の立体異性体は、合成のある適切な段階で中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分割することによって、または従来の方法による化合物の分割によって得られることができる。
単独の立体異性体（単独のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物のいずれが本発明の範囲内に含まれ、特に明記しない限り、それらは、すべて本明細書の構造内に含まれることを意図する。
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体は、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
「立体異性体」は、原子が空間に配置された方法のみが異なる異性体である。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。適切な場合、「（±）」という用語は、ラセミ混合物を表すために使用される。
「ジアステレオマー」は、少なくとも二つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
いくつかの化合物は、互変異性体の形態として存在する。互変異性体は、互いに平行状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在することができる。どの互変異性体が示されるかに関係なく、互変異性体の間の平衡の性質に関係なく、当業者は、これらの化合物がアミド互変異性体およびイミド酸互変異性体を含むことを理解されたい。従って、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
「多形物」という用語は、結晶性化合物の異なる結晶構造を指す。異なる多形物は、血漿の堆積の違い（堆積多形性）または同じ分子の異なる立体配座異性体間の堆積の違い（立体配座多形性）による可能性がある。
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物を溶媒と組み合わせることによって形成される複合体を指す。
「水和物」という用語は、本発明の化合物を水と組み合わせることによって形成される複合体を指す。
「プロドラッグ」という用語は、インビボで分子の残りの部分から変換できる、および／または分子の残りの部分から解離して活性薬物を提供できる化学基を含む本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその生物学的活性代謝物を指す。
「被験者」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタのような哺乳動物、またはサル、チンパンジー、ヒヒ、アカゲザルのような非ヒト霊長類動物であり、「被験者」および「患者」という用語は、本発明で交換可能に使用される。
「阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ／ｉｎｈｉｂｉｔ／ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」という用語は、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の有意な低下を表す。
特に明記しない限り、「疾患」という用語は、病症、病況または病期という用語を指すために本発明で使用され、これらの用語と交換可能に使用される。
本発明で使用される「腫瘍」という用語は、組織の異常成長を指す。腫瘍は、良性または悪性の場合がある。通常、悪性腫瘍は、癌と呼ばれる。癌と良性腫瘍との違いは、悪性細胞が他の組織に侵入する能力であり、侵入による隣接組織への直接成長するかまたは転移（即ち、血液またはリンパ系を介した輸送）により遠い部位に移植する。
本発明で使用される「自己免疫性疾患」という用語は、患者の体内に一般に存在する物質および組織に対する体の不適切な免疫反応によって引き起こされる疾患（自身免疫）を指す。自己免疫性疾患の症状は、癲癇の発作等の疲労および軽度の発疹から、発作等のまれな重大な警告サインまでさまざまである。自己免疫性疾患は、好ましくは、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、サルコイドーシス、乾癬、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および、１型糖尿病から選択され、自己免疫性疾患は、より好ましくは、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）から選択される。
本発明で使用される「炎症性疾患」という用語は、炎症によって引き起こされる、炎症によってもたらす、または炎症を引き起こす疾患を指す。「炎症性疾患」という用語は、マクロファージ、顆粒球および／またはＴリンパ球の過剰反応を引き起こし、異常な組織損傷および／または細胞死をもたらす調節不全の炎症反応をさらに指すことができる。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態である可能性があり、感染性または非感染性の原因によって引き起こされる可能性がある。炎症性疾患は、好ましくは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺炎である。
「治療」という用語は、被験者に関しては、被験者における疾患の少なくとも一つの症状を改善することを指す。治療は、疾患を治癒、改善または少なくとも部分的に緩和することであり得る。
本発明で使用される「投与／投薬（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ／ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ／ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」という用語は、化合物または化合物の薬学的に許容される塩または組成物を、被験者に直接投与するか、または化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体もしくは化合物の薬学的に許容される塩または組成物を被験者に投与ことを指し、これは被験者の体内において等量の活性化合物を形成することができる。
医薬組成物および投与
本発明は、ＭＩＦによって媒介される疾患を治療するか、またはＭＩＦ発現、産生および／または分泌を阻害するか、またはＭＩＦトートメラーゼの触媒活性を阻害するか、またはこれらの活性における二つ以上を超える、医薬組成物をさらに含む。組成物は、内服に適することができ、ＭＩＦ阻害剤として有効量の本発明の化合物および薬学的に許容されるベクターを含む。ＭＩＦ阻害剤は、全身毒性がほとんどまたは全くないため、特に有用である。
ＭＩＦ阻害剤は、それぞれ被験者において心血管疾患および脳血管疾患、自己免疫性疾患、炎症性疾患、線維性疾患、代謝性疾患および腫瘍（これらに限定されない）を治療または予防するか、その発展を予防するのに十分な量で投与されることができる。
ＭＩＦ阻害剤の投与は、治療剤の投与様式のいずれかによって達成することができる。これらのモードは、経口、経鼻、非経口（静脈内）、筋肉内、髄腔内、硝子体内、経皮、皮下、膣内、口腔内、直腸、局所投与モードまたは薬物溶出スタンドなどの、全身または局所投与を含む。
意図する投与様式に応じて、組成物は、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、エマルジョン、シロップ、粉末剤、液体、懸濁剤等の固体、半固体または液体の剤形であり得、場合によっては、単位用量で、従来の製薬の実践と一致させる。同様に、それらは、静脈内（ボーラス注射および注入）、腹腔内、髄腔内、硝子体内注射、皮下または筋肉内に投与されることができ、これらは、すべて製薬業界の当業者に周知のフォーマットを使用する。
例示的な医薬組成物は、ａ）希釈剤、例えば、精製水、水素化または部分水素化植物油またはその混合物のようなトリグリセリド油、コーン油、オリーブ油、ひまわり油、、ベニバナ油、例えば、ＥＰＡまたはＤＨＡまたはそのエステルまたはトリグリセリドまたはその混合物のような魚油、Ω－３脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン、ｂ）潤滑剤、例えば、二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール、また錠剤にも含ま、ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、例えばブドウ糖またはまたはβ－ラクトースのような天然糖、コーン甘味料、例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等の天然および合成ゴム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドンのような（必要の場合）、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、香料および甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、たとえば、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌＰＧ－１２、ｃａｐｔｅｘ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳまたは他の許容される乳化剤、および／またはｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００のような化合物の吸収を増強させる試薬のような、ＭＩＦ阻害剤および薬学的に許容されるベクターを含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
液体、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製されることができる。例えば、ＭＩＦ阻害剤は、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等の薬学的に許容される溶媒に溶解されるか、または前記薬学的に許容される溶媒と混合することにより、注射可能な等張溶液または懸濁液を形成する。例えば、アルブミン、カイロミクロンまたは血清タンパク質等のタンパク質は、ＭＩＦ阻害剤を溶解させるために使用されることができる。
ＭＩＦ阻害剤は、脂肪乳濁液または懸濁剤から調製できる坐剤として剤形化されることもでき、プロピレングリコール等のポリアルキレングリコールをベクターとして使用される。
別の実施形態において、本発明に記載の薬物製剤は、水性分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤、粉末剤、速放製製剤、徐放性製剤、速溶性製剤、遅延放出性製剤、延長放出性製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤ならびに即時放出および制御放出の混合製剤を含むがこれらに限定されない。
ＭＩＦ阻害剤は、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクル、および多層ベシクル等のリポソーム送達系の形態で投与されることもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含む、様々なリン脂質から形成される。いくつかの実施形態において、米国特許第５２６２５６４号に記載されるように、脂質成分膜は、薬物水溶液で水和され、薬物を封入する脂質層を形成する。
ＭＩＦ阻害剤は、ＭＩＦ阻害剤がカップリングされる別個のベクターとしてモノクローナル抗体を使用することによって送達されることもできる。ＭＩＦ阻害剤は、標的可能な薬物ベクターとして可溶性ポリマーにカップリングされることもできる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基によって置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを含むことができる。さらに、ＭＩＦ阻害剤は、制御された薬物放出を達成するために使用できる生分解性ポリマーに結合することができ、前記ポリマーは、ポリ乳酸、ポリε－カプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親溶媒性ブロック共重合体である。一実施形態において、ＭＩＦ阻害剤は、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレート等のポリマーに共有結合する。
非経口注射投与は、通常、皮下、筋肉内、または静脈内注射および注入用である。注射剤は、液体溶液または懸濁液として、または注射可能に液体を溶解させるのに適した固体形態のいずれかの従来の形態で調製されることができる。
組成物は、それぞれ従来の混合、造粒またはコーティング方法に従って調製されることができ、本医薬組成物は、重量または体積で約０．１％～約８０％、約５％～約６０％、または約１％～約２０％のＭＩＦ阻害剤を含むことができる。
ＭＩＦ阻害剤の投与方法は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、人種、食事、病状、治療される病状の重症度、投与経路、患者の腎または機能または肝機能、ならびに使用される特定のＭＩＦ阻害剤を含む、様々な要因に基づいて選択される。当業者は、医師または獣医は、病状の進行を予防、制御、または阻止するために必要な有効量の動物を容易に決定および処方することができる。
本発明の有効用量は、指定された効果のために使用される場合、単位用量あたり約０．１ｍｇ～約５０００ｍｇの有効成分を投与することができる。一実施形態において、組成物は、刻み目を付けた錠剤の形態である。ＭＩＦ阻害剤の適切な量は、Ｇｏｏｄｍａｎ、Ｌ．Ｓ．、Ｇｉｌｍａｎ、Ａ．Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第５版、；ＭａｃＭｉｌｌａｎ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７５、第２０１～２２６ページに示されるように決定されることができる。
ＭＩＦ阻害剤は、１日１回の用量で投与されることができ、または１日の総用量を１日２回、３回または４回の分割用量で投与されることができる。さらに、ＭＩＦ阻害剤は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用による鼻腔内形態で、または当業者に周知の形態の経皮皮膚パッチを用いた経皮経路によって投与されることができる。経皮送達システムの形態で投与するために、投与は、投与方法全体を通じて断続的ではなく連続的であり得る。他の例示的な局所製剤は、クリーム、軟膏、ローション、エアロゾルスプレー、およびゲル剤を含み、ここで、ＭＩＦ阻害剤の濃度は、約０．１％～約１５％ｗ／ｗまたはｗ／ｖの範囲内である。
化合物およびその組成物の用途
ＭＩＦ阻害剤としての上記の化合物および組成物は、ＭＩＦ関連疾患を治療または予防するために使用されることができる。これらの疾患は、自己免疫性疾患、腫瘍または慢性または急性炎症性疾患を含むがこれらに限定されない。このような疾患または病況の例としては、
・リウマチ性疾患（関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎を含むがこれらに限定されない）、脊髄関節症（強直性脊椎炎、反応性関節炎、ライター症候群（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含むがこれらに限定されない）、結晶性関節症（痛風、偽痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症を含むがこれらに限定されない）、ライム病（Ｌｙｍｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、リウマチ性多発筋痛、
・結合組織疾患（全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含むがこれらに限定されない）、
・血管炎（結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、チャージャーストラウス症候群（Ｃｈｕｒｇ－Ｓｔｒａｕｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含むがこれらに限定されない）、
・慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺炎、外傷または虚血の結果を含む炎症性疾患、
・サルコイドーシス、
・アテローム性動脈硬化性血管疾患および梗塞、アテローム性動脈硬化症および血管閉塞性疾患（アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、末梢血管疾患を含むがこれらに限定されない）および血管ステントの再狭窄を含む血管疾患、
・自己免疫性疾患（糖尿病、甲状腺炎、重症筋無力症、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を含むがこれらに限定されない）、
・肺疾患（びまん性間質性肺疾患、じん肺、線維化性肺胞炎、喘息、気管支炎、気管支拡張症、慢性閉塞性疾患、成人呼吸窮迫症候群を含むがこれらに限定されない）、
・原発性または転移性腫瘍（神経膠芽腫、前立腺がん、結腸がん、リンパ腫、肺がん、胃がん、膀胱がん、黒色腫、多発性骨髄腫、乳がん、胃がん、白血病、子宮頸がんおよび転移性がんを含むがこれらに限定されない）、
・糸球体腎炎、間質性腎炎を含む腎疾患、
・視床下部－下垂体－副腎軸障害、
・多発性硬化症、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）を含む神経障害、
・血管新生の変化（例えば、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、癌）、子宮内膜機能（月経、着床、子宮内膜症）を特徴とする疾患、
・内毒素性（敗血症性）ショック、外毒素性（敗血症性）ショック、敗血症性（真の敗血症性）ショック、マラリア合併症、他の感染性合併症、骨盤内炎症性疾患を含む感染症の合併症、
・移植拒絶、移植片対宿主病、
・アレルギー、アトピー、アレルギー性鼻炎を含むアレルギー疾患、
・骨障害（例えば、骨粗鬆症、パジェット病（Ｐａｇｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ））、
・乾癬、アトピー性皮膚炎、ＵＶ（Ｂ）による真皮細胞の活性化（例えば、日焼け、皮膚がん）を含む皮膚障害、
・疼痛、精巣機能不全、および創傷治癒、
・炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病を含むがこれらに限定されない）、消化性潰瘍、胃炎、食道炎、肝疾患（肝硬変、肝炎を含むがこれらに限定されない）を含む易腸疾患を含む。
併用療法
本発明の化合物は、これらのＭＩＦ関連疾患を治療および予防するための治療剤および方法の非限定的な例と組み合わせて、グルココルチコイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）－２阻害剤、ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ（ＭＬ３０００）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、メトトレキサート、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、イノシン―リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、シロリムス、エベロリムス（ラパマイシン）、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、ｄｅ ｎｏｖｏプリン合成阻害剤、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤（マロノニトリルアミド）、プロスタグランジンＰＧＥ２阻害剤、Ｐ２Ｘ７受容体阻害剤、プロテアーゼ活性化受容体２（ＰＡＲ－２）阻害剤、活性型補体阻害剤、補体Ｃ３／Ｃ５癲癇酵素阻害剤、活性型転換酵素阻害剤、補体Ｃ５ａＲアンタゴニスト、ＥＰ４アゴニスト、プロスタグランジン－Ｉ２類似体、スルファサラジン（ＳＡＳＰ）、５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ）、免疫調節薬、カルシニューリン阻害剤、インターロイキン１０（ＡＧ０１１）、胎盤由来細胞（ＰＤＡ００１）、粘膜アドレッシン細胞接着分子（ＭＡｄＣＡＭ）阻害剤（ＰＦ－００５４７６５９）、ＧＬＰ－２アゴニスト、抗ＣＤ３、ＣＣＲ９阻害剤、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）、組換えヒトインターロイキン－１１、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）類似体（テドゥグルチド（Ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ））、インスリン様成長因子－１（ＩＧＦ－１）（Ｉｎｃｒｅｌｅｘ）、合成グアニルヒドラゾンセマモド（ＣＰＳＩ－２３６４）、細胞内接着分子－１（ＩＣＡＭ－１）阻害剤（ａｌｉｃａｆｏｒｓｅｎ）、幹細胞療法、活性化プロテインＣ（ａＰＣ）、ビタミンＤ類似体、レチノイド、光線療法、メトトレキサート、シクロスポリン、アシトレチン、ＣＣＲ６阻害剤、ＣＣＬ２０阻害剤、
デオキシスペルガリン、アルキル化デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）剤、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α阻害剤、ＴＮＦ－α変換酵素阻害剤、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）１、２および／または３阻害剤、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤、カスパーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、プロテインキナーゼＣ（ｐｋｃ）阻害剤、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、カスパーゼ阻害剤、ＮＦ－κＢ調節剤、Ｂ細胞阻害剤、ヒドロキシクロロキン、Ｂリンパ球刺激剤（ＢＬｙＳ）阻害剤、膜結合および可溶性Ｂ細胞活性化因子阻害剤、ＢＬｙＳおよびＡＰＲＩＬ（増殖誘導リガンド）サイトカインのＢ細胞への結合を阻害してＢ細胞の成熟および自己抗体産生を防ぐ阻害剤、抗ＣＤ１９、ＣＤ２０阻害剤、ＣＤ２２阻害剤、Ｔ細胞阻害剤、インターフェロン阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体阻害剤、プラステロン、エストロゲン受容体アンタゴニスト（フルベストラント）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）－Ｉｇ、ｖ－ｓｅｔドメインを含むＴ細胞活性化阻害剤１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７－Ｈ４）アゴニスト（ＡＭＰ－１１０）、インターロイキン－１受容体アンタゴニスト（ＡＭＧ１０８、アナキンラ［ＫＩＮＥＲＥＴ］）、インターロイキン－１βアンタゴニスト、可溶性ＩＬ－１受容体、
インターロイキン－２Ｒアンタゴニスト，インターロイキン－６受容体アンタゴニスト、カルシポトリオール／ベタメタゾン（Ｔａｃｌｏｎｅｘ）、フマル酸塩（Ｐａｎａｃｌａｒ／ＢＧ－１２）、インターロイキン－１５阻害剤、インターロイキン－１７阻害剤（ＡＩＮ４５７）、ＤＨＯＤＨ阻害剤（Ｖｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ）、インターロイキン－１８阻害剤、Ｔヘルパー（Ｔｈ）１７細胞阻害剤、インターロイキン１２／インターロイキン２３阻害剤、インターロイキン－２２阻害剤、インターロイキン－２３阻害剤、インターロイキン－１２阻害剤、インターフェロンα、インターフェロンβ［インターフェロンβ－１ａ（Ａｖｏｎｅｘ、Ｒｅｂｉｆ）、インターフェロンβ－１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ／Ｂｅｔａｆｅｒｏｎ）、醋酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）、選択的接着分子阻害剤、インテグリンアンタゴニスト（ナタリズマブ［Ｔｙｓａｂｒｉ］、ベドリズマブ）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体（Ｓ１Ｐ－Ｒ）アゴニスト、フマル酸塩誘導体免疫調節剤、ラキニモド、抗ＬＦＡ－１、ＭＢＰ－８２９８、クラドリビン、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ、イソキサノール（ｉｓｏｘａｎｏｌ）ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）およびチロシンキナーゼ阻害剤、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（シクロホスファミド）、
Ｆａｍｐｒｉｄｉｎｅ ＳＲ（４－アミノピリジン）、Ｐａｎａｃｌａｒ（フマル酸ジメチル）、ＭＢＰ８２９８（ジルコチド、ヒトミエリン塩基性タンパク質の一部の合成ペプチドバージョン）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、抗ＣＤ５２、プリン類似体、フィンゴリモド（スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニスト）、テリフルノミド、ｄｅ ｎｏｖｏピリミジン合成阻害剤、レフルノミドの活性代謝物、ベルテポルフィン光線力学療法［ＰＤＴ］、抗血管新生因子、ＣＣＲ３阻害剤、抗ＣＤ４８、β２－アゴニスト、ロイコトリエン調節剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、選択的ホスホジエステラーゼ－４（ＰＤＥ－４）阻害剤、ＩｇＥを標的とする阻害剤（オマリズマブ）、Ｔｈ２サイトカイン阻害剤、マクロライド、ケトライド、アデノシンＡ２Ｂアンタゴニスト、κＢキナーゼ２阻害剤、プロスタノイドおよびＦ２－イソプロスタンアンタゴニスト、一酸化窒素供与体、誘導型一酸化窒素シンターゼ阻害剤、ｔｏｌｌ様受容体調節剤、ロルカセリン、フェンテルミン、トピラマート、ブプロピオン、ナルトレキソン、抗ＣＤ３、抗胸腺細胞グロブリン、セリンプロテアーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、血小プレート由来生成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、インスリン、１型糖尿病抗原特異的寛容誘導剤、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニスト、長時間作用型グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）類似体、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ４）阻害剤、血管作動性腸管ペプチド－下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド受容体２（ＶＰＡＣ２）アゴニスト、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、細胞質ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤、ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、サルサレート、ＩκＢキナーゼ－β（ＩＫＫβ）－阻害剤、核因子κＢ阻害剤、インターロイキン－１（ＩＬ－１）受容体アンタゴニスト、ＩＬ－１β特異的抗体、ｓｉｒｔｕｉｎ１（ＳＩＲＴ１）活性化剤、選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）調節剤（ＳＰＰＡＲＭ）、１１β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１βＨＳＤ１）阻害剤、ＰＰＡＲγリガンド、チアゾリジンジオン、グリタゾン、ワルファリン、クマリン、ｐｒａｄａｘａ、抗血栓薬、スタチン、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ－ＣｏＡレクターゼ）阻害剤、エゼチミブ、フェノフィブラート、ナイアシン、アムロジピン、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）アンタゴニスト、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト、プロスタグランジンＤ２受容体１アンタゴニスト、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）調節剤、カンナビノイド受容体１（ＣＮＲ１とも呼ばれる）ＣＢ１受容体アンタゴニスト（リモナバント）、
コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤（ＪＴＴ－７０５）、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）受容体２（ＣＣＲ２）アンタゴニスト、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ロイコトリエン合成阻害剤、α７ニコチン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）アゴニスト、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、α－セクレターゼ切断促進剤、γ－セクレターゼ活性阻害剤、抗酸化療法、エストロゲン、ＮＯ合成酵素阻害剤、抗β－アミロイド（Ａβ）（パピヌズマブ）、アビラテロン、ＡｃｔＲＩＩＡシグナル伝達阻害剤（ＡＣＥ－０１１）、ドキソルビシン、アルデスロイキン［Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ］、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルキル化剤および微小管阻害剤、アロプリノール、アロステリックＡｋｔ阻害剤（Ａｋｔｉ）［ＭＫ－２２０６］、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）１、２および３、線維芽細胞増殖因子受容体および血小プレート由来増殖因子受容体を阻害するトリプルアンジオキナーゼ阻害剤（ＢＩＢＦ １１２０）、アンジオポエチン１／２中和ペプチボディ（ＡＭＧ３８６）、アントラサイクリン（アムルビシン）、抗原特異的癌免疫療法薬（ＡＳＣＩ）、代謝拮抗剤（ラルチトレキセド）、Ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ（ＥＯｑｕｉｎ）、アプレピタント、アロマターゼ阻害剤、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤（クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３）、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、ＢＣＧ Ｌｉｖｅ、Ｂｃｌ－２ファミリー阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤、ベンダムスチン、ベキサロテンカプセル、ベキサロテンゲル、ブレオマイシン、ＢＲＡＦシグナル阻害剤、ブスルファン注射、経口ブスルファン、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ）、カストロン、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンとポリフェプロサン（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）２０インプラント、
カスパーゼ阻害剤、抗ＣＤ２３、抗ＣＤ３０、抗ＣＤ３２、抗ＣＤ３３、抗ＣＤ４０、クロラムブシル、シスプラチン、ｃ－Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＡＲＱ１９７）、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、ＣＳ１阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）阻害剤、シクロホスファミド、シタラビン、リポソームシタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ）、ダウノルビシンリポソーム、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ）、δ様４リガンド（ＤＬＬ４）阻害剤（ＯＭＰ－２１Ｍ１８）、デニロイキン、ジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、プロピオン酸ドロタステロン、ＤＲ５アゴニスト（ＬＢＹ１３５）、Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ Ｂ溶液、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ－ＴＫ）阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤－タンパク質－チロシンキナーゼ阻害剤、デュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エルサミトルシン、エンドセリン－Ｂ受容体アゴニスト、エピルビシン、エポエチンαおよびβ、リン酸エトポシド、エトポシド（ＶＰ－１６）、エキセメスタン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）、フェンタニル、フロクスウリジン（動脈内）、フルダラビン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、Ｇ２チェックポイント阻害剤（ＣＢＰ５０１）、ＧＡ１０１、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ）、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト、醋酸ゴセレリン、
顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）（Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）阻害剤、ヘッジホッグパスウェイ阻害剤（ＲＧ３６１６）、ｐａｎ－ＨＥＲ阻害剤（ＰＦ－００２９９８０４）、ハーセプチン、ＨＰＶワクチン、ヒトデスレセプター５アゴニスト、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ／Ｇｌｉｖｅｃ）、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、１型インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤、インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）およびインスリン受容体（ＩＲ）のデュアルキナーゼ阻害剤（ＯＳＩ－９０６）、インターロイキン－２、イピリムマブ、イリノテカン、Ｉｓｔｏｄａｘ（ロミデプシン）、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ）、レプリニン、フォリン酸、レバミゾール、ロイコボリン、ＬＯｄｄＣ、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ロイプロリド、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストおよびアンタゴニスト、チオカントン、ＭＡＧＥ－Ａ３阻害剤、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ１／２阻害剤（ＡＺＤ６２４４）、窒素マスタード（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ／ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄ）、醋酸メゲストロール、メルファラン（Ｌ－ＰＡＭ）、メルカプトプリン（６－ＭＰ）、メスナ、ＭＥＴ阻害剤（ＸＬ１８４）、メトトレキサート、メトキサレン、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、ミファモチド（Ｍｅｐａｃｔ）、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、哺乳類動物のラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、微小管阻害剤、微小管安定剤（パツピロン［ＥＰ０９０６］）、マルチキナーゼ阻害剤、マルチターゲット受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）（ＴＫＩ２５８）、フェニルプロピオン酸ナンドロロン、ネシツムマブ（Ｎｅｃｉｔｕｍｕｍａｂ）、Ｎｅｕｌａｓｔａ、ＮＫ－１受容体阻害剤、ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、ノスカピン（Ｎｏｓｃａｐｉｎｅ）（ＣＢ３３０４）、オンダンセトロン、オプレルベキン、エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ＰＩ３Ｋ阻害剤、デュアルＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤（ＢＥＺ２３５）、パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ）、パミドロネート、血小プレート由来増殖因子受容体α（ＰＤＧＦＲ－α）阻害剤（ＩＭＣ－３Ｇ３）、ペガシン、ペガスパルガーゼ、Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、ペントスタチン、ペルツズマブ、ピポブロミド、プリカマイシン、ポール様キナーゼ１（Ｐｌｋ－１）阻害剤、ミトラマイシン、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ１）阻害剤、ポルフィマーナトリウム、インテグリンａｖβ３およびａｖβ５阻害剤（シレンギチド［ＥＭＤ１２１９７４］）、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）、プララトレキサート注射（Ｆｏｌｏｔｙｎ）、プレリキサホル、デュアルプロアポトーシス受容体（ＰＡＲＡ）ＤＲ４およびＤＲ５アゴニスト、プロカルバジン、
プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、キナクリン、ｒａｆおよびＶＥＧＦＲ阻害剤、核因子－κＢリガンド（ＲＡＮＫＬ）阻害剤の受容体活性化剤、ラスブリカーゼ、マルチターゲット受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ）、チオカルシトール（ＣＢ１０８９）、ポリエチレングリコール－ＳＮ３８コンジュゲート（ＥＺＮ－２２０８）、サラセプラチン、デュアルＳｒｃおよびＢｃｒ－Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ストレプトゾトシン、タルブビルジン（ＬＤＴ）、タルク、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）、Ｔ－ＤＭ１、テモゾロミド、テニポシド（ＶＭ－２６）、テストラクトン、治療用ワクチン（ＢｉｏｖａｘＩＤ）、ＩＲＸ－２、Ｒｉｎｄｏｐｅｐｉｍｕｔ（ＣＤＸ－１１０）、ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ［Ｐｒｏｖｅｎｇｅ］、ＴＶＡ免疫療法、Ｓｔｉｍｕｖａｘ［ＢＬＰ２５リポソームワクチン］）、ソマトスタチン類似体、タキサン（Ｏｒｔａｔａｘｅｌ）、タッソラン、タロミッド［Ｔｈａｌｏｍｉｄ］、チオグアニン（６－ＴＧ）、チオテパ、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤（ゲマテカン［ＬＢＱ７０７］、イリノテカン）、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）、トレミフェン、トラベクチジン（Ｙｏｎｄｅｌｉｓ）、トラスツズマブ、レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ）、ＴＲＰＭ８アゴニスト（Ｄ－３２６３）、ウラシルマスタード、組換え尿酸オキシダーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ）、バルルビシン、バトシタビン（ｍｏｎｏｖａｌ ＬＤＣ）、血管内皮増殖因子受容体１、２および３（「ＶＥＧＦＲ１－３」）／血小プレート由来増殖因子受容体（「ＰＤＧＦＲ」）／幹細胞因子受容体（「ｃ－ｋｉｔ」）のアンタゴニスト（モテサニブ）、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）／上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）／トランスフェクション中の再構成（ＲＥＴ）チロシンキナーゼ阻害剤（バンデタニブ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤（セジラニブ、ラムシルマブ）、ＶＥＧＦＲ／ＥＧＦＲ／ＨＥＲ－２阻害剤（ＡＥＥ７８８）、ビンブラスチン、ビノレルビン、Ｗｎｔシグナル阻害剤（ＯＭＰ－１８Ｒ５）、ゾレドロネート、ゾレドロン酸およびその組み合わせ等のいずれかを含むことができるがこれらに限定されない任意の組み合わせで投与することができる。
一般的な合成
本発明の化合物の典型的な実施形態は、以下に記載の一般的な反応スキームを使用して合成することができる。本明細書の説明を考慮すると、出発物質を同様の構造の他のもので置き換えることによって一般的なスキームを変更して、対応する異なる生成物生成できることが明らかであろう。合成の説明では、対応する生成物を得るために出発物質をどのように変更したかについての多くの例を提供する。出発物質は、通常商用ソースから取得するか、公開されている方法を使用して合成する。本発明の化合物は、市販の出発物質から出発して、当業者に知られている一般的な合成技術および手順を使用して調製されることができる。このような化合物の調製に適した反応スキームをいかに概説する。以下に詳述する具体的な実施例でさらなる例を見つけることができる。
本発明に開示される化合物は、キラル炭素原子等のキラル中心を有することができる。従って、このような化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含む、すべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本発明に開示される化合物は、いずれかまたはすべての不斉キラル原子で富化または分割された光学異性体を含む。換言すれば、説明から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミおよびジアステレオマー混合物、ならびにそれらのエナンチオマーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、光学活性助剤（例えば、酸または塩基）を用いたジアステレオマー塩の分離、その後の光学活性種への変換等の周知の技術によって、その個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離することができる。所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体から出発する立体特異的反応によって合成されることができる。
スキーム１
スキーム１において、アミノ－オキサジアゾールＩ－２は、一段階手順によって調製される。いくつかの実施形態において、Ａ１は、フェニル基または複素環である。アミントカルボン酸Ｉ－３との縮合によって、Ｉ－４を得る。いくつかの実施形態において、時間および温度のような適切な条件下で、適切な塩基およびハロゲン化アルキルを使用して、アミドをＮ－メチルアミドに変換される。Ａ１およびＲ３は、本発明に記載のものと同じであり、Ｒ５および／またはＺは、本発明におけるＡ３（即ち、この場合のフェニル基）上の置換基について記載するものと同じであり得る。
スキーム２
スキーム２において、メチルアミノ－オキサジアゾールＩＩ－４は、２段階手順によって調製される。中間体ＩＩ－３を分子内環化し、次いでｔ－ブトキシカルボニル保護基を除去することにより、メチルアミンＩＩ－４を得る。アミンとカルボン酸ＩＩ－５との縮合により、ＩＩ－６を得る。いくつかの実施形態において、適切な条件下で（例えば、時間および温度）、適切な塩基（例えば、ＮａＨ）およびハロゲン化アルキル（例えば、Ｒ３Ｉ）を使用して、ＩＩ－６をＩＩ－７に変換する。Ａ１、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本発明に記載のものと同じであり、Ｚは、本発明にぇるＡ３（即ち、この場合のフェニル基）上の置換基について記載するものと同じであり得る。
スキーム３
スキーム３において、Ｚは、Ａ３（即ち、この場合のフェニル基）上の置換基であり、この方法を使用して後で導入することができる。いくつかの実施形態において、Ｚは、窒素原子に結合する。この場合、アミンＺ－ＮＨ２与とＩＩＩ－１ａとの間のパラジウム触媒反応により、生成物を得る。いくつかの実施形態において、Ｚは、炭素原子に結合し、ボロン酸Ｚ－Ｂ（ＯＨ）２とＩＩＩ－１ａとの間のパラジウム触媒反応により、アルケンを得る。水素ガスを使用してオレフィンを還元することにより、生成物を得る。または、カップリングパートナーとして有機亜鉛試薬を介して同じ変更を行い、生成物を得ることができる。いくつかの実施形態において、Ｚは、酸素原子に結合し、ハロゲン化アルキル（例えば、Ｚ－ハロ）によるＩＩＩ－１ｂのアルキル基化により、生成物を得る。いくつかの実施形態において、Ｚは、ＣＨ２ユニット等の連結基に結合する。連結基は、ＩＩＩ－１ｃを用いたアミン（例えば、ピペリジン、Ｗ＝ＣＨ２）の還元的アミノ化によって調製され、生成物を得る。Ａ１、ｎ１、Ｒ１およびＲ２は、本発明に記載のものと同じであり、Ｚは、本発明におけるＡ３（即ち、この場合のフェニル基）上の置換基について記載するものと同じであり得る。
スキーム４
ピリダジンを使用するいくつかの実施形態において、ＩＶ－１を酸塩化物ＩＶ－２と縮合し、次いで得られたＩＶ－３をパラジウム触媒反応により、生成物ＩＶ－４を得る。Ａ１は、本発明に記載のものと同じであり、Ｚは、本発明におけるＡ３（即ち、この場合のフェニル基）上の置換基について記載するものと同じであり得る。
スキーム５
環状アミドを使用するいくつかの実施形態において、対応するクロロメチルオキサジアゾールＶ－３は、Ｖ－１およびＶ－２を出発物質として使用し、次いで分子内環化を行う２段階の手順によって調製される。Ｒ５は、元々Ｖ－４に搭載される。Ｖ－４とＶ－３とのカップリングにより、生成物Ｖ－５を得る。Ａ１は、本発明に記載のものと同じＲ５は、本発明におけるＡ３（即ち、この場合のフェニル基）上の置換基について記載するものと同じであり得る。
以下の実施例に基づいて、本発明をより良く理解することができる。しかしながら、当業者は、実施例で説明された内容が本発明を説明するためだけのものであり、特許請求の範囲に詳細に記載された本発明を限定することを意図していないことを容易に理解することができる。
特に明記しない限り、本発明の化合物は、市販の出発物質から出発して、当業者に知られている一般的な合成技術および手順を利用して調製することができる。クロマトグラフィーの消耗品およびデバイスは、ＡｎａＬｏｇｉｘ、Ｉｎｃ、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＷＩ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓａｌｅｓ ａｎｄ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｐｏｍｐｔｏｎ Ｐｌａｉｎｓ、ＮＪ、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ、Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｂｒｉｄｇｅｐｏｒｔ、ＮＪ、およびＲａｉｎｉｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ等の会社から購入されることができる。化学品および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｒｇｏｎａｕｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＶＷＲ ａｎｄ Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｓｉｇｍａ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｓｏｌａｒｂｉｏ、Ｃｉｓｂｉｏ、Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ、ＭＣＥ等の会社から購入されることができる。消耗品は、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｇｒｅｉｎｅｒ、Ｎｕｎｃ等の会社から購入されることができる。機器は、Ｌａｂｃｙｔｅ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ等の会社から購入されることができる。
実施例１
２－クロロ－Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－４－メトキシベンズアミド
１０℃下で、ピリジン（５．０ｍＬ）中の５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－４－メトキシベンゾイルクロリド（３６９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加える。３０℃下で反応混合物を一晩攪拌する。混合物を氷水（６ｍＬ）に注ぎ、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出する。合併した有機層を食塩水（６ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０～１：１）によって精製して、オフホワイト固体状表題化合物（１１ｍｇ、収率：６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２
２，４－ジメトキシ－Ｎ－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
実施例１と同じ手順に従って、５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（１８６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をアミンとして使用して、白色固体状表題化合物（４５ｍｇ、収率：１２％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．６１（ｍ，３Ｈ），６．７３－６．６９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
実施例３
（Ｓ）－１－ベンジル－Ｎ－（５－（フラン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド
０℃下で、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中の５－（２－フリル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（０．３１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５分間攪拌する。０℃下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－ベンジルピロリジン－３－カルボニルクロリド（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を加える。２５℃下で反応混合物を６時間攪拌する。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出する。合併した有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ減圧下で濃縮する。分取型ＨＰＬＣによって残留物を精製し、２バッチによって白色固体状表題化合物（１４２ｍｇ、９８．９％純度および１７８ｍｇ、８６．６％純度、全収率：４７％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，７Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，３Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４
Ｎ－（５－（４－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，４－ジメトキシベンズアミド
ａ）２－（４－（ベンジルオキシ）ベンゾイル）ヒドラジン－１－チオカルボキサミド
１５℃下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ベンジルオキシベンゾイルクロリド（１．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、チオセミカルバジド（５５４ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。室温下で反応混合物を３時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、ろ過により得られた沈殿物を収集する。固体を熱Ｈ２Ｏ（５０℃、１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体状表題化合物（１．１ｇ、収率：９０％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ）。
ｂ）５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン
室温下で、ｉ－ＰｒＯＨ（９ｍＬ）中の２－（４－（ベンジルオキシ）ベンゾイル）ヒドラジン－１－チオカルボキサミド（１．１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＫＩ（１８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加える。溶液を５℃に冷却し、ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、１．１ｍＬ）を加える。５～１０℃下で、得られた混合物に、アセトニトリル（１１ｍＬ）中の１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルヒダントイン（７８３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。１０℃下で反応混合物を１時間攪拌する。反応物をＮａＨＳＯ３水溶液（０．２５ｍＬ）でクエンチする。スラリーになるまでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、ろ過により沈殿物を収集する。固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、白色固体状表題化合物（０．６ｇ、収率：６０％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．７６－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ）。
ｃ）Ｎ－（５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，４－ジメトキシベンズアミド
１０℃下で、ピリジン（８ｍＬ）中の５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２，４－ジメトキシベンゾイルクロリド（２６９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。室温下で反応混合物を３時間攪拌する。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２，４－ジメトキシベンゾイルクロリド（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温下で反応混合物を一晩攪拌する。混合物を氷水（８ｍＬ）に注ぎ、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出する。合併した有機層を食塩水（６ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝３：１：１～０：１：１）によって精製して、白色固体状表題化合物（１４１ｍｇ、収率：２９％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．７１（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
ｄ）Ｎ－（５－（４－ヒドロキシフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，４－ジメトキシベンズアミド
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のＮ－（５－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，４－ジメトキシベンズアミド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を加える。水素気球圧力下で室温下で混合物を１２時間攪拌する。触媒を濾別し、減圧下でろ液を濃縮して、灰色固体状表題化合物（３２ｍｇ、５８％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４０．１［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７６（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７２－６．６８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
実施例５
２，４－ジメトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
ａ）チオフェン－３－カルボヒドラジド
エタノール（７ｍＬ）中のチオフェン－３－カルボン酸メチル（０．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびヒドラジン水和物（１．８５ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ、１０ｅｑ）の混合物を、７９℃に１６時間加熱する。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、赤色固体状表題化合物（０．４６ｇ、収率：８２％）を得、それを次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）５－（チオフェン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン
２５℃下で、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のチオフェン－３－カルボヒドラジド（０．４６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８０４ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｒＣＮ（０．４ｍＬ、２ｅｑ）を含むＣＨ３ＣＮ（１．２ｍＬ）を滴下する。２５℃下で混合物を１６時間攪拌する。混合物をろ過する。固体を水（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体状表題化合物（０．４１ｇ、収率：８０％）を得、それを次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）２，４－ジメトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の５－（チオフェン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（１０６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、２，４－ジメトキシ安息香酸（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）混合物に、Ｔ３Ｐ（１．３ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ、ＥＡ中５０％、ｖ／ｖ）を加え、混合物を８０℃に１６時間加熱する。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出する。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下で濃縮する。２５℃下で粗生成物をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）と一緒に３０分間摩砕し、ろ過し、オーブンで乾燥（３０分間）させて、白色固体状表題化合物（２５ｍｇ、収率：１３％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．７７（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ）。
以下の化合物は、実施例５に記載の手順に従って合成される。
実施例６
Ｎ－（６－（フラン－２－イル）ピリダジン－３－イル）－２，４－ジメトキシベンズアミド
ａ）Ｎ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２，４－ジメトキシベンズアミド
室温下で、ピリジン（１０ｍＬ）中の６－クロロピリダジン－３－アミン（３５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２，４－ジメトキシベンゾイルクロリド（８１３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。室温下で反応混合物を一晩攪拌する。混合物を氷水（１０ｍＬ）に注ぎ、続いてＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出する。合併した有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３：１～１：１）によって精製して、表題化合物（２６１ｍｇ、収率：３２％）を得る。
ｂ）Ｎ－（６－（フラン－２－イル）ピリダジン－３－イル）－２，４－ジメトキシベンズアミド
窒素ガス雰囲気下で、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（３：２，１０ｍＬ）中のＮ－（６－クロロピリダジン－３－イル）－２，４－ジメトキシベンズアミド（４０１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびフラン－２－イルボロン酸（１８３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。９０℃下で反応混合物を一晩攪拌する。水（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出する。合併した有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝２：１：０．５）によって精製して、白色固体状表題化合物（９５ｍｇ、収率：２１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７４（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
実施例７
４－（ベンジルオキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
ａ）４－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシ安息香酸メチル
５℃下で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４－ジヒドロキシ安息香酸メチル（２．０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．９４ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を加える。室温下で混合物を１時間攪拌し、５℃下でＢｎＢｒ（２．４３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下する。室温下で反応混合物を一晩攪拌する。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１～１０：１）によって精製して、白色固体状表題化合物（２．３ｇ、収率：７４％）を得る。
ｂ）４－（ベンジルオキシ）－２－メトキシ安息香酸メチル
０℃下で、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－２－ヒドロキシ安息香酸メチル（２．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５３５ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）に少しずつ加え、０℃下で混合物を１０分間攪拌する。０℃下でヨードメタン（３．１６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を滴下する。室温下で反応混合物を一晩攪拌する。反応物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチして、固体を得る。固体をろ過および収集し、水で固体を洗浄し且つ真空下で乾燥させて、白色固体状表題化合物（２．４ｇ、収率：９７％）を得る。
ｃ）４－（ベンジルオキシ）－２－メトキシ安息香酸
０℃下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシ）－２－メトキシ安息香酸メチル（２．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＮａＯＨ（４Ｍ、７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４時間還流する。ＴＨＦを蒸発させ、希ＨＣｌ水溶液で混合物のｐＨを３～４に調節する。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で混合物を抽出する。合併した有機層を０．６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発して、白色固体状表題化合物（２．２ｇ、収率：９６％）を得る。
ｄ）２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイルクロリド
０℃下で、Ｎ２下で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（４９１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）および塩化オキサリル（４．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を３０分間攪拌する。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得、さらに精製せずに次の段階に使用する。
ｅ）４－（ベンジルオキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
０℃下で、Ｎ２下で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１９１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を３０分間攪拌し、０℃下で混合物に４－（ベンジルオキシ）－２－メトキシベンゾイルクロリド（５０９ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を一晩攪拌する。混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出する。合併した有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ蒸発させる。分取型ＨＰＬＣによって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（２４ｍｇ、収率：１５％）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．２８（ｍ，６Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
実施例８
４－ヒドロキシ－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
ａ）２－ヒドロキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸メチル
５℃下で、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２，４－ジヒドロキシ安息香酸メチル（１０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を加える。室温下で混合物を１時間攪拌し、５℃下でＰＭＢＣｌ（９．３２ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）を滴下する。室温下で反応混合物を一晩攪拌する。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水（２５ｍＬ×３）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１～１０：１）によって精製して、灰色固体状表題化合物（３．１２ｇ、収率：１６％）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ ２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸メチル
０℃下で、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸メチル（３．０ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６２５ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃下で混合物を１０分間攪拌する。０℃下でヨードメタン（３．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下で反応混合物を一晩攪拌する。反応物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ろ過により得られた固体を収集する。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体状表題化合物（２．６ｇ、収率：８６％）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ ３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸
０℃下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸メチル（２．６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＮａＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４時間還流する。溶媒を蒸発させ、希ＨＣｌ水溶液で混合物のｐＨを５～６に調節する。酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で混合物を抽出する。合併した有機層を０．６Ｎ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発して、白色固体状表題化合物（１．６ｇ、収率：６５％）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ ２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイルクロリド
０℃下で、Ｎ２下で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）安息香酸（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２μＬ）および塩化オキサリル（１．７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を３０分間攪拌する。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得、さらに精製せずに次の段階に使用する。
ｅ）２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
０℃下で、Ｎ２下で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（１１６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１１０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を３０分間攪拌し、０℃下で２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンゾイルクロリド（２１１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を混合物に加える。室温下で反応混合物を一晩攪拌する。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出する。合併した有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ蒸発させる。分取型ＨＰＬＣによって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（６０ｍｇ、収率：２０％）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｆ）４－ヒドロキシ－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
室温下で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加える。室温下で反応混合物を１時間攪拌する。減圧下でＤＣＭを蒸発させて、白色固体状表題化合物（１８ｍｇ、収率：４２％）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ ３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．４９（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
実施例９
４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
ａ）４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２－ヒドロキシ安息香酸メチル
５℃下で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，４－ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で混合物を１時間攪拌し、５℃下で（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（６．４ｇ、３０ｍｍｏｌを滴下する）。室温下で反応混合物を一晩攪拌する。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、次いで食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄する。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１～１０：１）によって精製して、白色固体状表題化合物（２．１６ｇ、収率：２４％）を得る。
ｂ）４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２－メトキシ安息香酸メチル
室温下で、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２－ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％、１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加える。水素気球圧力下で室温下で反応混合物を１２時間攪拌する。反応混合物をろ過し、且つろ液を収集する。ろ液中の溶媒を蒸発させて、白色固体状表題化合物（９００ｍｇ、収率：７０％）を得、さらに精製せずに次の段階に使用する。
ｃ）４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－メトキシ安息香酸メチル
０℃下で、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２－メトキシ安息香酸メチル（９００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（３２０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加える。ＴＢＳＣｌ（６６１ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で混合物一晩攪拌する。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１０ｍＬ×２）で抽出する。合併した有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、白色固体状表題化合物（６８０ｍｇ、収率：５０％）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ ３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－メトキシ安息香酸
０℃下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－メトキシ安息香酸メチル（６８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＮａＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４時間還流する。溶媒を蒸発させ、希ＨＣｌ水溶液で混合物のｐＨを５～６に調節する。酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で混合物を抽出する。合併した有機層を０．６Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発して、白色固体状表題化合物（４５０ｍｇ、収率：６６％）を得、さらに精製せずに次の段階に使用する。
ｅ）４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－メトキシベンゾイルクロリド
０℃下で、Ｎ２下で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－メトキシ安息香酸（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）および塩化オキサリル（２．７３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を３０分間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させて、表題化合物を得、さらに精製せずに次の段階に使用する。
ｆ）４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
０℃下で、Ｎ２下で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（１１２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、７０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を３０分間攪拌し、０℃下で４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－メトキシベンゾイルクロリド（３７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を混合物に加える。室温下で反応混合物を一晩攪拌する。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で混合物を抽出する。合併した有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させる。分取型ＨＰＬＣによって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（２０ｍｇ、収率：１７％）を得る。
ｇ）４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
室温下で、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（２－（（ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を１２時間加える。反応物をろ過し、減圧下でろ液中の溶媒を蒸発させて、白色固体状表題化合物（７ｍｇ、収率：４６％）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ ３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １１．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０
４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
ａ）４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２－ヒドロキシ安息香酸メチル
５℃下で、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２，４－ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．３ｇ、３ｍｍｏｌ）を加える。室温下で混合物を１時間攪拌し、５℃下で（（２－ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（６．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を滴下する。室温下で反応混合物を一晩攪拌する。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、次いで食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させる。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００：１～１０：１）によって精製して、白色固体状表題化合物（２．１６ｇ、収率：２４％）を得る。
ｂ）４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２－メトキシ安息香酸
０℃下で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２－メトキシ安息香酸メチル（２．１６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＮａＯＨ（５ｍＬ、１．１４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４時間還流する。減圧下でＴＨＦを蒸発させ、希ＨＣｌで混合物のｐＨを５～６に調節する。ＥＡ（５０ｍＬ×３）で混合物を抽出する。合併した有機層をＨＣｌ水溶液（０．６Ｎ，１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および蒸発して、白色固体状表題化合物（１．８ｇ、収率：６３％）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ ３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２－メトキシベンゾイルクロリド
０℃下で、Ｎ２下で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２－メトキシ安息香酸（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）および（ＣＯＣｌ）２（２．５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を３０分間攪拌する。ＤＣＭを蒸発させて、表題化合物を得、さらに精製せずに次の段階に使用する。
ｄ）４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
０℃下で、Ｎ２下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（５３４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１６６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を３０分間攪拌し、０℃下で４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２－メトキシベンゾイルクロリド（２８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を混合物に加える。加えた後、室温下で反応混合物を一晩攪拌する。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出する。合併した有機層を食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ蒸発させる。分取型ＨＰＬＣによって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（４０ｍｇ、収率：５％）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，６Ｈ），６．７４－６．６８（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４５－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１
２－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）酢酸
ａ）２－メトキシ－４－（２－オキソエトキシ）－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温下で混合物を一晩攪拌する。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で反応混合物を抽出する。合併した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、白色固体状表題化合物（６０ｍｇ、１００％）を得、それをさらに精製せずに次の段階に使用する。
ｂ）２－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）酢酸
アセトン（２ｍＬ）中の２－メトキシ－４－（２－オキソエトキシ）－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣｌＯ２（１０４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加える。室温下で混合物を１２時間攪拌する。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で反応混合物を抽出する。合併した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。分取型ＨＰＬＣによって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（４ｍｇ、収率：６％）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ ３７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．７０－．６．６４（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２
４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－メトキシ－４－（２－オキソエトキシ）－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（０．４ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１ｍＬ）を加える。室温下で混合物を１時間反応させる。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温下で混合物を一晩攪拌する。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で反応混合物を抽出する。合併した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。分取型ＨＰＬＣによって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（４ｍｇ、収率：７％）を得る。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ－ＭＳ）：ｍ／ｚ ３８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．８１（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ）。
実施例１３
２－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸
ａ）２－（４－ホルミル－３－メトキシフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸エチル
２５℃下で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２－メトキシベンズアルデヒド（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－２－メチルプロピオン酸エチル（０．１４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２１．２２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加える。５０℃下で反応物を１６時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。真空下でろ液を濃縮する。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（１Ｍ、１ｍＬ×３）で洗浄し、合併した有機層を分離し、真空下で溶媒を除去して、黄色油状表題化合物（５０ｍｇ、５１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）４－（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－２－メトキシ安息香酸
２５℃下で、ｔ－ＢｕＯＨ（１．５０ｍＬ）中の２－（４－ホルミル－３－メトキシフェノキシ）－２－メチルプロピオン酸エチル（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣｌＯ２（１４１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（０．６７ｍＬ）を加える。２５℃下で混合物を１６時間攪拌する。混合物は、黄色溶液である。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下でろ液を濃縮して、黄色固体状表題化合物（３５ｍｇ、収率：６６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）２－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸エチル
２５℃下で、酢酸エチル（１ｍＬ）中の４－（（１－エトキシ－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－２－メトキシ安息香酸（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｔ３Ｐ（２６６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下でろ液を濃縮して、黄色油状表題化合物（６５ｍｇ、収率：６８％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）２－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸
２５℃下で、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸エチル（６５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７．３３μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加える。５０℃下で混合物を１６時間攪拌する。真空下で溶媒を除去する。残留物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で混合物のｐＨを４に調節する。混合物を分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３８％～５８％、１０ｍｉｎ）によって精製して、白色固体状表題化合物（５ｍｇ、収率：１６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。
実施例１４
４－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
ａ）４－（シアノメトキシ）－２－ヒドロキシ安息香酸メチル
０℃下で、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，４－ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３２ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモアセトニトリル（３．５７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加える。窒素ガス雰囲気下で２５℃下で混合物を１２時間攪拌する。混合物をろ過し、真空下で溶媒を濃縮する。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、８０ｇ ｓｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルフラッシュカラム、溶離剤：０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配、＠３０ｍＬ／ｍｉｎ下で）によって精製して、白色固体状表題化合物（１．６ｇ、収率：２６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）４－（シアノメトキシ）－２－メトキシ安息香酸メチル
０℃下で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（シアノメトキシ）－２－ヒドロキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．２５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加える。２５℃下で溶液を３０分間攪拌し、０℃下でヨードメタン（０．８９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を滴下する。Ｎ２下で２５℃下で反応物を１２時間攪拌する。水（６０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で混合物を抽出する。合併した有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して、茶色油状表題化合物（１．０５ｇ、９８％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）４－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－メトキシ安息香酸メチル
０℃下で、トルエン（２０ｍＬ）中の４－（シアノメトキシ）－２－メトキシ安息香酸メチル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジブチルスタナノン（２２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加える。Ｎ２下で１２０℃下で混合物を１２時間攪拌する。混合物を約３ｍＬに濃縮し、ＰＥ（１２ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３ｍＬ）を加え、２５℃下で３時間攪拌して、白色懸濁液を得る。固体をろ過して、白色固体状表題化合物（１．０ｇ、８４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）４－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－メトキシ安息香酸
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－メトキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ無水ＬｉＯＨ（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加える。Ｎ２下で５０℃下で反応物を１２時間攪拌する。混合物を濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で残留物のｐＨを３～４に調節して、固体を得る。固体をろ過して、白色固体状表題化合物（７０ｍｇ、７３．９％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ）４－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
０℃下で、酢酸エチル（５ｍＬ）中の４－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－メトキシ安息香酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（６７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中５０％、１．０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加える。Ｎ２下で８０℃下で混合物を１２時間攪拌する。水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で混合物を抽出する。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮する。残留物を分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ１８ ４０×１５０×５ｕｍ、移動相：水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ、Ｂ％：１８％～５８％、１０ｍｉｎ）によって精製して、黄色固体状表題化合物（６ｍｇ、収率：７．５％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１５
２－メトキシ－４－（（２－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソ―ル－４－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
２－メトキシ－４－（（１－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソ―ル－４－イル）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
アセトニトリル（１ｍＬ）中の４－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および４－（クロロメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソ―ル－２－オン（５μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加える。Ｎ２下で５０℃下で混合物を１．５時間攪拌する。４－（クロロメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソ―ル－２－オン（５μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）の第２の部分を加え、５０℃下で反応物を１．５時間攪拌する。４－（クロロメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソ―ル－２－オン（５μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１ｍＬ）の第３の部分を加え、５０℃下で反応物を１６時間攪拌する。混合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過する。Ｎ２下で溶媒を除去する。残留物を分取型ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×７ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３８％～５８％、１０ｍｉｎ）によって精製して、二つの画分の２種の異性体の生成物を得る。異性体１（ＨＰＬＣ：ＲＴ＝３．９７ｍｉｎ、４ｍｇ、収率：１５％）、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）、および異性体２（ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．０８ｍｉｎ、３ｍｇ、収率１２％）、白色固体、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
実施例１６
４－（３－シアノプロピル）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
ａ）５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン
２５℃下で、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）中のチオフェン－２－カルボヒドラジド（１０．５ｇ、６６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢｒＣＮ（９．７８ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２０ｍＬ）を滴下する。２５℃下で混合物を１６時間攪拌する。混合物をろ過し、水で白色固体を洗浄して、黄色固体状表題化合物（４．８ｇ、収率：３０％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
２５℃下で、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－メトキシ安息香酸（９８４ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１．５８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｔ３Ｐ（３．３８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、固体を収集して、黄色固体状表題化合物（７３０ｍｇ、収率：６４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）４－（３－シアノプロピル）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
２５℃下で、Ｎ２下で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（３－シアノプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロマイド（１ｍＬ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加える。１００℃のマイクロ波で混合物を３０分間攪拌する。シリカで混合物をろ過し、真空下で溶媒を除去する。残留物を分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～７０％、１０ｍｉｎ）によって精製して、固体を得る。固体を酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、固体を収集して、白色固体状表題化合物（２１ｍｇ、収率：１１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １１．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８４－１．９９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７
４－（３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロピル）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
２５℃下で、トルエン（２ｍＬ）中の４－（３－シアノプロピル）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＢｕ２ＳｎＯ（７．２１ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＮ３（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加える。１２０℃下で混合物を１６時間攪拌する。真空下で混合物から溶媒を除去し、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％～７０％、１０ｍｉｎ）によって精製して、白色固体状表題化合物（４．６ｍｇ、５．１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｒ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．１２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８
シス－４－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
トランス－４－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
ａ）４’－（エトキシカルボニル）－３－メトキシ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
２５℃下で、Ｎ２下で、ジオキサン（１３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシ安息香酸（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－カルボン酸エチル（４３７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．４０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加える。１０５℃下で化合物を１６時間攪拌する。混合物をろ過し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）でフィルターケーキを洗浄する。酢酸エチル（５ｍＬ×３）でろ液を抽出し、合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下で濃縮する。残留物を酢酸エチル（３ｍＬ）で洗浄し、固体をろ過して、茶色固体状表題化合物（２００ｍｇ、収率：３８％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）４－（４－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）－２－メトキシ安息香酸
２５℃下で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４’－（エトキシカルボニル）－３－メトキシ－２’，３’，４’，５’－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルシラン（７４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１７ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１６時間攪拌する。混合物をろ過し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄する。真空下で溶媒を除去して、黄色油状表題化合物（２６ｍｇ、収率：９２％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）４－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチル
２５℃下で、酢酸エチル（１ｍＬ）中の５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４－（４－（エトキシカルボニル）シクロヘキシル）－２－メトキシ安息香酸（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｔ３Ｐ（２８５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で混合物を抽出し、合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、黄色油状表題化合物（８０ｍｇ、収率：８８％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）４－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
２５℃下で、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の４－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチル（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加える。５０℃下で混合物を１６時間攪拌する。真空下で溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させる。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて混合物のｐＨを４～５に調節し、混合物を分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：０％～４０％、１０ｍｉｎ）によって精製して、一対の分離された位置異性体として白色固体状表題化合物を得、白色固体状異性体１（ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．０６ｍｉｎ、５．８ｍｇ、収率：１１％）：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．６３－１．４２（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｓ，２Ｈ）、および異性体２（ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４．１６ｍｉｎ、５ｍｇ、収率：１０％）：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７９－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
実施例１９
３’－メトキシ－４’－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸
２５℃下で、Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の３’－メトキシ－４’－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸エチル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５．１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃下で混合物を１６時間攪拌する。真空下で溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解させる。混合物のｐＨをｐＨ＝４に調節し、混合物を分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３８％～７８％、１０ｍｉｎ）によって精製して、白色固体状表題化合物（３．２ｍｇ、収率：２１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．４３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３６－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
実施例２０
（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）プロリン
Ｎ２下で、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびプロリン（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加える。１２０℃下で混合物を１６時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出し、并合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物を分取型ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×７ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～５５％、１０ｍｉｎ）によって精製して、黄色固体状表題化合物（３．６ｍｇ、収率：１６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），８．０２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４３－５．９３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２１－１．８６（ｍ，６Ｈ）。
実施例２１
１－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－３－カルボン酸
２５℃下で、Ｎ２下で、ｔ－アミルアルコール（２．５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピペリジン－３－カルボン酸メチル（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加える。１２０℃下で混合物を１６時間攪拌する。真空下で溶媒を除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２６％～６６％、１０ｍｉｎ）によって精製して、灰色固体状表題化合物（６ｍｇ、収率：６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００－３．２４（ｍ，３Ｈ），１．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４９－１．７８ ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ）。
実施例２２
２－（（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）－２－メチルプロピオン酸
Ｎ２下で、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）および２－アミノ－２－メチルプロピオン酸（０．０４ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｕＩ（１．００ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ピロリジン－２－カルボン酸（１．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３７．１１ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃下で１６時間攪拌する。混合物は、黄色溶液である。混合物をろ過し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）で洗浄し、分取型ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×７ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２３％～６３％、１０ｍｉｎ）によってろ液を精製して、白色固体状表題化合物（１９ｍｇ、収率：２１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８－６．１４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）。
実施例２３
４－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
２５℃下で、Ｎ２下で、ｔ－アミルアルコール（２ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン４－メチルベンゼンスルホン酸ＴＳＯＨ塩（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３９２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（１４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加える。１２０℃下で混合物を１６時間攪拌する。真空下で溶媒を除去し、分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ、Ｂ％：４１％～８１％、１０ｍｉｎ）によって残留物を精製して、黄色固体状表題化合物（１７ｍｇ、収率：２４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．１２－６．３６（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．０７－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２４
２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
ａ）２－メトキシ－４－モルホリノ安息香酸メチル
２５℃下で、Ｎ２下で、モルホリン（３８ｍＬ、４３４ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（３０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メトキシ安息香酸メチル（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液を調製する。１４５℃下で混合物を１６時間攪拌する。混合物を凍結乾燥させて溶媒を除去して、残留物を得る。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルフラッシュカラム、溶離剤：０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＝１：２）によって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（３．５ｇ、収率：１８％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）２－メトキシ－４－モルホリノ安息香酸
２５℃下で、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）混合溶媒中の２－メトキシ－４－モルホリノ安息香酸メチル（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２．５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を一度に加える。反応混合物を４０℃に１６時間加熱する。溶媒を除去し、１Ｎ ＨＣｌで残留物をｐＨ＝２に酸性化する。固体を形成し且つろ過により固体を収集する。固体をＨ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体状表題化合物（１．２ｇ、収率：５２％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
２５℃下で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の２－メトキシ－４－モルホリノ安息香酸（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（３１９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｔ３Ｐ（１．５０ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７０ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で反応混合物を１６時間加熱する。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ減圧下で濃縮する。残留物をＤＭＳＯ（４ｍＬ）で滴定した後、ろ過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ×３）で洗浄して、粗生成物を得る。粗生成物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で洗浄して、黄色固体状表題化合物（１１０ｍｇ、収率：２０％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．３８（ｍ，４Ｈ）。
実施例２５
２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
０℃下で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＨ（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、６０％純度、鉱油中）を一度に加え、次いで０℃下で反応混合物を１５分間攪拌する。２，４－ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、２５℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。０℃下でＨ２Ｏ（１ｍＬ）を反応混合物に加えて、反応物をクエンチし、次いで減圧下で反応混合物を濃縮して、残留物を得る。分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｓｏｇｅｌ ＳＰ ＯＤＳ ＲＰＳ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１８％～５８％、１１ｍｉｎ）によって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（５６ｍｇ、収率：５１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．７０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２６
２－メトキシ－Ｎ－メチル－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
ａ）２，４－ジメトキシ－Ｎ－（５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
２５℃下で、ＥｔＯＡｃ（０．６ｍＬ）中の５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，４－ジメトキシ安息香酸（１６２．４８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３３ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を一度に加え、１０分間攪拌し、次いでＴ３Ｐ（１．５１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、５０％純度）を加え、次いで反応混合物を８０℃に加熱し、８０℃下で１６時間攪拌し、反応混合物は、茶色溶液である。反応混合物を２５℃に冷却し、水（２ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×２）で抽出する。合併した有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｄａｉｓｏｇｅｌ ＳＰ ＯＤＳ ＲＰＳ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２８％～６８％、３０ｍｉｎ）によって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（０．１ｇ、収率：５１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）２，４－ジメトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
２５℃下で、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の２，４－ジメトキシ－Ｎ－（５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．５９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を一度に加え、１０分間攪拌し、次いでＣＨ３Ｉ（３．７５μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃に加熱し、５５℃下で３０分間攪拌する。反応混合物をろ過し、分取型ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×７ｕｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ、Ｂ％：２５％～６５％、１１ｍｉｎ）によってろ液を精製して、白色固体状表題化合物（１．５ｍｇ、収率：１４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５９ ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）。
実施例２７
２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド
２５℃下で、酢酸エチル（０．４ｍＬ）中の２－メトキシ－４－モルホリノ安息香酸（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｔ３Ｐ（７５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ減圧下で濃縮する。分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２６％～６６％、１０ｍｉｎ）によって残留物を精製して、黄色固体状表題化合物（１７ｍｇ、収率：２５％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ １０．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５５－３．５７（ｍ，４Ｈ）。
実施例２８
２，４－ジメトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ａ）ｔ－ブチル（２－オキソ－２－（２－（チオフェン－２－カルボニル）ヒドラジノ）エチル）カルバメート
２５℃下で、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のチオフェン－２－カルボン酸（０．５０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびｔ－ブチル（２－オキソ－２－（２－（チオフェン－２－カルボニル）ヒドラジノ）エチル）カルバメート（０．９６ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（１．９３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．９４ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。真空下で混合物中の溶媒を除去して、黄色油状表題化合物（２．７ｇ、８１％）を得、それを精製せずに次の段階に使用する。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）ｔ－ブチル（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のｔ－ブチル（２－オキソ－２－（２－（チオフェン－２－カルボニル）ヒドラジノ）エチル）カルバメート（２．７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．４８ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３１ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で２０分間攪拌する。混合物に四塩化炭素（０．９２ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１６時間攪拌する。真空下で溶媒を除去する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルフラッシュカラム、溶離剤：０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって残留物を精製して、淡黄色固体状表題化合物（８００ｍｇ、８１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミンＴＦＡ塩
２５℃下で、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔ－ブチル（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴下する。２５℃下で混合物を２時間攪拌する。真空下でＮ２下で溶媒を除去して、淡黄色固体状表題化合物（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、９４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）２，４－ジメトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
２５℃下で、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミンＴＦＡ塩（６５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２，４－ジメトキシ安息香酸（６８．６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｔ３Ｐ（０．６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加える。８０℃下で混合物を１６時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下で濃縮する。分取型ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２６％～６６％、１０ｍｉｎ）によって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（１７．８ｍｇ、２１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
以下の化合物は、実施例２８に記載の手順に従って合成される。
実施例２９
２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ａ）（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミンＨＢＦ ４ 塩
０℃下で、ＴＦＥ（０．５ｍＬ）中のｔ－ブチル（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＦ４（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃下で混合物を１５分間攪拌する。０℃下で混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させ、凍結乾燥させて淡黄色固体状表題化合物（４３ｍｇ、収率：７３％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
２５℃下で、酢酸エチル（０．５ｍＬ）中の２－メトキシ－４－モルホリノ安息香酸（１９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミン（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｔ３Ｐ（０．２ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応混合物を１６時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、残留物を得る。分取型ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×７ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２３％～６３％、１０ｍｉｎ）によって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（４．７ｍｇ、収率：１４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．６９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．３０ ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。
実施例３０
２－メトキシ－Ｎ－メチル－４－モルホリノ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
０℃下で、Ｎ２下で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１５．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌する。０℃下で、Ｎ２下でヨードメタン（７８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を混合物に加える。２５℃下で混合物を１時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下でろ液を濃縮する。分取型ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～５５％、１０ｍｉｎ）によって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（１４．１ｍｇ、１３．６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．６４（ｍ，７Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．０９－２．８６（ｍ，３Ｈ）。
以下の化合物は、実施例３０に記載の手順に従って合成される。
実施例３１
２－メトキシ－３－モルホリノ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ａ）２－メトキシ－３－モルホリノ安息香酸メチル
３－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル（１．１０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．７９ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５５９ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）の混合物を、アルゴンガスで３回脱気し、１００℃に６時間加熱する。混合物を水（１００ｍＬ）と混合し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出する。有機層を合併し、食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。減圧下でろ液を濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１－４／１）によって残留物を精製して、黄色油状表題化合物（３０３ｍｇ、収率：２６．９％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）２－メトキシ－３－モルホリノ安息香酸
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の２－メトキシ－３－モルホリノ安息香酸メチル（３３１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４４２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃に２時間加熱する。減圧下で混合物を濃縮し、ほとんどのＭｅＯＨを除去し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で得られた混合物をｐＨ１～２に調節する。真空下で得られた懸濁液をろ過する。残留物（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０、４４ｍＬ）をスラリーして、白色固体状表題化合物（８９ｍｇ、収率：２９％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）２－メトキシ－３－モルホリノ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－メトキシ－３－モルホリノ安息香酸（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応混合物を３０分間攪拌する。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出する。有機層を合併し、食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。減圧下でろ液を濃縮する。分取型ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／２５４５／２４８９／Ｑｄａ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０ｕｍ ＯＢＤ １９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：含０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３の水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）によって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（１５ｍｇ、収率：３４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．００－３．０７（ｍ，４Ｈ）。
実施例３２
４－（２，６－ジメチルモルホリノ）－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ａ）４－（２，６－ジメチルモルホリノ）－２－メトキシ安息香酸メチル
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メトキシ安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．７１５ｍｍｏｌ）、２，６－ジ二メチルモルホリン（０．５０ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５６３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃下で１６時間加熱する。得られた混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合併し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１－５／１）によって精製して、白色固体状表題化合物（１１５ｍｇ、１５％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
ｂ）４－（２，６－ジメチルモルホリノ）－２－メトキシ安息香酸
４－（２，６－ジメチルモルホリノ）－２－メトキシ安息香酸メチル（１１５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４．６ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）の混合物を、７０℃下で８時間加熱する。得られた混合物を希ＨＣｌ（１．０Ｍ）でｐＨ５～６に調節し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合併し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下でろ過する。減圧下でろ液を濃縮して、淡黄色固体状表題化合物（１００ｍｇ、収率：９１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，５Ｈ）。
ｃ）４－（２，６－ジメチルモルホリノ）－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の４－（２，６－ジメチルモルホリノ）－２－メトキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７２．９ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７２ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で３０分間攪拌し、続いて（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミンＴＦＡ塩（６８．３ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加える。室温下で得られた反応混合物を１時間攪拌する。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機層を合併し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。減圧下でろ液を濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）によって精製して、白色固体状表題化合物（１３８ｍｇ、収率：８５％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３３
２－メトキシ－４－（ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ａ）４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
２５℃下で、ピリジン（２ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシ安息香酸（９２．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９５．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃下で反応混合物を２時間攪拌する。真空下で混合物を濃縮する。アセトニトリル（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）で残留物をスラリー化して、白色固体状表題化合物（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、５５．４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）２－メトキシ－４－（ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
２５℃下で、Ｎ２下で、ｔ－アミルアルコール（５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１０ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（４２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加える。１２０℃下で混合物を１６時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下でろ液を濃縮する。分取型ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：４３％～６３％、１０ｍｉｎ）によって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（９ｍｇ、２１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．６１－６．４６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。
以下の化合物は、実施例３３に記載の手順に従って合成される。
実施例３４
２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（（５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ａ）ｔ－ブチル（２－オキソ－２－（２－（チアゾール－５－カルボニル）ヒドラジノ）エチル）カルバメート
２５℃下で、ＴＨＦ（５．６ｍＬ）およびＤＭＦ（１．４ｍＬ）中のチアゾール－５－カルボヒドラジド（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＯＢｔ（０．０９ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３５ｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）および（ｔ－ブトキシカルボニル）グリシン（０．８８ｇ、４．３９６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間攪拌する。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（１８ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出する。水層を真空凍結乾燥させて、黄色固体状表題化合物（４ｇ、９５％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）ｔ－ブチル（（５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート
アセトニトリル（６ｍＬ）中のｔ－ブチル（２－オキソ－２－（２－（チアゾール－５－カルボニル）ヒドラジノ）エチル）カルバメート（３．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．８６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加える。２５℃下で反応物を２０分間攪拌する。混合物にＣＣｌ４（０．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１６時間攪拌する。真空下で溶媒を除去する。残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出する。合併した各層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下でろ液を濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルフラッシュカラム、溶離剤：０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（０．６ｇ、９７％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）ｔ－ブチル（（５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメートＨＢＦ ４ 塩
０℃下で、ＴＦＥ（６ｍＬ）中のｔ－ブチル（（５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（０．６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＦ４（０．１４ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下する。２５℃下で混合物を２時間攪拌する。０℃下で白色懸濁混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、凍結乾燥させる。ＤＣＭ（１ｍＬ）で固体をスラリー化して、黄色固体状表題化合物（４７ｍｇ、１７％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（（５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
２５℃下で、ピリジン（１ｍＬ）中のｔ－ブチル（（５－（チアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメートＨＢＦ４塩（５７．１２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および２－メトキシ－４－モルホリノ安息香酸（４７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加える。５０℃下で反応混合物を２時間攪拌する。混合物は、黄色溶液である。真空下で混合物から溶媒を除去する。分取型ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｍｍ、移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：２５％～４５％、１０ｍｉｎ）によって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（３６ｍｇ、４９％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．５１（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，４Ｈ）。
以下の化合物は、実施例３４に記載の手順に従って合成される。
実施例３５
Ｎ－（（５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－メトキシ－４－モルホリノベンズアミド
ａ）ｔ－ブチル（（５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のｔ－ブチル（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＣＳ（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加える。２０℃下でＮ２下で混合物を１６時間攪拌する。混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過および濃縮して、黄色油状表題化合物（５６ｍｇ、収率：９９％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）（５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミンＨＢＦ ４ 塩
０℃下で、ＴＦＥ（１ｍＬ）中のｔ－ブチル（（５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバメート（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＦ４（３７μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下する。２５℃下で混合物を２時間攪拌する。混合物は、白色懸濁液である。０℃下で混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させ、凍結乾燥させて、淡黄色固体状表題化合物（６０ｍｇ、収率：９１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）Ｎ－（（５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－２－メトキシ－４－モルホリノベンズアミド
２５℃下で、ピリジン（１．２ｍＬ）中の２－メトキシ－４－モルホリノ安息香酸（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（５－（５－クロロチオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃下で反応混合物を２時間攪拌する。真空下で溶媒を除去する。残留物をＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）でスラリー化する。ろ過により固体を収集して、白色固体状表題化合物（４７ｍｇ、収率：４１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５０（ｍ，２Ｈ），４．８０－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６
２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（２－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド
ａ）ｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（２－（チオフェン－２－カルボニル）ヒドラジノ）プロパン－２－イル）カルバメート
室温下で、ＴＨＦ（１４ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中のチオフェン－２－カルボヒドラジド（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＯＢｔ（０．２４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．８４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）および２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－メチルプロピオン酸（０．８８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１６時間攪拌する。混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（１８ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下で溶媒を除去して、黄色油状表題化合物（１．１ｇ、４８％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）ｔ－ブチル（２－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート
アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔ－ブチル（２－メチル－１－オキソ－１－（２－（チオフェン－２－カルボニル）ヒドラジノ）プロパン－２－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３１８μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加える。２５℃下で反応物を２０分間攪拌する。混合物にＣＣｌ４（２２１μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１６時間攪拌する。真空下で溶媒を除去し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカゲルフラッシュカラム、溶離剤：０～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配）によって残留物を精製して、淡黄色固体状表題化合物（１００ｍｇ、３５％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）２－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパン－２－アミン
０℃下で、ＴＦＥ（１ｍＬ）中のｔ－ブチル（２－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＦ４（４４μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴下する。２５℃下で混合物を２時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させ、凍結乾燥させて、黄色固体状表題化合物（９０ｍｇ、９３％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（２－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド
室温下で、ピリジン（１．２ｍＬ）中の２－メトキシ－４－モルホリノ安息香酸（６３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および２－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパン－２－アミン（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加える。５０℃下で反応混合物を２時間攪拌する。真空下で溶媒を除去する。残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）でスラリー化し、ろ過により固体を収集して、白色固体状表題化合物（１８ｍｇ、収率：２０％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）。
以下の化合物は、実施例３６に記載の手順に従って合成される。
実施例３７
２－メトキシ－Ｎ－メチル－４－モルホリノ－Ｎ－（２－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド
０℃下で、Ｎ２下で、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（２－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパン－２－イル）ベンズアミド（４００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、８．４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌する。０℃下でＮ２下で混合物にヨードメタン（４４μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加える。２５℃下で混合物を１時間攪拌する。混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１ｍＬ×３）で抽出する。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下で濃縮する。分取型ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｍｍ、移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％～５５％、１０ｍｉｎ）によって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（４．７４ｍｇ、６．６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．４４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）。
実施例３８
２－メトキシ－４－（２－モルホリノエトキシ）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ａ）４－ヒドロキシ－２－メトキシ安息香酸
０℃下で、ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２－メトキシベンズアルデヒド（４．９ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（３９４ｍｇ、１６１．０２５ｍｍｏｌ）、ＮａＣｌＯ２（１１．７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加える。次いで室温下で反応混合物を３時間攪拌する。混合物を水（４００ｍＬ）と混合し、次いでＮａＨＣＯ３粉末でｐＨ８～９に調節する。全体をＥＡ（３００ｍＬ）で洗浄する。ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で水相を３～４に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で得られた混合物を抽出する。合併した有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。減圧下でろ液を濃縮して、黄色油状表題化合物（５．３９ｇ、収率：９７．１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）４－ヒドロキシ－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２－メトキシ安息香酸（１．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（３．９５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．９４ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）および（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミン（１．８２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応物を１．５時間攪拌する。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈する。酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で混合物を抽出する。有機相を合併し、食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。減圧下でろ液を濃縮して、黄色固体状表題化合物（１．８ｇ、収率：６３．９％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）２－メトキシ－４－（２－モルホリノエトキシ）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（２－クロロエチル）モルホリン塩酸塩（７０．８ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（７．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を９０℃に２時間加熱する。分取型ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／２５４５／２４８９、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３ １０ｕｍ２０×２５０ｎｍ、移動相Ａ：０．１％ＦＡを含む水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：ＲＴ）によって反応混合物を精製して、白色固体状表題化合物（１３ｍｇ、収率：６．３％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．７０（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．６１（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４５－２．４９（ｍ，４Ｈ）。
以下の化合物は、実施例３８に記載の手順に従って合成される。
実施例３９
２－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
ａ）Ｎ’－（２－クロロアセチル）チオフェン－２－カルボヒドラジド
チオフェン－２－カルボヒドラジド（５．００ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（８．８６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（４．２０ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。室温下で得られた混合物を１時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄する。有機層を分離し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．１０ｇ、収率：２７％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）２－（クロロメチル）－５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
Ｎ’－（２－クロロアセチル）チオフェン－２－カルボヒドラジド（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（８．５０ｍＬ、９１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃に２時間加熱する。次いで減圧下で反応混合物を濃縮する。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）と混合する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。減圧下でろ液を濃縮して、表題化合物（７００ｍｇ、収率：７６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）２－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
０℃下で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（クロロメチル）－５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７４．８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、油中６０％）を加え、この温度下で得られた混合物を３０分間攪拌し、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温に加熱し、且つ１時間攪拌する。得られた混合物をＥＡ（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）と混合する。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下でろ過する。減圧下でろ液を濃縮する。分取型ＨＰＬＣ（システム：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／２５４５／２４８９／Ｑｄａ、カラム名：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３ １０ｕｍ ２０×２５０ｎｍ、移動相Ａ：０．１％ＦＡを含む水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、波長：２５４ｎｍ／２１４ｎｍ、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：ＲＴ）によって残留物を精製して、表題化合物（４３．１ｍｇ、収率：１１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．３６（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４０
６－ブロモ－２－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
０℃下で、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６７６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１７８ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、油中６０％）を加え、０℃下で反応物を３０分間攪拌し、６－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を室温に昇温させ且つ１時間攪拌する。酢酸エチル（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で反応混合物を希釈し、有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。減圧下でろ液を濃縮して、粗生成物（４００ｍｇ）を得る。分取型ＨＰＬＣ（方法：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／２５４５／２４８９／Ｑｄａ、カラム名：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３ １０ｕｍ ２０×２５０ｎｍ、移動相Ａ：０．１％ＦＡを含む水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）によって粗生成物（１００ｍｇ）を精製して、白色固体状表題化合物（２５ｍｇ、収率：６．５％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．３６（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例４１
６－モルホリノ－２－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
６－ブロモ－２－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４７．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７０．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を、アルゴンガスで３回脱気し、次いで１１５℃に３６時間加熱する。得られた混合物をろ過し、真空下でろ液を濃縮する。分取型ＨＰＬＣ（システム：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／２５４５／２４８９／Ｑｄａ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０ｕｍ ＯＢＤ １９×１５０ ｍｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：室温）によって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（１７．０ｍｇ、収率：５．６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．８０（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２
Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ａ）４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）モルホリン
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メトキシ－１－ニトロベンゼン（８．００ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（４．０７ｇ、４６７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７ｍｇ、５１ｍｍｏｌ）を加え、７５℃下で反応物を３時間攪拌する。減圧下で反応物を濃縮する。残留物を水（３０ｍＬ）と混合し、懸濁液をろ過する。フィルターケーキを収集し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（１０．０ｇ、収率：９０％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）２－メトキシ－４－モルホリノアニリン
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の４－（３－メトキシ－４－ニトロフェニル）モルホリン（３．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を加え、Ｎ２で反応混合物を３回脱気する。室温下でＨ２气球圧力下で反応混合物を３時間攪拌する。得られた混合物をろ過し、減圧下でろ液を濃縮して、表題化合物（２．３０ｇ、収率：８８％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）２－オキソ－２－（２－（チオフェン－２－カルボニル）ヒドラジノ）酢酸メチル
チオフェン－２－カルボヒドラジド（３．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５．３２ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の混合物に、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２－クロロ－２－オキソ酢酸メチル（３．９ｍｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。室温下で反応混合物を２時間攪拌する。減圧下で得られた混合物を濃縮し、ほとんどのＴＨＦを除去する。ＥＡ（２０ｍＬ×３）で残留物を抽出する。有機層を合併し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（５．３０ｇ、１００％収率）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸メチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－オキソ－２－（２－（チオフェン－２－カルボニル）ヒドラジノ）酢酸メチル（１．４ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２．５６ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）およびトルエン塩化トシル（１．４０ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加える。室温下で得られた混合物を２時間攪拌する。減圧下で反応混合物を濃縮する。酢酸エチルを含む石油エーテル（ＰＥ／ＥＡ＝１／１０～１／１）で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、収率：５０％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ）Ｎ－（２－メトキシ－４－モルホリノフェニル）－５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
メタノール（５ｍＬ）中の５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸メチル（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メトキシ－４－モルホリノアニリン（７７２ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８６ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）を加え、６５℃下で反応物を５時間攪拌する。減圧下で反応混合物を濃縮する。残留物をエタノール（１０ｍＬ）と混合し、真空下でろ過する。真空下でフィルターケーキを乾燥させて、表題化合物（２７ｍｇ、収率：１１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ）。
実施例４３
２－メトキシ－４－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ａ）３－（（３－メトキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシ安息香酸メチル（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．８７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．２７ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（４．１８ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃下で反応物を一晩攪拌する。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し且つ真空下で濃縮する。酢酸エチルを含む石油エーテル（ＥＡ／ＰＥ＝１／１００～１／２）で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、黄色油状表題化合物（７．０ｇ、収率：９３％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）２－メトキシ－４－（ピロリジン－３－イルアミノ）安息香酸メチル塩酸塩
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ）溶液中の３－（（３－メトキシ－４－（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（７．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温下で１８時間攪拌する。５０℃下で真空下で混合物を濃縮し、乾燥させて、黄色固体状表題化合物（５．３ｇ、収率：９２．５％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５１．１［Ｍ－ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
ｃ）２－メトキシ－４－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）安息香酸メチル
メタノール（２０ｍＬ）中の２－メトキシ－４－（ピロリジン－３－イルアミノ）安息香酸メチル塩酸塩（１．０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．２１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、水中３０％）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応物を２時間攪拌する。真空下で反応物を濃縮し、メタノールを含むジクロロメタン（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０／１～１／１５、ｖ／ｖ）で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、黄色固体状表題化合物（４３０ｍｇ、収率：４６．８％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）２－メトキシ－４－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）安息香酸
２－メトキシ－４－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）安息香酸メチル（６００．００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（６８４ｍｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の混合物を、～７０℃に加熱し、この温度下で混合物を１８時間攪拌する。反応物を室温に冷却する。混合物のｐＨを６～７に調節する。真空下で混合物を濃縮して、残留物を得る。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を加え、室温下で混合物を２０分間攪拌し且つろ過する。真空下でろ液を濃縮して、白色泡状表題化合物（４００ｍｇ、収率：８８％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｅ）２－メトキシ－４－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－メトキシ－４－（（１－メチルピロリジン－３－イル）アミノ）安息香酸（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５２４ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（５３９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応物を５分間攪拌する。（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミンＴＦＡ塩（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）を一度に加える。室温下で反応物を３０分間攪拌する。メタノールを含むＤＣＭ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０／１～１／１０、ｖ／ｖ）で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって混合物を精製し、分取型ＨＰＬＣ（基礎方法）によってさらに精製して、白色固体状表題化合物（０．１６ｇ、収率：３８％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｔ，Ｊ＝９．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４４
２－メトキシ－４－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ａ）ｔ－ブチル（２－（（３－メトキシ－４－（（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート
ジオキサン（６ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ブチル（２－アミノエチル）（メチル）カルバメート（１９９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６９．６８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４７．３８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９９１ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で混合物を３回脱気する。１０５℃下で反応物を１８時間攪拌する。反応物をろ過し、水（１５ｍＬ）でろ液を希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で混合物を抽出する。有機層を合併し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下で濃縮する。酢酸エチルを含む石油エーテル（ＰＥ：ＥＡ＝４：１～１：４）で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率：２７％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）２－メトキシ－４－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔ－ブチル（２－（（３－メトキシ－４－（（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）フェニル）アミノ）エチル）（メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加える。室温下で反応物を２時間攪拌する。真空下で反応物を濃縮する。分取型ＨＰＬＣによって残留物を精製して、表題化合物（１７ｍｇ、収率：２１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．０Ｈｚ，３Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
以下の化合物は、実施例４４に記載の手順に従って合成される。
実施例４５
２－メトキシ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ａ）メタンスルホン酸２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル
０℃下で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバメートｔ－ブチルエステル（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（６９３ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（７１９ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、反応物を室温に昇温させる。この温度下で反応物を１．５時間攪拌する。水（１０ｍＬ）で反応物を洗浄し、有機層を分離する。真空下で有機層を濃縮する。酢酸エチルを含む石油エーテル（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：１）で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、黄色油状表題化合物（１．１６ｇ、収率：８０％）を得る。
ｂ）ｔ－ブチル（２－（３－メトキシ－４－（（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸２－（（ｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル（４５８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ヒドロキシ－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃下で反応物を５時間攪拌する。水（２０ｍＬ）で反応物を希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で混合物を抽出し、有機層を合併し、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下で濃縮する。酢酸エチルを含む石油エーテル（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～１：４）で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物（５３ｍｇ、収率：６．０％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）２－メトキシ－４－（２－（メチルアミノ）エトキシ）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔ－ブチル（２－（３－メトキシ－４－（（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）カルバモイル）フェノキシ）エチル）（メチル）カルバメート（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、室温下で反応物を１時間攪拌する。真空下で反応物を濃縮する。分取型ＨＰＬＣによって残留物を精製して、表題化合物（９．９４ｍｇ、収率：２４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８９．１［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．５７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
以下の化合物は、実施例４５に記載の手順に従って合成される。
実施例４６
２－メトキシ－４－（（１－メチルピロリジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
メタノール（１０ｍ）中の２－メトキシ－４－（ピロリジン－３－イルオキシ）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（２４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１２６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）および２－ピコリンボラン（６４１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で反応物を２時間攪拌する。真空下で反応物を濃縮する。メタノールを含むＤＣＭ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：１０、ｖ／ｖ）に溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、粗生成物を得る。粗生成物を分取型ＨＰＬＣによってさらに精製して、白色固体状表題化合物（２．１８ｍｇ、収率：０．８％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４７
４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ａ）４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メトキシ安息香酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシ安息香酸（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、－６５℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（３．３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）を加える。この温度下で反応物を３０分間攪拌する。混合物にアセトン（０．１９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃にゆっくりと昇温させ且つ３０分間攪拌する。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ろ過し且つ真空下で濃縮する。メタノールを含むジクロロメタン（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：７）で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、無色油状表題化合物（５０ｍｇ、収率：１４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メトキシ安息香酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（２１０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）および［５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］メタンアミン（４３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応物を１．５時間攪拌する。分取型ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／２５４５／２４８９、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０ｕｍ ＯＢＤ １９×２５０ｍｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、２０ｍＬ／ｍｉｎ、ＲＴ）によって反応物を精製して、白色固体状表題化合物（７ｍｇ、収率：７．６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）。
実施例４８
４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ａ）４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メトキシ安息香酸メチル
－７０℃下で、ＬＤＡ（８．３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１，３－ジメチル－１，３－ジアジナン－２－オン（７．８ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いて２－メトキシ－４－メチル安息香酸メチル（２．９１ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加える。－７０℃下で反応物を２時間攪拌し、アセトン（１．７８ｍＬ、２４．２２４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を０℃に昇温させ、前記温度下で１時間攪拌する。混合物を食塩水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出する。合併した有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮する。酢酸エチルを含む石油エーテル（ＰＥ／ＥＡ＝１／０～１．５／１）で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、黄色油状表題化合物（９００ｍｇ、収率：１９．２％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２３８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メトキシ安息香酸
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メトキシ安息香酸メチル（１．７ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．００ｇ、７１ｍｍｏｌ）を加える。６０℃下で反応物を２時間攪拌する。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）でｐＨを７～８に調節する。真空下で有機溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）を加える。混合物を塩酸（５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色油状表題化合物（１．４ｇ、収率：７２％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミンＴＦＡ塩（２．１９ｇ、５．５６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．５１ｍＬ、１５．１７１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２．６８ｇ、６．０６８ｍｍｏｌ）および４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－メトキシ安息香酸（１．４ｇ、５．０５７ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応物を１時間攪拌する。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下で濃縮する。酢酸エチルを含む石油エーテル（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１／２）で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、オフホワイト固体状表題化合物（１．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率：５１％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）。
実施例４９
２－メトキシ－４－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ａ）４－ホルミル－２－メトキシ安息香酸
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メトキシ安息香酸（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を－６５℃に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（１５．２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を加える。この温度下で反応物を３０分間攪拌する。この混合物にＤＭＦ（１．６２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで全混合物を０℃にゆっくりと昇温させ、３０分間攪拌する。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下で濃縮する。メタノールを含むジクロロメタン（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１～１：２０）で溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、黄色固体状表題化合物（２．３ｇ、収率：５５％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ １７９．１［Ｍ－Ｈ］－。
ｂ）４－ホルミル－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ホルミル－２－メトキシ安息香酸（３００ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（８２８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６２ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）および（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタンアミンＴＦＡ塩（３４７．１９ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）を加える。室温下で反応物を２時間攪拌する。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および食塩水（４０ｍＬ）で希釈する。有機層を分離し、食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し且つ真空下で濃縮する。メタノールを含むジクロロメタン（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０／１～１／２０）で溶出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、白色固体状表題化合物（１２０ｍｇ、収率：２６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）２－メトキシ－４－（ピペリジン－１－イルメチル）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－ホルミル－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（０．２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０１ｍＬ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応物を１時間攪拌する。この混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、前記温度下で反応物を２時間攪拌する。反応完了後、分取型ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７／２５４５／２４８９、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １０ｕｍ ＯＢＤ １９×２５０ｍｍ、移動相Ａ：０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ、流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：ＲＴ）によって混合物を精製して、白色固体状表題化合物（１８ｍｇ、収率：３０％）を得る。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，４Ｈ），１．５３－１．４７（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ）。
以下の化合物は、実施例４９に記載の手順に従って合成される。
生物分析およびデータ
上記のように、式Ｉの化合物は、ＭＩＦ阻害剤であり、ＭＩＦによって媒介される疾患の治療に使用されることができる。ＭＩＦ阻害剤としての候補化合物の活性を決定するのに適した任意の分析方法によって、化合物の生物学的活性決定することができる。
ＭＩＦ酵素分析
基質としてｐＨＰＰを使用したトートメラーゼ分析
この分析は、無細胞系におけるｐＨＰＰのケト－エノール互変異性体の変換のＭＩＦ触媒初速度を測定することにより、ＭＩＦトートメラーゼ活性を測定する。これは、ホウ酸塩と反応生成物（エノールｐＨＰＰ）との間の複合体の分光光度定量化によって達成される。エノールｐＨＰＰをそのケト型に変換することによって、基質を調製し、このために、メタノール中の０．５ＭｐＨＰＰをｐＨ６．０である５０ｍＭの醋酸ナトリウム緩衝液で１０倍希釈し、次いで室温下で懸濁液を暗所で２４時間振とうし、最後に４℃下で１週間以内に保存し、使用前に５分間の超音波処理を行うことをお勧める。
分析は、底が黒く透明な少量の９６または３８４ウェルポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ）で実施する。まず、６ ｎＭのＭＩＦ含有Ｄ－ＰＢＳ、０．０２５％ｗ／ｖ ＢＳＡおよび３００μＭ ＣＨＡＰＳを含む２μＬの酵素溶液をサンプルウェルおよび陰性対照ウェルに分注し、金属ストローストローカセットを有するディスペンサ―Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）は、シリコン処理剤Ｓｉｇｍａｃｏｔｅで前処理される。次いで、２μＬのＭＩＦを含まない同じ緩衝液を陽性対照ウェルに分配する。すべてのウェルに追加することによって反応を開始する：２μＬの基質溶液、２００ｍＭのホウ酸、２５ｍＭのリン酸ナトリウム、０．０２５％ｗ／ｖ ＢＳＡおよび３００μＭ ＣＨＡＰＳ、ｐＨ６．０中に３ｍＭケトンｐＨＰＰを含む。室温下でプレートをＡｌｌｅｇｒａ ２５Ｒ遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｂｒｅａ、ＣＡ）で、１０００ｒｐｍで２分間遠心分離して、気泡を除去する。次いで、ＥｎＶｉｓｉｏｎでプレートを読み取る。酵素および基質の最終濃度は、それぞれ３ｎＭおよび１．５ｍＭである。吸光度進行曲線の傾きとして各ウェルの初期速度を計算する。
上記のＭＩＦトートメラーゼ分析または同様の分析で、すべての例示化合物（実施例１～８５）を試験する。以下のデータは、複数のテスト結果の平均ｐＩＣ５０値を表している。以下に示すデータは、テストを実施するものが使用する特定の条件および手順によって合理的に異なる場合があることを理解されたい。
分析データ
ＭＩＦに対する化合物の阻害効果を測定する分析結果ｐＩＣ５０データは、以下の表１に示される。
細胞増殖分析
当該分析は、細胞計数キット－８（ＣＣＫ－８）を使用して、細胞増殖を阻害する化合物の能力を検出し、前記キットは、感度の高い比色分析を使用して、細胞増殖および細胞毒性分析における細胞生存率を決定する。水溶性の高いテトラゾリウム塩ＷＳＴ－８は、細胞内のデヒドロゲナーゼ活性によって還元され、組織培養培地に可溶な黄色のホルマザン色素を生成する。細胞内のデヒドロゲナーゼ活性によって生成されるホルマザン色素の量は、生存細胞の数に正比例する。
製造業者（ＤｏｊｉｎｄｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＵＳＡ）の支持に基づいて分析を行う。分析を開始するために、ＢＶ２細胞を２×１０６細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに接種し、試験する化合物で処理し、前記試験する化合物の最高最終分析濃度は、３３．３μＭであり、分析培地を１：３に希釈して、４８時間の１０点濃度応答を生成する。インキュベートした後、ＣＣＫ－８溶液（１０μｌ）を細胞培養プレートの各ウェルに加え、細胞培養プレートを３７℃のインキュベーターで３時間インキュベートする。マイクロプレートリーダー（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して、４５０ｎｍの波長で３回独立して吸光度を記録する。
ＢＶ２細胞増殖において、選択された実施例を試験する。以下のデータは、複数の試験結果の平均ｐＩＣ５０値を表す。試験を実施する者が使用する特定の条件および手順によって、以下に示されるデータは、合理的に異なる場合があることを理解されたい。
ＭＩＦ阻害効果に対する化合物の分析結果ｐＩＣ５０データは、以下の表２に示される。

Claims (5)

  1. 以下から選択される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体若しくは互変異性体：
    ４－（ベンジルオキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物１５）、
    ４－ヒドロキシ－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物１６）、
    ４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物１７）、
    ４－（２－（ベンジルオキシ）エトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物１８）、
    ２－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）酢酸（化合物１９）、
    ４－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物２０）、
    ２－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェノキシ）－２－メチルプロピオン酸（化合物２１）、
    ４－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物２２）、
    ２－メトキシ－４－（（２－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソ―ル－４－イル）メチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物２３）、
    ２－メトキシ－４－（（１－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソ―ル－４－イル）メチル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物２４）、
    ４－（３－シアノプロピル）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物２５）、
    ４－（３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロピル）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物２６）、
    シス－４－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（化合物２７）、
    トランス－４－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（化合物２８）、
    ３’－メトキシ－４’－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸（化合物２９）、
    （３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）プロリン（化合物３０）、
    １－（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）ピペリジン－３－カルボン酸（化合物３１）、
    ２－（（３－メトキシ－４－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）カルバモイル）フェニル）アミノ）－２－メチルプロピオン酸（化合物３２）、
    ４－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－２－メトキシ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物３３）、
    ２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物３７）、
    ２，４－ジメトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物３８）、
    ２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物５１）、
    ４－（２，６－ジメチルモルホリノ）－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物５５）、
    ２－メトキシ－４－（ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物５６）、
    ４－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物５７）、
    ２－メトキシ－４－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物５８）、
    ２－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物５９）、
    ２－メトキシ－４－（２－モルホリノエトキシ）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物６９）、
    ４－（２－ヒドロキシエトキシ）－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物７０）、
    ２－メトキシ－４－（２－メトキシエトキシ）－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物７１）、
    ４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物７８）、
    ４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物７９）、及び
    ４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メトキシ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物８３）。
  2. 化合物が、２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンズアミド（化合物３７）である、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体若しくは互変異性体。
  3. 化合物が、２－メトキシ－４－モルホリノ－Ｎ－（（５－（チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル）ベンズアミド（化合物５１）である、請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体若しくは互変異性体。
  4. 疾患を治療するための、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体若しくは互変異性体、並びに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であって、
    前記疾患が、
    神経膠芽腫、肺がん、乳がん、胃がん、膀胱がん、及び黒色腫から選択される腫瘍、
    慢性閉塞性肺疾患、及び肺炎から選択される炎症性疾患、又は
    関節リウマチ、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスから選択される自己免疫性疾患である医薬組成物。
  5. 疾患を治療する医薬の調製における、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの立体異性体若しくは互変異性体の使用であって、
    前記疾患が、
    神経膠芽腫、肺がん、乳がん、胃がん、膀胱がん、及び黒色腫から選択される腫瘍、
    慢性閉塞性肺疾患、及び肺炎から選択される炎症性疾患、又は
    関節リウマチ、多発性硬化症、及び全身性エリテマトーデスから選択される自己免疫性疾患である使用。
JP2022579764A 2020-06-23 2020-06-23 化合物およびｍｉｆ阻害剤としての用途 Active JP7664642B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2020/097572 WO2021258272A1 (en) 2020-06-23 2020-06-23 Compounds and their uses as mif inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023538199A JP2023538199A (ja) 2023-09-07
JP7664642B2 true JP7664642B2 (ja) 2025-04-18

Family

ID=79032426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022579764A Active JP7664642B2 (ja) 2020-06-23 2020-06-23 化合物およびｍｉｆ阻害剤としての用途

Country Status (6)

Country Link
US (2) US11884682B2 (ja)
EP (1) EP4168399B1 (ja)
JP (1) JP7664642B2 (ja)
KR (1) KR102939061B1 (ja)
CN (1) CN116438174B (ja)
WO (1) WO2021258272A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114457149A (zh) * 2022-01-05 2022-05-10 中南大学湘雅二医院 筛选别嘌醇耐受的基因甲基化标志物的应用及检测试剂
WO2024029583A1 (ja) * 2022-08-05 2024-02-08 国立研究開発法人理化学研究所 新規ピラゾール誘導体及びその用途
CN120813581A (zh) * 2022-12-31 2025-10-17 南京艾美斐生物医药科技有限公司 作为巨噬细胞迁移抑制因子抑制剂的化合物及其用途
CN118425516B (zh) * 2024-06-29 2024-08-30 南昌大学第一附属医院 自身抗体的检测试剂在制备诊断胶质瘤的产品中的应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006510737A (ja) 2002-12-13 2006-03-30 サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド ニコチンアミド系キナーゼ阻害薬
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
JP2008540395A (ja) 2005-05-03 2008-11-20 ファイザー・インク アミドレソルシノール化合物
US20100267714A1 (en) 2008-08-18 2010-10-21 Jorgensen William L Mif modulators
JP2018016572A (ja) 2016-07-27 2018-02-01 大日本住友製薬株式会社 Ｎ−ピリダジン−３−イルスルホンアミド誘導体
US20190002418A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Purdue Research Foundation Adenylyl cyclase inhibitors for chronic pain and opioid dependence
CN110407824A (zh) 2019-08-08 2019-11-05 安徽医科大学 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物及用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1956510A1 (de) * 1969-11-11 1971-05-19 Bayer Ag Neue Oxadiazolderivate
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
AU6470396A (en) * 1995-07-21 1997-02-18 Nissan Chemical Industries Ltd. Semicarbazone derivatives and pesticides
FR2903405B1 (fr) * 2006-07-04 2011-09-09 Pasteur Institut Composes a effet potentialisateur de l'activite de l'ethionamide et leurs applications
US8609663B2 (en) * 2009-11-18 2013-12-17 University Of Massachusetts Compounds for modulating TLR2
US10336721B2 (en) * 2015-02-13 2019-07-02 Yale University Biaryltriazole inhibitors of macrophage migration inhibitory factor
US10538516B2 (en) * 2015-03-25 2020-01-21 National Center For Geriatrics And Gerontology Oxadiazole derivative and pharmaceutical containing same
CN104958289A (zh) * 2015-06-30 2015-10-07 苏州大学张家港工业技术研究院 3-(3-(苯并呋喃-2-羰基)硫脲基)-4-甲氧基苯甲酸的新用途
EP3350166A4 (en) * 2015-09-16 2019-05-01 Metacrine, Inc. FARNESOID-X RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF
US20180317490A1 (en) * 2015-11-04 2018-11-08 Basf Se Substituted oxadiazoles for combating phytopathogenic fungi
CN105481834A (zh) * 2016-01-12 2016-04-13 范国煌 一种巨噬细胞移动抑制因子三环小分子抑制剂及其应用
KR20180036415A (ko) * 2016-09-30 2018-04-09 재단법인 한국파스퇴르연구소 신규 헤테로아릴 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물
US20220144838A1 (en) * 2019-03-13 2022-05-12 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd. Compounds as Inhibitors of Macrophage Migration Inhibitory Factor

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006510737A (ja) 2002-12-13 2006-03-30 サイトピア・リサーチ・ピーティーワイ・リミテッド ニコチンアミド系キナーゼ阻害薬
JP2008540395A (ja) 2005-05-03 2008-11-20 ファイザー・インク アミドレソルシノール化合物
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
US20100267714A1 (en) 2008-08-18 2010-10-21 Jorgensen William L Mif modulators
JP2018016572A (ja) 2016-07-27 2018-02-01 大日本住友製薬株式会社 Ｎ−ピリダジン−３−イルスルホンアミド誘導体
US20190002418A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Purdue Research Foundation Adenylyl cyclase inhibitors for chronic pain and opioid dependence
CN110407824A (zh) 2019-08-08 2019-11-05 安徽医科大学 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物及用途

Non-Patent Citations (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS Combinatorial Science，2015年，17(12)，p.732-741
Antimicrobial Agents and Chemotherapy，2016年，60(6)，p.3276-3282
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2018年，28，p.1758-1764
European Journal of Medicinal Chemistry，2019年11月11日，186，111849 (p.1-13)
Journal of Biomolecular Screening，2016年，21(5)，p.446-458
Journal of Medicinal Chemistry，2011年，54(24)，p.8563-8573
Journal of Medicinal Chemistry，2019年，62(20)，p.9299-9314
Journal of Organic Chemistry，2007年，72(20)，p.7656-7666
Molecules，2015年，20(11)，p.19984-20013
RN 1016149-20-4，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2008年04月21日，検索日：07 MAY 2024
RN 1016416-65-1，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2008年04月22日，検索日：07 MAY 2024
RN 1023798-96-0，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2008年05月30日，検索日：07 MAY 2024
RN 1097512-17-8, 1097409-37-4，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年01月29日，検索日：07 MAY 2024
RN 1100174-46-6，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年02月03日，検索日：07 MAY 2024
RN 1105241-09-5，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年02月13日，検索日：07 MAY 2024
RN 1147838-82-1，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年05月20日，検索日：07 MAY 2024
RN 1170192-12-7，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年07月29日，検索日：07 MAY 2024
RN 1171787-75-9，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年08月02日，検索日：07 MAY 2024
RN 1192939-88-0，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2009年11月20日，検索日：07 MAY 2024
RN 1207041-56-2, 1207010-67-0，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2010年02月22日，検索日：07 MAY 2024
RN 1226446-52-1, 1226444-75-2, 1226443-38-4，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2010年05月30日，検索日：07 MAY 2024
RN 1242939-15-6，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2010年09月27日，検索日：07 MAY 2024
RN 1251695-61-0, 1251610-03-3，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2010年11月03日，検索日：07 MAY 2024
RN 1261003-46-6，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年01月28日，検索日：07 MAY 2024
RN 1286074-95-0，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年04月26日，検索日：07 MAY 2024
RN 1286716-83-3, 1286716-78-6, 1286713-23-2, 1286703-56-7, 1286668-04-9，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年04月27日，検索日：07 MAY 2024
RN 1288428-34-1，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年05月01日，検索日：07 MAY 2024
RN 1324187-40-7，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年08月28日，検索日：07 MAY 2024
RN 1326771-72-5, 1326771-52-1, 1326751-57-8，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年09月01日，検索日：07 MAY 2024
RN 1327011-36-8, 1326967-82-1，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年09月02日，検索日：07 MAY 2024
RN 1328060-27-0, 1328060-16-7, 1328059-26-2, 1327981-18-9, 1327975-01-8, 1327905-17-8, 1327886-48-5, 1327879-97-9, 1327821-95-3, 1327821-77-1, 1327803-18-8, 1327731-87-2, 1327723-13-6, 1327721-15-2, 1327675-98-8, 1327675-66-0，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年09月04日，検索日：07 MAY 2024
RN 1328560-28-6, 1328539-65-6, 1328533-84-1, 1328333-26-1, 1328239-75-3, 1328239-59-3，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年09月05日，検索日：07 MAY 2024
RN 1328569-51-2，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年09月05日，検索日：07 MAY 2024
RN 1328752-54-0，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年09月06日，検索日：07 MAY 2024
RN 1329049-82-2, 1329047-35-9, 1328844-11-6, 1328786-70-4, 1328760-78-6, 1328751-21-8, 1328710-81-1，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年09月06日，検索日：07 MAY 2024
RN 1329328-01-9, 1329274-41-0, 1329213-78-6，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年09月07日，検索日：07 MAY 2024
RN 1329658-58-3, 1328901-35-4, 1327985-15-8, 1327765-23-0, 1327677-75-7, 1323346-30-0, 920483-67-6, 865288-08-0，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2011年09月07日，検索日：07 MAY 2024
RN 1358126-34-7, 1357889-53-2，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2012年02月28日，検索日：07 MAY 2024
RN 1358218-34-4，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2012年02月29日，検索日：07 MAY 2024
RN 1359627-71-6，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2012年03月02日，検索日：07 MAY 2024
RN 1372043-78-1，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2012年05月01日，検索日：07 MAY 2024
RN 1381481-54-4, 1381391-98-5，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2012年07月04日，検索日：07 MAY 2024
RN 1381671-08-4，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2012年07月05日，検索日：07 MAY 2024
RN 1424612-49-6，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2013年03月17日，検索日：07 MAY 2024
RN 1623606-96-1，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2014年09月19日，検索日：07 MAY 2024
RN 1624955-68-5, 1624653-78-6，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2014年09月23日，検索日：07 MAY 2024
RN 1625077-53-3，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2014年09月24日，検索日：07 MAY 2024
RN 1626279-86-4, 1625980-43-9，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2014年09月25日，検索日：07 MAY 2024
RN 1627103-47-2，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2014年09月26日，検索日：07 MAY 2024
RN 1790906-50-1，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2015年06月29日，検索日：07 MAY 2024
RN 1923744-50-6，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2016年06月02日，検索日：07 MAY 2024
RN 1987589-72-9，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2016年09月06日，検索日：07 MAY 2024
RN 1990835-91-0，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2016年09月11日，検索日：07 MAY 2024
RN 2034532-92-6, 2034333-04-3，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2016年11月18日，検索日：07 MAY 2024
RN 2242324-72-5，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2018年08月31日，検索日：07 MAY 2024
RN 2320386-17-0, 2320110-31-2，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2019年05月29日，検索日：07 MAY 2024
RN 2327715-80-8, 2327509-22-6，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2016年06月10日，検索日：07 MAY 2024
RN 2329451-40-1，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2019年06月11日，検索日：07 MAY 2024
RN 2330281-39-3，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2019年06月12日，検索日：07 MAY 2024
RN 2332597-54-1，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2019年06月13日，検索日：07 MAY 2024
RN 2335437-65-3，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2019年06月16日，検索日：07 MAY 2024
RN 2338628-86-5, 2338615-02-2, 2338614-24-5, 2337142-89-7, 2337125-77-4, 2337125-52-5，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2019年06月17日，検索日：07 MAY 2024
RN 2340307-44-8, 2340305-91-9，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2019年06月19日，検索日：07 MAY 2024
RN 2341496-62-4，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2019年06月20日，検索日：07 MAY 2024
RN 2343655-33-2, 2343622-61-5, 2343607-85-0, 2343601-81-8, 2343574-13-8，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2019年06月23日，検索日：07 MAY 2024
RN 2345268-49-5, 2344830-64-2，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2019年06月25日，検索日：07 MAY 2024
RN 2347241-20-5, 2347240-76-8, 2347015-57-8, 2347014-81-5，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2019年06月27日，検索日：07 MAY 2024
RN 2398914-70-8，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2020年01月03日，検索日：07 MAY 2024
RN 865287-23-6, 865249-60-1, 865249-37-2，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2005年10月14日，検索日：07 MAY 2024
RN 865543-70-0，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2005年10月19日，検索日：07 MAY 2024
RN 900339-01-7, 900325-50-0，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2006年08月10日，検索日：07 MAY 2024
RN 920437-24-7，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2007年02月11日，検索日：07 MAY 2024
RN 926591-49-3, 921080-71-9, 921079-99-4，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2007年02月15日，検索日：07 MAY 2024
RN 951612-25-2, 951611-90-8, 951611-35-1，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2007年10月26日，検索日：07 MAY 2024
RN 954338-22-8, 954338-10-4, 954076-82-5, 954048-69-2, 954048-57-8, 953991-73-6, 953991-57-6，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2007年11月16日，検索日：07 MAY 2024
RN 954801-79-7, 954801-70-8，DATABASE REGISTRY [ONLINE] Retrieved from STN，2007年11月19日，検索日：07 MAY 2024
Russian Journal of General Chemistry，2005年，75(3)，p.425-431
STN International，file REGISTRY [online]，2011年09月07日，[令和６年１２月１１日検索]，CAS Registry No. 1329658-58-3(Entered STN: 07 Sep 2011)
Tetrahedron，2016年，72(22)，p.2756-2762

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230026487A (ko) 2023-02-24
EP4168399A1 (en) 2023-04-26
US20210403484A1 (en) 2021-12-30
EP4168399B1 (en) 2026-04-01
US20240083912A1 (en) 2024-03-14
CN116438174A (zh) 2023-07-14
US11884682B2 (en) 2024-01-30
EP4168399A4 (en) 2024-06-05
CN116438174B (zh) 2025-10-31
WO2021258272A1 (en) 2021-12-30
KR102939061B1 (ko) 2026-03-13
JP2023538199A (ja) 2023-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7664642B2 (ja) 化合物およびｍｉｆ阻害剤としての用途
CN103917525B (zh) Lrrk2激酶活性的抑制剂
EP2592933B1 (en) Mif inhibitors and their uses
CN106518845B (zh) 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
TWI516484B (zh) 環丙烷化合物
AU2016323297A1 (en) Hepatitis B core protein modulators
EP2113500A1 (en) MAPK/ERK kinase inhibitors
EA019723B1 (ru) ИНГИБИТОРЫ cMET
JP2006520794A (ja) 化合物
KR20240001709A (ko) 화합물 및 cd38 억제제로서의 용도
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
CN102361557A (zh) 制备阿格列汀的方法
WO2010058846A1 (ja) ４，６-ジアミノニコチンアミド化合物
CA3198096A1 (en) Aryl derivatives for treating trpm3 mediated disorders
CA3076276C (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
JP2021506965A (ja) 置換ピロリジンアミドｉｉ
JP2007504159A (ja) プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
CN118994149A (zh) 一种高效的hpk1降解剂化合物及其制备方法和应用
JP7475370B2 (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤としての置換されている１－アミノ－１ｈ－イミダゾール－５－カルボキサミド
KR20240116588A (ko) 피리미딘 화합물
JP2002501064A (ja) 複素芳香環縮合シクロペンテノピリジン誘導体
CN103957913B (zh) 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
WO2025135111A1 (ja) 新規スルホンアミド誘導体
WO2014199960A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
CN105017140A (zh) 邻氨基苯甲酰胺化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230619

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230619

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240524

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240618

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240918

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20250106

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20250107

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20250115

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20250127

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20250304

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20250401

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7664642

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150