JP7665229B2 - ８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物、その調製方法および使用 - Google Patents

８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物、その調製方法および使用 Download PDF

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Description

本願は医薬技術分野に属し、具体的に、８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物、その調製方法および使用に関し、特に、Ｓｉｒｔｕｉｎ ２（ＳＩＲＴ２とも呼ばれる）の活性または発現を抑制できる８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物、その調製方法および使用に関する。
パーキンソン病は、よく見られる神経変性疾患であり、その主な臨床所見は、患者の動作緩慢、硬直および安静時振戦である。パーキンソン病の病理変化は、主に中脳黒質ドーパミン作動性ニューロンの変性壊死、およびこれに起因する線条体ドーパミン含有量の著しい減少に表される。パーキンソン病患者は、生理的と心理的に大きな負担を負っている。しかし、現在、パーキンソン病神経細胞の変性病変に対して保護作用を果たすことができる薬剤はない。市場におけるパーキンソン病の治療薬剤（例えば、Ｌ－ドーパ）は、主に疾患症状を緩和するものであり、このような薬剤を長期間服用すると、患者に深刻な副反応を与える。従って、新しいパーキンソン病の治療方法を探索し、新しいパーキンソン病の治療薬剤を発見することは、非常に重要な意義を持っている。
Ｓｉｒｔｕｉｎは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼの１種であり、その酵素学的活性は、主にヒストンまたは他のタンパク質中のリシン残基におけるアセチル基を除去することに表される。該過程において、Ｓｉｒｔｕｉｎは、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）に基質の１つとして依存する。Ｓｉｒｔｕｉｎファミリーの遺伝子配列は、異なる種で比較的保守的である。結晶構造の研究によると、Ｓｉｒｔｕｉｎは、サイズが異なる２つのドメインで構成されることが明らかとなる。大きなドメインは配列が保守的であり、ＮＡＤおよびＮＡＤＰ結合酵素の特徴を有する。それと比べ、小さなドメインは配列の変化が大きい。Ｓｉｒｔｕｉｎの活性中心は、大きなドメインと小さなドメインとの間のスリット部分に位置する。ヒト由来のＳｉｒｔｕｉｎファミリーは、ＳＩＲＴ１～７という７種のメンバーを含み、それぞれ異なる細胞内部位に位置し、ｐ５３、α－ｔｕｂｕｌｉｎ、ＦＯＸＯ等を含む異なる基質に結合して作用することにより、異なる生物調節機能を実現する。Ｓｉｒｔｕｉｎの生物学的機能は、現在の生命医学研究のホットスポットであり、その機能は、主に代謝、老化、長生き、ストレス反応およびゲノム安定等に関連する分野に表される。
Ｓｉｒｔｕｉｎファミリー内の重要な一員として、ＳＩＲＴ２は、主に細胞質に分布され、その作用する基質タンパク質は、α－ｔｕｂｕｌｉｎ、ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ４、ｐ５３、ＦＯＸＯ、および１４－３－３ ｐｒｏｔｅｉｎを含む。ＳＩＲＴ２の機能研究によると、ＳＩＲＴ２はＨ４－Ｋ１６を脱アセチル化することにより、細胞の有糸分裂のプロセスを調節制御し、ＳＩＲＴ２は、後期促進複合体／サイクロソーム（Ａｎａｐｈａｓｅ
Ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ Ｃｏｍｐｌｅｘ／Ｃｙｃｌｏｓｏｍｅ、ＡＰＣ／Ｃ）システムの活性を活性化することによりゲノムの安定を維持し、ＳＩＲＴ２は、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ １と３（ＲＩＰ１とＲＩＰ３）の相互結合を媒介することにより、細胞壊死のプロセスを調節制御することが明らかとなる。最新の研究によると、ＳＩＲＴ２活性の抑制は、パーキンソン病の治療上で潜在的な価値があることが明らかとなり、具体的には、以下に示される。（１）ＳＩＲＴ２は、成人の脳の中枢神経系で高存在量で発現されて関連する生理代謝を調節し、（２）ＳＩＲＴ２のｓｉＲＮＡおよび低分子抑制剤ＡＧＫ２は、α－ｓｙｎｕｌｅｉｎによる神経細胞毒性を救うことができ、ＡＧＫ２は、インビボでトランスジェニックパーキンソン病ショウジョウバエモデルの神経細胞をアポトーシスを減少するように用量依存的に保護することもでき、（３
）ＳＩＲＴ２は、ＦＯＸＯ３ａを脱アセチル化することにより、ＢｉｍのＲＮＡおよびタンパク質レベルでの発現を高め、Ｎ－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－４－ｐｈｅｎｙｌ－１，２，３，６－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ、ＭＰＴＰ）が作用したパーキンソン病細胞モデルのアポトーシスおよびＭＰＴＰが作用したマウスモデルの脳中の細胞アポトーシスを促進する。しかし、ＳＩＲＴ２遺伝子をノックアウトしたマウス脳中には、黒質線条体の損傷が著しく減少するという現象が表示され、（４）また、ＳＩＲＴ２の低分子抑制剤ＡＫ－７は、別の神経変性疾患－Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ疾患のトランスジェニックマウスの脳中突然変異Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎの集まりを著しく減少でき、且つ、Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ疾患のトランスジェニックマウスの行動表現を著しく向上させ、その生存時間を延長することができる。従来技術における代表的なＳＩＲＴ２低分子抑制剤は、以下のいくつかを含む。
Figure 0007665229000001
ＳＩＲＴ２低分子抑制剤のパーキンソン病の治療上での潜在的な活性に鑑み、新しいＳＩＲＴ２抑制剤の設計や合成は、現在の研究のホットスポットの１つである。
従来技術の不足に対し、本願の目的は、８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物、その調製方法および使用を提供することであり、特に、ＳＩＲＴ２活性または発現を抑制できる８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物、その調製方法および使用を提供することである。本願は、著しいＳＩＲＴ２抑制活性を有し、且つＳＩＲＴ２に対して良好な選択性を有し、パーキンソン病、代謝性疾患、腫瘍等の予防および治療に使用できる新規構造の８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物を開発した。
この出願目的のために、本願は、以下の技術案を採用する。
態様１において、本願は、
式（Ｉ）に示す８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物であって、
Figure 0007665229000002
ただし、Ａ環は独立して、フェニル基、ナフチル基および５～１４員の芳香族複素環基（例えば、５員の芳香族複素環基、６員の芳香族複素環基、７員の芳香族複素環基、８員の芳香族複素環基、９員の芳香族複素環基、１０員の芳香族複素環基、１１員の芳香族複素環基、１２員の芳香族複素環基、１３員の芳香族複素環基、１４員の芳香族複素環基）からなる群から選ばれ、
前記フェニル基、ナフチル基および５～１４員の芳香族複素環基は、無置換または１～５個（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ）のＲａによって置換され、Ｒａはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、アミノスルホニル基、メタンスルホネート基、イソプロパンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１～８アルキルオキシ基、Ｃ１～８アルキルカルボニル基、Ｃ１～８アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基およびフェニル基からなる群から選ばれ、
前記Ｒａにおいて、前記Ｃ１～８アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、およびフェニル基は、無置換または１～５個（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ）のＲｂによって置換され、前記Ｒｂはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、アミノスルホニル基、メタンスルホネート基、イソプロパンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ホルミルアミノ基、およびＣ１～８アルキルカルボニル基からなる群から選ばれる、
８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物を提供する。
上記Ｃ１～８とは、置換基の炭素数が１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つであることを意味し、Ｃ３～８とは、置換基の炭素数が３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つであることを意味する。
本願に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物は、新しい化合物構造であり、且つ、そのインビトロＳＩＲＴ２抑制活性が５０％以上に達し、そのうちの１８個の化合物のインビトロＳＩＲＴ２抑制活性ＩＣ５０がマイクロモルレベルに達し、特に、そのうちの１１個の化合物のＩＣ５０値が１０－７ｍｏｌ／Ｌレベルに達し、そのうちの４つの化合物のＩＣ５０値が１０－８ｍｏｌ／Ｌレベルに達し、良好なＳＩＲＴ２抑制活性を示し、且つ、神経腫細胞に対して著しい保護効果を有する。従って、ＳＩＲＴ２過剰活性
またはＳＩＲＴ２の過剰発現に関連する疾患または病態を治療および／または予防するための薬剤の調製、あるいはパーキンソン病、代謝性疾患、腫瘍を治療および／または予防するための薬剤の調製に広く使用することができる。
好ましくは、式（Ｉ）において、Ａ環は、独立してフェニル基、ナフチル基および５～１４員の芳香族複素環基（例えば、５員の芳香族複素環基、６員の芳香族複素環基、７員の芳香族複素環基、８員の芳香族複素環基、９員の芳香族複素環基、１０員の芳香族複素環基、１１員の芳香族複素環基、１２員の芳香族複素環基、１３員の芳香族複素環基、１４員の芳香族複素環基）からなる群から選ばれ、
前記フェニル基、ナフチル基および５～１４員の芳香族複素環基は、無置換または１～５個（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ）のＲａによって置換され、Ｒａはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、アミノスルホニル基、メタンスルホネート基、イソプロパンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルカルボニル基、Ｃ１～６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、およびフェニル基からなる群から選ばれ、
前記Ｒａにおいて、前記Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、およびフェニル基は、無置換または１～５個（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ）のＲｂによって置換され、前記Ｒｂはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、アミノスルホニル基、メタンスルホネート基、イソプロパンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ホルミルアミノ基、およびＣ１～６アルキルカルボニル基からなる群から選ばれる。
上記Ｃ１～６とは、置換基の炭素数が１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つであることを意味し、Ｃ３～６とは、置換基の炭素数が３つ、４つ、５つ、６つであることを意味する。
好ましくは、前記８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の構造は、式（ＩＡ）に示す。
Figure 0007665229000003
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチルスルホ
ニル基、イソプロピルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、アミノスルホニル基、メタンスルホネート基、イソプロパンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１～４アルキルオキシ基、Ｃ１～４アルキルカルボニル基、Ｃ１～４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１～４アルキル基、およびフェニル基からなる群から選ばれる。
上記Ｃ１～４とは、置換基の炭素数が１つ、２つ、３つ、４つであることを意味する。
好ましくは、前記８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の構造は、式（ＩＢ）に示す。
Figure 0007665229000004
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、メチルスルホニル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１～４アルキルオキシ基、Ｃ１～４アルキルカルボニル基、およびＣ１～４アルキル基からなる群から選ばれ、Ｘは、独立してＮまたはＣから選ばれる。
上記Ｃ１～４とは、置換基の炭素数が１つ、２つ、３つ、４つであることを意味する。
更に好ましくは、前記８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物は、以下に示す構造（それぞれ構造式で表され、またはＩＵＰＡＣ命名で表される）から選ばれる。
Figure 0007665229000005
Figure 0007665229000006
Figure 0007665229000007
Figure 0007665229000008
態様２において、本願は、態様１に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の立体異性体、その医薬的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物を提供する。
好ましくは、前記医薬組成物は医薬的に許容可能な薬用補助剤、例えば、担体、希釈剤、賦形剤、充填剤、粘着剤、湿潤剤、崩壊剤、乳化剤、溶解補助剤、可溶化剤、浸透圧調整剤、界面活性剤、コーティング材、着色剤、ｐＨ調整剤、酸化防止剤、抗菌剤または緩衝剤等を更に含む。
本願に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の医薬的に許容可能な塩は、８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物と、塩酸、臭化水素酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸から選ばれる酸と形成された塩である。好ましくは、塩酸、臭化水素酸、ｐ－トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。
態様３において、本願は、態様１に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の調製方法を提供し、前記調製方法は、
Figure 0007665229000009
 とＤＩＰＥＡとを混合してから、４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドと混合して反応して取得することを含み、Ａ環の限定範囲は、態様１に限定される範囲と一致し、
その反応式は以下に示す。
Figure 0007665229000010
好ましくは、前記４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドの調製方法は、
（１）８－ブロモクマリンとｎ－ブチルリチウムとを混合してから、真空条件でＣＯ２ガスと混合し、反応してクマリン－８－カルボン酸を取得することと、
（２）クマリン－８－カルボン酸とＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡとを混合してから、４－アミノピリジン－２－スルホン酸と混合し、反応して４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホン酸を取得することと、
（３）４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホン酸とジクロロスルホキシドとを混合し、反応して４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドを取得することと、を含み、
その反応式は以下に示す。
Figure 0007665229000011
本願の好ましい技術案として、前記４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドの調製方法は、以下のステップを含む。
Figure 0007665229000012
（１）ｎ－ブチルリチウム（ｎ－へキサン溶液）を－７８℃で窒素保護下で８－ブロモクマリンの無水テトラヒドロフラン溶液内に徐々に加える。－７８℃で３時間撹拌した後、溶液を液体窒素浴内で冷凍してから真空引きし、続いてＢａＣＯ３と濃硫酸との反応により生成されたＣＯ２ガスを導入する。混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、室温下において飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチした。塩酸でｐＨを約５に調整し、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾
燥して濃縮する。シリカゲルカラムで精製して、クマリン－８－カルボン酸を取得する。
Figure 0007665229000013
（２）一口フラスコにクマリン－８－カルボン酸、縮合剤ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、超乾燥ジクロロメタンを加える。室温で撹拌する。その後、４－アミノピリジン－２－スルホン酸のジクロロメタン溶液を１滴ずつ滴下する。滴下が完了した後、室温で５時間撹拌する。ＴＬＣで反応の完全を検出する。混合液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルカラムで精製して、４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホン酸を取得する。
Figure 0007665229000014
（３）まず、ジクロロスルホキシドをフラスコに導入して６０℃に加熱する。撹拌しながら、反応液に４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホン酸を１滴ずつ滴下し、６０℃に加熱する。反応生成物である塩化水素および二酸化硫黄はガス状で還流冷却管によって出る。滴下が完了した後、ガスが出ないまで混合物を６０℃でさらに２時間撹拌する。その後、過剰のジクロロスルホキシドを真空ポンプで留去する。シリカゲルカラムで精製して、４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドを取得する。
Figure 0007665229000015
（４）各種の芳香族アミンの無水テトラヒドロフラン溶液にＤＩＰＥＡを加える。その後、混合物を室温で撹拌する。その後、４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドを反応液に加える。混合物を室温で２０ｍｉｎ撹拌する。ＴＬＣで反応の完全を検出する。シリカゲルカラムで精製して、生成物を取得する。
態様４において、本願は、態様１に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物または態様２に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の立体異性体、その医薬的に許容可能な塩、それを含む医薬組成物の、ＳＩＲＴ２過剰活性またはＳＩＲＴ２の過剰発現に関連する疾患または病態を治療および／または予防するための薬剤の調製における使用を提供する。
好ましくは、前記ＳＩＲＴ２過剰活性またはＳＩＲＴ２の過剰発現に関連する疾患または病態は、パーキンソン病、代謝性疾患または腫瘍を含む。
態様５において、本願は、態様１に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物または態様２に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の立体異性体、その医薬的に許容可能な塩、それを含む医薬組成物の、ＳＩＲＴ２抑制剤の調製における使用を提供する。
態様６において、本願は、ＳＩＲＴ２過剰活性またはＳＩＲＴ２の過剰発現に関連する疾患または病態を治療および／または予防する方法を提供し、該方法は、必要な被験者に対して治療および／または予防有効量の態様１に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物または態様２に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の立体異性体、その医薬的に許容可能な塩、それを含む医薬組成物を使用することを含む。
好ましくは、前記ＳＩＲＴ２過剰活性またはＳＩＲＴ２の過剰発現に関連する疾患または病態は、パーキンソン病、代謝性疾患または腫瘍を含む。
以下、本願の各態様および特徴について更に説明する。
本願で使用される各種の用語およびフレーズが当業者に周知される一般的な意味を有するが、なお、本願は、依然としてここでこれらの用語およびフレーズについて更に詳しい説明および解釈が望まれており、言及される用語およびフレーズが周知される意味と一致しない場合、本願で記述される意味に準じる。以下は本願で使用される様々な用語の定義であり、これらの定義は、特に明記されていない限り、本願の明細書全体で使用される用語に適用される。以下、本願の化合物の各基の定義を提供し、別段の定義の以外、それらは明細書および特許請求の範囲で統一に使用される。
本願で言及されるように、「ハロゲン」、「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン化」等の用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、特にフッ素、塩素または臭素を表す。
本願で言及されるように、用語の「アルキル基」は、所定の数の炭素数を有するアルキル基を意味し、直鎖または分岐のアルキル基であってもよく、例えば、前記「Ｃ１～８アルキル基」の場合、炭素数１、２、３、４、５、６、７、８のアルキル基を意味し、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ１～７アルキル基、Ｃ２～８アルキル基、Ｃ２～７アルキル基、Ｃ２～６アルキル基、Ｃ３～８アルキル基、Ｃ３～７アルキル基、Ｃ３～６アルキル基等で表されるサブレンジの基を含んでもよく、ならびに好ましい具体的な基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基であり、更に好ましくは、メチル基、イソプロピル基である。例えば、前記「Ｃ１～６アルキルオキシ基」、「Ｃ１～６アルキルホルミル基」、「Ｃ１～６アルキルオキシホルミル基」または「Ｃ１～６アルキル基」のうちの「Ｃ１～６アルキル」は、炭素数１、２、３、４、５、６のアルキル基を意味し、Ｃ１～５アルキル基、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ２～６アルキル基、Ｃ２～５アルキル基、Ｃ２～４アルキル基、Ｃ３～６アルキル基、Ｃ３～５アルキル基、Ｃ３～４ア
ルキル基等で表されるサブレンジの基を含んでもよく、ならびに好ましい具体的な基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基であり、更に好ましくは、メチル基である。例えば、前記「Ｃ１～４アルキルカルボニル基」または「Ｃ１～４アルキルオキシカルボニル基」のうちの「Ｃ１～４アルキル」は、炭素数１、２、３、４のアルキル基を意味し、Ｃ１～４アルキル基、Ｃ２～４アルキル基等で表されるサブレンジの基を含んでもよく、好ましい具体的な基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基である。
本願で言及されるように、用語の「シクロアルキル基」は、所定の数の環炭素数を有する環状アルキル基を意味し、例えば、言及される「Ｃ３～８シクロアルキル基」の場合、炭素数３、４、５、６、７、８のシクロアルキル基を意味し、Ｃ３～７シクロアルキル基、Ｃ３～４シクロアルキル基、Ｃ４～６シクロアルキル基等で表されるサブレンジの基を含んでもよく、ならびに好ましい具体的な基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基であり、更に好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。例えば、前記「Ｃ３～６シクロアルキル基」とは、炭素数３、４、５、６のシクロアルキル基を意味し、Ｃ３～６シクロアルキル基、Ｃ３～５シクロアルキル基、Ｃ４～５シクロアルキル基等で表されるサブレンジの基を含んでもよく、ならびに好ましい具体的な基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基であり、更に好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
本願で言及されるように、用語の「芳香族複素環基」は、１～４個のヘテロ原子を含む複素環芳香族系を意味し、前記ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄のヘテロ原子を含む。本願で言及されるように、「５～１４員の芳香族複素環基」とは、５～１４個の環原子を含む複素環芳香族系を意味する。具体的な実施例は、１つの炭素原子および窒素、酸素、硫黄から選ばれる４つのヘテロ原子を含むアリール基（好ましい具体的な基は、例えば、テトラゾール基である）と、２つの炭素原子および窒素、酸素、硫黄から選ばれる３つのヘテロ原子を含むアリール基（好ましい具体的な基は、例えば、１，２，３－トリアゾール基、１，２，４－トリアゾール基、オキサジアゾール基、チアジアゾール基である）と、３つの炭素原子および窒素、酸素、硫黄から選ばれる２つのヘテロ原子を含むアリール基（好ましい具体的な基は、例えば、イミダゾール基、ピラゾール基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、チアゾール基、イソチアゾール基である）と、４つの炭素原子および窒素、酸素、硫黄から選ばれる１～２つのヘテロ原子を含むアリール基（好ましい具体的な基は、例えば、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基である）と、５つの炭素原子および窒素、酸素、硫黄から選ばれる１つのヘテロ原子を含むアリール基（好ましい具体的な基は、例えば、ピリジル基であり、好ましくは、ピリジル基である）と、６つの炭素原子および窒素、酸素、硫黄から選ばれる３つのヘテロ原子を含むアリール基（好ましい具体的な基は、例えば、ベンゾトリアゾール基である）と、７つの炭素原子および窒素、酸素、硫黄から選ばれる２つのヘテロ原子を含むアリール基（好ましい具体的な基は、例えば、ベンズイミダゾール基、ベンズピラゾール基である）と、８つの炭素原子および窒素、酸素、硫黄から選ばれる１～２個のヘテロ原子を含むアリール基（好ましい具体的な基は、例えば、インドール基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾピラジニル基、ベンゾピリミジニル基、ベンゾピリダジニル基である）と、９つの炭素原子および窒素、酸素、硫黄から選ばれる１つのヘテロ原子を含むアリール基（好ましい具体的な基は、例えば、キノリル基、イソキノリル基である）とを含む。
本願で言及されるように、用語の「有効量」は、被験者で本願に係る疾患または病態の
治療および／または予防を実現できる用量を意味する。
本願で言及されるように、用語の「医薬組成物」は、「組成物」を更に意味してもよく、被験者で、特に哺乳動物で本願に係る疾患または病態の治療および／または予防を実現することに使用できる。
本願で言及されるように、用語の「被験者」は、患者、または本願に係る化合物、薬用塩またはその医薬組成物を受けることで本願に係る疾患または病態を治療および／または予防する動物、特に哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、サル、ウシ、ウマ等を意味してもよい。
本願で言及されるように、用語の「疾患および／または病態」は、前記被験者の１つの身体状態を意味し、該身体状態は本願に係る疾患および／または病態に関連する。例えば、本願に係る疾患および／または病態は、１つの身体状態、例えば、パーキンソン病態の身体状態を意味してもよいし、１つの疾患状態、例えば、パーキンソン病等の疾患状態として表されることを意味してもよい。本文で、身体状態と疾患状態とは区別しなく、または両者は互いに代表することができ、例えば、「パーキンソン病」と「パーキンソン症」とは交換して使用することができる。
本願で言及されるように、用語の「医薬的に許容可能な」は、例えば、「医薬的に許容可能な塩」を説明する場合、該塩は、被験者に生理学的に許容可能なものだけでなく、医薬的に使用価値のある合成物質を指してもよく、例えば、キラル分割を行う時に形成された中間体としての塩であり、このような中間体の塩を被験者に直接投与することができないが、該塩は、本願の最終生成物を取得するために働くことができる。
本願の更なる態様において、更に本願の化合物を活性成分とする医薬組成物に関する。該医薬組成物は、本分野の公知方法に基づいて調製することができる。本願の化合物を１種または複数種の医薬的に許容可能な固形または液体賦形剤および／または補助剤と結合することにより、ヒトまたは動物が使用するために適する任意の剤形に作製することができる。本願の化合物のその医薬組成物における含有量は、通常０．１～９５重量％である。
本願の化合物またはそれを含む医薬組成物は、単位用量の形式で投与することができ、投与経路は、腸または非腸であってもよく、例えば、経口、静脈注射、筋肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、目、肺および気道、皮膚、膣、直腸等である。
投与剤形は、液体剤形、固形剤形または半固形剤形であってもよい。液体剤形は、溶液剤（真溶液およびコロイド溶液を含む）、乳剤（ｏ／ｗ型、ｗ／ｏ型および複合型乳剤を含む）、懸濁化剤、注射剤（水注射剤、粉注射剤および輸液を含む）、点眼剤、点鼻剤、ローション剤およびリニメント剤等であってもよく、固形剤形は、錠剤（普通錠、腸溶錠、バッカル錠、分散錠、チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、腸溶性カプセルを含む）、顆粒剤、散剤、ペレット、ドロップ、坐剤、フィルム剤、貼布剤、（粉末）エアゾール剤、スプレー剤等であってもよく、半固形剤形は、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤等であってもよい。
本願の化合物は、一般的な製剤に作製されてもよいし、徐放製剤、放出制御製剤、ターゲッティング製剤および各微粒子投与システムに作製されてもよい。
本願の化合物を錠剤に作製するために、本分野の公知の各賦形剤を広く使用することができ、希釈剤、接着剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、溶解補助剤を含む。希釈剤は、デンプ
ン、デキストリン、ショ糖、ブドウ糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、微結晶セルロース、硫酸カルシウム、リン水素カルシウム、炭酸カルシウム等であってもよく、湿潤剤は、水、エタノール、イソプロピルアルコール等であってもよく、粘着剤は、デンプンスラリー、デキストリン、シロップ、ハチミツ、ブドウ糖溶液、微結晶セルロース、アラビアゴムスラリー、ゼラチンスラリー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、アクリル樹脂、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール等であってもよく、崩壊剤は、ドライデンプン、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよびクエン酸、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ドデシルスルホン酸ナトリウム等であってもよく、潤滑剤および溶解補助剤は、タルク粉末、シリカ、ステアリン酸塩、酒石酸、流動パラフィン、ポリエチレングリコール等であってもよい。
錠剤を更にコーティング錠、例えば糖コーティング錠、フィルムコーティング錠、腸溶性コーティング錠、または二重錠および多層錠に作製してもよい。
投与単位をカプセル剤に作製するために、有効成分の本願の化合物を希釈剤、溶解補助剤と混合し、混合物を直接にハードカプセルまたはソフトカプセルに入れることができる。有効成分の本願の化合物を希釈剤、接着剤、崩壊剤と顆粒またはペレットに作製してから、ハードカプセルまたはソフトカプセルに入れることもできる。本願の化合物錠剤を調製するための各希釈剤、接着剤、湿潤剤、崩壊剤、溶解補助剤の品種は、本願の化合物のカプセル剤を調製するために使用できる。
本願の化合物を注射剤に作製するために、水、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコールまたはそれらの混合物を溶媒とし、本分野で常用される可溶化剤、溶解補助剤、ｐＨ調整剤、浸透圧調整剤を適量に加えることができる。可溶化剤または溶解補助剤は、ポロキサマー、レシチン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン等であってもよく、ｐＨ調整剤は、リン酸塩、醋酸塩、塩酸、水酸化ナトリウム等であってもよく、浸透圧調整剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖、リン酸塩、醋酸塩等であってもよい。凍結乾燥粉注射剤を調製する場合、マンニトール、ブドウ糖等をプロッパントとして加えることもできる。
また、必要があれば、薬剤製剤に着色剤、防腐剤、香料、矯味剤または他の添加剤を加えてもよい。
薬剤投与の目的を達成して治療効果を強化するために、本願の薬剤または医薬組成物は、任意の公知の投与方法で投与することができる。
本願の化合物の医薬組成物の投与量は、疾患を予防または治療する必要がある性質および重症度、患者または動物の個体状況、投与経路および剤形等に従い、大幅に変化することができる。一般的には、本願に係る化合物は、毎日の適当な用量範囲が０．００１～１５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ体重であることが好ましく、１～６０ｍｇ／ｋｇ体重であることがより好ましく、２～３０ｍｇ／ｋｇ体重であることが最も好ましい。上記用量は、１つの投与量単位でまたはいくつかの投与量単位に分けて投与することができ、医者の臨床経験および他の治療手段の使用を含む投与態様により決定される。
本願の化合物または組成物は、単独で服用してもよいし、他の治療薬剤または対症薬剤と併用してもよい。本願の化合物が他の治療薬剤と協働作用がある場合、実際の状況に応
じてその用量を調整すべきである。
従来技術に対し、本願は、以下の有益な効果を有する。
本願に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物は、新しい化合物構造であり、且つ、そのインビトロＳＩＲＴ２抑制活性が５０％以上に達し、そのうちの１８個の化合物のインビトロＳＩＲＴ２抑制活性ＩＣ５０がマイクロモルレベルに達し、特に、そのうちの１１個の化合物のＩＣ５０値が１０－７ｍｏｌ／Ｌレベルに達し、そのうちの４つの化合物のＩＣ５０値が１０－８ｍｏｌ／Ｌレベルに達し、良好なＳＩＲＴ２抑制活性を示し、且つ、神経腫細胞に対して著しい保護効果を有する。従って、ＳＩＲＴ２過剰活性またはＳＩＲＴ２の過剰発現に関連する疾患または病態を治療および／または予防するための薬剤の調製、またはパーキンソン病、代謝性疾患、腫瘍を治療および／または予防する薬剤の調製に広く使用することができる。
試験例３における本願に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物のＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞損傷に対する保護作用の結果の統計図である。
以下、具体的な実施形態により本願の技術案について更に説明する。当業者であれば、前記実施例は、本願を理解するためのものに過ぎず、本願の具体的な制限と見なされるべきではないことを理解すべきである。
以下の全ての実施例または調製例について、当業者に良く知られている標準的な操作および精製方法を使用することができる。特に断りのない限り、全ての温度は℃（摂氏）で表され、化合物の構造は、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）および／または質量分析（ＭＳ）により確定された。
以下の全ての実施例または調製例について、化合物の構造は、核磁気共鳴水素スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）または質量分析（ＭＳ）により確定された。核磁気共鳴水素スペクトルのシフト（δ）は、百万分の一（ｐｐｍ）の単位で与えられた。核磁気共鳴スペクトルは、Ｍｅｒｃｕｒｙ－３００またはＭｅｒｃｕｒｙ－４００型核磁気共鳴装置で測定し、重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）または重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）を溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または３－（トリメチルシリル）重プロピオン酸ナトリウム（ＴＳＭ）を内部標準とした。
電子天秤は、日本Ｙａｎａｃｏ ＬＹ－３００型電子天秤を採用した。
カラムクロマトグラフィーは、２００～３００メッシュまたは３００～４００メッシュのシリカゲルを担体として使用した。
無水溶媒は、いずれも標準方法により処理された。他の試薬は、いずれも市販の分析用純度であった。
ここで、
ＨＡＴＵは、２－（７－Ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ－１－ｙｌ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍ ｈｅｘａｆｌｕｏｒ－ｏｐｈｏｓｐｈａｔで、即ち、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートであった。
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ｄｉｉｓｏｍｒｏｍｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅで、即ち、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであった。
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍａｍｉｄｅで、即ち、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであった。
以下の調製例および実施例に係る原料の由来は、以下のとおりである。
８－ブロモクマリンは、上海アラジン生化科技株式会社から購入され、ＣＡＳ：３３４９１－３０－４であり、
４－アミノピリジン－２－スルホン酸は、ＳＹＮＣＨＥＭ－ＯＨＧ社から購入され、ＣＡＳ：９００８０４－１４－０であり、
４－クロロアニリン、３－クロロアニリン、２－クロロアニリン、４－メチルアニリン、３－ニトロアニリン、２－シアノアニリン、４－フルオロアニリン、４－メチルスルホニルアニリン、４－トリフルオロメチルアニリン、４－フェニルアニリン、４－ヒドロキシルアニリン、４－メトキシアニリン、３，４－フルオロアニリン、３－ブロモ－４－クロロアニリン、７－ブロモ－１－ナフチルアミン、３－クロロ－１－ナフチルアミン、５－アミノキノリン、３－ブロモ－５－アミノキノリンは、それぞれマックリン（上海）生化科技有限公司、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈシグマアルドリッチ（上海）貿易有限公司、Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（北京）有限公司、Ｍｅｒｙｅｒ（上海）化学技術有限公司、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（中国）化学有限公司、北京偶合科技有限公司、上海アラジン生化科技株式会社、ソルアルビオサイエンス＆テクノロジー（北京）株式会社、ＩｎｎｏＣｈｅｍ（北京）科技有限公司から購入された。
［調製例１］
本調製例で、下式で示される中間体４を調製し、合成ルートは、以下であった。
Figure 0007665229000016
（１）ｎ－ブチルリチウム（１．６０Ｍのｎ－へキサン溶液）（１４．００ｍＬ、２２．３３ｍｍｏｌ）を－７８℃で窒素保護下で８－ブロモクマリン（５．００ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液内に徐々に加えた。－７８℃で３時間撹拌した後、溶液を液体窒素浴で冷凍してから真空引きし、続いてＢａＣＯ３（５．２９ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ）と濃硫酸（１．４３ｍＬ、２６．８０ｍｍｏｌ）との反応により生成されたＣＯ２ガスを導入した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、２０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクエンチした。塩酸でｐＨを５に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で３回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムで精製して、生成物であるクマリン－８－カルボン酸（１．６１ｇ、収率３８％）を取得した。
（２）一口フラスコにクマリン－８－カルボン酸（１．６０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、縮合剤ＨＡＴＵ（３．２０ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．９３ｍＬ、１６．８４ｍｍｏｌ）、超乾燥ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えた。２０℃で３０ｍｉｎ撹拌
した。その後、４－アミノピリジン－２－スルホン酸（１．３３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を１滴ずつ滴下した。滴下が完了した後、２０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣで反応の完全を検出した。混合液に水を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムで精製して、生成物である４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホン酸（１．６１ｇ、収率６１％）を取得した。
（３）まず、ジクロロスルホキシド（５ｍＬ）をフラスコに導入して６０℃に加熱した。撹拌しながら、３時間内で反応液内に４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホン酸（１．６０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加え、６０℃に加熱した。反応生成物である塩化水素および二酸化硫黄がガス状で還流冷却管によって出た。滴下が完了した後、ガスが出ないまで混合物を６０℃で再び２時間撹拌した。その後、過剰のジクロロスルホキシドを真空ポンプで留去した。シリカゲルカラムで精製して、生成物である４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリド（０．５９ｇ、収率３５％）を取得した。
［実施例１］
本実施例で、化合物１であるＮ－（２－（Ｎ－（４－クロロフェニル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000017
４－クロロアニリン（０．１７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１０６－４７－８）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液内にＤＩＰＥＡ（０．４８ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を２０℃で１０ｍｉｎ撹拌した。その後、４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリド（０．５０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を反応液内に加えた。混合物を２０℃で２０ｍｉｎ撹拌した。ＴＬＣで反応の完全を検出した。シリカゲルカラムで精製して、生成物（０．２１ｇ、収率３３％）を取得した。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝
４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１０－７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｍ， １Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ 計算値４５６．０４２１、実測値４５６．０４５４。
［実施例２］
本実施例で、化合物２であるＮ－（２－（Ｎ－（３－クロロフェニル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000018
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを３－クロロアニリンに置き換えて白色の固体を０．１６ｇ取得し、収率が２６％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１０－７．３８
（ｍ， ５Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｍ， １Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ 計算値４５６．０４２１、実測値４５６．０４３４。
［実施例３］
本実施例で、化合物３であるＮ－（２－（Ｎ－（２－クロロフェニル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000019
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを２－クロロアニリンに置き換えて白色の固体を０．２６ｇ取得し、収率が４２％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝
４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５－７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｍ， １Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ 計算値４５６．０４２１、実測値４５６．０４１４。
［実施例４］
本実施例で、化合物４であるＮ－（２－（Ｎ－（４－メチルフェニル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000020
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを４－メチルアニリンに置き換えて白色の固体を１．９７ｇ取得し、収率が３３％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝
４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２－７．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ３Ｏ５Ｓ 計算値４３６．０９６７、実測値４３６．０９４５。
［実施例５］
本実施例で、化合物５であるＮ－（２－（Ｎ－（３－ニトロフェニル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000021
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを３－ニトロアニリンに置き換えて白色の固体を０．２３ｇ取得し、収率が３６％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝
５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０－７．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１０－７．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９２ （ｍ， １Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１５Ｎ４Ｏ７Ｓ 計算値４６７．０６６１、実測値４６７．０６４６。
［実施例６］
本実施例で、化合物６であるＮ－（２－（Ｎ－（２－シアノフェニル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構
造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000022
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを２－シアノアニリンに置き換えて白色の固体を０．１５３ｇ取得し、収率が２５％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１０－７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｍ， １Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１５Ｎ４Ｏ５Ｓ 計算値４４７．０７６３、実測値４４７．０７４２。
［実施例７］
本実施例で、化合物７であるＮ－（２－（Ｎ－（４－フルオロフェニル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000023
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを４－フルオロアニリンに置き換えて白色の固体を０．１７ｇ取得し、収率が２９％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝
４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５－７．４２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｍ， １Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ３Ｏ５Ｓ 計算値４４０．０７１６、実測値４４０．０７４０．
［実施例８］
本実施例で、化合物８であるＮ－（２－（Ｎ－（４－メチルスルホニルフェニル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製
し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000024
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを４－メチルスルホニルアニリンに置き換えて白色の固体を０．２７ｇ取得し、収率が３９％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝
４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１－７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５１ （ｍ， １Ｈ）， ５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ３Ｏ７Ｓ２ 計算値５００．０５８６、実測値５００．０５９４。
［実施例９］
本実施例で、化合物９であるＮ－（２－（Ｎ－（４－トリフルオロメチルフェニル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000025
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを４－トリフルオロメチルアニリンに置き換えて白色の固体を０．２６ｇ取得し、収率が３９％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝
４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１－７．４９ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６ （ｍ， １Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓ 計算値４９０．０６８５、実測値４９０．０６８３。
［実施例１０］
本実施例で、化合物１０であるＮ－（２－（Ｎ－（４－フェニルフェニル）スルホンア
ミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000026
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを４－フェニルアニリンに置き換えて白色の固体を０．２８ｇ取得し、収率が４１％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝
４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９－８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５－７．８９ （ｍ， １０Ｈ）， ６．５２－６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７６－６．１２ （ｍ， ２Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ２０Ｎ３Ｏ５Ｓ 計算値４９８．１１２４、実測値４９８．１１４５。
［実施例１１］
本実施例で、化合物１１であるＮ－（２－（Ｎ－（４－ヒドロキシルフェニル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000027
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを４－ヒドロキシルアニリンに置き換えて白色の固体を０．１２ｇ取得し、収率が２１％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝
４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２－７．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ （ｓ， １Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１６Ｎ３Ｏ６Ｓ 計算値４３８．
０７６０、実測値４３８．０７８８。
［実施例１２］
本実施例で、化合物１２であるＮ－（２－（Ｎ－（４－メトキシフェニル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000028
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを４－メトキシアニリンに置き換えて白色の固体を０．１６ｇ取得し、収率が２６％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝
４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２－７．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ１８Ｎ３Ｏ６Ｓ 計算値４５２．０９１６、実測値４５２．０９３３。
［実施例１３］
本実施例で、化合物１３であるＮ－（２－（Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000029
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを３，４－フルオロアニリンに置き換えて白色の固体を０．２２ｇ取得し、収率が３６％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝
５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３－７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９３ （ｍ， １Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１４Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ 計算値４５８．０６２２、実測値４５８．０６３６。
［実施例１４］
本実施例で、化合物１４であるＮ－（２－（Ｎ－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000030
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを３－ブロモ－４－クロロアニリンに置き換えて白色の固体を０．２３ｇ取得し、収率が３２％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝
５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５－７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９３ （ｍ， １Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ１４ＢｒＣｌＮ３Ｏ５Ｓ 計算値５３３．９５２６、実測値５３３．９５５４。
［実施例１５］
本実施例で、化合物１５であるＮ－（２－（Ｎ－（７－ブロモナフタレン－１－イル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000031
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを７－ブロモ－１－ナフチルアミンに置き換えて白色の固体を０．１９ｇ取得し、収率が２６％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝
５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０－８．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２－７．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２－７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６７－６．８９
（ｍ， ２Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ１７ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ 計算値５５０．００７２、実測値５５０．００９８。
［実施例１６］
本実施例で、化合物１６であるＮ－（２－（Ｎ－（３－クロロナフタレン－１－イル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000032
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを３－クロロ－１－ナフチルアミンに置き換えて白色の固体を０．２０ｇ取得し、収率が２９％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝
５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１－８．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５５－７．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２－７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．６９－６．９２ （ｍ， ２Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ 計算値５０６．０５７７、実測値５０６．０５９９。
［実施例１７］
本実施例で、化合物１７であるＮ－（２－（Ｎ－（キノリン－５－イル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000033
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを５－アミノキノリンに置き換えて白色の固体を０．２２ｇ取得し、収率が３４％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３５－８．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ１７Ｎ４Ｏ５Ｓ 計算値４７３．０９２０、実測値４７３．０９３４。
［実施例１８］
本実施例で、化合物１８であるＮ－（２－（Ｎ－（７－ブロモ－キノリン－５－イル）スルホンアミド）－ピリジン－４－イル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－アミドを調製し、その構造は、以下のとおりである。
Figure 0007665229000034
実施例１における調製方法を参照して調製し、４－クロロアニリンを３－ブロモ－５－アミノキノリンに置き換えて白色の固体を０．２４ｇ取得し、収率が３２％であった。生成物を以下のように特徴付けた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３１－８．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１－７．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ６．５２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｍ， １Ｈ）．
ＨＲ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ１６ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ 計算値５５１．００２５、実測値５５１．００４３。
［試験例１］
ＳＩＲＴ２抑制剤のインビトロ活性の選別：
ヒトＳＩＲＴ２遺伝子の全長発現配列ＯＲＦは１１７０ ｂｐ（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．：ＮＭ＿０１２２３７）であり、発現されたＳＩＲＴ２タンパク質のサイズは４３ＫＤａである。ＳＩＲＴ２組換えタンパク質の発現精製ステップは、以下のとおりである。ＳＩＲＴ２遺伝子は、発現担体ｐＥＴ－１５ｂ（プライマーは、Ｆｏｒｗａｒｄ：５’－ＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＧＧＧ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ． １）、ｂａｃｋｗａｒｄ：５’－ＴＴＣＡＣＴＴＣＴＧＡＧＴＴＣＧＧＣＡＴＧ－３’（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ． ２）のとおりである）にクローンされ、発現されたＳＩＲＴ２タンパク質は、Ｎ末端で精製用のタグＨｉｓ６を含む。プラスミドは、Ｅ．ｃｏｌｉ ＢＬ２（ＤＥ３）に形質転換され、１ｍＭのＩＰＴＧによって誘導され、１８℃で６時間発現した。遠心分離で誘導された大腸菌細胞を収集し、－２０℃に凍結した。細菌を１５ｍＬの細胞溶解液（５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ）に沈殿して重懸濁し、細菌サンプルを超音波で１０ｍｉｎ破砕した後、４℃で遠心分離（１２０００×ｇ、２０ｍｉｎ）して沈殿を除去した。組換え発現された可溶性ＳＩＲＴ２タンパク質は、上澄みに存在する。上澄みをＮｉ２＋ＮＴＡ－ａｇａｒｏｓｅ ｍａｔｒｉｘカラム（Ｑｉａｇｅｎ）で精製した。精製過程において、まず、サンプルローディング液（５０ｍ
ＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、３００ｍＭのＮａＣｌ）で結合していないタンパク質を洗浄し、その後、イミダゾールの濃度（０～２００ｍＭ）を徐々に上げて非特異的に結合したタンパク質を洗浄し、最後に、精製された組換えＳＩＲＴ２タンパク質を取得した。ＰＤ－１０カラムを用いてイミダゾールを除去し、Ｂｒａｄｆｏｒｄ方法で精製されたＳＩＲＴ２タンパク質濃度を測定した。組換えＳＩＲＴ２タンパク質を保存液内（５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、２６５ｍＭのＮａＣｌ、０．２ｍＭのＤＴＴ、および１０％のｇｌｙｃｅｒｏｌ）に保存し、－２０℃に置いた。
文献の報告によると、ＳＩＲＴ２酵素活性測定方法が確立された。まず、ＳＩＲＴ２の作用基質ペプチドセグメントＡｃ－Ｇｌｎ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－［Ｌｙｓ－（Ａｃ）］－ＡＭＣを合成して酵素活性測定方法における基質とした。連結された蛍光タグは、ＡＭＣ（７－Ａｍｉｎｏ－４－ｍｅｔｈｙｌｃｏｕｍａｒｉｎ）であった。測定過程全体は、２つのステップを含んだ。触媒反応が６０μＬの反応液（２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ）内で行われ、５００μＭのＮＡＤ＋、５０μＭの基質ペプチドセグメント、１．０μｇのＳＩＲＴ２、および異なる濃度の化合物１～１８を加えた。反応は、３７℃で２時間置いた。この反応において、低分子ペプチドセグメントにおけるＬｙｓｉｎｅ残基のアセチル基は、異なる程度で除去された。その後、反応溶液に６０μＬのサンプル処理液（５０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、Ｔｒｙｐｓｉｎおよび４ｍＭのｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）を加えて混合し、３７℃で２０ｍｉｎ置いた。プレートリーダーを、励起光３５５ｎｍ、吸収光４６０ｎｍに設定し、吸収強度を測定した。試験中の各化合物は、濃度毎に２つの平行試験があり、且つ、合理的な対照を設け、実験結果は、処理ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで各抑制剤の抑制活性ＩＣ５０を計算した。結果は第１表に示す（ここで、ＡＧＫはポジティブ対照群であった）。
Figure 0007665229000035
第１表のデータから分かるように、被験された１８個の化合物のインビトロＳＩＲＴ２抑制活性ＩＣ５０は、いずれもマイクロモルレベルに達し、特に、そのうちの１１個の化合物のＩＣ５０値は１０－７ｍｏｌ／Ｌレベルに達し、そのうちの４つの化合物のＩＣ５０値は１０－８ｍｏｌ／Ｌレベルに達し、本願に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物は良好なＳＩＲＴ２抑制活性を有することを示した。
［試験例２］
化合物の神経腫細胞ＳＨ－ＳＹ５Ｙに対する細胞毒性の測定：
本試験例で、化合物の神経腫細胞ＳＨ－ＳＹ５Ｙに対する細胞毒性を測定し、次のパーキンソン細胞モデル保護試験の用量を確定するために用いられる。細胞毒性の測定について、具体的な実験ステップは、以下のとおりである。培養された神経腫細胞ＳＨ－ＳＹ５Ｙを、ウェル毎に約６０００細胞で９６ウェルの細胞培養板に植えた。一晩培養を経て、新しい培養液に交換し、ウェル毎に異なる濃度の化合物１～１８（０．０１、０．０５、
０．１、０．５、１、５、１０、２０、５０、１００、２００μＭ）を加え、且つ、異なる対照サンプルを設けた。細胞は３７℃で４８時間培養を続けた。ウェル毎に１０μＬの染料ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ(登録商標)（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えて３７℃で約２時間培養を続け、染色液の色の変化を観察することができ、プレートリーダーで吸収値の変化を読み取った（Ｅｘ：５３０ｎｍ、Ｅｍ：５９０ｎｍ）。試験中の化合物は、濃度毎に２つの平行試験があった。実験結果は、データ処理ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで各化合物の細胞毒性ＣＣ５０を計算した。結果は第２表に示す（ここで、Ｔａｘｏｌはポジティブ対照群であった）。
Figure 0007665229000036
第２表のデータから分かるように、被験された１８個の化合物のＳＨ－ＳＹ５Ｙに対する細胞毒性ＩＣ５０は、いずれも２０μＭよりも大きく、即ち、本願に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物は、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞に対して明らかな抑制活性がない。
［試験例３］
パーキンソン病細胞モデルに対して保護活性を持つ化合物の選別：
パーキンソン病細胞モデル保護作用の選別試験については、現在一般的に認められた神経毒剤ＭＰＰ＋（５ｍＭ）を用いて神経腫細胞ＳＨ－ＳＹ５Ｙに作用してパーキンソン病細胞モデルを構築した。この種類の神経毒剤は、ＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞に作用してα－ｓｙｎｕｃｌｅｉｎの細胞内における非正常蓄積に影響し、パーキンソン病に類似する神経毒性を及ぼす。具体的な実験方法は、以下のとおりである。約２００００のＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を９６ウェル細胞プレートに植え、一晩培養した。対照試験ｃｏｎｔｒｏｌは、神経毒剤を加えないものを採用し、他の各群は、ウェル毎に神経毒剤ＭＰＰ＋（５ｍＭ）を加え、ＭＰＰ＋群は、保護化合物を加えないものであり、保護試験の培養ウェルに化合物１～１８（１０μＭ）（ここで、ＡＧＫはポジティブ対照であった）をそれぞれ同時に加え、４８時間培養を続け、パーキンソン病細胞モデルの細胞活性を測定することにより、それらのパーキンソン細胞モデルに対する保護作用を評価した。試験結果のデータ分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いた。結果は図１に示す。
図１からわかるように、試験された１８個の化合物は、いずれも一定の程度でＭＰＰ＋神経毒剤のＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞に対する損傷から守ることができ、本願に係る８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物は神経腫細胞に対する保護効果を有し、且つ、そのうちの化合物１、１３、１４、１５の神経腫細胞に対する保護効果はより顕著である。
本願は、上記実施例により本願の８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物、その調製方法および使用を説明したが、本願は上記実施例に限定するものではなく、すなわち、本願は上記実施例に依存して実施しなければならないことを意味するものではないことを、出願人より声明する。当業者であれば、本願に対するいかなる改良、本願の製品の各原料に対する等価的な置換および補助成分の追加、具体的な形態の選択等は、全て本願の保護範囲および開示範囲内に含まれることを理解すべきである。
以上、本願の好ましい実施形態を詳細に説明したが、本願は上記実施形態中の具体的なディテールに限定されるものではなく、本願の技術的思想の範囲内で、本願の技術案に対して様々な簡単な変形を行うことができ、これらの簡単な変形は全て本願の保護範囲に属している。
なお、上記具体的な実施形態に説明した各具体的な技術的特徴は、矛盾がない限り、いかなる適切な形態で組み合わせることができ、必要がない重複を回避するために、本願では様々な可能な組み合わせの形態については別に説明しない。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）に示す８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物であって、
    Figure 0007665229000037
    ただし、Ａ環は独立して、フェニル基、ナフチル基および５～１４員の芳香族複素環基からなる群から選ばれ、
    前記フェニル基、ナフチル基および５～１４員の芳香族複素環基は、無置換または１～５個のＲａによって置換され、Ｒａはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、アミノスルホニル基、メタンスルホネート基、イソプロパンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１～８アルキルオキシ基、Ｃ１～８アルキルカルボニル基、Ｃ１～８アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１～８アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基およびフェニル基からなる群から選ばれ、
    前記Ｒａにおいて、前記Ｃ１～８アルキル基、Ｃ３～８シクロアルキル基、およびフェニル基は、無置換または１～５個のＲｂによって置換され、前記Ｒｂはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、アミノスルホニル基、メタンスルホネート基、イソプロパンスルホネート基、ベンゼンスル
    ホネート基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ホルミルアミノ基、およびＣ１～８アルキルカルボニル基からなる群から選ばれる、
    ８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物。
  2. 式（Ｉ）において、Ａ環は、独立してフェニル基、ナフチル基および５～１４員の芳香族複素環基からなる群から選ばれ、
    前記フェニル基、ナフチル基および５～１４員の芳香族複素環基は、無置換または１～５個のＲａによって置換され、Ｒａはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、アミノスルホニル基、メタンスルホネート基、イソプロパンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１～６アルキルオキシ基、Ｃ１～６アルキルカルボニル基、Ｃ１～６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、およびフェニル基からなる群から選ばれ、
    前記Ｒａにおいて、前記Ｃ１～６アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、およびフェニル基は、無置換または１～５個のＲｂによって置換され、前記Ｒｂはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、アミノスルホニル基、メタンスルホネート基、イソプロパンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ホルミルアミノ基、およびＣ１～６アルキルカルボニル基からなる群から選ばれる、
    請求項１に記載の８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物。
  3. 前記８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の構造は、式（ＩＡ）に示し、
    Figure 0007665229000038
    ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、アミノスルホニル基、メタンスルホネート基、イソプロパンスルホネート基、ベンゼンスルホネート基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１～４アルキルオキシ基、Ｃ１～４アルキルカルボニル基、Ｃ１～４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１～４アルキル基、およびフェニル基からなる群から選ばれる、
    請求項１または請求項２に記載の８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物。
  4. 前記８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の構造は、式（ＩＢ）に示し、
    Figure 0007665229000039
    ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、水素、重水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、メチルスルホニル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメチルオキシ基、ホルミルアミノ基、Ｃ１～４アルキルオキシ基、Ｃ１～４アルキルカルボニル基、およびＣ１～４アルキル基からなる群から選ばれ、Ｘは、独立してＮまたはＣから選ばれる、
    請求項１または請求項２に記載の８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物。
  5. 前記８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物は、以下に示す構造から選ばれる、
    Figure 0007665229000040
    請求項１または請求項２に記載の８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物。
  6. 請求項１から５のいずれか１項に記載の８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の立体異性体、その医薬的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、医薬的に許容可能な薬用補助剤を更に含む、
    ８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の立体異性体、その医薬的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物。
  7. Figure 0007665229000041
    とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンとを混合してから、４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドと混合して反応して取得することを含み、Ａ環の限定範囲は、請求項１から５のいずれか１項に限定される範囲と一致し、
    その反応式は以下に示す、
    Figure 0007665229000042
    請求項１から５のいずれか１項に記載の８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の調製方法。
  8. 前記４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドの調製方法は、
    （１）８－ブロモクマリンとｎ－ブチルリチウムとを混合してから、真空条件でＣＯ２ガスと混合し、反応してクマリン－８－カルボン酸を取得することと、
    （２）クマリン－８－カルボン酸と２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンとを混合してから、４－アミノピリジン－２－スルホン酸と混合し、反応して４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホン酸を取得することと、
    （３）４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホン酸とジクロロスルホキシドとを混合し、反応して４－（２－オキソ－２Ｈ－クロメン－８－カルボキシアミド）ピリジン－２－スルホニルクロリドを取得することと、を含み、
    その反応式は以下に示す、
    Figure 0007665229000043
    請求項７に記載の８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の調製方法。
  9. 請求項１から５のいずれか１項に記載の８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物
    または請求項６に記載の８－（ピリジルアミド）置換クマリン系化合物の立体異性体、その医薬的に許容可能な塩、またはそれを含む医薬組成物の、ＳＩＲＴ２過剰活性またはＳＩＲＴ２の過剰発現に関連する疾患または病態を治療および／または予防するための薬剤の調製における使用。
  10. 前記ＳＩＲＴ２過剰活性またはＳＩＲＴ２の過剰発現に関連する疾患または病態は、パーキンソン病、代謝性疾患または腫瘍を含む、
    請求項９に記載の使用。
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