JP7671990B2 - Ｋｃｎｔ１阻害剤および使用する方法 - Google Patents

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ボテッラ， ガブリエル マルティネス
アンドリュー マーク グリフィン，
ポール エス． チャリフソン，
キラン レディ，
マイケル クリストファー マシュー カーリグ，
ブライアン エドワード マロン，
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プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月３日出願の米国仮特許出願第６２／８４２，８５５号、２０１９年５月３日出願の米国仮特許出願第６２／８４２，８５８号、２０１９年５月３日出願の米国仮特許出願第６２／８４２，８６１号、および２０２０年２月２８日出願の米国仮特許出願第６２／９８２，８５８号の優先権および利益を主張し、それらの各々の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
ＫＣＮＴ１は、Ｓｌａｃｋとして知られているナトリウム活性化カリウムチャネル（カルシウム活性化Ｋ＋チャネルのような配列）をコードする。これらのチャネルは、脳全体のニューロンに見出され、ナトリウム活性化カリウム電流ＩＫＮａを媒介することができる。この遅延外向き電流は、維持された刺激に応答して、神経興奮性および適応率を調節することができる。異常なＳｌａｃｋ活性は、早期発症性てんかんおよび知的障害の発症に関連している。したがって、ナトリウム活性化カリウムチャネル、例えば、異常なＫＣＮＴ１、異常なＩＫＮａを選択的に調節する薬学的化合物は、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくはＫＣＮＴ１機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態を治療するのに有用である。
本明細書に記載されるのは、疾患、障害、または状態、例えば神経学的疾患または障害、過度の神経興奮性および／または遺伝子、例えば、ＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患、障害、または状態を防止および／または治療するのに有用な化合物および組成物である。
したがって、一態様では、本開示は、式Ｉ－Ｉの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、ＮＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
Ｚが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得るか、またはＺが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－部分で置換されている場合、ＺがＣであり、
Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素であり、
各Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および－Ｏ－Ｒ６からなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＲ４Ｒ５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはＲ４およびＲ５が、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ヘテロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された４～７員ヘテロシクリルを形成し得、
各Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
ｓが、１または２である、式Ｉ－Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉ－Ｉについて定義されたとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉａもしくは式Ｉ－Ｉａ１の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉ－Ｉについて定義されたとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉｂもしくは式Ｉ－Ｉｂ１の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉ－Ｉについて定義されたとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉｃもしくは式Ｉ－Ｉｃ１の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉ－Ｉについて定義されたとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－ａもしくは式Ｉ－ａ１の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉ－Ｉについて定義されたとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－ｂもしくは式Ｉ－ｂ１の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉ－Ｉについて定義されたとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－ｃもしくは式Ｉ－ｃ１の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉ－Ｉについて定義されたとおりである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－ｄもしくは式Ｉ－ｄ１の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、式Ｉ－Ｉについて定義されたとおりである。
別の態様では、本開示は、式ＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルコキシ、および－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、１つ以上のハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
各Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒ４が－ＯＨである場合、Ｒ４が、Ｒ３に隣接する炭素で置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、および３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｓが、１または２である、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－ａ、式ＩＩ－ａ１、もしくは式ＩＩ－ａ２の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＩＩ－ｂ、式ＩＩ－ｂ１、もしくは式ＩＩ－ｂ２の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－ｃ、式ＩＩ－ｃ１、もしくは式ＩＩ－ｃ２の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
別の態様では、本開示は、式ＩＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、およびＮＲ８Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
ｓが、１または２である、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ－ａ、式ＩＩＩ－ａ１、もしくは式ＩＩＩ－ａ２の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ－ｂ、式ＩＩＩ－ｂ１、もしくは式ＩＩＩ－ｂ２の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ－ｃ、式ＩＩＩ－ｃ１、もしくは式ＩＩＩ－ｃ２の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
一態様では、本開示は、神経学的疾患または障害を治療する方法であって、方法が、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）もしくは（Ｉ）の化合物（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、式（ＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））、または式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２）））、または本明細書に開示の薬学的組成物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）もしくは（Ｉ）の化合物（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、式（ＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））、または式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２）））、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物）を治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、方法が、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）もしくは（Ｉ）の化合物（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、式（ＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））、または式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２）））、または本明細書に開示の薬学的組成物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）もしくは（Ｉ）の化合物（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、式（ＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））、または式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２）））、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物）を治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本開示は、遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、方法が、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）もしくは（Ｉ）の化合物（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、式（ＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））、または式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２）））、または本明細書に開示の薬学的組成物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）もしくは（Ｉ）の化合物（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、式（ＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））、または式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２）））、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物）を治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、てんかん、てんかん症候群、または脳症である。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、遺伝性もしくは小児てんかん、または遺伝性もしくは小児てんかん症候群である。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、心機能不全である。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調）から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、および心筋梗塞からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）である。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、学習障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、およびＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される。
他の目的および利点は、続く発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲を考慮することにより、当業者には明らかになるであろう。
本明細書に一般に記載される場合、本発明は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態、例えば、過度の神経興奮性に関連する疾患、障害、もしくは状態、および／またはＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患、障害、もしくは状態を防止および／または治療するのに有用な化合物および組成物を提供する。例示的な疾患、障害、または状態としては、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点けいれんを伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、ならびにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、全般強直間代発作、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調、非対称性強直性発作）、ならびに心機能不全（例えば、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、てんかんにおける予期せぬ突然死、心筋梗塞）、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみおよび掻痒症、運動失調および小脳性運動失調、ならびに精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）が挙げられる。
定義
化学的定義
特定の官能基および化学用語の定義は、以下でより詳細に説明される。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．の内表紙に従って同定され、特定の官能基は、一般に同書に記載のように定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形態で存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離され得るか、または好ましい異性体は、非対称合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。加えて、発明は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての、あるいは様々な異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物を包含する。
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰である）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」形態のエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋な」または「純粋なエナンチオマー」は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、または９９．９重量％超のエナンチオマーを含むことを意味する。ある特定の実施形態では、重量は、化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づく。
本明細書に提供される組成物では、エナンチオマー的に純粋な化合物は、他の活性または不活性成分と共に存在し得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＲ化合物、および多くとも約５重量％のＳ化合物を含み得る。例えば、エナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、かかる組成物中のエナンチオマー的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の総重量で、少なくとも約９５重量％のＳ化合物、および多くとも約５重量％のＲ化合物を含み得る。ある特定の実施形態では、活性成分は、賦形剤または担体をほとんどまたは全く含まずに配合され得る。
本明細書に記載の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態であり得、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得、Ｆは、１８Ｆおよび１９Ｆを含む任意の同位体形態であり得るなどである。
以下の用語は、以下に提示される意味を有するように意図され、本発明の説明および意図される範囲を理解するのに有用である。化合物およびその薬学的に許容される塩、かかる化合物を含有する薬学的組成物、ならびにかかる化合物および組成物を使用する方法を含み得る発明を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、別段示されない限り、以下の意味を有する。また、本明細書に記載される場合、以下に定義される部分のうちのいずれかが多様な置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義が以下に述べられるそれらの範囲内にかかる置換された部分を含むように意図されることが、理解されるべきである。別段明記されない限り、用語「置換された」は、以下に述べられるように定義されるものである。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書で使用される場合、互換的であると見なされ得ることが、さらに理解されるべきである。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用され得る。例として、「類似体」は、１つの類似体または２つ以上の類似体を意味する。
値の範囲が列挙される場合、範囲内の各値および小さい範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、およびＣ５－６アルキルを包含することが意図される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、例えば、１～２０個の炭素原子を有する、直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１－２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（Ｃ１アルキル）。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素原子がＯまたはＳ原子で置き換えられた「アルキル」基を指す。ヘテロアルキルは、例えば、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、－Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、またはＣ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ基であり得る。ある特定の実施形態では、「ヘテロアルキル」は、２～８員ヘテロアルキルであり得、ヘテロアルキルが、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される２～８個の原子を含有することを示す。なお他の実施形態では、ヘテロアルキルは、（例えば、酸素基および窒素基から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し得る）２～６員、４～８員、または５～８員ヘテロアルキル基であり得る。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキルは、１～３個の炭素原子が酸素原子で置き換えられた「アルキル」基である。ヘテロアルキル基の１つのタイプは、「アルコキシ」基である。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素－炭素二重結合）、および任意選択的に１つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素－炭素三重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルケニル」）を指す。ある特定の実施形態では、アルケニルは、三重結合を含有しない。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルにおけるなど）または末端（１－ブテニルにおけるなど）であり得る。Ｃ２－４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素－炭素三重結合）、および任意選択的に１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４個の炭素－炭素二重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルキニル」）を指す。ある特定の実施形態では、アルキニルは、二重結合を含有しない。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニルにおけるなど）または末端（１－ブチニルにおけるなど）であり得る。Ｃ２－４アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」は、それぞれ、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基の二価ラジカルを指す。炭素の範囲または数が、特定の「アルキレン」、「アルケニレン」、または「アルキニレン」基に提供される場合、範囲または数は、線状炭素二価鎖中の炭素の範囲または数を指すことが理解される。「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」基は、本明細書に記載の１つ以上の置換基で置換されるか、または非置換であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香環系に提供された６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の（例えば、環式配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）４ｎ＋２芳香環系のラジカル（「Ｃ６～１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。「アリール」としてはまた、上に定義されたアリール環が、１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、ラジカルまたは結合点が、アリール環上にあり、かかる例では、炭素原子の数が、アリール環系における炭素原子の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。典型的なアリール基としては、限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレンに由来する基が挙げられる。特に、アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香環系に提供された環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香環系の（例えば、環式配列で共有される６または１０個の電子を有する）ラジカル（「５～１０員ヘテロアリール」）を指す。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、１つまたは両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」としては、上に定義されたヘテロアリール環が、１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合し、結合点が、ヘテロアリール環上にあり、かかる例では、環員の数が、ヘテロアリール環系における環員の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。「ヘテロアリール」としてはまた、上に定義されたヘテロアリール環が、１つ以上のアリール基と縮合し、結合点が、アリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにあり、かかる例では、環員の数が、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員の数を指定する、環系が挙げられる。１つの環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を担持する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５－インドリル）上のいずれかにあり得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員芳香環系（「５～１０員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～８員芳香環系（「５～８員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に提供された環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～６員芳香環系（「５～６員ヘテロアリール」）である。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル、およびチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下が挙げられ、
式中、各Ｚが、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ６５が、独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールである。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香環系に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３－１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３－６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３－８カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３－６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３－１０カルボシクリル基としては、限定されないが、前述のＣ３－８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が例示するように、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または二環式系（「二環式カルボシクリル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系を含有するかのいずれかであり、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。「カルボシクリル」としてはまた、上に定義されたカルボシクリル環が、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点が、カルボシクリル環上にあり、かかる例では、炭素の数が、炭素環式環系における炭素の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、３～１２、３～８、４～８、または４～６個の炭素の一価飽和環式、二環式、または架橋環式（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指し、本明細書では、例えば、シクロアルカンに由来する「Ｃ４－８シクロアルキル」と称される。例示的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタン、およびシクロプロパンが挙げられる。別段指定されない限り、シクロアルキル基は、任意選択的に、１つ以上の環の位置で、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバミン酸、炭酸塩、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、硫酸塩、硫化物、スルホンアミド、スルホニル、またはチオカルボニルで置換される。シクロアルキル基は、他のシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基に縮合され得る。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換されていない、すなわち、非置換である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、３～１０員非芳香環系のラジカル（「３～１０員ヘテロシクリル」）を指す。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）などの縮合、架橋、もしくはスピロ環系のいずれかであり得、飽和であっても部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、１つまたは両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」としてはまた、上に定義されたヘテロシクリル環が、１つ以上のカルボシクリル基と縮合し、結合点が、カルボシクリルまたはヘテロシクリル環または環系上のいずれかにあり、上に定義されたヘテロシクリル環が、１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合し、結合点が、ヘテロシクリル環上にあり、かかる例では、環員の数が、ヘテロシクリル環系における環員の数を引き続き指定する、環系が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員非芳香環系（「５～１０員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～８員非芳香環系（「５～８員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、ならびに各ヘテロ原子が窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～６員非芳香環系（「５～６員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルが挙げられる。（本明細書では５，６－二環式複素環式環とも称される）Ｃ６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。（本明細書では６，６－二環式複素環式環とも称される）アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
「ヘテロ」は、化合物または化合物に存在する基を説明するために使用される場合、化合物または基における１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１～５、特に１～３個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えばヘテロアルキル；カルボシクリル、例えばヘテロシクリル；アリール、例えばヘテロアリールなどの、上記のヒドロカルビル基のうちのいずれかに適用され得る。
本明細書で使用される場合、「シアノ」は、－ＣＮを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）を指す。ある特定の実施形態では、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」は、－ＮＯ２を指す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」は、－Ｃ＝Ｏを指す。
一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択的に」が先行するどうかにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば、置換時に、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じかまたは異なるかのいずれかである。
窒素原子は、原子価が許す限り、置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級窒素原子が挙げられる。例示的な窒素原子置換基としては、限定されないが、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ぺルハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５－１４員ヘテロアリールが挙げられるか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、結合して３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で独立して置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄが、上に定義されたとおりである。
これらおよび他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲により詳細に記載されている。発明は、置換基の上の例示的な列挙によっていかなる様式でも限定されることを意図しない。
他の定義
用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比と釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、好適な無機および有機の酸および塩基に由来するものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と、またはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することによって、形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
本明細書で使用される場合、投与が企図される「対象」としては、限定されないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児対象（例えば、乳児、小児、青年）、または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人）の男性または女性）、ならびに／または非ヒト動物、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および／もしくはイヌなどの哺乳類が挙げられる。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」、および「対象」は、本明細書で互換的に使用される。
疾患、障害、および状態は、本明細書で互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、対象が指定された疾患、障害、または状態に罹患している間に生じ、疾患、障害、もしくは状態の重篤度を低減するか、または疾患、障害、もしくは状態の進行を遅延させるかもしくは遅らせる作用（「療法的治療」もまた）を企図する。
一般に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。当業者には理解されるであろうように、発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療される疾患、投与モード、ならびに対象の年齢、体重、健康、および状態などの因子に応じて変動し得る。
本明細書で使用される場合、かつ別段指定されない限り、化合物の「治療有効量」は、疾患、障害、もしくは状態の治療における療法的利点を提供するか、または疾患、障害、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を遅延もしくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独での、または他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味し、疾患、障害、または状態の治療に療法的な利点を提供する。用語「治療有効量」は、全体的な療法を改善するか、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避するか、または別の治療剤の療法的効力を増強する量を包含し得る。
代替的な実施形態では、本発明は、対象が指定された疾患、障害、または状態に罹患し始める前に、予防剤として、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される組成物を投与することを企図する。本明細書で使用される場合、「予防的治療」は、対象が指定された疾患、障害、または状態に罹患し始める前に生じる作用を企図する。本明細書で使用される場合、かつ別途指定されない限り、化合物の「予防的有効量」は、疾患、障害、もしくは状態、または疾患、障害、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を防止するか、またはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、単独での、または他の薬剤と組み合わせた治療剤の量を意味し、疾患、障害、または状態の防止に予防的な利点を提供する。用語「予防的有効量」は、全体的な予防を改善するか、または別の予防剤の予防的効力を増強する量を包含し得る。
本明細書で使用される場合、「ＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患または状態」は、機能獲得表現型を生じるＫＣＮＴ１における変異、すなわち、全細胞電流の増加を生じる、ＫＣＮＴ１によってコードされるカリウムチャネルの活性の増加に関連するか、これによって部分的にもしくは完全に引き起こされるか、またはこれによって部分的にもしくは完全に引き起こされる１つ以上の症状を有する、疾患または状態を指す。
本明細書で使用される場合、「機能獲得変異」は、ＫＣＮＴ１によってコードされるカリウムチャネルの活性の増加を生じるＫＣＮＴ１における変異である。活性は、例えば、イオンフラックスアッセイまたは（例えば、全細胞パッチクランプ技法を使用する）電気生理学によって評価することができる。典型的には、機能獲得変異は、野生型ＫＣＮＴ１によってコードされるカリウムチャネルの活性と比較して、少なくともまたは約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％、３００％、３２５％、３５０％、３７５％、４００％以上の増加を生じる。
化合物および組成物
一態様では、本開示は、式Ｉ－Ｉの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、ＮＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
Ｚが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得るか、またはＺが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－部分で置換されている場合、ＺがＣであり、
Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素であり、
各Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および－Ｏ－Ｒ６からなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＲ４Ｒ５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはＲ４およびＲ５が、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ヘテロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された４～７員ヘテロシクリルを形成し得、
各Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
ｓが、１または２である、式Ｉ－Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を特色とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、ＮＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素であり、
各Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および－Ｏ－Ｒ６からなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＲ４Ｒ５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素もしくはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５が、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素と一緒になって、任意選択的に１つ以上のハロゲンで置換された４～７員ヘテロシクリルを形成し得、
各Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
ｓが、１または２である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を特色とする。
別の態様では、本開示は、式Ｉ－Ｉの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、ＮＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
Ｚが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得るか、またはＺが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－部分で置換されている場合、ＺがＣであり、
Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素であり、
各Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および－Ｏ－Ｒ６からなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＲ４Ｒ５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはＲ４およびＲ５が、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ヘテロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された４～７員ヘテロシクリルを形成し得、
各Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
ｓが、１または２である、式Ｉ－Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、ＮＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素であり、
各Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および－Ｏ－Ｒ６からなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＲ４Ｒ５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素もしくはＣ１－６アルキルであるか、またはＲ４およびＲ５が、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素と一緒になって、任意選択的に１つ以上のハロゲンで置換された４～７員ヘテロシクリルを形成し得、
各Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
ｓが、１または２である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
式Ｉ－Ｉのいくつかの実施形態では、ｘは、ＮＨである。式Ｉ－Ｉのいくつかの実施形態では、ｘは、Ｏである。式Ｉ－Ｉのいくつかの実施形態では、ｘは、Ｓである。
式Ｉ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。式Ｉ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨである。
式Ｉ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎである。式Ｉ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｚは、ＣＨである。式Ｉ－Ｉのいくつかの実施形態では、Ｚが、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－部分で置換される場合、Ｚは、Ｃである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ｘは、ＮＨである。式Ｉのいくつかの実施形態では、ｘは、Ｏである。式Ｉのいくつかの実施形態では、ｘは、Ｓである。
式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｙは、Ｎである。式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｙは、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉの化合物（例えば、Ｉ－ａ、Ｉ－ａ１、Ｉ－ｂ、Ｉ－ｂ１、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｃ１、Ｉ－ｄ、またはＩ－ｄ１）である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉａもしくは式Ｉ－Ｉａ１の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉｂもしくは式Ｉ－Ｉｂ１の化合物：
、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉｃもしくは式Ｉ－Ｉｃ１の化合物：
、またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉまたは式Ｉの化合物は、式Ｉ－ａもしくは式Ｉ－ａ１の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉまたは式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｂもしくは式Ｉ－ｂ１の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉまたは式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｃもしくは式Ｉ－ｃ１の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉまたは式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｄもしくは式Ｉ－ｄ１の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉａ１の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉｂ１の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｉｃ１の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である、
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉまたは式Ｉの化合物は、式Ｉ－ａ１の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉまたは式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｂ１の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉまたは式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｃ１の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉまたは式Ｉの化合物は、式Ｉ－ｄ１の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌ、－Ｆ、および－ＣＦ３からなる群から選択される。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌである。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｆである。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３である。
式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、－Ｃｌ、メチル、－ＮＲ４Ｒ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換されたメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、－Ｃｌ、メチル、－ＮＲ４Ｒ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換されたメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、メチル、シクロプロピル、および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される。
式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、メチルである。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、シクロプロピルである。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－ＮＲ４Ｒ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキルである。
式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５の各々は、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、および－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択される。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して水素またはメチルである。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、各Ｒ４およびＲ５は、水素である。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、各Ｒ４およびＲ５は、メチルである。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、メチルである。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素と一緒になって、－ＯＨ、メチル、または－ＯＣＨ３で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する。
式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチル、エチル、メトキシエチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、－Ｃｌ、メチル、－ＮＲ４Ｒ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換されたメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、Ｒ４およびＲ５の各々が、水素、メチル、および－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択され、Ｒ６が、メチル、エチル、メトキシエチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、ｓは、２である。式Ｉ－Ｉ（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））のいくつかの実施形態では、ｓは、１である。
式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌ、－Ｆ、および－ＣＦ３からなる群から選択される。
式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌである。式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｆである。式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３である。
式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される。式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、シクロプロピル、および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される。式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５である。
式Ｉのいくつかの実施形態では、ｎは、１または２である。式Ｉのいくつかの実施形態では、ｎは、２である。式Ｉのいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５の各々は、独立して水素またはメチルである。式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、各Ｒ４およびＲ５は、水素である。式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、各Ｒ４およびＲ５は、メチルである。式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、メチルである。
式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、ｓは、２である。式Ｉ（例えば、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、またはその薬学的に許容される塩）のいくつかの実施形態では、ｓは、１である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ－Ｉの化合物は、
またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルコキシ、および－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、１つ以上のハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
各Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒ４が－ＯＨである場合、Ｒ４が、Ｒ３に隣接する炭素で置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、および３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｓが、１または２である、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を特色とする。
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルコキシ、および－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、１つ以上のハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで任意選択的に置換され、
各Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒ４が－ＯＨである場合、Ｒ４が、Ｒ３に隣接する炭素で置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
各Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、および３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｓが、１または２である、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－ａ、式ＩＩ－ａ１、もしくは式ＩＩ－ａ２の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－ｂ、式ＩＩ－ｂ１、もしくは式ＩＩ－ｂ２の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－ｃ、式ＩＩ－ｃ１、もしくは式ＩＩ－ｃ２の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－ａ２の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－ｂ２の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ－ｃ２の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である。
式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌ、－Ｆ、および－ＣＦ３からなる群から選択される。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌである。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｆである。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３である。
式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、－Ｆ、メトキシ、－ＮＨ２、
からなる群から選択される。
式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
からなる群から選択される。
式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、
である。
式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｆまたはメチルである。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｆである。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、ｎは、１である。
式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０は、水素である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０は、メチルである。
式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、メチルである。
式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、および
からなる群から選択される。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチルである。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、エチルである。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、
である。
式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、ｓは、１である。式（ＩＩ）（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、ｓは、２である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は、
またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、およびＮＲ８Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
ｓが、１または２である、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を特色とする。
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素であり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、およびＮＲ８Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
ｓが、１または２である、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物を特色とする。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ－ａ、式ＩＩＩ－ａ１、もしくは式ＩＩＩ－ａ２の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ－ｂ、式ＩＩＩ－ｂ１、もしくは式ＩＩＩ－ｂ２の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ－ｃ、式ＩＩＩ－ｃ１、もしくは式ＩＩＩ－ｃ２の化合物：
またはそれらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ－ａ２の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ－ｂ２の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ－ｃ２の化合物：
またはその薬学的に許容される塩である。
式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌ、－Ｆ、および－ＣＦ３からなる群から選択される。式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃｌである。式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｆである。式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３である。
式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチル、メトキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、メトキシ、
からなる群から選択される。式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－Ｆである。式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＦ３である。式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、メトキシである。式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。
式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、ｎは、０、１、および２からなる群から選択される。式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、ｎは、０または１である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、ｎは、１である。式ＩＩＩのいくつかの実施形態では、ｎは、０である。
式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、各Ｒ７およびＲ８は、独立して水素である。
式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、ｓは、２である。式ＩＩＩ（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））のいくつかの実施形態では、ｓは、１である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、
またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
一般的な合成スキーム
本明細書に記載の化合物を調製するための例示的な方法は、以下の合成スキームに例示されている。これらのスキームは、本発明を例示する目的で提供され、いかなる様式でも本発明の範囲または趣旨を限定するものと見なされるべきではない。
スキームＩ－１に例示される合成経路は、カルボン酸Ｉ－Ｃを調製するための例示的な手順を示している。第１のステップでは、標準的なカルボニル化反応条件（例えば、ＲＯＨ中のＣＯ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、およびＥｔ３Ｎ）下で、Ｉ－Ａをカルボニル化して、エステルＩ－Ｂを形成する。次いで、エステルＩ－Ｂを加水分解して、カルボン酸Ｉ－Ｃを提供する。
スキームＩ－２に示される合成経路は、Ｉ－Ｅ（式Ｉ－Ｉの化合物）を調製するための例示的な手順を示している。この経路では、標準的なペプチドカップリング反応条件（例えば、ＨＡＴＵおよび塩基）下で、カルボン酸Ｉ－ＣをアミノインダンＩ－Ｄとカップリングして、Ｉ－Ｅ（式Ｉ－Ｉの化合物）を提供する。
スキーム１に例示される合成経路は、カルボン酸Ｃを調製するための例示的な手順を示している。第１のステップでは、標準的なカルボニル化反応条件（例えば、エタノール中のＣＯ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、およびＥｔ３Ｎ）下で、Ａをカルボニル化して、エステルＢを形成する。次いで、エステルＢを加水分解して、カルボン酸Ｃを提供する。
スキーム２に例示される合成経路は、Ｅ（式Ｉの化合物）を調製するための例示的な手順を示している。この経路では、標準的なペプチドカップリング反応条件（例えば、アセトニトリル中のＨＡＴＵおよびＥｔ３Ｎ）下で、カルボン酸ＣをアミノインダンＤとカップリングして、Ｅ（式Ｉの化合物）を提供する。
スキームＩＩ－１に例示される合成経路は、アミノインダンＩＩ－Ｂを調製するための例示的な手順を示している。この経路では、インダノンＩＩ－Ａを酢酸アンモニウムおよびシアノ水素ホウ素ナトリウムと反応させて、アミノインダンＩＩ－Ｂを形成する。
スキームＩＩ－２に例示される合成経路は、カルボン酸ＩＩ－Ｄを調製するための例示的な手順を示している。この経路では、エステルＩＩ－Ｃを加水分解してカルボン酸ＩＩ－Ｄを提供する。
スキームＩＩ－３に例示される合成経路は、ＩＩ－Ｅ（式ＩＩの化合物）を調製するための例示的な手順を示している。この経路では、標準的なペプチドカップリング反応条件（例えば、ＮＥｔ３の存在下でジクロロメタン中のＨＯＢｔおよびＥＤＣＩ）下で、カルボン酸ＩＩ－ＤをアミノインダンＩＩ－Ｂとカップリングして、ＩＩ－Ｅ（式ＩＩの化合物）を提供する。
スキームＩＩＩ－１に例示される合成経路は、ＩＩＩ－Ｃ（式ＩＩＩの化合物）を調製するための例示的な手順を示している。この経路では、標準的なペプチドカップリング反応条件（例えば、ＤＭＡＰの存在下でジクロロメタン中のＨＯＢｔおよびＥＤＣＩ）下で、カルボン酸ＩＩＩ－ＡをアミノインダンＩＩＩ－Ｂとカップリングして、ＩＩＩ－Ｃ（式ＩＩＩの化合物）を提供する。
治療の方法
上および本明細書に記載の化合物および組成物を使用して、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態を治療することができる。例示的な疾患、障害、または状態としては、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、発達性およびてんかん性脳症（ＤＥＥ）、乳児早期発症性てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）、全般てんかん、焦点てんかん、多焦点性てんかん、側頭葉てんかん、大田原症候群、早期ミオクロニー脳症およびＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、薬剤抵抗性てんかん、発作（例えば、前頭葉発作、全般強直間代発作、非対称性強直性発作、焦点発作、白質ジストロフィー、ミエリン形成白質ジストロフィー、白質脳症、およびてんかんにおける予期せぬ突然死、心機能不全（例えば、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心筋梗塞）、肺血管障害／出血、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみおよび掻痒症、運動障害（例えば、運動失調、および小脳性運動失調）、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症、注意欠陥多動性障害）神経発達障害、学習障害、知的障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害が挙げられる。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、ＥＩＭＦＳ、ＡＤＮＦＬＥ、およびＷｅｓｔ症候群から選択される。いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、ならびにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群から選択される。いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、発作である。いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、および心筋梗塞から選択される。
いくつかの実施形態では、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態は、学習障害、脆弱Ｘ、知的機能障害、神経可塑性、精神病性障害、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される。
したがって、化合物およびその組成物は、神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくはＫＣＮＴ１などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態（例えば、ＥＩＭＦＳ、ＡＤＮＦＬＥ、Ｗｅｓｔ症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、ならびにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、ならびに心筋梗塞）を有する対象に投与することができる。
ＥＩＭＦＳは、ほぼ連続的な不均一な焦点発作の早期発症（生後６ヶ月未満）を特徴とする、希少かつ衰弱性の遺伝的状態であり、発作は、ある脳領域および半球から別の脳領域および半球に遊走するように見える。ＥＩＭＦＳを有する患者は、一般に、知的障害、発話障害、および歩行障害を有する。これまでに、いくつかの遺伝子が関与しているが、ＥＩＭＦＳに最も一般的に関連する遺伝子は、ＫＣＮＴ１である。Ｖ２７１Ｆ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｒ４７４Ｃ、Ｉ７６０Ｍ、Ａ９３４Ｔ、Ｐ９２４Ｌ、Ｇ２４３Ｓ、Ｈ２５７Ｄ、Ａ２５９Ｄ、Ｒ２６２Ｑ、Ｑ２７０Ｅ、Ｌ２７４Ｉ、Ｆ３４６Ｌ、Ｃ３７７Ｓ、Ｒ３９８Ｑ、Ｐ４０９Ｓ、Ａ４７７Ｔ、Ｆ５０２Ｖ、Ｍ５１６Ｖ、Ｑ５５０ｄｅｌ、Ｋ６２９Ｅ、Ｋ６２９Ｎ、Ｉ７６０Ｆ、Ｅ８９３Ｋ、Ｍ８９６Ｋ、Ｒ９３３Ｇ、Ｒ９５０Ｑ、Ｋ１１５４Ｑを含む、ＫＣＮＴ１におけるいくつかのデノボ変異が、ＥＩＭＦＳを有する患者において同定されている（Ｂａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４：１２５５－１２６０、Ｉｓｈｉｉ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｇｅｎｅ ５３１：４６７－４７１、ＭｃＴａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｂｒａｉｎ．１３６：１５７８－１５９１、Ｅｐｉ４Ｋ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ＆ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｐｈｅｎｏｍｅ／Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ．（２０１３）Ｎａｔｕｒｅ ５０１：２１７－２２１、Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、Ｏｈｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５６：ｅｌ２１－ｅｌ２８、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ． ｅ１２４５６、Ｍｏｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．ｅ１１４－２０、Ｎｕｍｉｓ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．１８８９－１８９８、Ｍａｄａａｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ．４０（３）：２２９－２３２、ＭｃＴａｇｕｅ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．９０（１）：ｅ５５－ｅ６６、Ｋａｗａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．１９１：２７０－２７４、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．９（５）：１６６１－１６７２、Ｏｈｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．５６（９）：ｅ１２１－８、Ｒｉｚｚｏ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７２：５４－６３、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ．９１（５）：７１７－７２４、Ｍｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９、Ｂａｕｍｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．８９（２１）：２２１２、Ｄｉｌｅｎａ ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１５（４）：１１１２－１１２６）。これらの変異は、優性である（すなわち、１つの対立遺伝子のみに存在する）機能獲得ミスセンス変異であり、アフリカツメガエル卵母細胞または哺乳類発現系で試験すると、コードされるカリウムチャネルの機能に変化を生じ、全細胞電流の顕著な増加を引き起こす（例えば、Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０、Ｂａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４（１１）：１２５５－１２５９、およびＭｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９９９を参照されたい）。
ＡＤＮＦＬＥは、ＥＩＭＦＳよりも発症が遅く、一般に小児中期に発症し、一般に重篤ではない状態である。これは、夜間前頭葉発作を特徴とし、状態を有する患者に精神的、行動的、および認知的障害を生じ得る。ＡＤＮＦＬＥは、いくつかの神経ニコチンアセチルコリン受容体サブユニットをコードする遺伝子に関連するが、ＫＣＮＴ１遺伝子における変異は、疾患のより重篤な症例に関与している（Ｈｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４：１１８８－１１９０）。ＡＤＮＦＬＥに関連する変異ＫＣＮＴ１遺伝子の機能研究は、基礎となる変異（Ｍ８９６Ｉ、Ｒ３９８Ｑ、Ｙ７９６Ｈ、およびＲ９２８Ｃ）が優性の機能獲得変異であることを示した（Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０、Ｍｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９９９）。
Ｗｅｓｔ症候群は、点頭てんかん、ヒプスアリスミアと称される発作間欠期脳波（ＥＥＧ）パターン、および精神発達遅延の３つの特徴で構成される重篤な形態のてんかんであるが、これらの要素のうちの１つが欠落していると診断され得る。Ｇ６５２ＶおよびＲ４７４Ｈを含むＫＣＮＴ１における変異は、ウエスト症候群に関連する（Ｆｕｋｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ ３９：８０－８３およびＯｈｂａ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５６：ｅｌ２１－ｅｌ２８）。ＫＣＮＴ１チャネルを標的とする治療は、これらの変異が機能獲得変異であることを示唆している（Ｆｕｋｕｏｋａ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ ３９：８０－８３）。
一態様では、本発明は、過度の神経興奮および／またはＫＣＮＴ１などの遺伝子における機能獲得変異に関連する疾患または状態（例えば、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症（ＤＥＥ）、ならびにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、全般強直間代てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、小脳性運動失調、非対称性強直性発作）、ならびに心機能不全（例えば、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、てんかんにおける予期せぬ突然死、心筋梗塞）、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛など）、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）、かゆみおよび掻痒症、運動失調および小脳性運動失調、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）、学習障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、ならびに自閉症スペクトラム障害）を治療する治療方法であって、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）もしくは（Ｉ）の化合物（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、式（ＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））、または式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））））、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または本明細書に開示の薬学的組成物（例えば、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）もしくは（Ｉ）の化合物（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、式（ＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））、または式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））））、またはそれらの薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物）を治療を必要とする対象に投与することを含む、方法を特色とする。
いくつかの実施例では、ＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連し得る疾患または状態を提示する対象は、化合物およびその組成物の投与前に、ＫＣＮＴ１における既知の機能獲得変異の存在を確認するように遺伝子型決定される。例えば、全エクソーム配列決定を、対象に実施してもよい。ＥＩＭＦＳに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｖ２７１Ｆ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｒ４７４Ｃ、Ｉ７６０Ｍ、Ａ９３４Ｔ、Ｐ９２４Ｌ、Ｇ２４３Ｓ、Ｈ２５７Ｄ、Ａ２５９Ｄ、Ｒ２６２Ｑ、Ｑ２７０Ｅ、Ｌ２７４Ｉ、Ｆ３４６Ｌ、Ｃ３７７Ｓ、Ｒ３９８Ｑ、Ｐ４０９Ｓ、Ａ４７７Ｔ、Ｆ５０２Ｖ、Ｍ５１６Ｖ、Ｑ５５０ｄｅｌ、Ｋ６２９Ｅ、Ｋ６２９Ｎ、Ｉ７６０Ｆ、Ｅ８９３Ｋ、Ｍ８９６Ｋ、Ｒ９３３Ｇ、Ｒ９５０Ｑ、およびＫ１１５４Ｑを挙げることができる。ＡＤＮＦＬＥに関連する機能獲得変異として、限定されないが、Ｍ８９６Ｉ、Ｒ３９８Ｑ、Ｙ７９６Ｈ、Ｒ９２８Ｃ、およびＧ２８８Ｓを挙げることができる。ウエスト症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｇ６５２ＶおよびＲ４７４Ｈを挙げることができる。側頭葉てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ１３３ＨおよびＲ５６５Ｈを挙げることができる。Ｌｅｎｎｏｘ－Ｇａｓｔａｕｔに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ２０９Ｃを挙げることができる。発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ａ２５９Ｄ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ４７４Ｃ、Ｒ４７４Ｈを挙げることができる。白質ジストロフィーに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｇ２８８ＳおよびＱ９０６Ｈを挙げることができる。多焦点性てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｖ３４０Ｍを挙げることができる。ＥＯＥに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ３４６ＬおよびＡ９３４Ｔを挙げることができる。早期発症型てんかん性脳症（ＥＯＥＥ）に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ４２８Ｑを挙げることができる。発達性およびてんかん性脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ３４６Ｌ、Ｒ４７４Ｈ、およびＡ９３４Ｔを挙げることができる。てんかん性脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｌ４３７Ｆ、Ｙ７９６Ｈ、Ｐ９２４Ｌ、Ｒ９６１Ｈを挙げることができる。乳児早期発症性てんかん性脳症（ＥＩＥＥ）に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｍ８９６Ｋを挙げることができる。薬剤抵抗性てんかんおよび全般強直間代発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ３４６Ｌを挙げることができる。乳児の遊走性部分発作に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ４２８Ｑを挙げることができる。白質脳症に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｆ９３２Ｉを挙げることができる。ＮＦＬＥに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ａ９３４ＴおよびＲ９５０Ｑを挙げることができる。大田原症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ａ９６６Ｔを挙げることができる。点頭てんかんに関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｐ９２４Ｌを挙げることができる。Ｂｒｕｇａｄａ症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ１１０６Ｑを挙げることができる。Ｂｒｕｇａｄａ症候群に関連する機能獲得変異としては、限定されないが、Ｒ４７４Ｈを挙げることができる。
他の実施例では、まず対象を遺伝子型決定して、ＫＣＮＴ１における変異の存在を同定し、次いで、Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０に記載のものなどの標準的なインビトロアッセイを使用して、この変異が機能獲得変異であることを確認する。典型的には、全細胞電気生理学（Ｍｉｌｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７５（４）：５８１－５９０、Ｂａｒｃｉａ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．４４（１１）：１２５５－１２５９、Ｍｉｋａｔｉ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ．７８（６）：９９５－９９９、またはＲｉｚｚｏ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２０１６）７２：５４－６３に記載のものなど）を使用して評価して、野生型ＫＣＮＴ１の発現から生じる全細胞電流と比較して、変異ＫＣＮＴ１対立遺伝子の発現が、全細胞電流に増加を生じる場合、機能獲得変異の存在が確認される。全細胞電流のこの増加は、例えば、少なくともまたは約５０％、１００％、１５０％、２００％、２５０％、３００％、３５０％、４００％以上の増加であり得る。次いで、対象がＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連する疾患または状態を有すると、確認することができる。
特定の実施例では、対象は、機能獲得変異を含有するＫＣＮＴ１対立遺伝子（例えば、Ｖ２７１Ｆ、Ｇ２８８Ｓ、Ｒ３９８Ｑ、Ｒ４２８Ｑ、Ｒ４７４Ｑ、Ｒ４７４Ｈ、Ｒ４７４Ｃ、Ｇ６５２Ｖ、Ｉ７６０Ｍ、Ｙ７９６Ｈ、Ｍ８９６Ｉ、Ｐ９２４Ｌ、Ｒ９２８Ｃ、またはＡ９３４Ｔ）を有すると確認される。
本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）もしくは（Ｉ）の化合物（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、式（ＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））、または式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））））、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または本明細書に開示の薬学的組成物（例えば、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）もしくは（Ｉ）の化合物（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、式（ＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））、または式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））））、またはそれらの薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物）はまた、過度の神経興奮性が必ずしもＫＣＮＴ１における機能獲得変異の結果とは限られない場合の、過度の神経興奮性に関連する状態に療法的に使用され得る。疾患がＫＣＮＴ１発現および／または活性の増加の結果ではない場合でさえ、それでもＫＣＮＴ１発現および／または活性の阻害は、神経興奮性の低減を生じ得、それによって療法的効果を提供し得る。したがって、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）もしくは（Ｉ）の化合物（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、式（ＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））、または式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））））、またはそれらの薬学的に許容される塩）、または本明細書に開示の薬学的組成物（例えば、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ－Ｉ）もしくは（Ｉ）の化合物（例えば、（Ｉ－Ｉａ）、（Ｉ－Ｉａ１）、（Ｉ－Ｉｂ）、（Ｉ－Ｉｂ１）、（Ｉ－Ｉｃ）、（Ｉ－Ｉｃ１）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ａ１）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ１）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｃ１）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｄ１））、式（ＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ａ１）、（ＩＩ－ａ２）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｂ１）、（ＩＩ－ｂ２）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｃ１）、（ＩＩ－ｃ２））、または式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ａ１）、（ＩＩＩ－ａ２）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｂ１）、（ＩＩＩ－ｂ２）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｃ１）、（ＩＩＩ－ｃ２））））、またはそれらの薬学的に許容される塩）と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む薬学的組成物）は、疾患または障害が、ＫＣＮＴ１における機能獲得変異に関連するかどうかに関わらず、過度の神経興奮性に関連する状態、例えば、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、ならびにＬｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作）、または心機能不全（例えば、心不整脈、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心筋梗塞）を有する対象を治療するために使用され得る。
薬学的組成物および投与経路
本発明に従って提供される化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。したがって、本発明は、有効成分として、記載の化合物のうちの１つ以上、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と、不活性固体希釈剤、および充填剤を含む担体と、滅菌水溶液、および様々な有機溶媒、浸透増強剤、可溶化剤を含む希釈剤と、アジュバントと、を含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。かかる組成物は、薬学分野において周知の様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
薬学的組成物は、例えば、直腸、頬側、鼻腔内、および経皮経路を含む、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、吸入剤として、またはステント、もしくは例えば、動脈挿入円筒形ポリマーなどの含浸もしくはコーティングされたデバイスを介して、参照により組み込まれるそれらの特許および特許出願に記載の同様の有用性を有する、薬剤の許容される投与モードのうちのいずれかによって、単回または複数回の用量のいずれかで投与され得る。
投与のための１つのモードは、特に注射による非経口である。本発明の新規組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態は、水性もしくは油性懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、もしくはピーナッツ油を含むエマルション、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の薬学的ビヒクルを含む。ブライン中の水溶液はまた、従来注射に使用されているが、本発明の背景ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も用いられ得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物作用の予防は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの様々な抗菌剤および抗真菌剤によってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上に列挙される様々な他の成分を含む適切な溶媒中に、必要な量の本発明による化合物を組み込むことによって調製され、続いて濾過滅菌される。一般に、分散液は、基本的な分散媒体、および上に列挙されるものからの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に様々な滅菌された活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、予め滅菌濾過したその滅菌溶液から活性成分および任意の追加の所望の成分の粉末を得る真空乾燥および凍結乾燥技術である。
経口投与は、本発明による化合物の投与のための別の経路である。投与は、カプセルまたは腸溶性コーティング錠剤などを介し得る。本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物の作製では、活性成分は、通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態であり得るかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する（上のような）固体、半固体、または液体材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、舐剤、小袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質および硬質ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。加えて、製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；メチルおよびプロピルヒドロキシ安息香酸塩などの保存剤；甘味剤；ならびに香味剤を含み得る。
発明の組成物は、当該技術分野において既知の手順を用いることによって患者に投与した後に、活性成分の迅速、持続、または遅延放出性を提供するように配合され得る。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、ポリマーコーティングされたリザーバまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号、同第４，９０２，５１４号、および同第５，６１６，３４５号に提供されている。本発明の方法での使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。かかる経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的な注入を提供するために使用され得る。薬学的薬剤を送達するための経皮パッチの構成および使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４９９２，４４５号、および同第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、薬学的薬剤の連続的、拍動的、またはオンデマンド送達のために構築され得る。
組成物は、好ましくは、単位剤形で配合される。用語「単位剤形」は、ヒト対象および他の哺乳類用の単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、好適な薬学的賦形剤（例えば、錠剤、カプセル、アンプル）に関連して、所望の療法的効果を生じるように計算された既定量の活性物質を含有する。化合物は、一般に、薬学的有効量で投与される。好ましくは、経口投与では、各投薬量単位は、１ｍｇ～２ｇの本明細書に記載の化合物を含有し、非経口投与では、好ましくは０．１～７００ｍｇの本明細書に記載の化合物化合物を含有する。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連状況を鑑みて、医師によって決定されるであろうことが理解されるであろう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要活性成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物を含有する固体事前配合組成物を形成する。これらの事前配合組成物が均一であると言及する場合、活性成分は、組成物全体に均一に分散され、それによって組成物が、錠剤、丸剤、およびカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
本発明の錠剤または丸剤は、長期作用の利点を生じる剤形を提供するか、または胃の酸性状態から保護するためにコーティングまたは他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量構成成分および外側投薬量構成成分を含み得、後者は前者を覆う外被の形態である。２つの構成成分は、胃での崩壊に耐え、かつ内側構成成分が無傷で十二指腸を通るか、または遅延放出されることを可能にするように機能する、腸溶層によって分離され得る。かかる腸溶層またはコーティングには、多様な材料が使用され得、かかる材料としては、多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性溶媒もしく有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために経口または鼻呼吸経路によって投与される。好ましく薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスは、顔面マスクテントもしくは断続的陽圧呼吸器に装着され得る。溶液、懸濁液、または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与され得る。
いくつかの実施形態では、開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物。
本明細書に記載の発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を記載する。本出願に記載の合成および生物学的実施例は、本明細書に提供される化合物、薬学的組成物、および方法を例示するために提供され、いかなる方式でもそれらの範囲を制限するものとして解釈されるものではない。
本明細書に提供される化合物は、以下の一般の方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的なまたは好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他のプロセス条件も、別段明記されない限り使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変動し得るが、かかる条件は、通常の最適化によって、当業者によって決定され得る。
加えて、当業者には明らかであろうように、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するためには、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基に好適な保護基の選択、ならびに保護および脱保護に好適な条件は、当該技術分野において周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、および同書に引用される参考文献に記載されている。
本明細書に提供される化合物は、既知の標準的な手順によって単離および精製され得る。かかる手順としては、再結晶化、濾過、フラッシュクロマトグラフィー、研和、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる。フラッシュクロマトグラフィーは、手動で、または自動システムを介してのいずれかで実施され得ることに留意されたい。本明細書に提供される化合物は、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）または液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）などの既知の標準的な手順によって特徴評価され得る。ＮＭＲ化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で報告され、当業者に周知の方法を使用して生成される。
略語の一覧
ＭｅＩ ヨウ化メチル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＦＡ ギ酸
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＭｅＣＮまたはＡＣＮ アセトニトリル
ＰＥ 石油エーテル
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＨＡＴＵ ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ，－ジイソピルエチルアミン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
ｍＣＰＢＡ メタ－クロロペルオキシ安息香酸
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＮＨ４ＯＡｃ 酢酸アンモニウム
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩
ｉ－ＰｒＯＨ イソプロパノール
Ｔｆ２Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
オキソン ペルオキシ一硫酸カリウム
ｔ－ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブタノール
ＣＳＩ イソシアン酸クロロスルホニル
ＯＤＳ オクタデシルシラン
ＨＥＰＥＳ ４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＧＴＡ エチレングリコール－ビス（β－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ酢酸
ＮＭＤＧ Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン
ＩＣ５０ 半数阻害濃度
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＭＳ 質量分析法
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＮＭＲ 核磁気共鳴法
実施例１．化合物Ｉ－１の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－１－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２．６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７３．０４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１００．８８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８．５分にわたり４６～７６％のＢ）によって精製して、生成物（８９．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．２３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｑ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６１（ｍ，２Ｈ）
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３１６．１、実測値３１６．０。
実施例２．化合物Ｉ－２の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－２－メチル－ピラゾール－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６２．６３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７３．０４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１００．８８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり５２～８２％のＢ）によって精製して、生成物（７７．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．６３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｑ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ），０．８８－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２６分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３１６．１、実測値３１６．０。
実施例３．化合物Ｉ－３の合成
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の５－スルファモイルフラン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１３１．５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９８．９１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製して、生成物（２２．９ｍｇ、６７．３μｍｏｌ、収率２３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．９０（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），５．４７（ｑ，１Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１２分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３４１．０、実測値３４０．９。
実施例４．化合物Ｉ－４の合成
Ｉ－Ａ－５ｂの合成：エタノール（２０ｍＬ）中の５－ブロモチオフェン－２－スルホンアミド（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０６．６５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３．４３ｍＬ、２４．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３０％～５０％）によって精製して、生成物（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率５１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝７．９５（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
Ｉ－Ａ－５ｃの合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５－スルファモイルチオフェン－２－カルボン酸エチル（９００ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８１．５２ｍｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。１ＮのＨＣｌを添加して、ｐＨ＝１に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝７．９１（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ）。
Ｉ－４の合成：ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の５－スルファモイルチオフェン－２－カルボン酸（２３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（３７２．１２ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４２２．０２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３５％～７０％）によって精製して、生成物（６４ｍｇ、１７４．７μｍｏｌ、収率１５％）を固体として得た。生成物を別のバッチ（３６ｍｇ、２００ｍｇの５－スルファモイルチオフェン－２－カルボン酸から調製）とブレンドした。合わせた固体（１００ｍｇ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）から研和して、生成物（８２．９ｍｇ、２３２．３μｍｏｌ、収率８５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０８（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｑ，１Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２０分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３５７．０、実測値３５６．８。
実施例５．化合物Ｉ－５の合成
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の４－スルファモイルチオフェン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１８２．０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２７５．２３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３５％～７０％）、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分にわたり３０～６０％のＢ）によって精製して、生成物（５３．３ｍｇ、１４９．５μｍｏｌ、収率２０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１１（ｄ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｑ，１Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３５７．０、実測値３５６．９。
実施例６．化合物Ｉ－６の合成
ＭｅＣＮ（０．５０ｍＬ）中の（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１８２．０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、５－スルファモイルチオフェン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２７５．２３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３５％～７０％）によって精製して、生成物（７３．０９ｍｇ、２０４．８μｍｏｌ、収率２８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．８５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｑ，１Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０９分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３５７．０、実測値３５６．９。
実施例７．化合物Ｉ－７の合成
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１－メチル－４－スルファモイル－ピロール－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１８４．７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２７９．３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３５％～７０％）によって精製して、生成物（７８．９ｍｇ、２２２．９μｍｏｌ、収率３０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．６２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｑ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１０分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３５４．１、実測値３５３．９。
実施例８．化合物Ｉ－８の合成
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の５－メチル－４－スルファモイル－チオフェン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１７０．４８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２５７．７９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３５％～７０％）、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分にわたり３０～６０％のＢ）によって精製して、生成物（１２０．４ｍｇ、３２４．６μｍｏｌ、収率４７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｑ，１Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１３分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３７１．０、実測値３７０．９。
実施例９．化合物Ｉ－９の合成
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の５－メチル－４－スルファモイル－フラン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１８３．８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２７７．９７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３５％～７０％）、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分にわたり３０～６０％のＢ）によって精製して、生成物（４８．２ｍｇ、１３５．８μｍｏｌ、収率１８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ＝８．８４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｑ，１Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１０分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３５５．０、実測値３５４．９。
実施例１０．化合物Ｉ－１０の合成
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３－メチル－５－スルファモイル－チオフェン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１１３．６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１７１．８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分にわたり３５～６５％のＢ）によって精製して、生成物（２２．８ｍｇ、６１．６μｍｏｌ、収率７６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７１（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｑ，１Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１３分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３７１．０、実測値３７０．９。
実施例１１．化合物Ｉ－１１の合成
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２－メチル－５－スルファモイル－フラン－３－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１８３．８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２７７．９７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３０％）によって精製して、生成物（２３．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率２４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．５４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｑ，１Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１３分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３５５．０、実測値３５５．１。
実施例１２．化合物Ｉ－１２の合成
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３－メチル－５－スルファモイル－フラン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７７．９７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１８３．８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３０％）によって精製して、生成物（１９．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率１９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．５３（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｑ，１Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１４分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３５５．０、実測値３５４．９。
実施例１３．化合物Ｉ－１３の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１－メチル－５－スルファモイル－ピロール－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１９８．５３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２８１．６４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１８４．７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分にわたり３５～６５％のＢ）によって精製して、生成物（７９．６６ｍｇ、２２５．１μｍｏｌ、収率６６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．６２（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｑ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１６分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３５４．１、実測値３５３．８。
実施例１４．化合物Ｉ－１４の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－スルファモイル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０２．４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１３．１６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１９８．３３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ、５μｍ、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；１０分にわたり０～６０％のＢ）によって精製して、生成物（１７．０ｍｇ、５０．０μｍｏｌ、収率１４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１２．０３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｑ，１Ｈ），３．０２－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３４０．０、実測値３３９．８。
実施例１５．化合物Ｉ－１５の合成
Ｉ－Ａ－５ｂの合成：エタノール（２０ｍＬ）中の５－ブロモチオフェン－２－スルホンアミド（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０６．６５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３．４３ｍＬ、２４．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３０％～５０％）によって精製して、生成物（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率５１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），４．３２（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
Ｉ－Ａ－１６ａの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のエチル５－スルファモイルチオフェン－２－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、油中６０％）を添加した。次いで、上の混合物に、ヨードメタン（９６０ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１００ｍｇ、３７９．８μｍｏｌ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８２分、５－９５ＡＢ、Ｃ９Ｈ１４ＮＯ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２６４．０、実測値２６３．８。
Ｉ－Ａ－１６ｂの合成：ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５－（ジメチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４７．８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加して、ｐＨ＝２に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（８５ｍｇ、３６１．３μｍｏｌ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１３．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ）。
Ｉ－１５の合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（ジメチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１０２．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２３２．７２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３５％～５０％）によって精製して、生成物（７１．６ｍｇ、１８６．０μｍｏｌ、収率３６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｑ，１Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，６Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２６分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３８５．０、実測値３８４．９。
実施例１６．化合物Ｉ－１６の合成
Ｉ－Ａ－１７ｂの合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５－ブロモチオフェン－２－スルホニルクロリド（３ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（９２９．３９ｍｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（４．７６ｍＬ、３４．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を油として得た。
Ｉ－Ａ－１７ｃの合成：エタノール（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－メチル－チオフェン－２－スルホンアミド（２．９ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．７ｍＬ、３３．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３０％～５０％）によって精製して、生成物（２．２ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、収率７７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），４．８７－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ）。
Ｉ－Ａ－１７ｄの合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の５－（メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボン酸エチル（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、およびＬｉＯＨ・ Ｈ２Ｏ（５０４．９１ｍｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加して、ｐＨ＝２に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（８８０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１３．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），２．５３（ｄ，３Ｈ）。
Ｉ－１６の合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－（メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１８１．８５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４１２．４６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３５％～５０％）によって精製して、生成物（２０１．１ｍｇ、５４２．３μｍｏｌ、収率５９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１２（ｄ，１Ｈ），７．８９－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），５．４７（ｑ，１Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２４分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３７１．０、実測値３７１．０。
実施例１７．化合物Ｉ－１７の合成
Ｉ－Ａ－１８ａの合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＩ－Ａ－１７ａ（１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピロリジン（０．４１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、２×１０ｍＬの水および１×１０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗混合物を得た。粗混合物を、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のＩ－Ａ－１８ａ（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率８７％）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｉ－Ａ－１８ｂの合成：オートクレーブ内で、メタノール（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ－Ａ－１８ａ（１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．３４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ．ＤＣＭ（０．２８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応集合物を、１００ｐｓｉのＣＯ大気圧で６時間８０℃まで加熱した。完了後、反応集合物を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ床で濾過し、乾燥するまで濃縮した。粗製物を、ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のＩ－Ａ－１８ｂ（０．９０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率７６％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－１８ｃの合成：ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＩ－Ａ－１８ｂ（０．９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．１２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水およびエーテルで希釈した。有機層を分離した。水層を、希釈ＨＣｌで酸性化した。形成された固体を濾過して、所望のＩ－Ａ－１８ｃ（０．６０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、６９％収率）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｉ－１７の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－１８ｃ（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉ－Ａ－２（０．０６ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、１×２０ｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃを溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－１７（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３４％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ９．２６分、９７．６％；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：４１１．１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ＝９．１３（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），５．５－５．４（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，５Ｈ），３．０６－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｔ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８－１．６０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１８．化合物Ｉ－１８の合成
Ｉ－Ａ－１９ｂの合成：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＩ－Ａ－１９ａ（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（５５３．６７ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化銅（８５．９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（１０４．１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて水酸化ナトリウムを添加した。次いで、反応混合物を、９５℃で１６時間撹拌した。反応を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）を添加した水（５０ｍＬ）によってクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗混合物を得た。粗混合物を、１００～２００のシリカおよび２０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のＩ－Ａ－１９ｂ（２７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、収率２６％）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｉ－Ａ－１９ｃの合成：ＴＨＦ：水（８：２ｍＬ）中のＩ－Ａ－１９ｂ（０．２５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５７．１５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で希釈した。有機層を分離し、水層を１ＮのＨＣｌで酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、分離し、高真空下で乾燥させて、所望のＩ－Ａ－１９ｃ（０．１５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、６１％）を固体として得た。Ｉ－Ａ－１９ｃをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｉ－１８の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－１９ｃ（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２（９７．５４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７６．５４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その後、反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（２×１００ｍＬ）を使用してクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。粗製物を、３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液で１００～２００のシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－１８（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率４６％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．３１分、９９．７％；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３５５．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．８８分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ＝９．１７（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｓ，２Ｈ），５．４７（ｑ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９．化合物Ｉ－１９の合成
Ｉ－Ａ－２０ｂの合成：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ－Ａ－１７ａ（１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉ－Ａ－２０ａ（４３６．５７ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗混合物を得た。次いで、粗混合物を、１００～２００のシリカおよび溶出剤として５～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－Ａ－２０ｂ（９００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、収率８３％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－２０ｃの合成：メタノール：ＤＭＦ（２０：２ｍＬ）中のＩ－Ａ－２０ｂ（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１７９．０８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、アルゴンガスを使用して室温で３０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１４４．６８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）で処理した。ＣＯガスを反応混合物中にパージ（１００ｐｓｉ）し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物を、溶出剤として１０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１００～２００のシリカを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のＩ－Ａ－２０ｃ（２５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率５１．２５％）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｉ－Ａ－２０ｄの合成：ＴＨＦ：水（８：２ｍＬ）中のＩ－Ａ－２０ｃ（０．２５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（０．０６ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で希釈した。有機層を分離し、水層を１ＮのＨＣｌで酸性化して、沈殿をもたらした。形成された沈殿物を濾過し、分離し、高真空下で乾燥させて、所望のＩ－Ａ－２０ｄ（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、収率４９％）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｉ－１９の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－２０ｄ（０．１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２（８１．３５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３０．６４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を、溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで１００～２００のシリカを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－１９（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３７％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．９９分、９９．６％；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１９（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｑ，１Ｈ），３．７７（ｔ，４Ｈ），３．０２（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８８（ｄｔ，１Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９３（ｍ，３Ｈ）。
実施例２０．化合物Ｉ－２０の合成
Ｉ－Ａ－２１ａの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－１９ａ（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（０．６１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１２０℃で１２時間加熱した。完了後、氷冷水を反応混合物に添加した。固体を濾過し、シリカゲル（１００～２００）および溶出液としてヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－Ａ－２１ａ（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率５９％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－２１ｂの合成：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－２１ａ（０．５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．３６ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応を９０℃で１２時間加熱した。溶媒を除去し、水層を０℃まで冷却し、２ＮのＨＣｌで酸性化した。固体を濾過し、乾燥させて、Ｉ－Ａ－２１ｂ（０．３５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率３４％）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｉ－２０の合成：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＩ－Ａ－２１ｂ（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。得られた反応混合物Ｉ－Ａ－２（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を分離した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－２０（２０．６１ｍｇ、収率１１％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．６４分、９７．８％；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３２１．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．７４分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．９２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），５．４８－５．４１（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１．化合物Ｉ－２１の合成
Ｉ－Ａ－２２ｂの合成：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のＩ－Ａ－１９ａ（１．５ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２２ａ（１．３ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化銅（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（０．１６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（０．０５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、９５℃で１６時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４，上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗製物を、１００～２００のシリカおよび２０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－Ａ－２２ｂ（０．４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率２３％）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｉ－Ａ－２２ｃの合成：ＴＨＦ：水（１０：３ｍＬ）中のＩ－Ａ－２２ｂ（０．４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で希釈した。有機層を分離し、得られた水層を１ＮのＨＣｌで酸性化して、沈殿をもたらした。形成された固体を濾過し、分離し、乾燥させて、Ｉ－Ａ－２２ｃ（０．２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、収率５８％）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｉ－２１の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－２２ｃ（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２（８６．６１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた反応混合物に、ＨＡＴＵ（２４５．５４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で希釈した。次いで、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗混合物を、１００～２００のシリカおよび３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－２１（０．０９２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率５６％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．９０分、９９．９％；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３８２．００（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．００分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１８（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｑ，１Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．０８（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２．化合物Ｉ－２２および化合物Ｉ－２３の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ－Ａ－２３ａ（１６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および５－（メチルスルファモイル）チオフェン－２－カルボン酸（２１０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物Ｉ－Ａ－２３ｂを、移動相：（Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、勾配：５分で２５～５０％のＢ、９分で５０％のＢを保持し、１０分で５０～２５％のＢ、１２分まで２５％のＢを保持、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、波長：２６３ｎｍ、流量：３ｍＬ／分を用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－２２（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１５％）およびＩ－２３（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１５％）を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
Ｉ－２２：ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．２５分、９８．５％；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％のＮＨ３、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３８４．９８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．９８分；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１１（ｄ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，３Ｈ），５．１６－５．１２（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，２Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：３．６２分、１００％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－１Ｇ（２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で３５～５０％のＢ、９分まで５０％のＢを保持、１０分で５０～３５％のＢ、１２分まで３５％のＢを保持、波長：２６５ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
Ｉ－２３：ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．２５分、９９．４％；カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％のＮＨ３、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３８４．９１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．９７分；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１１（ｄ，１Ｈ），７．８６－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２６－７．１２（ｍ，３Ｈ），５．１６－５．１０（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，２Ｈ）。
キラルＨＰＬＣ：Ｒｔ：４．６８分、１００％、カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－１Ｇ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で３５～５０％のＢ、９分まで５０％のＢを保持、１０分で５０～３５％のＢ、１２分まで３５％のＢを保持、波長：２６５ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例２３．化合物Ｉ－２４および化合物Ｉ－２５の合成
Ｉ－Ａ－２４ｂの合成：水：ＴＨＦ（１：５、６０ｍＬ）中のＩ－Ａ－２４ａ（２．３ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＨ２ＯＨ（８．８５ｇ、１２７．３３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１０．４５ｇ、１２７．３３ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、次いで水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、Ｉ－Ａ－２４ｂ（２．４ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、収率９２％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－２３ａの合成：酢酸（５０ｍＬ）中のＩ－Ａ－２４ｂ（２．４ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アンモニウム（６．５６ｇ、１２２．６７ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（８．０２ｇ、１２２．６７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、次いで残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を水（２×３０ｍＬ）、次いで飽和ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、Ｉ－Ａ－２３ａ（１．４ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、収率３２％）を液体として得た。
Ｉ－２４およびＩ－２５の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－２３ａ（１３２．１２ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および５－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１４．８２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で希釈した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをヘキサン中３０～８０％のＥｔＯＡｃで１００～２００のシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ラセミ混合物Ｉ－Ａ－２４ｃを得、次いでこれを移動相：（Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、勾配：５分で２５～５０％のＢ、９分で５０％のＢを保持し、１０分で５０～２５％のＢ、１２分まで２５％のＢを保持、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、波長：２６３ｎｍ、流量：３ｍＬ／分 を用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－２４（５６．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率２１％）およびＩ－２５（６２．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率２３％）を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
Ｉ－２４：ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．７９分、９９．２％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３６９．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１８（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．２６－７．１６（ｍ，３Ｈ），５．１６－５．１２（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３０（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７６（ｍ，２Ｈ）。
Ｉ－２５：ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．５２分、９８．２％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３６９．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１５（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．１６－５．１０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，３Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４．化合物Ｉ－２６の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩ－Ａ－２５ａ（１１５．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４０．２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－２６（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率３６％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ９．４０分、９８．４％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３４４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．１７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．９７（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｑ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ３．２０分、９５％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で１０～４０％のＢ、９分まで４０％のＢを保持、１０分で４０～１０％のＢを保持、１２分まで１０％のＢを保持、波長：２８０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例２５．化合物Ｉ－２７の合成
Ｉ－Ａ－２６ｂの合成：Ｉ－Ａ－２６ａ（２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメタンチオレートナトリウム（１．２６ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００のシリカおよび溶出剤として１０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－Ａ－２６ｂ（０．７０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率４０％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－２６ｃの合成：酢酸（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－２６ｂ（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（０．０９ｇ、０．０００３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．６ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）中３０％のＨ２Ｏ２を室温で添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００のシリカおよび溶出剤として１０～４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－Ａ－２６ｃ（０．５０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率８４％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－２６ｄの合成：ＴＨＦ：水（１０：５ｍＬ）中のＩ－Ａ－２６ｃ（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１４．３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で希釈した。水層を分離した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化した。このように形成された沈殿物濾過し、高真空を使用して乾燥させて、Ｉ－Ａ－２６ｄ（０．３０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率６０％）を固体として得た。
Ｉ－２７の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－２６ｄ（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２（９７．０７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２７５．２２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。次いで粗生成物を、１００～２００のシリカおよび溶出液としてヘキサン中３０～８０％のＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－２７（８５．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率４９％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．３４分、９９．７％；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ－水：アセトニトリル（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：アセトニトリル；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３５６．８５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ＝９．３５（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，２Ｈ），５．５２－５．４２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，３Ｈ），３．０５－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ）。注：１Ｈは観察されなかった
実施例２６．化合物Ｉ－２８および化合物Ｉ－２９の合成
Ｉ－Ａ－２７ｂの合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－２７ａ（４００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２（４３２．１８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１２２５．３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応を室温で２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で希釈した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを１００～２００のシリカおよび３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－Ａ－２７ｂ（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率８０％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－２７ｃの合成：ＴＨＦ：水（１０：５ｍＬ）中のＩ－Ａ－２７ｂ（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７４．９７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）を使用してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で希釈した。合わせた有機層を分離し、１ＮのＨＣｌで酸性化して沈殿物をもたらし、これを濾過し、分離し、乾燥させて、Ｉ－Ａ－２７ｃ（０．４０ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率８１％）を固体として得た。
Ｉ－２８の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－２７ｃ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２Ｍ）中のメチルアミン（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１７７．２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で希釈した。合わせた有機層を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、１００～２００のシリカおよび３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、Ｉ－２８（４４．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４２％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．８４分、９９．５％；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３３５．１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．９５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．９２（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），５．５０－５．４０（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９６（ｍ，１Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ７．２８分、９８．７％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で２０～４０％のＢ、９分まで４０％のＢを保持、１２分まで２０％のＢを保持、波長：２８０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
Ｉ－２９の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、Ｉ－Ａ－２７ｃ（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２Ｍ）中のジメチルアミン（０．２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１７７．２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で希釈した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、１００～２００のシリカおよび３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－２９（６５．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５９％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．９８分、９８．７％；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３４８．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．９４（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），５．５２－５．４１（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．８２（ｍ，８Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，１Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ６．３５分、９８．４％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で３５～５０％のＢ、９分まで５０％のＢを保持、１０分で５０～１０％のＢ、１２分まで３５％のＢを保持、波長：２８０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例２７．化合物Ｉ－３０および化合物Ｉ－３１の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－２３ａ（１５１．９５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および５－カルバモイルチオフェン－２－カルボン酸（１１９．３１ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３１８．０４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。反応を水（１５ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００のシリカおよび溶出液としてヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を蒸発させ、ラセミ化合物Ｉ－Ａ－２８ａを、移動相：（Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、勾配：５分で２５～５０％のＢ、９分で５０％のＢを保持し、１０分で５０～２５％のＢ、１２分まで２５％のＢを保持、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、波長：２６３ｎｍ、流量：３ｍＬ／分 を用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－３０（４．８５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率２％）およびＩ－３１（２．０３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ、収率１％）を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
Ｉ－３０：ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．７４分、９９．５％カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３３５．１０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．９５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ＝８．９１（ｄ，１Ｈ），８．０８－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７０（ｍ，２Ｈ）。
Ｉ－３１：ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．７５分、９９．８％カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３３５．１０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．９７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．９１（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８．化合物Ｉ－３２および化合物Ｉ－３３の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ－Ａ－２３ａ（２６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および５－スルファモイルチオフェン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００のシリカおよび溶出液としてヘキサン中５０ ％のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を蒸発させ、ラセミ化合物Ｉ－Ａ－２９ａを、移動相：（Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋ＮＨ３、勾配：５分で２５～５０％のＢ、９分で５０％のＢを保持し、１０分で５０～２５％のＢ、１２分まで２５％のＢを保持、カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、波長：２６３ｎｍ、流量：３ｍＬ／分を用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－３２（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３％）およびＩ－３３（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率４％）を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
Ｉ－３２：ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．１５分、９６．３％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３７１．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．０７（ｄ，１Ｈ），７．８４－７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．２５－７．１０（ｍ，３Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，２Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ９．３６分、１００％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で３５～５０％のＢ、９分まで５０％のＢを保持、１０分で５０～３５％のＢ、１２分まで３５％のＢを保持、波長：２７０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
Ｉ－３３：ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．２７分、９９．６％；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：アセトニトリル（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３７１．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０５分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ＝９．０７（ｄ，１Ｈ），７．８６－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，３Ｈ），５．１６－５．０９（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，２Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ１０．６４分、９９．５％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で３５～５０％のＢ、９分まで５０％のＢを保持、１０分で５０～３５％のＢ、１２分まで３５％のＢを保持、波長：２７０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例２９．化合物Ｉ－３４の合成
Ｉ－Ａ－３０ｂの合成：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－１９ａ（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉ－Ａ－３０ａ（６３０．２６ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８５．９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３６．１９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、およびＬ－プロリン（１０４．１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得た。粗製物を、８～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液で１００～２００のシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－Ａ－３０ｂ（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率２６％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－３０ｃの合成：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３０ｂ（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（４６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を冷水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＮのＨＣｌ水溶液で最高ｐＨ４まで酸性化し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、Ｉ－Ａ－３０ｃ（２２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率４６％）を固体として得た。
Ｉ－３４の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３０ｃ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２（７６．１１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２０７．１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００のメッシュシリカおよび溶出剤としてヘキサン中２０～２２％のＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－３４（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率７７％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ９．０１分、９９．５％；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水中１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３６９．８０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．９７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δＨ＝９．１７（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），５．５２－５．４１（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，１Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ６．００分、９８．９％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で３５～５０％のＢ、９分まで５０％のＢを保持、１０分で５０～３５％のＢ、１２分まで３５％のＢを保持、波長：２６１ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例３０．化合物Ｉ－３５の合成
Ｉ－Ａ－３１ｂの合成：クロロホルム（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３１ａ（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．２５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）およびベンジルペルオキシド（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、７０℃で７時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００のシリカおよび１～２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－Ａ－３１ｂ（０．５０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率３０％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－３１ｃの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３１ｂ（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（１５６．３３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（９４．２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。完了後、反応を氷冷水を使用してクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、氷冷水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００のシリカおよび４～５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－Ａ－３１ｃ（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率８３％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－３１ｄの合成：ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＩ－Ａ－３１ｃ（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１６１．１８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×５ｍＬ）で洗浄し、分離した。水層を０～５℃まで冷却し、６ＭのＨＣｌを使用して酸性化し、次いで室温で３０分間撹拌して、沈殿をもたらした。得られた固体を濾過し、乾燥させて、Ｉ－Ａ－３１ｄ（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率８２％）を固体として得た。
Ｉ－３５の合成：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩ－Ａ－３１ｄ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉ－Ａ－２（９１．３３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５８．９３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００のシリカおよび２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－３５（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３１％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．０７分、９９．７％；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３７０．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．８７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．８６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），５．４８－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，３Ｈ），２．８９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ），２．５１－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９４（ｍ，１Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ５．１９分、９７．３％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で３５～５０％のＢ、９分まで５０％のＢを保持、１０分で５０～３５％のＢ、１２分まで３５％のＢを保持、波長：２７２ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例３１．化合物Ｉ－３６の合成
Ｉ－Ａ－３２ａの合成：メタノール（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３１ｂ（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（１８３．８２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００のシリカおよび２～３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－Ａ－３２ａ（１２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率３５％）を液体として得た。
Ｉ－Ａ－３２ｂの合成：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３２ａ（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（０．５０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８１．１１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、水（０．５ｍＬ）で希釈した。水層を０～５℃まで冷却し、６ＭのＨＣｌで酸性化し、室温で３０分間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、Ｉ－Ａ－３２ｂ（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。
Ｉ－３６の合成：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩ－Ａ－３２ｂ（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｉ－Ａ－２（７０．０９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９８．７３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００のシリカおよび２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－３６（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２５％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．８５分、９６．０％；カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３２１．９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．９４分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３．０×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７９（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），５．５１－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄ，３Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ７．０３分、９６．１％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で１０～４０％のＢ、９分まで４０％のＢを保持、１０分で４０～１０％のＢ、１２分まで１０％のＢを保持、波長：２６４ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例３２．化合物Ｉ－３７の合成
Ｉ－Ａ－３３ｂの合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３３ａ（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（４４３．２１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で３時間撹拌した。反応を水で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、シリカゲル（１００～２００）および溶出剤としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９９）を使用するカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、Ｉ－Ａ－３３ｂ（３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率４４％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－３３ｃの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３３ｂ（３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４０．４５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）および（４－メトキシフェニル）メタンチオール（１６３．８７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、溶出剤として酢酸エチル：ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製して、Ｉ－Ａ－３３ｃ（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率４３％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－３３ｅの合成：ＭｅＣＮ（２ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、および酢酸（０．５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３３ｃ（２１０．ｍｇ、０．４９００ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（１９１．９９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、溶出剤として酢酸エチル：ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーでこれを精製して、Ｉ－Ａ－３３ｅ（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率８１％）を固体として得た。
Ｉ－３７の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３３ｅ（２００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の飽和アンモニアを０℃で添加し、次いで反応を同じ温度で３０分間撹拌し、次いで反応を２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、これをコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－３７（６５．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率３９％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ９．２６分、９９．３％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３１２．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０８分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１２（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｑ，１Ｈ），３．０３－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ６．９０分、９８．０％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で１０～４０％のＢ、９分まで４０％のＢを保持、１０分で４０～１０％のＢ、１２分まで１０％のＢを保持、波長：２６３ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例３３．化合物Ｉ－３８の合成
Ｉ－Ａ－３４ａの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３１ｂ（０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．１６ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８７．７５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、１００～２００のシリカおよび溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、Ｉ－Ａ－３４ａ（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収率５７％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－３４ｂの合成：ＴＨＦ：水（１０：５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３４ａ（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＩＯＨ．Ｈ２Ｏ（６３．１７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、残りの水層を１ＮのＨＣｌで酸性化して、沈殿をもたらした。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、Ｉ－Ａ－３４ｂ（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
Ｉ－３８の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３４ｂ（０．２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（２１７．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６１５．７９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００のシリカおよび溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－３８（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率５％）を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ５．７９分、９９．７％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３３４．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．４６分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７０（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．４３（ｑ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０２－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ５．９８分、１００％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で１０～４０％のＢ、９分まで４０％のＢを保持、１０分で４０～１０％のＢ、１２分まで１０％のＢを保持、波長：２８０ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例３４．化合物Ｉ－３９の合成
Ｉ－Ａ－３５ａの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３１ｂ（０．５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのメタンアミン（１３２．１１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５８７．７５ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、１００～２００のシリカおよび３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶出液を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－Ａ－３５ａ（０．２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
Ｉ－Ａ－３５ｂの合成：無水酢酸（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３５ａ（０．２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（１７７．１３ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５０℃で１２時間撹拌した。反応を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で希釈した水（１００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、蒸発させるよりも硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗物質を、１００～２００のシリカおよび溶出剤として３０～５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－Ａ－３５ｂ（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率３３％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－３５ｃの合成：ＴＨＦ：水（１０：５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３５ｂ（０．３ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６３．１７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）を添加した。有機層を分離し、水層を１ＮのＨＣｌで酸性化して、沈殿をもたらした。次いで、このように形成された沈殿物を濾過した。固体を分離し、高真空で乾燥させて、Ｉ－Ａ－３５ｃ（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た。
Ｉ－３９の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３５ｃ（０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（９６．１３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２７２．５４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ×２）でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過した。有機層を蒸発させ、粗生成物を１００～２００のシリカおよび溶出剤として３０～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－３９（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、収率４３％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．１４分、９９．５％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３６２．９５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．８７分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）（８０℃でのＶＴ）：δＨ＝８．４８（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．４４（ｑ，１Ｈ），４．８０－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．７６（ｍ，５Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，４Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ５．０８分、９９．７％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で１０～４０％のＢ、９分まで４０％のＢを保持、１０分で４０～１０％のＢ、１２分まで１０％のＢを保持、波長：２６５ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例３５．化合物Ｉ－４０の合成
Ｉ－Ａ－３６ｂの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３６ａ（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ１．０８ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）およびＲ－（＋）－３－ピロリジノール（０．３４ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｉ－Ａ－３６ｂ（２５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、収率４１％）を液体として得た。
Ｉ－Ａ－３６ｃの合成：ＴＨＦ：水（１：１、３ｍＬ）中のＩ－Ａ－３６ｂ（０．４ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１５８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。このように分離した水層を３ＮのＨＣｌで酸性化して、沈殿をもたらした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｉ－Ａ－３６ｃ（２２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、収率４９％）を固体として得た。
Ｉ－４０の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３６ｃ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２（１４５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１１．３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－４０（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１３％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．３０分、９６．６％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：４２７．１５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．８９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｑ，１Ｈ），４．２０－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１２－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ５．８０分、９９．５％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で３５～５０％のＢ、９分まで５０％のＢを保持、１０分で５０～３５％のＢ、１２分まで３５％のＢを保持、波長：２７３ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例３６．化合物Ｉ－４１の合成
Ｉ－Ａ－３７ａの合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３６ａ（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ１．０８ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）およびＳ－（＋）－３－ピロリジノール（０．３４ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｉ－Ａ－３７ａ（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率４９％）を液体として得た。
Ｉ－Ａ－３７ｂの合成：ＴＨＦ：水（１：１、６ｍＬ）中のＩ－Ａ－３７ａ（０．３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。このように分離した水層を３ＮのＨＣｌで酸性化して、沈殿をもたらした。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｉ－Ａ－３７ｂ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率４９％）を固体として得た。
Ｉ－４１の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３７ｂ（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２（１８１．３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４１１．３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－４１（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１０％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．２９分、９８．７％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．８９分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｑ，１Ｈ），４．９６－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．２４（ｍ，３Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，２Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ５．８６分、９９．６％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で３５～５０％のＢ、９分まで５０％のＢを保持、１０分で５０～３５％のＢ、１２分まで３５％のＢを保持、波長：２７３ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例３７．化合物Ｉ－４２の合成
Ｉ－Ａ－３６ａの合成：クロロホルム（１００ｍＬ）中のＩ－Ａ－３８ａ（１０ｇ、７０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロスルホン酸（１２．２４ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）を－１０℃で滴加し、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を－１０℃まで冷却し、ピリジン（１８．７３ｍＬ、２３２．１ｍｍｏｌ）で滴加する様式で処理し、続いて３０分にわたり五塩化リン（１７．５８ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（３００ｍＬ）上に注ぎ、１時間撹拌した。反応をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカ、溶出液としてヘキサン中２～５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ－Ａ－３６ａ（１２ｇ、４８．８６ｍｍｏｌ、収率６９％）を油として得た。
Ｉ－Ａ－３８ｃの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３６ａ（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）および１－メチルピペラジン（０．２８ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、溶出剤として酢酸エチル：ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製して、Ｉ－Ａ－３８ｃ（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、収率４２％）を油として得た。
Ｉ－Ａ－３８ｄの合成：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３８ｃ（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８２．７１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水で希釈し、２ＮのＨＣｌで酸性化した。次いで水層を蒸発させて、Ｉ－Ａ－３８ｄ（１８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、収率５８％）を固体として得、これを次のステップに直接使用した。
Ｉ－４２の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３８ｄ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２（２０７．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７２．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中３０％のＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－４２（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３．６％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ６．２７分、９５．９％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．４３分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１６（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｑ，１Ｈ），３．０７－２．８０（ｍ，６Ｈ），２．５０－２．３６（ｍ，５Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ７．８７分、９７．５％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で３５～５０％のＢ、９分まで５０％のＢを保持、１０分で５０～３５％のＢ、１２分まで３５％のＢを保持、波長：２７２ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例３８．化合物Ｉ－４３の合成
Ｉ－Ａ－３９ａの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３６ａ（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン（０．２５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、溶出剤として酢酸エチル：ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製して、Ｉ－Ａ－３９ａ（３００ｍｇ、１．．８８ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
Ｉ－Ａ３９ｂの合成：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＩ－Ａ－３９ａ（０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８２．４４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させて残留物を得、これを水に溶解させ、２ＮのＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、Ｉ－Ａ－３９ｂ（２５０ｍｇ、０．７８７０ｍｍｏｌ、収率８０％）を固体として得、これを次のステップに使用した。
Ｉ－４３の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３９ｂ（２０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２７２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃の室温で添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル１００～２００メッシュおよび溶出剤としてヘキサン中４０％のＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－４３（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率２５％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．９５分、９９．８％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：４４１．０５（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０１分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｑ，１Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，２Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ５．８２分、９８．６％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で３５～５０％のＢ、９分まで５０％のＢを保持、１０分で５０～３５％のＢ、１２分まで３５％のＢを保持、波長：２７３ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例３９．化合物Ｉ－４４の合成
Ｉ－Ａ－４０ａの合成：ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３１ｂ（１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（０．５５ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、酢酸（５ｍＬ）、Ｚｎダスト（５５６．２７ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ上で濾過し、１ＮのＨＣｌおよび酢酸エチル（３０ｍＬ）で処理した水層で希釈した。水層をＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｉ－Ａ－４０ａ（４００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率５４％）を油として得た。
Ｉ－Ａ－４０ｂの合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－４０ａ（０．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アセチル（０．２５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｉ－Ａ－４０ｂ（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率８０％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－４０ｃの合成：ＴＨＦ：水（１：１）中のＩ－Ａ－４０ｂ（０．３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（５６．３、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物を水で希釈し、酢酸エチルで処理した。水層を、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化し、これを得、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｉ－Ａ－４０ｃ（１６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、収率５７％）を固体として得た。
Ｉ－４４の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－２（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－４０ｃ（１１９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３４０．２２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させたＤＣＭ有機層で抽出し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤として５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－４４（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２０．５％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ７．４９分、９７％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３４９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ１．８２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７２（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｔ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），５．４４（ｑ，１Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ６．８４分、９９．３％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で１０～４０％のＢ、９分まで４０％のＢを保持、１０分で４０～２０％のＢ、１２分まで１０％のＢを保持、波長：２７２ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例４０．化合物Ｉ－４５の合成
Ｉ－Ａ－４１ａの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－３６ａ（０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．１５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２１７．２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得、溶出剤として酢酸エチル：ヘキサンを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによってこれを精製して、Ｉ－Ａ－４１ａ（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
Ｉ－Ａ－４１ｂの合成：ＴＨＦ：水（１：１、１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－４１ａ（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、徐々に室温まで温めた。反応を乾燥するまで濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、有機層を２ｘｍＬの水、次いで１ｘｍＬの飽和ブライン溶液で洗浄した。次いで、有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、その後乾燥するまで濃縮した。次いで、粗生成物を、溶出液としてイソヘキサン中のＥｔＯＡｃを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を、真空中で乾燥するまで濃縮して、Ｉ－Ａ－４１ｂ（３２０ｍｇ、６７％）を油として得た。
Ｉ－４５の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－４１ｂ（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出剤としてヘキサン中３５％のＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－４５（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率７．１３％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．９３分、９８．８％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：４２７．２０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．１８分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１６（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｑ，１Ｈ），３．６７（ｔ，４Ｈ），３．０７－２．８０（ｍ，７Ｈ），２．０７－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ９．００分、１００％；ＳＦＣカラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ＣＯ２ Ｂ）ＭｅＯＨ＋０．１％のＮＨ３、勾配：５分で３５～５０％のＢ、９分まで５０％のＢを保持、１０分で５０～３５％のＢ、１２分まで３５％のＢを保持、波長：２７２ｎｍ、流量：３ｍＬ／分
実施例４１．化合物Ｉ－４６の合成
Ｉ－Ａ－４２ａの合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－３６ａ（０．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン（０．２７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインを使用して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、Ｉ－Ａ－４２ａ（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率５０％）を油として得た。
Ｉ－Ａ－４２ｂの合成：ＴＨＦ：水（１：１、１０ｍＬ）中のＩ－Ａ－４２ａ（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム（７８．４３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を蒸発させて残留物を得、これを水（５ｍＬ）に溶解させ、５ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性化して、沈殿物をもたらし、これを濾過し、乾燥させて、Ｉ－Ａ－４２ｂ（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率６１％）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｉ－４６の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－４２ｂ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＩ－Ａ－２（６９．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）を使用してクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で希釈した。合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル１００～２００メッシュおよび溶出剤としてヘキサン中４０％のＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－４６（３０．３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率２０％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．９９分、９９．９％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、３．５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：４４１．０９（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０２分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１３（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｑ，１Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．００－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ）。
キラル方法：Ｒｔ５．３３分、１００％；カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％のイソプロピルアミン Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：５０％のＢ；波長：２７３ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例４２．化合物Ｉ－４７の合成
Ｉ－Ａ－４３ｂの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－４３ａ（０．５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．０１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（４０４．８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよび溶出剤として１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してこれを精製して、Ｉ－Ａ－４３ｂ（３１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率３３％）を固体として得た。
Ｉ－Ａ－４３ｃの合成：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＩ－Ａ－４３ｂ（０．３ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－メトキシエタンチオール（１５５．０３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２ガスで２０分間パージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７．０５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＦ（４６．６３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温で充填し、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得、コンビフラッシュおよび溶出剤として７％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンによってこれを精製して、Ｉ－Ａ－４３ｃ（（２１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率６６％）を油として得た。
Ｉ－４７の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ－Ａ－２（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（２１１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）を使用して希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－４７（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率７％）を固体として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ８．４９分、９８．２％；カラム：Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（４．６×１５０）ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：水：ＡＣＮ（９５：０５）中０．１％のＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／分
ＬＣＭＳ：３９９．８（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．０６分、カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８（３×５０）ｍｍ、２．５μｍ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１７（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｑ，１Ｈ），３．７９－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，１Ｈ），１Ｈ溶媒ピークにマージ
キラル方法：Ｒｔ５．２９分、９９％；カラム：ＤＩＡＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ－ＩＧ（２５０ｘ４．６ｍｍ、５ｕｍ）、－移動相：Ａ）ｎ－ヘキサン＋０．１％のイソプロピルアミン Ｂ）ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１：１）、アイソクラティック：５０％のＢ；波長：２６５ｎｍ、流量：１．０ｍＬ／分
実施例４３．化合物ＩＩ－１およびＩＩ－２の合成
ＩＩ－Ａ－１ｂの合成：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（メタンスルホンアミド）安息香酸（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７９５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、５－クロロインダン－１－アミン（２８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）を溶液に添加し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３０％～５０％）によって精製して、生成物（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率７９％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７８分、５－９５ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６５．１、実測値３６５．０。
ＩＩ－Ａ－１ｃの合成：ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＮ－（５－クロロインダン－１－イル）－４－（メタンスルホンアミド）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７０．４７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＩ（１１６．７１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１２８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率８２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．８９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），５．６６（ｑ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８０分、５－９５ＡＢ、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．１、実測値３７９．０。
分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００ｍｍｘ４．６ｍｍ 内径、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）、勾配：５分で５％～４０％のＢ、２．５分間４０％のＢ、次いで２．５分間５％のＢを保持、流速：２．８ｍＬ／分、カラム温度：３５℃）は、１．１２分（５０％）および３．０２分（５０％）で２つのピークを示した。
化合物ＩＩ－１およびＩＩ－２の合成：Ｎ－（５－クロロインダン－１－イル）－４－［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ（２５０ｍｍｘ３０ｍｍ、内径１０μｍ）；Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）；３８℃；８０ｍＬ／分；５５％のＢ；８分実行；７回注入）によって精製して、化合物ＩＩ－１（３８．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）として無作為に割り当てたエナンチオマー１（ピーク１のＲｔ＝１．１２分）を固体として、および化合物ＩＩ－２（５３．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）として無作為に割り当てたエナンチオマー２（ピーク２のＲｔ＝３．０２分）を固体として得た。
化合物ＩＩ－１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．９１－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．１、実測値３７９．０。
化合物ＩＩ－２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８９－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０６分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．１、実測値３７９．０。
実施例４４．化合物ＩＩ－３の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（メタンスルホンアミド）安息香酸（１２８．３９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７１．５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１６１．２１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）および（１Ｓ）－５－クロロインダン－１－アミン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２２０ｍｇ）を固体として得た。粗生成物（４０ｍｇ）を、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）によって精製して、生成物（１２．２ｍｇ、３３．５μｍｏｌ、収率３１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８９－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．１７（ｍ，６Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６５．１、実測値３６４．９。
実施例４５．化合物ＩＩ－４の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（メタンスルホンアミド）安息香酸（８９．８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２０．０７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１１２．８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～５０％～１００％）によって精製して、生成物（１０９．６ｍｇ、２９７．３μｍｏｌ、収率７１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．９０－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．１９（ｍ，６Ｈ），５．５９（ｑ，１Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１０分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６５．１、実測値３６４．９。
実施例４６．化合物ＩＩ－５およびＩＩ－６の合成
ＩＩ－Ａ－２ｂの合成：水（４ｍＬ）およびエタノール（４ｍＬ）中の４－（メチルスルホニルメチル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１０５．１４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。エタノールを濃縮し、混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチして、ｐＨ２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）。
ＩＩ－Ａ－２ｃの合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（メチルスルホニルメチル）安息香酸（１３８．０２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１９３．４６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２０５．８３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）、および５－クロロインダン－１－アミン（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７９分、５－９５ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６４．１、実測値３６３．９。
分析ＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３ １５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、内径、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）、勾配：５分で５％～４０％のＢ、２．５分間４０％のＢ、次いで２．５分間５％のＢを保持、流速：２．８ｍＬ／分、カラム温度：３５℃）は、１．２３分および１．９２分で２つのピークを示した。
化合物ＩＩ－５およびＩＩ－６の合成：Ｎ－（５－クロロインダン－１－イル）－４－（メチルスルホニルメチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径、５μｍ）；Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）；３８℃；６０ｍＬ／分；３５％のＢ；８分実行；１２回注入］によって精製して、化合物５（２２．２６ｍｇ、６１．２μｍｏｌ）として無作為に割り当てたエナンチオマー１（ピーク１のＲｔ＝１．２３分）を固体として、および化合物６（２７．９７ｍｇ、７６．９μｍｏｌ）として無作為に割り当てたエナンチオマー２（ピーク２のＲｔ＝１．９２分）を固体として得た。
化合物ＩＩ－５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１４（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０３分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６４．１、実測値３６４．０。
化合物ＩＩ－６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３７－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６４．１、実測値３６４．０。
実施例４７．化合物ＩＩ－７およびＩＩ－８の合成
ＩＩ－Ａ－３ｂの合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－メトキシ安息香酸（１５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５６２．２９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、５－クロロインダン－１－アミン（１９８．３３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ ［Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０４％のＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；７分にわたり４７～７７％のＢ］によって精製して、生成物（２５０ｍｇ、８１９．３μｍｏｌ、収率８３％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８４分、５－９５ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３０２．１、実測値３０１．９。
分析ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００ｍｍｘ４．６ｍｍ内径、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、 Ｂ：４０％のエタノール（０．０５％のＤＥＡ）、勾配：５分で５％～４０％のＢ、２．５分間４０％のＢ、次いで２．５分間５％のＢを保持、流速：２．８ｍＬ／分、カラム温度：４０℃）は、０．９４分および２．１８分で２つのピークを示した。
化合物ＩＩ－７およびＩＩ－８の合成：Ｎ－（５－クロロインダン－１－イル）－４－メトキシ－ベンズアミド（２５０ｍｇ、８１９．３μｍｏｌ）を、ＳＦＣ［ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３．Ｈ２Ｏ）；３５℃；６０ｍＬ／分；４０％のＢ；１３分実行；９回注入］によって精製して、化合物ＩＩ－７（９２．５ｍｇ、３０６．４μｍｏｌ）としてランダムに割り当てたエナンチオマー１（（（ピーク１のＲｔ＝０．９４分）を固体として、および化合物ＩＩ－８（８７．４ｍｇ、２８９．６μｍｏｌ）としてランダムに割り当てたエナンチオマー２（ピーク２のＲｔ＝２．１８分）を固体として得た。
化合物ＩＩ－７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ＝７．８４（ｄｄ，２Ｈ），７．２９－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０２－６．９６（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｔ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１３分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３０２．１、実測値３０１．９。
化合物ＩＩ－８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ＝７．８４（ｄ，２Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｔ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３０２．１、実測値３０１．９。
実施例４８．化合物ＩＩ－９およびＩＩ－１６の合成
ＩＩ－Ａ－４ｂの合成：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－ニトロ安息香酸（３．９９ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（６．４５ｇ、４７．７２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（９．９ｍＬ、７１．５８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（６．８６ｇ、３５．７９ｍｍｏｌ）、および５－クロロインダン－１－アミン（４ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（６９４１ｍｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８４分、５－９５ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３１７．１、実測値３１６．９。
ＩＩ－Ａ－４ｃの合成：エタノール（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中のＮ－（５－クロロインダン－１－イル）－４－ニトロ－ベンズアミド（３ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（５．０７ｇ、９４．７１ｍｍｏｌ）、およびＦｅ（５．２９ｇ、９４．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で溶出させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１２６０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．９８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２８７．１、実測値２８６．９。
分析ＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０ｍｍｘ４．６ｍｍ 内径、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）、勾配：５分で５％～４０％のＢ、２．５分間４０％のＢ、次いで２．５分間５％のＢを保持、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃）は、２．２４分および４．８３分で２つのピークを示した。
化合物ＩＩ－１６およびＩＩ－９の合成：４－アミノ－Ｎ－（５－クロロインダン－１－イル）ベンズアミド（４ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径、５μｍ）；Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）；３８℃；５０ｍＬ／分；４５％のＢ；１３分実行；１０回注入）によって精製して、化合物ＩＩ－１６（ピーク１のＲｔ＝２．２６分、４６．６ｍｇ）として割り当てたエナンチオマー１を固体として、および化合物ＩＩ－９として割り当てたエナンチオマー２（ピーク２のＲｔｔ＝４．８３分）を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物ＩＩ－１６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．２６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｑ，１Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．４８（ｍ，１Ｈ）２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０４分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２８７．１、実測値２８６．９。
４－アミノ－Ｎ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（ピーク２のｔ＝４．８３分）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ｎ－ヘキサン（５ｍＬ、１：５）から研和して、生成物（４５．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を固体として得た。化合物ＩＩ－９の絶対立体化学を、Ｘ線結晶学によって確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．２７（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｄ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｑ，１Ｈ），３．０１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０３分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２８７．１、実測値２８６．９。
実施例４９．化合物ＩＩ－１０の合成
ピリジン（４ｍＬ）中の４－アミノ－Ｎ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（５８．２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で２時間撹拌した。反応を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；６分にわたり３２～６２％のＢ）によって精製して、生成物（６４．８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１０．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，４Ｈ），５．５０（ｑ，１Ｈ），３．１５（ｑ，２Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１２分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．１、実測値３７８．９。
実施例５０．化合物ＩＩ－１１の合成
ピリジン（４ｍＬ）中の４－アミノ－Ｎ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンスルホニルクロリド（６３．７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で２時間撹拌した。反応を１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；６．５分にわたり３２～６２％のＢ）によって精製して、生成物（７１．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率５２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｑ，１Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１４分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３９１．１、実測値３９０．９。
実施例５１．化合物ＩＩ－１２の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１７７．１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、および４－アミノ－Ｎ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９分にわたり２５～４５％のＢ）によって精製して、生成物（１７．９ｍｇ、４２．７μｍｏｌ、収率８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８２（ｄ，２Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４１９．０、実測値４１８．８。
実施例５２．化合物ＩＩ－１３の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（エチルスルホニルアミノ）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８７．５５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、およびＭｅＩ（１３４．８７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；６分にわたり３８～６８％のＢ）によって精製して、生成物（８６．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率７０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．７９（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｑ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３９３．１、実測値３９２．９。
実施例５３．化合物ＩＩ－１４の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（シクロプロピルスルホニルアミノ）ベンズアミド（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびＭｅＩ（１５２．５１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；６分にわたり４０～７０％のＢ）によって精製して、生成物（８３．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率５７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８３（ｄｄ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，２Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｑ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９８－０．８７（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４０５．１、実測値４０４．９。
実施例５４．化合物ＩＩ－１５の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＭｅＩ（２５４．１８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり５５～８５％のＢ）によって精製して、生成物（６５．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率２５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．２７分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４３３．１、実測値４３２．８。
実施例５５．化合物ＩＩ－１７の合成
ピリジン（２０ｍＬ）中の４－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－５－クロロインダン－１－イル］ベンズアミド（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（４４８．３９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で７２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり３７～６７％のＢ）によって精製して、生成物（３５．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８９－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．１４（ｍ，６Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ），３．１３（ｑ，２Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０２分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．１、実測値３７９．０。
実施例５６．化合物ＩＩ－１８の合成
ピリジン（１５ｍＬ）中の４－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－５－クロロインダン－１－イル］ベンズアミド（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンスルホニルクロリド（１２７．４７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で７２時間、Ｎ２下で撹拌した。反応を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンおよびＤＣＭ（５：１、５ｍＬ）から研和して、生成物（４９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．４３－７．１４（ｍ，５Ｈ），５．５０（ｑ，１Ｈ），３．０７－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９１（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０５分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３９１．１、実測値３９１．０。
実施例５７．化合物ＩＩ－１９の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（エチルスルホニルアミノ）ベンズアミド（２２０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＫＫ２ＣＯ３（１６０．５１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびＭｅＩ（２４７．２６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり４８～７８％のＢ）によって精製して、生成物（１１９．２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率５２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８３（ｄｄ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，２Ｈ），７．３３－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｑ，２Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０４分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３９３．１、実測値３９３．０。
実施例５８．化合物ＩＩ－２０の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（シクロプロピルスルホニルアミノ）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０６．０８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＭｅＩ（１６３．４１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ヘキサンおよびＤＣＭ（５：１、５ｍＬ）から研和して、生成物（１４６．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率９４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８３（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３４－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｑ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．００－０．８３（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０５分、１０－８０ＡＢ、Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４０５．１、実測値４０５．０。
実施例５９．化合物ＩＩ－２１の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｓ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）ベンズアミド（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＭｅＩ（２５４．１８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり５５～８５％のＢ）によって精製して、生成物（６５．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率２５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．２７分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４３３．１、実測値４３２．８。
実施例６０．化合物ＩＩ－２２の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（８０．６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１１４．３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４－メチルスルホニル安息香酸（７１．６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；７分にわたり３２～６２％のＢ）によって精製して、生成物（１３．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率１３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝８．０３－７．９７（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１２分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３５０．１、実測値３４９．９。
実施例６１．化合物ＩＩ－２３の合成
ＩＩ－Ａ－６ｂの合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－メチルメタンアミン塩酸塩（５００ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２．５５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）、および４－クロロカルボニル安息香酸メチル（１８２６．７１ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝３０％～６０％）によって精製して、生成物（１１００ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率７７％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．６５分、５－９５ＡＢ、Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２０８．１、実測値２０７．９。
ＩＩ－Ａ－７ａの合成：ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の４－（ジメチルカルバモイル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２０２．４８ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物（５１８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで０．８７分、０－６０ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値１９４．１、実測値１９３．８。
化合物ＩＩ－２３の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（ジメチルカルバモイル）安息香酸（８０．６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１１２．８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２９ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１２０．０７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり３９～６９％のＢ）によって精製して、生成物（１３．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率１０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８５（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．６４－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９９（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．１５分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３４３．１、実測値３４３．０。
実施例６２．化合物ＩＩ－２４の合成
ＩＩ－Ａ－８ａの合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のメタンアミン塩酸塩（５００ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（３．０７ｍＬ、２２．２２ｍｍｏｌ）、および４－クロロカルボニル安息香酸メチル（２．２１ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝３０％～６０％）によって精製して、生成物（７１２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収率５０％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．６０分、５－９５ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値１９４．１、実測値１９３．９。
ＩＩ－Ａ－９ａの合成：ＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４－（メチルカルバモイル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２１７．１８ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物（６０６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで０．８１分、０－６０ＡＢ、Ｃ９Ｈ９ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値１８０．１、実測値１７９．９。
ＩＩ－２４の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１６１．２１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．４１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１７１．５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および４－（メチルカルバモイル）安息香酸（１０６．８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり３５～６５％のＢ）によって精製して、生成物（８．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．８９（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ），８．０３－７．８０（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），５．５２（ｑ，１Ｈ），３．０７－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，３Ｈ），２．４７－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０９分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３２９．１、実測値３２９．１。
実施例６３．化合物ＩＩ－２５の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４－スルファモイル安息香酸（７２．０１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（８０．６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２１ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１１４．３５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９分にわたり４０～５０％のＢ）によって精製して、生成物（２０．６ｍｇ、５８．６μｍｏｌ、収率２０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．９８－７．９１（ｍ，４Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３５１．０、実測値３５１．１。
実施例６４．化合物ＩＩ－２６の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－カルバモイル安息香酸（７５．８６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３１７．５４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；７分にわたり３３～５３％のＢ）によって精製して、生成物（７．６ｍｇ、２４．０μｍｏｌ、収率６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．９５－８．８２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０２－７．８８（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｑ，１Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０７分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３１５．１、実測値３１４．９。
実施例６５．化合物ＩＩ－２７の合成
ＩＩ－Ａ－１２ｂの合成：ピリジン（１０ｍＬ）中のメタンアミン塩酸塩（５００ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、および４－クロロスルホニル安息香酸メチル（２６０６．５６ｍｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。反応を濃縮し、１ＭのＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１６００ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．６５分、５－９５ＡＢ、Ｃ９Ｈ１２ＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２３０．０、実測値２２９．９。
ＩＩ－Ａ－１３ａの合成：ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の４－（メチルスルファモイル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２（１８３．０３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物（４８８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８７分、５－９５ＡＢ、Ｃ８Ｈ１０ＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２１６．０、実測値２１５．８。
ＩＩ－２７の合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４５３．６３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、リチウム４－（メチルスルファモイル）安息香酸塩（１４１．２３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり３５～５５％のＢ）によって精製して、生成物（２６．６ｍｇ、７３．０μｍｏｌ、収率１２％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．９８（ｄｄ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，２Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），５．５３－５．４７（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄ，３Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２０分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６５．１、実測値３６４．９。
実施例６６．化合物ＩＩ－２８の合成
ＩＩ－Ａ－１４ａの合成：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ－メチルメタンアミン塩酸塩（５００ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（２．５５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）、および４－クロロスルホニル安息香酸メチル（２１５８．３９ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１７００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７３分、５－９５ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２４４．１、実測値２４３．９。
ＩＩ－Ａ－１４ｂの合成：ＴＨＦ（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の４－（ジメチルスルファモイル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１７２．４８ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の混合物。混合物を、１５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物（５１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＩＩ－２８の合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４５３．６３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、リチウム４－（メチルスルファモイル）安息香酸塩（１５０．４３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９分にわたり３５～６５％のＢ）によって精製して、生成物（７４．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率３３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝８．０１（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，６Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２５分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．１、実測値３７９．０。
実施例６７．化合物ＩＩ－２９の合成
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－５－クロロインダン－１－イル］ベンズアミド（１４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびＴｆ２Ｏ（１６５．２９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、－３０℃で１時間、Ｎ２下で撹拌した。次いで、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応を濃縮し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり３３～６３％のＢ）によって精製して、生成物（１７．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８３（ｄｄ，２Ｈ），７．４０－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ），３．０６－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．２６分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４１９．０、実測値４１８．９。
実施例６８．化合物ＩＩ－３０の合成
ＩＩ－Ａ－１６ｂの合成：メタノール（３ｍＬ）中の４－エチルスルファニル安息香酸（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、水（３ｍＬ）中のオキソン（６７３．４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、２０℃で１５時間撹拌した。メタノールを真空下で蒸発させ、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．３１（ｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，２Ｈ），３．１８（ｑ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
ＩＩ－３０の合成：ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（７５．１２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（７５．６９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（８５．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）および４－エチルスルホニル安息香酸（８０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ、Ａ＝水（０．０５％のＮＨ４ＯＨ ｖ／ｖ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり３１～６１％のＢ）によって精製して、生成物（２５．０ｍｇ、６８．８μｍｏｌ、収率１８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．０３－７．８２（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ），５．６８（ｑ，１Ｈ），３．１４（ｑ，２Ｈ），３．１０－３．１０（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１９分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６４．１、実測値３６４．０。
実施例６９．化合物ＩＩ－３１の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（２００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、および４－フルオロ安息香酸（１６７．１６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３２２．４３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（３４３．０６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６０３．６１ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり５３～８３％のＢ）によって精製して、生成物（１６０．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率４６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．９１－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１３（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｑ，１Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２９０．１、実測値２８９．９。
実施例７０．化合物ＩＩ－３２の合成
ＩＩ－Ａ－１８ｂの合成：ピリジン（２０ｍＬ）中の４－アミノ安息香酸エチル（１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ－メチルスルファモイルクロリド（１．１８ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。混合物を、２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を、濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）から研和して、生成物（１１００ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、収率６８％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．６９分、５－９５ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１５Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２５９．１、実測値２５９．０。
ＩＩ－Ａ－１８ｃの合成：メタノール（１０ｍＬ）中の４－（メチルスルファモイルアミノ）安息香酸エチル（４００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２４７．７８ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。生じた混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、減圧下でＭｅＯＨを除去した。１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加して、ｐＨ２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（３２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１２．６５（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），２．４４（ｄ，３Ｈ）
ＩＩ－３２の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（メチルスルファモイルアミノ）安息香酸（１２３．６１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１６１．２１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１７１．５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり４０～７０％のＢ）によって精製して、生成物（１１．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率５％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，４Ｈ），５．６５－５．５２（ｍ，２Ｈ），３．１１－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１４分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３８０．１、実測値３８０．０。
実施例７１．化合物ＩＩ－３３の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（７８．２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２－メチル－４－メチルスルホニル－安息香酸（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１２６．１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１３４．２２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２３６．１６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり４５～７５％のＢ）によって精製して、生成物（７３．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率４３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝８．８８（ｄ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｑ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．８９（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１７分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６４．１、実測値３６３．９。
実施例７２．化合物ＩＩ－３４の合成
ＩＩ－Ａ－２０ｂの合成：ピリジン（２０ｍＬ）中の４－アミノ安息香酸エチル（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイルクロリド（１３０３．８６ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を、０℃で１時間添加した。次いで、混合物を、９０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を、濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり３５～６５％のＢ）によって精製して、生成物（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収率６１％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７５分、５－９５ＡＢ、Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２７３．１、実測値２７３．２。
ＩＩ－Ａ－２０ｃの合成：水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（８８．１３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－（ジメチルスルファモイルアミノ）安息香酸エチル（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、２０℃で添加した。生じた混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ×４）、および水（２０ｍＬ×２）、およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１０５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．５５分、５－９５ＡＢ、Ｃ９Ｈ１３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２４５．１、実測値２４４．９。
化合物ＩＩ－３４の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（ジメチルスルファモイルアミノ）安息香酸（１１８．０３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１４５．０９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２２ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１５４．３８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり４０～７０％のＢ）によって精製して、生成物（８６．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率４１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｑ，１Ｈ），３．０８－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１９分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３９４．１、実測値３９４．０。
実施例７３．化合物ＩＩ－３５の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（７６．８３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－メチルスルホニル－安息香酸（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１２３．８６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１３１．７８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２３１．８７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を、濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり４６～７６％のＢ）によって精製して、生成物（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝９．１１（ｄ，１Ｈ），８．０５－７．８９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｑ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１９分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６８．０、実測値３６８．０。
実施例７４．化合物ＩＩ－３６の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（７６．８３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－４－メチルスルホニル－安息香酸（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１２３．８６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１３１．７８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２３１．８７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり４５～７５％のＢ）によって精製して、生成物（５６．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ＝７．９４－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｔ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６８．０、実測値３６８．０。
実施例７５．化合物ＩＩ－３７の合成
ＩＩ－Ａ－２３ｂの合成：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＣＳＩ（５００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＨ（２６１．８５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、４－アミノ安息香酸メチル（５３４．０１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（７８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝４分のクロマトグラフィーで２．０４分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ６ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３５３．１、実測値３５２．９。
ＩＩ－Ａ－２３ｃの合成：メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシスルファモイルアミノ）安息香酸メチル（５５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１８．２９ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃で８時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。水相を濃縮し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出して、粗生成物（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１２．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．５２（ｓ，１Ｈ），１０．８３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
ＩＩ－Ａ－２３ｄの合成：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ）安息香酸（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（３４１．７４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（３６３．６１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（２１１．９８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ（１ｍＬ）から研和して、生成物（１８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率３１％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８８分、５－９５ＡＢ、Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４６６．１、実測値４６６．２。
ＩＩ－３７の合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［４－［［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］カルバモイル］フェニル］スルファモイル］カルバミン酸塩（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で３時間撹拌した。反応を、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機層を濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ（１ｍＬ）によって研和して、生成物（３６．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率７７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．３１－７．１７（ｍ，６Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ），３．０９－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０７分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６６．１、実測値３６６．０。
実施例７６．化合物ＩＩ－３８の合成
ＩＩ－Ａ－２４ｂの合成：酢酸（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＫＭｎＯ４（２０００ｍｇ、１２．６６ｍｍｏｌ）および４－（トリフルオロメチルスルファニル）安息香酸（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δＨ＝８．３７（ｄ，２Ｈ），８．２０（ｄ，２Ｈ）。
ＩＩ－３８の合成：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）、および４－（トリフルオロメチルスルホニル）安息香酸（１５１．６２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１６１．２１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１７１．５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～３０％）によって精製して、生成物（５９．９ｍｇ、１４５．６μｍｏｌ、収率２４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．１６－８．１０（ｍ，２Ｈ），８．０９－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３２分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ３ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４０４．０、実測値４０４．０。
実施例７７．化合物ＩＩ－３９の合成
ＩＩ－Ａ－２５ｂの合成：ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－ヨード安息香酸メチル（７５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルスルフィニルオキシナトリウム（４４０．０７ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼン錯体（１４４．０６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（１００．９２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０×２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１５％～３０％）によって精製して、生成物（４８０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率７０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．２２（ｄｄ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１２－１．０３（ｍ，２Ｈ）。
ＩＩ－Ａ－２５ｃの合成：メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の４－シクロプロピルスルホニル安息香酸メチル（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４１．９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、２０℃で２時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（７５ｍｇ、３３１．５μｍｏｌ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ），２．９８－２．８８（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．０３（ｍ，４Ｈ）。
化合物ＩＩ－３９の合成：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－シクロプロピルスルホニル安息香酸（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２５２．０９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（５５．５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０％～１０％～３０％）によって精製して、生成物（７２．０ｍｇ、１９１．４μｍｏｌ、収率５８％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝８．０２－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｑ，１Ｈ），３．１０－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１８（ｍ，２Ｈ），１．０８－１．０１（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２２分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３７６．１、実測値３７６．０。
実施例７８．化合物ＩＩ－４０の合成
ＩＩ－Ａ－２６ｂの合成：メタノール（３ｍＬ）中の４－スルファニル安息香酸（１４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１０８．９６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、および１－クロロ－２－メトキシ－エタン（１７１．６８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加することによって、混合物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１４０ｍｇ、６５９．５μｍｏｌ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１２．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．２９－３．２１（ｍ，５Ｈ）。
ＩＩ－Ａ－２６ｃの合成：水（４ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中のオキソン（２０８１．４１ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）および４－（２－メトキシエチルスルファニル）安息香酸（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ×２）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１４０ｍｇ、５７３．２μｍｏｌ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）。
ＩＩ－４０の合成：ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＨＯＢｔ（１４．５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１８．８７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および４－（２－メトキシエチルスルホニル）安息香酸（２４．０４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ×２）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）、Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；７分にわたり３６～６６％のＢ）によって精製して、生成物（７８．６ｍｇ、１９７．５μｍｏｌ）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝８．０２－７．９２（ｍ，４Ｈ），７．５４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ），３．４４（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮＯ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３９４．１、実測値３９３．９。
実施例７９．化合物ＩＩ－４１およびＩＩ－３１の合成
ＩＩ－Ａ－２７ｂの合成：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ安息香酸（８３．５８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１６１．２１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１７１．５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３０１．８１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、および５－クロロインダン－１－アミン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率６２％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．８８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２９０．１、実測値２９０．０。
分析ＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １５０ｍｍｘ４．６ｍｍ内径、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）、勾配：５分で５％～４０％のＢ、０．５分で４０％～５％のＢ、１．５分間５％のＢを保持、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃）は、３．１８分および３．８１分で２つのピークを示した。
化合物ＩＩ－４１およびＩＩ－３１の合成：生成物（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）；３８℃；５０ｍＬ／分；３０％のＢ；９分実行；７回注入］によって精製して、化合物ＩＩ－３１（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）として割り当てたエナンチオマー１（ピーク１のＲｔ＝３．１８分）を固体として、および化合物ＩＩ－４１（２８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）として割り当てたエナンチオマー２（ピーク２のＲｔ＝３．８１分）を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物ＩＩ－３１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．９１－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｑ，１Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２９０．１、実測値２８９．９。
化合物ＩＩ－４１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．９１－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｑ，１Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２９０．１、実測値２８９．９。
実施例８０．化合物ＩＩ－４２の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＯＢｔ（５８．０４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（７５．４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、および４－（ジフルオロメチルスルホニル）安息香酸（９２．９９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；７分にわたり４５～７５％のＢ）によって精製して、生成物（５６．３ｍｇ、１４６．０μｍｏｌ、収率４１％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝８．１１－８．０１（ｍ，４Ｈ），７．５８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｔ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２４分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ２ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３８６．０、実測値３８５．９。
実施例８１．化合物ＩＩ－４３の合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（メタンスルホンアミド）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および１－クロロ－２－メトキシエタン（１１６．６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１３．６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１３．６４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を、８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９分にわたり３９～６９％のＢ）によって精製して、生成物（６５．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率５７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８４（ｄｄ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，２Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０７－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１９分、１０－８０ＡＢ、Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４２３．１、実測値４２３．０。
実施例８２．化合物ＩＩ－４４の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（メタンスルホンアミド）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および２－（ジメチルアミノ）エタノール（７３．３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、およびＰｈ３Ｐ（１４３．７９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＡＤ（１１０．８５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を、乾燥するまで濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０ｕｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のアンモニア水）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９分にわたり４５～５５％のＢ）によって精製し、生成物（２３．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８６（ｄｄ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｑ，１Ｈ），３．７６（ｔ，２Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで０．９６分、１０－８０ＡＢ、Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４３６．１、実測値４３６．１。
実施例８３．化合物ＩＩ－４５の合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（メタンスルホンアミド）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（３１８．０８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２２．７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１３．６４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を、８０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ｉ－Ｐｒ２Ｏ（１０ｍＬ）から研和して、生成物（９６．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率７９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），３．１５－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２６分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４４７．１、実測値４４７．１。
実施例８４．化合物ＩＩ－４６の合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（メタンスルホンアミド）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１－クロロ－２－（トリフルオロメトキシ）エタン（１０９．９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１３．６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６８．１９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を、１００℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のアンモニア水）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９分にわたり５１～７１％のＢ）によって精製し、生成物（３５．７１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率４６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８８（ｄｄ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，２Ｈ），７．３８－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｑ，１Ｈ），４．１０－４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２３分、１０－８０ＡＢ、Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４７７．１、実測値４７７．０。
実施例８５．化合物ＩＩ－４７の合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（メタンスルホンアミド）ベンズアミド（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、および２－ブロモエタノール（１８４．９５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１６．３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１３６．３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を、１００℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９分にわたり３０～６０％のＢ）によって精製して、生成物（３６．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８５（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，２Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｑ，１Ｈ），３．７７（ｔ，２Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ），３．０８－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４０９．１、実測値４０９．０。
実施例８６：化合物ＩＩ－４８の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－メチル－４－メチルスルホニル－安息香酸（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１２６．１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１３４．２２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（７８．２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９分にわたり４６～７６％のＢ）によって精製して、生成物（５６．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３３％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｑ，１Ｈ），３．１４－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．１９分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６４．１、実測値３６４．０。
実施例８７．化合物ＩＩ－４９の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（メタンスルホンアミド）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アセトアミド（１６６．６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１３．６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１３．６４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。混合物を、乾燥するまで濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９分にわたり４０～６０％のＢ）によって精製して、生成物（３７．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率３０％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８５（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｑ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１５分、１０－８０ＡＢ、Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４５０．１、実測値４５０．１。
実施例８８．化合物ＩＩ－５０の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（メタンスルホンアミド）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびオキセタン－３－イル４－ベンゼンスルホン酸メチル（１．１３ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６４２．９４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＩ（４０９．４８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を１２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。室温まで冷却した後、反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝水（０．０７５％のＴＦＡ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９分にわたり４２～６２％のＢ）によって精製して、生成物を得、次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で中和し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（１９．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．９４－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｑ，１Ｈ），５．２７－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，２Ｈ），４．４５（ｔ，２Ｈ），３．１０－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１５分、１０－８０ＡＢ、Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４２１．１、実測値４２１．２。
実施例８９．化合物ＩＩ－５１の合成
ＩＩ－Ａ－２６ｂの合成：メタノール（１５ｍＬ）中の４－スルファニル安息香酸（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３８９．１３ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で２０分間撹拌した。次いで、２－ブロモ－１，１－ジフルオロ－エタン（９４０．０７ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で４８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。次いで、溶液を１ＭのＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。固体を濾過によって収集し、濾過ケーキをオーブンで乾燥させて、生成物（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），６．２５（ｔｔ，１Ｈ），３．６４（ｄｔ，２Ｈ）。
ＩＩ－Ａ－２６ｃの合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（２，２－ジフルオロエチルスルファニル）安息香酸（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７１．５４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５２７．０８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（２３０．４６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）を用いて精製して、生成物（３００ｍｇ、０．８０７１ｍｍｏｌ、収率５９％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．２２（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｔｔ，１Ｈ），５．６７（ｑ，１Ｈ），３．３４（ｄｔ，２Ｈ），３．１５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーでで１．２５分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ２ＮＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６８．１、実測値３６７．９。
化合物ＩＩ－５１の合成：メタノール（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－イル］－４－（２，２－ジフルオロエチルスルファニル）ベンズアミド（８０．ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（８００．７５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）から研和して、生成物（３０．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率３４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝８．０８－７．９６（ｍ，４Ｈ），７．５５－７．４５（ｍ １Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｔｔ，１Ｈ），５．５８（ｑ，１Ｈ），３．９０（ｄｔ，２Ｈ），３．１３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーでで１．２２分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ２ＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値４００．１、実測値４００．０。
実施例９０．化合物ＩＩ－５２およびＩＩ－５３の合成
ＩＩ－Ａ－５の合成：Ｉ－ＰｒＯＨ（１４ｍＬ）中の６－クロロテトラリン－１－オン（５００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（２１３４．２ｍｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（６０８．８１ｍｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８５℃まで加熱した。混合物を、８５℃で３時間撹拌した。５ＮのＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を、分離し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に再溶解させ、１ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ×２）で抽出した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を添加してｐＨ９に調整し、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝７．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，２Ｈ）。
ＩＩ－Ａ－２７ａの合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（メタンスルホンアミド）安息香酸（１７０．６１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２３８．０４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２５３．２６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、および６－クロロテトラリン－１－アミン（１６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（３０１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで１．０６分、５－９５ＡＢ、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．１、実測値３７９．０。
分析ＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ－３ １５０ｍｍｘ４．６ｍｍ内径、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）、勾配：５分で５％～４０％のＢ、２．５分間４０％のＢ、次いで２．５分間５％のＢを保持、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃）は、Ｒｔ＝５．０８分およびＲｔ＝５．６７分で２つのピークを示した。
化合物ＩＩ－５２およびＩＩ－５３の合成：Ｎ－（６－クロロテトラリン－１－イル）－４－（メタンスルホンアミド）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径、５μｍ）；Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）；３８℃；６０ｍＬ／分；３５％のＢ；１２分実行；９回注入］によって精製して、化合物ＩＩ－５２（９５．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）として無作為に割り当てたエナンチオマー１（ピーク１のＲｔ＝５．０８分）を固体として、および化合物ＩＩ－５３（６２．１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）として無作為に割り当てたエナンチオマー２（ピーク２のＲｔ＝５．６７分）を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物ＩＩ－５２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ），７．３２－７．１１（ｍ，５Ｈ），５．２８－５．１０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０９分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．１、実測値３７９．０。
化合物ＩＩ－５３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δＨ＝１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，５Ｈ），５．２５－５．１２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０７分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３７９．１、実測値３７９．０。
実施例９１．化合物ＩＩ－５４およびＩＩ－５５の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６－クロロテトラリン－１－アミン（１１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１６３．６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１７４．１２ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）および４－メチルスルホニル安息香酸（１４５．４８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）、および水（２０ｍＬ×２）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
分析ＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０ｘ４．６ｍｍ 内径、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）、勾配：５分で５％～４０％のＢ、２．５分間４０％のＢ、次いで２．５分間５％のＢを保持、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃）は、１．８４分および５．６５分で２つのピークを示した。
生成物を、ＳＦＣ［ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＭｅＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）；３８℃；７０ｍＬ／分；５０％のＢ；１３分実行；６回注入］によって精製して、化合物ＩＩ－５４（３８．１ｍｇ、１０３．２μｍｏｌ）としてランダムに割り当てたエナンチオマー１（ピーク１のＲｔ＝１．８４分）を固体として、および化合物ＩＩ－５５（４７．５ｍｇ、１３０．５μｍｏｌ）としてランダムに割り当てたエナンチオマー２（ピーク２のＲｔ＝５．６５分）を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物ＩＩ－５４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．０５－８．００（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ），５．４３－５．３４（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２０分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６４．１、実測値３６４．０。
化合物ＩＩ－５５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝８．０８－８．００（ｍ，２Ｈ），８．００－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），５．４６－５．３１（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８４（ｍ，３Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１９分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮＯ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３６４．１、実測値３６４．０。
実施例９２．化合物ＩＩ－５６およびＩＩ－５８の合成
ＩＩ－Ａ－７の合成：Ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の５－（トリフルオロメチル）インダン－１－オン（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１．５４ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（４３９．５３ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８５℃まで加熱し、３時間撹拌した。５ＮのＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、分離し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解させ、１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ×２）で抽出した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加してｐＨ９に調整し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を油として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．７４分、５－９５ＡＢ、Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３Ｎ２［Ｍ－ＮＨ３＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値１８５．１、実測値１８４．８。
ＩＩ－Ａ－２９ａの合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（メタンスルホンアミド）安息香酸（１９２．５６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２６８．６６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．４１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２８５．８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、および５－（トリフルオロメチル）インダン－１－アミン（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ｎ－ヘキサン（２ｍＬ／８ｍＬ）から研和して、生成物（３１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率７８％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．９４分、５－９５ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３９９．１、実測値３９８．９。
分析ＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ｘ４．６ｍｍ、内径、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）、勾配：５分で５％～４０％のＢ、２．５分間４０％のＢ、次いで２．５分間５％のＢを保持、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃）は、４．１６分および４．３６分で２つのピークを示した。
化合物ＩＩ－５８およびＩＩ－５６の合成：４－（メタンスルホンアミド）－Ｎ－［５－（トリフルオロメチル）インダン－１－イル］ベンズアミド（３１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径、５μｍ）；Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）；３８℃；５０ｍＬ／分；３５％のＢ；８分実行；２４回注入）によって精製して、化合物ＩＩ－５８（４１．９ｍｇ、１０４．７μｍｏｌ）として無作為に割り当てたエナンチオマー１（ピーク１のＲｔ＝４．１６分）を固体として、および化合物ＩＩ－５６（４３．４ｍｇ、１０９．０μｍｏｌ）として無作為に割り当てたエナンチオマー２（ピーク２のＲｔ＝４．３６分）を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物ＩＩ－５８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．９１－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．１８（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３９９．１、実測値３９９．０。
化合物ＩＩ－５６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８９－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２１（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．１７分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３９９．１、実測値３９９．０。
実施例９３．化合物ＩＩ－５７およびＩＩ－５９の合成
ＩＩ－Ａ－９の合成：Ｉ－ＰｒＯＨ（２５０ｍＬ）中の５－フルオロインダン－１－オン（２ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（１０．２７ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌し、次いでＮａＢＨ３ＣＮ（２．９３ｇ、４６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８５℃まで加熱し、３時間撹拌した。５ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を、分離し、ブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に再溶解させ、有機層を１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ×２）で抽出した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加してｐＨ９に調整し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（９００ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を油として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．２７分、５－９５ＡＢ、Ｃ９Ｈ１０ＦＮ２［Ｍ－ＮＨ２］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値１３５．１、実測値１３４．９。
ＩＩ－Ａ－３０ａの合成：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（メタンスルホンアミド）安息香酸（３８４．３９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（５３６．３ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．８２ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（５７０．６１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、および５－フルオロインダン－１－アミン（３００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率５１％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．０８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３４９．１、実測値３４８．９。
分析ＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００ｍｍｘ４．６ｍｍ 内径、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）、勾配：５分で５％～４０％のＢ、２．５分間４０％のＢ、次いで２．５分間５％のＢを保持、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃）は、３．３２分および３．６７分で２つのピークを示した。
ＩＩ－Ａ－９の合成：Ｎ－［５－フルオロインダン－１－イル］－４－（メタンスルホンアミド）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、内径、５μｍ）；Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）；３８℃；５０ｍＬ／分；３５％のＢ；９分実行；１４回注入）によって精製して、化合物５９（８９．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）として無作為に割り当てたエナンチオマー１（ピーク１のＲｔ＝３．３２分）を固体として、および化合物５７（８１．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）として無作為に割り当てたエナンチオマー２（ピーク２のＲｔ＝３．６７分）を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物ＩＩ－５９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８８－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．１５（ｍ，４Ｈ），７．０５－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｑ，１Ｈ），３．０８－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０９分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３４９．１、実測値３４８．９。
化合物ＩＩ－５７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝７．８６－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．３２－７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０５－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｑ，１Ｈ），３．０９－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．０８分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３４９．１、実測値３４８．９。
実施例９４．化合物ＩＩＩ－１およびＩＩＩ－２の合成
ＩＩＩ－Ａ－１ｂの合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－４－メトキシ－安息香酸（１３５．４１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４１．８２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５７．２９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、および５－クロロインダン－１－アミン（１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中のＥｔＯＡｃ＝０～１５％～２５％～４０％）によって精製して、生成物（１０１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率３５％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝１．５分のクロマトグラフィーで０．８９分、５－９５ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３１８．１、実測値３１７．９。
分析ＳＦＣ：（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００ｍｍｘ４．６ｍｍ 内径、３μｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％のＤＥＡ）、勾配：５分で５％～４０％のＢ、２．５分間４０％、次いで２．５分間５％のＢを保持、流速：２．５ｍＬ／分、カラム温度：３５℃）は、１．９７分（５０％）および７．５７分（５０％）で２つのピークを示した。
化合物ＩＩＩ－１およびＩＩＩ－２の合成
Ｎ－（５－クロロインダン－１－イル）－２－ヒドロキシ－４－メトキシ－ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ［ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；Ａ＝ＣＯ２およびＢ＝ＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）；３８℃；８０ｍＬ／分；５５％のＢ；１１分実行；８回注入］）によって精製して、化合物１（５５．８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）として無作為に割り当てたエナンチオマー１（ピーク１のＲｔ＝１．９８分）を固体として、および化合物２（７０．５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）として無作為に割り当てたエナンチオマー２（ピーク２のＲｔ＝７．５６分）を固体として得た。立体化学は無作為に割り当てる。
化合物ＩＩＩ－１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．３８（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｑ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．２１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３１８．１、実測値３１７．９。
化合物ＩＩＩ－２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝１２．９４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４４－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．３７（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｑ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．００（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２分のクロマトグラフィーで１．２１分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３１８．１、実測値３１７．９。
実施例９５．化合物ＩＩＩ－３の合成
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の２－ヒドロキシ安息香酸（６３．４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１１２．８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２９ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（１６０．０９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｉｍｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９分にわたり５６～７６％のＢ）によって精製して、生成物（２９．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率２４％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δＨ＝１２．６６－１２．４６（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｑ，１Ｈ），３．１０－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３６分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値２８８．１、実測値２８７．９。
実施例９６．化合物ＩＩＩ－４の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－ヒドロキシ－安息香酸（９３．１２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１６１．２１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１７１．５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３０１．８１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％のＮＨ４ＯＨ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり５５～８５％のＢ）によって精製して、不純な生成物を得た。不純な生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ（１５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；９分にわたり６５～９５％のＢ）によって精製して、生成物（１２．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率７％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝１２．６６（ｄ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ），６．６２－６．５４（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ），３．１１－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．３６分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３０６．１、実測値３０５．９。
実施例９７．化合物ＩＩＩ－５の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－４－（メタンスルホンアミド）安息香酸（２１８．９８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２５５．９４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（２７２．３２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（１５８．７６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ×２）、およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（１５０ｍｍ×２５ｍｍ、５μｍ）Ａ＝Ｈ２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＢ＝ＣＨ３ＣＮ；８分にわたり３８～５８％のＢ）によって精製して、生成物（２３．０ｍｇ、収率６％）を固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ＝１２．６３（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２０（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｑ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
ＬＣＭＳ Ｒｔ＝２．０分のクロマトグラフィーで１．２２分、１０－８０ＡＢ、Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋でのＭＳ ＥＳＩ計算値３８１．１、実測値３８０．９。
実施例９８．化合物ＩＩＩ－６の合成
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－ヒドロキシ－安息香酸（１００．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１５６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（８８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、１０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＩＩ－６（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率６％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：３０６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．６９分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ。移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９５－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．５０（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例９９．化合物ＩＩＩ－７の合成
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－クロロ－２－ヒドロキシ－安息香酸（ＩＩＩ－Ａ－６ａ、１０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（ＩＩＩ－Ａ－２、１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、７％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＩＩ－７（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２１％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：３２２．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．８３分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ。移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．６８（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，１Ｈ），５．６０－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１００．化合物ＩＩＩ－８の合成
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－フルオロ－６－ヒドロキシ－安息香酸（ＩＩＩ－Ａ－７ａ、９２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（ＩＩＩ－Ａ－２、１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＩＩ－８（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率３３％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：３０６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．８７分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），７．３２－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．７３－６．６５（ｍ，２Ｈ），５．５０－５．４４（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０１．化合物ＩＩＩ－９の合成
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－フルオロ－２－ヒドロキシ－安息香酸（ＩＩＩ－Ａ－８ａ、９２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（ＩＩＩ－Ａ－２、１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、１８％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＩＩ－９（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１２％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：３０４．０（Ｍ－Ｈ）、Ｒｔ２．６５分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．５３（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０２．化合物ＩＩＩ－１０の合成
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（ＩＩＩ－Ａ－９ａ、１２６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（ＩＩＩ－Ａ－２、１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、８％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＩＩ－１０（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率９％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：３５６．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．８７分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１４．１０（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．６１－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０３．化合物ＩＩＩ－１１の合成
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５－クロロ－２－ヒドロキシ－安息香酸（ＩＩＩ－Ａ－１０ａ、１０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（ＩＩＩ－Ａ－２、１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＩＩ－１１（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。
ＬＣＭＳ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．８６分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．４７－７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．５６－５．５０（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０４．化合物ＩＩＩ－１２の合成
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－５－メチル安息香酸（ＩＩＩ－Ａ－１１ａ、９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（ＩＩＩ－Ａ－２、１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、２０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＩＩ－１２（１０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率５７％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：３０２．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．７５分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），５．５７－５．５２（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０５．化合物ＩＩＩ－１３の合成
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－６－メトキシ－安息香酸（ＩＩＩ－Ａ－１２ａ、１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（ＩＩＩ－Ａ－２、１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、１５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＩＩ－１３（１２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率６３％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：３１８．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．９０分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．７９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，４Ｈ），６．５７－６．５２（ｍ，２Ｈ），５．５４－５．４８（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．９９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０６．化合物ＩＩＩ－１４の合成
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－３－メトキシ－安息香酸（ＩＩＩ－Ａ－１３ａ、１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（ＩＩＩ－Ａ－２、１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、１５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＩＩ－１４（１２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率６７％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．５１分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），５．５９－５．５３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０７．化合物ＩＩＩ－１５の合成
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－３－メチル－安息香酸（ＩＩＩ－Ａ－１４ａ、１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１８８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（ＩＩＩ－Ａ－２、１１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、１８％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＩＩ－１５（１０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率５３％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．８８分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．１９（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ），７．７７－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．６０－５．５４（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０８．化合物ＩＩＩ－１６の合成
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の３－アセトアミド－２－ヒドロキシ安息香酸（ＩＩＩ－Ａ－１５ａ、１１５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（ＩＩＩ－Ａ－２、１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、６０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＩＩ－１６（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１３％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．３５分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．５６（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，１Ｈ），５．６１－５．５５（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０９．化合物ＩＩＩ－１７の合成
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－６－メチル－安息香酸（ＩＩＩ－Ａ－１６ａ、９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、続いてＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ）－５－クロロインダン－１－アミン（ＩＩＩ－Ａ－２、１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ＩＩＩ－１７（２４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率１３％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：３０２．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ２．１７分、カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＸＤＢ Ｃ－１８（５０×４．６ｍｍ）、３．５μｍ；移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．５ｍＬ／分
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．４７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．６７－６．６１（ｍ，２Ｈ），５．４８－５．４２（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１０．ＫＣＮＴ１の阻害における例示的な化合物の効力
ＫＣＮＴ１－ＷＴ－基底－パッチクランプアッセイ
ＫＣＮＴ１（ＫＮａ１．１、Ｓｌａｃｋ）の阻害を、テトラサイクリン誘導性細胞株（ＨＥＫ－ＴＲＥＸ）を使用して評価した。ＳｙｎｃｒｏＰａｔｃｈ３８４ＰＥ自動パッチクランプシステムを使用して、電流を記録した。パルス生成およびデータ収集は、ＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３８４ Ｖ１．３．０およびＤａｔａＣｏｎｔｒｏｌｌｅｒ３８４ Ｖ１．２．１ （Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で実施した。アクセス抵抗および見かけの膜電気容量を、内蔵プロトコルを使用して推定した。電流は、細胞の集団から穿孔パッチモード（１０μＭのエスシン）で記録した。細胞をリフトし、研和し、８００，０００細胞／ｍＬで再懸濁した。実験の前に細胞を細胞ホテル（ｃｅｌｌ ｈｏｔｅｌ）で回復させた。電流を室温で記録した。外部溶液は、以下を含有していた（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ １０５、ＮＭＤＧ ４０、ＫＣｌ ４、ＭｇＣｌ２ １、ＣａＣｌ２ ５、およびＨＥＰＥＳ １０（ｐＨ＝７．４、オスモル濃度約３００ｍＯｓｍ）。洗浄溶液、参照溶液、および化合物送達溶液として細胞外溶液を使用した。内部溶液は、以下を含有していた（単位ｍＭ）：ＮａＣｌ ７０、ＫＦ ７０、ＫＣｌ １０、ＥＧＴＡ ５、ＨＥＰＥＳ ５、およびエスシン ０．０１（ｐＨ＝７．２、オスモル濃度約２９５ｍＯｓｍ）。エスシンは、水中５ｍＭのストックで作製し、アリコートし、－２０℃で保管する。化合物プレートを細胞外溶液中で２倍濃縮して作製した。記録ウェルに添加する場合、化合物を１：２に希釈した。細胞外溶液中のＤＭＳＯの量を、最高試験濃度に対して使用されるレベルで一定に保持した。１００ｍｓステップで－８０ｍＶ～０ｍＶの保持電位を使用した。０ｍＶまでのステップ中に平均電流を測定した。１００μｍのＢｅｐｒｉｄｉｌを使用して、ＫＣＮＴ１電流を完全に阻害して、非ＫＣＮＴ１電流のオフライン減算を可能にした。３回の掃引からの平均平均電流を計算し、各化合物の阻害％を計算した。化合物濃度の関数としての阻害％を、ヒル方程式と適合させて、ＩＣ５０、傾斜、最小および最大パラメータを導出した。ＫＣＮＴ１阻害が最高試験濃度で５０％未満であった場合、またはＩＣ５０を計算することができなかった場合、ＩＣ５０の代わりに阻害パーセントを報告した。
このアッセイからの結果を、以下の表１に要約する。この表では、「Ａ」は、１μｍ以下のＩＣ５０を示し、「Ｂ」は、１μｍ～２０μｍの阻害を示し、「Ｃ」は、２０μｍ以上の阻害を示す。
表１．
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、別段その反対が示されるか、または文脈から明白でない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。群の１つ以上の要素間に「または」を含む請求項または記載は、別段その逆が示されない限り、または文脈から明らかでない限り、群の要素のうちの１つ、２つ以上、またはすべてが所与の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、または関連する場合、満たされると見なされる。発明は、群の正確な１つの要素が、所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または関連する実施形態を含む。発明は、２つ以上、またはすべての群の要素が所与の生成物またはプロセスに存在するか、用いられるか、または関連する実施形態を含む。
さらに、発明は、すべての変形、組み合わせ、および順列を包含し、列挙されている請求項のうちの１つ以上からの１つ以上の制限、要素、節、および記載される用語が別の請求項に導入される。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の制限を含むように修正され得る。要素が、一覧として、例えば、Ｍａｒｋｕｓｈ群形式で提示される場合、要素の各サブグループも開示され、いずれの要素（複数可）もこの群から除去され得る。一般に、発明、または発明の態様が特定の要素および／または特色を含むと見なされる場合、発明のある特定の実施形態または発明の態様が、かかる要素および／または特色からなるか、または本質的にそれらからなることが理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの実施形態は、本明細書で具体的に逐語的には記載されていない。用語「含むこと」および「含有すること」は、開放的であるように意図され、追加の要素またはステップの包含を許容することも、また留意されたい。範囲が与えられている場合、端点が含まれる。さらに、別段示されない限り、または文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、別段文脈が明確に示さない限り、範囲の下限の単位の１０分の１まで、発明の異なる実施形態の記載された範囲内の任意の特定の値または部分範囲であると見なされ得る。
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術記事、および他の刊行物を参照し、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれている参考文献のうちのいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書を優先するものとする。加えて、先行技術範囲内の本発明の任意の特定の実施形態は、請求項のうちのいずれか１つ以上から明らかに除外され得る。かかる実施形態は、当業者に既知であると見なされるので、除外が明らかに本明細書に記載されていない場合でさえも除外され得る。発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、あらゆる理由により、任意の請求項から除外され得る。
当業者は、ただの通常の実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することが可能であろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上の発明を実施するための形態に限定されることを意図せず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。以下の特許請求の範囲に定義されるように、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、この記載への様々な変更および修正を行うことができることを、当業者は理解するであろう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式Ｉ－Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、ＮＨの水素が、Ｒ ３ で置換され得、
Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ ３ で置換され得、
Ｚが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ ３ で置換され得るか、またはＺが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ）－部分で置換されている場合、ＺがＣであり、
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ １－６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２ が、水素であり、
各Ｒ ３ が、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ － ７ シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、－ＮＲ ４ Ｓ（Ｏ）Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ Ｒ ５ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ 、および－Ｏ－Ｒ ６ からなる群から独立して選択され、Ｃ １－６ アルキルが、ハロゲン、－ＮＲ ４ Ｒ ５ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ ４ およびＲ ５ が、各々独立して、水素またはＣ １－６ アルキルであり、Ｃ １－６ アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはＲ ４ およびＲ ５ が、Ｒ ４ およびＲ ５ が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ヘテロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された４～７員ヘテロシクリルを形成し得、
各Ｒ ６ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ヘテロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
ｓが、１または２である、式Ｉ－Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
(項目２)
ｘが、ＮＨである、項目１に記載の薬学的組成物。
(項目３)
ｘが、Ｏである、項目１に記載の薬学的組成物。
(項目４)
ｘが、Ｓである、項目１に記載の薬学的組成物。
(項目５)
Ｙが、Ｎである、項目１～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目６)
Ｙが、ＣＨである、項目１～４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目７)
Ｚが、Ｎである、項目１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目８)
Ｚが、ＣＨである、項目１～６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目９)
前記化合物が、式Ｉ－Ｉａもしくは式Ｉ－Ｉａ１の化合物：

またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、項目１に定義されたとおりである、項目１に記載の薬学的組成物。
(項目１０)
前記化合物が、式Ｉ－Ｉｂもしくは式Ｉ－Ｉｂ１の化合物：

またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、項目１に定義されたとおりである、項目１または９に記載の薬学的組成物。
(項目１１)
前記化合物が、式Ｉ－ａもしくは式Ｉ－ａ１の化合物：

またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、項目１に定義されたとおりである、項目１または９に記載の薬学的組成物。
(項目１２)
前記化合物が、式Ｉ－Ｉｃもしくは式Ｉ－Ｉｃ１の化合物：

またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、項目１に定義されたとおりである、項目１に記載の薬学的組成物。
(項目１３)
前記化合物が、式Ｉ－ｃもしくは式Ｉ－ｃ１の化合物：

またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、項目１に定義されたとおりである、項目１に記載の薬学的組成物。
(項目１４)
前記化合物が、式Ｉ－ｄもしくは式Ｉ－ｄ１の化合物：

またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、項目１に定義されたとおりである、項目１、９、および１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１５)
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、および－ＣＦ ３ からなる群から選択される、項目１～１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１６)
Ｒ １ が、－Ｃｌである、項目１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１７)
Ｒ １ が、－Ｆである、項目１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１８)
Ｒ １ が、－ＣＦ ３ である、項目１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１９)
各Ｒ ３ が、－Ｃｌ、メチル、－ＮＲ ４ Ｒ ５ または－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ で置換されたメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ Ｒ ５ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ からなる群から選択される、項目１～１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目２０)
各Ｒ ３ が、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、および－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ からなる群から選択される、項目１～１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目２１)
各Ｒ ３ が、メチル、シクロプロピル、および－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ からなる群から選択される、項目１～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目２２)
各Ｒ ３ が、メチルである、項目１～２１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目２３)
各Ｒ ３ が、シクロプロピルである、項目１～２１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目２４)
各Ｒ ３ が、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ である、項目１～２１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目２５)
Ｒ ３ が、－ＮＲ ４ Ｒ ５ または－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ で置換されたＣ １－６ アルキルである、項目１～１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目２６)
ｎが、１または２である、項目１～９、１１、１２、および１５～２５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目２７)
ｎが、２である、項目１～９、１１、１２、および１５～２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目２８)
ｎが、１である、項目１～９、１１、１２、および１５～２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目２９)
Ｒ ４ およびＲ ５ の各々が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、および－Ｃ（Ｏ）ＣＨ ３ からなる群から独立して選択される、項目１～２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目３０)
Ｒ ４ およびＲ ５ の各々が、独立して、水素またはメチルである、項目１～２９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目３１)
各Ｒ ４ およびＲ ５ が、水素である、項目１～３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目３２)
各Ｒ ４ およびＲ ５ が、メチルである、項目１～３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目３３)
Ｒ ４ が、Ｈであり、Ｒ ５ が、メチルである、項目１～３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目３４)
Ｒ ４ およびＲ ５ が、Ｒ ４ およびＲ ５ が結合している窒素と一緒になって、－ＯＨ、メチル、または－ＯＣＨ ３ で任意選択的に置換された４～６員ヘテロシクリルを形成する、項目１～２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目３５)
Ｒ ６ が、メチル、エチル、メトキシエチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される、項目１～２８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目３６)
ｓが、２である、項目１～３５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目３７)
ｓが、１である、項目１～３５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目３８)
前記化合物が、

またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目１に記載の薬学的組成物。
(項目３９)
神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、式Ｉ－Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、ＮＨの水素が、Ｒ ３ で置換され得、
Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ ３ で置換され得、
Ｚが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ ３ で置換され得るか、またはＺが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ）－部分で置換されている場合、ＺがＣであり、
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ １－６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２ が、水素であり、
各Ｒ ３ が、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ － ７ シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、－ＮＲ ４ Ｓ（Ｏ）Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ Ｒ ５ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ 、および－Ｏ－Ｒ ６ からなる群から独立して選択され、Ｃ １－６ アルキルが、ハロゲン、－ＮＲ ４ Ｒ ５ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ ４ およびＲ ５ が、各々独立して、水素またはＣ １－６ アルキルであり、Ｃ １－６ アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはＲ ４ およびＲ ５ が、Ｒ ４ およびＲ ５ が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ヘテロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された４～７員ヘテロシクリルを形成し得、
各Ｒ ６ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ヘテロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
ｓが、１または２である、式Ｉ－Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目４０)
過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式Ｉ－Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、ＮＨの水素が、Ｒ ３ で置換され得、
Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ ３ で置換され得、
Ｚが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ ３ で置換され得るか、またはＺが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ）－部分で置換されている場合、ＺがＣであり、
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ １－６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２ が、水素であり、
各Ｒ ３ が、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ － ７ シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、－ＮＲ ４ Ｓ（Ｏ）Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ Ｒ ５ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ 、および－Ｏ－Ｒ ６ からなる群から独立して選択され、Ｃ １－６ アルキルが、ハロゲン、－ＮＲ ４ Ｒ ５ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ ４ およびＲ ５ が、各々独立して、水素またはＣ １－６ アルキルであり、Ｃ １－６ アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはＲ ４ およびＲ ５ が、Ｒ ４ およびＲ ５ が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ヘテロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された４～７員ヘテロシクリルを形成し得、
各Ｒ ６ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ヘテロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
ｓが、１または２である、式Ｉ－Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目４１)
遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式Ｉ－Ｉの化合物：

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘが、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、ＮＨの水素が、Ｒ ３ で置換され得、
Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ ３ で置換され得、
Ｚが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ ３ で置換され得るか、またはＺが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２ ）－部分で置換されている場合、ＺがＣであり、
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ １－６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２ が、水素であり、
各Ｒ ３ が、ハロゲン、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ヘテロアルキル、Ｃ ３ － ７ シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ４ Ｒ ５ 、－ＮＲ ４ Ｓ（Ｏ）Ｒ ６ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ４ Ｒ ５ 、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ 、および－Ｏ－Ｒ ６ からなる群から独立して選択され、Ｃ １－６ アルキルが、ハロゲン、－ＮＲ ４ Ｒ ５ 、および－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ６ から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ ４ およびＲ ５ が、各々独立して、水素またはＣ １－６ アルキルであり、Ｃ １－６ アルキルが、オキソで任意選択的に置換されるか、またはＲ ４ およびＲ ５ が、Ｒ ４ およびＲ ５ が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ １－６ アルキル、およびＣ １－６ ヘテロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換された４～７員ヘテロシクリルを形成し得、
各Ｒ ６ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ ヘテロアルキル、Ｃ ２－６ アルケニル、Ｃ ２－６ アルキニル、Ｃ ３－７ シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
ｓが、１または２である、式Ｉ－Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目４２)
神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、項目１～３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目４３)
過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、項目１～３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目４４)
遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、項目１～３８のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目４５)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかん、てんかん症候群、または脳症である、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目４６)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、遺伝性もしくは小児てんかん、または遺伝性もしくは小児てんかん症候群である、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目４７)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心機能不全である、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目４８)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、または小脳性運動失調）からなる群から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目４９)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、および心筋梗塞からなる群から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５０)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛）から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５１)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）である、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５２)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５３)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５４)
前記神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、学習障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５５)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、およびＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目５６)
式ＩＩの化合物：

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ １－６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２ が、水素であり、
Ｒ ３ が、ハロゲン、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ アルキレン－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ ６ 、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １－６ アルキル、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ ３－７ シクロアルキル、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、－ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ ３－６ シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ２ －ＮＲ ５ Ｒ ６ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－６ アルコキシ、および－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－６ アルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ １－６ アルキルが、１つ以上のハロゲンまたはＣ １－６ アルコキシで任意選択的に置換され、
各Ｒ ４ が、Ｃ １－６ アルキル、ハロゲン、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒ ４ が－ＯＨである場合、Ｒ ４ が、Ｒ ３ に隣接する炭素で置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ９ 、およびＲ １０ が、各々独立して、水素またはＣ １－６ アルキルであり、
各Ｒ ７ が、水素、Ｃ １－６ アルキル、および３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ １－６ アルキルが、ハロゲン、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＲ ５ Ｒ ６ 、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｓが、１または２である、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
(項目５７)
前記化合物が、式ＩＩ－ａ、式ＩＩ－ａ１、もしくは式ＩＩ－ａ２の化合物：

またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、項目５６に定義されたとおりである、項目５６に記載の薬学的組成物。
(項目５８)
前記化合物が、式ＩＩ－ｂ、式ＩＩ－ｂ１、もしくは式ＩＩ－ｂ２の化合物：

またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、項目５６に定義されたとおりである、項目５６に記載の薬学的組成物。
(項目５９)
前記化合物が、式ＩＩ－ｃ、式ＩＩ－ｃ１、もしくは式ＩＩ－ｃ２の化合物：

またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、項目５６に定義されたとおりである、項目５６に記載の薬学的組成物。
(項目６０)
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、および－ＣＦ ３ からなる群から選択される、項目５６～５９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目６１)
Ｒ １ が、－Ｃｌである、項目５６～６０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目６２)
Ｒ １ が、－Ｆである、項目５６～６０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目６３)
Ｒ １ が、－ＣＦ ３ である、項目５６～６０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目６４)
Ｒ ３ が、－Ｆ、メトキシ、－ＮＨ ２ 、

からなる群から選択される、項目５６～６３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目６５)
Ｒ ３ が、

からなる群から選択される、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目６６)
Ｒ ３ が、

である、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目６７)
Ｒ ３ が、

である、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目６８)
Ｒ ３ が、

である、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目６９)
Ｒ ３ が、

である、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目７０)
Ｒ ３ が、

である、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目７１)
Ｒ ３ が、

である、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目７２)
Ｒ ３ が、

である、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目７３)
Ｒ ３ が、
である、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目７４)
Ｒ ３ が、

である、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目７５)
Ｒ ３ が、

である、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目７６)
Ｒ ３ が、

である、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目７７)
Ｒ ３ が、

である、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目７８)
Ｒ ３ が、

である、項目５６～６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目７９)
Ｒ ４ が、－Ｆまたはメチルである、項目５６および５８～７８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目８０)
Ｒ ４ が、－Ｆである、項目５６および５８～７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目８１)
Ｒ ４ が、メチルである、項目５６および５８～７９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目８２)
ｎが、１である、項目５６および６０～８１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目８３)
各Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ９ 、およびＲ １０ が、水素である、項目５６～８２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目８４)
各Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ９ 、およびＲ １０ が、メチルである、項目５６～８２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目８５)
Ｒ ５ が、Ｈであり、Ｒ ６ が、メチルである、項目５６～８２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目８６)
Ｒ ７ が、水素、メチル、エチル、および

からなる群から選択される、項目５６～８５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目８７)
Ｒ ７ が、水素である、項目５６～８６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目８８)
Ｒ ７ が、メチルである、項目５６～８６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目８９)
Ｒ ７ が、エチルである、項目５６～８６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目９０)
Ｒ ７ が、

である、項目５６～８６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目９１)
ｓが、１である、項目５６～９０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目９２)
ｓが、２である、項目５６～９０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目９３)
前記化合物が、

またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目５６に記載の薬学的組成物。
(項目９４)
神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、式ＩＩの化合物：

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ １－６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２ が、水素であり、
Ｒ ３ が、ハロゲン、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ アルキレン－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ ６ 、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １－６ アルキル、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ ３－７ シクロアルキル、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、－ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ ３－６ シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ２ －ＮＲ ５ Ｒ ６ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－６ アルコキシ、および－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－６ アルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ １－６ アルキルが、１つ以上のハロゲンまたはＣ １－６ アルコキシで任意選択的に置換され、
各Ｒ ４ が、Ｃ １－６ アルキル、ハロゲン、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒ ４ が－ＯＨである場合、Ｒ ４ が、Ｒ ３ に隣接する炭素で置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ９ 、およびＲ １０ が、各々独立して、水素またはＣ １－６ アルキルであり、
各Ｒ ７ が、水素、Ｃ １－６ アルキル、および３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ １－６ アルキルが、ハロゲン、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＲ ５ Ｒ ６ 、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｓが、１または２である、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目９５)
過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式ＩＩの化合物：

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ １－６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２ が、水素であり、
Ｒ ３ が、ハロゲン、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ アルキレン－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ ６ 、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １－６ アルキル、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ ３－７ シクロアルキル、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、－ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ ３－６ シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ２ －ＮＲ ５ Ｒ ６ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－６ アルコキシ、および－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－６ アルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ １－６ アルキルが、１つ以上のハロゲンまたはＣ １－６ アルコキシで任意選択的に置換され、
各Ｒ ４ が、Ｃ １－６ アルキル、ハロゲン、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒ ４ が－ＯＨである場合、Ｒ ４ が、Ｒ ３ に隣接する炭素で置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ９ 、およびＲ １０ が、各々独立して、水素またはＣ １－６ アルキルであり、
各Ｒ ７ が、水素、Ｃ １－６ アルキル、および３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ １－６ アルキルが、ハロゲン、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＲ ５ Ｒ ６ 、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｓが、１または２である、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目９６)
遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式ＩＩの化合物：

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ １－６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２ が、水素であり、
Ｒ ３ が、ハロゲン、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ アルキレン－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－６ アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ ６ 、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １－６ アルキル、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ ３－７ シクロアルキル、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ５ Ｒ ６ 、－ＮＲ ９ Ｒ １０ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ ３－６ シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ２ －ＮＲ ５ Ｒ ６ 、－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－６ アルコキシ、および－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １－６ アルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ １－６ アルキルが、１つ以上のハロゲンまたはＣ １－６ アルコキシで任意選択的に置換され、
各Ｒ ４ が、Ｃ １－６ アルキル、ハロゲン、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒ ４ が－ＯＨである場合、Ｒ ４ が、Ｒ ３ に隣接する炭素で置換され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ９ 、およびＲ １０ が、各々独立して、水素またはＣ １－６ アルキルであり、
各Ｒ ７ が、水素、Ｃ １－６ アルキル、および３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ １－６ アルキルが、ハロゲン、Ｃ １－６ アルコキシ、Ｃ １－６ ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＲ ５ Ｒ ６ 、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ５ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換され、
ｓが、１または２である、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目９７)
神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、項目５６～９３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目９８)
過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、項目５６～９３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目９９)
遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、項目５６～９３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目１００)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかん、てんかん症候群、または脳症である、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０１)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、遺伝性もしくは小児てんかん、または遺伝性もしくは小児てんかん症候群である、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０２)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心機能不全である、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０３)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、または小脳性運動失調）からなる群から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０４)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、および心筋梗塞からなる群から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０５)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛）から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０６)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）である、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０７)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０８)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０９)
前記神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、学習障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１０)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、およびＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される、項目３９～４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１１)
式ＩＩＩの化合物：

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ １－６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２ が、水素であり、
Ｒ ３ が、水素であり、
Ｒ ４ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、ハロゲン、Ｃ １－６ ハロアルキル、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １－６ アルキル、およびＮＲ ８ Ｃ（Ｏ）－Ｃ １－６ アルキルからなる群から各々独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ ７ およびＲ ８ が、各々独立して、水素またはＣ １－６ アルキルであり、
ｓが、１または２である、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
(項目１１２)
前記化合物が、式ＩＩＩ－ａ、式ＩＩＩ－ａ１、もしくは式ＩＩＩ－ａ２の化合物：

またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、項目１１１に定義されたとおりである、項目１１１に記載の薬学的組成物。
(項目１１３)
前記化合物が、式ＩＩＩ－ｂ、式ＩＩＩ－ｂ１、もしくは式ＩＩＩ－ｂ２の化合物：

またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、項目１１１に定義されたとおりである、項目１１１に記載の薬学的組成物。
(項目１１４)
前記化合物が、式ＩＩＩ－ｃ、式ＩＩＩ－ｃ１、もしくは式ＩＩＩ－ｃ２の化合物：

またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、項目１１１に定義されたとおりである、項目１１１に記載の薬学的組成物。
(項目１１５)
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、および－ＣＦ ３ からなる群から選択される、項目１１１～１１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１１６)
Ｒ １ が、－Ｃｌである、項目１１１～１１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１１７)
Ｒ １ が、－Ｆである、項目１１１～１１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１１８)
Ｒ １ が、－ＣＦ ３ である、項目１１１～１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１１９)
Ｒ ４ が、メチル、メトキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ ３ 、メトキシ、

からなる群から選択される、項目１１１～１１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１２０)
Ｒ ４ が、－Ｆである、項目１１１～１１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１２１)
Ｒ ４ が、－Ｃｌである、項目１１１～１１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１２２)
Ｒ ４ が、－ＣＦ ３ である、項目１１１～１１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１２３)
Ｒ ４ が、メトキシである、項目１１１～１１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１２４)
Ｒ ４ が、

である、項目１１１～１１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１２５)
Ｒ ４ が、

である、項目１１１～１１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１２６)
ｎが、０、１、および２からなる群から選択される、項目１１１および１１５～１１２５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１２７)
ｎが、０または１である、項目１１１および１１５～１２６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１２８)
ｎが、１である、項目１１１および１１５～１２７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１２９)
ｎが、０である、項目１１１および１１５～１２７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１３０)
各Ｒ ７ およびＲ ８ が、独立して、水素である、項目１１１～１２９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１３１)
ｓが、２である、項目１１１～１３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１３２)
ｓが、１である、項目１１１～１３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
(項目１３３)
前記化合物が、

またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目１１１に記載の薬学的組成物。
(項目１３４)
神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、式ＩＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ １－６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２ が、水素であり、
Ｒ ３ が、水素であり、
Ｒ ４ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、ハロゲン、Ｃ １－６ ハロアルキル、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １－６ アルキル、およびＮＲ ８ Ｃ（Ｏ）－Ｃ １－６ アルキルからなる群から各々独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ ７ およびＲ ８ が、各々独立して、水素またはＣ １－６ アルキルであり、
ｓが、１または２である、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目１３５)
過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式ＩＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ １－６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２ が、水素であり、
Ｒ ３ が、水素であり、
Ｒ ４ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、ハロゲン、Ｃ １－６ ハロアルキル、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １－６ アルキル、およびＮＲ ８ Ｃ（Ｏ）－Ｃ １－６ アルキルからなる群から各々独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ ７ およびＲ ８ が、各々独立して、水素またはＣ １－６ アルキルであり、
ｓが、１または２である、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目１３６)
遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、式ＩＩＩの化合物：

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ １－６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ２ が、水素であり、
Ｒ ３ が、水素であり、
Ｒ ４ が、Ｃ １－６ アルキル、Ｃ １－６ アルコキシ、ハロゲン、Ｃ １－６ ハロアルキル、－ＮＲ ７ Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １－６ アルキル、およびＮＲ ８ Ｃ（Ｏ）－Ｃ １－６ アルキルからなる群から各々独立して選択され、
ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
Ｒ ７ およびＲ ８ が、各々独立して、水素またはＣ １－６ アルキルであり、
ｓが、１または２である、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目１３７)
神経学的疾患または障害を治療する方法であって、前記方法が、項目１１１～１３３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目１３８)
過度の神経興奮性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、項目１１１～１３３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目１３９)
遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患または状態を治療する方法であって、前記方法が、項目１１１～１３３のいずれか一項に記載の薬学的組成物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。
(項目１４０)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかん、てんかん症候群、または脳症である、項目１３４～１３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４１)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、遺伝性もしくは小児てんかん、または遺伝性もしくは小児てんかん症候群である、項目１３４～１３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４２)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心機能不全である、項目１３４～１３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４３)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかんおよび他の脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、または小脳性運動失調）からなる群から選択される、項目１３４～１３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４４)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、および心筋梗塞からなる群から選択される、項目１３４～１３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４５)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛）から選択される、項目１３４～１３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４６)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、筋肉障害（例えば、ミオトニー、ニューロミオトニー、筋肉けいれん、痙性）である、項目１３４～１３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４７)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調から選択される、項目１３４～１３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４８)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、精神障害（例えば、大うつ病、不安、双極性障害、統合失調症）から選択される、項目１３４～１３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４９)
前記神経学的疾患もしくは障害、または過度の神経興奮性および／もしくは遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）における機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、学習障害、脆弱Ｘ、神経可塑性、および自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される、項目１３４～１３９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１５０)
前記神経学的疾患もしくは障害、前記過度の神経興奮性に関連する疾患もしくは状態、または前記遺伝子（例えば、ＫＣＮＴ１）の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、点頭てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、てんかんにおける予期せぬ突然死、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、常染色体優勢夜間前頭葉てんかん、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、およびＫＣＮＴ１てんかん性脳症からなる群から選択される、項目１３４～１３９のいずれか一項に記載の方法。

Claims (29)

  1. 式Ｉ－Ｉの化合物：

    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘが、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、ＮＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
    Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
    Ｚが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得るか、またはＺが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－部分で置換されている場合、ＺがＣであり、
    Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素であり、
    各Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および－Ｏ－Ｒ６からなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＲ４Ｒ５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
    Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルが、オキソで任意に置換されるか、またはＲ４およびＲ５が、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ヘテロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４～７員ヘテロシクリルを形成し得、
    各Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
    ｓが、１または２である、式Ｉ－Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
    薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  2. Ｘが、Ｓである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. Ｙが、ＣＨであり、ＣＨの水素がＲ３で置換されている、請求項１に記載の薬学的組成物。
  4. Ｚが、ＣＨである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  5. 前記化合物が、式Ｉ－Ｉａ、式Ｉ－Ｉａ１、式Ｉ－Ｉｂ、式Ｉ－Ｉｂ１、式Ｉ－ａ、式Ｉ－ａ１、式Ｉ－Ｉｃ、式Ｉ－Ｉｃ１、式Ｉ－ｃ、式Ｉ－ｃ１、式Ｉ－ｄ、もしくは式Ｉ－ｄ１の化合物：

    またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、請求項１に定義されたとおりである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  6. Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、および－ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  7. 各Ｒ３が、－Ｃｌ、メチル、－ＮＲ４Ｒ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換されたメチル、メトキシメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５および－ＮＲ４Ｒ５または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  8. ｎが、１または２である、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  9. Ｒ４およびＲ５の各々が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、および－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３からなる群から独立して選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  10. Ｒ６が、メチル、エチル、メトキシエチル、およびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  11. ｓが、１または２である、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  12. 前記化合物が、




    またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
  13. 治療を必要とする対象において、ＫＣＮＴ１の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態を治療するための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が、式Ｉ－Ｉの化合物：

    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘが、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、ＮＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
    Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
    Ｚが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得るか、またはＺが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－部分で置換されている場合、ＺがＣであり、
    Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素であり、
    各Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および－Ｏ－Ｒ６からなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＲ４Ｒ５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
    Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルが、オキソで任意に置換されるか、またはＲ４およびＲ５が、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ヘテロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４～７員ヘテロシクリルを形成し得、
    各Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
    ｓが、１または２である、式Ｉ－Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
    ここで、前記ＫＣＮＴ１の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかん、てんかん症候群、脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、または小脳性運動失調）、遺伝性もしくは小児てんかん、または遺伝性もしくは小児てんかん症候群、心機能不全、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心筋梗塞、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛）、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、およびＫＣＮＴ１てんかん性脳症である、
    薬学的組成物。
  14. 式ＩＩの化合物：

    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素であり、
    Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルコキシ、および－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、１つ以上のハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換され、
    各Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒ４が－ＯＨである場合、Ｒ４が、Ｒ３に隣接する炭素で置換され、
    ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
    各Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、および３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    ｓが、１または２である、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
    薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  15. 前記化合物が、式ＩＩ－ａ、式ＩＩ－ａ１、式ＩＩ－ａ２、式ＩＩ－ｂ、式ＩＩ－ｂ１、式ＩＩ－ｂ２、式ＩＩ－ｃ１もしくは、式ＩＩ－ｃ２の化合物：


    またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、請求項１４に定義されたとおりである、請求項１４に記載の薬学的組成物。
  16. Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、および－ＣＦ３からなる群から選択される、請求項１４または１５に記載の薬学的組成物。
  17. Ｒ３が、－Ｆ、メトキシ、－ＮＨ２、

    からなる群から選択される、請求項１４または１５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
  18. Ｒ４が、－Ｆまたはメチルである、請求項１４または１５に記載の薬学的組成物。
  19. 前記化合物が、







    またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。
  20. 治療を必要とする対象において、ＫＣＮＴ１の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態を治療するための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が、式ＩＩの化合物：

    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素であり、
    Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキレン－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ３－７シクロアルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ９Ｒ１０、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルコキシ、および－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、１つ以上のハロゲンまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換され、
    各Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、および－ＯＨからなる群から独立して選択され、Ｒ４が－ＯＨである場合、Ｒ４が、Ｒ３に隣接する炭素で置換され、
    ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＲ１０が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
    各Ｒ７が、水素、Ｃ１－６アルキル、および３～７員ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    ｓが、１または２である、式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
    ここで、前記ＫＣＮＴ１の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかん、てんかん症候群、脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、または小脳性運動失調）、遺伝性もしくは小児てんかん、遺伝性もしくは小児てんかん症候群、心機能不全、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心筋梗塞、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛）、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、およびＫＣＮＴ１てんかん性脳症である、
    薬学的組成物。
  21. 式ＩＩＩの化合物：

    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素であり、
    Ｒ３が、水素であり、
    Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、およびＮＲ８Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択され、
    ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
    Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
    ｓが、１または２である、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と、
    薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  22. 前記化合物が、式ＩＩＩ－ａ、式ＩＩＩ－ａ１、式ＩＩＩ－ａ２、式ＩＩＩ－ｂ、式ＩＩＩ－ｂ１、式ＩＩＩ－ｂ２、式ＩＩＩ－ｃ、式ＩＩＩ－ｃ１、もしくは式ＩＩＩ－ｃ２の化合物：

    またはそれらの薬学的に許容される塩であり、変数が、請求項２１に定義されたとおりである、請求項２１に記載の薬学的組成物。
  23. Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、および－ＣＦ３からなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の薬学的組成物。
  24. Ｒ４が、メチル、メトキシ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＦ３、メトキシ、

    からなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の薬学的組成物。
  25. 前記化合物が、


    またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
  26. 治療を必要とする対象において、ＫＣＮＴ１の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態を治療するための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物が、式ＩＩＩの化合物：

    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素であり、
    Ｒ３が、水素であり、
    Ｒ４が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｃ１－６アルキル、およびＮＲ８Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルからなる群から各々独立して選択され、
    ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
    Ｒ７およびＲ８が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、
    ｓが、１または２である、式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
    ここで、前記ＫＣＮＴ１の機能獲得変異に関連する疾患もしくは状態が、てんかん、てんかん症候群、脳症（例えば、遊走性焦点発作を伴う乳児のてんかん（ＭＭＦＳＩ、ＥＩＭＦＳ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、ウエスト症候群、点頭てんかん、てんかん性脳症、焦点てんかん、大田原症候群、発達性およびてんかん性脳症、Ｌｅｎｎｏｘ Ｇａｓｔａｕｔ症候群、発作（例えば、全般強直間代発作、非対称性強直性発作）、白質ジストロフィー、白質脳症、知的障害、多焦点性てんかん、薬剤抵抗性てんかん、側頭葉てんかん、または小脳性運動失調）、遺伝性もしくは小児てんかん、遺伝性もしくは小児てんかん症候群、心機能不全、心不整脈、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）、Ｂｒｕｇａｄａ症候群、心筋梗塞、疼痛および関連する状態（例えば、神経障害性疼痛、急性／慢性疼痛、片頭痛）、かゆみおよび掻痒症、運動失調、ならびに小脳性運動失調、ＳＣＮ１Ａ、ＳＣＮ２Ａ、ＳＣＮ８Ａ変異を有するてんかん性脳症、乳児早期発症性てんかん性脳症、Ｄｒａｖｅｔ症候群、ＳＣＮ１Ａ変異を有するＤｒａｖｅｔ症候群、発熱性発作を伴う全般てんかん、全般強直間代発作を伴う難治性小児てんかん、良性家族性新生児－乳児発作、ＳＣＮ２Ａてんかん性脳症、ＳＣＮ３Ａ変異を有する焦点てんかん、ＳＣＮ３Ａ変異を有する潜因性小児部分てんかん、ＳＣＮ８Ａてんかん性脳症、Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ脳炎、乳児の悪性遊走性部分発作、ＫＣＮＱ２てんかん性脳症、およびＫＣＮＴ１てんかん性脳症である、
    薬学的組成物。
  27. 前記化合物が式Ｉ－ｄ１の化合物であって、式中Ｒ１がＣｌ、ｓが１、Ｒ２がＨ、ＸがＳ、Ｒ３が－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、Ｒ４がＨ、Ｒ５がメチルである、請求項５に記載の薬学的組成物。
  28. 式Ｉ－Ｉの化合物：

    またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｘが、ＮＨ、Ｏ、およびＳからなる群から選択され、ＮＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
    Ｙが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得、
    Ｚが、ＮおよびＣＨから選択され、ＣＨの水素が、Ｒ３で置換され得るか、またはＺが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）－部分で置換されている場合、ＺがＣであり、
    Ｒ１が、－Ｃｌ、－Ｆ、ならびに－Ｃｌおよび－Ｆから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１－６アルキルからなる群から選択され、
    Ｒ２が、水素であり、
    各Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、および－Ｏ－Ｒ６からなる群から独立して選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＲ４Ｒ５、および－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
    ｎが、０、１、２、３、および４からなる群から選択され、
    Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｃ１－６アルキルが、オキソで任意に置換されるか、またはＲ４およびＲ５が、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、およびＣ１－６ヘテロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換された４～７員ヘテロシクリルを形成し得、
    各Ｒ６が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、およびベンジルからなる群から独立して選択され、
    ｓが、１または２である、
    化合物またはその薬学的に許容される塩。
  29. 前記化合物が、







    またはそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２８に記載の化合物。
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