JP7678929B2 - ピリジノンｍｋ２阻害剤及びその使用 - Google Patents

ピリジノンｍｋ２阻害剤及びその使用 Download PDF

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Description

（相互参照）
本出願は、２０２１年７月９日に出願された米国特許仮出願第６３／２２０，３２２号、及び２０２２年５月１０日に出願された米国特許仮出願第６３／３４０，０７９号の利益を主張するものであり、それらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）は、リン酸化カスケードを使用して外部刺激を中継及び伝播して、環境に対する協調的な細胞応答を生成する保存された酵素ファミリーである。ＭＡＰＫは、遺伝子発現、有糸分裂、分化、及び細胞生存／アポトーシスなどの細胞活性を調節するプロリン指向性セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼである。現在までに、４つの異なるクラスの哺乳動物ＭＡＰＫが同定されている：細胞外シグナル伝達キナーゼ（ＥＲＫ１及び２）、ｃ－ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ１（ＪＮＫ１～３）、ｐ３８ ＭＡＰＫ（ρ３８α、β、γ、及びδ）、及びＥＲＫ５。ＭＡＰＫは、協調した二重特異性ＭＡＰＫＫによるＴＸＹ活性化モチーフ内のＴｈｒ及びＴｙｒ残基の二重リン酸化によって活性化され、Ｘは、それぞれ、ＥＲＫ、ＪＮＫ、及びｐ３８ ＭＡＰＫにおいてＧｌｕ、Ｐｒｏ、及びＧｌｙである。ＭＡＰＫは、互いに６０％～７０％同一であるが、依然としてそれらの活性化ループ配列及びサイズが異なる。活性化ループは、酵素活性部位に隣接しており、そのリン酸化は、酵素が活性部位残基を基質結合及び触媒に最適な配向に再配置することを可能にする。ＭＡＰＫの下流基質には、マイトジェン活性化タンパク質－キナーゼ活性化タンパク質（ＭＡＰＫＡＰ）キナーゼ及び転写因子が含まれ、そのリン酸化は、直接的又は間接的に、転写、核外輸送、並びにｍＲＮＡ安定性及び翻訳を含むいくつかの点で遺伝子発現を調節する。ＭＡＰＫ活性化の細胞の結果には、炎症、アポトーシス、分化、及び増殖が含まれる。
異なる遺伝子は、ヒトにおいて４つのｐ３８ ＭＡＰＫ：ρ３８α、β、γ、及びδをコードする。重要なアミノ酸配列相同性が４つのアイソフォーム間で観察され、６０～７５の全配列同一性及びキナーゼドメイン内で＞９０％の同一性を有する。組織選択的発現が観察され、ρ３８γは主に骨格筋に見出され、ρ３８δは精巣、膵臓、及び小腸に見出される。対照的に、ｐ３８ａ及びβはより遍在的に発現される。
ｐ３８ ＭＡＰＫは、免疫及び炎症応答に関与する主要なアイソフォームである。したがって、その機能は、マクロファージ、単球、滑膜細胞、及び内皮細胞などの細胞における、ＴＮＦａ、ＩＬ－１、ＩＬ－６、及びＩＬ－８を含む複数の炎症促進性サイトカインの産生及び活性にとって重要である。ｐ３８ ＭＡＰＫはまた、それぞれ、炎症部位におけるエイコサノイド及び一酸化窒素の主要な供給源であるＣＯＸ２及びｉＮＯＳなどの重要な炎症性酵素の誘導に関与する。更に、ｐ３８ ＭＡＰＫ経路は、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９、及びＭＭＰ１３を含むマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の発現を調節する。
選択的かつ強力な阻害剤の使用は、転写因子、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ、及び他の酵素を含むｐ３８ ＭＡＰＫ基質のいくつかのファミリーの発見を容易にした。ｐ３８ ＭＡＰＫは、筋細胞特異的エンハンサー結合因子２Ｃ（ＭＥＦ２Ｃ）、ＣＨＯＰ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ａ、ＰＰＡＲγコアクチベーター１及びｐ５３などのいくつかの転写因子を直接リン酸化することができる。これらの転写因子は、アポトーシス、糖新生、及び脂肪酸酸化に関与する酵素の合成などの細胞機能に関与する。ｐ３８ ＭＡＰＫはまた、サイクリン依存性タンパク質キナーゼ活性の活性化及び細胞周期調節に関与する細胞質ホスホリパーゼＡ２及びＣｄｃ２５ホスファターゼなどの酵素基質の直接的又は間接的リン酸化に関与する。したがって、炎症応答におけるその役割に加えて、ｐ３８ ＭＡＰＫは、正常及び異常な細胞成長及び生存並びに細胞機能及び恒常性に関連する他の機能を有する。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ（ＭＫ２、ＭＫ－３、及びＰＲＡＫ）は、ｐ３８ ＭＡＰＫによって選択的にリン酸化されるが、ＭＳＫ１／２、ＭＮＫ１／２、及びＲＳＫｂのリン酸化は、ｐ３８ ＭＡＰＫ及びＥＲＫの両方によって触媒される。
ＭＫ－２、ＭＫ－３、及びＰＲＡＫは、ｐ３８ ＭＡＰＫによってリン酸化及び活性化されると、類似の基質特異性を共有する。これらのキナーゼはすべて、小さな熱ショックタンパク質Ｈｓｐ２７をリン酸化することができる。研究により、ＰＲＡＫ及びＭＫ３欠損マウスは、内毒素ショックに対するいかなる耐性又はリポ多糖（ＬＰＳ）誘導性サイトカイン産生の減少も示さないことが示されている。対照的に、ＭＫ－２欠損マウスは、内毒素ショックに対する耐性及び損なわれた炎症応答、並びにＴＮＦａ、ＩＦＮｙ、及びＩＬ－６などのサイトカインの産生の著しい減少を示す。したがって、ｐ３８／ＭＫ２軸は、炎症促進性応答を媒介するのに重要である。
ｐ３８：ＭＫ２複合体は、非常に安定であり、Ｋｄは、６ｎＭである。ＭＫ２に対するｐ３８の結合親和性は、いくつかの正に荷電したアミノ酸残基を含むＭＫ２のＣ末端ドメインによって駆動される。ｐ３８：ＭＫ２複合体の結晶学的研究は、ＭＫ２のＣ末端領域がｐ３８ａの周りを包み込み、負に荷電したＥＤ結合部位に結合することを示した。ｐ３８のＭＫ２への強固な結合は、ｐ３８：ＭＫ２相互作用に特異的に依存する阻害剤に対する更なる結合ポケットを提供する立体配座変化を生じ得る。まとめると、これらの２つの研究は、選択的ｐ３８／ＭＫ２軸遮断が、小分子阻害剤で達成可能であることを示唆している。従来のｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤と比較して、これらのｐ３８／ＭＫ２阻害剤は、疾患の動物モデル又はヒト臨床状況において、効力を保持又は増強し、改善された安全性特徴を示すはずである。
炎症性サイトカイン（ＴＮＦａ、ＩＬ－Ιβ、ＩＬ－６）及び炎症に関与する酵素（ＣＯＸ－２、ｉＮＯＳ、及びＭＭＰ）の調節におけるｐ３８／ＭＫ２の役割は、それを魅力的な薬物標的にする。いくつかの古典的なｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤は、臨床試験における試験に進められている。これらの候補のうちのいくつかは、安全性又は他の理由のために失敗しているが、いくつかは、慢性関節リウマチ、疼痛、クローン病、急性冠症候群、多発性骨髄腫、及び慢性閉塞性肺疾患などの疾患における臨床データを報告している。これらの疾患に加えて、いくつかのＩＬ－Ιβ媒介性疾患は、このサイトカインの生合成及び活性におけるｐ３８ ＭＡＰＫ経路の重要な役割に基づいて、ｐ３８阻害剤によって影響を受け得る。これらの疾患には、とりわけ、クリオピリン関連周期性障害（ＣＡＰＳ）のファミリー、慢性痛風、糖尿病、スティル病、家族性地中海熱が含まれる。新規の安全かつ有効なｐ３８／ＭＫ２阻害剤が必要とされている。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体
（式中、
環Ａが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１０ａで置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲ１０が一緒になって、オキソを形成し、
各Ｒ１０ａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲ１０ａが一緒になって、オキソを形成し、
ｎが、１～４であり、
Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
Ｘが、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり、
各Ｒ３が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２つのＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
環Ｂが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ１１が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１１ａで置換されており、
又は同じ原子上の２つのＲ１１が一緒になって、オキソを形成し、
各Ｒ１１ａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲ１１ａが一緒になって、オキソを形成し、
ｍが、１～４であり、
環Ｃが、Ｎ－結合ピリジノン、Ｎ－結合ピリミジノン、Ｎ－結合ピラジノン、Ｎ－結合ピリダジノン、Ｎ－結合ジヒドロイミダゾロン、Ｎ－結合テトラヒドロピリミジノン、Ｎ－結合ピペラジノン、又はＮ－結合テトラヒドロピリダジノンであり、
各Ｒ１２が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、又はＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１２ａで置換されており、
各Ｒ１２ａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲ１２ａが一緒になって、オキソを形成し、
ｐが、１～４であり、
各Ｒａが独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されており、
各Ｒｂが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキル（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されており、
又は、Ｒｃ及びＲｄが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成するか、
又は、Ｒｂ及びＲｃが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成するか、
又は、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成するか、
又は、２つのＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する）が本明細書に開示される。
本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物もまた本明細書に開示される。
状態を治療するための方法もまた本明細書に開示されており、方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体を投与することを含み、状態は、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、腫瘍性障害、及び心血管障害又は脳血管障害からなる群から選択される。
ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ媒介性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法もまた本明細書に開示されており、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体を対象に投与することを含む。
ＭＫ２媒介性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法もまた本明細書に開示されており、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体を対象に投与することを含む。
参照による組み込み
本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることを具体的かつ個別に示した場合と同程度に、参照により本明細書中に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体
（式中、
環Ａが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ １０ が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＳＨ、－ＳＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ １０ａ で置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲ １０ が一緒になって、オキソを形成し、
各Ｒ １０ａ が独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＳＨ、－ＳＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲ １０ａ が一緒になって、オキソを形成し、
ｎが、１～４であり、
Ｒ １ 及びＲ ２ が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ １ 及びＲ ２ が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ １ 及びＲ ２ が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ３ 、－Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ ３ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、若しくはＣ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキルで置換されており、
Ｘが、－Ｃ（Ｒ ３ ） ２ －、－ＮＲ ４ －、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり、
各Ｒ ３ が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２つのＲ ３ が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ ４ が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ ５ が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ ６ が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ ７ が、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、又はＣ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキルであり、
環Ｂが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ １１ が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＳＨ、－ＳＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ １１ａ で置換されており、
又は同じ原子上の２つのＲ １１ が一緒になって、オキソを形成し、
各Ｒ １１ａ が独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＳＨ、－ＳＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲ １１ａ が一緒になって、オキソを形成し、
ｍが、１～４であり、
環Ｃが、Ｎ－結合ピリジノン、Ｎ－結合ピリミジノン、Ｎ－結合ピラジノン、Ｎ－結合ピリダジノン、Ｎ－結合ジヒドロイミダゾロン、Ｎ－結合テトラヒドロピリミジノン、Ｎ－結合ピペラジノン、又はＮ－結合テトラヒドロピリダジノンであり、
各Ｒ １２ が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＳＨ、－ＳＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ ｂ ）Ｒ ａ 、－ＳｉＲ ｃ Ｒ ｄ ＯＲ ｂ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（アリール）、又はＣ １ ～Ｃ ６ アルキレン（ヘテロアリール）であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ １２ａ で置換されており、
各Ｒ １２ａ が独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＳＨ、－ＳＲ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－ＮＲ ｂ Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－ＮＲ ｂ Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲ １２ａ が一緒になって、オキソを形成し、
ｐが、１～４であり、
各Ｒ ａ が独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（アリール）、若しくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ３ 、－Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ ３ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、若しくはＣ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキルで任意選択で置換されており、
各Ｒ ｂ が独立して、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（アリール）、若しくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ３ 、－Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ ３ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、若しくはＣ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキルで任意選択で置換されており、
各Ｒ ｃ 及びＲ ｄ が独立して、水素、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（アリール）、若しくはＣ １ ～Ｃ ６ アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ３ 、－Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ ３ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、若しくはＣ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキルで任意選択で置換されており、
又は、Ｒ ｃ 及びＲ ｄ が、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ３ 、－Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ ３ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、若しくはＣ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成するか、
又は、Ｒ ｂ 及びＲ ｃ が、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ３ 、－Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ ３ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、若しくはＣ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成するか、
又は、Ｒ ａ 及びＲ ｂ が、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ３ 、－Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ ３ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、若しくはＣ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成するか、
又は、２つのＲ ｂ が、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣＨ ３ 、－Ｓ（＝Ｏ） ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ３ 、－Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ ３ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ ３ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、若しくはＣ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する）。
(項目２)
環Ｃが、Ｎ－結合ピリジノン、Ｎ－結合ピリミジノン、Ｎ－結合ピラジノン、又はＮ－結合ピリダジノンである、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目３)
環Ｃが、Ｎ－結合ピリジノンである、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目４)
環Ｃが、Ｎ－結合ピリミジノンである、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目５)
環Ｃが、Ｎ－結合ピラジノンである、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目６)
環Ｃが、Ｎ－結合ピリダジノンである、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目７)
環Ｃが、
である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目８)
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
の化合物である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目９)
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）：
の化合物である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目１０)
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）：
の化合物である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目１１)
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）：
の化合物である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目１２)
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）：
の化合物である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目１３)
環Ｃが、
である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目１４)
環Ｃが、
である、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは立体異性体。
(項目１５)
環Ａが、ヘテロアリールである、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目１６)
環Ａが、ピリジルである、項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目１７)
環Ａが、フェニルである、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目１８)
各Ｒ １０ が、独立して、水素又はハロゲンである、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目１９)
ｎが、１又は２である、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目２０)
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｆ）：
の化合物である、項目１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目２１)
Ｒ １ 及びＲ ２ が、水素である、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目２２)
Ｒ １ 及びＲ ２ が、重水素である、項目１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目２３)
Ｘが、－Ｏ－である、項目１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目２４)
Ｒ ５ が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、項目１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目２５)
Ｒ ５ が水素である、項目１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目２６)
Ｒ ６ が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、項目１～２５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目２７)
Ｒ ６ がＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
(項目２８)
Ｒ ７ が、水素、重水素、又はハロゲンである、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目２９)
Ｒ ７ がハロゲンである、項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目３０)
環Ｂが、フェニル又は６員ヘテロアリールである、項目１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目３１)
環Ｂが、ピリジニルである、項目１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目３２)
環Ｂが、フェニルである、項目１～３０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目３３)
各Ｒ １１ が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、又はシクロアルキルである、項目１～３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目３４)
各Ｒ １１ が、独立して、水素又はＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、項目１～３３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目３５)
ｍが、１又は２である、項目１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目３６)
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｇ）：
の化合物である、項目１～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目３７)
各Ｒ １２ が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（アリール）、又はＣ １ ～Ｃ ６ アルキレン（ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲ １２ａ で任意選択でかつ独立して置換されている、項目１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目３８)
各Ｒ １２ が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（シクロアルキル）、又はＣ １ ～Ｃ ６ アルキレン（ヘテロシクロアルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲ １２ａ で任意選択でかつ独立して置換されている、項目１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目３９)
各Ｒ １２ が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキレン（シクロアルキル）、又はＣ １ ～Ｃ ６ アルキレン（ヘテロシクロアルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルが、１個以上のＲ １２ａ で任意選択でかつ独立して置換されている、項目１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目４０)
各Ｒ １２ が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルが、１個以上のＲ １２ａ で任意選択でかつ独立して置換されている、項目１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目４１)
各Ｒ １２ が、独立して、水素又はＣ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキルである、項目１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目４２)
各Ｒ １２ａ が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｂ 、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである、項目１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目４３)
各Ｒ １２ａ が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、－ＮＲ ｃ Ｒ ｄ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ジュウテロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ヒドロキシアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アミノアルキル、又は １ ～Ｃ ６ ヘテロアルキルである、項目１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目４４)
各Ｒ ａ が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ ａ 、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、又はＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルである、項目１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目４５)
ｐが、１又は２である、項目１～４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目４６)
表１に見られる化合物から選択される、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
(項目４７)
治療有効量の項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
(項目４８)
状態を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体を投与することを含み、前記状態が、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、腫瘍性障害、及び心血管障害又は脳血管障害からなる群から選択される、方法。
(項目４９)
ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ媒介性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体を前記対象に投与することを含む、方法。
(項目５０)
ＭＫ２媒介性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行う方法であって、治療有効量の項目１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体を前記対象に投与することを含む、方法。
定義
以下の説明では、様々な実施形態の完全な理解を提供するために、特定の具体的な詳細が記載される。しかしながら、当業者は、本発明がこれらの詳細なしで実施され得ることを理解するであろう。他の例では、実施形態の説明を不必要に不明瞭にすることを避けるために、周知の構造は詳細に示されていないか、又は説明されていない。文脈により別段に要求されない限り、以下の本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、「含む（comprise）」という単語及びその変形、例えば「含む（comprises）」及び「含む（comprising）」は、オープンかつ包括的な意味で、すなわち「含むが、限定されない」として解釈されるべきである。更に、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものにすぎず、特許請求される発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
本明細書全体を通して「いくつかの実施形態」又は「実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、又は特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な箇所における「一実施形態では」又は「実施形態では」という語句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を指すものではない。更に、特定の特徴、構造、又は特性は、１つ以上の実施形態では任意の好適な様式で組み合わされ得る。また、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その（the）」は、その内容が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。また、「又は」という用語は、その内容が明らかにそうでないことを指示しない限り、「及び／又は」を含む意味で一般に使用されることに留意されたい。
以下の用語は、本明細書中で使用される場合、特に指示がない限り、以下の意味を有する。
「オキソ」は、＝Ｏを指す。
「カルボキシル」は、－ＣＯＯＨを指す。
「アルキル」は、１個～約１０個の炭素原子、より好ましくは１個～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素モノラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミル及びヘキシル、並びにより長いアルキル基、例えばヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に現れる場合はいつでも、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１～６アルキル」などの数値範囲は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も包含する。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１～１０アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１～３アルキルである。本明細書で特に別段の記載がない限り、アルキル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルキルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルは、ハロゲンで任意選択で置換されている。
「アルケニル」は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、かつ２個～約１０個の炭素原子、より好ましくは２個～約６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素モノラジカルを指す。この基は、二重結合（複数可）に関してシス又はトランス配座のいずれかであり得、両方の異性体を含むと理解されるべきである。例としては、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［－Ｃ（ＣＨ３＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に現れる場合はいつでも、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」又は「Ｃ２～６アルケニル」などの数値範囲は、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現も包含する。本明細書で特に別段の記載がない限り、アルケニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルケニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルケニルは、ハロゲンで任意選択で置換されている。
「アルキニル」は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有し、２個～約１０個の炭素原子、より好ましくは２個～約６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素モノラジカルを指す。例としては、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に現れる場合はいつでも、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」又は「Ｃ２～６アルキニル」などの数値範囲は、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子又は６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキニル」という用語の出現も包含する。本明細書で特に別段の記載がない限り、アルキニル基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルキニルは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキニルは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキニルは、ハロゲンで任意選択で置換されている。
「アルキレン」は、直鎖又は分岐状二価の炭化水素鎖を指す。本明細書で特に別段の記載がない限り、アルキレン基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、オキソ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキレンは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルキレンは、ハロゲンで任意選択で置換されている。
「アルコキシ」は、式－ＯＲａのラジカルを指し、Ｒａは、定義されたようにアルキルラジカルである。本明細書で特に別段の記載がない限り、アルコキシ基は、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アルコキシは、ハロゲンで任意選択で置換されている。
「アリール」は、６個～３０個の炭素原子及び少なくとも１個の芳香環を含む炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。アリールラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってもよく、縮合環系（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と縮合している場合、アリールは芳香族環原子を介して結合している）又は架橋環系を含んでもよい。いくつかの実施形態では、アリールは、６員～１０員アリールである。いくつかの実施形態では、アリールは、６員アリール（フェニル）である。アリールラジカルとしては、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンの炭化水素環系から誘導されるアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において特に別段の記載がない限り、アリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、アリールは、ハロゲンで任意選択で置換されている。
「シクロアルキル」は、縮合環系（アリール環又はヘテロアリール環と縮合している場合、シクロアルキルは非芳香族環原子を介して結合している）又は架橋環系を含み得る、部分的若しくは完全に飽和した単環式又は多環式炭素環式環を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、完全に飽和している。代表的なシクロアルキルとしては、３個～１５個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ１５シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１５シクロアルケニル）、３個～１０個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル又はＣ３～Ｃ１０シクロアルケニル）、３個～８個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル又はＣ３～Ｃ８シクロアルケニル）、３個～６個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル又はＣ３～Ｃ６シクロアルケニル）、３個～５個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル又はＣ３～Ｃ５シクロアルケニル）、又は３個～４個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ４シクロアルキル又はＣ３～Ｃ４シクロアルケニル）を有するシクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３員～１０員シクロアルキル又は３員～１０員シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３員～６員シクロアルキル又は３員～６員シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、５員～６員シクロアルキル又は５員～６員シクロアルケニルである。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス－デカリン、トランス－デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、及びビシクロ［３．３．２］デカン、及び７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。部分飽和シクロアルキルとしては、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルが挙げられる。本明細書において特に別段の記載がない限り、シクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、ハロゲンで任意選択で置換されている。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロ又はクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロである。
「ハロアルキル」は、上で定義された１個以上のハロラジカルによって置換されている、上で定義されたアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどである。
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシルによって置換されている、上で定義されたアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１個のヒドロキシルで置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、又は３個のヒドロキシルで置換されている。ヒドロキシアルキルとしては、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、又はヒドロキシペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチルである。
「アミノアルキル」は、１個以上のアミンによって置換されている、上で定義されたアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１個のアミンで置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、又は３個のアミンで置換される。アミノアルキルとしては、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、又はアミノペンチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アミノアルキルは、アミノメチルである。
「ジュウテロアルキル」は、１個以上の重水素によって置換されている、上で定義したアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１個の重水素で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、又は３個の重水素で置換される。いくつかの実施形態では、アルキルは、１、２、３、４、５、又は６個の重水素で置換される。ジュウテロアルキルとしては、例えば、ＣＤ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＤ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｄ、又はＣＨ２ＣＨＤ２が挙げられる。いくつかの実施形態では、ジュウテロアルキルは、ＣＤ３である。
「ヘテロアルキル」は、アルキルの１個以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、リン、又はこれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合している。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルであり、ヘテロアルキルは、１個～６個の炭素原子及び炭素以外の１個以上の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、リン、又はこれらの組み合わせから構成され、ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りの部分に結合している。そのようなヘテロアルキルの例は、例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、又は－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。本明細書において特に別段の記載がない限り、ヘテロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、ハロゲンで任意選択で置換されている。
「ヘテロシクロアルキル」は、２個～２３個の炭素原子と、窒素、酸素、リン及び硫黄からなる群から選択される１個～８個のヘテロ原子とを含む、３員～２４員の部分的又は完全に飽和した環ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、完全に飽和している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１個～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、窒素及び酸素からなる群から選択される１個～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個～３個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個又は２個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、１個の窒素及び１個の酸素を含む。本明細書において特に別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってもよく、縮合環系（アリール環又はヘテロアリール環と縮合している場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子を介して結合している）又は架橋環系を含んでもよく、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は、任意選択で、四級化されていてよい。代表的なヘテロシクロアルキルとしては、２個～１５個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１５ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ１５ヘテロシクロアルケニル）、２個～１０個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル）、２個～８個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ８ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ８ヘテロシクロアルケニル）、２個～７個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ７ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ７ヘテロシクロアルケニル）、２個～６個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ６ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ７ヘテロシクロアルケニル）、２個～５個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ５ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ５ヘテロシクロアルケニル）、又は２個～４個の炭素原子（Ｃ２～Ｃ４ヘテロシクロアルキル又はＣ２～Ｃ４ヘテロシクロアルケニル）を有するヘテロシクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、及び２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルという用語はまた、これらに限定されないが単糖、二糖及びオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環形態を含む。別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキルは、環内に２個～１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数（ヘテロ原子を含む）と同じではないことが理解される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～８員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～７員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、４員～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５員～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～８員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～７員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～６員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、４員～６員ヘテロシクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５員～６員ヘテロシクロアルケニルである。本明細書において特に別段の記載がない限り、ヘテロシクロアルキルは、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで、下に記載するように任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキソ、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、ハロゲンで任意選択で置換されている。
「ヘテロアリール」は、１～１３個の炭素原子、窒素、酸素、リン、及び硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子、並びに少なくとも１個の芳香環を含む５～１４員環系ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、窒素及び酸素からなる群から選択される１～３個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１～３個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１個又は２個の窒素を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１個の窒素を含む。ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってもよく、縮合環系（シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環と縮合している場合、ヘテロアリールは芳香族環原子を介して結合している）又は架橋環系を含んでもよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は、任意選択で、四級化されていてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員～６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５員ヘテロアリールである。例としては、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル（benzindolyl）、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラニジル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において特に別段の記載がない限り、ヘテロアリールは、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシル、カルボキシラート、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどで任意選択で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、又は－ＮＯ２で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲン、メチル、エチル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＨ、又は－ＯＭｅで任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ハロゲンで任意選択で置換されている。
「任意選択の」又は「任意選択で」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生しても発生しなくてもよいこと、及び当該事象又は状況が発生する場合と当該事象又は状況がない場合とをその説明が含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されたアルキル」は、上で定義された「アルキル」又は「置換アルキル」のいずれかを意味する。更に、任意選択で置換された基は、非置換（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、又は完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換（例えば、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦＨＣＨＦ２など）されてもよい。当業者であれば、１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に非現実的及び／若しくは合成的に実現不可能である任意の置換又は置換パターン（例えば、置換アルキルが、任意選択で置換されたシクロアルキル基を含み、このシクロアルキル基が、任意選択で置換されたアルキル基を含むと定義されるように、無限に続き得る）を導入することを意図していないことを理解するであろう。したがって、記載される任意の置換基は、一般に、約１，０００ダルトン、より典型的には、約５００ダルトンまでの最大分子量を有すると理解されるべきである。
任意選択の置換基に言及する場合の「１つ以上」という用語は、対象基が１個、２個、３個、４個、又はそれ以上の置換基で任意選択で置換されていることを意味する。いくつかの実施形態では、対象基は、１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、対象基は、１個、２個、又は３個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、対象基は、１個又は２個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、対象基は、１個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、対象基は、２個の置換基で任意選択で置換されている。
「有効量」又は「治療有効量」とは、単回用量又は一連の用量の一部として哺乳動物対象に投与される化合物の量であって、所望の治療効果をもたらすのに有効な量を指す。
個体（例えば、ヒトなどの哺乳動物）又は細胞の「治療」は、個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおいて使用される任意のタイプの介入である。いくつかの実施形態では、治療は、病的事象の開始又は病原体との接触に続く医薬組成物の投与を含み、状態の安定化（例えば、状態が悪化しない）又は状態の緩和を含む。
「相乗作用」又は「相乗作用を示す」とは、同じ用量での各成分単独の効果の相加よりも大きい組み合わせの効果を指す。
本明細書で使用される場合、「ＭＫ２に関連する疾患又は障害」又は代替的に「ＭＫ２媒介性疾患又は障害」とは、ＭＫ２又はその変異体が役割を果たすことが知られているか、又は推測される任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。
本明細書で使用される場合、「ｐ３８ ＭＡＰキナーゼに関連する疾患又は障害」又は「ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ媒介性疾患又は障害」とは、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ又はその変異体が役割を果たすことが知られているか、又は推測される任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。
化合物
自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、腫瘍性障害、又は心血管障害若しくは脳血管障害の治療において有用な式（Ｉ）～（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体が本明細書に記載される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体
（式中、
環Ａが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ１０が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１０ａで置換されているか、
又は同じ原子上の２つのＲ１０が一緒になって、オキソを形成し、
各Ｒ１０ａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲ１０ａが一緒になって、オキソを形成し、
ｎが、１～４であり、
Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
Ｘが、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり、
各Ｒ３が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
又は２つのＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ４が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
環Ｂが、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、
各Ｒ１１が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１１ａで置換されており、
又は同じ原子上の２つのＲ１１が一緒になって、オキソを形成し、
各Ｒ１１ａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲ１１ａが一緒になって、オキソを形成し、
ｍが、１～４であり、
環Ｃが、Ｎ－結合ピリジノン、Ｎ－結合ピリミジノン、Ｎ－結合ピラジノン、Ｎ－結合ピリダジノン、Ｎ－結合ジヒドロイミダゾロン、Ｎ－結合テトラヒドロピリミジノン、Ｎ－結合ピペラジノン、又はＮ－結合テトラヒドロピリダジノンであり、
各Ｒ１２が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、又はＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１２ａで置換されており、
各Ｒ１２ａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
又は同じ原子上の２つのＲ１２ａが一緒になって、オキソを形成し、
ｐが、１～４であり、
各Ｒａが独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されており、
各Ｒｂが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されており、
各Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されており、
又は、Ｒｃ及びＲｄが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成するか、
又は、Ｒｂ及びＲｃが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成するか、
又は、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成するか、
又は、２つのＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する）が本明細書に開示される。
また、式（Ｉａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体が本明細書に開示される：
また、式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体が本明細書に開示される：
また、式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体が本明細書に開示される：
また、式（Ｉｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体が本明細書に開示される：
また、式（Ｉｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体が本明細書に開示される：
また、式（Ｉｆ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体が本明細書に開示される：
また、式（Ｉｇ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体が本明細書に開示される：
また、式（Ｉｈ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体が本明細書に開示される：
また、式（Ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体が本明細書に開示される：
また、式（Ｉｊ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体が本明細書に開示される：
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、６員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、水素又はハロゲンである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、独立して、ハロゲンである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１又は２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、２又は３である。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは３である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は独立して、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、水素である。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、重水素である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、－Ｏ－である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、重水素、又はハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ハロゲンである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、クロロである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、ブロモである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、－ＣＨＦ２である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｈ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル又は６員ヘテロアリールである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｈ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、ピリジニルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、又は（Ｉｈ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１１は独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１又は２である。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１～４である。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、２～４である。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは１である。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは２である。
式（Ｉ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、Ｎ－結合ピリジノン、Ｎ－結合ピリミジノン、Ｎ－結合ピラジノン、又はＮ－結合ピリダジノンである。式（Ｉ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、Ｎ－結合ピリジノンである。式（Ｉ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、Ｎ－結合ピリミジノンである。式（Ｉ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、Ｎ－結合ピラジノンである。式（Ｉ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、Ｎ－結合ピリダジノンである。
式（Ｉ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、
である。式（Ｉ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、
である。式（Ｉ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、
である。式（Ｉ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、
である。式（Ｉ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｃは、
である。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、又はＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲ１２ａで任意選択でかつ独立して置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、又はＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲ１２ａで任意選択でかつ独立して置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、又はＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１２ａで置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１２ａで置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、又はＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲ１２ａで任意選択でかつ独立して置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、又はＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、１個以上のＲ１２ａで任意選択でかつ独立して置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、又はＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１２ａで置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１２ａで置換されている。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２ａは、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２ａは、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルである。式（Ｉ）、（Ｉａ）～（Ｉｊ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２ａは、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。
式（Ｉ）、（Ｉｆ）、又は（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１又は２である。式（Ｉ）、（Ｉｆ）、又は（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは、１～３である。式（Ｉ）、（Ｉｆ）、又は（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは１である。式（Ｉ）、（Ｉｆ）、又は（Ｉｇ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｐは２である。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、各アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、各アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、各アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されている。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒｃ及びＲｄは、独立して、水素、又はＣ１～Ｃ６アルキルである。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｃとＲｄとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキル、ＲａとＲｂとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキル、ＲｂとＲｃとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキルは、独立して、本明細書に定義される１、２、３、４、又は５個の置換基で置換される。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｃとＲｄとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキル、ＲａとＲｂとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキル、ＲｂとＲｃとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキルは、独立して、本明細書に定義される１、２、３、又は４個の置換基で置換される。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｃとＲｄとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキル、ＲａとＲｂとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキル、ＲｂとＲｃとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキルは、独立して、本明細書に定義される１、２、又は３個の置換基で置換される。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｃとＲｄとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキル、ＲａとＲｂとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキル、ＲｂとＲｃとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキルは、独立して、本明細書に定義される１又は２個の置換基で置換される。本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｃとＲｄとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキル、ＲａとＲｂとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキル、ＲｂとＲｃとが一緒になった場合に形成されるヘテロシクロアルキルは、独立して、本明細書に定義される１個の置換基で置換される。
様々な可変部について上述した基の任意の組み合わせは、本明細書で企図される。本明細書を通して、それらの基及び置換基は、安定な部分及び化合物を提供するために当業者によって選ばれる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体は、下記から選択される。
注記：表１に見出される全ての回転異性体を任意に割り当てた。
いくつかの実施形態では、化合物（Ｉ）は、
又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体から選択される。
本明細書に開示される化合物の更なる形態
異性体／立体異性体
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、すべてのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、及びｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、並びにこれらの対応する混合物を含む。いくつかの状況では、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は、Ｒ配置又はＳ配置で存在する。本明細書に記載される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにこれらの対応する混合物を含む。本明細書で提供される化合物及び方法の更なる実施形態では、単一の調製工程、組み合わせ、又は相互変換から得られるエナンチオマー及び／又はジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオ異性体を分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離性複合体が好ましい。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違点を利用することによって分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は好ましくは、溶解度の差に基づく分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤と共に回収される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、中心ピリジノン環と環Ｂとの間のＮ－Ｃ結合の遅い回転によって引き起こされる回転異性体として存在する。
いくつかの実施形態では、
として存在する。
例えば、
として存在する。
標識化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、それらの同位体で標識された形態で存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識化合物を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような同位体標識化合物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、同位体標識化合物を含み、これは、本明細書に列挙されるものと同一であるが、１つ以上の原子が通常天然で見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除く。本明細書に開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、ｌ５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌが挙げられる。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する、本明細書に記載の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ及び炭素－１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能のために特に好ましい。更に、重同位体、例えば重水素、すなわち、２Ｈなどによる置換により、代謝安定性がより高くなる、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなるか、又は必要な投与量が少なくなることから特定の治療上の利点が得られる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、これらに限定されないが、発色団若しくは蛍光部分、生物発光標識、又は化学発光標識の使用を含む、他の手段によって標識される。
薬学的に許容される塩
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、その薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を投与することによって疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、酸性基又は塩基性基を有し、したがって、いくつかの無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸及び有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態では、これらの塩は、本明細書に開示される化合物、又はその溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体の最終的な単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで調製されるか、又は遊離形態の精製された化合物を適切な酸又は塩基と別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって調製される。
薬学的に許容される塩の例としては、本明細書中に記載される化合物と、ミネラル、有機酸又は無機塩基との反応によって調製される塩が挙げられ、このような塩としては、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン－１，４－ジオ酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン－１，６－ジオ酸塩（hexyne-1,6-dioate）、ヒドロキシ安息香酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩メタリン酸塩（mandelate metaphosphate）、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、１－ナフタレンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモアート（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸ウンデコン酸塩、及びキシレンスルホン酸塩が挙げられる。
更に、本明細書に記載される化合物は、遊離塩基形態の本化合物と、薬学的に許容される無機酸又は有機酸とを反応させることによって形成される薬学的に許容される塩として調製され得、これらの酸としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸など；及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、本明細書に開示される化合物、その溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体及びこれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用される。
いくつかの実施形態では、遊離酸基を含む本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、又は薬学的に許容される有機一級、二級、三級、若しくは四級アミンと反応する。代表的な塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムなどのアルカリ又はアルカリ土類塩、並びにアルミニウム塩などが挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１～４アルキル）４などが挙げられる。
塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。本明細書に記載される化合物はまた、それらが含有する任意の塩基性窒素含有基の四級化を含むことが理解されるべきである。いくつかの実施形態では、水溶性又は油溶性又は分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。
溶媒和物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物を投与することによって疾患を治療する方法を提供する。本発明は更に、そのような溶媒和物を医薬組成物として投与することによって疾患を治療する方法を提供する。
溶媒和物は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、いくつかの実施形態では、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いて形成される。溶媒が水である場合には水和物が形成され、又は溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に好都合に調製又は形成することができる。例えば、本明細書に記載される化合物の水和物は、これらに限定されないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から好都合に調製することができる。更に、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態、及び溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的に関して、非溶媒和形態と同等であるとみなされる。
互変異性体
いくつかの状況では、化合物は、互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される式の範囲内のすべての可能な互変異性体を含む。互変異性体は、単結合と隣接する二重結合の切り替えを伴う、水素原子の移動によって相互変換可能な化合物である。互変異性化が可能な結合配置では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物のすべての互変異性形態が、企図される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含むいくつかの因子に依存する。
治療方法
１つ以上の酵素のキナーゼ活性の阻害に一般的に有用な化合物及び組成物が本明細書に記載される。本明細書に記載される化合物及び組成物によって阻害され、かつ本明細書に記載される方法が有用であるキナーゼの例としては、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、ＭＫ２、又はそれらの変異体が挙げられる。
ＭＡＰキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（「ＭＫ２」）は、ヒトにおいてＭＡＰＫＡＰＫ２遺伝子によってコードされる酵素である。この遺伝子は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼファミリーのメンバーをコードする。このキナーゼは、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼによる直接リン酸化を介して調節される。ｐ３８ ＭＡＰキナーゼとともに、このキナーゼは、ストレス及び炎症応答、核外輸送、遺伝子発現調節、並びに細胞増殖を含む多くの細胞プロセスに関与することが知られている。熱ショックタンパク質ＨＳＰ２７は、インビボでこのキナーゼの基質のうちの１つであることが示された。２つの異なるアイソフォームをコードする２つの転写バリアントが、この遺伝子について見出されている。
ＭＫ２は、Ｎ末端プロリンリッチドメイン、触媒ドメイン、自己阻害ドメイン、並びにＣ末端の核外輸送シグナル（ＮＥＳ）及び核局在化シグナル（ＮＬＳ）からなるマルチドメインタンパク質である。ヒトＭＫ２の２つのアイソフォームが特徴付けられている。一方のアイソフォームは４００個のアミノ酸からなり、他方のアイソフォームは３７０個の残基からなり、これはＣ末端ＮＬＳを欠くスプライスバリアントであると考えられている。ＭＫ２は細胞の核に位置し、ｐ３８による結合及びリン酸化の際に、ＭＫ２ ＮＥＳは機能的になり、両方のキナーゼが核から細胞質へ共輸送される。興味深いことに、ＭＫ２／ｐ３８複合体の輸送は、活性部位変異体Ａｓｐ２０７Ａｌａが依然として細胞質に輸送されるため、触媒的に活性なＭＫ２を必要としない。残基Ｔ２２２、Ｓ２７２、及びＴ３３４上でのｐ３８によるヒトＭＫ２のリン酸化は、自己阻害ドメインの立体配座変化を誘導し、したがって、基質結合のための活性部位を曝露することによって、酵素を活性化すると考えられる。マウスＭＫ２における２つの自己阻害ドメイン残基Ｗ３３２Ａ及びＫ３２６Ｅの変異は、基底活性の増加を示し、自己阻害ドメインのＣ末端欠失は、このドメインを構成的に活性にし、ＭＫ２活性の阻害におけるこのドメインの役割に対する更なる証拠を提供する。
本明細書に開示される化合物によって治療されるＭＫ２に関連する疾患又は障害としては、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、腫瘍性障害、及び心血管障害又は脳血管障害が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性疾患又は障害は、自己免疫障害、慢性及び／若しくは急性炎症性障害、並びに／又は自己炎症性障害である。例示的な自己免疫障害及び／又は炎症障害及び／又は自己炎症性障害としては、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎又はクローン病）、多発性硬化症、乾癬、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、クリオピリン関連周期熱症候群、マックル－ウェルズ症候群、家族性寒冷自己炎症性症候群、新生児発症多臓器自己炎症性疾患、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、急性及び慢性膵炎、アテローム性動脈硬化症、痛風、強直性脊椎炎、線維性障害（例えば、肝線維症又は特発性肺線維症）、腎症、サルコイドーシス、強皮症、アナフィラキシー、糖尿病（例えば、１型糖尿病又は２型糖尿病）、糖尿病網膜症、スティル病、血管炎、サルコイドーシス、肺炎症、急性呼吸窮迫症候群、滲出型及び萎縮型加齢黄斑変性、自己免疫性溶血性症候群、自己免疫性及び炎症性肝炎、自己免疫性神経障害、自己免疫性卵巣不全、自己免疫性精巣炎、自己免疫性血小板減少症、シリコンインプラント関連自己免疫疾患、シェーグレン症候群、家族性地中海熱、全身性エリテマトーデス、血管炎症候群（例えば、側頭高安動脈炎及び巨細胞性動脈炎、ベーチェット病又はウェゲナー肉芽腫症）、白斑、自己免疫疾患の二次的血液学的兆候（例えば、貧血）、薬剤誘発性自己免疫、橋本甲状腺炎、下垂体炎、特発性血小板減少性紫斑病、金属誘発性自己免疫、重症筋無力症、天疱瘡、自己免疫性難聴（例えば、メニエール病）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ＨＷ関連自己免疫症候群、ギラン－バレー症候群、アジソン病、抗リン脂質症候群、喘息、アトピー性皮膚炎、セリアック病、クッシング症候群、皮膚筋炎、特発性副腎萎縮、特発性血小板減少症、川崎病、イートン－ランバート症候群、悪性貧血、花粉症、結節性多発動脈炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、レイノー病、ライター症候群、再発性多発軟骨炎、シュミット症候群、甲状腺中毒症、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、外毒素誘発性毒素性ショック症候群、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、糸球体腎炎、腹膜炎、間質性膀胱炎、酸素過剰誘発性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、血管炎、移植片対宿主反応（例えば、移植片対宿主病）、同種移植拒絶反応（例えば、急性同種移植拒絶反応又は慢性同種移植拒絶反応）、早期移植拒絶反応（例えば、急性拒絶反応）、再灌流障害、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、又は線維筋痛症）、慢性感染症、髄膜炎、脳炎、心筋炎、歯肉炎、手術後の外傷、組織損傷、外傷性脳損傷、腸炎、副鼻腔炎、ブドウ膜炎、眼の炎症、視神経炎、胃潰瘍、食道炎、腹膜炎、歯周炎、皮膚筋炎、胃炎、筋炎、多発筋痛症、肺炎、並びに気管支炎が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性疾患又は障害は、線維性障害である。例示的な線維性障害としては、全身性強皮症／強皮症、ループス腎炎、結合組織疾患、創傷治癒、外科的瘢痕化、脊髄損傷、ＣＮＳ瘢痕化、急性肺障害、肺線維症（例えば、特発性肺線維症又は嚢胞性線維症）、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸促迫症候群、急性肺損傷、薬剤誘発性肺損傷、糸球体腎炎、慢性腎疾患（例えば、糖尿病性腎症）、高血圧性腎症、消化管又は胃腸線維症、腎線維症、肝臓又は胆管線維症、肝線維症（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎、Ｃ型肝炎、又は肝細胞がん）、肝硬変（例えば、原発性胆汁性肝硬変又は脂肪性肝疾患（例えば、アルコール性及び非アルコール性脂肪症）による肝硬変）、放射線誘発性線維症（例えば、頭頸部、胃腸、又は肺）、原発性硬化性胆管炎、再狭窄、心臓線維症（例えば、心内膜心筋線維症又は心房線維症）、眼の瘢痕化、線維硬化症、線維性がん、類線維腫、線維腫、線維腺腫、線維肉腫、移植動脈病変、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、及び腎性全身性線維症が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性疾患又は障害は、代謝性障害である。例示的な代謝性障害としては、肥満、ステロイド抵抗性、耐糖能異常、及び代謝症候群が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性疾患又は障害は、腫瘍性疾患又は障害である。例示的な腫瘍性疾患又は障害としては、がんが挙げられる。いくつかの実施形態では、例示的な新生物性疾患又は障害としては、血管新生障害、多発性骨髄腫、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性及び慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、又は前骨髄性白血病）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、肥満細胞腫瘍、ホジキン病、又は非ホジキン病）、骨髄異形成症候群、線維肉腫、横紋筋肉腫；星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、及び神経鞘腫；黒色腫、精上皮腫、奇形がん、骨肉種、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞がん、カポジ肉腫、黒色腫、奇形腫、横紋筋肉腫、転移性及び骨障害、並びに骨がん、口／咽頭がん、食道がん、喉頭がん、胃がん、腸がん、結腸がん、直腸がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん又は小細胞肺がん）、肝臓がん、膵臓がん、神経がん、脳がん（例えば、神経膠腫又は多形膠芽腫）、頭頸部がん、咽喉がん、卵巣がん、子宮がん、前立腺がん、精巣がん、膀胱がん、腎臓がん、乳がん、胆嚢がん、子宮頸がん、甲状腺がん、前立腺がん、及び皮膚がんが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＭＫ２媒介性障害は、心血管障害又は脳血管障害である。例示的な心血管障害としては、アテローム性動脈硬化症、アテローム硬化性冠動脈の再狭窄、急性冠症候群、心筋梗塞、心臓同種移植血管症、及び脳卒中が挙げられる。例示的な脳血管疾患としては、炎症性成分又はアポトーシス成分を伴う中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、ニューロン虚血、及び末梢神経障害が挙げられる。
投薬
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物（複数可）を含有する組成物は、予防的及び／又は治療上の処置のために投与される。特定の治療用途において、組成物は、疾患又は状態に既に罹患している患者に、疾患又は状態の症状のうちの少なくとも１つを治癒又は少なくとも部分的に抑止させるのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患又は状態の重症度及び経過、薬歴、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する応答、並びに治療する医師の判断に依存する。治療有効量は、これらに限定されないが、用量漸増及び／又は用量範囲臨床試験を含む方法によって、任意選択で決定される。
予防的用途において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害若しくは状態に罹患しやすい、又はそうでなければその危険性がある患者に投与される。そのような量は、「予防的有効量又は用量」と定義される。この使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などに依存する。患者に使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害又は状態の重症度及び経過、薬歴、患者の健康状態及び薬物に対する応答、並びに治療する医師の判断に依存する。一態様では、予防的治療は、治療されている疾患のうちの少なくとも１つの症状又はリスク因子を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、疾患又は状態の症状の再発を予防するために、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
患者の状態が改善しない特定の実施形態では、医師の判断で、化合物の投与は、患者の疾患若しくは状態の症状を改善するか、又はさもなければ制御若しくは制限するために、長期的に、すなわち、患者の生存期間全体を含む長期間にわたって投与される。
患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬物の用量は、一時的に低減されるか、又は特定の期間の間一時的に停止される（すなわち、「休薬期間」）。具体的な実施形態では、休薬期間の長さは、２日～１年であり、例えば、単なる例示ではあるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、又は２８日超を含む。休薬期間中の用量減少は、単なる例示ではあるが、１０％～１００％であり、例えば、単なる例示ではあるが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む。
患者の状態が改善されたら、必要に応じて維持用量を投与する。その後、具体的な実施形態では、投与量若しくは投与頻度、又はその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害又は状態が保持されるレベルまで低減される。しかし、特定の実施形態では、患者は、症状の任意の再発時に、長期的に、断続的又は毎日の治療を必要とする。
そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態及びその重症度、治療を必要とする対象又は宿主のアイデンティティ（例えば、体重、性別）などの要因に応じて変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態、及び治療される対象又は宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って決定される。
しかしながら、一般に、成人の治療に用いられる用量は、典型的には、１日あたり０．０１ｍｇ～５０００ｍｇの範囲である。一態様では、成人の治療に用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇ～約１０００ｍｇである。一実施形態では、所望の用量は、単回用量で、又は同時に若しくは適切な間隔で投与される分割用量で、例えば、１日あたり２回、３回、４回若しくはそれ以上の分割用量として、好都合に提示される。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩に適切な１日投与量は、体重あたり約０．０１～約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の活性物質の１日投与量又は量は、個々の治療レジメンに関する変数の数に基づいて、本明細書に示される範囲よりも低いか又は高い。様々な実施形態では、１日投与量及び単位投与量は、これらに限定されないが、使用される化合物の活性、治療される疾患又は状態、投与様式、個々の対象の要件、治療される疾患又は状態の重症度、及び医師の判断を含む、いくつかの変数に応じて変更される。
このような治療レジメンの毒性及び治療効果は、これらに限定されないが、ＬＤ１０及びＥＤ９０の決定を含む、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な１日投与量範囲及び／又は治療上有効な単位投与量を製剤化する際に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１日投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、１日投与量範囲及び／又は単位投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
前述の態様のいずれかにおいて、更なる実施形態では、有効量の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩は、（ａ）哺乳動物に全身投与される、及び／又は（ｂ）哺乳動物に経口投与される、及び／又は（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される、及び／又は（ｄ）哺乳動物に注射によって投与される、及び／又は（ｅ）哺乳動物に局所投与される、及び／又は（ｆ）哺乳動物に非全身的又は局所的に投与される。
前述の態様のいずれかにおいて、更なる実施形態は、有効量の化合物の単回投与を含み、（ｉ）化合物が、１日１回投与される、又は（ｉｉ）化合物が、哺乳動物に１日の期間にわたって複数回投与される、更なる実施形態を含む。
前述の態様のいずれかにおいて、更なる実施形態は、有効量の化合物の複数回投与を含み、（ｉ）化合物は、単回用量として連続的又は断続的に投与される、（ｉｉ）複数回投与間の時間は、６時間毎である、（ｉｉｉ）化合物は、哺乳動物に８時間毎に投与される、（ｉｖ）化合物は、対象に１２時間毎に投与される、（ｖ）化合物は、対象に２４時間毎に投与される、更なる実施形態を含む。更なる又は代替的な実施形態では、本方法は、休薬期間を含み、化合物の投与は一時的に中断されるか、又は投与される化合物の用量は一時的に低減され、休薬期間の終わりに、化合物の投与は再開される。一実施形態では、休薬期間の長さは、２日から１年まで変動する。
投与経路
適切な投与経路としては、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、点眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻、及び局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。更に、単なる例示であるが、非経口投与には、筋肉内、皮下、静脈、髄腔内注射、並びにくも膜下腔内、直接脳室内（intraventricular）、腹腔内、リンパ内、及び鼻腔内注射が含まれる。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、全身的ではなく局所的な方法で、例えば、多くの場合、デポー調製物又は徐放性製剤で、臓器への化合物の直接的な注射を介して投与される。具体的な実施形態では、長時間作用型製剤は、埋め込み（implantation）（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与される。更に、他の実施形態では、薬物は、標的化された薬物送達系において、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。そのような実施形態では、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。更に他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、速放性製剤の形態、徐放性製剤の形態、又は中間放出製剤の形態で提供される。更に他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、局所的に投与される。
医薬組成物／製剤
本明細書に記載の化合物は、標準的な薬務に従って、本明細書に記載の化合物を必要とする対象に、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、医薬組成物中で投与される。一実施形態では、本発明の化合物を動物に投与することができる。化合物は、経口的に、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路など、非経口的に投与することができる。
別の態様では、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な調製物に加工することを容易にする１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択された投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出すことができ、このような開示については、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤（moistening agents）、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤（wetting agents）、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、及びこれらの任意の組み合わせから選択される。
本明細書に記載される医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、又は経皮投与経路を含む、適切な投与経路によって対象に投与される。本明細書に記載される医薬製剤は、水性液体分散物、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、自己乳化分散物、固溶体、リポソーム分散物、エアロゾル、固体経口剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、急速溶融製剤、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、糖衣錠、発泡製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、多粒子（multiparticulate）製剤、並びに混合即時及び制御放出製剤を含むが、これらに限定されない。
本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体を含む医薬組成物は、単なる例示であるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕（levigating）、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮プロセスなど、従来の方法で製造される。
経口使用のための医薬組成物は、１つ以上の固体賦形剤を本明細書に記載される１つ以上の化合物と混合し、任意選択で得られた混合物を粉砕し、所望により錠剤又は糖衣錠コアを得るために、適切な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工することによって得られる。適切な賦形剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、又は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）若しくはリン酸カルシウムなどの他のもの、が挙げられる。所望により、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩のような崩壊剤が添加される。いくつかの実施形態では、識別のために、又は活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料が錠剤又は糖衣錠コーティングに添加される。
経口投与される医薬組成物には、ゼラチンで作られた押し込み式（ｐｕｓｈ－ｆｉｔ）カプセル、並びにゼラチン及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤で作られた密封軟カプセルが含まれる。押し込み式カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに任意選択の安定剤の混合物中に活性成分を含有する。軟カプセルでは、活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール）に溶解又は懸濁される。いくつかの実施形態では、安定剤が添加される。
非経口使用のための医薬組成物は、注入又は注射として製剤化される。いくつかの実施形態では、注射又は注入に適した医薬組成物は、本明細書に記載されている化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体を含む滅菌水溶液、又は分散液、又は滅菌粉末を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、液体担体を含む。いくつかの実施形態は、液体担体は、例えば、水、生理食塩水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性グリセリルエステル、及びこれらの任意の組み合わせを含む、溶媒又は液体分散媒である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、微生物の増殖を防止するための保存剤を更に含む。
組み合わせ
本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体を追加の治療剤と組み合わせて使用して、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、腫瘍性障害、又は心血管障害若しくは脳血管障害を治療する方法が本明細書に開示される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗炎症薬、抗アテローム性動脈硬化薬、免疫抑制薬、免疫調節薬、細胞増殖抑制薬、抗増殖薬、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、サイトカイン遮断薬、及び細胞接着分子の阻害剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、更なる治療剤は、ＮＳＡＩＤ、免疫抑制薬、免疫調節薬、細胞増殖抑制薬、抗増殖剤、血管新生阻害剤、生物学的薬剤、ステロイド、ビタミンＤ３類似体、レチノイド、他のキナーゼ阻害剤、サイトカイン遮断薬、コルチコステロイド、及び細胞接着分子の阻害剤からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、トルセトラピブ、アスピリン、ナイアシン、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチン）、コレセベラム、コレスチラミン、コレスチポール、ゲムフィブロジル、プロブコール、及びクロフィブラートからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（Ｎａｌｆｏｎ）、フルルビプロフェン（Ａｎｓａｉｄ）、ケトプロフェン、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ）、ジクロフェナクナトリウム（Ｖｏｌｔａｒｅｎ）、ジクロフェナクカリウム（Ｃａｔａｆｌａｍ）、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ）、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ）、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ）、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ）、メクロフェナメート（Ｍｅｃｌｏｍｅｎ）、メフェナム酸（Ｐｏｎｓｔｅｌ）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ）、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ）、ｃｏｘ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ））、免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）、シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）、タクロリムス及びシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）、ＣＤ２０遮断薬（リツキシマブ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断薬（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ））、アバタセプト（ＣＴＬＡ４－Ｉｇ）及びインターロイキン１受容体アンタゴニスト（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、インターロイキン６阻害剤（例えば、Ａｃｔｅｍｒａ）、インターロイキン１７阻害剤（例えば、ＡＩＮ４５７）、ヤヌスキナーゼ阻害剤（例えば、タソシチニブ）、ｓｙｋ阻害剤（例えば、Ｒ７８８）、並びにクロロキン及びその誘導体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、抗ＶＥＧＦＲ２抗体、ＫＤＲ抗体、ＡＫＴ阻害剤、ＰＤＫ－１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ｃ－ｋｉｔ／Ｋｄｒチロシンキナーゼ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、ＰＤＧＦＲ－ベータ阻害剤、ＫＩＴ阻害剤、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ファミリー阻害剤、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＥＴチロシンキナーゼ受容体ファミリー阻害剤、ＶＥＧＦ－３受容体アンタゴニスト、Ｒａｆタンパク質キナーゼファミリー阻害剤、血管新生阻害剤、Ｅｒｂ２阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ抗体、ＮＦｋＢ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、化学療法剤、及びグルコース還元剤からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、本明細書に開示される化合物と同時に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬及び本明細書に開示される化合物は、連続して投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、本明細書に開示される化合物よりも少ない頻度で投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、本明細書に開示される化合物よりも頻繁に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、本明細書に開示される化合物の投与前に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、本明細書に開示される化合物の投与後に投与される。
実施例
中間体１
工程１：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンの調製：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（２ｇ、１３．０６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（３２．６５ｍＬ、６５．３００ｍｍｏｌ、５．００当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（４０ｍＬ）で室温にてクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１．１ｇ、５４．９８％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４．１。
中間体２～４
工程１：エチル３，５－ジフルオロピコリネートの調製：
エタノール（２００ｍＬ）中の３，５－ジフルオロピリジン－２－カルボン酸（５０．００ｇ、３１４．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、氷浴を使用して冷却し、続いて、ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ、６８９．２５ｍｍｏｌ、２．２０当量）を滴下で、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で３時間撹拌した。混合物を室温にした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３，５－ジフルオロピコリネート（５９ｇ、１００％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．１。
工程２：（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタノールの調製：
エタノール（３００ｍＬ）中のエチル３，５－ジフルオロピリジン－２－カルボキシレート（４０．００ｇ、２１３．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２０．２２ｇ、５３４．３４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で更に２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で０℃でクエンチした。ＥｔＯＨを減圧下で除去した。水層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液、３００ｍＬ）でｐＨ１０に塩基性化し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタノール（２６．６ｇ、８５．７６％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４６．１。
工程３：２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジンの調製：
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタノール（３４．００ｇ、２３４．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１６０ｍｇ）を添加し、次いで、氷水浴を使用して冷却した。上記の混合物に、ＳＯＣｌ２（４０ｍＬ、５５１．４０ｍｍｏｌ、２．３５当量）を窒素雰囲気下で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮して、２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（３４．７５ｇ、９０．６８％）を黄褐色の半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，１Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ）。
中間体５～８
工程１：２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オンの調製：
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（３．１６Ｌ、３．１６ｍｏｌ、１．５０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、窒素雰囲気下、－２０℃で１時間、２，２，６－トリメチル－１，３－ジオキシン－４－オン（３００ｇ、２．１１ｍｏｌ、１．００当量）で処理し、続いて、ＺｎＥｔ２（３．１６Ｌ、３．１６ｍｏｌ、１．５０当量、ヘキサン中１Ｍ）を－２０℃で２時間にわたって滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて－２０℃で３０分間撹拌した。上記の混合物に、アセチルイミダゾール（３４８．５８ｇ、３．１６ｍｏｌ、１．５０当量）を－１０℃で添加した。得られた混合物を、室温で更に一晩撹拌した。反応物を、－１０℃で１Ｌの水／ＴＨＦ（１：１）を添加することによってクエンチした。混合物を、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１～２に酸性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（２００ｇ、５１．４５％）を黄褐色の結晶として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．３５（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，６Ｈ）。
工程２：２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（２２．１６ｇ、１２０．２９６ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２－ブロモ－５－メチルピリジン－４－アミン（１５ｇ、８０．１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、９０℃で２時間撹拌し、上記の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（７．８７ｇ、８０．１９７ｍｍｏｌ、１当量）を空気雰囲気下で、室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、９０℃で更に１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物に、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、スラリーを１０分間撹拌した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２２．７ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。得られた粗混合物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．９。
工程３：２’－クロロ－４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン：
ＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４２．００ｇ、１４２．３０７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（４６．５５ｇ、２８４．６１４ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９８．３４ｇ、７１１．５３５ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１８－クラウン－６（３．７６ｇ、１４．２３１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。所望の生成物を、ＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥＡ（１０００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分配した。有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４８．５ｇ、８０．７２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．０。
工程４：２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
２－プロパノール（２１ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１２ｇ、２８．４２１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＣＳ（３．７９ｇ、２８．４２１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、２，２－ジクロロ酢酸（１．２ｍＬ、２．８７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、２－プロパノールで洗浄して、２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７．４０ｇ、５７．０２％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．９。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８－１．９４（ｍ，６Ｈ）。
中間体９～１１
工程１：エチル５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボキシレートの調製：
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボン酸（２．００ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、氷浴を使用して冷却し、続いて、Ｈ２ＳＯ４（２．００ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて５０℃で一晩撹拌した。混合物を室温にした。得られた混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ９に塩基性化した。得られた混合物を、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、エチル５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（２．１０ｇ、９０．５３％）を黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．１。
工程２：（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノールの調製：
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のエチル５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（２．１０ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．９８ｇ、２５．９０ｍｍｏｌ、２．５１当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で更に２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で０℃でクエンチした。ＥｔＯＨを減圧下で除去した。水層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ１０に塩基性化し、続いて、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（１．５０ｇ、９０．０２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．１。
工程３：５－クロロ－２－（クロロメチル）－３－フルオロピリジンの調製：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（１．４５ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（０．６６ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、次いで、氷水浴を使用して冷却した。上記の混合物に、ＳＯＣｌ２（１．００ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ、１．５４当量）を窒素雰囲気下で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮して、５－クロロ－２－（クロロメチル）－３－フルオロピリジン（２．００ｇ、粗製）を黄褐色の半固体として得た。粗生成物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．１。
中間体１２～１４
工程１：エチル３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボキシレートの調製：
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボン酸（４．５０ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、氷浴で冷却した。上記の混合物に、ＳＯＣｌ２（６．１３ｇ、５１．５３ｍｍｏｌ、２．０１当量）を、０℃で３分間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を、更に３時間室温にて撹拌した。混合物を室温にした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（４．４０ｇ、８４．２９％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０３．９。
工程２：（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタノールの調製：
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（２．１０ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．９８ｇ、２５．９０ｍｍｏｌ、２．５１当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で更に２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で０℃でクエンチした。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去し、次いで、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（２ｇ、９５．２４％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．０。
工程３：３－クロロ－２－（クロロメチル）－５－フルオロピリジンの調製：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタノール（２．１０ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。ＳＯＣｌ２（２．３ｍＬ、３２．４９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を窒素雰囲気下で滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮して、３－クロロ－２－（クロロメチル）－５－フルオロピリジン（２．００ｇ、粗製）を黄褐色の油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７９．９０。
中間体１５～１８
工程１：（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタン－ｄ２－オールの調製：
ＣＤ３ＯＤ（５００ｍＬ）及びＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のエチル５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（５００．００ｇ、２６７１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１１．８４ｇ、２６７１．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素空気下で、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、０℃でＤ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）で希釈し、水（２０００ｍＬ）及びブライン（２０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタン－ｄ２－オールメタノール（３６０．００ｇ、９１．５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４８．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｄｄ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ）。
工程２：２－（クロロメチル－ｄ２）－３，５－ジフルオロピリジンの調製：
ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メタン－ｄ２－オール（３００．００ｇ、２０３９．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１４．９１ｇ、２０３．９１ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＳＯＣｌ２（６０６．４４ｇ、５０９７．８４ｍｍｏｌ、２．５０当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮して、２－（クロロメチル－ｄ２）－３，５－ジフルオロピリジン（３２０．００ｇ、９４．７％）を黄色の油状物として得ると、それを更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｄ，１Ｈ），８．０４－７．９３（ｍ，１Ｈ）。
工程３：２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００．００ｇ、３３８．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１８－クラウン－６（５．３７ｇ、３．００ｍｍｏｌ、０．４０当量）、及びＫ２ＣＯ３（４２．１４ｇ、３０４．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、２－（クロロメチル－ｄ２）－３，５－ジフルオロピリジン（２７．７５ｇ、１５２．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥＡ（３０００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ブライン（３×２０００ｍＬ）及び水（５×２０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）を用いる粉砕によって精製し、減圧下で乾燥させて、２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（９０ｇ、６２．８％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．０３（ｄ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
工程４：２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ（５００ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１００．００ｇ、２３５．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（３７．７７ｇ、２８２．８５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（３．０４ｇ、２３．５７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、冷ＩＰＡ（４ｘ３０ｍＬ）で洗浄して、２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６０．００ｇ、５５．５％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．０。１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）。
中間体１９
工程１：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラジン－２－オンの調製：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル３－オキソ－４Ｈ－ピラジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ブロモ（メチル）マグネシウム（３２ｍＬ、３２．４４ｍｍｏｌ、１０．００当量）をＮ２雰囲気下で、－５℃にて滴加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラジン－２－オン（３５０ｍｇ、粗製物）を黄色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．３。
中間体２０～２３
工程１：エチル５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボキシレートの調製：
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－クロロ－３－フルオロピリジン（５０．００ｇ、２３７．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．６９ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ、０．０５当量）の撹拌混合物に、ＮＥｔ３（７２．１３ｇ、７１２．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、一酸化炭素雰囲気（５０気圧）下で、８０℃で６時間撹拌した。混合物を、室温まで加温した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（３６．４０ｇ、７５．２４％）を黄緑色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６３（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），４．３６（ｑ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）。
工程２：５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メタノールの調製：
ＣＤ３ＯＤ（２００ｍＬ）及びＴＨＦ（４００ｍＬ）中のエチル５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（４２．００ｇ、２０６．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣａＣｌ２（６８．６８ｇ，６１８．８５ｍｍｏｌ，３．００当量）の撹拌溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム（１７．２７ｇ、４１２．５７ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。珪藻土（１００ｇ）を反応溶媒に添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で洗浄した。濾液を、０℃でＤ２Ｏ（３５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）（２３．６０ｇ、６９．９４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ）。
ステップ３：５－クロロ－２－［クロロ（２Ｈ２）メチル］－３－フルオロピリジンの調製：
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メタノール（２３．６０ｇ、１４４．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（１．０５ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ、０．１０当量）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（４２．９１ｇ、３６０．７０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を窒素雰囲気下にて０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。５－クロロ－２－［クロロ（２Ｈ２）メチル］－３－フルオロピリジン（２６．３０ｇ、１００％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｄｄ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ）。
工程４：２’－ブロモ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２’－ブロロ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３０．００ｇ、１０１．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、５－クロロ－２－［クロロ（２Ｈ２）メチル］－３－フルオロピリジン（２７．７５ｇ、１５２．４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、１８－クラウン－６（５．３７ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＫ２ＣＯ３（４２．１４ｇ、３０４．９４ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２．５時間撹拌した。混合物を、室温まで加温した。得られた混合物を、ＥＡ（２Ｌ）で希釈した。得られた混合物を、水（５×１００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－ブロモ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３０．９１ｇ、６９．００％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．１／４４２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
工程５：２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ（２００ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－［（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－３’，－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３０．００ｇ、６８．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（１０．９１ｇ、８１．６９ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（０．８８ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を空気雰囲気下で、室温にて滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却させた。沈殿した固形物を、濾過によって収集し、ＩＰＡ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２４．００ｇ、７４．２０％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．０／４７６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
中間体２４～２７
工程１：エチル３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボキシレートの調製：
ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－５－フルオロピリジン（５０．００ｇ、３０１．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．４１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、０．０２当量）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（７２．１３ｇ、７１２．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で滴加した。得られた混合物を、一酸化炭素雰囲気（５０気圧）下で、１００℃にて１８時間撹拌した。混合物を、室温まで加温した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（３３．００ｇ、５３．８０％）を無色の液状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）。
工程２：（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタン－ｄ２－オールの調製：
ＣＤ３ＯＤ（５００ｍＬ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－カルボキシレート（８４．００ｇ、４１２．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣａＣｌ２（９１．５７ｇ，８２５．１４ｍｍｏｌ，２．００当量）の撹拌溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム（５１．８１ｇ、１２３７．７２ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。珪藻土（１００ｇ）を反応溶媒に添加した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で洗浄した。濾液を、０℃でＤ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタン－ｄ２－オール（４６．００ｇ、６８．１６％）を無色の液状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ，１Ｈ）。
工程３：３－クロロ－２－（クロロメチル－ｄ２）－５－フルオロピリジンの調製：
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メタン－ｄ２－オール（４６．００ｇ、２８１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（２．１８ｍＬ、２８．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（４０．８０ｍＬ、５６２．４５ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下で０℃にて滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮して、３－クロロ－２－（クロロメチル－ｄ２）－５－フルオロピリジン（３１．００ｇ、６０．５６％）を黄褐色の液状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ）。
工程４：２’－ブロモ－４－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２５．００ｇ、８４．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１８－クラウン－６（４．４８ｍｇ、１６．９４ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＫ２ＣＯ３（５８．５３ｇ、４２３．５３ｍｍｏｌ、５．００当量）の撹拌混合物に、３－クロロ－２－（クロロメチル－ｄ２）－５－フルオロピリジン（３０．８４ｇ、１６９．４１ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで加温した。得られた混合物を、ＥＡ（２０００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ブライン（５×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、２’－ブロモ－４－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３０．００ｇ、５６．２６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）。
工程５：２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ（３００ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３０．００ｇ、６８．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（１１．８２ｇ、８８．４９ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（０．８８ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で、滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、冷ＩＰＡ（３×４０ｍＬ）で洗浄して、２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１７．５２ｇ、５４．１７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．０５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．５５－８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，ｉｎｔｅ１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。
実施例１Ａ、１Ｂ
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．０９５ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－－ジアミン（３１１．４９ｍｇ、２．１９０ｍｍｏｌ、２当量）及びＣｕＩ（４１７．０４ｍｇ、２．１９０ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０２．６４ｍｇ、２．１９０ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５０ｍＬ）を室温で添加することによりクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２５０ｍｇ、４３．１７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．６４－８．００（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ）。
工程２：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ、１当量）を、分取ＨＰＬＣによって単離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例１Ａ、４８．０ｍｇ、純度９７．６％、ｅｅ＝１００．０％）及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例１Ｂ、５１．４ｍｇ、純度９８．７％、ｅｅ＝９９．６％）を白色の固形物として得た。
実施例１Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．００。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１７－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４７（Ｓ，３Ｈ），１．４６（Ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１８，－１２２．３６，－１２２．３８．［ａ］Ｄ ２５＝－１７１（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
実施例１Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４７（Ｓ，３Ｈ），１．４６（Ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１８，－１２２．３５，－１２２．３７．［ａ］Ｄ ２５＝＋１７４．８（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）。
実施例２Ａ、２Ｂ
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛５－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－２メチルフェニル｝－６－メチルピリジン－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－メチルフェニル）－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチルピリジン－２－オン（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（２５０．７７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）及び（１Ｒ，２Ｒ）－１－Ｎ，２－Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１８７．２９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１８１．９８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５０ｍＬ）を室温で添加することによりクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相コンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛５－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－２－メチルフェニル｝－６－メチルピリジン－２－オン（１４０ｍｇ、４０．２８％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．１２－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４８－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．７７－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３９－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｄ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。
工程５：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛５－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－２－メチルフェニル｝６－メチルピリジン－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛５－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－２－メチルフェニル｝６－メチルピリジン－２－オンの調製：
ラセミ混合物（１４０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって単離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛５－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－２－メチルフェニル｝６－メチルピリジン－２－オン（実施例２Ａ：６８．７ｍｇ、ｅｅ＝１００．００％）を淡黄色の固形物として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－１－｛５－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－２－メチルフェニル｝６－メチルピリジン－２－オン（実施例２Ｂ：３８．８ｍｇ、ｅｅ＝１００．００％）を淡黄色の固形物として得た。
実施例２Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１５－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１５，－１２０．１７，－１２２．３９，－１２２．４１。
実施例２Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１５－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．３４（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１５，－１２０．１７，－１２２．３９，－１２２．４１。
実施例３Ａ、３Ｂ
工程１：１－（イミダゾール－１－イル）－２－メトキシエタノンの調製：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のイミダゾール（２５．０９ｇ、３６８．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、塩化メトキシアセチル（２０．００ｇ、１８４．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて０℃で３時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１－（イミダゾール－１－イル）－２－メトキシエタノン（１６．００ｇ、６１．９５％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．５２（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）。
工程２：６－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキシン－４－オンの調製：
１Ｌの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を室温で添加し、次いでＬｉＨＭＤＳ（５６．９８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、５６．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下－２０℃で添加した。上記の溶液に、２，２，６－トリメチル－１，３－ジオキシン－４－オン（５．４０ｇ、３７．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下、－２０℃で滴加した。得られた混合物を－２０℃にて１時間撹拌した。上記の混合物に、ジエチル亜鉛（５６．９８ｍＬ、５６．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下、－２０℃で滴加した。反応物の温度を－１０までゆっくりと上昇させて、１０分間撹拌した。次いで、１－（イミダゾール－１－イル）－２－メトキシエタノン（７．９９ｇ、５６．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、窒素雰囲気下、－１０℃で上記混合物に添加した。得られた混合物を、更に２時間室温にて撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）を－２０℃で添加することによってクエンチした。混合物を、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキシン－４－オン（４．６８ｇ、５７．５１％）を黄色の液状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．４７（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。
工程３：２’－クロロ－４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－５’－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の６－（３－メトキシ－２－オキソプロピル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキシン－４－オン（４．００ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２－クロロ－５－メトキシピリジン－４－アミン（２．６６ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素下で室温にて添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物に、Ｈ２ＳＯ４（１．８３ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて９０℃にて１時間撹拌した。所望の生成物を、検出することができた。混合物を、室温まで放冷した。上記混合物にＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、続いて大量のエチルエーテルを添加し、次いで室温で１５分間撹拌した。沈殿した固形物を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを減圧下で濃縮して、２’－クロロ－４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－５’－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４００ｍｇ、７．６３％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．２。
工程４：２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－（メトキシメチル）－５’－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２’－クロロ－４－ヒドロキシ－６－（メトキシメチル）－５’－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４１７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（４８６ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．０２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１８－クラウン－６（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－（メトキシメチル）－５’－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４６８ｍｇ、７７．２５％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．０。
工程５：２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－（メトキシメチル）－５’－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
２－プロパノール（２ｍＬ）中の２’－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－（メトキシメチル）－５’－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４１８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（１３７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、２，２－ジクロロ酢酸（０．０１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。所望の生成物を、ＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－（メトキシメチル）－５’－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４４０ｍｇ、９７．０７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．９。
工程６：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソプロパン－１－イル）－６－（メトキシメチル）－５’－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の２’，３－ジクロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－，６－（メトキシメチル）－５’－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（３１２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２８１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（３８８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮａＩ（３０５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ，２－Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２８９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後に、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（２３０ｍｇ）を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソプロパン－１－イル）－６－（メトキシメチル）－５’－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１３０ｍｇ，２２．８６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．２。
工程７：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－６－（メトキシメチル）－５’－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－６－（メトキシメチル）－５’－メチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（１３０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例３Ａ（４７．１ｍｇ、９９．１％、ｅｅ＝１００％）を白色の固形物として、及び実施例３Ｂ（４５．１ｍｇ、９９．１％、ｅｅ＝９７．２４％）を白色の固形物として得た。
実施例３Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１４－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．０９，－１２０．１１，－１２２．３１，－１２２．３５。
実施例３Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１４－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ），５．５３（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．１２－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．０９，－１２０．１１，－１２２．３１，－１２２．３５。
実施例４Ａ、４Ｂ
工程１：２’－ブロモ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２’－ブロモ－４’－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－クロロ－２－（クロロメチル）－３－フルオロピリジン（９１４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、１８－クラウン－６（８９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ２ＣＯ３（１．４０ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。反応物を室温で水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－ブロモ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．３０ｇ、８７．４６％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．９。
工程２：２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ（２．５ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（１５２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、冷ＩＰＡ（２×１０ｍＬ）で洗浄して、２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４４０ｍｇ、８１．５９％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．９。
工程３：３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
超乾燥１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－－２－オン（２８５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２６４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２５当量）及びＫ２ＣＯ３（２５７ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２．００当量）混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温で水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（２２０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製し、減圧下で純粋な画分を濃縮して、３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１４５ｍｇ、２８．５９％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．８。
工程４：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１９０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例４Ａ（４５．１ｍｇ、純度９８．６％、ｅｅ＝１００％）を灰白色の固形物として、及び実施例４Ｂ（５０．０ｍｇ、純度９８．９％、ｅｅ＝１００％）を灰白色の固形物として得た。
実施例４Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．６３－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２７－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．３９（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２１．６０。
実施例４Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｄ，１Ｈ），８．６２－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４５－６．４０（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｄ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２１．６０。
実施例５Ａ、５Ｂ
工程１：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラジン－２－オン（３３７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３１１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣｕＩ（４１７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの水に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１６０ｍｇ、２７．５８％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．０。
工程２：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（１６０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例５Ａ（６９．５ｍｇ、純度９８．２％、ｅｅ＝１００％）を白色の固形物として、及び実施例５Ｂ（５６．２ｍｇ、純度９９．５％、ｅｅ＝１００％）を白色の固形物として得た。
実施例５Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１５－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１７，－１２０．１９，－１２２．３６，－１２２．３８。
実施例５Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１３－８．０６（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１７，－１２０．１９，－１２２．３６，－１２２．３８。
実施例６
工程１：エチル２－（３－クロロ－６－オキソピリダジン－１－イル）－２－メチルプロパノエートの調製：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６－クロロ－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（２．６０ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１９．９２ｍＬ、ＴＨＦ中１ｍｏｌ／Ｌ、１９．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。上記の混合物に、α－ブロモイソブチレート（７．７７ｇ、３９．８３ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で、滴加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で０℃にてクエンチした。混合物をＣＨ３ＣＯＯＨでｐＨ６に酸性化した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を真空下で濃縮して、エチル２－（３－クロロ－６－オキソピリダジン－１－イル）－２－メチルプロパノエート（８００ｍｇ、１６．４１％）を黄色の液状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．２１（ｄ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
工程２－３：エチル２－（３－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－６－オキソピリダジン－１－イル）－２－メチルプロパノエートの調製：
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル２－（３－クロロ－６－オキソピリダジン－１－イル）－２－メチルプロパノエート（２８０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラート）ジボロン（５８１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ＸＰｈｏｓ（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ（ＡｃＯ）２（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＡｃＯＫ（３３６ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。
上記の混合物に、２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４３９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．８４当量）、Ｋ２ＣＯ３（４７４ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（４６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、並びにＨ２Ｏ（１ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。反応混合物を、室温で水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を真空下で濃縮して、粗生成物（２７０ｍｇ）を得た。粗生成物（１００ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって更に精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、エチル２－（３－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－６－オキソピリダジン－１－イル）－２－メチルプロパノエート（５６．６ｍｇ、２２．７６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８６．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），８．１７－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１１，－１２０．１４，－１２２．２９，１２２．３２。
実施例７Ａ、７Ｂ
工程１：２’－ブロモ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（０．７９ｍＬ、１０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）中の２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３．００ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－クロロ－２－（クロロメチル）－５－フルオロピリジン（３．６４ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、１．９９当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（７．０２ｇ、５０．８２ｍｍｏｌ、５．００当量）及び１８－クラウン－６（８０６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、０．３０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－ブロモ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．００ｇ、６６．６７％）を灰白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．９。
工程２：２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，２－ジクロロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）の撹拌混合物に、ＮＣＳ（６０８ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、冷ＩＰＡ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄して、２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．５０ｇ、７５％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．９。
工程３：３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（４８５．６５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＣｕＩ（６０３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４３８ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６００ｍｇ、８０％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．０。
工程４：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１９０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例７Ａ、７６．３ｍｇ、純度９６．７％、ｅｅ＝１００％）を灰白色の固形物として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例７Ｂ、６７．２ｍｇ、純度９８．４％、ｅｅ＝１００％）を灰白色の固形物として得た。
実施例７Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２４．２１。
実施例７Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２－８．６４（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２４．１９。
実施例８Ａ、８Ｂ
工程１：３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン：の調製
ジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の、３－ブロモ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５．００ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１８．１１ｇ、８６．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌混合物に、ＡｃＯＫ（８．４６ｇ、８６．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．２１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で一晩撹拌した。反応物を、室内雰囲気に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（２．６０ｇ、５１．０％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．９。
工程２：３－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンの調製：
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の３－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（２．００ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（１５８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、３－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１．８０ｇ、８８．９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．２。
工程３：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－［３－（オキサン－４－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（１５ｍＬ）中の３－（オキサン－４－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）及び２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６３７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣｕＩ（５３１ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３９６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＫ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－［３－（オキサン－４－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５４７ｍｇ、７０．６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．１。
工程４：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－［３－（オキサン－４－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－［３－（オキサン－４－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２’－［３－（オキサン－４－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２６０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例８Ａ（６８．５ｍｇ、純度９８．５％、ｅｅ＝１００．０％）及び実施例８Ｂ（５６．６ｍｇ、＝純度９９．２％、ｅｅ＝１００．０％）を白色の固形物として得た。
実施例８Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．０５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１３－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｄ，２Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９９－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１９，－１２２．３６，－１２２．３８。
実施例８Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．００。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１３－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），３．９４（ｄ，２Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｔ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．８２－１．３９（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１９，－１２２．３６，－１２２．３８。
実施例９Ａ、９Ｂ
工程１：４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－ピリダジン－３－オンの調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル３－オキソ－２Ｈ－ピリダジン－４－カルボキシレート（１．００ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１９．８０ｍＬ、２－ＭｅＴＨＦ中３Ｍ、５９．４０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で０℃にてクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．３。
工程２：ビス（３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン）の調製：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２Ｈ－ピリダジン－３－オン（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３．２６ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．９２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣｕＩ（１．２４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫ２ＣＯ３（１．８０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に室温で添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン）（０．６８ｇ、１９．７８％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），６．４１（ｄ，１Ｈ），５．４１（ｄ，２Ｈ），５．１４－４．４３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ混合物（１５０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって単離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例９Ａ：４５．９ｍｇ、ｅｅ＝１００％）を灰白色の固形物として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソピリダジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例９Ｂ：５０．８ｍｇ、ｅｅ＝９９．３２％）を得た。
実施例９Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１５－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１５，－１２０．１８，－１２２．３５，－１２２．３７。
実施例９Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１５－８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１５，－１２０．１８，－１２２．３５，－１２２．３７。
実施例１０Ａ、１０Ｂ
工程１：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３Ｈ－ピリミジン－４－オンの調製：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチル４－オキソ－３Ｈ－ピリミジン－５－カルボキシレート（３．００ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（６４ｍＬ、２－ＭｅＴＨＦ中３Ｍ、１９４．６５ｍｍｏｌ、１０．００当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で０℃にて１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１００ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３Ｈ－ピリミジン－４－オン（１．５０ｇ、４９．９９％）を白色の固形物として得た。粗生成物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．３。
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソピリミジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（２０ｍＬ）中のメチル５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３Ｈ－ピリミジン－４－オン（３３７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）及び２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（４１７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３１１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した。反応物をＬＣＭＳによって監視した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソピリミジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１３０ｍｇ、２２．４１％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．２。
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソピリミジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソピリミジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－オキソピリミジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２６０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例１０Ａ（９３．１ｍｇ、純度９９．２％、ｅｅ＝１００％）及び実施例１０Ｂ（７３．９ｍｇ、＝純度９９．６％、ｅｅ＝１００％）を白色の固形物として得た。
実施例１０Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１８，－１２２．３４，－１２２．３６。
実施例１０Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）８．５９（ｄ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１５，－１２０．１７，－１２２．３３，－１２２．３５。
実施例１１Ａ、１１Ｂ
工程１：メチル２－（２－クロロピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエートの調製：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル２－（２－クロロピリジン－３－イル）アセテート（５．００ｇ、２６．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（８０．８１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、８０．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下、－７８℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて－７８℃で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（１１．４７ｇ、８０．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）を、上記の溶液に、窒素雰囲気下、－７８℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて－７８℃で１時間撹拌した。所望の生成物を、ＬＣＭＳによって検出することができた。混合物を、室温に温めた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５００ｍＬ）を室温でクエンチした。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２－（２－クロロピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．７ｇ、粗製）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．１。
工程２：メチル２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエートの調製：
トルエン（２０．００ｍＬ）中のメチル２－（２－クロロピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（３．００ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．８６ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（０．３６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．０６当量）及びＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ、４９３．９７ｍｍｏｌ、３５．１８当量）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．０６当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。反応物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（２．４０ｇ、粗製）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．２。
工程３：メチル２－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）プロパノエートの調製：
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のメチル２－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（２．００ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳＩ（７．６５ｇ、３８．２３ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、メチル２－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）プロパノエート（８００ｍｇ、４２．８７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ ７．４４（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．３３（ｔ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。
工程４：メチル２－（１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－２－オキソピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエートの調製：
１，４－ジオキサン（３０．００ｍＬ）中のメチル２－メチル－２－（２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－イル）プロパノエート（０．８５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．２１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．２５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．４０当量）及び２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＣｕＩ（０．１７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。反応物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－２－オキソピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（１．４０ｇ、５５．９９％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１４－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．５４－５．４４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
工程５：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＴＨＦ（１２．００ｍＬ）中のメチル２－（１－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－２－オキソ－［１，４’－ビピリジン］－２’－イル｝－２－オキソピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（９００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．６３ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で０℃にて１時間撹拌した。反応物を、１５％水酸化ナトリウム（水溶液）で０℃にてクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１１０ｍｇ，１２．８５％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３。
工程６：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例１１Ａ、３３．７ｍｇ、ｅｅ＝１００．００％）を白色の固形物として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例１１Ｂ、３１．５ｍｇ、ｅｅ＝１００．００％）を白色の固形物として得た。
実施例１１Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１５－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），５．５３－５．４４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１５，－１２０．１８，－１２２．３５，－１２２．３７。
実施例１１Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１５－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），５．５３－５．４４（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ），３．７３－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１５，－１２０．１８，－１２２．３５，－１２２．３７。
実施例１２Ａ、１２Ｂ
工程１：１－（２－メトキシピリジン－３－イル）シクロブタン－１－オールの調製：
トルエン（１００．００ｍＬ）中の３－ヨード－２－メトキシピリジン（５．００ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（２．８４ｇ、２７．６５ｍｍｏｌ、１．３０当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、０℃で０．５時間撹拌した。上記の混合物に、シクロブタノン（２．２４ｇ、３１．９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を、０℃で更に１時間撹拌した。反応物を、０℃の水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－メトキシピリジン－３－イル）シクロブタン－１－オール（１．７５ｇ、４５．９０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５４（ｍ，１Ｈ）。
工程２：３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンの調製：
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の１－（２－メトキシピリミジン－３－イル）シクロブタン－１－オール（４００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、（エチルスルファニル）ナトリウム（１８７７ｍｇ、２２．３２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて１００℃で一晩撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。混合物をＡｃＯＨでｐＨ７に中和した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（２００ｍｇ、５４．２５％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７６（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．２４（ｔ，１Ｈ），５．８１－５．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，１Ｈ）。
工程３：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（８．００ｍＬ）中の３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１７３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｋ２ＣＯ３（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）及び２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＣｕＩ（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２８０ｍｇ、５９．０９％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．１。
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例１２Ａ、１００．８ｍｇ、ｅｅ＝１００．００％）を白色の固形物として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシシクロブチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例１２Ｂ、１０３．２ｍｇ、ｅｅ＝９９．３２％）を白色の固形物として得た。
実施例１２Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１５－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１５，－１２０．１７，－１２２．３４，－１２２．３６。
実施例１２Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１４－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５７（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１８，－１２２．３４，－１２２．３６。
実施例１３Ａ、１３Ｂ
工程１：５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンの調製：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル６－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２１．７７ｍＬ、２－ＭｅＴＨＦ中３Ｍ、６５．３０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を、－１０℃で滴加した。得られた混合物を、更に１時間室温にて撹拌した。反応物をＬＣＭＳによって監視した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１５０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５８０ｍｇ、５７．９８％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４．３。
工程２：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（５３７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）及び２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４８４ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（６６７ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４９８ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１３０ｍｇ，１４．０３％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１３－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
工程３：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１３０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例１３Ａ（４３．９ｍｇ、純度９８．２％、ｅｅ＝１００％）を白色の固形物として、及び実施例１３Ｂ（３３．６ｍｇ、純度９８．３％、ｅｅ＝１００％）を白色の固形物として得た。
実施例１３Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１４－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１５，－１２０．１７，－１２２．３５，－１２２．３８。
実施例１３Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１４－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１５，－１２０．１７，－１２２．３５，－１２２．３８。
実施例１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｃ、１４Ｄ
工程１：１－シクロプロピル－１－（２－メトキシピリジン－３－イル）エタノールの調製：
トルエン（１００ｍＬ）中の３－ヨード－２－メトキシピリジン（４．００ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１１．０６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ、２２．１２ｍｍｏｌ、１．３０当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。上記の混合物に、シクロプロピルメチルケトン（２．１５ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で、２０分間にわたって滴加した。得られた混合物を、０℃で更に１時間撹拌した。反応物を、水で室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相コンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、１－シクロプロピル－１－（２－メトキシピリジン－３－イル）エタノール（７５１ｍｇ、２２．８３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０２（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），０．５８－０．４１（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．１１－ －０．０４（ｍ，１Ｈ）。
工程２：生成物３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンの調製：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１－シクロプロピル－１－（２－メトキシピリジン－３－イル）エタノール（１．１４ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（エチルスルファニル）ナトリウム（４．９５ｇ、５８．８４ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温にした。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を、濃ＨＣｌでｐＨ＝４～５に酸性化した。得られた混合物を、ＣＨＣｌ３：ＩＰＡ＝３：１（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１．４０ｇ）を黄色の油状物として得た。粗生成物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０７－１１．１０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，１Ｈ），６．２３（ｔ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），１．５４－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），０．５０－０．３０（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．２０－０．０７（ｍ，１Ｈ）。
工程３：３－クロロ－２’－［３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１．３０ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．２１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．３４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（１．８４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）及び（１Ｒ，２Ｒ）－１－Ｎ，２－Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．３８ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－２’－［３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（０．７９ｇ、２９．４０％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１５－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，３Ｈ），０．５２－０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３０－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．１６－０．０５（ｍ，１Ｈ）。
工程４：ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン、ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン、ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン、及びｒｅｌ－３－クロロ－２’－［３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ｒａｃ－混合物（５７０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣにより分離して、実施例１４Ａ及び実施例１４Ｂの混合物（２７０ｍｇ）、ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例１４Ｃ、１００．１ｍｇ、純度９７．８％、ｄｅ＝１００％）を灰白色の固形物として、ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例１４Ｄ、８４．０ｍｇ、純度９７．０％、ｄｅ＝９８．２％）として得た。
実施例１４Ａ及び実施例１４Ｂの混合物（２７０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣによって更に分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－２’－［３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例１４Ａ、１０４．２ｍｇ、純度９７．５％、ｄｅ＝１００％）を灰白色の固形物として、及びｒｅｌ－３－クロロ－２’－［３－（１－シクロプロピル－１－ヒドロキシエチル）－２－オキソピリジン－１－イル］－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例１４Ｂ、１１６．２ｍｇ、純度９６．６％、ｄｅ＝１００％）を得た。
実施例１４Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．００。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１６－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．５４－０．４２（ｍ，１Ｈ），０．３２－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．１８－０．０７（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１８，－１２２．３５，－１２２．３７。
実施例１４Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．００。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１６－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．５３－０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３２－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．１８－０．０６（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１８，－１２２．３５，－１２２．３７。
実施例１４Ｃ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５５．００。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１７－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），０．５４－０．４４（ｍ，１Ｈ），０．３０－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．１６－０．０５（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１８，－１２２．３５，－１２２．３７。
実施例１４Ｄ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．９５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１６－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），０．５２－０．４２（ｍ，１Ｈ），０．３１－０．２１（ｍ，２Ｈ），０．１７－０．０７（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１８，－１２２．３５，－１２２．３７。
実施例１５Ａ、１５Ｂ
工程１：メチル２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－カルボキシレートの調製：
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－ブロモ－２－メトキシ－４－メチルピリジン（２．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＤＩＥＡ（３．８４ｇ、２９．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、一酸化炭素（２０気圧）雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応物を室温で水に注ぎ入れた。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－カルボキシレート（４８０ｍｇ、２６．７６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．９。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１２（ｄ，１Ｈ），６．９７－６．９２（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
工程２：メチル２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレートの調製：
ＭｅＣＮ中のメチル２－メトキシ－４－メチルピリジン－３－カルボキシレート（７１０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳＩ（１．５７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で滴加した。得られた混合物を、５０℃で更に４時間撹拌した。反応物を室温で水に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（５４０ｍｇ、８９．９９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
工程３：３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オンの調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４－メチル２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（４４０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍのブロモ（メチル）マグネシウム（２６ｍＬ、２６．３２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を、８０℃で更に２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で０℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（３００ｍｇ、６８．１６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
工程４：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（３００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ，１．５０当量）及び（２Ｅ）－３－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝ペント－２－エンカルボンイミドイルブロミド（５３４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｋ２Ｃｏ３（３３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＣｕＩ（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、１００℃で更に２時間撹拌した。反応物を室温で水に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－４－－２－オン（３８０ｍｇ、５８．５１％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋２＋Ｈ］＋＝５４５．２。
工程５：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－メチル－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（３００ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例１５Ａ（１３０．３ｍｇ、純度９７．７％、ｅｅ＝１００％）を白色の固形物として、及び実施例１５Ｂ（１３０．０ｍｇ、純度９８．３％、ｅｅ＝１００％）を白色の固形物として得た。
実施例１５Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１１－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１８，－１２２．３６，－１２２．３８。
実施例１５Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１１－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｄ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１８，－１２２．３５，－１２２．３７。
実施例１６Ａ、１６Ｂ
工程１：５’－ブロモ－４－ヒドロキシ－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－アミン（１０．００ｇ、５３．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，２－ジメチル－６－（２－オキソプロピル）－１，３－ジオキシン－４－オン（１９．７０ｇ、１０６．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。上記の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（３．９９ｍＬ、７４．８５ｍｍｏｌ、１．４０当量）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で更に２時間撹拌した。混合物を室温にした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、水（５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中に溶解した。沈殿した固形分を、濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄して、５’－ブロモ－４－ヒドロキシ－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（１５．００ｇ、９５．０６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．９。
工程２：５’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の５’－ブロモ－４－ヒドロキシ－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（３．００ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（クロロメチル）－３．５－ジフルオロピリジン（３．３２ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、１８－クラウン－６（０．８１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、０．３０当量）及びＫ２ＣＯ３（７．０２ｇ、５０．７９ｍｍｏｌ、５．００当量）をｒ．ｔ．で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で３時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、５’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（１．９０ｇ、４４．２７％）を薄い黄色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．０。
工程３：５’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ｉ－ＰｒＯＨ（９ｍＬ）中の５’－ブロモ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（１．７０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（５３７ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。沈殿した固形物を、濾過によって収集し、ヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。これにより、５’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（８８０ｍｇ、４７．８６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．９。
工程４：５’－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６’－メチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１４ｍＬ）中の５’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’，６－ジメチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（７００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（４６９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（４２３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＮ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（８７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて９０℃で３時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって単離して、５’－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６’－メチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（３０３ｍｇ、３７．３％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．３。
工程５：ｒｅｌ－５’－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６’－メチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－５’－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６’－メチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オンの調製：
５’－｛３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６’－メチル－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（２９０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例１６Ａ（９０．１ｍｇ、純度９７．１％、ｅｅ＝１００．０％）及び実施例１６Ｂ（６６．３ｍｇ、純度９８．６％、ｅｅ＝１００．０％）を白色の固形物として得た。
実施例１６Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１５－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７６－７．６５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１３，－１２０．１６，－１２２．３４，－１２２．３７。
実施例１６Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１６－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７７－７．６６（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１３，－１２０．１５，－１２２．３３，－１２２．３６。
実施例１７Ａ、１７Ｂ
工程１：３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピリジン－２－オン（６．００ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２３．１８ｇ、１３７．９３ｍｍｏｌ、４．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．５３ｇ、６８．９６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．７８ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、０．１５当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１．２ｇ、１１．１％、純度５０％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３５．９。
工程２：３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンの調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（１．００ｇ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）及びＳｉＨ（Ｅｔ）３（５ｍＬ）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で２４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、３－（プロパ－１－エン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（２．００ｇ、粗製物）を得た。粗生成物を更に精製することなく、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３８．１。
工程３：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（３－イソプロピル－２－オキソピリジン－１－イル）－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の３－イソプロピル－１Ｈ－ピリジン－２－オン（６００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）及び２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６２４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（８３５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＫ２ＣＯ３（５９７ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ，２．００当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、粗生成物を得ると、それを分取ＨＰＬＣによって更に精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（３－イソプロピル－２－オキソピリジン－１－イル）－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２２０ｍｇ、６９．４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２。
工程４：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（３－イソプロピル－２－オキソピリジン－１－イル）－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－（３－イソプロピル－２－オキソピリジン－１－イル）－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（１８０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例１７Ａ（６３．２ｍｇ、純度９９．７％、ｅｅ＝１００％）及び実施例１７Ｂ（６２．０ｍｇ、純度９６．３％、ｅｅ＝１００％）を白色の固形物として得た。
実施例１７Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１２－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．１６－１．１３（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１８，－１２２．３６，－１２２．３８。
実施例１７Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．９５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１３－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．４０－６．３５（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．１６－１．１３（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．１６，－１２０．１８，－１２２．３６，－１２２．３８。
実施例１８Ａ、１８Ｂ
工程１：３”－クロロ－４”－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’，６”－ジメチル－２Ｈ，２’’Ｈ－［１，２’：４’，１’’－テルピリジン］－２，２”－ジオンの調製：
ジオキサン（２１０ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２５．００ｇ、５４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３．１０ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１５．０７ｇ、１０９．００ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＣｕＩ（２．０８ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、０．２０当量）の撹拌溶液に、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（２６．７２ｇ、１７４．４３ｍｍｏｌ、２．００当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水（１０％ＮＨ３、３×１Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物（２３．８８ｇ）を淡黄色の固形物として得て、これをＡＣＮからの再結晶により更に精製し、材料を８０℃でＡＣＮに溶解し、次いで室温に２時間冷却し、４℃で一晩維持した。沈殿した固形物を濾過により回収し、冷ＡＣＮ（４×２０ｍＬ）で洗浄して、３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６’－ジメチル－［１，４－ビピリジン］－２－オン（１８．２１ｇ、収率６２．８％、純度９７．２％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
工程２：ｒｅｌ－３”－クロロ－４”－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’，６”－ジメチル－２Ｈ，２’’Ｈ－［１，２’：４’，１”－テルピリジン］－２，２”－ジオン（実施例１８Ａ）の調製：
ラセミ体（６５．００ｇ）を分取キラル－ＳＦＣによって分離した。純粋な画分を減圧下で濃縮して固形物を得、これをＡＣＮに再溶解し、次いで濃縮乾固した。生成物を、水（１２０ｍＬ）に、５０℃で３０分間懸濁させ、次いで室温にして、４℃で２０分間保持し、沈殿した固形物を収集して、ｒｅｌ－３”－クロロ－４”－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’，６”－ジメチル－２Ｈ，２’’Ｈ－［１，２’：４’，１”－テルピリジン］－２，２”－ジオン（実施例１８Ａ：２９．４２ｇ、純度９８．４％、９７．８％重水素純度、ｅｅ＝１００％）を白色固形物として、及び実施例１８Ｂ（約３０．４０ｇ）を得た。
ジオキサン（２００ｍＬ）中の３０ｇの異性体２（実施例１８Ｂ）を１００℃で２４時間加熱し、得られた混合物を濃縮してラセミ体（約３０ｇ）を得て、これを先の母液からの別の６ｇと合わせ、次いで分取－キラル－ＳＦＣによって更に分離した。純粋な画分を減圧下で濃縮して固形物を得て、これをＡＣＮに再溶解し、次いで濃縮乾固して、ｒｅｌ－３”－クロロ－４”－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’，６”－ジメチル－２Ｈ，２’’Ｈ－［１，２’：４’，１”－テルピリジン］－２，２”－ジオン（実施例１８Ａ：１５．１０ｇ、純度９９．２％、重水素純度９７．８％）を白色の固形物として、及び実施例１８Ｂ（約１５．４０ｇ、白色の固形物）を得た。
実施例１８Ａの２つのバッチを合わせ（４４．５２ｇ）、次いで、ＩＰＡ及び水の共溶媒（４４０ｍＬ、ＶＩＰＡ／ＶＨ２Ｏ＝１：６）中に懸濁させ、スラリーを室温で３０分間撹拌し、次いでシードを添加し、得られた混合物を更に４８時間撹拌した後、４℃で３０分間保存し、沈殿した固形物を収集し、乾燥させて、ｒｅｌ－３”－クロロ－４”－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’，６”－ジメチル－２Ｈ，２’’Ｈ－［１，２’：４’，１’’－テルピリジン］－２，２’’－ジオン（実施例１８Ａ：４１．６２ｇ、純度９９．３％、重水素純度９７．９％、ｅｅ＝１００％）を得た。
実施例１８Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１６－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．２２，－１２０．２４，－１２２．２８，－１２２．３１。
実施例１９Ａ、１９Ｂ
工程１：３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（２５０ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２５．００ｇ、５４．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラジン－２－オン（２５．２１ｇ、１６３．５１ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．５５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１５．０７ｇ、１０９．００ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣｕＩ（１．０４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、０．１０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（１０％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、５×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、粗生成物（２１．５ｇ）を黄色の固形物として得た。粗生成物を、ＡＣＮ（１５０ｍＬ）から再結晶して、３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１６．５０ｇ，５６．９１％）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．３。
工程２：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（８０．００ｇ）を分取キラル－ＳＦＣによって分離した。純粋な画分を減圧下で濃縮して、粗生成物及び実施例１９Ｂ（約３５．００ｇ）を得た。粗生成物をＡＣＮに再溶解し、次いで濃縮乾固した。固形物を水（１５０ｍＬ）に懸濁させ、５０℃で３０分間撹拌し、次いで室温にし、沈殿した固形物を回収し、乾燥させて、実施例１９Ａを淡黄色固形物として得た（３３．６０ｇ、純度９８．２％、重水素純度９８．１％、ｅｅ＝９９．８％）。
ジオキサン（２００ｍＬ）中の３５ｇの異性体２（実施例１９Ｂ）を１００℃で２４時間加熱し、得られた混合物を濃縮して、ラセミ体（約３５ｇ）を得て、次いで、分取キラル－ＳＦＣによって更に分離した。純粋な画分を減圧下で濃縮して固形物を得て、これをＡＣＮに再溶解し、次いで濃縮乾固して、ｒｅｌ－３”－クロロ－４”－（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’，６”－ジメチル－２Ｈ，２’’Ｈ－［１，２’：４’，１”－テルピリジン］－２，２”－ジオン（実施例１９Ａ：１６．１ｇ、純度９８．０％、９７．７％重水素純度、ｅｅ＝１００．０％）を白色の固形物として、及び実施例１９Ｂ（約１５．２０ｇ、黄色の固形物）を得た。
実施例１９Ａの２バッチを合わせた（４９．５１ｇ）。生成物をＡＣＮに再溶解し、次いで濃縮乾固した。生成物を水（１５０ｍＬ）に懸濁させ、５０℃で３０分間撹拌し、次いで室温にし、沈殿した固形物を回収して、（実施例１９Ａ：純度９８．０％、重水素純度９７．７％、ｅｅ＝１００．０％）を淡黄色固形物として得た。
実施例１９Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．２５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１３－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．２５，－１２０．２７，－１２２．３２，－１２２．３４。
実施例１９Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），８．１３－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．２５，－１２０．２７，－１２２．３２，－１２２．３４。
実施例２０Ａ、２０Ｂ
工程１：３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１５．００ｇ、３１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラジン－２－オン（９．７３ｇ、６３．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（８．７３ｇ、６３．１４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＣｕＩ（１．２０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、０．２０当量）及び（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．８０ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、０．４０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで加温した。得られた混合物を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で希釈し、水１０％ＮＨ３、３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、粗生成物（１３ｇ）を白色の固形物として得た。粗生成物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＡＣＮ（４０ｍＬ）から再結晶して、３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（９．２６ｇ、５３．４９％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。
工程２：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（９．２０ｇ）を、分取キラルＳＦＣによって分離して、ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例２０Ａ：３．４７ｇ、純度９８．６％、重水素純度９６．５％、ｅｅ＝１００％）を白色の固形物として、及びｒｅｌ－３－クロロ－４－（（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（実施例２０Ｂ：３．５５ｇ、純度９７．２％、重水素純度９６．３％、ｅｅ＝１００％）を白色の固形物として得た。
実施例２０Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２１．６８。
実施例２０Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２１．６８。
実施例２１Ａ、２１Ｂ
工程１：３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イルｙ）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（０．６４ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．２０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．５８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣｕＩ（０．３０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、０．５０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（１０％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６８０ｍｇ、５８．６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．１。
工程２：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（５－クロロ－３－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンピラゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（６８０ｍｇ）を、分取－ＳＦＣによって分離して、実施例２１Ａ（１０３．８ｍｇ、純度９８．１％、重水素純度９７．６％、ｅｅ＝１００．０％）及び実施例２１Ｂ（７５．４ｍｇ、純度９５．３％、重水素純度９７．０％、ｅｅ＝１００．０％）を白色の固形物として得た。
実施例２１Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２１．６６。
実施例２１Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．３２－８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２１．６７。
実施例２２Ａ、２２Ｂ
工程１：３－クロロ－４－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１６．００ｇ、３３．６７ｍｍｏｌ、１当量）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラジン－２－オン（４５４．２６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（８３．８３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ＣｕＩ（０．８０ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＫ２ＣＯ３（４０７．２２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで加温した。得られた混合物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、水１０％ＮＨ３、３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、粗生成物（９．８ｇ）を得た。粗生成物を、ＡＣＮ（５０ｍＬ）から再結晶して、３－クロロ－４－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８．４ｇ、４３．６７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
工程２：ｒｅｌ－３－クロロ－４－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及び３－クロロ－４－（（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ－ｄ２）－２’－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１（２Ｈ）－イル）－５’，６－ジメチル－２Ｈ－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（８．４０ｇ）を、分取－キラル－ＳＦＣによって分離して、実施例２２Ａ（３．２３ｇ、純度９８．２％、ｅｅ＝１００％、［ａ］２５ Ｄ（ｃ＝１．０７５，ＭｅＯＨ）：－１３６．９３））を白色の固形物として、及び実施例２２Ｂ（３．１３ｇ、純度９５．０％、ｅｅ＝１００％、［ａ］２５ Ｄ（ｃ＝１．０７５，ＭｅＯＨ）：＋１２７．５３）を白色の固形物として得た。
実施例２２Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２４．１８，－１２４．２０。
実施例２２Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．２。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２４．１８，－１２４．２０。
実施例２３Ａ、２３Ｂ
工程１：４’－｛３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［１，２’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（６ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（３８６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３４９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．２０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（１０％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（５５０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって単離して、４’－｛３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［１，２’－ビピリジン］－２－オン（５５０ｍｇ、７９．５７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．０。
工程２：ｒｅｌ－４’－｛３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［１，２’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－４’－｛３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－６－メチル－２－オキソピリジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［１，２’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（５００ｍｇ）を、分取－ＳＦＣによって分離して、実施例２３Ａ（１９２．８ｍｇ、純度９８．４％、重水素純度９５．９％、ｅｅ＝１００．０％）を白色の固形物として、及び実施例２３Ｂ（２０１．８ｍｇ、純度９８．４％、重水素純度９６．０％、ｅｅ＝１００．０％）を白色の固形物として得た。
実施例２３Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．００。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０－８．６４（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２４．１６。
実施例２３Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．０５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｔ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２４．１６。
実施例２４Ａ、２４Ｂ
工程１：２’－ブロモ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．３２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－クロロ－２－（クロロメチル）－５－フルオロピリジン（２．４３ｇ、１３．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）、１８－クラウン－６（３４９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及びＫ２ＣＯ３（３．７１ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ、６．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、３×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。残渣を、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２’－ブロモ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．３０ｇ、６６．２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），６．１６－６．１２（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）。
工程２：２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
２’－ブロモ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１．１０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＣＳ（４０１ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、２，２－ジクロロ酢酸（３２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、室温で、ＩＰＡ（５ｍＬ）に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温にした。得られた混合物を、濾過し、濾過ケーキをＩＰＡ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（８１０ｍｇ、６８．２％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｄ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）。
工程３：３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（５ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（７２５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラジン－２－オン（７０８ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（８７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＫ２ＣＯ３（４２３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、３×５０ｍＬの１０％ＮＨ３・Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得て、これを更に分取－ＨＰＬＣにより精製した。これにより、３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１４０ｍｇ、１６．７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．２。
工程４：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１４０ｍｇ）を、分取－キラル－ＨＰＬＣによって分離して、実施例２４Ａ（５７．６ｍｇ、純度９９．７％、ｅｅ＝１００％）及び実施例２４Ｂ（４２．６ｍｇ、純度９９．６％、ｅｅ＝１００．０％）を白色の固形物として得た。
実施例２４Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．００。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２４．２４。
実施例２４Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６．００。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２４．２４。
実施例２５Ａ、２５Ｂ
工程１：２－クロロ－４－ヨード－５－メチルピリジンの調製：
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２－クロロ－５－メチルピリジン－４－アミン（２０ｇ、１４０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリヨードメタン（８２．８４ｇ、２１０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ｔＢｕＯＮＯ（２１．７ｇ、２１０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した。また混合物を窒素雰囲気下、５０℃で更に３時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－４－ヨード－５－メチルピリジン（２９ｇ、８１．５７％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
工程２：Ｎ－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－アセトイミダミドの調製：
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の２－クロロ－４－ヨード－５－メチルピリジン（２９ｇ、１１４．４１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトイミダミド塩酸塩（３２．２７ｇ、３４３．２３６ｍｍｏｌ、３当量）、Ｋ２ＣＯ３（５５．３４ｇ、４００．４４２ｍｍｏｌ、３．５当量）、及びＣｕＩ（４３．５８ｇ、２２８．８２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＣｌ（水溶液）（３×５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－アセトイミダミド（３ｇ、１４．２８％）を茶色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．６６－６．０３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）。
工程３：メチル（Ｅ）－３－（（１－（（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）アミノ）エチリデン）アミノ）－３－オキソプロパノエートの調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－アセトイミダミド（７００ｍｇ、３．８１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－メチルモルホリン（７７１．１０ｍｇ、７．６２４ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、メチル－３－クロロ－３－オキソプロパノエート（１０４０．８５ｍｇ、７．６２４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）で、室温でクエンチした。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。また得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ（水溶液）（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル（Ｅ）－３－（（１－（（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）アミノ）エチリデン）アミノ）－３－オキソプロパノエート（４７０ｍｇ、４３．４６％）を茶色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ）。
工程４：３－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンの調製：
ジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（（１－（（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）アミノ）エチリデン）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２．８ｇ、９．８６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（４．５１ｇ、２９．６０７ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて８０℃で４時間撹拌した。混合物を、室温に冷却させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２．１ｇ、８４．５５％）を茶色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．０。
工程５：３－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチルピリミジン－４－オンの調製：
ＤＭＦ中の３－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－オン（３．８０ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（クロロメチル）－３，５－ジフルオロピリジン（２．９６ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６．２６ｇ、４５．３０ｍｍｏｌ、３．００当量）及び１８－クラウン－６（３９９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で３時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチルピリミジン－４－オン（６５０ｍｇ、１１．３％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．０。
工程６：５－クロロ－３－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチルピリミジン－４－オンの調製：
ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の３－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチルピリミジン－４－オン（６５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（２７５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（２２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。沈殿した固形物を、濾過によって収集し、ｉ－ＰｒＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄して、５－クロロ－３－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチルピリミジン－４－オン（３１０ｍｇ、４３．７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．９。
工程７：４’－｛５－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［１，２’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－クロロ－３－（２－クロロ－５－メチルピリジン－４－イル）－６－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチルピリミジン－４－オン（２９７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（３３０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（１３７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（２０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＮａＩ（２１５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＫ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、５％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、４’－｛５－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［１，２’－ビピリジン］－２－オン（５５ｍｇ、１４．４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．１。
工程８：ｒｅｌ－４’－｛５－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［１，２’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－４’－｛５－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［１，２’－ビピリジン］－２－オンの調製：
４’－｛５－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２－メチル－６－オキソピリミジン－１－イル｝－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－５’－メチル－［１，２’－ビピリジン］－２－オン（５５ｍｇ）を、分取－キラル－ＨＰＬＣによって分離して、実施例２５Ａ（２３．５ｍｇ、純度９９．１％、ｅｅ＝１００％）及び実施例２５Ｂ（１９．６ｍｇ、純度９８．７％、ｅｅ＝９８．７％）を白色の固形物として得た。
実施例２５Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．０８－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．６３－５．５９（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．３８，－１２０．４０，－１２３．００，－１２３．０３。
実施例２５Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ），８．０８－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｔ，１Ｈ），５．６３－５．５９（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．３８，－１２０．４０，－１２３．０１，－１２３．０３。
実施例２６Ａ、２６Ｂ
工程１：エチル４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－カルボキシレートの調製：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－カルボン酸（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ヨードエタン（１．３７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＫ２ＣＯ３（１．６２ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて５０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏ（５×６０ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、エチル４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－カルボキシレート（１．００ｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．３
工程２：エチル４－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレートの調製：
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中のエチル４－フルオロ－２－メトキシピリジン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＭＳＩ（３．６２ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ、４．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、９５．６％）を黄色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６．３。
工程３：４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オンの調製：
ＴＨＦ（７０．００ｍＬ）中のエチル４－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－ピリジン－３－カルボキシレート（７００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．７ｍＬ、２－メチル－ＴＨＦ中３Ｍ、１１．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で０℃にて１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（４００ｍｇ、６１．８％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７２．３。
工程４：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピリジン－２－オン（３７３ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、ＣｕＩ（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．２０当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－１－Ｎ，２－Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．４０当量）、及びＫ２ＣＯ３（３０１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２８０ｍｇ，４６．７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．２。
工程５：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［４－フルオロ－３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピリジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２００ｍｇ）を、分取－キラル－ＨＰＬＣによって分離して、実施例２６Ａ（８０．６ｍｇ、純度９９．４％、重水素純度９７．３％、ｅｅ＝１００％）及び実施例２６Ｂ（８２．５ｍｇ、純度９７．７％、重水素純度９７．１％、ｅｅ＝９９％）を白色の固形物として得た。
実施例２６Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．０５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１７－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．５６－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９１．２８，－１２０．２５，－１２０．２７，－１２２．３２，－１２２．３５。
実施例２６Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ），８．１７－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．５６－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－９１．２８，－１２０．２５，－１２０．２７，－１２２．３２，－１２２．３５。
実施例２７Ａ、２７Ｂ
工程１及び２：メチル２－｛［（２．２－ジメトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝－２－メチルプロパノエートの調製：
ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の３－メトキシ－２．２－ジメチル－３－オキソプロパン酸（２．００ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＥｔ３Ｎ（１．５２ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌混合物に、ＤＰＰＡ（４．１４ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で更に２時間撹拌した。上記の混合物に、２，２－ジメトキシエタンアミン（２．８８ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、更に２時間室温にて撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）に、室温で注ぎ入れた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２－｛［（２．２－ジメトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝－２－メチルプロパノエート（２．２０ｇ、粗製）を無色の液状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１。
工程３：メチル２－メチル－２－（２－オキソ－３Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパノエートの調製：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－｛［（２．２－ジメトキシエチル）カルバモイル］アミノ｝－２－メチルプロパノエート（２．２０ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で１時間撹拌した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、メチル２－メチル－２－（２－オキソ－３Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパノエート（１．００ｇ、３９．６７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９６（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。
工程４：１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾール－２－オンの調製：
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のメチル２－メチル－２－（２－オキソ－３Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパノエート（６００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＬｉＡｌＨ４（２４７ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応物を、０℃で、水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾール－２－オン（３６０ｍｇ、粗製）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．３５（ｔ，１Ｈ），５．２８（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｄ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。
工程５：３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－オキソイミダゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ジオキサン（５ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－３Ｈ－イミダゾール－２－オン（３４２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．４０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３０２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣｕＩ（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．２０当量）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで放冷した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（１０％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－オキソイミダゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３０５ｍｇ，５２．３７％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．２５。
工程６：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－オキソイミダゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）メトキシ］－２’－［３－（１－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル）－２－オキソイミダゾール－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（３００ｍｇ）を、分取－キラル－ＳＦＣによって分離して、実施例２７Ａ（９１．３ｍｇ、純度９８．１％、ｅｅ＝１００．０％）を白色の固形物として、及び実施例２７Ｂ（８２．９ｍｇ、純度９９．７％、ｅｅ＝９９．５％）を白色の固形物として得た。
実施例２７Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），４．９９（ｔ，１Ｈ），３．７７－３．６１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．２０，－１２０．２２，－１２２．４２，－１２２．４４。
実施例２７Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．４９（ｄ，２Ｈ），４．９９（ｔ，１Ｈ），３．７９－３．５７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２０．２０，－１２０．２２，－１２２．４２，－１２２．４４。
実施例２８Ａ、２８Ｂ
工程１：エチル３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－カルボキシレートの調製：
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－５－メチルピリジン（４．００ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）の撹拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２５．５６ｇ、２５２．６１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で滴加した。得られた混合物を、一酸化炭素雰囲気（５０気圧）下、８０℃で１８時間撹拌した。混合物を、室温まで加温した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、３×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－カルボキシレート（３．１０ｇ、８０．３９％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｄ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．３０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
工程２：（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メタノールの調製：
ＣＤ３ＯＤ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－カルボキシレート（３．００ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、重水素化ホウ素ナトリウム（１．８６ｇ、４９．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）を窒素空気下、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。濾液を、０℃でＤ２Ｏ（４ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、３×１００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メタノール（２．４ｇ、粗製）を黄色の液状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４．３。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２３（ｄ，１Ｈ），７．５５－７．５０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
工程３：２－［クロロ（２Ｈ２）メチル］－３－フルオロ－５－メチルピリジンの調製：
ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メタノール（２．４０ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＭＦ（０．１ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ、０．１０当量）の撹拌混合物に、ＳＯＣｌ２（２．６ｍＬ、３６．８８ｍｍｏｌ、２．２０当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮して、２－［クロロ（２Ｈ２）メチル］－３－フルオロ－５－メチルピリジン（３．３０ｇ、粗製）を黄褐色の液状物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｄ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程４：２’－ブロモ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－ヒドロキシ－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．５７ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－［クロロ（２Ｈ２）メチル］－３－フルオロ－５－メチルピリジン（３．１０ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、２．２０当量）、１８－クラウン－６（６９１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及びＫ２ＣＯ３（７．２３ｇ、５２．３１ｍｍｏｌ、６．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで加温した。得られた混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２’－ブロモ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（２．３０ｇ、６２．７６％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
工程５：２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ＩＰＡ（６ｍＬ）中の２’－ブロモ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＣＳ（１９０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、２，２－ジクロロ酢酸（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて６０℃で１時間撹拌した。混合物を、４℃に冷却させた。沈殿した固形物を、濾過によって収集し、ＩＰＡ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３８０ｍｇ、５８．５４％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．９０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，６Ｈ）。
工程６：３－クロロ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の２’－ブロモ－３－クロロ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（３８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラジン－２－オン（３８６ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．４０当量）、ＣｕＩ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を、室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１０％ＮＨ３、３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、３－クロロ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン（１０７ｍｇ、２４．２５％）を白色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
工程７：ｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オン及びｒｅｌ－３－クロロ－４－［（３－フルオロ－５－メチルピリジン－２－イル）（２Ｈ２）メトキシ］－２’－［３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－オキソピラジン－１－イル］－５’，６－ジメチル－［１，４’－ビピリジン］－２－オンの調製：
ラセミ体（１０２ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣによって分離して、実施例２８Ａ（３５．４ｍｇ、純度９９．６％、ｅｅ＝１００％）を白色の固形物として、及び実施例２８Ｂ（２６．７ｍｇ、純度９９．７％、ｅｅ＝１００％）を白色の固形物として得た。
実施例２８Ａ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２６．３０。
実施例２８Ｂ：ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ＋Ｈ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．２０。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１２６．３０。
生物学的実施例：
タンパク質発現及び精製
組換えＭＫ２及びＰＲＡＫキナーゼの発現ベクターを、Ｎ末端ＧＳＴタグを有するこれらのキナーゼの過剰発現について、ＭＫ２（Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｐ４９１３７、アミノ酸断片Ｆ４６－Ｈ４００）、又はＰＲＡＫ（Ｕｎｉｐｒｏｔ ＩＤ Ｑ８ＩＷ４１、アミノ酸断片Ｍ１－Ｑ４７１）のコドン最適化配列を、ｐＧＥＸ－４Ｔ１（ＧＥ）にクローニングすることによって構築した。ＴＢ培地中で宿主を成長させること、約０．８ＯＤ６００で０．５ｍＭ ＩＰＴＧを有するタンパク質発現の誘導、及びその後１８℃で１４～２０時間の培養物のインキュベーションによって、タンパク質発現をＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１で実施した。採取された細胞を、湿細胞質量１グラムあたり１００ｍＬの溶解バッファー（５０ｍＭトリス－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、５％グリセロール、及び１ｍＭ ＰＭＳＦ）中に再懸濁させ、１４，０００ｐｓｉ圧力、３継代で、マイクロフルイダイザー（ＡＴＳ、Ｓｕｚｈｏｕ，Ｃｈｉｎａ）中で、４℃で均質化した。細胞溶解物を、遠心分離によって清澄化し、ＧＳＴ融合タンパク質を含む上清を、バッファーＡ（５０ｍＭトリス－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、及び５％グリセロール）中で事前平衡化されたＧＳＨ－Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（ＧＥ）重力流カラムを使用するアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。バッファーＡでカラムを全体的に洗浄した後、結合したＧＳＴタンパク質を、バッファーＢ（５０ｍＭトリス、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、５％グリセロール、１０ｍＭグルタチオン）によって溶出し、続いて、バッファーＡ中で平衡化されたＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００カラム上でのサイズ排除精製を行った。精製されたタンパク質を、約１ｍｇ／ｍＬに濃縮し、－８０℃で保存した。
生化学的アッセイ
この研究は、ｐ３８／ＭＫ２経路対ｐ３８／ＰＲＡＫ経路に対する本発明の化合物の阻害効力を評価する。より具体的には、ｐ３８によるＭＫ２又はＰＲＡＫの最大活性化の半分を阻害した化合物濃度（ＩＣ５０）を決定した。ＭＫ２活性化研究を、１又は１０μＭの最高用量での本発明の化合物の一連の１０ポイント１：３希釈なし又はありで設定し、ＰＲＡＫ活性化研究を、３００μＭの最高用量での本発明の化合物の一連の１０ポイント１：３希釈なし又はありで設定した。ＭＫ２及びＰＲＡＫ活性を、ＦＩＴＣとコンジュゲートされたＨＳＰ２７ペプチドのリン酸化レベルによって決定した。
典型的なアッセイを、６０ｐＭの活性ｐ３８α（Ｃａｒｎａ、カタログ番号０４－１５２）、１０μＭのＡＴＰ、１μＭのＦＩＴＣ－ＨＳＰ２７ペプチド（Ｓａｎｇｏｎ、カタログ番号Ｐ２２３５４）、及び１ｎＭの不活性ＭＫ２、又は１Ｘ反応バッファー中のＰＲＡＫ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％トリトンＸ－１００、０．０１％ＢＳＡ）を含む２０μＬの体積で実施した。反応混合物を様々な濃度の本発明の化合物（２００ｎＬ）とともに２時間インキュベートした後、６０μＬの１Ｘ ＩＭＡＰ溶液混合物（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カタログ番号Ｒ８１２７）を反応混合物に添加し、更に３０分間インキュベートした。次いで、シグナルを、フィルター設定（Ｅｘ／Ｅｍ＝４８５ｎｍ／ＦＩＴＣ ＦＰ－Ｐ ｐｏｌ ５２８ｎｍ及びＦＩＴＣ ＦＰ－Ｓ ｐｏｌ ５２８ｎｍ）でＳｙｎｅｒｇｙ（商標）Ｎｅｏ２ Ｍｕｌｔｉ－Ｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒによって読み取った。
次いで、シグナルを、ビヒクル対照に正規化し、Ｘｆｉｔで適合させて、ＩＣ５０を生成した。ＰＲＡＫに対するＭＫ２の選択性は、選択性＝ＰＲＡＫのＩＣ５０／ＭＫ２のＩＣ５０の方式によって計算した。
上記のアッセイからのデータは、表２に見出される。

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体

    （式中、
    環Ａが、ヘテロアリールであり、
    各Ｒ１０が独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１０ａで置換されているか、
    又は同じ原子上の２つのＲ１０が一緒になって、オキソを形成し、
    各Ｒ１０ａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
    又は同じ原子上の２つのＲ１０ａが一緒になって、オキソを形成し、
    ｎが、２であり、
    Ｒ１及びＲ２が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
    又はＲ１及びＲ２が一緒になって、オキソを形成するか、
    又はＲ１及びＲ２が一緒になって、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、任意選択で、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで置換されており、
    Ｘが、－Ｃ（Ｒ３）２－、－ＮＲ４－、－Ｏ－、又は－Ｓ－であり、
    各Ｒ３が独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか、
    又は２つのＲ３が一緒になって、オキソを形成し、
    Ｒ４が、水素、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ７が、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
    環Ｂが、ヘテロアリールであり、
    各Ｒ１１が独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１１ａで置換されており、
    又は同じ原子上の２つのＲ１１が一緒になって、オキソを形成し、
    各Ｒ１１ａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
    又は同じ原子上の２つのＲ１１ａが一緒になって、オキソを形成し、
    ｍが、１であり、
    環Ｃが、Ｎ－結合ピリジノン、Ｎ－結合ピリミジノン、Ｎ－結合ピラジノン、又はＮ－結合ピリダジノンであり、
    各Ｒ１２が独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲｂ）Ｒａ、－ＳｉＲｃＲｄＯＲｂ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、又はＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、任意選択でかつ独立して、１つ以上のＲ１２ａで置換されており、
    各Ｒ１２ａが独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリールであるか、
    又は同じ原子上の２つのＲ１２ａが一緒になって、オキソを形成し、
    ｐが、１または２であり、
    各Ｒａが独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されており、
    各Ｒｂが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されており、
    各Ｒｃ及びＲｄが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、若しくはＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、独立して、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されており、
    又は、Ｒｃ及びＲｄが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成するか、
    又は、Ｒｂ及びＲｃが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成するか、
    又は、Ｒａ及びＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成するか、
    又は、２つのＲｂが、それらが結合している原子と一緒になって、１個以上のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、若しくはＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルで任意選択で置換されたヘテロシクロアルキルを形成する）。
  2. 環Ｃが、Ｎ－結合ピリジノンである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  3. 環Ｃが、Ｎ－結合ピリミジノンである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  4. 環Ｃが、Ｎ－結合ピラジノンである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  5. 環Ｃが、Ｎ－結合ピリダジノンである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  6. 環Ｃが、

    である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  7. 環Ａが、ピリジルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  8. 各Ｒ１０が、独立して、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  9. Ｒ１及びＲ２が、水素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  10. Ｒ１及びＲ２が、重水素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  11. Ｘが、－Ｏ－である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  12. Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  13. Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  14. Ｒ６が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  15. Ｒ６がＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体。
  16. Ｒ７が、水素、重水素、又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  17. Ｒ７がハロゲンである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  18. 環Ｂが、６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  19. 環Ｂが、ピリジニルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  20. 各Ｒ１１が独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、又はシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  21. 各Ｒ１１が、独立して、Ｃ １～Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  22. 各Ｒ１２が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（アリール）、又はＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲ１２ａで任意選択でかつ独立して置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  23. 各Ｒ１２が、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、又はＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが、１個以上のＲ１２ａで任意選択でかつ独立して置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  24. 各Ｒ１２が、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキレン（シクロアルキル）、又はＣ１～Ｃ６アルキレン（ヘテロシクロアルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルが、１個以上のＲ１２ａで任意選択でかつ独立して置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  25. 各Ｒ１２が、独立して、重水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルが、１個以上のＲ１２ａで任意選択でかつ独立して置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  26. 各Ｒ１２が、独立して、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  27. 各Ｒ１２ａが、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  28. 各Ｒ１２ａが、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキル、又はＣ １～Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  29. 各Ｒａが、独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  30. Figure 0007678929000081
    Figure 0007678929000082
    Figure 0007678929000083
    Figure 0007678929000084
    Figure 0007678929000085
    Figure 0007678929000086
    Figure 0007678929000087
    Figure 0007678929000088
    から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体。
  31. 治療有効量の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  32. 状態を治療するための組成物であって、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体を含む、組成物であり、前記状態が、自己免疫障害、慢性炎症性障害、急性炎症性障害、自己炎症性障害、線維性障害、代謝性障害、腫瘍性障害、及び心血管障害又は脳血管障害からなる群から選択される、組成物。
  33. ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ媒介性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行うための組成物であって、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体を含む、組成物。
  34. ＭＫ２媒介性疾患を治療することを必要とする対象においてそれを行うための組成物であって、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、若しくは回転異性体を含む、組成物。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022212489A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Xinthera, Inc. Mk2 inhibitors and uses thereof
AU2022307534B2 (en) 2021-07-09 2025-12-04 Xinthera, Inc. Pyridinone mk2 inhibitors and uses thereof
TW202315625A (zh) * 2021-08-13 2023-04-16 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 三聯吡啶二酮化合物或其鹽、包括其藥物組合物及其用途
MX2024008704A (es) * 2022-01-14 2024-07-22 Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd Derivado policiclico que contiene piridina, y metodo de preparacion de este y uso de este.
CN119384410A (zh) * 2022-03-03 2025-01-28 深圳信立泰药业股份有限公司 一种氘代三联吡啶二酮化合物或其盐及其制备方法与应用
US20250051309A1 (en) * 2023-06-29 2025-02-13 Gilead Sciences, Inc. Mk2 inhibitors and methods of making and using the same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005531501A (ja) 2002-02-14 2005-10-20 ファルマシア・コーポレーション Ｐ３８ｍａｐキナーゼのモジュレータとしての置換されたピリジノン
JP2012528869A (ja) 2009-06-03 2012-11-15 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストとしてのビス−ピリジルピリドン類

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7183287B2 (en) 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
US20070167621A1 (en) 2003-04-03 2007-07-19 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
CL2004002050A1 (es) * 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
CA2640665A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Pfizer Products Inc. Pyridinone pyrazole urea and pyrimidinone pyrazole urea derivatives
WO2008153942A1 (en) 2007-06-06 2008-12-18 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
US20120142709A1 (en) 2010-12-06 2012-06-07 Selness Shaun R Substituted pyridinone-pyridinyl compounds
US9359300B2 (en) 2010-12-06 2016-06-07 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
CA2857374A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Camkii, ip3r, calcineurin, p38 and mk2/3 inhibitors to treat metabolic disturbances of obesity
US9056110B2 (en) 2011-12-06 2015-06-16 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted pyrimidinone-phenyl-pyrimidinyl compounds
EP2802571A1 (en) 2012-01-12 2014-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivatives as mch receptor antagonists
SMT202100117T1 (it) 2013-06-07 2021-05-07 Aclaris Therapeutics Inc Composti piridinone-piridinile sostituiti con metil/fluoro-piridinil-metossi e composti piridinone-piridinile sostituiti con fluoro-pirimidinil-metossi
AU2020319879A1 (en) 2019-07-31 2022-02-03 Aclaris Therapeutics, Inc. Deuterated MK2 pathway inhibitors and methods of using the same
BR112022019349A2 (pt) 2020-03-27 2022-11-16 Aclaris Therapeutics Inc Forma cristalina, composição farmacêutica, comprimido e método para isolar um composto
WO2022081573A1 (en) 2020-10-12 2022-04-21 University Of Tennessee Research Foundation Transient receptor potential canonical 3 inhibitors and methods of use thereof
JP2023553814A (ja) 2020-11-23 2023-12-26 アクラリス セラピューティクス，インコーポレイテッド 置換ピリジノン－ピリジニル化合物を合成する方法
KR20230142529A (ko) 2021-02-01 2023-10-11 셀진 코포레이션 Mk2 억제제, 이의 합성, 및 이의 중간체
JP2024506858A (ja) 2021-02-02 2024-02-15 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
WO2022212489A1 (en) 2021-03-31 2022-10-06 Xinthera, Inc. Mk2 inhibitors and uses thereof
EP4363416A4 (en) 2021-06-30 2025-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. MK2 DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
AU2022307534B2 (en) 2021-07-09 2025-12-04 Xinthera, Inc. Pyridinone mk2 inhibitors and uses thereof
WO2023001282A1 (zh) 2021-07-23 2023-01-26 南京明德新药研发有限公司 杂环取代的嘧啶衍生物
TW202315625A (zh) * 2021-08-13 2023-04-16 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 三聯吡啶二酮化合物或其鹽、包括其藥物組合物及其用途
CN116178345B (zh) 2021-10-19 2024-08-13 深圳信立泰药业股份有限公司 一种取代的嘧啶基-吡啶基-吡啶酮化合物及其制备方法与应用
TWI866007B (zh) 2021-12-29 2024-12-11 大陸商上海美悦生物科技發展有限公司 p38 MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途
TWI836822B (zh) 2021-12-29 2024-03-21 大陸商上海美悦生物科技發展有限公司 p38 MAPK/MK2通路調節劑及其組合物、製備方法和用途
CN115636814A (zh) 2022-02-28 2023-01-24 瑞石生物医药有限公司 一种嘧啶衍生物及其用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005531501A (ja) 2002-02-14 2005-10-20 ファルマシア・コーポレーション Ｐ３８ｍａｐキナーゼのモジュレータとしての置換されたピリジノン
JP2012528869A (ja) 2009-06-03 2012-11-15 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストとしてのビス−ピリジルピリドン類

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