JP7679023B2 - 腎機能低下ネコに対する腎機能保護剤およびそれを含むネコ用飼料及びネコ用医薬品 - Google Patents

Description

本発明は、腎機能低下ネコに対する腎機能保護剤およびそれを含むネコ用飼料及びネコ用医薬品に関する。

従来、ネコは、水分の摂取がほかの動物と比べて少ない一方で、主たる栄養源として肉等のタンパク質を摂取するため腎臓への負荷が大きく、１５歳以上で約３０％が腎臓病を発症しているといわれている。

ネコ以外の動物の腎疾患の臨床症状では、主として尿量の減少、浮腫、腎臓のろ過機能を担う糸球体の損傷による蛋白尿を認め、病理学的に免疫性介在性、糖尿病性、高血圧などを起因とした糸球体病変を認める。

そして、ネコ以外の腎臓の解剖学的特徴として、皮質において、小葉間動脈と隣接する腎小葉の小葉間静脈が尿細管周囲でシャントしていることである。したがって、これらの腎小葉は互いに血管で連絡しており、腎機能は小葉単位ではなく、葉単位として機能していると考えられる。したがって、腎機能は、腎臓で全体的に低下することとなる。

一方、ネコの腎疾患における臨床症状では、主として多飲多尿、脱水症状が見られ、蛋白尿があまり認められない。元来ネコは、水分の摂取の少ない動物であることから、腎臓での水分の再吸収を高めるために、尿細管が発達している。そして、尿細管の損傷（尿細管間質病変）が腎疾患に影響するといわれる。

ネコの各種腎病理所見により、局所的な増悪を認めるものの、全体の機能には必ずしも反映しないことから、ネコの腎機能は小葉単位で機能し、ネコの腎臓の構造はほかの動物とは異なるといわれている（非特許文献１）。加えて、ネコでは、腎疾患のなかでも多発性嚢胞腎（ＰＫＤ）に関する症例が多く報告されている。ＰＫＤの発症は、ネコ１０００頭に１頭の割合と推測されている。ＰＫＤは、ゆっくりと進行する不可逆的な遺伝性の腎臓の病気で、ペルシャネコやペルシャと血縁関係にあるネコに多く見られることが知られている。

哺乳動物の一般的な腎機能保護には、従来からＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）やＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）の投与が有用との記載はいくつか知られている。例えば、ネコのライフステージにおける長鎖高度不飽和脂肪酸の要求量は、成長期にはＥＰＡ＋ＤＨＡで０．０６ｇ／ｋｇ、成動物の維持には０．００１６ｇ／ｋｇ、妊娠後期と泌乳最盛期は０．００２８～０．００３４ｇ／ｋｇと極微量であること（非特許文献２）、また、蛋白尿の抑制に必要な投与量としてω－３魚油（Ｏｍｅｇａ３ Ｆｉｓｈ Ｏｉｌ）として、最低１ｇ／４．５５ｋｇＢＷとの報告がされている（非特許文献２）。しかしながら、この報告では、前提として、ω－３魚油に含まれるＤＨＡ／ＥＰＡの含有量が不明であること、また注釈にはネコでのデータはなく、ヒトデータから著者の経験値に基づくとの記載があり、実際のネコに対するＤＨＡ／ＥＰＡの効果については証明されていない（非特許文献３）。

さらにまた、イヌについては、ω－３脂肪酸（Ｏｍｅｇａ－３）の上限摂取耐用量は、２，０８０ｍｇ／１０ｋｇとの記載があるが、ここにおいてもネコについてのω－３脂肪酸の上限摂取耐用量は不明であると記載されている（非特許文献４）。

さらに言えば、安全性の観点の一つとして、血小板凝集性についての議論が一部でされているが、健常ネコにおいては、ｎ－６／ｎ－３比と血小板凝集能に相関関係がある（非特許文献５）という報告もあれば、一方でネコ（年齢、性別、体重等不明）にＥＰＡ＋ＤＨＡ総量として１．７５ｇ／ｄａｙあるいは２．６２５ｇ／ｄａｙ与えた場合でも血小板凝集能に変化を認めないとの報告（非特許文献６）もあり、議論が分かれているのが現状である。

ネコ以外の動物におけるＤＨＡの効果については、腎障害モデルラットに対して、ＤＨＡ高含有トリグリセリド（Ｈ－ＤＨＡ－ＴＧ）を２，０００ｍｇ／ｋｇ以上（ＤＨＡとして１，２００ｍｇ／ｋｇ以上）投与することで、血圧上昇、脳卒中発症および蛋白尿の漏出抑制させる技術が知られている（特許文献１）。

特開２０２０－２１２５号公報

日本獣医腎泌尿器学会誌, 2019, 11(1), 4-12. ペット栄養学会誌, 2006, 9 (1), p.218 Can. Vet. J., 2012, 53,631-638. J Vet Intern Med ., 2013, 27, 217-226. J Nutr., 1998, 128, 2645S-2647S. J Veterinary. Med, 1994, 8, 247-252.

本発明は、腎臓に他の哺乳動物と異なる特徴を有するネコに対して、腎機能保護剤を提供することにある。また、該腎機能保護剤を含有する、ネコ用飼料及びネコ用医薬品を提供することにある。

本発明者らは、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のエステルを含有することにより、ネコの腎機能を保護する作用を有することを見出した。
すなわち、本発明は、以下に示すものである。
［１］ ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のエステルを含有する、ネコ腎機能保護剤。
［２］ グリセリドエステルである、［１］に記載のネコ腎機能保護剤。
［３］ 投与量が、ＤＨＡの量として１２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上である、［１］または［２］に記載のネコ腎機能保護剤。
［４］ 経口投与剤である、［１］～［３］のいずれかに記載のネコ腎機能保護剤。
［５］ ［１］～［４］のいずれかに記載のネコ腎機能保護剤を含有する、ネコ用飼料。
［６］ ［１］～［４］のいずれかに記載のネコ腎機能保護剤を含有する、ネコ用医薬品。

本発明によれば、腎臓に他の哺乳動物と異なる特徴を有するネコに対して、腎機能保護剤を提供することができ、また、該腎機能保護剤を含有する、ネコ用飼料及びネコ用医薬品を提供することができる。

本発明に用いられるネコの腎機能保護剤としては、ＤＨＡのエステルを用いることが出来る。ここで、ＤＨＡのエステルとしては特に制限はないが、エチルエステル、グリセリドエステル、グリセロリン脂質等を挙げることができる。これらの中では、グリセリドエステルが好ましい。

また、エステルがグリセリドエステルである場合、グリセリドのα位、β位、γ位のいずれかにＤＨＡがエステル結合していればよい。すなわち、ＤＨＡのモノ－、ジ－、トリ－グリセリドであってもよいし、ＤＨＡと他の脂肪酸との混合グリセリドエステルであってもよい。この場合の、グリセリドエステル中のＤＨＡの含有量としては特に制限はないが、例えば、グリセリドエステルを構成する全脂肪酸に対するＤＨＡの割合として、例えば、２０～９９質量％、５０～９９質量％、６０～９５質量％、６５～９０質量％などを挙げることができる。

腎機能保護剤のネコへの投与量としては特に制限はないが、ＤＨＡの量として、１２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上であれば好ましく、例えば、１２５～２０００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、１５０～１８００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、２５０～１５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙなどを挙げることができる。

腎機能保護剤の投与方法としては特に制限はないが、例えば、経口投与などを挙げることができる。

本発明のネコ用飼料としては、上述のネコ腎機能保護剤を含有するものである。ネコ用飼料の形態としては特に制限はないが、例えば、ペースト状、固形状、液体状などのものを挙げることができる。
本発明のネコ用の医薬品としては、上述のネコ腎機能保護剤を含有するものである。ネコ用医薬品の形態としては特に制限はないが、例えば、錠剤、散剤（粉薬）、顆粒剤、液剤、注射剤などが挙げられる。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。

＜実施例１＞ 健常ネコを用いたＤＨＡ投与量の設定
健常ネコ５匹に、ＤＨＡ高含有トリグリセリド（Ｈ－ＤＨＡ－ＴＧ：マルハニチロ株式会社製）を夕方の給餌前に直接あるいは市販のペットフード（ペースト状）に混ぜて０．４５ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ（ＤＨＡとして２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）もしくは０．９ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ（ＤＨＡとして５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を２８日間投与した。摂取期間中は、自由飲水とし、朝と夕に一般的な飼料２５ｇ／匹を給餌した。摂取開始前と摂取２８日後に、一般身体検査所見、血液検査（一般生化学検査、凝固系検査）を実施した。

その結果、一般身体検査は正常範囲内であった。血液検査においては、ＤＨＡ２５０ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ相当投与時、血糖値（低下）の有意な変動を、また、投与量をＤＨＡ５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙに漸増した際には、ＴＧ（低下）の有意な変動を認めたが、健常の範囲であり、問題はないと判断した。ＤＨＡは脂質代謝の改善をすることが知られており、ＤＨＡ２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与時（ｐ＝０．１９）、５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与時（ｐ＝０．０４）で血中中性脂質の低下を認め用量依存的な応答を確認した。また、凝固系（ＰＴ，ＡＰＴＴ）については、有意な変動は認められず、ＤＨＡ５００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ相当までは、凝集性にかかわる問題はないと判断した。

なお、用いたＤＨＡ高含有トリグリセリド（Ｈ－ＤＨＡ－ＴＧ：マルハニチロ株式会社製）の脂肪酸組成を表１に示す。

＜実施例２＞ 腎機能低下ネコに対するＤＨＡ高含有トリグリセリドの投与
腎機能低下雌性ネコ５匹に、ＤＨＡ高含有トリグリセリド（Ｈ－ＤＨＡ－ＴＧ：マルハニチロ株式会社製）を夕方の給餌前に直接あるいは市販のペットフード（ペースト状）に混ぜて０．２３ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ（ＤＨＡとして１２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）もしくは０．４５ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ（ＤＨＡとして２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）を２８日間投与した。試験対象の上記ネコ５匹のうち３匹は、バソプレッシンＶ２－受容体拮抗薬（トルパブタン、商品名：サムスカ、大塚製薬株式会社）を３～４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ併用して投与した。摂取期間中は、自由飲水とし、朝と夕にカリウム制限飼料２０ｇ／匹を給餌した。摂取開始前と摂取２８日後に、一般身体検査所見、血液検査（一般生化学検査、ＳＤＭＡ）、尿検査を実施した。

腎機能低下雌性ネコ５匹は、一般身体検査、血液検査において正常値を示した。
また、上記５匹のネコに与えられた、実際のＨ－ＤＨＡ－ＴＧが含まれた餌の摂餌量は、平均して半量から全量であった。
腎機能に関する指標である血中の対称ジメチルアルギニン（ＳＤＭＡ）、尿中タンパククレアチニン比（ＵＰＣ）、近位尿細管損傷マーカーであるＮ－アセチルグルコサミニダーゼ（ＮＡＧ）については、Ｈ－ＤＨＡ－ＴＧを０．２３ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ（ＤＨＡとして１２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）投与した際は、統計的に有意な低下は認められなかったが、ＳＤＭＡは、５例中３例が低下、ＵＰＣは、５例全例が全体的に低下する傾向が認められた。加えて、ＮＡＧは、高度に悪化していた１例において大幅な改善が認められた。
さらに、Ｈ－ＤＨＡ－ＴＧを０．４５ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ（ＤＨＡとして２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）投与した際には、ＳＤＭＡ，ＵＰＣ，ＮＡＧの全てにおいて、５例全例において例外なく低下を示し、全体としてＨ－ＤＨＡ－ＴＧの投与前後で有意な低下が認められた。結果を表２および表３に示す。

＜比較例１＞ 腎障害モデルラットとの比較
自然発症高血圧易脳卒中ラット（ＳＨＲ－ＳＰ／Ｉｚｍ、日本エスエルシー株式会社）４週齢を１週間馴化後、８質量％食塩含有固形飼料（ＡＩＮ－９３Ｇ、オリエンタル酵母工業株式会社）と飲水を自由摂取させ、下記表４の組成物の経口投与を４週間行った。

４週間経過後の、血清ＳＤＭＡ、尿中ＵＰＣ、ＮＡＧを表５に示す。

腎障害モデルラットでは、対照群と比較して、ＤＨＡ投与量が１，２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上で蛋白尿の漏出抑制、ＳＤＭＡの有意な減少が認められるが、ＮＡＧ値については変化が認められなかった。

一方、実施例２に示す通り、ネコでは、非投与時と比較して、ＤＨＡ１２５～２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙという上記のラットに対するＤＨＡ投与量と比較して低用量のＤＨＡ投与においても、ＳＤＭＡ，ＵＰＣ、ＮＡＧの低下が認められた（表２、表３）。したがって、ネコにおいては、低用量かつ、異なる作用機序で効果を発揮していることが示された。
また、上述の試験においては、実際の摂餌量について考慮すると、ＤＨＡの推定摂取量は、６２．５～２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと考えられる。
より確実な効果を発現するＤＨＡ用量としては、好ましくは、１２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上、より好ましくは、１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上、更に好ましくは、２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の範囲での摂取である。よって、他の動物種と比較して低用量かつ現実的な投与量で腎機能を保護する効果を有する。

上述するように、腎機能低下（軽度腎障害）を有するネコに対して、ＤＨＡとして１２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上投与することで、血中ＳＤＭＡの低下、尿中タンパク漏出の抑制、近位尿細管損傷の改善が認められた。また、この投与量は、ラット、ヒトでの有効量の約１／５であった。

Claims (8)

1. 対象に投与するためのネコ腎機能保護剤であって、
   前記対象が尿細管の損傷を伴う腎機能低下ネコであり、
   ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のグリセリドエステルを含み、
   グリセリドエステルを構成する全脂肪酸に対するＤＨＡの割合が２０～９９質量％であり、
   前記グリセリドエステルは、ＤＨＡの量として１２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以下で投与され、
   投与により、対象の尿中Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ濃度を低減させる、
   ネコ腎機能保護剤。
2. バソプレッシンＶ２－受容体拮抗薬との併用下で投与される、請求項１に記載のネコ腎機能保護剤。
3. 経口投与剤である、請求項１又は２に記載のネコ腎機能保護剤。
4. 投与により、対象の尿中Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ濃度を非投与時と比較して低減させる、請求項１～３のいずれか１項に記載のネコ腎機能保護剤。
5. 請求項１～４のいずれか１項に記載のネコ腎機能保護剤を含有する、ネコ腎機能保護用飼料。
6. 請求項１～４のいずれか１項に記載のネコ腎機能保護剤を含有する、ネコ腎機能保護用医薬品。
7. 対象の尿中Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ濃度を低減させる方法であって、
   前記対象が近位尿細管の損傷を伴う腎機能低下ネコであり、
   前記対象にドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のグリセリドエステルを投与することを含み、
   グリセリドエステルを構成する全脂肪酸に対するＤＨＡの割合が２０～９９質量％であり、
   前記グリセリドエステルは、ＤＨＡの量として１２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以下で投与される、
   方法。
8. 対象に投与するためのネコ用Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ低減剤であって、
   前記対象が近位尿細管の損傷を伴う腎機能低下ネコであり、
   ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のグリセリドエステルを含み、
   グリセリドエステルを構成する全脂肪酸に対するＤＨＡの割合が２０～９９質量％であり、
   前記グリセリドエステルは、ＤＨＡの量として１２５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以下で投与される、
   ネコ用Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ低減剤。