JP7682097B2 - ベータアドレナリンアゴニスト及びそれを使用する方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、それぞれの内容が参照により本明細書に援用される２０１９年３月２７日出願の米国特許仮出願第６２／８２４，８７６号、及び２０１９年１１月１２日出願の米国特許仮出願第６２／９３４，４８２号の利益を請求する。
分野
本開示は概して、化合物に、かつ一部の実施形態では、ベータアドレナリンアゴニスト及びアドレナリン受容体と関連する疾患の処置における使用に関する。
背景
ＰＣＴ出願公報番号ＷＯ２０１７／１９７３２４（特許文献1）は、「アドレナリン受容体調節化合物及び治療有効量の本化合物を投与することを含む、アドレナリン受容体と関連する疾患または状態について対象を処置する方法」を開示している。
米国特許出願公開第２０１３／００９６１２６号（特許文献2）は、「β１－アドレナリン受容体アゴニスト、部分アゴニストまたは受容体リガンドである少なくとも１種の化合物またはその塩を、哺乳類の学習もしくは記憶またはその両方を改善するために有効な量で投与するステップを伴う、神経変性障害により学習もしくは記憶またはその両方に障害を有する哺乳類において学習もしくは記憶またはその両方を強化するための方法」を開示している。
米国特許出願公開第２０１４／０２３５７２６号（特許文献3）は、「文脈学習検査により測定した場合に患者の認知を改善するために有効な量及び頻度で、患者に１種または複数のβ２アドレナリン受容体アゴニストを投与することを伴う、ダウン症候群を有する患者において認知を改善する方法」を開示している。
米国特許出願公開第２０１６／０１８４２４１号（特許文献4）は、「文脈学習検査により測定した場合に患者の認知を改善するために有効な量及び頻度で、患者に１種または複数のβ２－ＡＤＲアゴニストまたはいずれかもしくは両方の薬学的に許容される塩を鼻腔内投与することを伴う、ダウン症候群を有する患者において認知を改善する方法」を開示している。
ＰＣＴ出願公報番号ＷＯ２０１７／１９７３２４ 米国特許出願公開第２０１３／００９６１２６号 米国特許出願公開第２０１４／０２３５７２６号 米国特許出願公開第２０１６／０１８４２４１号
概要
本開示は少なくとも一部において、アドレナリン受容体を調節する化合物の同定及びアドレナリン受容体と関連する疾患を処置するためにそれを使用する方法に基づく。式（Ｉ）による化合物またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを本明細書において開示する。
Figure 0007682097000001
一部の実施形態では、各Ａ、Ｂ、及びＸは独立に、窒素または炭素である。一部の実施形態では、各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換または置換スルホニル、置換アミノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換または置換アリール、及び非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択される。一部の実施形態では、ｍは、０～４から選択される整数である。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
Figure 0007682097000002
からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は炭素と一緒に、非置換もしくは置換の３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成している。
一部の実施形態では、Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は独立に、共有結合、炭素、酸素、または、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい窒素であり、かつＺは、ＯまたはＳである。
一部の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、非置換または置換アルキルから選択されるか、またはＲ５及びＲ６は、Ｙ２と一緒に環状に結合して、置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成しており、各Ｒ７は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、及び非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
一部の実施形態では、ｎは、０～４から選択される整数であり、Ｒ８は、水素、シアノ、非置換または置換アルキル、及び非置換または置換アリールからなる群から選択され、かつＲ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、及び非置換または置換アミノからなる群から選択される。
式（ＩＩ）による化合物またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグも本明細書において開示する。
Figure 0007682097000003
一部の実施形態では、各Ａ、Ｂ、及びＸは独立に、窒素または炭素である。一部の実施形態では、各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換または置換スルホニル、置換アミノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換または置換アリール、及び非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択される。一部の実施形態では、ｍは、０～４から選択される整数である。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
Figure 0007682097000004
からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は炭素と一緒に、非置換もしくは置換の３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成している。
一部の実施形態では、Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は独立に、共有結合、炭素、酸素、または、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい窒素であり、かつＺは、ＯまたはＳである。
一部の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、非置換または置換アルキルから選択されるか、またはＲ５及びＲ６は、Ｙ２と一緒に環状に結合して、置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成しており、各Ｒ７は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、及び非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
一部の実施形態では、ｎは、０～４から選択される整数であり、Ｒ８は、水素、シアノ、非置換または置換アルキル、及び非置換または置換アリールからなる群から選択され、Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、及び非置換または置換アミノからなる群から選択される。
さらに、式（ＩＩＩ）による化合物またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを本明細書において開示する。
Figure 0007682097000005
一部の実施形態では、各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換または置換スルホニル、置換アミノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換または置換アリール、及び非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択される。ｍは、０～４から選択される整数である。
一部の実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
Figure 0007682097000006
からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は炭素と一緒に、非置換もしくは置換の３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成している。
一部の実施形態では、Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立に、共有結合、炭素、酸素、または、水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい窒素であり、かつＹは、ＯまたはＳである。
一部の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、非置換または置換アルキルから選択されるか、またはＲ５及びＲ６は、Ｙ２と一緒に環状に結合して、置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成しており、各Ｒ７は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、及び非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
一部の実施形態では、ｎは、０～４から選択される整数であり、Ｒ８は、水素、シアノ、非置換または置換アルキル、及び非置換または置換アリールからなる群から選択され、かつＲ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、及び非置換または置換アミノからなる群から選択される。
さらに、式（Ｉ’）による化合物：
Figure 0007682097000007
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ａ’、Ｂ’、及びＸ’はそれぞれ独立に窒素または炭素であり；
各Ｒ１’は独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＮＲｘ ２、－ＮＨＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２であり；
各Ｒ’は独立に、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
各Ｒｘは独立に、Ｃ１～６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
ｍ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Figure 0007682097000008
であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており；
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり；
Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、及びＹ４’はそれぞれ独立に、共有結合、炭素、酸素、または、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、もしくは置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環で置換されていてもよい窒素であり；
Ｚ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ５’及びＲ６’はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ５’及びＲ６’は、Ｙ２’と一緒に環状に結合して、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環を形成しており；
各Ｒ７’は独立に、－Ｒ’、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’であり；
ｎ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ８’は、水素、－ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリール環であり；かつ
各Ｒ９’は独立に、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｘ、－ＮＲ’２、または置換されていてもよいアルキルであり；かつ
Ｒ１０’及びＲ１１’はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である］。
さらに、式（Ｉ’’）による化合物：
Figure 0007682097000009
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ａ’、Ｂ’、及びＸ’はそれぞれ独立に、窒素または炭素であり；
各Ｒ１’は独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＮＲｘ ２、－ＮＨＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり；
各Ｒ’は独立に、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
各Ｒｘは独立に、Ｃ１～６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
ｍ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Figure 0007682097000010
であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており；
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり；
Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、及びＹ４’はそれぞれ独立に、共有結合、炭素、酸素、または、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、もしくは置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環で置換されていてもよい窒素であり；
Ｚ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ５’及びＲ６’はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ５’及びＲ６’は、Ｙ２’と一緒に環状に結合して、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環を形成しており；
各Ｒ７’は独立に、－Ｒ’、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’ であり；
ｎ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ８’は、水素、－ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリール環であり；かつ
各Ｒ９’は独立に、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｘ、－ＮＲ’２、または置換されていてもよいアルキルであり；かつ
Ｒ１０’及びＲ１１’はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である］。
さらに、次の構造式を有する化合物：
Figure 0007682097000011
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する。
さらに、次の構造式を有する化合物：
Figure 0007682097000012
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する。
さらに、次の構造式を有する化合物：
Figure 0007682097000013
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する。
また、本明細書に記載される化合物、すなわち、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＶ’）、式（Ｖ’）、式（ＶＩ’）、式（ＶＩＩ’）、式（ＶＩＩＩ’）、式（ＩＸ’）、式（Ｘ’）、式（ＸＩ’）、式（ＸＩＩ’）、式（ＸＩＩＩ’）、式（ＸＩＶ’）、式（ＸＶ’）、式（ＸＶＩ’）、式（ＸＶＩＩ’）、式（ＸＶＩＩＩ’）、式（ＸＩＸ’）、式（ＸＸ’）、式（ＸＸＩ’）、式（ＸＸＩＩ’）、式（ＸＸＩＩＩ’）、式（ＸＸＩＶ’）、及び式（ＸＸＶ’）の構造式を有する化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を本明細書において開示する。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アドレナリン受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストであり；一部の実施形態では、上記化合物は、β１－アドレナリン受容体アゴニスト、β２－アドレナリン受容体アゴニストまたは非選択的β１／β２－アドレナリン受容体アゴニストであり；一部の実施形態では、上記化合物は、β１－アドレナリン受容体アゴニストであり；一部の実施形態では、上記化合物は、β２－アドレナリン受容体アゴニストであり；一部の実施形態では、上記化合物は、非選択的β１／β２－アドレナリンアゴニストである化合物である。
さらに、疾患を有する対象を処置する方法であって、上記対象に、治療有効量の本明細書に記載される化合物、すなわち、式（Ｉ）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｉ’）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＶ’）、式（Ｖ’）、式（ＶＩ’）、式（ＶＩＩ’）、式（ＶＩＩＩ’）、式（ＩＸ’）、式（Ｘ’）、式（ＸＩ’）、式（ＸＩＩ’）、式（ＸＩＩＩ’）、式（ＸＩＶ’）、式（ＸＶ’）、式（ＸＶＩ’）、式（ＸＶＩＩ’）、式（ＸＶＩＩＩ’）、式（ＸＩＸ’）、式（ＸＸ’）、式（ＸＸＩ’）、式（ＸＸＩＩ’）、式（ＸＸＩＩＩ’）、式（ＸＸＩＶ’）、または式（ＸＸＶ’）の構造式を有する化合物を投与する工程を含む、上記方法を開示する。一部の実施形態では、疾患は、アドレナリン受容体と関連する疾患である。一部の実施形態では、疾患は、神経変性疾患である。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
一部の実施形態では、疾患は、心筋梗塞、卒中、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリック病（筋萎縮性側索硬化症）、ハンチントン病、多発性硬化症、老人性認知症、皮質下認知症、動脈硬化性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、他の認知症、脳血管炎、てんかん、トゥーレット症候群、ウィルソン病、ピック病、脳炎、脳脊髄炎、髄膜炎、プリオン病、小脳運動失調、小脳変性、脊髄小脳変性症候群、フリードライヒ運動失調、毛細血管拡張性運動失調、脊髄性筋栄養障害、進行性核上麻痺、ジストニア、筋肉痙縮、振戦、網膜色素変性、線条体黒質変性、ミトコンドリア脳筋症、及びニューロンセロイド脂褐素症から選択される。一部の実施形態では、上記化合物を経口、腸内、局所、吸入、経粘膜、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上、羊膜外、動脈内、関節内、心臓内、海綿体内、皮内、病変内、眼内、骨内注入、腹腔内、髄腔内、子宮内、膣内、膀胱内、硝子体内、経皮、血管周囲、頬側、膣、舌下、または直腸経路を介して対象に投与する。
一部の実施形態では、疾患は、ＭＣＩ（軽度認知障害）、ＭＣＩ（健忘ＭＣＩ）、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ－ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ－コルサコフ症候群；アルコール性認知症＆チアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、抑うつ性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、アルツハイマー病（ＡＤ）、初期ＡＤ、及びダウン症候群（ＤＳ）からなる群から選択される１種または複数である神経変性疾患である。一部の実施形態では、疾患は、ＭＣＩ、ａＭＣＩ、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ－ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ－コルサコフ症候群；アルコール性認知症＆チアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、抑うつ性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、及びＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）からなる群から選択される１種または複数である神経変性疾患である。一部の実施形態では、対象は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有さない。一部の実施形態では、対象は、ダウン症候群を有さない。
本明細書に開示の方法のある特定の実施形態では、上記方法は、対象に、本明細書に記載される化合物と末梢作用性β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）とを投与する工程を含む。
本明細書で使用される場合、「末梢作用性β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）」という用語は、βアドレナリン受容体アンタゴニストまたは単に、β１－、β２－もしくは非選択的β遮断薬を意味する。ある特定の実施形態で、本明細書に開示の方法で使用することができる選択的末梢作用性β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）の例には、ナドロール、アテノロール、ソタロール及びラベタロールが含まれる。ある特定の実施形態では、本明細書の方法において使用することができるβ遮断薬は、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メタプロロール及びネビボロールからなる群から選択される１種または複数であり；他の実施形態では、上記方法は、アセブトロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メタプロロールまたはネビボロールをβ遮断薬として使用しない。
ある特定の実施形態では、末梢作用性β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を、本開示の化合物を投与する前に、対象に投与し；他の実施形態では、末梢作用性β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を、本開示の化合物の投与と同時に、対象に投与する。
本明細書において提供される組成物及び方法のある特定の実施形態では、本開示の化合物による末梢β１及び／またはβ２アドレナリン受容体のアゴニズムを阻害する、または排除するために、１種または複数の末梢作用性β遮断薬（ＰＡＢＲＡ）を本開示の化合物の前、またはそれと同時に投与する。様々な実施形態で、処置されるヒトでの何らかの不利な末梢心臓、代謝または筋肉作用を排除する、または少なくとも最小化するために、本開示の組成物及び方法に従って末梢β１及び／またはβ２アドレナリン受容体を遮断することが好ましい。
本明細書において提供される方法の一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物に加えて、β１アゴニスト及びまたはβ２アゴニスト、または非選択的β１／β２アゴニストを患者に投与する。
本明細書で使用される場合、「β１アゴニスト」という用語は、β１－アドレナリン受容体アゴニストまたはβ１－ＡＤＲアゴニストを意味するために使用される。ある特定の実施形態では、β１アゴニストという用語は、主にβ１アゴニストであるが、他のアドレナリン受容体、例えば、β２－アドレナリン受容体について多少の末梢アゴニズムも示し得る化合物も含むことが理解される。本出願では、「β１－アドレナリン受容体アゴニスト」、「β１－ＡＤＲアゴニスト」、「β１ＡＲアゴニスト」及び「β１アゴニスト」という用語は互換的に使用され得る。ある特定の実施形態では、「β１－ＡＤＲアゴニスト」という用語は、選択的及び部分アゴニストの両方、さらにはバイアス及び非バイアスアゴニストを明らかに包含する。β１アドレナリンアゴニストの例には、例えば、キサモテロール、ノルアドレナリン、イソプレナリン、ドーパミン、ピンドロール及びドブタミンならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩が含まれる。β１－ＡＤＲの部分アゴニスト及びリガンドが公知である。さらに、Ｋｏｌｂ ｅｔ ａｌの方法論を、ただし代わりに、β１－ＡＤＲについて使用して、当業者は構造ベースの発見により新たなリガンドを決定することができるであろう。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００９，１０６，６８４３－６４８を参照されたい。
本明細書で使用される場合、β２アゴニストという用語は、β２－アドレナリン受容体アゴニストまたはβ２－ＡＤＲアゴニストを意味するために使用される。ある特定の実施形態では、β２アゴニストという用語は、主にβ２アゴニストであるが、他のアドレナリン受容体、例えば、β１－アドレナリン受容体について多少の末梢アゴニズムも示し得る化合物を包含すると理解される。本出願では、「β２－アドレナリン受容体アゴニスト」、「β２－ＡＤＲアゴニスト」、「β２ＡＲアゴニスト」及び「β２アゴニスト」という用語は互換的に使用され得る。一部の実施形態では、β２－ＡＤＲアゴニストという用語は、選択的及び部分アゴニストの両方を明らかに包含する。本開示の様々な態様及び実施形態に従って使用することができるβ２アゴニストは、短時間作用性、長時間作用性または超長時間作用性であってよい。使用することができる短時間作用性β２アゴニストの例は、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、ビトルテロールメシル酸塩、オリトドリン（ｏｒｉｔｏｄｒｉｎｅ）、イソプレナリン、サルメファモール、フェノテロール、テルブタリン、アルブテロール、及びイソエタリンである。使用することができる長時間作用性β２アゴニストの例は、サルメテロール、バンブテロール、ホルモテロール及びクレンブテロールである。超長時間作用性β２アゴニストの例には、インダカテロール、ビランテロール及びオロダテロールが含まれる。
本明細書の実施例セクションにおいて実証されるとおり、本開示の化合物は予想外に有利な特性を示すことが意外にも判明した。例えば、本開示の化合物は、β２アドレナリン受容体の低ｎＭ（＜１０ｎＭ）部分アゴニストとして作用することが意外にも判明した。さらに、本開示の化合物は、血液脳関門を通過し、かつ脳脊髄液に蓄積する予想外に高い能力を示す。加えて、本開示の化合物は、優れた経口生物学的利用能及び安定性を示す一方で、同時に、低い毒性及び薬物－薬物相互作用についての低い可能性を示す。
[本発明１００１]
式（Ｉ’）による化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 0007682097000014
式中、
Ａ’、Ｂ’、及びＸ’はそれぞれ独立に、窒素または炭素であり；
各Ｒ １’ は独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＳＦ ５ 、－ＯＲ ｘ 、－ＮＲ ｘ ２ 、－ＮＨＲ ｘ 、－ＳＯ ２ Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ ２ であり；
各Ｒ’は独立に、水素、あるいはＣ １～６ 脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
各Ｒ ｘ は独立に、Ｃ １～６ 脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
ｍ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ ２’ 、Ｒ ３’ 、及びＲ ４’ はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ’、－ＮＲ’ ２ 、
Figure 0007682097000015
であるか、または
Ｒ ２ ’及びＲ ３ ’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており；
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ １～５ アルキレンであり；
Ｙ １’ 、Ｙ ２’ 、Ｙ ３’ 、及びＹ ４’ はそれぞれ独立に、共有結合、炭素、酸素、または、水素、置換されていてもよいＣ １～６ アルキル、もしくは置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環で置換されていてもよい窒素であり；
Ｚ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ ５’ 及びＲ ６’ はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ ５’ 及びＲ ６’ は、Ｙ ２’ と一緒に環状に結合して、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環を形成しており；
各Ｒ ７’ は独立に、－Ｒ’、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＮＲ’ ２ 、または－ＯＲ’であり；
ｎ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ ８’ は、水素、－ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリール環であり；かつ
各Ｒ ９’ は独立に、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ ｘ 、－ＮＲ’ ２ 、または置換されていてもよいアルキルであり；かつ
Ｒ １０’ 及びＲ １１’ はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいＣ １～２ 脂肪族である。
[本発明１００２]
式（ＩＩ’）による化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 0007682097000016
式中、
Ａ’、Ｂ’、及びＸ’はそれぞれ独立に、窒素または炭素であり；
各Ｒ １’ は独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＳＦ ５ 、－ＯＲ ｘ 、－ＮＲ ｘ ２ 、－ＮＨＲ ｘ 、－ＳＯ ２ Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ ２ であり；
各Ｒ’は独立に、水素、あるいはＣ １～６ 脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
各Ｒ ｘ は独立に、Ｃ １～６ 脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
ｍ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ ２’ 、Ｒ ３’ 、及びＲ ４’ はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ’、－ＮＲ’ ２ 、
Figure 0007682097000017
であるか、または
Ｒ ２ ’及びＲ ３ ’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており；
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ １～５ アルキレンであり；
Ｙ １’ 、Ｙ ２’ 、Ｙ ３’ 、及びＹ ４’ はそれぞれ独立に、共有結合、炭素、酸素、または、水素、置換されていてもよいＣ １～６ アルキル、もしくは置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環で置換されていてもよい窒素であり；
Ｚ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ ５’ 及びＲ ６’ はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ ５’ 及びＲ ６’ は、Ｙ ２’ と一緒に環状に結合して、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環を形成しており；
各Ｒ ７’ は独立に、－Ｒ’、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＮＲ’ ２ 、または－ＯＲ’ であり；
ｎ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ ８’ は、水素、－ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリール環であり；かつ
各Ｒ ９’ は独立に、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ ｘ 、－ＮＲ’ ２ 、または置換されていてもよいアルキルである。
[本発明１００３]
式（ＩＩＩ’）による化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 0007682097000018
式中、
Ａ’、Ｂ’、及びＸ’はそれぞれ独立に、窒素または炭素であり；
各Ｒ １’ は独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＳＦ ５ 、－ＯＲ ｘ 、－ＮＲ ｘ ２ 、－ＮＨＲ ｘ 、－ＳＯ ２ Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’ ２ であり；
各Ｒ’は独立に、水素、あるいはＣ １～６ 脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
各Ｒ ｘ は独立に、Ｃ １～６ 脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
ｍ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ ２’ 、Ｒ ３’ 、及びＲ ４’ はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ’、－ＮＲ’ ２ 、
Figure 0007682097000019
であるか、または
Ｒ ２ ’及びＲ ３ ’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており；
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ １～５ アルキレンであり；
Ｙ １’ 、Ｙ ２’ 、Ｙ ３’ 、及びＹ ４’ はそれぞれ独立に、共有結合、炭素、酸素、または、水素、置換されていてもよいＣ １～６ アルキル、もしくは置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環で置換されていてもよい窒素であり；
Ｚ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ ５’ 及びＲ ６’ はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ ５’ 及びＲ ６’ は、Ｙ ２’ と一緒に環状に結合して、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環を形成しており；
各Ｒ ７’ は独立に、－Ｒ’、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＮＲ’ ２ 、または－ＯＲ’であり；
ｎ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ ８’ は、水素、－ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリール環であり；かつ
各Ｒ ９’ は独立に、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ ｘ 、－ＮＲ’ ２ 、または置換されていてもよいアルキルである。
[本発明１００４]
式（ＸＶＩＩＩ’）による化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 0007682097000020
式中、
Ｒ １’ は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ ２ であり；
各Ｒ’は、置換されていてもよいＣ １～６ 脂肪族であり；かつ
Ｒ ２’ 、Ｒ ３’ 、及びＲ ４’ はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ’、もしくは－ＮＲ’ ２ であるか、または
Ｒ ２ ’及びＲ ３ ’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成している。
[本発明１００５]
式（ＸＸＩＩ’）による化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 0007682097000021
式中、
Ｒ １’ は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ ２ であり；
各Ｒ’は、置換されていてもよいＣ １～６ 脂肪族であり；かつ
Ｒ ２’ 、Ｒ ３’ 、及びＲ ４’ はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ ２ 、－ＯＲ’、もしくは－ＮＲ’ ２ であるか、または
Ｒ ２ ’及びＲ ３ ’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成している。
[本発明１００６]
Ｒ １’ が、ハロゲン、－ＣＮ、または置換されていてもよいＣ １～６ 脂肪族である、本発明１００１～１００５のいずれかの化合物。
[本発明１００７]
Ｒ １’ が、－ＣＮである、本発明１００６の化合物。
[本発明１００８]
Ｒ １’ が、置換されていてもよいＣ １～６ 脂肪族である、本発明１００６の化合物。
[本発明１００９]
Ｒ １’ が、メチルである、本発明１００８の化合物。
[本発明１０１０]
Ｒ １’ が、－ＣＦ ３ である、本発明１００８の化合物。
[本発明１０１１]
Ｒ ２ ’及びＲ ３ ’が炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員シクロアルキルまたは複素環式環を形成している、本発明１００１～１０１０のいずれかの化合物。
[本発明１０１２]
Ｒ ２’ が、置換されていてもよいＣ １～６ 脂肪族である、本発明１００１～１０１０のいずれかの化合物。
[本発明１０１３]
Ｒ ２’ が、メチルである、本発明１０１２の化合物。
[本発明１０１４]
Ｒ ３’ が、置換されていてもよいＣ １～６ 脂肪族である、本発明１００１～１０１０のいずれかの化合物。
[本発明１０１５]
Ｒ ３’ が、メチルである、本発明１０１４の化合物。
[本発明１０１６]
Ｒ ４’ が、置換されていてもよいＣ １～６ 脂肪族である、本発明１００１～１０１０のいずれかの化合物。
[本発明１０１７]
Ｒ ４’ が、メチルである、本発明１０１６の化合物。
[本発明１０１８]
次の構造式：
Figure 0007682097000022
を有する、本発明１００１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明１０１９]
次の構造式：
Figure 0007682097000023
を有する、本発明１００１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明１０２０]
次の構造式：
Figure 0007682097000024
を有する、本発明１００１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[本発明１０２１]
アドレナリン受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストである、本発明１００１～１０２０のいずれかの化合物。
[本発明１０２２]
β１－アドレナリン受容体アゴニスト、β２－アドレナリン受容体アゴニストまたは非選択的β１／β２－アドレナリン受容体アゴニストである、本発明１００１～１０２０のいずれかの化合物。
[本発明１０２３]
β１－アドレナリン受容体アゴニストである、本発明１００１～１０２０のいずれかの化合物。
[本発明１０２４]
β２－アドレナリン受容体アゴニストである、本発明１００１～１０２０のいずれかの化合物。
[本発明１０２５]
非選択的β１／β２－アドレナリンアゴニストである、本発明１００１～１０２０のいずれかの化合物。
[本発明１０２６]
本発明１００１～１０２０のいずれかの化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
[本発明１０２７]
疾患を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の本発明１００１～１０２０のいずれかの化合物を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明１０２８]
疾患を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の本発明１００１～１０２０のいずれかの化合物を投与し、それにより、前記対象を処置することを含む、前記方法。
[本発明１０２９]
アドレナリン受容体と関連する疾患を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の本発明１００１～１０２０のいずれかの化合物を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明１０３０]
前記疾患が神経変性疾患である、本発明１０２７～１０２９のいずれかの方法。
[本発明１０３１]
前記疾患が、ＭＣＩ（軽度認知障害）、ａＭＣＩ（健忘ＭＣＩ）、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症多発性萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ－ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ－コルサコフ症候群；アルコール性認知症＆チアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、抑うつ性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、アルツハイマー病（ＡＤ）、早期ＡＤ、及びダウン症候群（ＤＳ）からなる群から選択される１つまたは複数である、本発明１０３０の方法。
[本発明１０３２]
前記対象がヒトである、本発明１０２７～１０３１のいずれかの方法。
[本発明１０３３]
前記化合物を前記対象に、経口、腸内、局所、吸入、経粘膜、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上、羊膜外、動脈内、関節内、心臓内、海綿体内、皮内、病変内、眼内、骨内注入、腹腔内、髄腔内、子宮内、膣内、膀胱内、硝子体内、経皮、血管周囲、頬側、膣、舌下、または直腸経路を介して投与する、本発明１０２７～１０３２のいずれかの方法。
対照としてのイソプロテレノールと共に、β１発現ＣＨＯ細胞における化合物０３－３及び０３－５の濃度依存的阻害をまとめたグラフである。 対照としてのイソプロテレノールと共に、β２発現ＣＨＯ細胞における化合物０３－３及び０３－５の濃度依存的阻害をまとめたグラフである。 対照としてのイソプロテレノールと共に、ヒト神経膠星状細胞腫細胞（１３２１Ｎ１）における化合物０３－３及び０３－５の濃度依存的阻害をまとめたグラフである。 経口（１、３、５、及び１０ｍｇ／ｋｇ）及び静脈内（１ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のＳＤラットにおける化合物０３－３の薬物動態特性をまとめたグラフである。 経口（１、３、５、及び１０ｍｇ／ｋｇ）及び静脈内（１ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のＳＤラットにおける化合物０３－５の薬物動態特性をまとめたグラフである。 経口（５ｍｇ／ｋｇ）及び静脈内（１ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける化合物０３－３の薬物動態特性をまとめたグラフである。正方形を含む傾向線が、経口（ＰＯ）投与を示す。 経口（５ｍｇ／ｋｇ）及び静脈内（１ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける化合物０３－５の薬物動態特性をまとめたグラフである。正方形を含む傾向線が、経口（ＰＯ）投与を示す。 経口（１及び２．５ｍｇ／ｋｇ）及び静脈内（０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のビーグル犬における化合物０３－３の薬物動態特性をまとめたグラフである。 経口（０．３及び１ｍｇ／ｋｇ）及び静脈内（０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のビーグル犬における化合物０３－５の薬物動態特性をまとめたグラフである。 経口（０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇ；それぞれ「ＰＯ＿Ａ」及び「ＰＯ＿Ｂ」）及び静脈内（０．１ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のカニクイザルにおける化合物０３－３の薬物動態特性をまとめたグラフである。 経口（０．１及び０．３ｍｇ／ｋｇ；それぞれ「ＰＯ＿Ｂ」及び「ＰＯ＿Ｃ」）及び静脈内（０．１ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のカニクイザルにおける化合物０３－５の薬物動態特性をまとめたグラフである。 経口（１、２、５、１０、２５及び１００ｍｇ／ｋｇ）及び静脈内（１ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のＳＤラットにおける化合物０３－１１５の薬物動態特性をまとめたグラフである。 経口（０．５及び１．５ｍｇ／ｋｇ）及び静脈内（０．１ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のビーグル犬における化合物０３－１１５の薬物動態特性をまとめたグラフである。 経口（５ｍｇ／ｋｇ）及び静脈内（１ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける化合物０３－１１５の薬物動態特性をまとめたグラフである。正方形を含む傾向線が、経口（ＰＯ）投与を示している。 経口（０．３ｍｇ／ｋｇ）及び静脈内（０．１ｍｇ／ｋｇ）投与後の雄のカニクイザルにおける化合物０３－１１５の薬物動態特性をまとめたグラフである。
詳細な説明
本開示の実施形態の次の詳細な説明では、本開示の実施形態の十分な理解を提供するために、多数の具体的な詳細を記載する。しかしながら、これらの具体的な詳細がなくても、本開示の実施形態を実行することができることは当業者には明白であろう。他の事例では、本開示の実施形態の態様を不必要に不明瞭にしないように、周知の方法、手順、構成成分、及び回路を詳細には記載していない。
用語及び方法の次の説明は、本開示をより良好に記載し、かつ本開示の実施において当業者をガイドするために提供されるものである。単数形の用語「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別段に示していない限り、複数形の指示物を含む。同様に、「または」という語は、文脈が明らかに別段に示していない限り、「及び」を包含することが意図されている。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」を意味する。したがって、「ＡまたはＢを含むこと」は、追加の要素を排除することなく、「Ａ、Ｂ、またはＡ及びＢを包含する」を意味する。「約」という用語は、当業者には理解されるであろう。「約」という用語が明確に使用されている、または使用されていないかにかかわらず、本明細書に示されるすべての数量は、実際に示されている所与の値を指し、かつこれは、当技術分野で通常の技能に基づき合理的に推論されるであろう、そのような示されている値に対する近似値も指すことが意味されている。
さらに、核酸またはポリペプチドについて示されるすべての塩基サイズまたはアミノ酸サイズ、及びすべての分子量または分子質量値が近似値であり、かつ説明のために提示されていることは理解されるべきである。本明細書に記載のものと同様か、または均等な方法及び材料を本開示の実行または試験において使用することができるが、適切な方法及び材料を下に記載する。
別段に説明されていない限り、本明細書において使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。分子生物学における一般用語の定義は、Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｌｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｖ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ発行、１９９４（ＩＳＢＮ ０－１９－８５４２８７－９）；Ｋｅｎｄｒｅｗ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｔｈｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．発行、１９９４（ＩＳＢＮ ０－６３２－０２１８２－９）；及びＲｏｂｅｒｔ Ａ．Ｍｅｙｅｒｓ（ｅｄ．），Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．発行、１９９５（ＩＳＢＮ １－５６０８１－５６９－８）において見い出すことができる。
別段に示されていない限り、本明細書において明確に定義されていない置換基の命名は、結合点に向かって官能基の末端部分、続いて、隣接する官能基を名付けることにより得られる。当業者は、上の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個の異なる基で置換されているメチル、五価炭素など）を含むことは意図されていないことを理解するであろう。その様な許容されない置換パターンは、当業者により容易に認識される。本明細書において述べられるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参照文献はそれらの全体で参照により援用される。２０１１年８月１１日には利用可能であったので、開示のＧｅｎｂａｎｋ受入番号に示されているすべての配列が、参照により本明細書に援用される。矛盾する場合、用語の説明を含めて、本明細書が優先される。加えて、材料、方法、及び実施例は例示に過ぎず、限定的であることは意図されていない。
アルキル基は、１～１２個の炭素原子、典型的には１～約１０個の炭素、または一部の実施形態では、１～約６個の炭素原子を含む、または他の実施形態では、１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖を含む、任意の炭素原子から水素原子を除去することによりアルカンから誘導される一価基を指す。直鎖アルキル基の例には、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシル基が含まれる。分枝鎖アルキル基の例には、これに限定されないが、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチル基が含まれる。アルキル基は、置換または非置換であってよい。代表的な置換アルキル基は、一置換であってよいか、または１回よりも多く置換されていてよく、例えば、これに限定されないが、一－、二－、または三置換されていてよい。本明細書で使用される場合、アルキルという用語は、別段に述べられていない限り、環式及び非環式基の両方を指す。
「環式アルキル」または「シクロアルキル」という用語は、環炭素原子から水素原子を除去することによりシクロアルカンから誘導される一価基を指す。シクロアルキル基は、３～１４個の炭素原子、または一部の実施形態では、３～１２個、または３～１０個、または３～８個、または３、４、５、６もしくは７個の炭素原子を有する、単離、縮合、架橋、及びスピロ環系を含む単一の環または複数の環を含む飽和または部分飽和非芳香族構造である。シクロアルキル基は、置換または非置換であってよい。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換であってよいか、または１回よりも多く置換されていてよく、例えば、これに限定されないが、一－、二－、または三置換されていてよい。単環式シクロアルキル基の例には、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル基が含まれる。多環式環系の例には、これに限定されないが、ビシクル（ｂｉｃｙｃｌｅ）［４．４．０］デカン、ビシクル［２．２．１］ヘプタン、スピロ［２．２］ペンタンなどが含まれる。（シクロアルキル）オキシは、－Ｏ－シクロアルキルを指す。（シクロアルキル）チオは、－Ｓ－シクロアルキルを指す。この用語はまた、硫黄の酸化形態、例えば、－Ｓ（Ｏ）－シクロアルキル、または－－Ｓ（Ｏ）２－シクロアルキルを包含する。
アルケニル基は、２個の炭素原子の間に１つまたは複数の二重結合を有する、上記で定義されたとおりの直鎖及び分枝鎖及びシクロアルキル基を指す。アルケニル基は、２～約１２個の炭素原子、または一部の実施形態では、１～約１０個の炭素、または他の実施形態では、１～約６個の炭素原子、または他の実施形態では、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有し得る。アルケニル基は、置換または非置換であってよい。代表的な置換アルケニル基は、一置換であってよいか、または１回よりも多く置換されていてよく、例えば、これに限定されないが、一－、二－、または三置換されていてよい。アルケニル基の例には、これに限定されないが、とりわけビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及びヘキサジエニルが含まれる。
アルキニル基は、２個の炭素原子の間に１つまたは複数の三重結合を有する、上記で定義されたとおりの直鎖及び分枝鎖及びシクロアルキル基を指す。アルキニル基は、２～約１２個の炭素原子、または一部の実施形態では、１～約１０個の炭素または他の実施形態では、１～約６個の炭素原子、または他の実施形態では、１、２、３もしくは４個の炭素原子を有してよい。アルキニル基は、置換または非置換であってよい。代表的な置換アルキニル基は、一置換であってよいか、または１回よりも多く置換されていてよく、例えば、これに限定されないが、一－、二－、または三置換されていてよい。例示的なアルキニル基には、これに限定されないが、とりわけエチニル、プロパルギル、及び－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）が含まれる。
アリール基は、別々の、及び／または縮合したアリール基を含む複数の環化合物を含めて、単一及び複数の環化合物を含む環式芳香族炭化水素である。アリール基は、６～約１８個の環炭素、または一部の実施形態では、６～１４個の環炭素または他の実施形態では、さらに６～１０個の環炭素を含んでよい。アリール基はまた、そのうちの１個または複数の環炭素原子が、これに限定されないが、Ｎ、Ｏ、及びＳなどのヘテロ原子で置換されている５またはそれ以上の環員を含む芳香環化合物であるヘテロアリール基を含む。アリール基は、置換または非置換であってよい。代表的な置換アリール基は、一置換であってよいか、または１回よりも多く置換されていてよく、例えば、これに限定されないが、一－、二－、または三置換されていてよい。アリール基には、これに限定されないが、フェニル、ビフェニルエニル、トリフェニルエニル、ナフチル、アントリル、及びピレニル基が含まれる。アリールオキシは、－Ｏ－アリールを指す。アリールチオは、－Ｓ－アリールを指し、ここで、アリールは本明細書で定義するとおりである。この用語はまた、硫黄の酸化形態、例えば、－－Ｓ（Ｏ）－アリール、または－Ｓ（Ｏ）２－アリールを包含する。ヘテロアリールオキシは、－Ｏ－ヘテロアリールを指す。ヘテロアリールチオは、－Ｓ－ヘテロアリールを指す。この用語はまた、硫黄の酸化形態、例えば、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロアリール、または－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロアリールを包含する。
適切なヘテロシクリル基には、その環員として少なくとも２個の異なる元素の原子を有し、そのうちの１個または複数がヘテロ原子、例えば、これに限定されないが、Ｎ、Ｏ、またはＳである環式基を含む。ヘテロシクリル基は、３～約２０個の環員、または一部の実施形態では３～１８個、または約３～１５、３～１２、３～１０、または３～６個の環員を含んでよい。ヘテロシクリル基中の環系は、不飽和、部分飽和、及び／または飽和であってよい。ヘテロシクリル基は、置換または非置換であってよい。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換であってよいか、または１回よりも多く置換されていてよく、例えば、これに限定されないが、一－、二－、または三置換されていてよい。例示的なヘテロシクリル基には、これに限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジル、オキセパニル、チエパニル、オキサアゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、プリニル、キノリジニル、シノリニル、フタラジニル、プテリジニル、及びベンゾチアゾリル基が含まれる。ヘテロシクリルオキシは、－Ｏ－ヘテロシクリルを指す。ヘテロシクリルチオは、－Ｓ－ヘテロシクリルを指す。この用語はまた、硫黄の酸化形態、例えば、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロシクリル、または－Ｓ（Ｏ）２－ヘテロシクリルを包含する。
多環式またはポリシクリル基は、２個またはそれ以上の炭素が２つの隣接する環で共通している２つまたはそれ以上の環を指し、ここで、それらの環は「縮合環」であり；それらの環が１個の共通の炭素原子により結合しているならば、これらは「スピロ」環系である。非隣接の原子を介して結合している環は、「架橋」環である。多環式基は、置換または非置換であってよい。代表的な多環式基は、１回または複数回置換されていてよい。
ハロゲン基には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩが含まれ；ニトロ基は、－ＮＯ２を指し；シアノ基は、－ＣＮを指し；イソシアノ基は、－Ｎ≡Ｃを指し；エポキシ基は、本質的に環式エーテル構造である、酸素原子が炭素鎖または環系の２個の隣接または非隣接炭素原子に直接結合している構造を含む。エポキシドは、３原子環を含む環式エーテルである。
アルコキシ基は、酸素に単結合している、上記で定義されたとおりの置換または非置換アルキル基である。アルコキシ基は、置換または非置換であってよい。代表的な置換アルコキシ基は、１回または複数回置換されていてよい。例示的なアルコキシ基には、これに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシ基が含まれる。
本明細書に記載のとおり、本開示の化合物は、「置換されていてもよい」部分を含んでよい。一般に、「置換（置換されている）」という用語は、「任意選択で」という用語が先行しても、または先行しなくても、指定された部分の１個または複数の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段に示されていない限り、「置換されていてもよい」基は、その基のそれぞれ置換可能な位置に適切な置換基を有してよく、かつ任意の所与の構造中の１つよりも多い位置が、指定の基から選択される１個よりも多い置換基で置換されていてよい場合、その置換基は、いずれの位置でも、同じか、または異なってよい。本開示により企図される置換基の組み合わせは好ましくは、安定なまたは化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、ならびにある特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書に開示の目的のうちの１つまたは複数のための使用を可能にする条件に掛けた場合に、実質的に変化しない化合物を指す。
「置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ〇；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒｏ、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ〇）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ〇；Ｒ〇で置換されていてよい－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ；Ｒ〇で置換されていてよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；Ｒ〇で置換されていてよい－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ〇で置換されていてよい－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ〇）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇 ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ〇 ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ〇；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲｏ；ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇 ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ〇；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｃ（ＮＯＲ〇）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ〇；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇 ２；－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ〇）Ｒ〇；－Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ〇 ２）２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇 ２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；－Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ〇 ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ〇；－Ｐ（Ｏ）Ｒ〇 ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ〇 ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；－ＳｉＲ〇；－（Ｃ１～４直鎖または分枝アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ〇）２；または－（Ｃ１～４直鎖または分枝アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ〇）２であり、ここで、各Ｒ〇は、下に定義のとおり置換されていてよく、かつ独立に、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義にかかわらず、Ｒ〇の２個の独立した出現は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、下で定義されるとおり置換されていてよい、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員飽和、部分不飽和、またはアリール単環式または二環式環を形成している。
Ｒ〇（またはＲ〇の２つの独立した出現がそれらの介在原子と一緒になって形成される環）上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●；－（ハロＲ●）；－（ＣＨ２）０～２ＯＨ；－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●；－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●；－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ；－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●；－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●；－（ＣＨ２）０～２ＳＨ；－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２；－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●；－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２；－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３；－ＯＳｉＲ● ３；－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●；－（Ｃ１～４直鎖または分枝アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●；または－ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には、１個または複数のハロゲンでのみ置換されており、かつ独立に、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ〇の飽和炭素原子上の適切な二価置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
「置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基には、＝Ｏ；＝Ｓ；＝ＮＮＲ＊ ２；＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊；＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊；＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊；＝ＮＲ＊；＝ＮＯＲ＊；－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－；または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－が含まれ；ここで、Ｒ＊のそれぞれ独立した出現は、水素、下に定義されるとおり置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。「置換されていてもよい」基のビシナルな置換可能な炭素に結合している適切な二価置換基には：－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が含まれ、ここで、Ｒ＊のそれぞれ独立した出現は、水素、下に定義されるとおり置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、－Ｒ●；－（ハロＲ●）；－ＯＨ、－ＯＲ●；－Ｏ（ハロＲ●）；－ＣＮ；－Ｃ（Ｏ）ＯＨ；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●；－ＮＨ２；－ＮＨＲ●；－ＮＲ● ２；または－ＮＯ２が含まれ、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個または複数のハロゲンでのみ置換されており、独立に、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ；－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；または５～６員飽和；部分不飽和；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有するアリール環である。
「置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、－Ｒ†；－ＮＲ† ２；－Ｃ（Ｏ）Ｒ†；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†；－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２；または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ、ここで、各Ｒ†は独立に、水素、下に定義されるとおり置換されていてもよいＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環であるか、または上の定義にもかかわらず、Ｒ†の２つの独立した出現は、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換３～１２員飽和、部分不飽和、またはアリール単環式または二環式環を形成している。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は独立に、ハロゲン、－Ｒ●；－（ハロＲ●）；－ＯＨ；－ＯＲ●；－Ｏ（ハロＲ●）；－ＣＮ；－Ｃ（Ｏ）ＯＨ；－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●；－ＮＨ２；－ＮＨＲ●；－ＮＲ● ２；または－ＮＯ２であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合、１個または複数のハロゲンでのみ置換されており、かつ独立に、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ；－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；または５～６員飽和；部分不飽和；または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有するアリール環である。
チオールは、－ＳＨを指す。チオカルボニルは、（＝Ｓ）を指す。スルホニルは、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－置換アルキル、－ＳＯ２－シクロアルキル、－ＳＯ２－置換シクロアルキル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－置換アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリール、－ＳＯ２－置換ヘテロアリール、－ＳＯ２－ヘテロシクリル、及び－ＳＯ２－置換ヘテロシクリルを指す。スルホニルアミノは、－ＮＲａＳＯ２アルキル、－ＮＲａＳＯ２－置換アルキル、－ＮＲａＳＯ２シクロアルキル、－－ＮＲａＳＯ２置換シクロアルキル、－ＮＲａＳＯ２アリール、－ＮＲａＳＯ２置換アリール、－－ＮＲａＳＯ２ヘテロアリール、－ＮＲａＳＯ２置換ヘテロアリール、－ＮＲａＳＯ２ヘテロシクリル、－ＮＲａＳＯ２置換ヘテロシクリルを指し、ここで、各Ｒａは独立に、本明細書で定義するとおりである。
カルボキシルは、－ＣＯＯＨまたはその塩を指す。カルボキシエステルは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｃ（Ｏ）β－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロシクリル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロシクリルを指す。（カルボキシエステル）アミノは、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）β－シクロアルキル、－－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロシクリル、及び－ＮＲａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロシクリルを指し、ここで、Ｒａは、本明細書において列挙したとおりである。（カルボキシエステル）オキシは、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換アリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）β－シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ヘテロシクリル、及び－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－置換ヘテロシクリルを指す。オキソは、（＝Ｏ）を指す。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、アンモニアの誘導体を指し、その際、１個または複数の水素原子が、これに限定されないが、アルキル、アルケニル、アリール、及びヘテロシクリル基を含む置換基により置き換えられている。一部の実施形態では、置換アミノには、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒが含まれ得る。カルバマート基は、－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１Ｒ２を指し、ここで、Ｒ１及びＲ２は独立に、水素、脂肪族基、アリール基、またはヘテロシクリル基である。
アミノカルボニルは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を指し、ここで、各Ｒｂは独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルから選択される。また、各Ｒｂは任意選択で、それに結合している窒素と一緒に結合してヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成していてもよいが、ただし、両方のＲｂが、両方とも水素ではないことを条件とする。アミノカルボニルアルキルは、－アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を指し、ここで、各Ｒｂは独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリルから選択される。また、各Ｒｂは任意選択で、それに結合している窒素と一緒に結合してヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリル基を形成していてもよいが、ただし、両方のＲｂが、両方とも水素ではないことを条件とする。アミノカルボニルアミノは、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を指し、ここで、Ｒａ及び各Ｒｂは、本明細書で定義するとおりである。アミノジカルボニルアミノは、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を指し、ここで、Ｒａ及び各Ｒｂは、本明細書で定義するとおりである。アミノカルボニルオキシは、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２を指し、ここで、各Ｒｂは独立に、本明細書で定義するとおりである。アミノスルホニルは、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ）２を指し、ここで、各Ｒｂは独立に、本明細書で定義するとおりである。
イミノは、－Ｎ＝Ｒｃを指し、ここで、Ｒｃは、水素、アミノカルボニルアルキルオキシ、置換アミノカルボニルアルキルオキシ、アミノカルボニルアルキルアミノ、及び置換アミノカルボニルアルキルアミノから選択され得る。
加えて、別段に述べられていない限り、本明細書において示される構造式は、１個または複数の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物も含むことが意図されている。例えば、ジュウテリウム（例えば、ＤまたはＨ２）もしくはトリチウム（例えば、ＴまたはＨ３）による水素の置き換え、または１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－濃縮炭素による炭素の置き換えを含む本構造式を有する化合物は、本発明の範囲に含まれ、その範囲内である。そのような化合物は例えば、分析ツールとして、バイオアッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療薬として有用である。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性有機または無機酸からの化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような慣用の非毒性塩には、塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。他の場合では、上記化合物は、１個または複数の酸性官能基を含んでよく、したがって、薬学的に許容される塩基と共に薬学的に許容される塩を形成し得る。これらの塩も同様に、投与ビヒクルもしくは剤形製造プロセスにおいてその場で、またはその遊離酸性型の精製化合物を、適切な塩基、例えば、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと別に反応させることにより調製することができる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩を形成するために有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。
「プロドラッグ」は、活性薬剤を放出するためには体内での変換を必要とする、活性薬剤の誘導体を指す。ある特定の実施形態では、変換は酵素的変換である。プロドラッグは多くの場合に、ただし、必ずしもではないが、活性薬剤に変換されるまでは薬理学的に不活性である。「プロ部分」は、活性薬剤内の官能基をマスキングして、その活性薬剤をプロドラッグに変換するために使用される保護基の形態を指す。場合によっては、プロ部分は、インビボで酵素的または非酵素的手段により切断される結合（複数可）を介して薬物に結合することとなる。本化合物の任意の簡便なプロドラッグ形態は、例えば、Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ．（”Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ７，２５５－２７０（Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２００８））に記載の戦略及び方法により調製することができる。
式（Ｉ）による化合物またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを本明細書において開示する。
Figure 0007682097000025
各Ａ、Ｂ、及びＸは独立に、窒素または炭素であってよい。各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換もしくは置換スルホニル、置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。ｍは、０～４から選択される整数であってよい。
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
Figure 0007682097000026
であってよいか、またはＲ２及びＲ３は、炭素と一緒に、非置換もしくは置換の３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成していてよい。
Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであってよく、各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は独立に、共有結合、炭素、酸素、あるいは水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい窒素であってよく、かつＺは、ＯまたはＳであってよい。
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、非置換または置換アルキルであってよいか、またはＲ５及びＲ６は、Ｙ２と一緒に環状に結合して、置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成しており、各Ｒ７は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
ｎは、０～４から選択される整数であってよく、Ｒ８は、水素、シアノ、非置換または置換アルキル、及び非置換または置換アリールであってよく、かつＲ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、または非置換もしくは置換アミノからなる群から選択される。
また、式（ＩＩ）による化合物またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを本明細書において開示する。
Figure 0007682097000027
各Ａ、Ｂ、及びＸは独立に、窒素または炭素であってよい。各Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換もしくは置換スルホニル、置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。ｍは、０～４から選択される整数であってよい。
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
Figure 0007682097000028
であってよいか、またはＲ２及びＲ３は炭素と一緒に、非置換もしくは置換の３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成していてよい。
Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであってよく、各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は独立に、共有結合、炭素、酸素、あるいは水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい窒素であってよく、かつＺは、ＯまたはＳであり得る。
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、非置換または置換アルキルであってよいか、またはＲ５及びＲ６は、Ｙ２と一緒に環状に結合して、置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成していてよく、各Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。
ｎは、０～４から選択される整数であってよく、Ｒ８は、水素、シアノ、非置換または置換アルキル、及び非置換または置換アリールであってよく、かつＲ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、または非置換もしくは置換アミノからなる群から選択される。
さらに、式（ＩＩＩ）による化合物またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを本明細書において開示する。
Figure 0007682097000029
各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換もしくは置換スルホニル、置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換もしくは置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。ｍは、０～４から選択される整数であってよい。
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
Figure 0007682097000030
であってよいか、またはＲ２及びＲ３は炭素と一緒に、非置換もしくは置換の３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成していてよい。
Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであってよく、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立に、共有結合、炭素、酸素、あるいは水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい窒素であってよく、かつＹは、ＯまたはＳであってよい。
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、非置換または置換アルキルであってよいか、またはＲ５及びＲ６は、Ｙ２と一緒に環状に結合して、置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成していてよく、各Ｒ７は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換ヘテロアリールであってよい。
ｎは、０～４から選択される整数であってよく、Ｒ８は、水素、シアノ、非置換または置換アルキル、及び非置換または置換アリールであってよく、かつＲ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、または非置換もしくは置換アミノからなる群から選択される。
さらに、式（Ｉ’）による化合物：
Figure 0007682097000031
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ａ’、Ｂ’、及びＸ’はそれぞれ独立に、窒素または炭素であり；
各Ｒ１’は独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＮＲｘ ２、－ＮＨＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２であり；
各Ｒ’は独立に、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
各Ｒｘは独立に、Ｃ１～６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
ｍ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Figure 0007682097000032
であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており；
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり；
Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、及びＹ４’はそれぞれ独立に、共有結合、炭素、酸素、または、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、もしくは置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環で置換されていてもよい窒素であり；
Ｚ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ５’及びＲ６’はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ５’及びＲ６’は、Ｙ２’と一緒に環状に結合して、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環を形成しており；
各Ｒ７’は独立に、－Ｒ’、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’ であり；
ｎ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ８’は、水素、－ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリール環であり；
各Ｒ９’は独立に、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｘ、－ＮＲ’２、または置換されていてもよいアルキルであり；かつ
Ｒ１０’及びＲ１１’はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である］。
さらに、式（Ｉ’’）による化合物：
Figure 0007682097000033
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ａ’、Ｂ’、及びＸ’はそれぞれ独立に、窒素または炭素であり；
各Ｒ１’は独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＮＲｘ ２、－ＮＨＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’であり；
各Ｒ’は独立に、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
各Ｒｘは独立に、Ｃ１～６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基であり；
ｍ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、
Figure 0007682097000034
であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成しており；
Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンであり；
Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、及びＹ４’はそれぞれ独立に、共有結合、炭素、酸素、または、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、もしくは置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環で置換されていてもよい窒素であり；
Ｚ’は、ＯまたはＳであり；
Ｒ５’及びＲ６’はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、または
Ｒ５’及びＲ６’は、Ｙ２’と一緒に環状に結合して、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環を形成しており；
各Ｒ７’は独立に、－Ｒ’、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ’２、または－ＯＲ’ であり；
ｎ’は、０～４から選択される整数であり；
Ｒ８’は、水素、－ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリール環であり；
各Ｒ９’は独立に、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｘ、－ＮＲ’２、または置換されていてもよいアルキルであり；かつ
Ｒ１０’及びＲ１１’はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいＣ１～２ 脂肪族である］。
上記で定義され、かつ本明細書において記載されるとおり、Ａ’は、窒素または炭素である。一部の実施形態では、Ａ’は、窒素である。一部の実施形態では、Ａ’は、炭素である。
一部の実施形態では、Ａ’は、下の表１に示されているものから選択される。
上記で定義され、かつ本明細書において記載されるとおり、Ｂ’は、窒素または炭素である。一部の実施形態では、Ｂ’は、窒素である。一部の実施形態では、Ｂ’は、炭素である。
一部の実施形態では、Ｂ’は、下の表１に示されているものから選択される。
上記で定義され、かつ本明細書において記載されるとおり、Ｘ’は、窒素または炭素である。一部の実施形態では、Ｘ’は、窒素である。一部の実施形態では、Ｘ’は、炭素である。
一部の実施形態では、Ｘ’は、下の表１に示されているものから選択される。
上記で定義されたとおり、各Ｒ１’は独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＮＲｘ ２、－ＮＨＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、または－ＣＯ２Ｒ’である。
一部の実施形態では、Ｒ１’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＳＦ５である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＲｘである。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＲｘ ２である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＨＲｘである。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＳＯ２Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＯ２Ｒ’である。
一部の実施形態では、Ｒ１’は、－Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－Ｆである。
一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ（ＣＨ３）２である。
一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ２Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ≡ＣＣＨである。一部の実施形態では、Ｒ１’は、ビニルである。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ≡ＣＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＯ２Ｈである。
一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＮである。
一部の実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１’ は、－ＯＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１’ は、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１’ は、－ＯＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ１’ は、－ＮＨＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１’ は、－ＮＨＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ１’ は、－Ｎ（ＣＤ３）ＣＯ２ｔＢｕである。一部の実施形態では、Ｒ１’ は、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１’ は、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１’ は、－ＮＨＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ１’ は、－ＮＨＰｈである。一部の実施形態では、Ｒ１’ は、－ＮＨＡｃである。一部の実施形態では、Ｒ１’ は、－Ｎ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000035
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000036
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000037
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000038
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000039
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000040
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000041
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000042
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000043
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000044
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000045
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000046
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000047
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000048
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000049
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000050
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000051
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000052
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000053
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000054
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000055
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000056
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000057
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000058
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000059
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000060
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000061
である。一部の実施形態では、Ｒ１’は、
Figure 0007682097000062
である。
一部の実施形態では、Ｒ１’は、下の表１に示されているものから選択される。
上記で定義されたとおり、各Ｒ’は独立に、水素、あるいはＣ１～６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、水素である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族である。例えば、一部の実施形態では、Ｒ’は、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、または－ＣＦＨ２である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、置換されていてもよい３～８員飽和単環式炭素環式環である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、置換されていてもよい３～８員部分不飽和単環式炭素環式環である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、置換されていてもよいフェニルである。
一部の実施形態では、Ｒ’は、置換されていてもよい８～１０員二環式部分不飽和炭素環式環である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、置換されていてもよい８～１０員二環式芳香族炭素環式環である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～８員飽和単環式複素環式環である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい４～８員部分不飽和単環式複素環式環である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロ芳香環である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８～１０員二環式部分不飽和環である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、窒素、酸素、または硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８～１０員二環式ヘテロ芳香環である。
一部の実施形態では、Ｒ’は、下の表１に示されているものから選択される。
上記で定義されたとおり、各Ｒｘは独立に、Ｃ１～６脂肪族、３～８員飽和もしくは部分不飽和単環式炭素環式環、フェニル、８～１０員二環式部分不飽和もしくは芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～８員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立に選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式部分不飽和もしくはヘテロ芳香環から選択される置換されていてもよい基である。
一部の実施形態では、Ｒｘは、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族である。例えば、一部の実施形態では、Ｒｘは、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、または－ＣＦＨ２である。一部の実施形態では、Ｒｘは、Ｃ１～６アルキルである。
上記で定義されたとおり、ｍ’は、０～４から選択される整数である。
一部の実施形態では、ｍ’は、０である。一部の実施形態では、ｍ’は、１である。一部の実施形態では、ｍ’は、２である。一部の実施形態では、ｍ’は、３である。一部の実施形態では、ｍ’は、４である。
上記で定義されたとおり、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲ’、－ＮＲ’２、－ＮＨＲ’、－ＮＨ２、
Figure 0007682097000063
であるか、またはＲ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ２’は、－Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ２’は、－ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ２’は、－ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、－ＮＲ’２である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、－ＮＨＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、－ＮＨ２である。
一部の実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 0007682097000064
である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 0007682097000065
である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 0007682097000066
である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 0007682097000067
である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 0007682097000068
である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 0007682097000069
である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 0007682097000070
である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 0007682097000071
である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 0007682097000072
である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 0007682097000073
である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 0007682097000074
である。
一部の実施形態では、Ｒ２’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、－ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ２’は、
Figure 0007682097000075
である。
一部の実施形態では、Ｒ３’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ３’は、－Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ３’は、－ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３’は、－ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、－ＮＲ’２である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、－ＮＨＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、－ＮＨ２である。
一部の実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 0007682097000076
である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 0007682097000077
である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 0007682097000078
である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 0007682097000079
である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 0007682097000080
である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 0007682097000081
である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 0007682097000082
である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 0007682097000083
である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 0007682097000084
である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 0007682097000085
である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 0007682097000086
である。
一部の実施形態では、Ｒ３’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ３’は、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、－ＣＤ３である。一部の実施形態では、Ｒ３’は、
Figure 0007682097000087
である。
一部の実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、
Figure 0007682097000088
を形成している。一部の実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、
Figure 0007682097000089
を形成している。一部の実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、
Figure 0007682097000090
を形成している。一部の実施形態では、Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、
Figure 0007682097000091
を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ４’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ４’は、－Ｒ’である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ４’は、－ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ４’は、－ＯＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、－ＮＲ’２である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、－ＮＨＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、－ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、－ＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 0007682097000092
である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 0007682097000093
である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 0007682097000094
である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 0007682097000095
である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 0007682097000096
である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 0007682097000097
である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 0007682097000098
である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 0007682097000099
である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 0007682097000100
である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 0007682097000101
である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、
Figure 0007682097000102
である。
一部の実施形態では、Ｒ４’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、ジュウテリウムである。一部の実施形態では、Ｒ４’は、－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ４’は、－ＣＤ３である。一部の実施形態、Ｒ４’は、
Figure 0007682097000103
である。
一部の実施形態では、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ、下の表１に示されているものから選択される。
上記で定義されたとおり、Ｌ’は、置換されていてもよいＣ１～５アルキレンである。
一部の実施形態では、Ｌ’は、－ＣＨ２－である。
一部の実施形態では、Ｌ’は、下の表１に示されているものから選択される。
上記で定義されたとおり、Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、及びＹ４’はそれぞれ独立に、共有結合、炭素、酸素；または水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、もしくは置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環で置換されていてもよい窒素である。
一部の実施形態では、Ｙ１’は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｙ１’は、炭素である。一部の実施形態では、Ｙ１’は、酸素である。一部の実施形態では、Ｙ１’は、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、または置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環で置換されていてもよい窒素である。
一部の実施形態では、Ｙ２’は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｙ２’は、炭素である。一部の実施形態では、Ｙ２’は、酸素である。一部の実施形態では、Ｙ２’は、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、または置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環で置換されていてもよい窒素である。
一部の実施形態では、Ｙ３’は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｙ３’は、炭素である。一部の実施形態では、Ｙ３’は、酸素である。一部の実施形態では、Ｙ３’は、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、または置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環で置換されていてもよい窒素である。
一部の実施形態では、Ｙ３’は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｙ３’は、炭素である。
一部の実施形態では、Ｙ４’は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｙ４’は、炭素である。一部の実施形態では、Ｙ４’は、酸素である。一部の実施形態では、Ｙ４’は、水素、置換されていてもよいＣ１～６アルキル、または置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環で置換されていてもよい窒素である。
一部の実施形態では、Ｙ４’は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｙ４’は、炭素である。
一部の実施形態では、Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、及びＹ４’はそれぞれ、下の表１に示されているものから選択される。
上記で定義されたとおり、Ｚ’は、ＯまたはＳである。
一部の実施形態では、Ｚ’は、Ｏである。一部の実施形態では、Ｚ’は、Ｓである。
一部の実施形態では、Ｚ’は、下の表１に示されているものから選択される。
上記で定義されたとおり、Ｒ５’及びＲ６’はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいアルキルであるか、またはＲ５’及びＲ６’は、Ｙ２’と一緒に環状に結合して、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和もしくは部分不飽和単環式複素環式環；または窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和もしくは部分不飽和二環式複素環式環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ５’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ５’は、置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ６’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ６’は、置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｙ２’と一緒に環状に結合して、置換されていてもよい３～７員飽和炭素環式環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｙ２’と一緒に環状に結合して、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｙ２’と一緒に環状に結合して、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和または部分不飽和単環式複素環式環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ５’及びＲ６’は、Ｙ２’と一緒に環状に結合して、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい７～１２員飽和または部分不飽和二環式複素環式環を形成している。
一部の実施形態では、Ｒ５’及びＲ６’はそれぞれ、下の表１に示されているものから選択される。
上記で定義されたとおり、各Ｒ７’は独立に、－Ｒ’、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＮＲ’２、－ＮＨＲ’、－ＮＨ２、または－ＯＲ’である。
一部の実施形態では、Ｒ７’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ７’は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ７’は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ７’は、－ＮＯ２である。一部の実施形態では、Ｒ７’は、－ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ７’は、－ＮＲ’２である。一部の実施形態では、Ｒ７’は、－ＮＨＲ’ である。一部の実施形態では、Ｒ７’は、－ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ７’は、－ＯＲ’である。
一部の実施形態では、各Ｒ７’は独立に、下の表１に示されているものから選択される。
上記で定義されたとおり、ｎ’は、０～４から選択される整数である。
一部の実施形態では、ｎ’は、０である。一部の実施形態では、ｎ’は、１である。一部の実施形態では、ｎ’は、２である。一部の実施形態では、ｎ’は、３である。一部の実施形態では、ｎ’は、４である。
上記で定義されたとおり、Ｒ８’は、水素、－ＣＮ、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒ８’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ８’は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ８’は、置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ８’は、置換されていてもよいアリール環である。
一部の実施形態では、Ｒ８’は、下の表１に示されているものから選択される。
上記で定義されたとおり、各Ｒ９’は独立に、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲｘ、－ＮＲ’２、または置換されていてもよいアルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ９’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ９’は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ９’は、－ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ９’は、－ＯＲｘである。一部の実施形態では、Ｒ９’は、－ＮＲ’２である。一部の実施形態では、Ｒ９’は、－ＮＨＲ’である。一部の実施形態では、Ｒ９’は、－ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｒ９’は、置換されていてもよいＣ１～６アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒ９’は、下の表１に示されているものから選択される。
上記で定義されたとおり、Ｒ１０’及びＲ１１’はそれぞれ独立に、水素または置換されていてもよいＣ１～２脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１０’及びＲ１１’はそれぞれ独立に、水素、メチル、またはエチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１０’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１０’は、置換されていてもよいＣ１脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１０’は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１０’は、置換されていてもよいＣ２脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１０’は、エチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１０’は、下の表１に示されているものから選択される。
一部の実施形態では、Ｒ１１’は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ１１’は、置換されていてもよいＣ１脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１１’は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ１１’は、置換されていてもよいＣ２脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒ１１’は、エチルである。
一部の実施形態では、Ｒ１１’は、下の表１に示されているものから選択される。
さらに、式（ＩＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000104
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、Ａ’、Ｂ’、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、及びｍ’のそれぞれは、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおりであり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
さらに、式（ＩＩＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000105
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、及びｍ’のそれぞれは、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
さらに、式（ＩＶ’）による化合物：
Figure 0007682097000106
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’のそれぞれは、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ３である。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ２Ｈである。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＣＦ３である。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＮである。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２である。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、シクロプロピル基である。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、テトラゾールである。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、フェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－Ｂｒである。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ３である。
さらに、式（Ｖ’）による化合物：
Figure 0007682097000107
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、Ｒ１’及びｍ’のそれぞれは、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
さらに、式（ＶＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000108
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、Ｒ１’は、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
さらに、式（ＶＩＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000109
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、及びｍ’のそれぞれは、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
さらに、式（ＶＩＩＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000110
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、及びｍ’のそれぞれは、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
さらに、式（ＩＸ’）による化合物：
Figure 0007682097000111
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、及びｍ’のそれぞれは、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
さらに、式（Ｘ’）による化合物：
Figure 0007682097000112
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒｘ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、もしくは－ＮＲ’２であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成しており；かつ
Ｒ’及びＲｘは、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ３である。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＦ２Ｈである。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＯＣＦ３である。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＮである。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２である。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、シクロプロピル基である。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、テトラゾールである。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、フェニルである。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－Ｂｒである。一部のそのような実施形態では、Ｒ１’は、－ＣＨ３である。
さらに、式（ＸＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000113
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、もしくは－ＮＲ’２であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成しており；かつ
Ｒ’及びＲｘは、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
さらに、式（ＸＩＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000114
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり；かつ
Ｒ’及びＲｘは、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
さらに、式（ＸＩＩＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000115
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＦ５、－ＯＲｘ、－ＳＯ２Ｒ’、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ’であり；かつ
Ｒ’及びＲｘは、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
さらに、式（ＸＩＶ’）による化合物：
Figure 0007682097000116
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり；
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、もしくは－ＮＲ’２であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成しており；かつ
Ｒ’は、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
さらに、式（ＸＶ’）による化合物：
Figure 0007682097000117
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり；
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、もしくは－ＮＲ’２であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成しており；かつ
Ｒ’は、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
さらに、式（ＸＶＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000118
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり；かつ
Ｒ’は、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
さらに、式（ＸＶＩＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000119
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり；
各Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族であり；かつ
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、もしくは－ＮＲ’２であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成している］。
さらに、式（ＸＶＩＩＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000120
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり；
各Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族であり；かつ
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、もしくは－ＮＲ’２であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成している］。
さらに、式（ＸＩＸ’）による化合物：
Figure 0007682097000121
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり；かつ
Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族である］。
さらに、式（ＸＸ’）による化合物：
Figure 0007682097000122
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり；かつ
Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族である］。
さらに、式（ＸＸＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000123
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり；
各Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族であり；かつ
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、もしくは－ＮＲ’２であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成している］。
さらに、式（ＸＸＩＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000124
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり；
各Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族であり；かつ
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、もしくは－ＮＲ’２であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成している］。
さらに、式（ＸＸＩＩＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000125
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり；かつ
Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族である］。
さらに、式（ＸＸＩＶ’）による化合物：
Figure 0007682097000126
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり；かつ
Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族である］。
さらに、式（ＸＸＶ’）による化合物：
Figure 0007682097000127
またはその薬学的に許容される塩を本明細書において開示する
［式中、Ａ’、Ｂ’、Ｘ’、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、及びｍ’のそれぞれは、単独及び組合せの両方で、上記で定義されたとおり、かつ本明細書において提供される実施形態に記載されているとおりである］。
「処置」という用語は、「治療方法」という用語と本明細書において互換的に使用され、かつ１）診断された病的状態、疾患または障害を治癒する、減速させる、その症状を軽減する、及び／またはその進行を停止させる治療的処置または方策、ならびに２）ならびに予防的／防止的方策の両方を指す。処置を必要とするものには、特定の医学的疾患または障害をすでに有する個体、さらには、障害を最終的に得るであろう個体（すなわち、リスクがあるか、または予防的方策を必要とするもの）が含まれ得る。
本明細書で使用される場合の「対象」という用語は、本方法が実行される任意の個体または患者を指す。一般に、対象はヒトであるが、当業者には分かるであろうとおり、対象は動物であってもよい。
「治療有効量」、「有効用量」、「治療上有効な用量」、「有効量」などの用語は、上記化合物を投与することにより、求められている組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発するであろう本化合物の量を指す。一般に、応答は、患者における症状の寛解か、または所望の生物学的転帰のいずれかである。一部の実施形態では、そのような量は、アドレナリン受容体を調節するために十分であるべきである。
一部の実施形態では、アドレナリン受容体調節化合物の有効量は、約５０ｎｇ／ｍｌ～５０ｐｇ／ｍｌ（例えば、約５０ｎｇ／ｍｌ～４０ｐｇ／ｍｌ、約３０ｎｇ／ｍｌ～２０ｐｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～１０μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～１μｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～８００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～７００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～６００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～５００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ～４００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌ～４００ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌ～３００ｎｇ／ｍｌ、約６０ｎｇ／ｍｌ～１００ｎｇ／ｍｌ、約６５ｎｇ／ｍｌ～８５ｎｇ／ｍｌ、約７０ｎｇ／ｍｌ～９０ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～９００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～８００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～７００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～６００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～５００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ～４００ｎｇ／ｍｌ、または約２００ｎｇ／ｍｌ～約ｎｇ／ｍｌ）の範囲の量である。
一部の実施形態では、アドレナリン受容体調節化合物の有効量は、約１０ｐｇ～１００ｍｇ、例えば、約１０ｐｇ～５０ｐｇ、約５０ｐｇ～１５０ｐｇ、約１５０ｐｇ～２５０ｐｇ、約２５０ｐｇ～５００ｐｇ、約５００ｐｇ～７５０ｐｇ、約７５０ｐｇ～１ｎｇ、約１ｎｇ～１０ｎｇ、約１０ｎｇ～５０ｎｇ、約５０ｎｇ～１５０ｎｇ、約１５０ｎｇ～２５０ｎｇ、約２５０ｎｇ～５００ｎｇ、約５００ｎｇ～７５０ｎｇ、約７５０ｎｇ～１ｍｇ、約１ｐｇ～１０ｐｇ、約１０ｐｇ～５０ｐｇ、約５０ｐｇ～１５０ｐｇ、約１５０ｐｇ～２５０ｐｇ、約２５０ｐｇ～５００ｐｇ、約５００ｐｇ～７５０ｐｇ、約７５０ｐｇ～１ｍｇ、約１ｍｇ～５０ｍｇ、約１ｍｇ～１００ｍｇ、または約５０ｍｇ～１００ｍｇの範囲の量である。上記量は、単回用量であってよいか、または総一日量であってよい。総一日量は、約１０ｐｇ～１００ｍｇの範囲であってよいか、または約１００ｍｇ～５００ｍｇの範囲であってよいか、または約５００ｍｇ～１０００ｍｇの範囲であってよい。
また、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＶ’）、式（Ｖ’）、式（ＶＩ’）、式（ＶＩＩ’）、式（ＶＩＩＩ’）、式（ＩＸ’）、式（Ｘ’）、式（ＸＩ’）、式（ＸＩＩ’）、式（ＸＩＩＩ’）、式（ＸＩＶ’）、式（ＸＶ’）、式（ＸＶＩ’）、式（ＸＶＩＩ’）、式（ＸＶＩＩＩ’）、式（ＸＩＸ’）、式（ＸＸ’）、式（ＸＸＩ’）、式（ＸＸＩＩ’）、式（ＸＸＩＩＩ’）、式（ＸＸＩＶ’）、及び式（ＸＸＶ’）の構造式を有する、本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物を本明細書において開示する。「薬学的に許容される担体」という用語は、本開示の化合物と一緒に、かつその薬理活性を破壊せずに患者に投与することができる非毒性担体を指す。これらの組成物において使用することができる薬学的に許容される担体には、これに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれる。
活性成分として本明細書に記載の化合物のみを含む医薬組成物では、これらの組成物を投与するための方法は加えて、対象に、追加の薬剤または治療を投与するステップを含んでよい。そのような治療には、これに限定されないが、貧血治療、糖尿病治療、高血圧治療、コレステロール治療、神経薬理学的薬物、心臓血管機能を調節する薬物、炎症、免疫機能、血液細胞の産生を調節する薬物；ホルモン及びアンタゴニスト、胃腸機能に影響を及ぼす薬物、微生物疾患の化学療法薬、及び／または新生物疾患の化学療法薬が含まれる。他の薬理学的治療は、任意の薬物クラスで見い出される任意の他の薬物または生物学的物質を含み得る。例えば、他の薬物クラスは、アレルギー／感冒／ＥＮＴ治療、鎮痛薬、麻酔薬、抗炎症薬、抗微生物薬、抗ウイルス薬、喘息／肺治療、心臓血管治療、皮膚科治療、内分泌／代謝療法、胃腸治療、がん治療、免疫治療、神経治療、眼治療、精神医学的治療またはリウマチ治療を含み得る。本明細書に記載の化合物と共に投与することができる薬剤または治療の他の例には、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制薬、サイトカイン、成長因子、免疫調節薬、プロスタグランジンまたは抗血管過増殖化合物が含まれる。
本明細書で使用される場合の「治療有効量」という用語は、（１）疾患、状態または障害に対して素因を有し得るが、その疾患の病態または総体的症状をまだ経験していない、または表示していない個体において、疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害を予防すること、（２）疾患、状態または障害の病態または総体的症状を経験している、または表示している個体において疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態、または障害を阻害すること（すなわち、病態及び／または総体的症状のさらなる発生を停止させること）、及び（３）疾患を寛解させること；例えば、疾患、状態または障害の病態または総体的症状を経験している、または表示している個体において疾患、状態または障害を寛解させること（すなわち、病態及び／または総体的症状を逆転させること）のうちの１つまたは複数を含む、研究者、獣医師、医師または他の臨床医により求められている組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、アドレナリン受容体調節化合物（例えば、アドレナリン受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニスト）であり得る。本開示のアドレナリン受容体調節化合物は、一部の実施形態では、インビトロまたはインビボで標的アドレナリン受容体の活性を調節する際に使用することができる。本方法の態様は、所望の活性が存在するかどうかを決定するために、試料を有効量のアドレナリン受容体調節化合物（例えば、本明細書に記載のとおり）と接触させることを含む。
アドレナリン受容体（ＡＤＲ）は、身体全体で広く発現するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、かつ認知、ストレス関連挙動、炎症、及び平滑筋収縮／拡張、心筋収縮、気道反応性及び認知を含む複数の生理的プロセスの制御において重要な役割を果たす。アドレナリン受容体は、ノルアドレナリン（ＮＡ）及びアドレナリンの中枢及び末梢作用を媒介する。ＡＤＲには、α－アドレナリン受容体及びβ－アドレナリン受容体を含めて複数のサブタイプが存在する。各サブタイプは、別個のパターンで発現され、かつ種々の生理的プロセスに関係する。したがって、１つのサブタイプを選択的に標的とするリガンドは、異なるＡＤＲサブタイプの役割を同定するためのリサーチツールとしても、ＮＡ及びアドレナリン系の機能障害に関連する複数の疾患のための治療薬としても貴重である。
β－アドレナリン受容体はさらに、３種のサブタイプ、すなわち、β１－アドレナリン受容体（β１－ＡＤＲ）、β２－アドレナリン受容体（β２－ＡＤＲ）、及びβ３－アドレナリン受容体（β３－ＡＤＲ）を含む。これらのサブタイプは別個のパターンで発現され、かつ異なる生理的プロセスに関係するので、１種のサブタイプを選択的に標的とし得るリガンドは、複数の疾患について治療上の可能性を有する。しかしながら、サブタイプ選択的リガンドの発見は、これらのサブタイプが共有する配列相同性が高レベルであるので困難である。β－アドレナリン受容体のための多くの既存のアゴニストはまた、劣った血液脳関門（ＢＢＢ）透過を示し、これは、中枢神経系（ＣＮＳ）適用のための創薬に努力を要する。
一群のＧタンパク質共役受容体として、アドレナリン受容体は、Ｇタンパク質－及びβ－アレスチン依存性経路を介してシグナル伝達する。Ｇタンパク質－またはβ－アレスチンシグナル伝達は、種々の生理学的応答を媒介し得る。最近では、アゴニストはシグナル伝達経路のバイアス活性化を示し得ることが明らかになっている。受容体を活性化させ、かつ経路依存的に応答を生成するリガンドの能力は、「シグナル伝達バイアス」または「機能的選択性」と呼ばれている。Ｇタンパク質及びβ－アレスチンは別個の生理的プロセスを媒介するので、バイアスアゴニストは、治療上の選択性の改善を有害作用の減少と共にもたらし得る。したがって、本開示は、改善された血液脳関門（ＢＢＢ）透過を有するβ－アドレナリン受容体サブタイプ選択的アゴニストを対象とする。
アドレナリン受容体調節化合物は、標的アドレナリン受容体のアゴニストであり得る。場合によっては、アドレナリン受容体調節化合物の有効量は、細胞におけるアドレナリン受容体に関連する活性を、対照、例えば、受容体の既知の活性レベルを示す対照細胞と比べて、１０％またはそれ以上、例えば、２０％またはそれ以上、３０％またはそれ以上、４０％またはそれ以上、５０％またはそれ以上、６０％またはそれ以上、７０％またはそれ以上、８０％またはそれ以上、９０％またはそれ以上、１００％またはそれ以上、２００％またはさらにそれ以上活性化させるために十分な量である。
上記アドレナリン受容体調節化合物は、標的アドレナリン受容体の部分アゴニストであり得る。場合によっては、アドレナリン受容体調節化合物の有効量は、細胞においてアドレナリン受容体の部分的アゴニズムを達成するために十分な量であり、例えば、その際、本化合物は、対照、例えば、完全に活性化された受容体と比べて、受容体の１０％活性化またはそれ以上、例えば、２０％またはそれ以上、３０％またはそれ以上、４０％またはそれ以上、５０％またはそれ以上、６０％またはそれ以上、７０％またはそれ以上、８０％またはそれ以上、または９０％またはそれ以上を達成する。部分アゴニズムは、任意の簡便な方法、例えば、１００％活性化対照として既知の完全アゴニストを使用する細胞ベースのアッセイを使用して評価することができ、その際、受容体の相対最大活性化を、完全アゴニストと比べて測定することができる。
上記アドレナリン受容体調節化合物は、標的アドレナリン受容体のアンタゴニストであり得る。場合によっては、アドレナリン受容体調節化合物の有効量は、試料において標的アドレナリン受容体の活性を、対照、例えば、目的の化合物と接触していない試料と比べて、１０％またはそれ以上、例えば、２０％またはそれ以上、３０％またはそれ以上、４０％またはそれ以上、５０％またはそれ以上、６０％またはそれ以上、７０％またはそれ以上、８０％またはそれ以上、９０％またはそれ以上、またはさらにそれ以上阻害する、または低下させるために十分な量である。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、β２アドレナリン受容体の低ｎＭ部分アゴニストとして作用する。例えば、一部の実施形態では、本開示の化合物は、約１ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１５ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、３５ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、４５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、５５ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、６５ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、８５ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、９５ｎＭ未満、または１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。一部の実施形態では、本開示の化合物は、β２アドレナリン受容体の低ｎＭ部分アゴニストとして作用し、かつ約０．００１ｎＭ～約２００ｎＭ、０．００１ｎＭ～約１５０ｎＭ、０．００１ｎＭ～約１００ｎＭ、０．０１ｎＭ～約１００ｎＭ、０．１ｎＭ～約１００ｎＭ、または約０．１ｎＭ～約８０ｎＭ、または約０．１ｎＭ～約６０ｎＭ、または約０．１ｎＭ～約４０ｎＭ、または約０．１ｎＭ～約３０ｎＭ、または約０．１ｎＭ～約２０ｎＭ、または約０．１ｎＭ～約１０ｎＭのＥＣ５０を有する。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、β２アドレナリン受容体の低μＭ部分アゴニストとして作用する。例えば、一部の実施形態では、本開示の化合物は、約０．１μＭ未満、約０．５μＭ未満、約１．０μＭ未満、約１．５μＭ未満、約２．０μＭ未満、約２．５μＭ未満、約３．０μＭ未満、約３．５μＭ未満、約４．０μＭ未満、約４．５μＭ未満、約５．０μＭ未満、約５．５μＭ未満、約６．０μＭ未満、約６．５μＭ未満、約７．０μＭ未満、約７．５μＭ未満、約８．０μＭ未満、約８．５μＭ未満、約９．０μＭ未満、約９．５μＭ未満、または約１０．０μＭ未満のＥＣ５０を有する。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、β２アドレナリン受容体の低μＭ部分アゴニストとして作用し、かつ約０．０１μＭ～約１０μＭ、約０．０１μＭ～約９．０μＭ、約０．０１μＭ～約８．０μＭ、約０．０１μＭ～約７．０μＭ、約０．０１μＭ～約６．０μＭ、約０．０１μＭ～約５．０μＭ、約０．０１μＭ～約４．０μＭ、約０．０１μＭ～約３．０μＭ、約０．０１μＭ～約２．０μＭ、約０．０１μＭ～約１．０μＭ、約０．０１μＭ～約９．０μＭ、約０．１μＭ～約１．０μＭのＥＣ５０を有する。
上記方法の一部の実施形態では、標的アドレナリン受容体は、β１－アドレナリン受容体である。上記方法の一部の実施形態では、標的アドレナリン受容体は、β２－アドレナリン受容体である。上記方法の一部の実施形態では、標的アドレナリン受容体は、β３－アドレナリン受容体である。一部の実施形態では、上記化合物は、β１－アドレナリン受容体及びβ２－アドレナリン受容体の両方についてのアゴニストである。ある特定の場合では、上記化合物は、β１－アドレナリン受容体よりもβ２－アドレナリン受容体について選択的である。
標的アドレナリン受容体は、細胞において細胞内シグナルまたは経路の媒介を担うものであり得る。一部の実施形態では、試料は細胞を含み、アドレナリン受容体の調節は、細胞において生理的プロセスを調節する。本方法を使用して、任意の簡便な生理的プロセスを、細胞において調節するための標的とすることができる。一部の実施形態では、生理的プロセスは心臓機能に関与するものであり、ある特定の事例では、生理的プロセスは、認知機能に関与するものである。ある特定の事例では、生理的プロセスは、炎症経路または状態に関与するものである。本方法は、細胞内のシグナル伝達分子、例えば、ｃＡＭＰの細胞内濃度の媒介を提供し得る。本方法は、標的アドレナリン受容体の部分的または完全な遮断を提供して、試料においてｃＡＭＰの調節（例えば、活性化）をもたらし得る。一部の実施形態では、上記方法は、細胞のβ－アレスチン経路を調節しない。場合によっては、細胞は炎症性細胞であり、かつその細胞の機能が制御される。本方法は、細胞において炎症経路の阻害をもたらし得る。場合によっては、ＴＮＦ－アルファが細胞において阻害され、例えば、本方法を実行することにより、ＴＮＦ－アルファの濃度または産生が減少する。上記方法のある特定の実施形態では、細胞はニューロンである。一部の実施形態では、アドレナリン受容体を調節することで、神経発生が増強する。
本開示の化合物は、これに限定されないが、心筋梗塞、卒中、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリック病（筋萎縮性側索硬化症）、ハンチントン病、多発性硬化症、老人性認知症、皮質下認知症、動脈硬化性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、他の認知症、脳血管炎、てんかん、トゥーレット症候群、ウィルソン病、ピック病、脳炎、脳脊髄炎、髄膜炎、プリオン病、小脳運動失調、小脳変性、脊髄小脳変性症候群、フリードライヒ運動失調、毛細血管拡張性運動失調、脊髄性筋栄養障害、進行性核上麻痺、ジストニア、筋肉痙縮、振戦、網膜色素変性、線条体黒質変性、ミトコンドリア脳筋症、ニューロンセロイド脂褐素症、皮質下梗塞を伴う常染色体優性脳動脈症（ＣＡＤＡＳＩＬ）及び糖尿病性網膜症を含む、本明細書に記載の疾患を制御する、予防する、処置するために、慣用の手法で使用することができる。そのような処置の方法、それらの投薬量レベル及び要件は、当業者であれば、利用可能な方法及び技術から選択することができる。
本明細書で使用される場合、「組合せ」「組み合わせた」という用語、及び関連する用語は、本開示による治療薬の同時または連続投与を指す。例えば、上記化合物を、別の治療薬と同時にまたは連続的に、別々の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒に投与することができる。したがって、本開示は、上記化合物、追加の治療薬、及び薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。患者または個体が両方の薬剤に同時に曝露された場合に、その２種以上の薬剤は典型的には「組み合わせて」投与されたと判断される。多くの実施形態では、患者または個体が特定の標的組織または試料において（例えば、脳において、血清においてなど）、治療関連のレベルの薬剤を同時に示す場合に、その２種以上の薬剤は「組み合わせて」投与されたと判断される。
本開示の化合物が他の薬剤との併用療法で投与される場合、それらは患者に連続的に、または同時に投与されてよい。別法では、本開示による医薬または予防組成物は、イベルメクチン、または本明細書に記載の任意の他の化合物、及び別の治療または予防薬の組み合わせを含む。特定の疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療薬は、「処置される疾患、または状態に適した薬剤」と称されることもある。
一部の実施形態では、本方法は、治療有効量の１種または複数の追加の活性薬剤を投与する工程を含む。併用療法とは、アドレナリン受容体調節化合物が、単一の疾患または状態を処置するために別の治療薬と併用され得ることを意味する。特定の実施形態では、本開示の化合物を、本開示の化合物を含む組成物の成分として、または別の組成物の成分として投与され得る別の治療薬の投与と同時に投与する。
本化合物を、様々な治療適用において他の治療薬と組み合わせて投与することができる。併用療法のための目的の治療適用には、標的アドレナリン受容体の活性が疾患進行において原因または悪化因子である適用が含まれる。したがって、本化合物は、対象における標的アドレナリン受容体の阻害が望ましい併用療法において使用することができる。本化合物を含む併用療法により処置することができる疾患状態の例には、これに限定されないが、心臓状態または疾患、神経変性または神経発生疾患、呼吸障害、喘息、記憶障害、うつ病、炎症性疾患、卒中、虚血性脳または組織損傷及びがんが含まれる。本アドレナリン受容体調節化合物と合わせて使用することができる目的の薬剤には、これに限定されないが、抗うつ薬、抗精神病薬、ベータ遮断薬、血管収縮薬、抗低血圧薬、充血除去薬、化学療法薬、アルツハイマー病において使用される薬剤、及び抗炎症薬が含まれる。
本アドレナリン受容体調節化合物は、心臓性ショック、高血圧、鬱血性心不全、虚血性心疾患、不整脈、心筋梗塞または虚血性心疾患などの心臓状態の処置において有用な任意の薬剤と合わせて使用することができる。本アドレナリン受容体調節化合物と合わせて使用することができる目的の薬剤には、これに限定されないが、デノパミン、ドブタミン、キサモテロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ピンドロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、ボルチオキセチン、カルベジロール、ラベタロール、フェントラミン、プラゾシン、シラゾリン、メトキサミン、シネフリン、エチレフリン、メタラミノール、ミドドリン、及びクマリンが含まれる。
本アドレナリン受容体調節化合物は、神経変性または神経発生疾患、例えば、アルツハイマー病、記憶障害、認知障害、うつ病、卒中及び虚血性脳もしくは組織損傷、ダウン症または自閉症の処置において有用な任意の薬剤と合わせて使用することができる。本アドレナリン受容体調節化合物と合わせて使用することができる目的の薬剤には、これに限定されないが、アセプロマジンが含まれる。一部の実施形態では、本アドレナリン受容体調節化合物は、疾患、例えば、神経変性または神経発生疾患の処置において、コリンエステラーゼ阻害薬またはＮＭＤＡ受容体調節物質と組み合わせて使用することができる。目的の薬剤には、これに限定されないが、ドネペジル、アリセプト、ガランタミン、ラザジン、メマンチン、ナメンダ、リバスチグミン、エクセロン、タクリン及びコグネックスが含まれる。本アドレナリン受容体調節化合物と合わせて使用することができる目的の他の薬剤には、これに限定されないが、４－ＮＥＭＤ、７－Ｍｅ－マルサニジン（ｍａｒｓａｎｉｄｉｎｅ）、アグマチン、アプラクロニジン、ブリモニジン、カンナビゲロール、クロニジン、デトミジン、デクスメデトミジン、ファドルミジン、グアナベンズ、グァンファシン、ロフェキシジン、マルサニジン、メデトミジン、メタンフェタミン、ミバゼロール、リルメニジン、ロミフィジン、タリペキソール、チアメニジン、チザニジン、トロニジン、キシラジン、キシロメタゾリン、アリピプラゾール、アセナピン、アチパメゾール、シラゾリン、クロザピン、エファロキサン、イダゾキサン、ルラシドン、メルペロン、ミアンセリン、ミルタザピン、ナピタン、オランザピン、パリペリドン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピリベジル、ラウオルシン、リスペリドン、ロチゴチン、クエチアピン、ノルクエチアピン、セチプチリン、トラゾリン、ヨヒンビン、ジプラシドン及びゾテピンが含まれる。本アドレナリン受容体調節化合物と合わせて使用することができる目的の他の薬剤には、これに限定されないが、ビトルテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソプレナリンまたはイソプロテレノール、レボサルブタモールまたはレバルブテロール、オルシプレナリンまたはメタプロテレノール、ピルブテロール、プロカテロール、サルブタモールまたはアルブテロール、テルブタリン、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、インダカテロール、ミルベテロール、オロダテロール、ビランテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソクスプリン、リトドリン、サルブタモールまたはアルブテロール、テルブタリン、ジルパテロール、ＩＣＩ－１１８，５５１及びブトキサミンが含まれる。
本開示の組成物及び方法において利用される化合物を、選択的生物学的特性を増強するために適切な官能基を付加することにより修飾することもできる。そのような修飾は当技術分野で公知であり、それには、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、または中枢神経系）への生物学的透過を増大させるもの、経口利用能を増大させるもの、注射による投与を可能にするために溶解性を上昇させるもの、代謝を変更するもの、及び／または排泄速度を変更するものが含まれる。
好ましい実施形態によれば、本開示の組成物を、対象または患者、例えば、哺乳類、好ましくは、ヒトに医薬投与するために製剤化する。そのような医薬組成物を、対象において本明細書に記載の疾患のいずれかを寛解する、処置する、または予防するために使用する。
本開示の薬剤を多くの場合に、活性治療薬、すなわち、及び様々な他の薬学的に許容される成分を含む医薬組成物として投与する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１５ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）を参照されたい。好ましい形態は、意図されている投与様式及び治療適用に依存する。上記組成物は、所望の製剤に応じて、動物またはヒト投与のための医薬組成物を製剤化するために一般に使用されるビヒクルと定義される薬学的に許容される非毒性担体または希釈剤を含んでもよい。希釈剤を、組合せの生物学的活性に影響を及ぼさないように選択する。そのような希釈剤の例は、蒸留水、生理学的リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、デキストロース液、及びハンクス液である。加えて、上記医薬組成物または製剤は、他の担体、補助剤、または非毒性、非治療用、非免疫原性安定剤などを含んでもよい。
一部の実施形態では、本開示は、これに限定されないが、卒中、虚血、アルツハイマー病、強直性脊椎炎、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、アテローム硬化症、クローン病、大腸炎、皮膚炎、憩室炎、線維筋痛症、肝炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、腎炎、潰瘍性大腸炎及びパーキンソン病を含む本明細書に記載の疾患の処置において使用するための、１種または複数の薬学的に許容される担体（添加剤）及び／または希釈剤と一緒に製剤化されている治療有効量の１種または複数の上記化合物を含む薬学的に許容される組成物を提供する。上記化合物を単独で投与することも可能であるが、上記化合物を本明細書に記載のとおりの医薬製剤として投与することが好ましい。上記化合物を他の医薬品から類推して、ヒト医学または獣医学において使用するために、任意の簡便な方法で投与するために製剤化することができる。
詳細に記載されているとおり、経口投与、例えば、飲薬（水性もしくは非水性液剤または懸濁剤）、錠剤、例えば、頬側、舌下、及び全身吸収を標的としたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤；例えば、滅菌液剤または懸濁剤、または持続放出製剤として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与；例えば、皮膚、肺、または口腔に適用されるクリーム剤、軟膏剤、または制御放出貼付剤もしくは噴霧剤としての局所施与；例えば、膣坐剤、クリーム剤またはフォーム剤として膣内または直腸内；舌下；眼；経皮；または経鼻、肺及び他の粘膜表面に適応されたものを含めて、本開示の医薬組成物を固体または液体形態で投与するために特別に製剤化してもよい。
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、さらには着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤も上記組成物中に存在してよい。
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど；及び金属キレート化剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。
本開示に従って使用するための製剤には、経口、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣及び／または非経口投与に適したものが含まれる。上記製剤を単位剤形で好都合に提供することができ、かつ薬学の分野で周知の任意の方法により調製することができる。単一の剤形を生産するために担体物質と合わせることができる活性成分の量は、処置されるホスト、及び特定の投与様式に応じて変動する。単一の剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、この量は活性成分約１％～約９９％の範囲である。一部の実施形態では、この量は、約５％～約７０％、約１０％～約５０％、または約２０％～約４０％の範囲である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載のとおりの製剤は、シクロデキストリン、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、及びポリマー担体、例えば、ポリエステル及びポリ無水物からなる群から選択される添加剤と；本開示の化合物とを含む。ある特定の実施形態では、上述の製剤は、本開示の上記化合物を経口で生物学的に利用可能にする。
上記化合物を含む製剤または組成物を調製する方法は、本開示の化合物を担体及び、任意選択で、１種または複数の副成分と会合させるステップを含む。一般に、本開示の化合物を液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要な場合には、製品を成形することにより、製剤を調製することができる。
医薬組成物は、滅菌注射用製剤の形態で、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤としてであってよい。この懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）及び懸濁化剤を使用する当技術分野で公知の技術により製剤化することができる。滅菌注射用製剤はまた、非毒性非経口許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤または懸濁剤、例えば、１，３－ブタンジオール中の液剤としてであってよい。使用することができる許容されるビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。この目的では、合成モノ－またはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。天然の薬学的に許容される油状物、例えば、特にポリオキシエチル化バージョンでのオリブ油またはヒマシ油であるような、脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体が注射剤の調製において有用である。これらの油性液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、スイス薬局方に記載のもの、または同様のアルコールを含んでよい。他の一般に使用される界面活性剤、例えば、薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用されるＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ及び他の乳化剤または生物学的利用能促進剤も、製剤の目的のために使用することができる。
場合によっては、薬物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることが望ましいことがある。これは、不十分な水溶性を有する結晶質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは次いで、結晶のサイズ及び結晶形に依存し得る。別法では、非経口投与された薬物形態の吸収の遅延を、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成する。
注射用デポー剤形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で上記化合物のマイクロカプセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比率、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に上記薬物を捕捉することにより調製することもできる。
本開示の医薬組成物は、これに限定されないが、カプセル剤、錠剤、ならびに水性懸濁剤及び液剤を含む任意の経口許容される剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合では、一般に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも典型的には添加される。カプセル剤形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤及び液剤及びプロピレングリコールを経口投与する場合には、上記活性成分を乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせる。所望の場合には、ある特定の甘味剤及び／または香味剤及び／または着色剤を添加することができる。
経口投与に適した本明細書に記載の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味剤添加された基剤、通常はスクロース及びアラビアゴムまたはトラガカントを使用）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（不活性な基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアラビアゴムを使用）として、及び／または口内洗剤として、などの形態であってよく、その際、それぞれ、所定の量の本開示の化合物を活性成分として含有する。本明細書に記載の化合物を、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤など）では、活性成分を１種または複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／または次のいずれか：充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／またはアラビアゴムなど；保湿剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラート、及び非イオン性界面活性剤など；吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；ならびに着色剤と混合する。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合では、上記医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を使用して、ソフト及びハードシェルゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
錠剤を、任意選択で１種または複数の副成分と共に圧縮または成形することにより作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、粉末化化合物の混合物を不活性な液体希釈剤で加湿する適切な機械で作製することができる。固体担体を使用する場合、製剤は、錠剤形態であってよいか、粉末またはペレット形態でハードゼラチンカプセルに入れられていてよいか、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形態であってよい。固体担体の量は、例えば、約２５～８００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ～４００ｍｇで変動する。液体担体を使用する場合、製剤は、例えば、シロップ剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、滅菌注射液、例えば、アンプルまたは非水性液体懸濁剤の形態であってよい。組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば、上述の担体をハードゼラチンカプセルシェルで使用する任意のルーチン的なカプセル封入が適している。
錠剤及び他の固体剤形、例えば、糖剤、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤に、任意選択で割線を入れることができるか、またはそれらをコーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング及び医薬製剤化分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。それらを別法では、または加えて、例えば、所望の放出プロファイルを得るための様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／またはマイクロスフェアを使用して製剤化して、その中の活性成分の遅延または制御放出を得ることができる。それらを、急速放出のために製剤化する、例えば、フリーズドライすることができる。それらを、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または使用直前に滅菌水、もしくはいくつかの他の滅菌注射用媒体に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。これらの組成物は任意選択で、不透明化剤を含有してもよく、かつ任意選択で遅延手法で、消化管のある特定の部分でのみ、またはそこで優先的に活性成分（複数可）を放出する組成物のものであってよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びろうが含まれる。上記活性成分は、適切な場合には、上記添加剤のうちの１種または複数を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。
本開示の化合物を経口投与するための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含有してよい。
不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料及び防腐剤も含んでよい。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントなど、ならびにそれらの混合物を含んでよい。
本開示の医薬組成物は直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本開示の化合物を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶融して活性成分を放出するはずである適切な非刺激性添加剤と混合することにより調製することができる。そのような物質には、これに限定されないが、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。
所望の処置が、局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官に関係する場合、本開示の医薬組成物の局所投与は特に有用である。皮膚に局所適用するためには、上記医薬組成物を、担体に懸濁または溶解した活性成分を含有する適切な軟膏剤で製剤化すべきである。本開示の化合物を局所投与するための担体には、これに限定されないが、鉱油、流動石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう及び水が含まれる。別法では、上記医薬組成物を、担体に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームで製剤化することができる。適切な担体には、これに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれる。本開示の医薬組成物を、直腸坐剤製剤により、または適切な浣腸製剤で下部腸管に局所適用することもできる。局所投与される経皮貼付剤も本開示に含まれる。
本開示の医薬組成物は、経鼻エアロゾルまたは吸入により投与することができる。そのような組成物を、医薬製剤の分野で周知の技術により調製し、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロ炭素、及び／または当技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
眼科用では、上記医薬組成物を、等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含むか、もしくは含まない等張性ｐＨ調節滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化することができる。別法では、眼科用では、上記医薬組成物を、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化することができる。
経皮貼付剤は、身体への本開示の化合物の制御送達をもたらすという追加の利点を有する。適正な媒体への上記化合物の溶解または分散により、そのような剤形を作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通過する上記化合物の流出を増大させることもできる。速度制御膜を用意するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに上記化合物を分散させることで、そのような流出の速度を制御することができる。
本開示の医薬組成物で使用することができる適切な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリブ油、ならびに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。例えば、コーティング物質、例えばレシチンを使用することにより、分散剤の場合には必要な粒径を維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより、適正な流動性を維持することができる。
そのような組成物は、補助剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含有してもよい。ある特定の実施形態では、１種または複数の抗菌剤及び／または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことが望ましいことがある。別法では、または加えて、等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物に含むことが望ましいことがある。加えて、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることにより、注射用医薬形態の長時間吸収を達成することができる。
ある特定の実施形態では、上記化合物または医薬製剤を経口投与する。他の実施形態では、上記化合物または医薬製剤を静脈内投与する。代替の投与経路には、舌下、筋肉内、及び経皮投与が含まれる。
本明細書に記載の化合物をヒト及び動物に医薬品として投与する場合、それらを、そのままで、または例えば、活性成分０．１％～９９．５％（より好ましくは、０．５％～９０％）を薬学的に許容される担体との組み合わせで含有する医薬組成物として与えることができる。
本明細書に記載の製剤を経口、非経口、局所、または直腸で与えることができる。それらはもちろん、関連投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらを、錠剤またはカプセル剤の形態で、注射、吸入、点眼液、軟膏剤、坐剤などにより、注射、注入または吸入による投与；ローション剤または軟膏剤により局所で；及び坐剤により直腸で投与する。経口投与が好ましい。
そのような化合物を、経口、例えば噴霧剤によるような経鼻、直腸、膣内、非経口、槽内ならびに頬側及び舌下を含めて、散剤、軟膏剤または滴剤によるような局所を含む任意の適切な投与経路により、治療のためにヒト及び他の動物に投与することができる。
選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用され得る本明細書に記載の化合物、及び／または本開示の医薬組成物を、当業者に公知の慣用の方法により、薬学的に許容される剤形に製剤化する。
患者に対して毒性であることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式で所望の治療反応を達成するために有効である上記活性成分の量を得るために、本開示の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは変動し得る。
開示のアドレナリン受容体調節化合物を含むキットも提供する。本開示のシステムは、患者などの対象に投与するために、例えば健康管理実務者よりまとめられた活性薬剤の集合を含む。そのようなシステムは、アドレナリン受容体調節化合物及び本明細書に開示の１種または複数の追加の活性薬剤を含んでよい。提供されるアドレナリン受容体調節化合物を含むキットは、１つまたは複数の投薬量のアドレナリン受容体調節化合物、及び任意選択で１つまたは複数の投薬量の１種または複数の追加の活性薬剤を含んでよい。好都合には、上記製剤を単位剤形で提供してよい。そのようなキットには、製剤（複数可）、例えば、単位用量を収容する容器に加えて、本明細書に記載される方法における本製剤の使用を記載する情報添付文書、例えば、細胞増殖性疾患状態を処置するために本単位用量を使用するための指示書が存在する。これらの指示書は、本システム及びキットにおいて様々な形態で存在してよく、そのうちの１つまたは複数は、上記キット内に存在してよい。これらの指示書が存在し得る１つの形態は、上記キットの包装内の適切な媒体または基材上に印刷された情報、例えば、情報がその上に印刷されている紙片として、添付文書で、などである。また別の手段は、情報が記録されているコンピューター読み取り可能な媒体、例えば、フロッピーディスク、ＣＤなどであろう。存在し得るまた別の手段は、離れた場所で情報にアクセスするためにインターネットを介して使用することができるウェブサイトアドレスである。任意の簡便な手段が、上記キット内に存在してよい。
下の表１に、本開示において合成され、特徴づけられた化合物を図示する。表１にはまた、本開示により企図される代表的な化合物も図示する。
（表１）本開示の化合物
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一部の実施形態では、本開示は、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
また、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＶ’）、式（Ｖ’）、式（ＶＩ’）、式（ＶＩＩ’）、式（ＶＩＩＩ’）、式（ＩＸ’）、式（Ｘ’）、式（ＸＩ’）、式（ＸＩＩ’）、式（ＸＩＩＩ’）、式（ＸＩＶ’）、式（ＸＶ’）、式（ＸＶＩ’）、式（ＸＶＩＩ’）、式（ＸＶＩＩＩ’）、式（ＸＩＸ’）、式（ＸＸ’）、式（ＸＸＩ’）、式（ＸＸＩＩ’）、式（ＸＸＩＩＩ’）、式（ＸＸＩＶ’）、または式（ＸＸＶ’）の構造式を有する化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を本明細書において開示する。さらに、アドレナリン受容体と関連する疾患を有する対象を処置する方法であって、上記対象に、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｉ’）、式（Ｉ’’）、式（ＩＩ’）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＶ’）、式（Ｖ’）、式（ＶＩ’）、式（ＶＩＩ’）、式（ＶＩＩＩ’）、式（ＩＸ’）、式（Ｘ’）、式（ＸＩ’）、式（ＸＩＩ’）、式（ＸＩＩＩ’）、式（ＸＩＶ’）、式（ＸＶ’）、式（ＸＶＩ’）、式（ＸＶＩＩ’）、式（ＸＶＩＩＩ’）、式（ＸＩＸ’）、式（ＸＸ’）、式（ＸＸＩ’）、式（ＸＸＩＩ’）、式（ＸＸＩＩＩ’）、式（ＸＸＩＶ’）、または式（ＸＸＶ’）の構造式を有する化合物を投与し、それにより、上記対象を処置することを含む、上記方法を開示する。一部の実施形態では、疾患は、神経変性疾患であり、対象はヒトである。
一部の実施形態では、疾患は、心筋梗塞、卒中、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ゲーリック病（筋萎縮性側索硬化症）、ハンチントン病、多発性硬化症、老人性認知症、皮質下認知症、動脈硬化性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、他の認知症、脳血管炎、てんかん、トゥーレット症候群、ウィルソン病、ピック病、脳炎、脳脊髄炎、髄膜炎、プリオン病、小脳運動失調、小脳変性、脊髄小脳変性症候群、フリードライヒ運動失調、毛細血管拡張性運動失調、脊髄性筋栄養障害、進行性核上麻痺、ジストニア、筋肉痙縮、振戦、網膜色素変性、線条体黒質変性、ミトコンドリア脳筋症、及びニューロンセロイド脂褐素症からなる群から選択される。一部の実施形態では、上記化合物を対象に、経口、腸内、局所、吸入、経粘膜、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上、羊膜外、動脈内、関節内、心臓内、海綿体内、皮内、病変内、眼内、骨内注入、腹腔内、髄腔内、子宮内、膣内、膀胱内、硝子体内、経皮、血管周囲、頬側、膣、舌下、または直腸経路を介して投与する。一実施形態では、上記化合物は、表１に示されている化合物から選択される。
本発明の化合物は一般に、類似の化合物のために当業者に公知の合成及び／または半合成方法により、かつ本明細書の実施例に詳細に記載の方法により調製または単離することができる。一実施形態では、表１に示されている化合物から選択される化合物をスキームＡに示されている方法により調製した。
スキームＡ．
Figure 0007682097000177
一実施形態では、表１に示されている化合物から選択される化合物を、スキームＢに示されている方法により調製した。
スキームＢ．
Figure 0007682097000178
一実施形態では、表１に示されている化合物から選択される化合物を、スキームＣに示されている方法により調製した。
スキームＣ．
Figure 0007682097000179
一実施形態では、表１に示されている化合物から選択される化合物を、スキームＤに示されている方法により調製した。
スキームＤ．
Figure 0007682097000180
一実施形態では、表１に示されている化合物から選択される化合物を、スキームＥに示されている方法により調製した。
スキームＥ．
Figure 0007682097000181
一実施形態では、表１に示されている化合物から選択される化合物を、スキームＦに示されている方法により調製した。
スキームＦ．
Figure 0007682097000182
一実施形態では、表１に示されている化合物から選択される化合物を、スキームＧに示されている方法により調製した。
スキームＧ．
Figure 0007682097000183
本開示の利点及び特徴をさらに示すために、次の実施例を提供するが、これらは、本開示の範囲を限定することを意図したものではない。実施例は、使用されるであろうものの典型であるが、当業者に公知の他の手順、方法、または技術も代替として使用することができる。
実施例１：化合物合成
スキーム１．化合物０３－１の合成。
Figure 0007682097000184
スキーム１では、化合物０３－１の合成を例示する。
ステップ１：１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
ジオキサン（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（４．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（８．４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた混合物をＮ２（３×）でパージし、その後、６時間にわたって１２０℃に加熱した。冷却後に、１．５Ｎ ＨＣｌ水溶液をフラスコに導入し、撹拌を室温で終夜継続した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（シリカ、３０／１～５／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オンを黄色の油状物（２．４ｇ、７１％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）： １９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：２－ブロモ－１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（０．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＨＢｒ（４０％、０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、三臭化ピリジニウム（０．８５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で終夜撹拌し、その後、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。続いて、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（シリカ、３０／１～３／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オンを黄色の油状物（０．３７ｇ、５２％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ２６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒ）－２－ブロモ－１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オールの合成
トルエン（４ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（０．３７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－２－メチル－ＣＢＳ－オキサザボロリジン（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ）を－３５℃で添加した。得られた混合物を－３５℃で３０分間にわたって撹拌した。次いで、ボラン－ＴＨＦ（２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ）を滴下添加した。得られた溶液を－１５℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（シリカ、５０／１～１５／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－２－ブロモ－１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オールを黄色の油状物（０．１２ｇ、３２％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）： ２６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オールの合成
アセトニトリル（３ｍＬ）中の（Ｒ）－２－ブロモ－１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オール（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（３ｍＬ、２．０９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で４８時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ［Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）、（１％～１００％）］により精製して、化合物０３－１、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）エタン－１－オールを白色の固体（０．０４５ｇ、３９％）として得た。
Figure 0007682097000185
Figure 0007682097000186
化合物０３－２。
Figure 0007682097000187
スキーム２。化合物０３－３の合成。
Figure 0007682097000188
スキーム２は、化合物０３－３の合成を例示している。
Figure 0007682097000189
スキーム３。化合物０３－４の合成。
Figure 0007682097000190
スキーム３は、化合物０３－４の合成を例示している。
Figure 0007682097000191
スキーム４。化合物０３－５及び０３－４８の合成。
Figure 0007682097000192
スキーム４は、化合物０３－５及び０３－４８の合成を例示している。
ステップ１：２－シアノ－６－ビニルピリジンの合成
無水トルエン（１５０ｍＬ）中の２－クロロ－６－シアノピリジン（８．０ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）、１－ビニルトリ－ｎ－ブチルスズ（２１．９７ｇ、６９．２９ｍｍｏｌ、２０．３４ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．３４ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ２を５分間にわたって吹き込み、その後、終夜８０℃に加熱した。冷却後に、反応混合物をＫＦの水溶液（２００ｍＬ中４０ｇ）に注ぎ入れ、３０分間にわたって撹拌した。次いで、混合物を、セライトを通して濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液の水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（シリカ、９５／５～９０／１０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－シアノ－６－ビニルピリジンを淡黄色の液体（６．５ｇ、８６％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）： １３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：６－（オキシラン－２－イル）ピコリノニトリルの合成
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２－シアノ－６－ビニルピリジン（６．５ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（６１．５６ｇ、２４９．７２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり少量ずつ３０分かけて添加し、室温で２４時間にわたって撹拌した。反応の完了後に、反応混合物を５℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（シリカ、９０／１０～８０／２０）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、６－（オキシラン－２－イル）ピコリノニトリルを無色の液体（３．８５ｇ、５２％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）： １４７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｓ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピコリノニトリル及び（Ｒ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピコリノニトリルの合成
エタノール（２５ｍＬ）中の６－（オキシラン－２－イル）ピコリノニトリル（３．５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（６．６６ｇ、９１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉管内で、８０℃で３時間にわたって撹拌し、その間、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニターした。反応の完了後に、溶媒を蒸発させて残渣を得、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物をラセミ混合物として得た。ラセミ混合物をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ（３０＊２５０）ｍｍ、５μカラム、ＣＯ２：８０％補助溶媒：２０％（ＩＰＡ中０．２％イソプロピルアミン）を溶離液として使用）により分離して、化合物０３－５、（Ｓ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピコリノニトリル（１．０５ｇ、２６．３％）及び化合物０３－４８、（Ｒ）－６－（２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－ヒドロキシエチル）ピコリノニトリル（０．９８ｇ、２４．５％）を白色の固体として得た。
Figure 0007682097000193
スキーム５．化合物０３－２４７の合成
Figure 0007682097000194
スキーム５は、化合物０３－２４７の合成を例示している。
ステップ１：３－メチル－４－ビニルピリジンの合成
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ／１．５ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メチルピリジン（１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．６９ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（０．９６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．２０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下で、８５℃で１５時間にわたって撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（シリカ、９０／１０～７５／２５）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－メチル－４－ビニルピリジンを黄色の油状物（０．４５ｇ、７９％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）： １２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ２：（Ｒ）－１－（３－メチルピリジン－４－イル）エタン－１，２－ジオールの合成
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（３－メチルピリジン－４－イル）エタン－１，２－ジオール（０．１２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＣ（ＯＣＨ３）３（０．３０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（０．００８ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間にわたって撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に再溶解し、続いて、ＴＭＳＢｒ（０．２６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温で１５時間にわたって撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。無水ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）中の残渣に、Ｋ２ＣＯ３（０．３３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０℃で４時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の（Ｒ）－３－メチル－４－（オキシラン－２－イル）ピリジンを油状物（０．０８ｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）： １３６（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ４：（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オールの合成
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／１ｍＬ）中の（Ｒ）－３－メチル－４－（オキシラン－２－イル）ピリジン（０．０８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ＢｕＮＨ２（０．２４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１５時間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ［Ｃ１８、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）、（１％～１００％）］により精製して、化合物０３－２４７、（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチルアミノ）－１－（３－メチルピリジン－４－イル）エタン－１－オールを得、次いでこれを２ＨＣｌ塩に、白色の固体（０．０４４ｇ、２６％）として変換した。
Figure 0007682097000195
当業者は、上の合成スキームが本開示の化合物を作製する方法の代表であること、及び同様のそのような方法を使用して、多数の他の化合物を合成することができることが分かるであろう。
実施例２：合成されたアドレナリン受容体アゴニストの評価
ｃＡＭＰ均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）。下にも詳述する製造者指示に主に従ってｃＡＭＰ Ｇｓ ｄｙｎａｍｉｃ ＨＴＲＦアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＡＭ４ＰＥＣ）を使用して、化合物有効性を決定した。
化合物の調製。ＤＭＳＯ中１０ｍＭに溶解させたベータ－アドレナリン化合物候補を、１ｍＭ３－イソブチル－１－メチルキサンテン（ＩＢＭＸ；Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、カタログ番号１３３４７）を含有する１×刺激バッファー１（Ｃｉｓｂｉｏ Ｐａｒｔ番号６４ＳＢ１ＦＤＤ）中で希釈した。系列希釈を、９６ウェルＶ底ポリプロピレンコンパウンドマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３３６３）内で、１ｍＭ ＩＢＭＸを含有する刺激バッファー中で、最終の所望濃度の２倍まで行った。標準系列希釈曲線は、１０μＭの最高濃度から開始する１０ポイント、５倍希釈であった。すべてのアッセイプレート上に存在する対照は０．１％ＤＭＳＯ（ビヒクル対照）、１μＭイソプロテレノール（完全ベータ－アドレナリンアゴニスト対照）及び１５μＭキサモテロール（部分ベータ－アドレナリンアゴニスト対照）であった。２×化合物プレートからの５μＬを白色３８４丸形ウェル小容積ＨｉＢａｓｅアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ；カタログ番号７８４０７５）にスタンプして、濃度あたり、化合物あたり４つの技術的反復を得た。アッセイプレートを５００×ｇで１０秒間にわたって遠心した。細胞の添加を補償するために、化合物及びＩＢＭＸを２×最終用量で調製した。
細胞調製。１×刺激バッファー、洗浄用ＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、－Ｍｇ－Ｃａ；Ｃａｉｓｓｏｎ Ｌａｂｓ、カタログ番号ＰＢＬ０１）、アッセイ用ＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、＋Ｍｇ、＋Ｃａ；Ｃａｉｓｓｏｎ Ｌａｂｓ、カタログ番号ＰＢＬ０２）及びＶｅｒｓｅｎｅ（カルシウムまたはマグネシウムを含まないＰＢＳ中の０．０２％ＥＤＴＡ二ナトリウム塩溶液；Ｃａｉｓｓｏｎ Ｌａｂｓ、カタログ番号ＥＤＬ０１）を３７℃に予め加温した。ベータ－アドレナリン受容体を発現する細胞を洗浄用ＰＢＳ中で洗浄して成長培地を除去し、次いで、Ｖｅｒｓｅｎｅと共に５～１０分間にわたって３７℃でインキュベートすることにより表面から離した。アッセイＰＢＳを使用して細胞を採取し、血球計算板により、または自動細胞カウンターにより手動で計数し、遠心分離（２００×ｇ、５分）によりペレット化し、３７℃の１×刺激バッファーに１．５×１０６細胞／ｍＬの最終密度まで再懸濁させた。懸濁した細胞溶液５μＬ（合計７５００細胞）を３８４ウェルアッセイプレートのすべてのウェルに添加し、アッセイプレートをＡｘｙｇｅｎ（登録商標）プレートシール（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＰＣＲ－ＳＰ）でカバーし、ＣＯ２５％を補充された加湿３７℃の環境で３０分間にわたってインキュベートした。
ＨＴＲＦ試薬添加、読取り及びデータ解析。試験化合物での細胞刺激の３０分後に、アッセイプレートを５００×ｇで１０秒間にわたって遠心し、インキュベーションを、検出及び溶解バッファー２（Ｃｉｓｂｉｏ ６２ＣＬ２ＦＤＦ）中で１：２１希釈したｃＡＭＰ－Ｄ２アクセプター５μＬの添加で停止し、すべての細胞に添加した。続いて、検出及び溶解バッファー２中で１：２１希釈した抗ｃＡＭＰ－Ｅｕドナー５μＬを細胞に添加した。プレートを密閉し、反応物をＨｅｉｄｏｌｐｈ Ｔｉｔｒａｍａｘ １０００上で９００ｒｐｍで、少なくとも３０分間にわたって室温で穏やかに「ボルテックス」処理した。プレートを再び、５００×ｇで１０秒間にわたって遠心し、ＨＴＲＦを、Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋプレートリーダーを使用して１ウェルあたり５０フラッシュで測定した。ＨＴＲＦ比（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ×１０，０００）を決定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍでプロットして濃度－作用曲線を生成した。効力推定値（ＥＣ５０）を濃度－作用曲線の４パラメーター非線形回帰から得、かつ相対有効性の推定値を、試験化合物ＨＴＲＦシグナルウィンドウ（最小－最大用量）の規模を完全アゴニスト対照のイソプロテレノールのシグナルウィンドウと比較することにより決定した。
選択化合物での効力データを下の表２にまとめる。
（表２）本明細書に開示の化合物の薬理学的データ
Figure 0007682097000196
ＥＣ５０（ｎＭ）： Ａ＜１０ｎＭ； Ｂ＝１０～１００ｎＭ； Ｃ＝１００ｎＭ～１μＭ； Ｄ＞１μＭ
本開示のある特定の化合物は、特にヒト神経膠星状細胞腫細胞（例えば、１３２１Ｎ１）においてβ２アドレナリン受容体の部分アゴニストであることが意外にも判明した。選択化合物での阻害曲線をさらに図１、図２、及び図３にまとめている。本発明のさらなる化合物での効力データは実施例８において見い出される。
実施例３：インビトロ吸収、分布、代謝、排出及び毒性（ＡＤＭＥＴ）研究
上記及び本明細書に記載のとおり、本開示の化合物は、予想外に良好な特性を示す。例えば、上記のとおり、本開示の化合物はβ２アドレナリン受容体の低ｎＭ（＜１０ｎＭ）部分アゴニストとして作用することが意外にも判明した。さらに、次の実施例が実証するとおり、本開示の化合物は、血液脳関門を透過し、かつ脳脊髄液に蓄積する予想外に高い能力を示す。加えて、本開示の化合物は、優れた経口生物学的利用能及び安定性を示す一方で、同時に、低い毒性及び薬物－薬物相互作用についての低い可能性を示す。次の実施例は、本開示の化合物で達成される予測されていなかった結果のうちのいくつかを例示するものである。
血漿タンパク質及び脳組織結合
脳組織結合測定
凍結脳組織ホモジネート（－８０℃で貯蔵）の解凍。凍結脳組織ホモジネートを室温浴内でただちに解凍した。注：解凍が１回以内である脳組織ホモジネートのみを使用。
使用液の調製。試験化合物及び対照化合物プロプラノロールの使用液をＤＭＳＯ中で、２００μＭの濃度で調製した。次いで、使用液４μＬを取り出して、ラット脳組織ホモジネート７９６μＬと混合し、１μＭ（０．５％ＤＭＳＯ）の最終濃度を達成した。脳組織ホモジネート試料を十分にボルテックス処理した。
透析膜の調製。透析膜を、ストリップを分離するために超純水中に６０分間にわたって、次いで、２０％エタノール中に２０分間にわたって、最後に透析バッファー中に２０分間にわたって浸漬した。
平衡透析法のための手順。製造者指示に従って透析装置を組み立てた。各セルに脳組織ホモジネート試料１５０μＬを充填し、等体積の透析バッファー（ＰＢＳ）に対して透析した。アッセイを２連で行った。透析プレートを密閉し、インキュベーター内で３７℃、５％ＣＯ２で、およそ１００ｒｐｍで６時間にわたってインキュベートした。透析の終了時に、シールを除去し、試料５０μＬをバッファー及び脳組織ホモジネートチャンバーの両方からプレート内の別々の管に移した。
試料分析のための手順。脳組織ホモジネート５０μＬを各バッファー試料に添加し、等体積のＰＢＳを、収集された脳組織ホモジネート試料に補充した。室温のクエンチ溶液４００μＬ（内標準（ＩＳ、１００ｎＭアルプラゾラム、５００ｎＭラベタロール及び２μＭケトプロフェン）を含有するアセトニトリル）を添加して、タンパク質を沈澱させた。プレート内の試料を５分間にわたってボルテックス処理し、かつ３，２２０ｇで３０分間にわたって室温で遠心した。次いで、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために、上清１００μＬを、水１００μＬを含む新たな９６ウェルプレートに移した。
データ分析。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを用いて、すべての計算を実施した。ピーク面積比から、バッファー及び脳組織ホモジネートチャンバー内の試験化合物及び対照化合物の濃度を決定した。結合した試験化合物及び対照化合物のパーセンテージを次のとおり計算した。
Ｆｕ平均＝（ピーク面積比バッファーチャンバー／ピーク面積比脳組織ホモジネートチャンバー）＋１／Ｄ
非希釈ｆｕ＝（（１／Ｆｕ平均）－１）＋１／Ｄ
結合％＝（１－非希釈ｆｕ）×１００
回収％＝（ピーク面積比バッファーチャンバー＋ピーク面積比脳組織ホモジネートチャンバー）／ピーク面積比試料合計×１００
Ｆｕ平均＝脳組織ホモジネートで測定された未結合画分
Ｄ＝脳組織の希釈計数
結合％＝脳組織結合％
血漿タンパク質結合の測定
１００ｍＭリン酸ナトリウム及び１５０ｍＭ ＮａＣｌバッファー（ＰＢＳ）の調製。Ｎａ２ＨＰＯ４ １４．２ｇ／Ｌ及びＮａＣｌ ８．７７ｇ／Ｌを脱イオン水に溶解することにより塩基性溶液を調製すると、その溶液は４℃で７日間まで貯蔵することができた。ＮａＨ２ＰＯ４ １２．０ｇ／Ｌ及びＮａＣｌ ８．７７ｇ／Ｌを脱イオン水に溶解することにより酸性溶液を調製すると、その溶液は４℃で７日間まで貯蔵することができた。塩基性溶液を酸性溶液でｐＨ７．４に滴定し、その溶液を４℃で７日間まで貯蔵した。ｐＨを実験当日にチェックし、７．４±０．１の規格から逸脱していたら調節した。
凍結血漿（－８０℃で貯蔵）の解凍。凍結血漿を室温でただちに解凍した。血漿を３，２２０ｇで１０分間にわたって遠心して凝塊を除去し、上清を新鮮な管に収集した。血漿のｐＨをチェックし、記録した。注：ａ）．到着以来、解凍が２回以内である血漿のみを使用。ｂ）．ｐＨ７～ｐＨ８の範囲内の血漿のみを使用。
使用液の調製。試験化合物及び対照化合物ケトコナゾールの使用液をＤＭＳＯ中で、２００μＭの濃度で調製した。次いで、使用液３μＬを取り出して、ラット血漿５９７μＬと混合し、１μＭの最終濃度（０．５％ＤＭＳＯ）を達成した。血漿試料を十分にボルテックス処理した。
透析膜の調製。透析膜を、ストリップを分離するために超純水中に６０分間にわたって、次いで、２０％エタノール中に２０分間にわたって、最後に透析バッファー中に２０分間にわたって浸漬した。
平衡透析法のための手順。製造者指示に従って透析装置を組み立てた。各セルに、スパイクされた血漿試料１２０μＬを充填し、等体積の透析バッファー（ＰＢＳ）に対して透析した。アッセイを２連で行った。透析プレートを密閉し、インキュベーター内で３７℃、５％ＣＯ２で、１００ｒｐｍで６時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの終了時に、シールを除去し、試料５０μＬをバッファー及び血漿チャンバーの両方から９６ウェルプレートのウェルに移した。
試料調製のための手順。ブランク血漿５０μＬを各バッファー試料に添加し、等体積のＰＢＳを、収集された血漿試料に補充した。室温のクエンチ溶液３００μＬ（内標準（ＩＳ、１００ｎＭアルプラゾラム、５００ｎＭラベタロール及び２μＭケトプロフェン）を含有するアセトニトリル）を添加して、タンパク質を沈澱させた。プレート内の試料を５分間にわたってボルテックス処理し、かつ３，２２０ｇで３０分間にわたって４℃で遠心した。次いで、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために、上清１００μＬを、水１００μＬを含む新たな９６ウェルプレートに移した。
データ分析。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを用いて、すべての計算を実施した。ピーク面積比から、バッファー及び血漿チャンバー内の試験化合物及び対照化合物の濃度を決定した。結合した試験化合物及び対照化合物のパーセンテージを次のとおり計算した。
Ｆｕ％＝（ピーク面積比バッファーチャンバー／ピーク面積比血漿チャンバー）×１００
結合％＝１００－Ｆｕ％
回収％＝（ピーク面積比バッファーチャンバー＋ピーク面積比血漿チャンバー）／ピーク面積比試料合計×１００
ピーク面積比バッファーチャンバーは遊離画分の濃度を意味し；ピーク面積比血漿チャンバーは遊離及び結合画分の両方の濃度を意味し；ピーク面積比試料合計はインキュベーション前の出発試料の濃度を意味する。
選択化合物での血漿タンパク質結合（ＰＰＢ）及び脳組織結合（ＢＴＢ）パーセントを下の表３にまとめる。
本開示のある特定の化合物は中枢神経系に結合して蓄積する高い性質を示すことが判明している。
（表３）ＰＰＢ及び脳組織結合の非結合画分のパーセント
Figure 0007682097000197
ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性アッセイ
ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞の調製。細胞培養培地をトランスウェルインサートの各ウェル（５０μＬ）及びレザバー（２５ｍＬ）に添加した。次いで、ＨＴＳトランスウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間にわたってインキュベートし、その後、細胞を播種した。ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞を培養培地で１．５６×１０６細胞／ｍＬに希釈し、細胞懸濁液５０μＬを９６ウェルＨＴＳトランスウェルプレートのフィルターウェルに分注した。細胞を４～８日間にわたって、細胞培養インキュベーター内で３７℃、ＣＯ２５％、相対湿度９５％で培養した。細胞培養培地を、最初のプレーティング後２４時間以内に開始して１日おきに交換した。
ストック溶液の調製。試験化合物の１０ｍＭストック溶液をＤＭＳＯ中で調製した。陽性対照のストック溶液をＤＭＳＯ中で、１０ｍＭの濃度で調製した。このアッセイでは対照化合物として、メトプロロール、プラゾシン及びイマチニブを使用した。
細胞単層完全性の評価。培地をレザバー及び各トランスウェルインサートから取り出し、予め加温しておいた新鮮な培養培地と交換した。単層をまたいでの経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を、Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｖｏｌｔ－Ｏｈｍ測定システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）を用いて測定した。測定を行ったら、プレートをインキュベーターに戻した。ＴＥＥＲ値は、４２ｏｈｍ・ｃｍ２よりも高くあるべきであり、これは質の高いＭＤＣＫ－ＭＤＲ１単層を示す。ＴＥＥＲ値は次の式に従って計算した。
ＴＥＥＲ測定値（ｏｈｍ）×膜面積（ｃｍ２）＝ＴＥＥＲ値（ｏｈｍ・ｃｍ２）
アッセイ手順。ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１プレートをインキュベーターから取り出し、予め加温しておいたＨＢＳＳ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、次いで、３７℃で３０分間にわたってインキュベートした。試験化合物及び対照のストック溶液をＤＭＳＯ中で希釈して、１ｍＭ溶液を得、次いで、ＨＢＳＳ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で希釈して、５μＭ使用液を得た。インキュベーションシステムでのＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。
頂端から基底外側方向への薬物輸送速度を決定するために、試験化合物及び対照化合物の５μＭ使用液１２５μＬをトランスウェルインサート（頂端区画）に添加し、試料５０μＬ（Ｄ０試料）をただちに、頂端区画から新たな９６ウェルプレートへと輸送した。レシーバープレート（基底外側区画）内のウェルにＨＢＳＳ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）２３５μＬを充填した。アッセイを２連で行った。
基底外側から頂端方向への薬物輸送速度を決定するために、試験化合物及び対照化合物の５μＭ使用液２８５μＬをレザーバープレートウェル（基底外側区画）に添加し、試料５０μＬ（Ｄ０試料）をただちに、基底外側区画から新たな９６ウェルプレートへと輸送した。トランスウェルインサート（頂端区画）内のウェルに、ＨＢＳＳ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）７５μＬを充填した。プレートを３７℃で２時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの終了時に、ドナー側（Ａｐ→Ｂｌ流出では頂端区画、及びＢｌ→Ａｐでは基底外側区画）及びレザバー側（Ａｐ→Ｂｌ流出では基底外側区画、及びＢｌ→Ａｐでは頂端区画）からの試料５０μＬを新たな９６ウェルプレートのウェルに移し、続いて、適切な内標準（ＩＳ）を含有する４体積の冷メタノールを添加した。試料を５分間にわたってボルテックス処理し、次いで、３，２２０ｇで４０分間にわたって遠心した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に、上清１００μＬのアリコットを適切な体積の超純水と混合した。
２時間の輸送期間後のＬｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ漏出を決定するために、Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗのストック溶液をＤＭＳＯ中で調製し、ＨＢＳＳ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で希釈して、１００μＭの最終濃度にした。Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ溶液（１００μＬ）を各トランスウェルインサート（頂端区画）に添加し、続いて、レシーバープレート（基底外側区画）内のウェルにＨＢＳＳ３００μＬ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を充填した。プレートを３７℃で３０分間にわたってインキュベートし、次いで、試料８０μＬを頂端及び基底外側ウェル（基底外側アクセスホールを使用）から直接取り出し、新たな９６ウェルプレートのウェルに移した。Ｌｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗ蛍光（単層完全性をモニターするための）シグナルを蛍光プレートリーダーで、４８０ｎＭ励起及び５３０ｎＭ発光で測定した。
データ分析。１秒あたりのセンチメートル単位でのみかけの透過係数（Ｐａｐｐ）をＭＤＣＫ－ＭＤＲ１薬物輸送アッセイで、次の式を使用して計算した：
Ｐａｐｐ＝（ＶＡ×［薬物］アクセプター）／（面積×時間×［薬物］当初、ドナー）
ＶＡはアクセプターウェルの容積（ｍＬで）であり、Ａｒｅａは膜の表面積（トランスウェル９６ウェル透過性支持体では０．１４３ｃｍ２）であり、かつ時間は、秒での合計輸送時間である。
排出比を、次の式を使用して決定した：
排出比＝Ｐａｐｐ（Ｂ－Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ－Ｂ）
ＷＰａｐｐ（Ｂ－Ａ）は基底外側から頂端方向でのみかけの透過係数を示し、かつＰａｐｐ（Ａ－Ｂ）は頂端から基底外側方向でのみかけの透過係数を示す。
回収率は、次の式を使用して決定することができる：
回収％＝（ＶＡ×［薬物］アクセプター＋ＶＤ×［薬物］ドナー）／（ＶＤ×［薬物］当初、ドナー）
ＶＡは、アクセプターウェルでの容積（ｍＬで）（Ａｐ→Ｂｌ流出では０．２３５ｍＬ、及びＢｌ→Ａｐでは０．０７５ｍＬ）であり、ＶＤは、ドナーウェルでの容積（ｍＬで）（Ａｐ→Ｂｌ流出では０．０７５ｍＬ、及びＢｌ→Ａｐでは０．２３５ｍＬ）である。
パーセンテージ（％）の単位でのＬｕｃｉｆｅｒ Ｙｅｌｌｏｗの漏出を、次の式を使用して計算した：
ＬＹ漏出％＝１００×［ＬＹ］アクセプター／（［ＬＹ］ドナー＋［ＬＹ］アクセプター）
質の高いＭＤＣＫ－ＭＤＲ１単層を示すためには、＜１％のＬＹ漏出が許容される。
選択化合物での排出速度及び比を下の表４にまとめる。
（表４）ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１排出速度及び比
Figure 0007682097000198
ミクロソーム及び肝細胞安定性
ミクロソーム安定性プロトコル：
マスター溶液を次のとおり調製した。
Figure 0007682097000199
２つの別々の実験を次のとおり実行した：
ＮＡＤＰＨを用いた場合：２０ｍｇ／ｍＬ肝臓ミクロソーム１０μＬ及び１０ｍＭ ＮＡＤＰＨ４０μＬをインキュベーションに添加した。ミクロソーム及びＮＡＤＰＨの最終濃度はそれぞれ、０．５ｍｇ／ｍＬ及び１ｍＭであった。
ＮＡＤＰＨを用いない場合：２０ｍｇ／ｍＬ肝臓ミクロソーム１０μＬ及び超純水４０μＬをインキュベーションに添加した。ミクロソームの最終濃度は０．５ｍｇ／ｍＬであった。
３、１０、３０及び１００μＭ試験化合物溶液または対照化合物溶液４μＬを０．０３、０．１、０．３及び１μＭの最終濃度で添加して反応を開始し、３７℃で実施した。
５０μＬのアリコットを０、１５、３０、４５及び６０分目に反応溶液から採取した。反応を、４体積の、ＩＳ（１００ｎＭアルプラゾラム、２００ｎＭラベタロール、２００ｎＭカフェイン及び２μＭケトプロフェン）を含む冷アセトニトリルを添加することにより停止した。試料を３，２２０ｇで４０分間にわたって遠心した。上清の１００μＬのアリコットを超純水１００μＬと混合し、次いで、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために使用した。
データ分析：
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを用いて、すべての計算を実施した。
抽出イオンクロマトグラムから、ピーク面積を決定した。インキュベーション時間曲線に対する親薬物の残留率の自然対数の線形回帰により、勾配値、ｋを決定した。
インビトロ半減期（インビトロｔ１／２）を勾配値から決定した：
インビトロｔ１／２＝－（０．６９３／ｋ）
インビトロｔ１／２（分）からインビトロ固有クリアランス（インビトロＣＬｉｎｔ、μＬ／分／タンパク質ｍｇ）への変換を、次の式を使用して行った（２連の決定の平均値）：
Figure 0007682097000200
インビトロｔ１／２（分）からスケールアップ非結合固有クリアランス（スケールアップＣＬｉｎｔ、ｍＬ／分／ｋｇ）への変換を、次の式を使用して行った（２連の決定の平均値）：
Figure 0007682097000201
肝臓ミクロソームにおいて固有クリアランスを予測するためのスケーリング因子
Figure 0007682097000202
ａ． Ｉｗａｔｓｕｂｏ ｅｔ ａｌ， Ｄａｖｉｅｓ ａｎｄ Ｍｏｒｒｉｓ， １９９３， １０ （７） ｐｐ １０９３－１０９５．
ｂ． Ｂａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ， ２００７， Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ， ８（１）， ｐｐ ３３－４５； Ｉｗａｔｓｕｂｏ ｅｔ ａｌ， １９９７， ＪＰＥＴ， ２８３ ｐｐ ４６２－４６９．
選択化合物でのミクロソーム安定性の結果（μＬ／分／タンパク質ｍｇ）を下の表５にまとめる。
（表５）ミクロソーム安定性の結果
Figure 0007682097000203
肝細胞安定性プロトコル：
使用液の調製
試験化合物（複数可）及び陽性対照の１０ｍＭ及び１００μＭストック溶液を適切な溶媒（ＤＭＳＯ）中で調製した。別々の円錐管内で、１９８μＬのアセトニトリル５０％／水５０％及び２μＬの１０ｍＭストックを合わせることにより、１０ｍＭ試験化合物及び陽性対照を１００μＭに希釈した。１４０μＬのアセトニトリル５０％／水５０％及び６０μＬの１００μＭストック溶液を合わせることにより、１００μＭ試験化合物及び陽性対照を３０μＭに希釈した。１８０μＬのアセトニトリル５０％／水５０％及び２０μＬの１００μＭストック溶液を合わせることにより、１００μＭ試験化合物及び陽性対照を１０μＭに希釈した。１９４μＬのアセトニトリル５０％／水５０％及び６μＬの１００μＭストック溶液を合わせることにより、１００μＭ試験化合物及び陽性対照を３μＭに希釈した。
肝細胞の調製
インキュベーション培地（ＧｌｕｔａＭＡＸを補充されたウィリアムＥ培地）及び肝細胞解凍培地を３７℃水浴に入れ、使用前に少なくとも１５分間にわたって加温した。次いで、凍結保存された肝細胞のバイアルを貯蔵から取り出すが、その際、解凍プロセスが生じるまで、バイアルを極低温温度で維持することを確実にした。バイアルを３７℃水浴に入れ、かつバイアルを２分間にわたって穏やかに振盪することにより、細胞を解凍した。解凍が完了した後に、バイアルに７０％エタノールを噴霧し、生物安全キャビネットに移した。
広口径ピペットチップを使用して、肝細胞を、解凍培地を含有する５０ｍＬ円錐管に移した。５０ｍＬ円錐管を遠心分離器に入れ、１００ｇで１０分間にわたって回転させた。回転が完了したら、解凍培地を吸引し、肝細胞を十分なインキュベーション培地に再懸濁して、約１．５×１０６細胞／ｍＬを得た。
ＡＯＰＩ染色液を使用して、細胞を計数し、生細胞密度を決定した。不十分な生存率（生存率＜７５％）を有する細胞は使用が許容されない。次いで、細胞をインキュベーション培地で、生細胞０．５×１０６／ｍＬの使用細胞密度に希釈した。陰性対照の代表としてプレートに添加する前に、基質ターンオーバーはほとんど、またはまったく観察されるべきではないので、酵素活性を排除するために、生細胞０．５×１０６／ｍＬの肝細胞の一部を５分間にわたって沸騰させた。
安定性を決定するための手順
肝細胞１９８μＬを９６ウェル非コーティングプレートの各ウェルにピペッティングした。プレートをインキュベーター内のオービタルシェーカー上に置いて、肝細胞を１０分間にわたって加温した。３、１０、３０及び１００μＭ試験化合物または陽性対照２μＬを９６ウェル非コーティングプレートの各ウェルにピペッティングして、反応を開始した。試験化合物または対照化合物の最終濃度は０．０３、０．１、０．３及び１μＭであった。プレートをインキュベーターに戻し、オービタルシェーカー上に置いた。ウェル内容物を０、１５、３０、６０、９０及び１２０分の時点で２５μＬアリコットで取り出した。次いで、アリコットを６体積（１５０μＬ）の、内標準（ＩＳ：１００ｎＭアルプラゾラム、２００ｎＭラベタロール、２００ｎＭカフェイン及び２μＭケトプロフェン）を含有するアセトニトリルと混合して、反応を終了した。プレートを２０分間にわたって３，２２０ｇで遠心した。上清の１００μＬのアリコットを１００μＬの超純水と混合し、次いで、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために使用した。すべてのインキュベーションを２連で実行した。選択化合物での肝細胞安定性の結果（μＬ／分／細胞１０６）を下の表６にまとめる。
データ分析
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを用いて、すべての計算を実施した。抽出されたイオンクロマトグラムから、ピーク面積を決定した。時間曲線に対する親化合物消失パーセントの回帰分析により、親化合物のインビトロ半減期（ｔ１／２）を決定した。
インビトロ半減期（インビトロｔ１／２）を勾配値：
インビトロｔ１／２＝０．６９３／ｋ
から決定した。
インビトロｔ１／２（分で）からスケールアップ固有クリアランス（スケールアップＣＬｉｎｔ、ｍＬ／分／ｋｇ）への変換を、次の式を使用して行った（２連の決定の平均値）：
スケールアップＣＬｉｎｔ＝ｋＶ／Ｎ×スケーリング因子；
Ｖ＝インキュベーション体積（０．２ｍＬ）；
Ｎ＝１ウェルあたりの肝細胞の数（０．１×１０６細胞）。
異なる種の肝細胞を用いてインビボ固有クリアランスを予測するためのスケーリング因子を下に列挙する。
Figure 0007682097000204
（表６）肝細胞安定性の結果
Figure 0007682097000205
ｈＥＲＧ心毒性
（表７）物質及び計装
Figure 0007682097000206
細胞系及び細胞培養。ｈＥＲＧチャネルを安定発現するＨＥＫ２９３細胞系（カタログ番号Ｋ１２３６）をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。細胞を８５％ＤＭＥＭ、１０％透析ＦＢＳ、０．１ｍＭ ＮＥＡＡ、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン－ストレプトマイシン及び５μｇ／ｍＬブラストサイジン及び４００μｇ／ｍＬジェネテシン中で培養する。細胞を、ＴｒｙｐＬＥ（商標）Ｅｘｐｒｅｓｓを用いて週に約３回分割し、集密度を約４０％～約８０％の間に維持した。アッセイの前に、細胞をカバースリップに５×１０５細胞／６ｃｍ細胞培養皿で移し、４８時間にわたって１μｇ／ｍＬのドキシサイクリンで誘導した。
溶液の調製。細胞外溶液（ｍＭ）：１３２ ＮａＣｌ、４ ＫＣｌ、３ ＣａＣｌ２、０．５ ＭｇＣｌ２、１１．１ グルコース、及び１０ ＨＥＰＥＳ（ｐＨをＮａＯＨで７．３５に調節）、細胞内溶液（ｍＭで）：１４０ ＫＣｌ、２ ＭｇＣｌ２、１０ ＥＧＴＡ、１０ ＨＥＰＥＳ及び５ ＭｇＡＴＰ（ｐＨをＫＯＨで７．３５に調節）。
試験化合物のための使用液調製。試験化合物を初めに、ＤＭＳＯ中で１０または３０ｍＭの最終ストック溶液濃度で調製した。次いで、試験化合物のストック溶液をＤＭＳＯ（１：３）で系列希釈して、１０、３．３３、１．１１及び０．３７ｍＭを含む追加の中間溶液を調製した。ｈＥＲＧアッセイの前に、使用液を、細胞外溶液を使用して３０、１０、３．３３、１．１１及び０．３７ｍＭ中間溶液を１０００倍に希釈することにより調製し、したがって、使用液の最終濃度は３０、１０、３．３３、１．１１及び０．３７μＭであった。使用液の最終ＤＭＳＯ濃度は０．１～０．３％（ｖ／ｖ）であった。ＩＣ５０決定のために、５用量の存在下でのヒトＥＲＧ電流を試験した。
実験手順。カバースリップを細胞培養皿から取り外し、バッチチャンバーの顕微鏡用ステージに置いた。１０倍対物レンズを用いて、所望の細胞を位置決めした。電極の先端を、顕微鏡下で１０倍対物レンズを用いて、細胞面に焦点を合わせることにより位置決めした。先端に焦点が合ったら、マニピュレーターの進路制御を使用して、下方の電極を細胞に向かって進め、その間、対物レンズを同時に動かして焦点を先端に合わせ続けた。次いで、マニピュレーターの微調整を用いて、少しずつ細胞に近づけた。電極ホルダーの側面部分を介して穏やかに吸引して、ギガオームシールを形成する。Ｃｆａｓｔを使用して、電圧ステップと一致する電流容量を除去した。膜パッチが破断するまで、反復する短時間の強い吸引を適用することにより、ホールセル構成を得た。次いで、膜電位を－６０ｍＶに設定して、ｈＥＲＧチャネルが開いていないことを保証した。次いで、増幅器でＣｓｌｏｗを用いて、電流容量のスパイクをキャンセルした。保持電位を－９０ｍＶに５００ｍｓにわたって設定し、電流を５０ｋＨｚで記録し、１０ｋＨｚでフィルタリングした。漏電を－８０ｍＶで５００ｍｓ間にわたって検査した。
＋３０ｍＶで４．８秒間にわたって分極することにより、ｈＥＲＧ電流を誘導し、次いで、電圧を５．２秒間にわたって－５０ｍＶに戻して失活を除去し、非活性化テール電流を観察した。テール電流サイズの最大量を使用して、ｈＥＲＧ電流振幅を決定した。電流を１２０秒間にわたって記録して、電流安定性を評価した。閾値を超えるパラメーターを記録した安定な細胞のみを薬物投与に適用した。
ビヒクル対照を細胞に施与して、基線を確立した。ｈＥＲＧ電流が３分間にわたって安定化したことが見い出されたら、試験化合物を適用した。試験化合物の存在下でのｈＥＲＧ電流を、定常状態に達するまでおよそ５分間にわたって記録し、次いで、５つの掃引を捕捉した。用量応答試験のために、５つの用量の化合物を低濃度から高濃度まで漸増的に、細胞に適用した。培養細胞及び操作の良好な処理能力を保証するために、５つの用量濃度の陽性対照、ドフェチリドも使用して、同じバッチの細胞を検査した。
データ分析。データ容認性を決定するために、次の基準を使用した。
１）当初シール抵抗性＞１ＧΩ；
２）試験電位での安定な漏洩電流＜１００ｐＡ；
３）ピークテール振幅＞２５０ｐＡ；
４）膜抵抗Ｒｍ＞５００ＭΩ；
５）アクセス抵抗（Ｒａ）＜１０ＭΩ；
６）１分当たりのピーク電流のみかけラン－ダウン＜２．５％。
ｈＥＲＧ電流特性について上の基準を満たすデータをさらに分析した。ｈＥＲＧ電流阻害率を、次の式を使用して計算した。
ピーク電流阻害＝（１－）×１００
ピークテール電流媒体
Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ６．０を使用して、試験化合物の用量反応曲線を試験化合物の濃度に対するｈＥＲＧ電流阻害パーセンテージと共にプロットし、可変勾配を用いるシグモイド用量反応曲線にフィットさせた。ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアを使用して、元のデータからピーク電流を抽出した。Ｒｏｃｈｅ ｅｔ ａｌ．Ａ Ｖｉｒｔｕａｌ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈＥＲＧ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｌｉａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ．（２００２）ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ．３，４５５－４５９；Ｇｌｅｎｎ Ｅ．Ｋｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈＥＲＧ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｐａｔｔｅｒ．（２００４）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ５０，９３－１０１；Ｒｏｇｅｒ Ｍａｒｒａｎｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｐｒｏｇｒａｍｓ ｔｏ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ ｔｈｅ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｉｍｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｒｕｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ．（２００４）Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｇｒａｍｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ７４，１６７－１８１；ＳＯＰ－ＡＤＭＥＴ－ＭＡＮ－００７：Ｔｈｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｆｏｒ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．
選択化合物についてのｈＥＲＧマニュアルパッチクランプＩＣ５０結果（μＭ）を下の表８にまとめる。
本開示のある特定の化合物は予想外に低い心毒性を示すことが意外にも判明している。
（表８）ｈＥＲＧ ＩＣ５０の結果
Figure 0007682097000207
シトクロムＰ４５０阻害の評価
（表９）マスター溶液の調製
Figure 0007682097000208
ストック化合物溶液（１μＬ、２ｍＭ）またはＤＭＳＯ（１μＬ）をマスター溶液に添加した。試験化合物または対照化合物の最終濃度は１０μＭであった。
ＣＹＰ１Ａ２阻害では、特異的薬物基質１μＬ（フェナセチン：８ｍＭ）を４０μＭの最終濃度でマスター溶液に添加した。
ＣＹＰ２Ｂ６阻害では、特異的薬物基質１μＬ（ブプロピオン：１０ｍＭ）を５０μＭの最終濃度でマスター溶液に添加した。
ＣＹＰ２Ｃ９阻害では、特異的薬物基質１μＬ（トルブタミド：４０ｍＭ）を２００μＭの最終濃度でマスター溶液に添加した。
ＣＹＰ２Ｃ１９阻害では、特異的薬物基質１μＬ（（ｓ）－Ｍｅフェニトイン：１０ｍＭ）を５０μＭの最終濃度でマスター溶液に添加した。
ＣＹＰ３Ａ４阻害では、特異的薬物基質１μＬ（ミダゾラム：１ｍＭ）を５μＭの最終濃度でマスター溶液に添加した。
ＣＹＰ３Ａ４阻害では、特異的薬物基質１μＬ（テストステロン：１０ｍＭ）を５０μＭの最終濃度でマスター溶液に添加した。
混合物を５分間にわたって３７℃で予め加温した。反応を、１０ｍＭ ＮＡＤＰＨ溶液２０μＬを１ｍＭの最終濃度で添加することにより開始し、３７℃で実施した。反応を、冷クエンチ溶液４００μＬ（内標準（ＩＳ：１００ｎＭアルプラゾラム、５００ｎＭラベタロール及び２μＭケトプロフェン）を含有するメタノール）を指定の時点（フェナセチン：２０分；ブプロピオン：２０分；トルブタミド：２０分；（ｓ）－Ｍｅフェニトイン：２０分；ミダゾラム：５分；テストステロン：１０分）で添加することにより停止した。試料を５分間にわたってボルテックス処理し、３２２０ｇで４０分間にわたって４℃で遠心した。次いで、上清１００μＬを、水１００μＬを含む新たな９６ウェルプレートにＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために移した。すべての実験を２連で行った。
選択化合物でのＣＹＰ４５０アイソフォーム阻害率の結果（１０μＭ）を下の表１０にまとめる。
本開示のある特定の化合物がＣＹＰ４５０酵素の予想外に低い阻害を示し、したがって、薬物－薬物相互作用について低い可能性を有することが意外にも判明している。
（表１０）ＣＹＰ４５０アイソフォーム阻害率
Figure 0007682097000209
実施例４：ラット薬物動態研究
例示的化合物０３－３、０３－５、及び０３－１１５のラット薬物動態研究を、雄のＳＤラットを用いて行った。これらのラットは典型的には約６～８週齢であり、体重は２００ｇ～３００ｇであった。動物を終夜絶食させ、投与から４時間後に食物を自由に摂取させた。投与を準備するために、必要な体積のビヒクルを添加して、試験物及びビヒクル成分の標的濃度を達成した。投与ビヒクルは、ＩＶではＰＥＧ４００もしくは生理食塩水中３０％ＰＥＧ４００、またはＰＯでは水中０．５％メチルセルロースであった。ＩＶ投与では、動物に、尾静脈を介して静脈内投与した。ＰＯ投与では、動物に、強制経口投与を介して投与した。投与後に、血液試料を頚静脈または心臓穿刺を介して収集した（１時点あたり約０．２ｍＬ）。各試料の血液を、ＥＤＴＡ－Ｋ２を含有するプラスチック製マイクロ遠心管に移した。血液試料及び抗凝固薬を含む捕集管を複数回逆転させて、管の内容物を適正に混合し、次いで、湿った氷の上に置いた。血液試料を２０００ｇで５分間にわたって４℃で遠心して血漿を得、これを分析前にフリーザー内で－７５±１５℃で貯蔵した。試料を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを薬物動態の計算のために使用した。
ＣＳＦ試料採取では、麻酔後に、大後頭孔を露出させ、シリンジを静脈注射針と共に用いて、ＣＳＦを採取した。ＣＳＦ試料をポリプロピレン管内で貯蔵し、次いで、分析前にフリーザー内で－７５±１５℃で貯蔵した。
脳試料採取では、脳収集の前に二酸化炭素の上昇を用いて、ラットを完全に瀉血させた。次いで、採用された時点で脳試料を収集し、クイック凍結させ、－７５±１５℃で維持した。すべての脳試料を秤量し、分析前に、脳重量（ｇ）とＰＢＳ体積（ｍＬ）との比が１：３になるまでＰＢＳを用いてホモジネートした。実際の濃度は、希釈係数を掛けた検出値である。
ＩＶ投与での例示的ＰＫ値を下の表１１～１３にまとめる。ＰＯ投与での例示的なＰＫ結果を下の表１４～１６にまとめる。
ＩＶ及びＳＣ投与での例示的ＣＮＳ曝露の結果を下の表１７～１９にまとめる。ＰＯ投与での例示的ＣＮＳ曝露の結果を下の表２０にまとめる。
雄のＳＤラットにおけるＰＫ結果をさらに、図４～５、及び１２にまとめている。
本開示の化合物は優れた吸収及び全体曝露特性を有することが意外にも判明している。さらに、本開示の化合物が優れたＣＮＳ曝露及び蓄積を示すことが意外にも判明している。
（表１１）化合物０３－３でのラットＩＶ薬物動態の結果
Figure 0007682097000210
（表１２）化合物０３－５でのラットＩＶ薬物動態の結果
Figure 0007682097000211
（表１３）化合物０３－１１５でのラットＩＶ薬物動態の結果
Figure 0007682097000212
（表１４）化合物０３－３でのラットＰＯ薬物動態の結果
Figure 0007682097000213
（表１５）化合物０３－５でのラットＰＯ薬物動態の結果
Figure 0007682097000214
（表１６）化合物０３－１１５でのラットＰＯ薬物動態の結果
Figure 0007682097000215
（表１７）化合物０３－３でのラットＩＶ ＣＮＳ曝露測定
Figure 0007682097000216
（表１８）化合物０３－５でのラットＩＶ ＣＮＳ曝露測定
Figure 0007682097000217
（表１９）化合物０３－１１５でのラットＳＣ ＣＮＳ曝露測定
Figure 0007682097000218
（表２０）化合物０３－５でのラットＰＯ ＣＮＳ曝露測定
Figure 0007682097000219
実施例５：マウス薬物動態研究
例示的化合物０３－３及び０３－５のマウス薬物動態研究をラット薬物動態研究と実質的に同様に、雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを代わりに使用して行った。これらのマウスは典型的には約６～８週齢であり、体重は２０ｇ～３０ｇであった。動物に、投与前に食物を自由に摂取させた。試料の量は１時点あたり約０．０３ｍＬであり、試料採取部位は、背側中足または心臓穿刺であった。
ＰＯ投与での例示的なＰＫ結果を下の表２１～２３にまとめる。
ＰＯ及びＳＣ投与での例示的ＣＮＳ曝露の結果を下の表２４～２６にまとめる。
雄のＣ５７ＢＬ／６ＪマウスにおけるＰＫ結果をさらに、図６～７、及び１４にまとめている。
本開示の化合物が優れた吸収及び全体曝露特性を有することが意外にも判明している。さらに、本開示の化合物が優れたＣＮＳ曝露及び蓄積を示すことが意外にも判明している。
（表２１）化合物０３－３でのマウスＰＯ ＰＫの結果
Figure 0007682097000220
（表２２）化合物０３－５でのマウスＰＯ ＰＫの結果
Figure 0007682097000221
（表２３）化合物０３－１１５でのマウスＰＯ ＰＫの結果
Figure 0007682097000222
（表２４）化合物０３－３でのマウスＰＯ ＣＮＳ曝露測定
Figure 0007682097000223
（表２５）化合物０３－５でのマウスＰＯ ＣＮＳ曝露測定
Figure 0007682097000224
（表２６）化合物０３－１１５でのマウスＳＣ ＣＮＳ曝露測定
Figure 0007682097000225
実施例６：イヌ薬物動態研究
例示的化合物０３－３、０３－５、及び０３－１１５のイヌ薬物動態研究をラット薬物動態研究と実質的に同様に、雄のビーグル犬を代わりに使用して行った。ＰＯ研究用の動物を投与前に終夜絶食させ、投与から約２時間後に給餌した。ＩＶ研究用の動物には食物及び水を自由に摂取させた。血液試料を、投与静脈を除く末梢静脈の静脈穿刺を介して収集した。
ＰＯ投与での例示的なＰＫ結果を下の表２７～３２にまとめる。
雄のビーグル犬におけるＰＫ結果をさらに、図８～９、及び１３にまとめている。
（表２７）化合物０３－３でのイヌＰＯ ＰＫの結果
Figure 0007682097000226
（表２８）化合物０３－３でのイヌＰＯ ＰＫの結果
Figure 0007682097000227
（表２９）化合物０３－５でのイヌＰＯ ＰＫの結果
Figure 0007682097000228
（表３０）化合物０３－５でのイヌＰＯ ＰＫの結果
Figure 0007682097000229
（表３１）化合物０３－１１５でのイヌＰＯ ＰＫの結果
Figure 0007682097000230
（表３２）化合物０３－１１５でのイヌＰＯ ＰＫの結果
Figure 0007682097000231
実施例７：サル薬物動態研究
例示的化合物０３－３、０３－５、及び０３－１１５のサル薬物動態研究をラット薬物動態研究と実質的に同様に、雄の非ナイーブカニクイザルを代わりに使用して行った。ＰＯ研究用の動物を投与前に終夜絶食させ、投与から約２時間後に給餌した。ＩＶ研究用の動物には食物及び水を自由に摂取させた。血液試料を、投与静脈を除く末梢静脈の静脈穿刺を介して収集した。
ＰＯ投与での例示的なＰＫ結果を下の表３３～３５にまとめる。
雄のカニクイザルにおけるＰＫ結果をさらに、図１０～１１、及び１５にまとめている。
本開示の化合物は優れた吸収及び全体曝露特性を有することが意外にも判明している。さらに、本化合物の経口生物学的利用能がそれらそれぞれの静脈内生物学的利用能に近いことが意外にも判明している。
（表３３）化合物０３－３でのサルＰＯ ＰＫの結果
Figure 0007682097000232
（表３４）化合物０３－５でのサルＰＯ ＰＫの結果
Figure 0007682097000233
（表３５）化合物０３－１１５でのサルＰＯ ＰＫの結果
Figure 0007682097000234
実施例８：追加の合成されたアドレナリン受容体アゴニストの評価
次の追加の化合物の効力を、実施例２に記載の方法を使用して測定した。選択化合物での効力データを下の表３６Ａ（ＥＣ５０）及び表３６Ｂ（ｐＥＣ５０）にまとめる。
（表３６Ａ）本明細書に開示のある特定の追加の化合物の薬理学的データ
Figure 0007682097000235
Figure 0007682097000236
Figure 0007682097000237
Figure 0007682097000238
Figure 0007682097000239
ＥＣ５０（ｎＭ）： Ａ＜１０ｎＭ； Ｂ＝１０～１００ｎＭ； Ｃ＝１００ｎＭ～１μＭ； Ｄ＞１μＭ
（表３６Ｂ）本明細書に開示のある特定の追加の化合物の薬理学的データ
Figure 0007682097000240
Figure 0007682097000241
Figure 0007682097000242
Figure 0007682097000243
Figure 0007682097000244
Figure 0007682097000245
Figure 0007682097000246
ｐＥＣ５０： Ａ＞８； Ｂ＝８～７； Ｃ＝＜７～６； Ｄ＜６
当業者は、ルーチン以内の実験を用いて、本明細書に記載の具体的な組成物及び手順の多数の均等物が分かるか、またはそれらを確認することができるであろう。そのような均等物は、本開示の範囲内と判断され、かつ次の特許請求の範囲に含まれる。
上の明細書に記載の様々な実施形態に加えて、次の追加の実施形態が本明細書では企図されている。
１．
式（Ｉ）による化合物
Figure 0007682097000247
またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
［式中、
各Ａ、Ｂ、及びＸは独立に、窒素または炭素であり；
各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換または置換スルホニル、置換アミノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換または置換アリール、及び非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｍは、０～４から選択される整数であり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
Figure 0007682097000248
からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は炭素と一緒に、非置換もしくは置換の３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成しているか；
Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり；
各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は独立に、共有結合、炭素、酸素、あるいは水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい窒素であり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、非置換または置換アルキルから選択されるか、またはＲ５及びＲ６は、Ｙ２と一緒に環状に結合して、置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成しており；
各Ｒ７は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、及び非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０～４から選択される整数であり；
Ｒ８は、水素、シアノ、非置換または置換アルキル、及び非置換または置換アリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、及び非置換または置換アミノからなる群から選択される］。
２．
式（ＩＩ）による化合物
Figure 0007682097000249
またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
［式中、
各Ａ、Ｂ、及びＸは独立に、窒素または炭素であり；
各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換または置換スルホニル、置換アミノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換または置換アリール、及び非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｍは、０～４から選択される整数であり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
Figure 0007682097000250
からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は炭素と一緒に、非置換もしくは置換の３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成しており；
Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり；
各Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は独立に、共有結合、炭素、酸素、あるいは水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい窒素であり；
Ｚは、ＯまたはＳであり；
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、非置換または置換アルキルから選択されるか、またはＲ５及びＲ６は、Ｙ２と一緒に環状に結合して、置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成しており；
各Ｒ７は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、及び非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０～４から選択される整数であり；
Ｒ８は、水素、シアノ、非置換または置換アルキル、及び非置換または置換アリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、及び非置換または置換アミノからなる群から選択される］。
３．
式（ＩＩＩ）による化合物
Figure 0007682097000251
またはその光学的に純粋な立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ
［式中、
各Ｒ１は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ペンタフルオロスルファニル、非置換または置換スルホニル、置換アミノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－シクロアルキル、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－アリール、非置換または置換－（Ｃ＝Ｏ）－ヘテロアリール、非置換または置換アリール、及び非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｍは、０～４から選択される整数であり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、非置換もしくは置換アミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルコキシ、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロアリール、
Figure 0007682097000252
からなる群から選択されるか、またはＲ２及びＲ３は炭素と一緒に、非置換もしくは置換の３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成しており；
Ｌは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキルリンカーであり；
各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は独立に、共有結合、炭素、酸素、あるいは水素、非置換もしくは置換アルキル、または非置換もしくは置換シクロアルキルで置換されていてもよい窒素であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｒ５及びＲ６は独立に、水素、非置換または置換アルキルから選択されるか、またはＲ５及びＲ６は、Ｙ２と一緒に環状に結合して、置換されていてもよいシクロアルキルまたは複素環を形成しており；
各Ｒ７は独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、非置換または置換アミノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、非置換または置換アルケニル、非置換または置換アルキニル、非置換または置換シクロアルキル、非置換または置換アリール、及び非置換または置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０～４から選択される整数であり；
Ｒ８は、水素、シアノ、非置換または置換アルキル、及び非置換または置換アリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、非置換または置換アルキル、非置換または置換アルコキシ、及び非置換または置換アミノからなる群から選択される］。
４．
次の構造式を有する、実施形態１に記載の化合物
Figure 0007682097000253
またはその薬学的に許容される塩。
５．
アドレナリン受容体のアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
６．
β１－アドレナリン受容体アゴニスト、β２－アドレナリン受容体アゴニストまたは非選択的β１／β２－アドレナリン受容体アゴニストである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
７．
β１－アドレナリン受容体アゴニストである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
８．
β２－アドレナリン受容体アゴニストである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
９．
非選択的β１／β２－アドレナリンアゴニストである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
１０．
実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
１１．
疾患を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物を投与する工程を含む、前記方法。
１２．
疾患を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物を投与し、それにより、前記対象を処置することを含む、前記方法。
１３．
アドレナリン受容体と関連する疾患を有する対象を処置する方法であって、前記対象に、治療有効量の実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物を投与する工程を含む、前記方法。
１４．
前記疾患が神経変性疾患である、実施形態１１～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．
前記疾患が、ＭＣＩ（軽度認知障害）、ａＭＣＩ（健忘ＭＣＩ）、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ－ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ－コルサコフ症候群；アルコール認知症＆チアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症）、プリオン関連疾患（ＣＪＤなど）、抑うつ性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、アルツハイマー病（ＡＤ）、初期ＡＤ、及びダウン症候群（ＤＳ）からなる群から選択される１つまたは複数である、実施形態１４に記載の方法。
１６．
前記対象がヒトである、実施形態１１～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．
前記化合物を前記対象に、経口、腸内、局所、吸入、経粘膜、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上、羊膜外、動脈内、関節内、心臓内、海綿体内、皮内、病変内、眼内、骨内注入、腹腔内、髄腔内、子宮内、膣内、膀胱内、硝子体内、経皮、血管周囲、頬側、膣、舌下、または直腸経路を介して投与する、実施形態１１～１６のいずれか１つに記載の方法。
１８．
式（ＸＸＩＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000254
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり；
各Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族であり；かつ
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、もしくは－ＮＲ’２であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成している］。
１９．
ＯＨ基に結合している炭素が（Ｒ）配置を有する、実施形態１８に記載の化合物。
２０．
Ｒ１’がメチルである、実施形態１８～１９のいずれかに記載の化合物。
２１．
Ｒ２’が、Ｃ１～６脂肪族である、実施形態１８～２０のいずれか１つに記載の化合物。
２２．
Ｒ２’が、メチルである、実施形態１８～２１のいずれか１つに記載の化合物。
２３．
Ｒ３’が、Ｃ１～６脂肪族である、実施形態１８～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２４．
Ｒ３’が、メチルである、実施形態１８～２３のいずれか１つに記載の化合物。
２５．
Ｒ４’が、Ｃ１～６脂肪族である、実施形態１８～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２６．
Ｒ４’が、メチルである、実施形態１８～２３のいずれか１つに記載の化合物。
２７．
式（ＸＶＩＩＩ’）による化合物：
Figure 0007682097000255
またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１’は、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、または－ＮＯ２であり；
各Ｒ’は、置換されていてもよいＣ１～６脂肪族であり；かつ
Ｒ２’、Ｒ３’、及びＲ４’はそれぞれ独立に、ハロゲン、－Ｒ’、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、もしくは－ＮＲ’２であるか、または
Ｒ２’及びＲ３’は炭素と一緒に、置換されていてもよい３～７員シクロアルキルもしくは複素環式環を形成している］。
２８．
ＯＨ基に結合している炭素が（Ｓ）配置を有する、実施形態２６に記載の化合物。
２９．
Ｒ１’がシアノである、実施形態２６～２７のいずれかに記載の化合物。
３０．
Ｒ２’が、Ｃ１～６脂肪族である、実施形態２６～２８のいずれか１つに記載の化合物。
３１．
Ｒ２’が、メチルである、実施形態２６～２９のいずれか１つに記載の化合物。
３２．
Ｒ３’が、Ｃ１～６脂肪族である、実施形態２６～３０のいずれか１つに記載の化合物。
３３．
Ｒ３’が、メチルである、実施形態２６～３１のいずれか１つに記載の化合物。
３４．
Ｒ４’が、Ｃ１～６脂肪族である、実施形態２６～３２のいずれか１つに記載の化合物。
３５．
Ｒ４’が、メチルである、実施形態２６～３３のいずれか１つに記載の化合物。

Claims (6)

  1. 以下の構造：
    (i)
    Figure 0007682097000256
    、または
    (ii)
    Figure 0007682097000257
    のいずれかを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. 以下の構造：
    Figure 0007682097000258
    を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 以下の構造：
    Figure 0007682097000259
    を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 以下の構造：
    Figure 0007682097000260
    を有する請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
  6. 請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物を含む、疾患を有する対象を処置する方法に使用するための医薬組成物であって、任意で、
    (i) 該疾患がアドレナリン受容体と関連している；
    (ii) 該疾患が神経変性疾患であり、任意で、該疾患が、ＭＣＩ（軽度認知障害）、ａＭＣＩ（健忘ＭＣＩ）、血管性認知症、混合型認知症、ＦＴＤ（前頭側頭型認知症；ピック病）、ＨＤ（ハンチントン病）、レット症候群、ＰＳＰ（進行性核上麻痺）、ＣＢＤ（大脳皮質基底核変性症）、ＳＣＡ（脊髄小脳失調症）、ＭＳＡ（多系統萎縮症多発性萎縮症）、ＳＤＳ（シャイ－ドレーガー症候群）、オリーブ橋小脳萎縮症、ＴＢＩ（外傷性脳損傷）、ＣＴＥ（慢性外傷性脳症）、卒中、ＷＫＳ（ウェルニッケ－コルサコフ症候群；アルコール性認知症＆チアミン欠乏症）、正常圧水頭症、過眠症／ナルコレプシー、ＡＳＤ（自閉スペクトラム障害）、ＦＸＳ（脆弱Ｘ症候群）、ＴＳＣ（結節性硬化症）、プリオン関連疾患（ＣＪＤ）、抑うつ性障害、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）、ＰＤ（パーキンソン病）、ＰＤＤ（ＰＤ認知症）、ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、アルツハイマー病（ＡＤ）、早期ＡＤ、及びダウン症候群（ＤＳ）からなる群から選択される１つまたは複数である；
    (iii) 該対象がヒトである；および/または
    (iv) 該化合物が前記対象に、経口、腸内、局所、吸入、経粘膜、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、鼻腔内、硬膜外、脳内、脳室内、皮膚上、羊膜外、動脈内、関節内、心臓内、海綿体内、皮内、病変内、眼内、骨内注入、腹腔内、髄腔内、子宮内、膣内、膀胱内、硝子体内、経皮、血管周囲、頬側、膣、舌下、または直腸経路を介して投与される、
    医薬組成物。
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