JP7690657B2 - 低電位検出を特徴とする被検物質センサおよび検知方法 - Google Patents

低電位検出を特徴とする被検物質センサおよび検知方法 Download PDF

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Description

本開示は、被検物質センサおよび検知方法に関する。
個人内の様々な被検物質の検出が健康状態のモニタリングにとって重要な場合がある。正常な被検物質レベルからの逸脱が多くの生理状態を示すことがある。グルコースレベルは、例えば、糖尿病の個人における検出およびモニタリングにとって特に重要である。糖尿病の個人は、十分な規則性でグルコースレベルをモニタリングすることにより、重大な生理的不都合が発生する前に矯正処置を行うことができる（例えば、グルコースレベルを下げるためにインスリンを注射することによって、またはグルコースレベルを上げるために食事をとることによって）。他の生理状態については他の被検物質をモニタリングすることが望ましいことがある。いくつかの場合に、特に互いに組み合わせて二つ以上の被検物質の調節異常を同時にもたらす併発状態に対し、複数の被検物質のモニタリングが望ましいこともある。
適切な検出ケミストリが同定できる場合、多くの被検物質が生理的分析用の興味深い標的になる。この目的のため、生体内で連続してグルコースをアッセイするよう構成された電流測定センサが近年開発および改良され、糖尿病の個人の健康モニタリングに役立っている。糖尿病の個人において一般的にグルコースと同時に調節異常を起こしやすい他の被検物質には、例えば、乳酸、酸素、ｐＨ、Ａ１ｃおよびケトンなどが含まれる。これらとともにグルコースの調節異常とは独立した他の被検物質を併せてモニタリングすることが望ましいこともある。生体内でグルコース以外の被検物質を検出するよう構成された被検物質センサが知られているが、現在のところ十分に改良されていない。少量の被検物質に対する低い感度は、特に問題になり得る。
個人の被検物質モニタリングは、ある時間期間にわたって定期的または継続的に行われ得る。定期的な被検物質モニタリングは、設定された時間間隔で血液や尿のような体液のサンプルを採取し、生体外で分析することで行われ得る。定期的な生体外被検物質モニタリングは、多くの個人の生理状態を決定するのに十分である。しかし、生体外被検物質モニタリングはいくつかの場合において、不便または苦痛であり得る。さらに、被検物質の測定が適切な時間に得られない場合、欠落したデータを埋め合わせる方法はない。継続的な被検物質モニタリングは、分析が生体内で行われ得るように、皮膚、皮下、または静脈内といった個人の組織内に少なくとも部分的に埋め込んだままのセンサを一つ以上用いて実行されることがある。個人の特定の健康ニーズおよび／または以前に測定された被検物質レベルに応じて、埋め込み式センサは、オンデマンドで、または決まったスケジュールで、または継続的に被検物質データを収集し得る。生体内埋め込み式センサを用いた被検物質モニタリングは、重度の被検物質調節異常および／または急速に変動する被検物質レベルを有する個人にとってより望ましいアプローチである。もっとも、他の個人にとっても同様に有益である。埋め込み式被検物質センサは、しばしば長い時間期間にわたって個人の組織内に留まるので、そのような被検物質センサを高度な生体適合性を示す安定した材料から製造することが強く望まれる場合がある。
生体適合性を向上するために、被検物質センサは、センサの埋め込み式部分の全体の上に配置される膜を、特に、少なくともセンサの活性区域を覆う膜を含むことができる。生体適合性の促進に加えて、膜は、目的の被検物質に対して透過性または半透過性でかつセンサの活性区域への全被検物質フラックスを制限してよい。そのような物質移動制限膜は、活性区域内における検知成分の過負荷（飽和）を避けるのを補助することができ、それによりセンサ性能および正確性を向上する。例えば、酵素ベースの検出を行うセンサの場合において、活性区域への被検物質の物質移動を制限することは、検知プロセスの化学反応速度論を酵素制限型ではなくむしろ被検物質制限型にすることができ、それにより存在する被検物質の量にセンサ出力を容易に相関づけることが可能になる。
被検物質センサ上に膜を装備することに関連する一つの問題は、膜を横断する被検物質フラックスが、温度に応じておよび／または被検物質センサが組織に埋め込まれている時間の長さに応じて著しく変動し得ることである。いくつかの膜材料は、他よりも温度依存の被検物質フラックスの影響を受けにくい。必要な場合、温度に応じた被検物質フラックスの変動性を評価するための校正係数や校正方程式を採用し得るが、そうするとセンサの使用を著しく複雑にすることがある。膜の組成変化は、特に様々な膜成分の抽出損失および／または膜劣化または代謝によって経時的に発生することがあり、組成変化の発生程度に応じて被検物質の透過性の値を異ならせる原因となり得る。膜透過性の値を異ならせることとなる組成変化に定量的に対処することは困難な場合があり、被検物質の濃度の正確な測定が可能になるのに十分に膜透過性が安定化するのがいつなのかを決定することは困難なことがある。しばしば、新品の被検物質センサを生体内に埋め込んだ場合、膜を通過する被検物質フラックスが安定化するのに、数時間以上の平衡化期間を要することがある。
本開示の特定の態様を示すために以下の図面は含まれ、排他的な実施形態として見られるべきではない。開示された主題は、本開示の範囲から逸脱することなく、形態や機能において多くの修正、変更、組み合わせ、および均等物が可能である。
本開示の被検物質センサを組み込んだ例示的な検知システムの略図を示す。
単一の活性区域を含む被検物質センサの断面図を示す。 単一の活性区域を含む被検物質センサの断面図を示す。 単一の活性区域を含む被検物質センサの断面図を示す。
二つの活性区域を含む被検物質センサの断面図を示す。 二つの活性区域を含む被検物質センサの断面図を示す。 二つの活性区域を含む被検物質センサの断面図を示す。 二つの活性区域を含む被検物質センサの断面図を示す。
別々の作用電極上に二つの活性区域を含む被検物質センサの斜視図を示す。 別々の作用電極上に二つの活性区域を含む被検物質センサの斜視図を示す。 別々の作用電極上に二つの活性区域を含む被検物質センサの斜視図を示す。
Ａ、Ｂ、Ｃは、被検物質センサにおいてケトンを検出するために用いられ得る酵素系の略図を示す。
非結合型およびポリマー結合型低電位レドックスメディエータのサイクリックボルタモグラムを示す。
低電位レドックスメディエータを組み込んだケトンセンサの様々な作用電極電位で電流対時間のプロットを示す。
低電位レドックスメディエータを組み込んだケトンセンサの様々な作用電極電位で電流対ケトン濃度のプロットを示す。
ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルを用いて架橋された膜ポリマーと比較した、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルを用いて架橋された膜ポリマーから得られた抽出物のＵＶ－ＶＩＳ吸光測定のデータを示す。 ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルを用いて架橋された膜ポリマーと比較した、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルを用いて架橋された膜ポリマーから得られた抽出物のＵＶ－ＶＩＳ吸光測定のデータを示す。
ポリエチレングリコールジグリシジルを用いて架橋された膜ポリマーに覆われた被検物質センサと比較した、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルを用いて架橋された膜ポリマーに覆われた被検物質センサのセンサ出力対時間のプロットを示す。 ポリエチレングリコールジグリシジルを用いて架橋された膜ポリマーに覆われた被検物質センサと比較した、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルを用いて架橋された膜ポリマーに覆われた被検物質センサのセンサ出力対時間のプロットを示す。
本開示は一般的に、生体内での使用に適した被検物質センサを説明し、より具体的には、被検物質センサは低電位動作能力および／または安定化された膜材料の特徴を含む構成要素を備える。センサ構成に応じて、本開示の被検物質センサは、一つの被検物質または複数の被検物質を同時にまたはほとんど同時に検出するように構成され得る。被検物質センサ上の特定の複数の位置に異なる膜組成物を導入するために一連のディップコーティング操作が実行され得る。
様々な被検物質センサの構成要素は、いくつかの被検物質または被検物質の組み合わせをモニタリングする間に、特定の支障を発生し得る。作用電極への電子の移動を促進するために用いられるレドックスメディエータは、比較的高電位で被検物質センサを動作させることを必要とし得、高電位での被検物質センサの動作は少量の被検物質の検出を複雑にし得る電気化学的副反応を導くことがある。被検物質センサ内の物質移動制限膜における組成の変化は、被検物質センサが生体内に埋め込まれる期間に、特に長期のセンサ装着期間に、被検物質の透過性の望ましくない変化を導き得る。さらに、単一の被検物質センサを用いて複数の被検物質を分析する場合、異なる被検物質透過特性は、様々な位置に異なる物質移動制限膜の使用を必要とし得る。
前述のニーズに取り組むために、本開示は、従来使用されていた物よりも低い作用電極電位で電子の移動を促進するためのレドックスメディエータを提供する。そのような「低電位」レドックスメディエータの使用は、被検物質の検出を、そうでなかった場合に可能であろう電位よりも低い電位で行うことを可能にすることで、電気化学的副反応の発生を減らし得る。電気化学的副反応およびそれに関するシグナルノイズの発生を減らすことで、ケトンのような少量の被検物質の検出を、そうでなかった場合にはより高い作用電極電位で可能となるであろうよりも容易に行い得る。そのような低電位レドックスメディエータは、後述にさらに議論されるように、複数の被検物質の検出と併用して用いられる場合に有利であり得る。低い作用電極電位で被検物質の検出を促進可能なレドックスメディエータは、以下にさらに説明される。
様々な架橋ポリビニルイミダゾールおよびポリビニルピリジン膜ポリマーは、生体適合性を向上するためおよび物質移動を制限する性質を提供するために被検物質センサに用いられ得る。膜材料上での官能基化は、被検物質の透過性を修飾するためかつ温度による被検物質透過性変化を制限するために選ばれ得る。そのような膜ポリマーは、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル（ＰＥＧＤＧＥ）のような二つの架橋基を有する直鎖グリシジルエーテルに架橋され得るが、被検物質フラックスを安定化可能にするためにセンサ埋め込み後に平衡化期間が必要であり得る。理論や機構に縛られるものではないが、膜の組成は、少量の抽出可能物質が膜から遊離する平衡化期間の間に変化し、それにより被検物質の透過性を変化させる可能性があると信じられている。驚くことに、本開示は分岐ポリエチレングリコールグリシジルエーテル、より具体的にはポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルのような三つ以上の架橋基を含む分岐架橋剤がセンサ埋め込み後の膜から遊離する抽出可能物質の量を減らし得ることを示す。膜からの抽出可能物質の生成減少は、架橋密度および架橋剤の量（質量）が二つの架橋基を有する直鎖グリシジルエーテルによって提供される場合と実質的に同じであっても、実現され得る。すなわち、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルのような分岐架橋剤からの所与の架橋基の量は、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルのような直鎖グリシジルエーテル架橋剤から得られる実質的に類似している架橋基の量がもたらす抽出可能物の量と比較すると、所与の膜材料に対して抽出可能物の減少をもたらし得る。有利なことに、本明細書に開示されたように、抽出可能物の減少は、分岐架橋剤を用いて架橋された膜材料に由来し得、それにより向上した毒性プロフィールを与える。さらに、ここで開示された膜材料によりもたらされた組成変化の減少は、センサが埋め込まれた後に、より短いセンサの平衡化時間を与え、センサの装着寿命を延ばす可能性があり得る。
本開示の被検物質センサおよびそれらの構成要素をさらに詳細に説明する前に、適切な生体内被検物質センサ構成およびその被検物質センサを使用するセンサシステムの概要がまず提供され、それにより本開示の実施形態は、より理解され得る。図１は、本開示の被検物質センサを取り入れ得る例示的な検知システムの図を示す。図に示すように、検知システム１００は、有線でまたは無線で、一方向でまたは双方向で、および暗号化されているまたは暗号化されていないローカル通信パスまたはリンクを介して互いに通信するように構成されたセンサ制御装置１０２および読み取り装置１２０を含む。読み取り装置１２０は、いくつかの実施形態によると、被検物質の濃度およびセンサ１０４またはそれに関連したプロセッサによって決定される警告または通知を見るための出力装置を構成してもよく、同様に一つ以上のユーザの入力を可能にする。読み取り装置１２０は、多目的スマートフォンまたは専用の電子読み取り機器であり得る。ただ一つの読み取り装置１２０が示されるが、複数の読み取り装置１２０は特定の場合において存在し得る。読み取り装置１２０はまた、有線でまたは無線で、一方向でまたは双方向で、暗号化されてまたは暗号化されていない通信パス（複数）／リンク（複数）１４１および／または１４２をそれぞれ介して遠隔端末１７０および／または信頼できるコンピュータシステム１８０と通信し得る。それに加えてまたはそれに代えて、読み取り装置１２０は、通信パス／リンク１５１によってネットワーク１５０（例えば、モバイルテレフォンネットワーク、インターネット、またはクラウドサーバー）と通信し得る。ネットワーク１５０はさらに、通信パス／リンク１５２によって遠隔端末１７０とおよび／または通信パス／リンク１５３によって信頼できるコンピュータシステム１８０と通信可能に接続され得る。代わりに、センサ１０４は、介在する読み取り装置１２０を存在させずに、遠隔端末１７０および／または信頼できるコンピュータシステム１８０と直接通信し得る。例えば、米国特許出願公開第２０１１／０２１３２２５号に記載され、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるように、いくつかの実施形態によると、センサ１０４は、ネットワーク１５０への直接通信リンクを介して遠隔端末１７０および／または信頼できるコンピュータシステム１８０と通信し得る。任意の適切な電子通信プロトコルは、近距離無線通信（ＮＦＣ）、無線自動識別（ＲＦＩＤ）、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）またはＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）低エネルギープロトコル、またはＷｉＦｉなどのような通信パスまたはリンクのそれぞれのために用いられ得る。遠隔端末１７０および／または信頼できるコンピュータシステム１８０は、いくつかの実施形態によると、ユーザの被検物質レベルに関心がある最初のユーザ以外の個人によってアクセス可能であり得る。読み取り装置１２０は、表示部１２２および任意の入力要素１２１を含み得る。いくつかの実施形態によると、表示部１２２は、タッチスクリーンインターフェースを含み得る。
センサ制御装置１０２は、センサハウジング１０３を含み、センサ１０４を動作するための電気回路および電源を収納し得る。任意に、電源および／またはアクティブ電気回路は、除かれ得る。プロセッサ（図示無し）は、センサ１０４と通信可能に接続してもよく、プロセッサは、センサハウジング１０３または読み取り装置１２０に物理的に内蔵されている。センサ１０４は、センサハウジング１０３の下側から突き出し、かつ接着層１０５を通って延び、いくつかの実施形態によると、肌のような組織表面にセンサハウジング１０３を接着させるために適している。
センサ１０４は、皮膚の真皮または皮下層のような目的の組織へ少なくとも部分的に挿入されるように適合される。センサ１０４は、所与の組織において望ましい深さまで挿入するのに十分な長さのセンサ尾部を含み得る。センサ尾部は、少なくとも一つの作用電極を含み得る。特定の構成において、センサ尾部は、ケトン応答性活性区域を含み、特定の場合に、低電位レドックスメディエータを含み得ることがさらに議論される。対電極は、少なくとも一つの作用電極と組み合わせて存在し得る。センサ尾部上の特定の電極の構成は、以下にさらに詳細に説明される。
一つ以上の物質移動制限膜は、特に、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルのような分岐グリシジルエーテルによって架橋される物質移動制限膜は、以下でさらに詳細に説明されるように、活性区域を覆うことがある。活性区域は、特定の被検物質を検出するように構成され得る。例えば、グルコース応答性活性区域は、グルコース応答性酵素を含むことがあり、乳酸応答性活性区域は、乳酸応答性酵素を含むことがあり、ケトン応答性活性区域は、ケトンの検出を容易にするためにともに働くことができる少なくとも二つの酵素を含む酵素系を含むことがある。ケトンを検出するための適切な酵素系は、図６Ａから図６Ｃを参照して以下にさらに説明される。様々な実施形態によると、各活性区域は、少なくともいくつかの酵素と共有結合するポリマーを含むことがある。
本開示の任意の実施形態において、一つ以上の被検物質は、皮膚液、間質液、血漿、血液、リンパ液、滑液、脳脊髄液、唾液、気管支肺胞洗浄、または羊水などのような目的の体液においてモニタリングされ得る。特定の実施形態において、本開示の被検物質センサは、生体内で一つ以上の被検物質の濃度を決定するための真皮液または間質液のアッセイに対して適合され得る。
さらに図１を参照すると、センサ１０４は、読み取り装置１２０へデータを自動的に転送し得る。例えば、被検物質濃度データ（すなわちグルコース濃度および／またはケトン濃度）は、データが得られる特定の頻度でまたは特定の期間が経過した後などに、データが送信されるまで（例えば、毎分、５分毎または他の所定の時間周期）にメモリに保存されていたデータを用いて自動的かつ定期的に通信され得る。他の実施形態において、センサ１０４は、読み取り装置１２０と非自動的な方法でかつ設定したスケジュールに従わずに通信し得る。例えば、データは、センサ電子機器が読み取り装置１２０の通信範囲に持ち込まれる場合に、ＲＦＩＤ技術を用いてセンサ１０４から通信可能であり得る。データは、読み取り装置１２０に通信されるまで、センサ１０４のメモリに保存されたままであってよい。したがって、ユーザは常に読み取り装置１２０の近傍に居続ける必要はなく、代わりに都合の良い時にデータをアップロードできる。さらに他の実施形態において、自動的および非自動的なデータ転送の組み合わせが実行され得る。例えば、読み取り装置１２０がセンサ１０４の通信範囲に存在しなくなるまでデータ転送は自動的に継続してよい。
導入器は、組織内へセンサ１０４の導入を促進するために一時的に存在することがある。例示的な実施形態において、導入器は、針または類似の鋭利な部分を備えることがある。シースまたはブレードのような他の種類の導入器が、代替の実施形態に存在し得ることが認識されるべきである。より具体的には、針または他の導入器は、組織に挿入する前に一時的にセンサ１０４の近くに存在してもよく、その後引き抜かれてもよい。存在する間、針または他の導入器は、センサ１０４がたどるアクセス経路を開くことにより組織内へのセンサ１０４の挿入を容易にし得る。例えば、一つ以上の実施形態によると、針は、センサ１０４の埋め込みを実行可能にするために真皮へのアクセス経路として上皮の貫通を容易にすることがある。針または他の導入器は、アクセス経路を開いた後に、鋭利な先端による危険性を示さないように引き抜かれることがある。例示的な実施形態において、適切な針は、中実または中空、鋭角または非鋭角、および／または断面において円形または非円形であり得る。より特定の実施形態において、適切な針は、断面の直径および／または先端の設計において鍼治療の針に匹敵し、約２５０ミクロン（２５０μｍ）の断面直径を有し得る。しかし、適切な針は、特定の用途に対して必要な場合、より大きい断面直径またはより小さい断面直径を有し得ることが認識されるべきである。
いくつかの実施形態において、針の先端（存在する間）は、最初に針が組織を貫通し、センサ１０４のアクセス経路を開くように、センサ１０４の末端上で角度をつけられてもよい。他の例示的な実施形態において、センサ１０４は、針がセンサ１０４のアクセス経路を同様に開くように、針の内腔または溝に存在してもよい。いずれの場合においても、針は、その後、センサの挿入を容易にした後に、引き抜かれる。
対応する単一の被検物質を検出するように構成される単一の活性区域を含むセンサ構成は、図２Ａから図２Ｃを参照してここでさらに説明されるように、２電極または３電極検出モチーフを採用し得る。別々の作用電極上または同じ作用電極上のいずれか一方で、別々の被検物質の検出のための二つの異なる活性区域を含むセンサ構成は、図３Ａから図５Ｃを参照して後に別々に説明される。複数の作用電極を有するセンサ構成は、各活性区域の寄与するシグナルがより容易に決定され得るため、同じセンサ尾部内に二つの異なる活性区域を取り入れることに対して特に有利であり得る。さらに、各活性区域上での異なる膜の組成の成膜は、活性区域が第２作用電極上に存在する場合に、一連のディップコーティング操作によって容易に行われ得る。
単一の作用電極が被検物質センサに存在する場合、３電極センサ構成は、作用電極、対電極、および参照電極を含み得る。関連する２電極センサ構成は、作用電極および第２電極を含むことがあり、第２電極は、対電極および参照電極の両方（すなわち、対／参照電極）として機能し得る。様々な電極は、少なくとも互いに部分的に積み重ねられてもよく（層状）、および／または互いにセンサ尾部上で横方向に離れて間隔を空けてもよい。適切なセンサ構成は、実質的に平らな形態でもよく、または実質的に円筒の形態でもよい。ここで開示された任意のセンサ構成において、様々な電極が、誘電材料または類似の絶縁体によって互いに電気的に絶縁され得る。
複数の作用電極を備える被検物質センサは、同様に少なくとも一つの追加電極を含み得る。一つの追加電極が存在する場合、一つの追加電極は、複数の作用電極の各々に対して対／参照電極として機能し得る。二つの追加電極が存在する場合、追加電極の一つは、複数の作用電極の各々に対して対電極として機能してもよく、追加電極の他方は、複数の作用電極の各々に対して参照電極として機能してもよい。
図２Ａは、例示的な２電極被検物質センサ構成の略図を示し、本明細書の開示における使用に適合する。図に示すように、被検物質センサ２００は、作用電極２１４と対／参照電極２１６との間に配置された基板２１２を含む。代わりに、作用電極２１４および対／参照電極２１６は、間に介在する誘電材料と共に、基板２１２の同じ側上に配置され得る（構成は図示無し）。活性区域２１８は、作用電極２１４の少なくとも一部分上に少なくとも一つの層として配置される。活性区域２１８は、本明細書にさらに議論されるように、低い作用電極電位で被検物質を検出するように構成された複数のスポットまたは単一のスポットを含み得る。
さらに図２Ａを参照すると、膜２２０は、いくつかの実施形態によると、少なくとも活性区域２１８を覆い、任意に作用電極２１４および／または対／参照電極２１６のいくつかまたは全て、または被検物質センサ２００の全体を覆い得る。被検物質センサ２００の片面または両面が、膜２２０を用いて覆われ得る。膜２２０は、活性区域２１８への被検物質フラックスを制限することが可能な一つ以上のポリマー膜材料を含み得る（すなわち、膜２２０は、目的の被検物質に対して透過性のある物質移動制限膜である）。本明細書の開示によると、膜２２０は、特定のセンサ構成において、分岐架橋剤を用いて架橋され得る。膜２２０の組成および厚さは、活性区域２１８への望ましい被検物質フラックスを促し、それにより望ましいシグナルの強度および安定性を提供するよう変更してよい。被検物質センサ２００は、任意のクーロメトリー、アンペロメトリー、ボルタンメトリー、またはポテンショメトリーの電気化学的検出技術によって被検物質をアッセイするために動作可能である。
図２Ｂおよび図２Ｃは、例示的な３電極被検物質センサ構成の略図を示し、当該センサ構成は本明細書の開示における使用にも適合する。３電極被検物質センサ構成は、被検物質センサ２０１および２０２（図２Ｂおよび図２Ｃ）における追加電極２１７を含むことを除いて、図２Ａにおける被検物質センサ２００として示される構成に類似し得る。追加電極２１７が存在する場合、対／参照電極２１６は、次に対電極または参照電極のいずれか一方として機能してもよく、追加電極２１７は、構成されていない他方の電極機能を果たす。作用電極２１４は、その本来の機能を果たし続ける。追加電極２１７は、間に誘電材料の分離層を挟んで、作用電極２１４または電極２１６のいずれか一方の上に配置されてもよい。例えば、図２Ｂに示されるように、誘電層２１９ａ、２１９ｂおよび２１９ｃは、電極２１４、２１６および２１７を互いに隔て、電気的絶縁を提供する。代わりに、電極２１４、２１６、および２１７の少なくとも一つは、図２Ｃに示すように、基板２１２の両面に配置され得る。したがって、いくつかの実施形態では、電極２１４（作用電極）および電極２１６（対電極）が、基板２１２の両面に配置されてもよく、電極２１７（参照電極）は、電極２１４または電極２１６の一つの上に配置され、かつ誘電材料を挟んで互いに離れて間隔を空ける。参照材料層２３０（例えば、Ａｇ／ＡｇＣｌ）は、電極２１７上に存在してもよく、参照材料層２３０の配置は、図２Ｂおよび図２Ｃに示される配置に制限されない。図２Ａに示されるセンサ２００と同様に、被検物質センサ２０１および２０２における活性区域２１８は、複数のスポットまたは単一のスポットを含み得る。さらに、被検物質センサ２０１および２０２は、任意のクーロメトリー、アンペロメトリー、ボルタンメトリー、またはポテンショメトリーの電気化学的検出技術によって被検物質をアッセイするために動作され得る。
被検物質センサ２００のように、被検物質センサ２０１および２０２において、膜２２０はまた、他のセンサ構成と同様に活性区域２１８を覆うことがあり、それにより物質移動制限膜として役割を果たす。追加の電極２１７は、いくつかの実施形態において、膜２２０によって覆われ得る。図３Ｂおよび図２Ｃは、膜２２０に覆われている全ての電極２１４、２１６および２１７を示しているが、いくつかの実施形態において、作用電極２１４のみが覆われ得ることが認められるべきである。さらに、電極２１４、２１６および２１７のそれぞれでの膜２２０の厚さは、同じであってもよく、または異なってもよく、および／または膜の組成は、局所的に異なり得る。２電極被検物質センサ構成（図２Ａ）のように、被検物質センサ２０１および２０２の片面または両面は、図２Ｂおよび図２Ｃのセンサ構成における膜２２０によって覆われてもよく、または被検物質センサ２０１および２０２の全体が覆われてもよい。さらに図２Ｂおよび図２Ｃに示される３電極センサ構成は、本明細書に開示された実施形態に制限されないことは理解されるべきであり、代替の電極および／または層の構成は、本開示の範囲内のままである。
図３Ａは、単一の作用電極の上に二つの異なる活性区域が配置された単一の作用電極を有するセンサ２０３の例示的な構成を示す。図３Ａは、作用電極２１４の上に二つの活性区域が存在することを除き、図２Ａに類似しており、第１活性区域２１８ａおよび第２活性区域２１８ｂは、異なる被検物質に応答し、かつ作用電極２１４の表面上で互いに横方向に離れて間隔を空ける。活性区域２１８ａおよび２１８ｂは、各被検物質の検出のために構成された複数のスポットまたは単一のスポットを含み得る。膜２２０の組成は、活性区域２１８ａおよび２１８ｂで異なってもよく、または組成的に同じであってもよい。第１活性区域２１８ａおよび第２活性区域２１８ｂは、以下にさらに議論されるように、互いに異なる作用電極電位で、対応する被検物質を検出するために構成され得る。
図３Ｂおよび図３Ｃは、センサ２０４および２０５のための例示的な３電極センサ構成の断面図をそれぞれ示し、単一の作用電極上に配置された第１活性区域２１８ａおよび第２活性区域２１８ｂを有する単一の作用電極を特徴とする。図３Ｂおよび図３Ｃは、その他の点では図２Ｂおよび図２Ｃに類似しており、それは参照によってより理解され得る。図３Ａと同様に、膜２２０の組成は、活性区域２１８ａおよび２１８ｂで異なってもよく、または組成的に同じであってもよい。
複数の作用電極、特に二つの作用電極を有する例示的なセンサ構成は、図４から図５Ｃを参照してさらに詳細に説明される。以下の説明は、二つの作用電極を有するセンサ構成を主に対象とするが、二つの作用電極より多い構成は、本明細書の開示の拡張によって組み込まれ得ることが認められるべきである。追加作用電極は、被検物質センサへ第１被検物質および第２被検物質のみではなく追加の検知機能を与えるために用いられ得る。
図４は、二つの作用電極、参照電極および対電極を有する例示的な被検物質センサ構成の断面図を示し、本明細書の開示における使用に相応しい。図に示すように、被検物質センサ３００は、基板３０２の両面に配置された作用電極３０４および３０６を含む。第１活性区域３１０ａは、作用電極３０４の表面上に配置され、第２活性区域３１０ｂは、作用電極３０６の表面上に配置される。対電極３２０は、誘電層３２２により作用電極３０４から電気的に絶縁され、参照電極３２１は、誘電層３２３により作用電極３０６から電気的に絶縁される。外側の誘電層３３０および３３２は、参照電極３２１および対電極３２０上にそれぞれ配置される。膜３４０は、様々な実施形態によると、少なくとも活性区域３１０ａおよび３１０ｂを覆ってもよく、同様に被検物質センサ３００の他の構成要素または被検物質センサ３００全体は、任意に膜３４０によって覆われてもよい。さらに、必要な場合、膜３４０は、各位置で被検物質フラックスを差別的に調節するのに適した透過性の値を提供するために、活性区域３１０ａと３１０ｂとで組成的に異なってもよい。例えば、膜３４０は、活性区域３１０ａを覆う位置で均質であってもよく、活性区域３１０ｂを覆う位置で不均質であってもよい。
複数の作用電極を有し、図４に示される構成とは異なる代替のセンサ構成は、別々の対電極および参照電極３２０、３２１の代わりに、一つの対／参照電極を備えてもよく、および／または明確に示された配置と層および／または膜の配置が異なることを特徴としてもよい。例えば、対電極３２０および参照電極３２１の配置は、図４に示される配置から反転され得る。さらに、作用電極３０４および３０６は、図４に示される配置における基板３０２の両面に必ずしも存在する必要はない。代わりに、作用電極３０４および３０６は基板３０２の同じ表面上に存在してもよく、間隔を挟んで互いに離れてもよい。特に、作用電極３０４は作用電極３０６と比較すると、被検物質センサのより遠位端（先端）の方向へ配置されてもよく、より近位端の方向へ配置されてもよい。作用電極３０４と３０６との間に十分大きな間隔が存在する場合、膜３４０は、一連のディップコーティング操作によって作用電極３０４および３０６上に堆積されてもよく、膜３４０の組成は局所的に異なってもよい。特に、一回目のディップコーティング操作は、作用電極３０４および３０６の両方の上に第１膜ポリマーを堆積してもよく、二回目のディップコーティング操作は、作用電極３０４上のみに異なる組成を有する第２膜ポリマーを堆積してもよく、それにより作用電極３０４の上に二層を定義し、作用電極３０６の上に均一な膜を残す。したがって、二層膜の下の層および均一な膜は、同じ膜ポリマーを含み得る。代わりに、二層膜および均一な膜を定義するために、一回目のディップコーティング操作は、作用電極３０４の上に第１膜ポリマーを堆積してもよく、二回目のディップコーティング操作は、作用電極３０４および３０６の両方の上に異なる組成を有する第２膜ポリマーを堆積してもよい。この場合では、二層膜の上の層および均一な膜は、同じ膜ポリマーを含み得る。
作用電極３０４と３０６との間の間隔の大きさは、二つの電極の間に少なくとも電気的絶縁を与える余裕が十分あり、より典型的には、（例えば、少なくとも一回の浸す工程において、作用電極の一つを優先的に覆うよう被検物質センサを異なる深さに浸すことを可能にすることによって）一連のディップコーティング操作を十分容易にすることができる大きさである。言い換えれば、間隔の大きさは、他方に優先して作用電極の一方の上での成膜を容易にするために、特定のディップコーティング剤内に被検物質センサを特定の深さまで下げるための誤差の余地を提供し得る。
適切なセンサ構成は、離れて間隔を空けた作用電極を有する平らなセンサ構成を含む実質的に平らな性質の電極を特徴とすることがあるが、平らではない電極を特徴とするセンサ構成は、本明細書の開示における使用のために有利であり、かつ特に適し得ることが理解されるべきである。特に、互いに同心円状に配置され、センサ尾部の長さに沿って離れて間隔を空けた円筒型の電極は、以下にさらに説明されるように、組成が異なる物質移動制限膜の成膜を容易にし得る。特に、センサ尾部の長さに沿って離れて間隔を空けた同心の作用電極は、実質的に平らなセンサ構成に対する上述の方法と同様に、一連のディップコーティング操作による成膜を容易にし得る。図５Ａから図５Ｃは、互いに同心円状に配置された二つの作用電極を備える被検物質センサの斜視図を示す。第２作用電極を持たないが、同心の電極配置を有するセンサ構成が本開示において可能であることも理解されるべきである。
図５Ａは、複数の電極が実質的に円筒型であり、かつ中心の基板に関して互いに同心円状に配置される例示的なセンサ構成の斜視図を示す。図に示すように、被検物質センサ４００は、全ての電極および誘電層が互いに同心円状に配置された中心の基板４０２を含む。特に、作用電極４１０は、中心の基板４０２の表面上に配置され、誘電層４１２は、センサ先端４０４に対して遠位に作用電極４１０の一部分の上に配置される。作用電極４２０は、誘電層４１２上に配置され、誘電層４２２は、センサ先端４０４に対して遠位に作用電極４２０の一部分の上に配置される。対電極４３０は、誘電層４２２上に配置され、誘電層４３２は、センサ先端４０４に対して遠位に対電極４３０の一部分の上に配置される。参照電極４４０は、誘電層４３２上に配置され、誘電層４４２は、センサ先端４０４に対して遠位に参照電極４４０の一部分の上に配置される。そのように、作用電極４１０、作用電極４２０、対電極４３０、および参照電極４４０の露出した表面は、被検物質センサ４００の長手方向の軸Ｂに沿って互いに離れて間隔を空ける。この電極配置は、一連のディップコーティング操作によって膜４５０が堆積されるのを可能にしてもよく、以下に議論されるように、作用電極４１０上に二層膜部分を配置し、作用電極４２０上に均一な膜部分を配置することを可能にしてもよい。二層膜部分および均一な膜部分は、互いに隣接し得る。
さらに図５Ａを参照して、異なる被検物質に応答する第１活性区域４１４ａおよび第２活性区域４１４ｂは、作用電極４１０および４２０の露出した表面上にそれぞれ配置され、それにより検知するために行われる流体との接触が可能になる。活性区域４１４ａおよび４１４ｂは、図５Ａにおいて三つの別々のスポットとして示されているが、活性区域の連続した層を含み、三つのスポットよりも少ないまたは多いものが代替のセンサ構成に存在し得ることは理解されるべきである。
図５Ａにおいて、センサ４００は、作用電極４１０および４２０およびその上に配置された活性区域４１４ａおよび４１４ｂ上で膜４５０によって部分的にコーティングされる。図５Ｂは、実質的にセンサ４０１の全体が、膜４５０によって覆われる代替のセンサ構成を示す。膜４５０は活性区域４１４ａおよび４１４ｂで組成的に同じであってもよく、または異なってもよい。例えば、膜４５０は、活性区域４１４ａを覆う二層膜部分を含んでよく、活性区域４１４ｂを覆う均一な膜部分であってもよい。膜４５０は、作用電極４１０および活性区域４１４ａ上に二層膜部分を堆積し、作用電極４２０および活性区域４１４ｂ上に均一な膜部分を堆積するために、一連のディップコーティング操作によって堆積されてもよい。
図５Ａおよび図５Ｂにおける様々な電極配置が、明確に示された配置とは異なり得ることはさらに理解されるべきである。例えば、対電極４３０および参照電極４４０の配置は、図５Ａおよび図５Ｂに示された構成から反転され得る。同様に、作用電極４１０および４２０の配置は、図５Ａおよび図５Ｂに明確に示された配置に制限されない。図５Ｃは、図５Ｂに示された構成に対する代替のセンサ構成を示し、センサ４０５は、センサ先端４０４に対してより近位に配置された対電極４３０および参照電極４４０、およびセンサ先端４０４に対してより遠位に配置された作用電極４１０および４２０を含む。作用電極４１０および４２０が、センサ先端４０４に対してより遠位に配置されたセンサ構成は、活性区域４１４ａおよび４１４ｂ（図５Ｃにおいて、五つの別々の検知スポットが、例示的に示される）の成膜のために、大きな表面区域を提供することによって有利であってもよく、それによりいくつかの場合において、シグナル強度の増強を容易にする。さらに、互いに同心かつセンサ尾部に沿って離れて間隔が空いた作用電極４１０および４２０を有することで、一連のディップコーティング操作により二層膜部分は、センサ先端４０４の近くに配置された作用電極上に堆積されてもよく、均一な膜部分は、センサ先端４０４から離れた作用電極上に堆積されてもよい。同様に、中心の基板４０２は、本明細書に開示された任意の同心のセンサ構成において除かれてもよく、最遠の電極が、代わりに成膜層に続いてサポートしてもよい。
以下の開示に従った低電位で動作可能な被検物質センサが、二層膜部分および均一な膜部分を有する物質移動制限膜を含み得ることも理解されるべきである。一連のディップコーティング操作は、物質移動制限膜のような成膜に対して有利であり得る。しかし、本開示は、検出が必ずしも低電位で行われる必要はないが、二層膜部分および均一の膜部分を含む物質移動制限膜をさらに装備する被検物質センサも考慮する。
その結果、本開示によると、低電位で動作可能な被検物質センサは、少なくとも第１作用電極を含むセンサ尾部と、前記第１作用電極の表面上に配置され第１被検物質に低電位で応答する第１活性区域であって、第１ポリマーと、前記第１ポリマーに共有結合した第１レドックスメディエータと、前記第１ポリマーに共有結合した前記第１被検物質に応答する少なくとも一つの酵素と、を含む前記第１活性区域と、少なくとも前記第１活性区域を覆う前記第１被検物質に対して透過性のある物質移動制限膜と、を含み得る。ここで用いられるように、用語「低電位」は、第１レドックスメディエータの酸化還元電位より高い電位を示し、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極と比較して測定される場合に、約＋１００ｍＶ未満、約－５０ｍＶ未満、約－８０ｍＶ未満、または約－１００ｍＶ未満を含む約＋２００ｍＶ未満の電位を示す。作用電極電位のような電位での動作を容易にし得る第１レドックスメディエータの例示的な酸化還元電位は、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電位と比較して測定された場合に、約－４００ｍＶから約－２００ｍＶ、または約－３５０ｍＶから約－２５０ｍＶ、または約－３００ｍＶから約－２５０ｍＶのような約－２００ｍＶ未満であり得る。
低電位で動作を促進可能な第１レドックスメディエータの適切な例は、式１によって表される構造を有してもよく、

式中、Ｍはオスミウム、ルテニウム、バナジウム、コバルト、または鉄であり、Ｌ１からＬ６はＭに配位的に結合する独立したヘテロ芳香族配位子であり、Ｌ１からＬ６の二つ以上が、任意に結合して二座、三座またはそれより座数の多い配位子を形成してよく、Ｌ１からＬ６の少なくとも一つが、第１レドックスメディエータを第１ポリマーに結合させる結合基を含み、Ｌ１からＬ６の少なくとも一つは、電子供与基によって官能基化される。電子供与基は、結合基とは離れておりかつ異なる。
低電位レドックスメディエータに含まれる複素芳香族配位子を特徴とする、特に適切な二座配位子は、任意に置換された２，２’－ビイミダゾール配位子、２－（２－ピリジル）イミダゾール配位子および２，２’－ビピリジン配位子を含む。
２，２’－ビイミダゾール配位子の例は、式２によって示され、

式中、Ｒ１およびＲ２は、任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、またはアリール基の中から別々に選ばれる。より具体的な例では、Ｒ１およびＲ２は、不飽和Ｃ１からＣ１２アルキル基または不飽和Ｃ１からＣ４アルキル基から別々に選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方が、メチルである。Ｑは、イミダゾール環（ｎ＝０、１または２）の一つ以上の炭素原子に結合される任意の置換であり、任意のＱの置換は、いくつかの実施形態において、電子供与基または結合基であり得る。一つ以上のＱを含み得る適切な電子供与基は、例えば、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノなどを含む。Ｑが存在しない場合、その炭素原子は、水素原子を有する。
２－（２－ピリジル）イミダゾール配位子の例は、式３によって表される構造を有してもよく、

式中、Ｒ１’は、不飽和Ｃ１からＣ１２のアルキル基、またはＣ１からＣ４のアルキル基、特にはメチルのような任意に置換されたアルキル基、アルケニル基、またはアリール基である。Ｑは、イミダゾール環またはピリジン環（イミダゾールｎ＝０、１または２、ピリジンｐ＝０、１、２、３または４）の一つ以上の炭素原子に結合される任意の置換であり、任意のＱの置換は、いくつかの実施形態において、電子供与基または結合基であり得る。一つ以上のＱを含み得る適切な電子供与基は、例えば、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノなどを含む。Ｑが存在しない場合、その炭素原子は、水素原子を有する。
２，２’－ビピリジン配位子の例は、式４によって表される構造を有してもよく、

式中、Ｑはピリジン環（ｐ＝０、１、２、３または４）の一つ以上の炭素原子に結合される任意の置換であり、任意のＱの置換は、いくつかの実施形態において、電子供与基または結合基であり得る。一つ以上のＱを含む適切な電子供与基は、例えば、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノなどを含む。Ｑが存在しない場合、その炭素原子は、水素原子を有する。
低電位で電子の移動を促進可能なレドックスメディエータの特に適切な例は、式５によって表される構造を有してもよく、Ｌ１およびＬ２、Ｌ３およびＬ４、およびＬ５およびＬ６はいずれも結合して二座配位子を形成しており、二座配位子の一つは、レドックスメディエータをポリマーに共有結合させる結合基Ｇを有しており、Ｌ１－Ｌ２、Ｌ３－Ｌ４、およびＬ５－Ｌ６の少なくとも一つは、電子供与基を有する。電子供与基は、結合基とは離れておりかつ異なる。電子供与基は、結合基Ｇを含む同じ二座配位子上にあってもよく、または異なる二座配位子上にあってもよい。Ｌ１－Ｌ２、Ｌ３－Ｌ４、およびＬ５－Ｌ６は、例えば、式２から式４の一つ以上に表される二座配位子を含み得る。
いくつかの実施形態では、レドックスメディエータは、正電荷（例えば、＋１から＋５の範囲の電荷）を帯電し得る。代わりに、配位子または主鎖が、例えば、カルボン酸基、リン酸基またはスルホン酸基のような十分な数の負電荷官能基によって誘導体化される場合、レドックスメディエータは、負電荷（例えば、－１から－５の範囲の電荷）を帯電する。一つ以上のカウンターイオンは、電荷のバランスを取るために用いられる。適切なカウンターイオンの例は、ハロゲン化物イオン（例えば、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオンまたはヨウ化物イオン）、硫酸イオン、リン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、およびテトラフルオロホウ酸イオンのようなアニオン、およびカチオン、特には、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、テトラアルキルアンモニウムイオン、およびアンモニウムイオンのような一価のカチオンである。
より特定の例では、第１活性区域におけるレドックスメディエータは、式６によって表される構造を有してもよく、

式中、Ｇは、レドックスメディエータを活性区域のポリマーへ共有結合させる結合基であり、Ｄは、電子供与基である。適切な電子供与基の特定の例は、例えば、ヒドロキシル基、アルコキシ基（例えば、メトキシ基またはエトキシ基）、アミノ基、またはアルキル基またはジアルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、またはジエチルアミノ基）を含む。さらに特定の例では、電子供与基は、式７に示すように、ピリジン環の４－位置に配置され得る。

本明細書の任意の実施形態では、低電位で電子の移動を促進可能なレドックスメディエータは、式８に表される構造を有し得る。
少なくとも一つの実施形態では、結合基Ｇは、ポリマーへの共有結合を促進するための反応性基を含み得る。この反応性基は、ポリマー上またはポリマーの前駆体内に配置された相補的反応性基と反応し、それへの共有結合を促進する。いくつかの実施形態において、アミド基は、結合基Ｇ内に存在し得る。
任意の適切なポリマーの主鎖は、レドックスメディエータおよび酵素のそれへの共有結合によって、低電位での被検物質の検出を容易にするために活性区域において存在し得る。活性区域内の適切なポリマーの例は、ポリ（４－ビニルピリジン）およびポリ（Ｎ－ビニルイミダゾール）またはそのコポリマーを含み、例えば、四級化ピリジン基および四級化イミダゾール基は、レドックスメディエータまたは酵素のそれに対する結合部として働く。活性区域に存在し得る他の適切なポリマーは、限定されないが、米国特許第６，６０５，２００号に記載され、その全てが参照によって本明細書に組み込まれるように、ポリ（アクリル酸）、スチレン／無水マレイン酸コポリマー、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸コポリマー（ＧＡＮＴＲＥＺポリマー）、ポリ（塩化ビニルベンジル）、ポリ（アリルアミン）、ポリリシン、カルボキシペンチル基で四級化されたポリ（４－ビニルピリジン）、およびポリ（４－スチレンスルホン酸ナトリウム）のようなポリマーを含む。
第１活性区域において、低電位で検出を促進可能であるポリマーに共有結合する酵素が、特に制限されることは信じられない。適切な酵素は、グルコース、乳酸、ケトン、またはクレアチニン等を検出可能である酵素を含み得る。いくつかの場合では、第１活性区域におけるポリマーに共有結合する少なくとも一つの酵素は、低電位で被検物質に集団として応答する複数の酵素を含み得る。酵素系は、ケトンおよびクレアチニンを検出するために特に望ましいことがある。
より具体的な実施形態では、第１活性区域は、ケトンを検出可能な酵素系を含み得る。先に言及したように、ケトンは、通常少ない生物学的量において存在し、本明細書の開示に従った低電位での検出から利益を受け得る。さて、図６Ａから図６Ｃを参照すると、ケトンを検出するために用いられ得る特定の酵素系が、さらに詳細に説明される。示された酵素反応では、β－ヒドロキシ酪酸は、生体内で形成されたケトンに対する代用として働く。図６Ａに示すように、本明細書の開示に従ったケトンを検出するために用いられ得る一対の協調酵素は、β－ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ（ＨＢＤＨ）およびジアフォラーゼであり、ここでさらに説明されるように、少なくとも一つの作用電極の表面上のケトン応答性活性区域内に堆積され得る。ケトン応答性活性区域が、この対の協調酵素を含む場合、β－ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼは、β－ヒドロキシ酪酸および酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）をそれぞれアセトアセテートおよび還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）に変換する。酵素補因子ＮＡＤ＋およびＮＡＤＨは、ここで開示される協調酵素反応を促進することに役立っている。ＮＡＤＨは次に、ジアフォラーゼを介した酸化を受けてもよく、このプロセス間の電子の移動が、作用電極でケトン検出のための基礎を提供する。したがって、作用電極への電子の移動量とβ－ヒドロキシ酪酸の変換量との間は１：１でモルが対応し、それによりケトン検出のための基礎および作用電極の電流量の測定に基づく定量化を提供する。作用電極にＮＡＤＨ酸化をもたらす電子の移動は、低電位で動作を促進可能なレドックスメディエータによって行われ得る。アルブミンは、この対の協調酵素と共に安定剤として存在し得る。特定の実施形態によると、β－ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼおよびジアフォラーゼは、被検物質センサのケトン応答性活性区域内のポリマーに共有結合され得る。ＮＡＤ＋は、ポリマーに共有結合されてもよく、またはされなくてもよく、ＮＡＤ＋が共有結合されない場合、ケトン応答性活性区域内に物理的に留まり得る。ケトン応答性活性区域を覆う膜は、ケトン応答性活性区域内にＮＡＤ＋を留めることに役立ち、ケトンの検出を可能にするために内部で十分なケトンの拡散を許容する。
酵素的にケトンを検出するための他の適切なケミストリは、図６Ｂおよび図６Ｃに示される。両方の場合において、作用電極への電子の移動量とβ－ヒドロキシ酪酸の変換量との間はさらに１：１でモルが対応し、それによってケトン検出のための基礎を提供する。
図６Ｂに示すように、β－ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ（ＨＢＤＨ）は、さらにβ－ヒドロキシ酪酸およびＮＡＤ＋をそれぞれアセトアセテートおよびＮＡＤＨに変換し得る。ジアフォラーゼ（図６Ａに示す）および適切なレドックスメディエータによって完了されている作用電極への電子の移動の代わりに、ＮＡＤＨオキシダーゼ（ＮＡＤＨＯｘ（Ｒｅｄ））の還元型は、反応を受け、対応する酸化型（ＮＡＤＨＯｘ（Ｏｘ））を形成する。ＮＡＤＨＯｘ（Ｒｅｄ）は、次に分子酸素を用いた反応により再形成しスーパーオキシドを生み出し、その後、活性酸素分解酵素（ＳＯＤ）を介して過酸化水素へ変換され得る。過酸化水素は次に、作用電極で酸化されてもよく、初期に存在したケトンの量に相関し得るシグナルを提供する。ＳＯＤは、様々な実施形態によると、ケトン応答性活性区域におけるポリマーに共有結合され得る。図６Ａに示す酵素系のように、β－ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼおよびＮＡＤＨオキシダーゼは、ケトン応答性活性区域におけるポリマーに共有結合されてもよく、ＮＡＤは、ケトン応答性活性区域におけるポリマーに共有結合されてもよく、またはされなくてもよい。ＮＡＤ＋が共有結合されない場合、ケトン応答性活性区域内にＮＡＤ＋の保持を促進する膜ポリマーを用いて、ケトン応答性活性区域内に物理的に留められてもよい。
図６Ｃに示すように、ケトンに対する別の酵素の検出ケミストリは、β－ヒドロキシ酪酸およびＮＡＤ＋をそれぞれアセトアセテートおよびＮＡＤＨに変換するために、β－ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ（ＨＢＤＨ）を活用してもよい。この場合における電子の移動サイクルは、作用電極で１，１０－フェナントロリン－５，６－ジオンの酸化によって完了され、ＮＡＤを再形成する。１，１０－フェナントロリン－５，６－ジオンは、ケトン応答性活性区域内でポリマーに共有結合されてもよく、またはされなくてもよい。図６Ａに示す酵素系のように、β－ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼは、ケトン応答性活性区域におけるポリマーに共有結合されてもよく、ＮＡＤは、ケトン応答性活性区域におけるポリマーに共有結合されてもよく、またはされなくてもよい。活性区域におけるアルブミンの含有は、反応安定性の驚くべき向上を提供し得る。適切な膜ポリマーは、ケトン応答性活性区域内にＮＡＤ＋の保持を促進し得る。
本開示の被検物質センサはさらに、第１活性区域において、低電位で検出可能な被検物質に加えて、第２またはその次の被検物質を分析するように構成され得る。第２被検物質の検出を容易にするために、本開示の被検物質センサは、第２作用電極と、前記第２作用電極の表面上に配置され前記第１被検物質とは異なる第２被検物質に応答する第２活性区域であって、第２ポリマーと、前記第２ポリマーに共有結合した、前記第１レドックスメディエータとは異なる第２レドックスメディエータと、前記第２ポリマーに共有結合した前記第２被検物質に応答する少なくとも一つの酵素と、を含む前記第２活性区域と、をさらに含む。物質移動制限膜の第２部分は、前記第２活性区域を覆い得る。前記第２被検物質に応答する前記少なくとも一つの酵素は、前記第２被検物質に集団として応答する複数の酵素を含む酵素系を含み得る。前記第２活性区域において、前記第２レドックスメディエータは、必ずしも低電位で電子の移動を促進可能である必要はないが、低電位で電子の移動を促進可能であってもよい。
第２活性区域に含まれる適切なレドックスメディエータは、限定されないが、米国特許第６，１３４，４６１号および米国特許第６，６０５，２００号に記載され、それらの全てが参照によって本明細書に組み込まれるように、オスミウム錯体および他の遷移金属錯体を含み得る。適切なレドックスメディエータの追加の例は、米国特許第６，７３６，９５７号、米国特許第７，５０１，０５３号および米国特許第７，７５４，０９３号に記載され、各開示でそれらの全てもまた参照によって本明細書に組み込まれるものを含む。第２活性区域に含まれる他の適切なレドックスメディエータは、ルテニウム、オスミウム、鉄（例えば、ポリビニルフェロセンまたはヘキサシアノ鉄酸）、またはコバルト、例えば、そのメタロセン化合物を含む、の金属化合物または金属錯体を含み得る。金属錯体に対する適切な配位子は、例えば、ビピリジン、ビイミダゾール、フェナントロリン、またはピリジル（イミダゾール）のような、例えば、二座以上の座数の配位子を含み得る。他の適切な二座配位子は、例えば、アミノ酸、シュウ酸、アセチルアセトン、ジアミノアルカン、またはｏ－ジアミノアレーンを含み得る。単座、二座、三座、四座、またはより多い座数の配位子の任意の組み合わせが、完全な配位圏を達成するために金属錯体に存在してもよい。
本明細書の開示による被検物質の検出を促進するための活性区域は、レドックスメディエータが共有結合するポリマーを含み得る。ポリマー結合型レドックスメディエータの適切な例は、米国特許第８，４４４，８３４号、米国特許第８，２６８，１４３号、および米国特許第６，６０５，２０１号に記載され、開示はその全てが参照によって本明細書に組み込まれるものを含み得る。活性区域に含まれる適切なポリマーは、限定されないが、ポリビニルピリジン（例えば、ポリ（４－ビニルピリジン））、ポリビニルイミダゾール（例えば、ポリ（１－ビニルイミダゾール））、またはその任意のコポリマーを含み得る。活性区域に含まれ、適切であり得る例示的なコポリマーは、例えば、スチレン、アクリルアミド、メタクリルアミド、またはアクリロニトリルのようなモノマー単位を含有するものを含む。各活性区域内のポリマーは同じであってもよく、または異なってもよい。
特定の例では、第２活性区域は、第１活性区域において低電位で検出可能な被検物質と組み合わせてグルコースを検出するように構成され得る。このように、本開示の特定の実施形態において、第２酵素はグルコースオキシダーゼであり得る。さらに、より特定の例において、第１被検物質は、本明細書に説明されるような酵素系により検出可能であるケトンであってもよく、第２被検物質は、グルコースオキシダーゼにより検出可能であるグルコースであってもよい。
各被検物質の検出は、別々のシグナルが、各被検物質から得られるように、各作用電極に別々に電位を印加することを含み得る。各被検物質から得られるシグナルは、次に、検量線または関数の使用によって、またはルックアップテーブルを用いることによって被検物質の濃度と関連付けられ得る。被検物質シグナルと被検物質濃度の相関は、特定の例において、プロセッサの使用によって導かれ得る。
他の被検物質センサ構成において、第１活性区域および第２活性区域は、単一の作用電極上に配置され得る。第１シグナルは、第１活性区域から低電位で取得されてもよく、両方の活性区域からのシグナル寄与を含む第２シグナルは、より高い電位で取得されてもよい。次に、第２シグナルから第１シグナルを引くことで、第２被検物質から発生したシグナル寄与の決定を可能にし得る。次に、複数の作用電極を有するセンサ構成に対して説明された方法と同様に、各被検物質からのシグナル寄与は、被検物質濃度と関連付けられ得る。
その結果、本開示は、少なくとも第１作用電極を含むセンサ尾部と、前記第１作用電極の表面上に配置され前記第１被検物質に低電位で応答する第１活性区域であって、前記第１活性区域は、第１ポリマーと、前記第１ポリマーに共有結合した第１レドックスメディエータと、前記第１ポリマーに共有結合した前記第１被検物質に応答する少なくとも一つの酵素と、を含み、前記レドックスメディエータが、上述された式１から式８の任意の一つによって表される構造を有し、Ｇは前記第１レドックスメディエータを前記第１ポリマーに共有結合させた結合基である、前記第１活性区域と、少なくとも前記第１活性区域を覆う前記第１被検物質に対して透過性のある物質移動制限膜と、を含む被検物質センサを提供することと、前記第１作用電極へ低電位を印加することと、前記第１活性区域に接触している流体中の第１被検物質の濃度に比例し、前記第１活性区域の酸化還元電位以上の第１シグナルを取得することと、前記流体中の前記第１被検物質の濃度と前記第１シグナルとを相関させることと、を含む方法を提供する。
Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極と比較して測定すると、低電位は約＋１００ｍＶ未満、約－５０ｍＶ未満、約－８０ｍＶ未満または約－１００ｍＶ未満を含み、約＋２００ｍＶ未満でもよい。低電位はまた、第１レドックスメディエータの酸化還元電位より高くてもよい。低い作用電極電位での動作を容易にし得る第１レドックスメディエータの例示的な酸化還元電位は、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極と比較して測定すると、約－４００ｍＶから約－２００ｍＶ、または約－３５０ｍＶから約－２５０ｍＶ、または約－３００ｍＶから約－２５０ｍＶのように約－２００ｍＶ未満でもよい。
本明細書に開示された被検物質センサは、少なくとも第１活性区域を覆う被検物質に対して透過性のある物質移動制限膜をさらに含む。複数の活性区域が存在する場合、物質移動制限膜は、例えば、センサ先端の近くにある作用電極上に二層膜部分を生み出すことが、一連のディップコーティング操作によって達成され得るように、異なる活性区域上で異なる組成を含み、各活性区域を覆うことがある。物質移動制限膜は、例えば、ポリビニルピリジンまたはポリビニルイミダゾールのホモポリマーまたはコポリマーのような膜ポリマーを含んでもよく、適切な架橋剤によってさらに架橋されてもよい。膜ポリマーは、特定の実施形態において、ビニルピリジンおよびスチレンのコポリマーを含み得る。より特定の例では、一つ以上の活性区域を覆う膜ポリマーは、例えば、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルのような三つ以上の架橋基を含む分岐架橋剤によって架橋されてもよく、上述のような物質移動制限膜から取得される抽出可能物の量が、驚くほど減少してもよい。より具体的には、物質移動制限膜は、ポリビニルピリジンまたは、例えば、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルのような三つの架橋基を含む分岐グリシジルエーテル架橋剤によって架橋されたビニルピリジンおよびスチレンのコポリマーを含み得る。特には、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルのエポキシ基が、ピリジン窒素原子またはイミダゾール窒素原子と反応してもよく、エポキシド環の開環によって架橋基の共有結合を促進してもよい。架橋剤本体を膜ポリマーの複素環へ架橋するヒドロキシアルキル基が、もたらされ得る。
ビニルピリジンおよびスチレンの適切なコポリマーは、約０．０１％から約５０％のモル％、または約０．０５％から約４５％のモル％、または約０．１％から約４０％のモル％、または約０．５％から約３５％のモル％、または約１％から約３０％のモル％、または約２％から約２５％のモル％、または約５％から約２０％のモル％の範囲に含有するスチレンを有し得る。置換されたスチレンは、同様にかつ同様の量で用いられ得る。ビニルピリジンおよびスチレンの適切なコポリマーは、５ｋＤａ以上、または約１０ｋＤａ以上、または約１５ｋＤａ以上、または約２０ｋＤａ以上、または約２５ｋＤａ以上、または約３０ｋＤａ以上、または約４０ｋＤａ以上、または約５０ｋＤａ以上、または約７５ｋＤａ以上、または約９０ｋＤａ以上、または約１００ｋＤａ以上の分子量を有し得る。限定されない例では、ビニルピリジンおよびスチレンの適切なコポリマーは、約５ｋＤａから約１５０ｋＤａ、または約１０ｋＤａから約１２５ｋＤａ、または約１５ｋＤａから約１００ｋＤａ、または約２０ｋＤａから約８０ｋＤａ、または約２５ｋＤａから約７５ｋＤａ、または約３０ｋＤａから約６０ｋＤａの範囲の分子量を有し得る。
その結果、本明細書に説明された被検物質センサの少なくともいくつかは、少なくとも第１作用電極を含むセンサ尾部と、前記第１作用電極の表面上に配置された第１活性区域と、少なくとも前記第１活性区域を覆う第１被検物質に対して透過性のある物質移動制限膜と、を含み得る。前記第１活性区域は第１ポリマーと、前記第１ポリマーに共有結合され第１被検物質に応答する少なくとも一つの酵素と、を含む。前記物質移動制限膜は、例えば、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルのような三つ以上の架橋基を含む分岐グリシジルエーテル架橋剤によって架橋される膜ポリマーを含む。
架橋は、より特定の実施形態において、分子間で起こり得る。二つ以上の膜ポリマー主鎖の間で分子間架橋を促進するために用いられるポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルは、適切な分子量の広い範囲を示し得る。四つのポリマー主鎖まではポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテル架橋剤の単一の分子によって架橋され得る。特定の例では、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルの分子量は、約１０００ｇ／ｍｏｌから約５０００ｇ／ｍｏｌの範囲であり得る。ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルの各アームにおけるエチレングリコールの繰り返し単位の数は、同じであってもよく、または異なってもよく、通常は平均的な分子量を与える所与のサンプルの範囲にわたって変更されてもよい。架橋前のポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルの構造は、以下の式９によって表され、

式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、いずれも０以上の整数、通常は１以上であり、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、同じであってもよく、または異なってもよい。ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４の合計は、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルの分子量が上述の範囲に収まるように選ばれ得る。言い換えれば、上述の範囲内の分子量を有するポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルを生成するためには、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４の合計が、約１４から約１１０、または約１５から約１０４の範囲であってもよく、これらの値の間における任意の副範囲を含み、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、別々に０以上の任意の整数であってもよく、または１以上の整数であってもよい。
架橋密度は、膜ポリマー側鎖に結合する架橋剤を有する膜ポリマー側鎖の数を示す。例えば、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルまたは三つ以上の架橋基を有する類似のポリエチレンオキシド架橋剤のような分岐グリシジルエーテルによって架橋された膜ポリマーは、広い範囲にわたって変更される架橋密度を有し得る。特定の例において、側鎖に付加された架橋剤を有し得る側鎖の一部分は、膜ポリマー中の利用可能な複素環の約０．１％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約０．２％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約０．３％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約０．４％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約０．５％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約０．６％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約０．７％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約０．８％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約０．９％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約１．０％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約１．２％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約１．４％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約１．６％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約１．８％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約２．０％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約２．２％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約２．４％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約２．６％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約２．８％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約３．０％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約３．５％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約４．０％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約４．５％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約５．０％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約５．５％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約６．０％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約６．５％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約７．０％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約７．５％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約８．０％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約８．５％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約９．０％以上であってもよく、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約９．５％以上であってもよく、または複素環のポリマー中の利用可能な複素環の約１０％以上であってもよい。より具体的な実施形態において、架橋剤は、膜ポリマー中の利用可能な複素環の約１％と約２０％との間、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約２％と約１０％との間、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約３％と約８％との間、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約４％と約９％との間、または膜ポリマー中の利用可能な複素環の約５％と約１２％との間に付加され得る。
適切な膜ポリマーは、ピリジンまたはイミダゾールのモノマー単位の窒素原子に結合する一つ以上のポリエーテルアーム（側鎖）をさらに含み得る。本明細書に開示されたいくつかの膜ポリマーは、一つ以上のポリエーテルアームをさらに含み得る。ポリエーテルアームは、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルまたは類似の架橋剤から形成された架橋基と区別され、ポリエーテルアームは、別のポリマー鎖間で伸びず、または単一のポリマー鎖内の分子内で終端しない。したがって、ポリエーテルアームは、架橋剤から形成された架橋基とは離れておりかつ異なる。ポリエーテルアームは、ポリエチレンオキシドブロックおよびポリプロピレンオキシドブロックを含んでもよく、特にポリプロピレンオキシドブロックを有するポリエーテルアームは、二つのポリエチレンオキシドブロックの間に挿入される。ポリエーテルアームと複素環の窒素原子との結合は、膜ポリマー中の複素環の窒素原子と結合を形成可能な任意の反応性官能基によって発生し得る。ポリエーテルアームと複素環の窒素原子との結合は、アルキル基、ヒドロキシル官能基化アルキル基、またはカルボニルにより起き得る。他の特定の場合において、ポリエーテルアームはまた、複素環の窒素原子から離れたアミン基を含んでもよく、またはアミンフリーであってもよい。
膜ポリマーのポリエーテルアームは、少なくとも一つのポリエチレンオキシドブロックおよび少なくとも一つのポリプロピレンオキシドブロックを含んでもよく、それによりスペーサによって複素環の窒素原子へ結合されたポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドのモノマー単位の少なくともジブロック配列を与える。ポリエチレンオキシドブロックまたはポリプロピレンオキシドブロックのいずれか一方は、スペーサに結合し得る。他のより具体的な実施形態において、ポリエーテルアームは、順番通りに、スペーサ、第１ポリエチレンオキシドブロック、ポリプロピレンオキシドブロック、および第２ポリエチレンオキシドブロック（すなわち、Ａ－Ｂ－Ａ反復パターン）または、順番通りに、スペーサ、第１ポリプロピレンオキシドブロック、ポリエチレンオキシドブロック、および第２ポリプロピレンオキシドブロック（すなわち、Ｂ－Ａ－Ｂ反復パターン）を含み得る。アミン基は、アミン含有ポリエーテルアーム中のポリエチレンオキシドブロックとポリプロピレンオキシドブロックとの間を仲介し得る。したがって、本明細書に開示された膜ポリマー中のポリエーテルアームは、以下の式１０から式１３により一般に定められる構造を有してもよく、

式中、ＰＥは、ポリエチレンオキシドブロックを示し、ＰＰは、ポリプロピレンオキシドブロックを示し、Ａはアミノ基、Ｊはスペーサ基である。スペーサ基Ｊは、膜ポリマーの複素環に結合され得る。適切なスペーサ基Ｊは、限定されないが、アルキル、ヒドロキシ官能基化アルキル、カルボニル、カルボン酸エステル、およびカルボキサミドなどを含み得る。可変のｑ、ｒ、ｓ、およびｔは、各ブロックにおけるモノマー単位の数およびブロックの反復回数を定める正の整数であり、ジブロック配列の条件では、可変のｔは、０であってもよく、および可変のｓは１であってもよい。いくつかの実施形態によると、可変のｑは、約２と約５０との間または約６と約２０との間の範囲の整数であり、可変のｒは、約２と約６０との間または約１０と約４０との間の範囲の整数であり、可変のｔは、約２と約５０との間または約１０と約３０との間の範囲の整数である。いくつかのまたは他の様々な実施形態によると、可変のｓは、１と約２０との間または１と約１０との間の範囲の整数である。いくつかの実施形態において、可変のｓは、１である。
本開示のより具体的な実施形態によると、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリエチレンオキシド（式１０に類似する）アームのトリブロック配列を有するアミンフリーポリエーテルアームは、式１４によって定められる構造を有してもよく、

式中、Ｒは、アルキル基、特にメチル基であり、可変のｗは、０または１であり、可変のｘは、約４と約２４との間または約６と約２０との間の範囲の整数であり、可変のｙは、約８と約６０との間または約１０と約４０との間の範囲の整数であり、可変のｚは、約６と約３６との間または約１０と約３０との間の範囲の整数である。より具体的な実施形態では、可変のｘは、約８と約１６との間または約９と約１２との間の範囲であってもよく、可変のｙは、約１０と約３２との間、または約１６と約３０との間、または約１２と約２０との間の範囲であってもよく、可変のｚは、約１０と約２０との間または約１４と約１８との間の範囲であってもよい。いくつかの実施形態において、第２ポリエチレンオキシドブロックが、第１ポリエチレンオキシドブロックより長い（大きい）ように、可変のｘは、可変のｚより小さくてもよい。可変のｗが０の場合、アミンフリーポリエーテルアームは、二つの炭素のアルキル基によって直接膜ポリマーに結合されるが、長いアルキル基もまた本開示によって考慮される。
本開示の他の特定の実施形態において、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、およびポリエチレンオキシドのトリブロック配列を有し、かつポリエチレンオキシドブロックとポリプロピレンオキシドブロックとの間で仲介するアミン基を有するポリエーテルアーム（式１２に類似する）は、式１５によって定められる構造を有してもよく、

式中、ｗ、ｘ、ｙ、ｚおよびＲが、上記式１４に定められる。可変のｗが０の場合、ポリエーテルアームは、二つの炭素のアルキル基によって直接膜ポリマーに結合されるが、長いアルキル基もまた本開示によって考慮される。
本明細書に開示されたポリエーテルアームは、ポリエーテルアームの前駆体中の反応性官能基として複素環の窒素原子に結合され得る。適切な反応性官能基は、例えば、ハロゲンまたはエポキシドを含み得る。上記の式１４および式１５に挙げられるように（式１４および式１５におけるｎ＝１）、例えば、エポキシドは、ポリエーテルアームを膜ポリマーの複素環の窒素原子に結合させるヒドロキシアルキルスペーサ基の形成を導く。対照的に、ハロゲン官能基化ポリエーテルアーム前駆体は、アルキルスペーサ（式１４および式１５におけるｎ＝０）を導いてもよく、適切なアルキル基は、直鎖であってもよく、または分岐鎖であってもよく、かつ２から約２０の炭素原子を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、スルホン酸を含むアームは、本明細書に開示された膜ポリマーの少なくとも一部における側鎖として付加され得る。スルホン酸を含むアームは、任意の適切な比率において、ポリエーテルアームおよび／または架橋剤と組み合わせて存在し得る。本明細書に開示された任意の膜ポリマーは、スルホン酸を含むアームよりも多量のポリエーテルアームまたは架橋基を含み得る。スルホン酸を含むアームは、アルキル基によって膜ポリマーに付加される。様々な実施形態によると、アルキル基は、１と約６との間の炭素原子、または２と約４との間の炭素原子を含み得る。スルホン酸を含むアームを本明細書に開示された膜ポリマーに導入するための適切な試薬は、クロロメタンスルホン酸、またはブロモエタンスルホン酸などのようなハロスルホン酸化合物、または環状のスルホン酸（スルトン）を含み得る。
ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）は、本明細書に開示されたいくつかの物質移動制限膜において組み込まれ得る。
異なる被検物質をアッセイするように構成された第１活性区域および第２活性区域が別々の作用電極上に配置された場合、物質移動制限膜は、第１被検物質および第２被検物質に対して異なる透過性の値を有し得る。各作用電極の膜の厚さおよび／または活性区域の大きさは、各被検物質に対して感度が均等になるように変更され得るが、このアプローチは、被検物質センサの製造を著しく複雑にし得る。解決策として、活性区域の少なくとも一つを覆う物質移動制限膜は、第１膜ポリマーおよび第２膜ポリマーの混合膜または第１膜ポリマーおよび第２膜ポリマーの二層膜を含み得る。均一な膜は、混合膜または二層膜で覆われていない活性区域を覆ってもよく、均一な膜は第１膜ポリマーまたは第２膜ポリマーの一つだけを含む。有利なことに、本明細書に開示された被検物質センサの構造は、被検物質センサの第１活性区域上に配置された均一な膜部分および第２活性区域上に配置された多成分の膜部分を有する連続膜を容易に許容し、それにより各被検物質に対する透過性の値を均一化し、同時に感度および検出の正確性を向上する。連続膜の成膜は、特定の実施形態において、一連のディップコーティング操作によって行われ得る。
本明細書に開示された実施形態は、以下を含む。
Ａ．被検物質の低電位検出が可能な被検物質センサ。被検物質センサであって、少なくとも第１作用電極を含むセンサ尾部と、前記第１作用電極の表面上に配置され第１被検物質に低電位で応答する第１活性区域であって、前記第１活性区域は、第１ポリマーと、前記第１ポリマーに共有結合した第１レドックスメディエータと、前記第１ポリマーに共有結合した前記第１被検物質に応答する少なくとも一つの酵素と、を含み、前記第１レドックスメディエータが、

の構造を有し、Ｇは前記第１レドックスメディエータを前記第１ポリマーに共有結合させる結合基である、前記第１活性区域と、少なくとも前記第１活性区域を覆う前記第１被検物質に対して透過性のある物質移動制限膜と、を含む被検物質センサ。
Ｂ．低電位検出が可能な被検物質センサを用いた被検物質の検出をするための方法。少なくとも第１作用電極を含むセンサ尾部と、前記第１作用電極の表面上に配置され前記第１被検物質に低電位で応答する第１活性区域であって、前記第１活性区域は、第１ポリマーと、前記第１ポリマーに共有結合した第１レドックスメディエータと、前記第１ポリマーに共有結合した前記第１被検物質に応答する少なくとも一つの酵素と、を含み、前記第１レドックスメディエータは、

の構造を有し、Ｇは前記第１レドックスメディエータを前記第１ポリマーに共有結合させる結合基である、前記第１活性区域と、少なくとも前記第１活性区域を覆う前記第１被検物質に対して透過性のある物質移動制限膜と、を含む被検物質センサを提供することと、前記第１作用電極へ低電位を印加することと、前記第１活性区域に接触している流体中の第１被検物質の濃度に比例し、前記第１活性区域の酸化還元電位以上の第１シグナルを取得することと、前記流体中の前記第１被検物質の濃度と前記第１シグナルとを相関させることと、を含む方法。
Ｂ１．低電位検出が可能な被検物質センサを用いた被検物質を検出するための方法。少なくとも第１作用電極を含むセンサ尾部と、前記第１作用電極の表面上に配置され前記第１被検物質に低電位で応答する第１活性区域であって、前記第１活性区域は、第１ポリマーと、前記第１ポリマーに共有結合した第１レドックスメディエータと、前記第１ポリマーに共有結合した前記第１被検物質に応答する少なくとも一つの酵素と、を含み、前記第１レドックスメディエータは、

の構造を有し、Ｇは前記第１レドックスメディエータを前記第１ポリマーに共有結合させる結合基である、前記第１活性区域と、少なくとも前記第１活性区域を覆う前記第１被検物質に対して透過性のある物質移動制限膜と、を含む被検物質センサを前記第１被検物質が含まれる流体にさらすことと、前記第１作用電極へ低電位を印加することと、前記流体中の前記第１被検物質の濃度に比例し、前記第１活性区域の酸化還元電位以上の第１シグナルを取得することと、前記流体中の前記第１被検物質の濃度と前記第１シグナルとを相関させることと、を含む方法。
Ｃ．分岐グリシジルエーテル架橋剤によって架橋された物質移動制限膜を含む被検物質センサ。被検物質センサであって、少なくとも第１作用電極を含むセンサ尾部と、前記第１作用電極の表面上に配置された第１活性区域であって、第１ポリマーと、前記第１ポリマーに共有結合され第１被検物質に応答する少なくとも一つの酵素と、を含む前記第１活性区域と、少なくとも前記第１活性区域を覆う前記第１被検物質に対して透過性のある物質移動制限膜であって、三つ以上の架橋基を含む分岐架橋剤によって架橋された膜ポリマーを含む前記物質移動制限膜と、を含む被検物質センサ。
Ｄ．分岐グリシジルエーテル架橋剤によって架橋された物質移動制限膜を含む被検物質センサを用いた被検物質を検出するための方法。少なくとも第１作用電極を含むセンサ尾部と、前記第１作用電極の表面上に配置された第１活性区域であって、第１ポリマーと、前記第１ポリマーに共有結合され第１被検物質に応答する少なくとも一つの酵素と、を含む前記第１活性区域と、少なくとも前記第１活性区域を覆う前記第１被検物質に対して透過性のある物質移動制限膜であって、三つ以上の架橋基を含む分岐架橋剤によって架橋された膜ポリマーを含む前記物質移動制限膜と、を含む被検物質センサを提供することと、前記第１作用電極へ電位を印加することと、前記第１活性区域に接触している流体中の第１被検物質の濃度に比例し、前記第１活性区域の酸化還元電位以上の第１シグナルを取得することと、前記流体中の前記第１被検物質の濃度と前記第１シグナルとを相関させることと、を含む方法。
実施形態ＡからＤは、任意の組み合わせにおいて、以下の要素を一つ以上有し得る。
要素１：前記少なくとも一つの酵素は、前記第１被検物質に集団として応答する複数の酵素を含む酵素系を含む。
要素２：前記第１被検物質は、一つ以上のケトンを含む。
要素３：前記物質移動制限膜は、三つ以上の架橋基を含む分岐架橋剤によって架橋された膜ポリマーを含む。
要素４：前記膜ポリマーは、ポリビニルピリジンまたはポリビニルイミダゾールを含む。
要素５：前記膜ポリマーは、ビニルピリジンおよびスチレンのコポリマーを含む。
要素６：前記分岐架橋剤は、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルを含む。
要素７：前記被検物質センサは、第２作用電極と、前記第２作用電極の表面上に配置され、前記第１被検物質とは異なる第２被検物質に応答する第２活性区域であって、第２ポリマーと、前記第２ポリマーに共有結合され、前記第１レドックスメディエータとは異なる第２レドックスメディエータと、前記第２ポリマーに共有結合した前記第２被検物質に応答する少なくとも一つの酵素と、を含む前記第２活性区域と、前記第２活性区域を覆う物質移動制限膜の第２部分と、をさらに含む。
要素８：前記第２被検物質に応答する前記少なくとも一つの酵素は、前記第２被検物質に集団として応答する複数の酵素を含む酵素系を含む。
要素９：前記第２被検物質は、グルコースを含む。
要素１０：前記低電位は、前記第１レドックスメディエータの酸化還元電位より高く、かつＡｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して約－８０ｍＶ未満である。
要素１０Ａ：前記第１レドックスメディエータの前記酸化還元電位は、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して約－２００ｍＶから－約４００ｍＶの範囲である。
要素１１：前記ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルは、約１０００ｇ／ｍｏｌから約５０００ｇ／ｍｏｌの範囲の分子量を有する。
限定されない例として、ＡおよびＢに適用可能である典型的な組み合わせは、限定されないが、１および２；１から３；１、３および６；１および４；１および７；１および９；１および１０または１０Ａ；２および３；２、３および６；２および７；２および９；２および１０または１０Ａ；３および４；３および６；３、４および６；３、５および６；３および７；３および９；３および１０または１０Ａ；４および７；５および７；４または５、および９；および４または５、および１０または１０Ａを含む。さらに限定されない例として、ＣおよびＤに適用可能である典型的な組み合わせは、限定されないが、６および１１；４および６；５および６；６および７；６から８；４、６および１１；５、６および１１；６、７および１１；および６から８および１１を含む。
本明細書に開示されたさらなる実施形態は、以下を含む。
Ａ’：ディップコーティングによって物質移動制限膜を形成するための方法。少なくともセンサ尾部の長さに沿って互いに離れて間隔を空けた第１作用電極および第２作用電極を含むセンサ尾部と、前記第１作用電極の表面上に配置された第１活性区域および前記第２作用電極の表面上に配置された第２活性区域であって、異なる被検物質に応答している前記第１活性区域および前記第２活性区域と、を含む被検物質センサを提供することと、一連のディップコーティング操作によって前記第１活性区域および前記第２活性区域上に物質移動制限膜を堆積することと、を含み、前記物質移動制限膜は、前記第１活性区域を覆う二層膜部分および前記第２活性区域を覆う均一な膜部分を含む、方法。
Ｂ’：ディップコーティングされた物質移動制限膜を有する被検物質センサ。被検物質センサであって、少なくともセンサ尾部の長さに沿って互いに離れて間隔を空けた第１作用電極および第２作用電極を含むセンサ尾部と、前記第１作用電極の表面上に配置された第１活性区域および前記第２作用電極の表面上に配置された第２活性区域であって、異なる被検物質に応答している前記第１活性区域および前記第２活性区域と、前記第１活性区域および前記第２活性区域上にディップコーティングされた物質移動制限膜であって、前記第１活性区域を覆うディップコーティングされた二層膜部分および前記第２活性区域を覆うディップコーティングされた均一な膜部分を含む前記ディップコーティングされた物質移動制限膜と、を含む被検物質センサである。
実施形態Ａ’およびＢ’は、任意の組み合わせにおいて、以下の要素を一つ以上有し得る。
要素１’：前記二層膜部分および前記均一な膜部分は、互いに隣接する。
要素２’：前記第１作用電極および前記第１活性区域は、前記第２作用電極および前記第２活性区域より前記被検物質センサの先端の近くに位置する。
要素３’：前記二層膜部分および前記均一な膜部分の上層は、同じ前記膜ポリマーを含む。
要素４’：一回目のディップコーティング操作は、前記第１活性区域上に第１膜ポリマーを堆積し、二回目のディップコーティング操作は、前記第１活性区域および前記第２活性区域の両方の上に第２膜ポリマーを堆積し、前記第１活性区域上に前記二層膜部分および前記第２活性区域上に前記均一な膜部分を定義し、前記第１膜ポリマーおよび前記第２膜ポリマーは、互いに異なる。
要素５’：前記二層膜部分および前記均一な膜部分の下層は、同じ前記膜ポリマーを含む。
要素６’：一回目のディップコーティング操作は、前記第１活性区域および前記第２活性区域の両方の上に第１膜ポリマーを堆積し、二回目のディップコーティング操作は、前記第１活性区域上に第２膜ポリマーを堆積し、前記第１活性区域上に前記二層膜部分を定義し、前記第１膜ポリマーおよび前記第２膜ポリマーは、互いに異なる。
要素７’：前記第１活性区域は、グルコース、乳酸、ケトン、またはクレアチニンに応答する。
要素８’：前記第１活性区域は、ケトンに応答する。
要素９’：前記第２活性区域は、グルコースに応答する。
要素１０’：前記物質移動制限膜の少なくとも一部分は、架橋されたポリビニルピリジンのホモポリマーまたはコポリマーを含む。
要素１１’：前記物質移動制限膜の少なくとも一部分は、三つ以上の架橋基を含む分岐架橋剤によって架橋された膜ポリマーを含む。
要素１２’：前記分岐架橋剤は、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルを含む。
要素１３’：前記ディップコーティングされた二層膜部分および前記ディップコーティングされた均一な膜部分は、互いに隣接する。
要素１４’：前記第１作用電極および前記第１活性区域は、前記第２作用電極および前記第２活性区域より前記被検物質センサの先端の近くに位置する。
要素１５’：前記ディップコーティングされた二層膜部分および前記ディップコーティングされた均一な膜部分の上層は、同じ前記膜ポリマーを含む。
要素１６’：前記ディップコーティングされた二層膜部分および前記ディップコーティングされた均一な膜部分の下層は、同じ前記膜ポリマーを含む。
要素１７’：前記第１活性区域は、ケトンに応答する。
要素１８’：前記第２活性区域は、グルコースに応答する。
限定されない例として、Ａ’に適応可能である典型的な組み合わせは、限定されないが、１’および２’；１’から３’；１’から４’；１’、２’および５’；１’、２’、５’および６’；１’および７’；１’および８’；１’、８’および９’；１’および１０’；２’および３’；２’から４’；２’から５’；２’、５’および６’；２’および７’；２’および８’；２’、３’、４’および８’；２’、３’、４’、８’および９’；２’、５’、６’および８’；２’、５’、６’、８’および９’；３’および４’；３’、４’および７’；３’、４’および８’；３’、４’、８’および９’；３’および７’；３’および８’；３’、８’および９’；５’および６’；５’、６’および８’；５’、６’、８’および９’；および８’および９’を含む。Ｂ’に適用可能である典型的な組み合わせは、限定されないが、１３’および１４’；１３’、１４’および１５’；１３’１４’および１６’；１３’、１４’および１７’；１３’、１４’、１７’および１８’；１４’および１５’；１４’および１６’；１４’および１７’；１４’および１８’；１５’および１７’；１５’、１７’および１８’；１６’および１７’；１６’、１７’および１８’；および１７’および１８’を含む。
本明細書の開示の理解をより容易にするために、様々な代表的な実施形態の実施例が、以下に与えられる。以下の実施形態が読まれることで、発明の範囲が制限、規定されるべきではない。
実施例
実施例１：ともに働くジアフォラーゼおよびβ－ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼを有する被検物質センサを用いた低電位でのケトンの検出。この実施例に対して、図６Ａの酵素系は、以下の表１および表２に記述された活性区域の配合物を用い、未結合の式８遷移金属錯体（表１）またはポリビニルピリジン－コ－スチレンに結合した式８遷移金属錯体（表２）のいずれか一方をレドックスメディエータとして使用するケトンの検出を容易にするために用いられる（ＨＢＨＤ＝β－ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ；ＨＳＡ＝ヒト血清アルブミン；ＰＥＧＤＧＥ４００＝ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル）。表１および表２に示される検知活性区域の配合物は、およそ０．２ｍｍ２の面積を有する一つのスポットを堆積することによって炭素被覆作用電極上にコーティングされた。活性区域は、２５℃で２４時間硬化された。硬化の後、表３に記述される配合物を有するポリビニルピリジン膜が、合計４回のディップコーティングによって活性区域上に適用された。膜の適用の後、センサは、２５℃で２４時間硬化され、次に５６℃で４８時間硬化された。


図７は、式８の遷移金属錯体またはポリマー結合型式８遷移金属錯体に対するサイクリックボルタモグラムを示す。サイクリックボルタモグラムは、窒素のバブリングによって脱酸素化され、３３℃の温度を保持し、ｐＨ７．４で１００ｍＭのＰＢＳ溶液において取得された。調査は、炭素対電極およびＡｇ／ＡｇＣｌ参照電極を用いて５ｍＶ／ｓの調査速度で－０．５Ｖから０．１Ｖで実行された。サイクリックボルタモグラムから、式８の遷移金属錯体のＥ１／２は、Ａｇ／ＡｇＣｌに対して－０．２９Ｖと測定され、ポリマー結合型式８遷移金属錯体のＥ１／２は、Ａｇ／ＡｇＣｌに対して－０．２４Ｖと測定された。Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ置換が不足している比較のレドックスメディエータは、Ａｇ／ＡｇＣｌに対して－０．０８Ｖとはるかに小さい負のＥ１／２値を示した（データ無し）。
図８は、様々な作用電極電位でポリマー結合型式８遷移金属錯体を含むケトンセンサの電流対時間のプロットを示す。センサは、ｐＨ７．４で１００ｍＭのＰＢＳにおいて＋４０ｍＶから－２００ｍＶの範囲にある四つの電位の一つを保持し、様々な量のβ－ヒドロキシ酪酸が、最終ケトン濃度８ｍＭになるまで３３℃で滴定された。図に示すように、センサの反応は、各電位でケトンを加えた後に急速に安定した。調査された四つの電位はいずれも、ケトン濃度に対して線形応答が見られた（図９に示す）。
実施例２：ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルによって架橋された膜からの抽出可能物。ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテル（分子量～２５００）によって架橋されたポリマー膜サンプルが、調製された。ベース膜ポリマーは、ベース膜ポリマーにおけるピリジン部分の少なくとも一部分に結合するアミンフリーポリエーテルアームを含むビニルピリジンおよびスチレンのコポリマーであった。比較のポリマー膜サンプルは、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル（分子量～１０００）によって架橋された同じ膜ポリマーを用いて調製された。比較のポリマー膜サンプルは、他のサンプルにおいて用いられるポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルの架橋剤と類似の量でポリエチレングリコールジグリシジルエーテルを用いて架橋され、それにより類似の架橋密度を提供した。
膜ポリマーは、膜ポリマーを含む溶液０．５ｍＬを用いたサンプルバイアルの底部上にフィルムとして役割を与えられた。溶媒は蒸発され、次に、膜の硬化が、２５℃で４８時間および５６℃で５６時間実行された。水または９５％エタノール（３ｍＬ）が、キャストポリマーフィルムに加えられ、抽出が、室温で７２時間（水）または１４４時間（エタノール）行われた。バイアルは、抽出期間中にロッカー上で攪拌された。水の抽出物は、希釈せず、ＵＶ－Ｖｉｓ分光測色法により分析され（図１０）、エタノールの抽出物は、ＵＶ－Ｖｉｓ分析前に１：９で希釈された（図１１）。両方の場合において、ＵＶ－Ｖｉｓ吸光度の強度によって示され、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルによって架橋されたサンプルは、より少ない量の抽出可能物を示した。
実施例３：ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルによって架橋された膜を有するセンサに対する平衡時間。グルコース応答性被検物質センサは、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルによって架橋された膜ポリマーで覆われた（実施例２に示す）。比較のセンサは、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルによって架橋された比較の膜ポリマーを用いて調製された。膜によってコーティングされた各センサは、３７℃で１０００ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）において、３０ｍＭのグルコース溶液内に置かれた。図１２は、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルによって架橋された膜ポリマーに覆われた被検物質センサと比較した、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルによって架橋された膜ポリマーに覆われた被検物質センサの１０時間にわたるセンサ出力対時間の比較プロットを示す。図に示すように、両方の膜は、約１時間の平衡の後、安定したセンサ出力を提供した。図１３は、センサ平衡の１時間の拡大プロットを示し、ポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルによって架橋された膜の方が、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテルによって架橋された膜よりも、早く安定した応答を提供したことが見られた。
指示がない限り、本明細書および関連した特許請求の範囲における量などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されることが理解される。したがって、反対のことが示されない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、本発明の実施形態によって得られることが求められる望ましい性質に応じて変わり得る近似値である。少なくとも、特許請求の範囲の範囲に均等の原理を適用することを制限するための試みではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有効数字の数を考慮して通常の丸め技術を適用することにより解釈されるべきである。
様々な特徴を組み込んだ一つ以上の例示的な実施形態が、本明細書に提示される。物理的実施の全ての特徴が、明確にするために、本願において説明されまたは示されるわけではない。本発明の実施形態を組み入れた物理的実施形態の開発において、例えば、システムに関する、ビジネスに関する、政府に関するおよび他の制約のコンプライアンスなどの開発者の目標を達成するために、多数の実施固有の決定を行わなければならないことは理解され、実施によっておよび場合によって変化する。開発者の努力は時間がかかるかもしれないが、そのような努力は、それでもなお、当業者において日常的な取り組みであり、本開示の利益を有するであろう。
様々なシステム、ツールおよび方法が、様々な構成要素または工程について「備える」という観点で本明細書に説明される一方で、システム、ツールおよび方法はまた様々な構成要素または工程について「から本質的になる」または「からなる」とできる。
ここで用いられるように、一連の項目より先にあり、項目のいくつかを隔てる「および」または「または」という用語とともに「の少なくとも一つ」という句は、リストの各メンバー（すなわち、各項目）よりむしろリスト全体を修飾する。「の少なくとも一つ」という句は、項目の任意の一つのうち少なくとも一つ、および／または項目の任意の組み合わせのうち少なくとも一つ、および／または項目のそれぞれの少なくとも一つを含む意味を許容する。例として、「Ａ、ＢおよびＣのうち少なくとも一つ」または「Ａ、Ｂ、またはＣのうち少なくとも一つ」という句はいずれも、Ａのみ、Ｂのみ、またはＣのみ；Ａ、Ｂ、およびＣの任意の組み合わせ；および／またはＡ、Ｂ、およびＣのそれぞれの少なくとも一つを示す。
したがって、開示されたシステム、ツールおよび方法は、内在されたものと同様に言及された目的および利点を達成するために十分に適用される。本開示の教示は、本明細書の教示の利益を有する当業者には明らかに、異なるが同等の態様で修正および実施されてもよく、上記で開示された特定の実施形態は、一例に過ぎない。さらに、以下の特許請求の範囲において説明される場合を除き、本明細書に示される構成または設計の詳細は、いかなる制限も意図されていない。したがって、上記で開示された特定の具体的な実施形態は、変更、組み合わせ、または修正されてもよく、そのような全ての変化は、本開示の範囲内であると考慮されることは明らかである。本明細書に例示的に開示されているシステム、ツールおよび方法は、本明細書に具体的に開示されていない任意の要素および／または本明細書に開示された任意の要素がない状態において、適切に実行され得る。システム、ツールおよび方法は、様々な構成要素または工程を「備える」、「含有する」、または「含む」という観点で説明されているが、システム、ツールおよび方法はまた、様々な構成要素または工程「から本質的になる」または「からなる」とできる。上記で開示された全ての数および範囲は、いくつか変化し得る。下限および上限を有する数値範囲が開示される時はいつでも、その範囲に収まる任意の数および任意の含まれる範囲が、具体的に開示される。特に、本明細書に開示される値の全ての範囲（「約ａから約ｂ」、または同等に「およそａからｂ」、または同等に「およそａ～ｂ」の形式）は、より広い値の範囲に含まれる全ての数および範囲を記載することが理解される。また、特許請求の範囲において、用語は、特許権者によって明示的にかつ明確に規定されなければ、平易で通常の意味を有する。さらに、特許請求の範囲において用いられる、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、それが導入する要素の一つよりも一つ以上を意味することがここで規定される。本明細書および、参照によって本明細書に組み込まれる一つ以上の特許文献または他の文献において、単語または用語の使用方法にいくつかの矛盾が生じた場合、本明細書と一貫している定義が、採用されるべきである。

Claims (20)

  1. 被検物質センサであって、
    ｉ）Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極と、
    ｉｉ）第１作用電極と、
    ｉｉｉ）第２作用電極と、
    ｉｖ）前記第１作用電極の表面に配置され、低電位でケトンに応答する第１活性区域であって、前記第１活性区域は、第１ポリマーと、前記第１ポリマーに共有結合した第１レドックスメディエータと、前記第１ポリマーに共有結合し協働的にケトンに応答する複数の酵素を含む酵素システムとを含み、前記低電位は第１レドックスメディエータの酸化還元電位より高くかつ前記Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して－８０ｍＶ未満であり、前記第１レドックスメディエータの酸化還元電位は、前記Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して－２００ｍＶから－４００ｍＶの範囲であり、前記第１レドックスメディエータは以下の構造を有し、

    式中、Ｇは前記第１レドックスメディエータを前記第１ポリマーに共有結合させる結合基である、前記第１活性区域と、
    ｖ）前記第２作用電極の表面に配置され、第２被検物質に応答する第２活性区域であって、第２ポリマーと、前記第２ポリマーに共有結合し前記第１レドックスメディエータとは異なる第２レドックスメディエータと、前記第２ポリマーに共有結合した前記第２被検物質に応答する少なくとも１つの酵素とを含む、前記第２活性区域と、
    ｖｉ）少なくとも前記第１活性区域を被覆しケトンを透過可能な物質移動制限膜とを備え、
    前記被検物質センサは、前記被検物質センサの遠位部分が生体内でケトンを検出するために間質液と接触するよう、組織に部分的に挿入可能に構成されている、被検物質センサ。
  2. 前記酵素系はβ－ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ（ＨＢＤＨ）およびジアホラーゼを含む、請求項１に記載の被検物質センサ。
  3. 前記第２被検物質はグルコースである、請求項１または２に記載の被検物質センサ。
  4. 前記グルコースに応答する少なくとも１つの酵素はグルコースオキシダーゼである、請求項３に記載の被検物質センサ。
  5. 前記物質移動制限膜は下層および上層からなる二層膜である、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の被検物質センサ
  6. 前記二層膜の前記下層および前記上層は第１活性区域を被覆する、請求項５に記載の被検物質センサ。
  7. 前記二層膜の前記上層は前記第２活性区域を被覆する、請求項５または６に記載の被検物質センサ。
  8. 前記下層は第１膜ポリマーを含む、請求項５乃至７のいずれか一項に記載の被検物質センサ。
  9. 前記第１膜ポリマーはポリビニルピリジンを含む、請求項８に記載の被検物質センサ。
  10. 前記下層は第１架橋剤を含む、請求項８または９に記載の被検物質センサ
  11. 前記第１架橋剤は２つ以上の架橋可能基を含む、請求項１０に記載の被検物質センサ。
  12. 前記第１架橋剤はポリエチレングリコールジグリシジルエーテルである、請求項１０または１１に記載の被検物質センサ。
  13. 前記第１架橋剤はポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルである、請求項１０または１１に記載の被検物質センサ。
  14. 前記上層は第２膜ポリマーを含む、請求項５乃至１３のいずれか一項に記載の被検物質センサ。
  15. 前記第２膜ポリマーはポリビニルピリジン－コ－スチレンを含む、請求項１４に記載の被検物質センサ
  16. 前記上層は第２架橋剤を含む、請求項１４または１５に記載の被検物質センサ。
  17. 前記第２架橋剤は２つ以上の架橋可能基を含む、請求項１６に記載の被検物質センサ。
  18. 前記第２架橋剤はポリエチレングリコールジグリシジルエーテルである、請求項１６または１７に記載の被検物質センサ。
  19. 前記第２架橋剤はポリエチレングリコールテトラグリシジルエーテルである、請求項１６または１７に記載被検物質センサ。
  20. 既に組織に導入された状態にある請求項１乃至１９のいずれか一項に記載の被検物質センサを制御する方法であって、
    前記第１作用電極に前記低電位を印加すること、
    前記第１活性区域の酸化還元電位以上で、前記第１活性区域に接触する流体中のケトン濃度に比例する第１シグナルを取得すること、
    前記第１シグナルを前記流体中のケトン濃度に相関させること
    を備える、被検物質センサを制御する方法。
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