JP7700363B2 - 芳香族アセチレン系誘導体及びその製造方法と用途 - Google Patents

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Description

相互参照
本出願は、２０２１年８月５日に中国特許庁に出願された、出願番号２０２１１０８９３７２８．１、発明の名称「芳香族アセチレン系誘導体及びその製造方法と用途」、及び２０２２年３月２２日に中国特許庁出願された、出願番号２０２２１０２８５８６０．９、発明の名称「芳香族アセチレン系誘導体及びその製造方法と用途」である中国特許出願の優先権を主張し、その全内容は援用により本出願に組み込まれる。
技術分野
本発明は、芳香族アセチレン系誘導体、その製造方法、その誘導体を含む医薬組成物、及び治療剤として、特にＬＰＸＣ阻害剤としての前記芳香族アセチレン系誘導体又は医薬組成物の用途に関する。
抗生物質の開発は、１９３０年代から１９６０年代に黄金時代を迎え、それ以来抗生物質系薬剤が世界中で広く使用されてきたが、細菌耐性の問題も相次いでおり、耐性菌は人類の健康を脅かす重大な問題となっている。ところが、感染症の主要な病原体の１つである多剤耐性グラム陰性菌に対しては、臨床的に治療に用いられている薬剤の不足が深刻になっており、毒性の高い薬剤が依然として採用されている。近年、細菌耐性は国際医薬界で常に注目されているが、研究開発の進展が遅く、国内外で臨床研究に入っている化合物はわずかであるため、グラム陰性菌に対する新たな抗菌薬の発見は早急に解決すべき重要な課題となっている。
ＵＤＰ－３－Ｏ－（Ｒ－３－ヒドロキシミリストイル）－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬＰＸＣ）は、Ｚｎ２＋依存性金属酵素であり、グラム陰性菌の細胞外膜の重要な組成成分であってリポ多糖を細胞外膜に固定して自身の細胞の完全性を維持するリピドＡの合成ための最初の律速酵素である。また、リピドＡは、疎水性の外部バリアとして、抗生物質などの外部因子が細胞に侵入するのを防ぎ、細菌を侵害から保護する。さらに、リピドＡは細菌内毒素の有効成分でもあり、腸粘膜を通って血流に入り、体の免疫反応を活性化し、重篤な敗血症性ショックをもたらす恐れもあり、これはグラム陰性菌による病原性感染症の原因でもある。従って、ＬＰＸＣの阻害により、グラム陰性菌におけるリピドＡの生合成を阻害し、グラム陰性菌による感染症を効果的に制御することができる。
現在、ＬＰＸＣの構造と特性のさらなる理解は、大腸菌、緑膿菌及び超好熱菌からのＬＰＸＣ結晶の単離精製及び分析同定によって得られることが多い。これら３つの異なるソースからのＬＰＸＣは構造が非常に類似しており、いずれも２つのドメインを含み、活性領域が２つのドメインの境界に位置している。各ドメインにはαヘリックスとαヘリックスを取り込んでいるβシートが含まれており、「β－α－α－β」のサンドイッチ構造が形成される。これらの２つのドメインはアミノ酸配列がわずかに異なるが、空間構造が同じである。また、各ドメインにはそれに対応する挿入領域があり、βシートで構成され、異なる機能領域が形成される。研究により、ＬＰＸＣはグラム陰性菌に高い相同性を持ち、哺乳動物の各種の酵素系と共通の配列を持たないことが分かっており、生物学的な観点から見ると、その広域スペクトルと低毒性という独特の利点により、ＬＰＸＣを標的として阻害するのは抗菌薬の研究にとって理想的な方向になるだろう。
現在、ＬＰＸＣ阻害剤として市販されている薬剤はまだない。ＬＰＸＣ阻害剤の研究と応用はある程度の進歩が見られるが、人々の治療ニーズを満たすにはまだ程遠く、改善の余地が依然として大きく、新たなＬＰＸＣ阻害剤の研究開発を継続する必要がある。
上記の技術的課題に対して、本発明は、下記の一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007700363000001
 式中、
環Ａは、５員～６員のヘテロアリール基又は５員～６員のヘテロシクリル基であり、好ましくは５員のヘテロアリール基又は５員のヘテロシクリル基であり、
環Ｂは、５～１０員のヘテロアリール基であり、
Ｑは、Ｃ又はＮであり、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖは、それぞれ独立してＣ又はＮであり、かつＸ及びＹは同時にＮではなく、Ｚ及びＹは同時にＮではなく、
Ｒ１は、同一または異なって、それぞれ独立して、－Ｇ１－Ｒ５からなる群より選択され、
Ｇ１は、単結合、－Ｏ－、－ＣＨ２－及び－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群より選択され、
Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｓ－であり、好ましくは－ＣＨ２－であり、
Ｒ２は、同一または異なって、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基及びアルコキシ基からなる群より選択され、
或いは、２つのＲ３は、それらが連結しているＣ原子とともに－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し、
Ｒ４は、同一または異なって、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８及び－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アルコキシ基、及びアミノ基からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
Ｒ５は、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－ＳＯ２Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３及び－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群より選択され、ただし、前記アルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、１つ又は複数のＲＡで任意選択的にさらに置換され、
ＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８及び－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８及び－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
或いは、２つのＲＡは、それらが連結している同じ炭素原子と－Ｃ（Ｏ）－を形成し、
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが連結している原子とともに４～８員のヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記４～８員のヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２を１つ又は複数含み、かつ、前記４～８員のヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
或いは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが連結している原子とともに４～８員のヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記４～８員のヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２を１つ又は複数含み、かつ、前記４～８員のヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボン酸エステル基からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１又は２であり、ｎは、好ましくは０であり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｓは、１又は２であり、
ｑは、１、２又は３である。
本発明の好適な実施形態によれば、本発明は、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である、一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007700363000002
 式中、環Ａは、５員～６員のヘテロアリール基又は５員～６員のヘテロシクリル基であり、好ましくは５員のヘテロアリール基又は５員のヘテロシクリル基であり、
環Ｂは、５～１０員のヘテロアリール基であり、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＣ又はＮであり、Ｘ、Ｙは同時にＮではなく、
Ｒ１は、同一または異なって、それぞれ独立して、－Ｇ１－Ｒ５からなる群より選択され、
Ｇ１は、単結合、－ＣＨ２－及び－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群より選択され、
Ｌ１は、－（ＣＨ２）ｓ－であり、好ましくは－ＣＨ２－であり、
Ｒ２は、同一または異なって、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基及びアルコキシ基からなる群より選択され、
或いは、２つのＲ３は、それらが連結しているＣ原子とともに－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し、
Ｒ４は、同一または異なって、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８及び－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アルコキシ基、及びアミノ基からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
Ｒ５は、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３及び－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群より選択され、ただし、前記アルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、１つ又は複数のＲＡで任意選択的にさらに置換され、
ＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８及び－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８及び－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが連結している原子とともに４～８員のヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記４～８員のヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２を１つ又は複数含み、かつ、前記４～８員のヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
或いは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが連結している原子とともに４～８員のヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記４～８員のヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２を１つ又は複数含み、かつ、前記４～８員のヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボン酸エステル基からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
ｍは、０、１、２又は３であり、
ｎは、０、１又は２であり、ｎは、好ましくは０であり、
ｐは、０、１又は２であり、
ｓは、１又は２であり、
ｑは、１、２又は３である。
本発明の好適な実施形態によれば、本発明は、下記の一般式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）又は（ＩＩ－５）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である、一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 0007700363000003
 環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ４、Ｌ１、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、一般式（Ａ－Ｉ）で記載されているように定義されている。
本発明の好適な実施形態によれば、本発明は、一般式（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である、一般式（Ａ－Ｉ）、（Ｉ）又は（ＩＩ－３）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供し、
Figure 0007700363000004
Figure 0007700363000005
 式中、
環Ｃは、Ｃ４～Ｃ８のシクロアルキル基、５～６員のヘテロアリール基及び４～８員のヘテロシクリル基からなる群より選択され、
ＲＡは、同一または異なって、それぞれ独立して、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基及びカルボキシ基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基又はエステル基で任意選択的にさらに置換され、
或いは、２つのＲＡは、それらが連結している同じ炭素原子と－Ｃ（Ｏ）－を形成し、ｔは、０、１、２又は３であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｒ２～Ｒ４、Ｇ１、Ｌ１、ｎ、ｐ及びｑは、一般式（Ａ－Ｉ）で記載されているように定義されている。
本発明の好適な実施形態によれば、本発明は、一般式（Ａ－Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）、（ＩＩ－５）、（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ａは、
からなる群より選択される。
本発明の好適な実施形態によれば、本発明は、一般式（Ａ－Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）、（ＩＩ－５）、（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ｂは、
からなる群より選択される。
本発明の好適な実施形態によれば、本発明は、一般式（Ａ－Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）、（ＩＩ－５）、（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、環Ｃは、
からなる群より選択される。
本発明の好適な実施形態によれば、本発明は、一般式（Ａ－Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）、（ＩＩ－５）、（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ４は、アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基は、ヒドロキシ基及びハロゲンからなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
Ｒ６は、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基からなる群より選択され、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選択される。
本発明の好適な実施形態によれば、本発明は、一般式（Ａ－Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）、（ＩＩ－５）、（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ４は、
Figure 0007700363000009
 からなる群より選択される。
本発明の好適な実施形態において、一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物は、以下の表に記載されている化合物及びその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
Figure 0007700363000010
Figure 0007700363000011

Figure 0007700363000012

Figure 0007700363000013

Figure 0007700363000014

Figure 0007700363000015

Figure 0007700363000016

Figure 0007700363000017

Figure 0007700363000018

Figure 0007700363000019

Figure 0007700363000020

Figure 0007700363000021

Figure 0007700363000022

Figure 0007700363000023

Figure 0007700363000024

Figure 0007700363000025

Figure 0007700363000026

Figure 0007700363000027

Figure 0007700363000028

Figure 0007700363000029

Figure 0007700363000030

Figure 0007700363000031

Figure 0007700363000032
注：描画された構造とその構造に付けられた名前が一致ではない場合は、描画された構造が優先する。
さらに、本発明は、有効量の一般式（Ａ－Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）、（ＩＩ－５）、（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を提供する。
本発明は、ＬＰＸＣ阻害剤の製造における、一般式（Ａ－Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）、（ＩＩ－５）、（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の使用を提供する。
また、本発明は、ＬＰＸＣによって媒介される疾患を治療するための医薬品の製造における、一般式（Ａ－Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）、（ＩＩ－５）、（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の使用を提供する。ここで、前記ＬＰＸＣによって媒介される疾患は、好ましくはグラム陰性菌による細菌感染症である。前記ＬＰＸＣによって媒介される疾患は、より好ましくは大腸菌、緑膿菌、プロテウス菌、志賀赤痢菌、肺炎桿菌、ブルセラ菌、サルモネラ菌、アシネトバクター属、エルシニア属、レジオネラ・ニューモフィラ、百日咳菌、赤痢菌属、パスツレラ属、コレラ菌、髄膜炎菌などのグラム陰性菌による細菌感染症からなる群より選択され。
本発明はさらに、グラム陰性菌による細菌感染症を治療するための医薬品の製造における、一般式（Ａ－Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）、（ＩＩ－５）、（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の使用を提供する。
本発明は、大腸菌、緑膿菌、プロテウス菌、志賀赤痢菌、肺炎桿菌、ブルセラ菌、サルモネラ菌、アシネトバクター属、エルシニア属、レジオネラ・ニューモフィラ、百日咳菌、赤痢菌属、パスツレラ属、コレラ菌、髄膜炎菌などのグラム陰性菌による細菌感染症に対する医薬品の製造における、一般式（Ａ－Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）、（ＩＩ－５）、（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の使用を提供する。
また、本発明は、ＬＰＸＣによって媒介される疾患を治療する方法を提供する。該方法は、一般式（Ａ－Ｉ）、（Ｉ）、（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）、（ＩＩ－５）、（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を、必要とする対象に投与することを含む。好ましくは、前記ＬＰＸＣによって媒介される疾患は、グラム陰性菌による細菌感染症である。より好ましくは、前記グラム陰性菌は、大腸菌、緑膿菌、プロテウス菌、志賀赤痢菌、肺炎桿菌、ブルセラ菌、サルモネラ菌、アシネトバクター属、エルシニア属、レジオネラ・ニューモフィラ、百日咳菌、赤痢菌属、パスツレラ属、コレラ菌、及び髄膜炎菌からなる群より選択される。
発明の詳細な説明
反対の記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲において本発明で使用されるいくつかの用語は、以下のように定義されている。
「アルキル基」とは、基又は基の一部とした場合、Ｃ１～Ｃ２０の直鎖又は分岐鎖を含む脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基としては、好ましくはＣ１～Ｃ１０のアルキル基であり、より好ましくはＣ１～Ｃ６のアルキル基又はＣ１～Ｃ４のアルキル基である。アルキル基の実例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換のものであってもよい。
「アルケニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素－炭素二重結合からなる上記で定義されたアルキル基を指す。代表的な実例としては、エテニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－、２－又は３－ブテニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくはＣ２～Ｃ４のアルケニル基である。アルケニル基は、任意の置換又は非置換のものであってもよい。
「シクロアルキル基」とは、単環式、多環式、縮合多環、橋かけ環及びスピロ環などの非芳香族環式アルキル基を指し、好ましくは５～７員の単環式環又は７～１０員の二環式環又は三環式環を有する。「シクロアルキル基」の実例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロヘキサンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、置換又は非置換のものであってもよい。好ましくはＣ３～Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ３～Ｃ６のシクロアルキル基又はＣ５～Ｃ７のシクロアルキル基である。
「スピロシクロアルキル基」とは、２つ以上の環状構造を含み、かつ単環式環同士の間に１つの炭素原子（スピロ原子と称する）を共有する５～１８員の全炭素多環式基であって、環内に１つ又は複数の二重結合が含まれ得るが、完全に共役したπ電子の芳香族系を有する環は１つもない基を指す。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。環間で共有されるスピロ原子の数に基づけば、スピロシクロアルキル基はモノスピロ、ダブルスピロ及びポリスピロシクロアルキル基に分類され、好ましくはモノスピロ及びダブルスピロシクロアルキル基であり、より好ましくは４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員である。「スピロシクロアルキル基」の非限定的な実例としては、スピロ［４．５］デシル基、スピロ［４．４］ノニル基、スピロ［３．５］ノニル基、スピロ［２．４］ヘプチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「縮合シクロアルキル基」とは、２つ以上の環状構造を含み、かつ同士間に一対の炭素原子を共有する５～１８員の全炭素多環式基であって、１つ又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子の芳香族系を有する環は１つもない基を指す。好ましくは６～１２員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に基づけば、二環式、三環式、四環式又は多環式縮合シクロアルキル基に分類され、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式アルキル基である。「縮合シクロアルキル基」の非限定的な実例としては、ジシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ジシクロ［３．２．０］ヘプト－１－エニル基、ジシクロ［３．２．０］ヘプチル基、デカヒドロナフチル基、及びテトラデカヒドロフェナントレニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「橋かけシクロアルキル基」とは、２つ以上の環状構造を含み、かつ同士間に直接連結されていない２つの炭素原子を共有する５～１８員の全炭素多環式基であって、１つ又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子の芳香族系を有する環は１つもない基を指す。好ましくは６～１２員、より好ましくは７～１０員である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に基づけば、二環式、三環式、四環式、及び多環式橋かけシクロアルキル基に分類され、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。「橋かけシクロアルキル基」の非限定的な実例としては、（１ｓ，４ｓ）－ジシクロ［２．２．１］ヘプチル基、ジシクロ［３．２．１］オクチル基、（１ｓ，５ｓ）－ジシクロｏ［３．３．１］ノニル基、ジシクロ［２．２．２］オクチル基、（１ｒ，５ｒ）－ジシクロ［３．３．２］デシル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル基」、「ヘテロシクロアルキル基」、「複素環」、及び「複素環の」は、本願において互換的に使用でき、１つ又は複数の環原子が窒素、酸素、及びＳ（Ｏ）ｒ（ただし、ｒは０、１又は２である。）からなる群より選択されたヘテロ原子である非芳香族ヘテロシクリル基を指し、単環式、多環式、縮合多環、橋かけ環及びスピロ環を包含する。５～７員の単環式環又は７～１０員の二環式環又は三環式環を有することが好ましく、窒素、酸素及び／又は硫黄原子を１、２又は３個含有することがある。「ヘテロシクリル基」の実例としては、モルホリニル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラニル基、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル基、ピペリジニル基、２－オキソ－ピペリジニル基、ピロリジニル基、２－オキソ－ピロリジニル基、ピペラジン－２－オン、８－オキサ－３－アザ－ビスシクロ［３．２．１］オクチル基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロピリミジン、
Figure 0007700363000033
 が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘテロシクリル基は、置換又は非置換のものであってもよい。
「スピロヘテロシクリル基」とは、２つ以上の環状構造を含み、かつ単環式環同士の間に１つの原子を共有する５～１８員の多環式基であって、環内に１つ又は複数の二重結合が含まれ得るが、完全に共役したπ電子の芳香族系を有する環は１つもない基を指す。その中の１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素及びＳ（Ｏ）ｒ（ただし、ｒは、０、１又は２である。）からなる群より選択されたヘテロ原子であり、他の環原子は炭素である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。環間で共有されるスピロ原子の数に基づけば、スピロシクロアルキル基をモノスピロヘテロシクリル基、ダブルスピロヘテロシクリル基及びポリスピロヘテロシクリル基に分け、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基又はダブルスピロヘテロシクリル基である。より好ましくは４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロヘテロシクリル基である。「スピロヘテロシクリル基」の非限定的な実例としては、１，７－ジオキサスピロ［４．５］デシル基、２－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノニル基、７－オキサスピロ［３．５］ノニル基、５－オキサスピロ［２．４］ヘプチル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「縮合ヘテロシクリル基」とは、同士間に一対の原子を共有する２つ以上の環状構造を含有する多環式基であって、１つ又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子の芳香族系を有する環は１つもない基を指す。その中の１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素及びＳ（Ｏ）ｒ（ただし、ｒは、０、１又は２である。）からなる群より選択されたヘテロ原子であり、他の環原子は炭素である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に基づけば、二環式、三環式、四環式、及び多環式縮合ヘテロシクリル基に分類され、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。「縮合ヘテロシクリル基」の非限定的な実例としては、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル基、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドリル基、３－アザジシクロ［３．１．０］ヘキシル基、オクタヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン（ｄｉｏｘｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
「橋かけヘテロシクリル基」とは、２つ以上の環状構造を含み、かつ同士間に直接連結されていない２つの原子を共有する５～１４員、５～１８員の多環式基であって、１つ又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子の芳香族系を有する環は１つもない基を指す。その中の１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素及びＳ（Ｏ）ｒ（ただし、ｒは、０、１又は２である。）からなる群より選択されたヘテロ原子であり、他の環原子は炭素である。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に基づけば、二環式、三環式、四環式、及び多環式橋かけヘテロシクリル基に分類され、好ましくは二環式、三環式又は四環式であり、より好ましくは二環式又は三環式である。「橋かけヘテロシクリル基」の非限定的な実例としては、２－アザジシクロ［２．２．１］ヘプチル基、２－アザジシクロ［２．２．２］オクチル基、２－アザジシクロ［３．３．２］デシル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリール基」とは、縮合により連結可能な１つ又は２つの環を含む炭素環式芳香族系を指す。「アリール基」という用語は、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基の芳香基などの単環式又は二環式のアリール基を含む。好ましくはアリール基はＣ６～Ｃ１０のアリール基であり、より好ましくはアリール基はフェニル基及びナフチル基であり、最も好ましくはナフチル基である。アリール基は、置換又は非置換のものであってもよい。
「ヘテロアリール基」とは、芳香族である５～６員の単環式環又は８～１０員の二環式環であって、窒素、酸素及び／又は硫黄原子を１～４個含み得る基を指す。好ましいヘテロアリール基は窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択された１～３個のヘテロ原子を含むＣ６～Ｃ１０のヘテロアリール基である。「ヘテロアリール基」の実例としては、フラニル基、ピリジル基、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イソキサゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３－チアジアゾリル基、ベンゾジオキソリル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、１，３－ジオキソ－イソインドリル基、キノリニル基、インダゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、イソチアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジン－２（１Ｈ）－オン基、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン基、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン基、１Ｈ－インドリル基、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジル基、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジル基、イソキノリニル基、キナゾリニル基、２Ｈ－イソインドリル基、フラン［３，２－ｂ］ピリジル基、フラン［２，３－ｃ］ピリジル基、チエノ［２，３－ｃ］ピリジル基、ベンゾフラニル基、ベンゾ［ｂ］チエニル基、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジル基、２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジル基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換又は非置換のものであってもよい。
「アルコキシ基」は、（アルキル基－Ｏ－）の基を指す。アルキル基は本明細書で定義されている通りである。好ましくは、Ｃ１～Ｃ６又はＣ１～Ｃ４のアルコキシ基である。その実例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ニトロ基」とは、－ＮＯ２基を指す。
「ヒドロキシ基」とは、－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
「アミノ基」とは、－ＮＨ２を指す。
「シアノ基」とは、－ＣＮを指す。
「ベンジル基」とは、－ＣＨ２－フェニル基を指す。
「カルボキシ基」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「カルボン酸エステル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－アルキル基又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－シクロアルキル基を指す。ただし、アルキル基、シクロアルキル基の定義は、上記通りである。
「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。ただし、アルキル基の定義は、上記通りである。
「アミノアルキル基」とは、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。ただし、アルキル基の定義は、上記通りである。
「ハロアルキル基」とは、ハロゲンで置換されたアルキル基を指す。ただし、アルキル基の定義は、上記通りである。
「ハロアルコキシ基」とは、ハロゲンで置換されたアルコキシ基を指す。ただし、アルコキシ基の定義は、上記通りである。
「ＤＭＳＯ」とは、ジメチルスルホキシドを指す。
「ＢＯＣ」とは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を指す。
「Ｂｎ」とは、ベンジル基を指す。
「ＴＨＰ」とは、２－テトラヒドロピラニル基を指す。
「ＴＦＡ」とは、トリフルオロ酢酸を指す。
「Ｔｓ」とは、ｐ－トルエンスルホニルを指す。
「脱離基（ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、化学反応においてより大きな分子から離脱された原子又は官能基であり、求核置換反応及び脱離反応で使用される用語である。求核置換反応では、求核剤によって攻撃される反応物質は基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）と呼ばれ、基質分子から開裂された一対の電子を持つ原子又は原子団は脱離基と呼ばれる。電子を受け取りやすく、負電荷を受け入れる能力が高い基は良い脱離基となる。脱離基の共役酸のｐＫａが小さいほど、脱離基は他の分子から離脱しやすくなる。その理由は、共役酸のｐＫａが小さいほど、対応する脱離基が他の原子と結合する必要がなくなり、陰イオン（又は電気的に中性の脱離基）として存在する傾向が高まるためである。一般的な脱離基としては、ハロゲン、メタンスルホニル基、－ＯＴｓ、及び－ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
「置換の」とは、基内の１つ又は複数の水素原子、好ましくは最大５個、より好ましくは１～３個の水素原子が、それぞれに独立して、対応する数の置換基で置換されることを意味する。いうまでもなく、置換基はそれらの可能な化学的位置のみにあり、また、その置換が可能なのか又は不可能なのかは、当業者が過度の努力なしに決定（実験又は理論により）できるものである。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基は不飽和（例えば、オレフィン性）結合を有する炭素原子と結合した場合、不安定となる可能性がある。
本明細書に記載されている「置換」又は「置換の」とは、特に断りのない限り、基がアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基、カルボン酸エステル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２Ｒ６、－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３及び－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群より選択された１つ又は複数の基で置換され得ることを意味する。
Ｒ６は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換されている。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。ただし、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換されている。
或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが連結している原子とともに４～８員のヘテロシクリル基を形成する。ただし、前記４～８員のヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２を１つ又は複数含み、かつ、前記４～８員のヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換されている。
或いは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが連結している原子とともに４～８員のヘテロシクリル基を形成する。ただし、前記４～８員のヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２を１つ又は複数含み、かつ、前記４～８員のヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換されている。
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子、アルキル基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される。ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボキシ基及びカルボン酸エステル基からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換されている。
「薬学的に許容される塩」とは、上記の化合物の元の生物活性を保持した上で医薬用途に適した特定の塩類を指す。一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩としては、金属塩、適切な酸と形成されたアミン塩であってもよい。
「医薬組成物」とは、本明細書に記載されている一つまたは複数の化合物又はその生理学的に薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物と、生理学的に薬学的に許容される担体などの他の成分とを含むことを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進し、有効成分の吸収、ひいては生物活性の発揮を促進することを目的とする。
本発明に係る化合物の合成方法
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術案を採用する。
本発明は、以下のいずれかの方法を含む一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
方法一：
Figure 0007700363000034
 一般式（Ｉ－ａ）で表される化合物と一般式（Ｉ－ｂ）で表される化合物とが触媒の作用下でカップリング反応を起こし、任意選択的にさらに１段階又は複数段階の脱保護、加水分解、還元、還元的アミノ化又は酸アミン縮合反応を行い、一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物を得る。
式中、
Ｘ１は、ハロゲンであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｑ、Ｒ１～Ｒ４、Ｌ１、ｎ、ｍ、ｐ、ｑは、一般式（Ａ－Ｉ）で記載されている通りである。
方法二：
Figure 0007700363000035
 一般式（Ｉ－ｃ）で表される化合物と（Ｉ－ｄ）で表される化合物とが触媒の作用下でカップリング反応を起こし、任意選択的にさらに１段階又は複数段階の脱保護、加水分解、還元、還元的アミノ化又は酸アミン縮合反応を行い、一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物を得る。
式中、
Ｘ２は、ハロゲンであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｑ、Ｒ１～Ｒ４、Ｌ１、ｎ、ｍ、ｐ、ｑは、一般式（Ａ－Ｉ）で記載されている通りである。
方法三：
Figure 0007700363000036
 一般式（Ｉ－ｅ）で表される化合物と（Ｉ－ｆ）で表される化合物とは塩基性試薬の作用下で置換反応を起こし、任意選択的にさらに脱保護反応を行い、一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物を得る。
式中、
Ｘ３は、ハロゲンであり、
環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｑ、Ｒ１～Ｒ４、Ｌ１、ｎ、ｍ、ｐ、ｑは、一般式（Ａ－Ｉ）で記載されている通りである。
図１は、試験例４において本発明の実施例１７の化合物により処理した肺中のレブシエラ・ニューモニエ ＡＴＣＣ ５１５０４の細菌総量のｌｏｇ値の変化図である。 図２は、試験例４において本発明の実施例３２の化合物により処理した肺中のレブシエラ・ニューモニエ ＡＴＣＣ ５１５０４の細菌総量のｌｏｇ値の変化図である。
以下、実施例と併せて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例において、式（Ａ－Ｉ）で表される代表的な化合物の製造及び関連する構造同定データが記載されている。なお、以下の実施例は、本発明を限定するのではなく、本発明を説明するために用いられている。１Ｈ ＮＭＲスペクトルはブルカー装置（４００ＭＨｚ）で測定したものであり、化学シフトがｐｐｍで表される。テトラメチルシランを内部標準（０．００ｐｐｍ）として使用した。１Ｈ ＮＭＲの表示方法：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線。結合定数が提供される場合、その単位はＨｚである。
マススペクトルはＬＣ／ＭＳ機器で測定したものであり、イオン化モードがＥＳＩ又はＡＰＣＩであった。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートとしては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲルプレートの規格は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィー分離精製物の規格は０．４ｍｍ～０．５ｍｍであった。
カラムクロマトグラフィーには、一般的に、煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用した。
以下の実施例において、特に断りのない限り、すべての温度は摂氏温度である。特に断りのない限り、各種の出発原料及び試薬は、市販されているものか、又は既知の方法に従って合成したものである。市販の原料及び試薬は、さらなる精製することなくそのままで使用した。特に断りのない限り、市販のメーカーとしては、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ、アクロス オーガニクス、広賛化学工業科技有限公司、及び景顔化学工業科技有限公司などが挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール。
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム。
ＤＭＳＯ－ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド。
アルゴン雰囲気とはフラスコが約１Ｌのアルゴンガス風船に接続されていることを意味する。
特に断りのない限り、実施例において反応の溶液は水溶液を指す。
化合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー溶離剤系や薄層クロマトグラフィーにより、溶離剤系として石油エーテルと酢酸エチルとのＡ系、ジクロロメタンとメタノールとのＢ系、又はジクロロメタンと酢酸エチルとのＣ系を選択して精製した。ただし、溶離剤系中の溶媒の体積比は化合物の極性によって異なるが、酢酸などの酸性試薬又はトリエチルアミンなどの塩基性試薬を少量加えて調整してもよい。
実施例１
（Ｓ）－１－（１－（（２－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）オキサゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000037
ステップ１
（４－ヨードベンゾイル）セリンメチルエステル
セリンメチルエステル塩酸塩１ｂ（１０．６ｇ、６８．１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３４．４７ｇ、３４０．６６ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（２３０ｍＬ）に加え、摂氏ゼロ度で４－ヨードベンゾイルクロリド１ａ（１９．９７ｇ、７４．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、３時間反応させた。反応液に水を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層を分離して廃棄し、合わせた有機相を重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、（４－ヨードベンゾイル）セリンメチルエステル１ｃ（１４ｇ）を収率５８．８６％で得た。
MS m/z(ESI):350.0 [M+1]
ステップ２
２－（４－ヨードフェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボン酸メチル
（４－ヨードベンゾイル）セリンメチルエステル１ｃ（７ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）と水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム（５．２６ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６５ｍＬ）に加え、還流するまで加熱し、５時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、２－（４－ヨードフェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボン酸メチル１ｄ（５．７５ｇ）を収率８６．６１％で得た。
MS m/z(ESI):332.0 [M+1]
ステップ３
２－（４－ヨードフェニル）オキサゾール－４－カルボン酸メチル
２－（４－ヨードフェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボン酸メチル１ｄ（２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、７０％のｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド水溶液（２．３３ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．８４ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１５３．３０ｍｇ、６０４．０４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加え、６０℃に加熱し、４時間反応させた。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層を分離して廃棄し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、２－（４－ヨードフェニル）オキサゾール－４－カルボン酸メチル１ｅ（５５０ｍｇ）を収率２７．６７％で得た。
MS m/z(ESI):330.0 [M+1]
ステップ４
（２－（４－ヨードフェニル）オキサゾール－４－イル）メタノール
２－（４－ヨードフェニル）オキサゾール－４－カルボン酸メチル１ｅ（８５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に加え、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ、７．７５ｍＬ）摂氏ゼロ度で滴下し、摂氏ゼロ度で２時間反応を続け、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルを加え、室温下で３時間激しく攪拌し、反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層を分離して廃棄し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、（２－（４－ヨードフェニル）オキサゾール－４－イル）メタノール１ｆ（６５０ｍｇ）を収率８３．５８％で得た。
MS m/z(ESI):302.0 [M+1]
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ7.75(d,J= 8.5 Hz,2H),7.70(d,J= 8.5 Hz,2H),7.59(s,1H), 4.62(s,2H).
ステップ５
４－（クロロメチル）－２－（４－ヨードフェニル）オキサゾール
摂氏ゼロ度で、（２－（４－ヨードフェニル）オキサゾール－４－イル）メタノール１ｆ（６６０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（３３２．７３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、４５７．０５μＬ）を加え、その後メタンスルホニルクロリド（２５１．１１ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温下で一晩反応させた。反応終了後、ジクロロメタンで抽出し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、４－（クロロメチル）－２－（４－ヨードフェニル）オキサゾール１ｇ（３３０ｍｇ）を収率４７．１１％で得た。
MS m/z(ESI):319.8 [M+1]
ステップ６
２－（４－ヨードフェニル）－４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）オキサゾール
２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール１ｈ（６１．４２ｍｇ、３１２．９６μｍｏｌ、特開ＷＯ２０１８２１６８２２に従って発明者らが自分で製造したもの）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加え、その後炭酸セシウム（６１１．８２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と４－（クロロメチル）－２－（４－ヨードフェニル）オキサゾール１ｇ（１００ｍｇ、３１２．９６μｍｏｌ）を加え、１００℃に加熱し、４時間反応させた。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層を分離して廃棄し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、２－（４－ヨードフェニル）－４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）オキサゾール１ｉ（１４０ｍｇ）を収率９３．２％で得た。
MS m/z(ESI):480.1 [M+1]
1H NMR(400 MHz, Chloroform-d) δ7.74(dd,J= 8.6,2.0 Hz,2H),7.66(dd,J= 8.5,1.7 Hz,2H),7.44(d,J=37.7 Hz,1H),7.01(d,J=1.3 Hz,2H), 5.06-5.37(m,3H),4.36-4.73(m,1H),3.71-3.90(m,1H),3.42(tdd,J=15.4,6.6,3.1 Hz,1H),1.68-1.89(m,2H),1.59(dd,J=6.7, 5.1 Hz,3H),1.36-1.50(m,4H).
ステップ７
４－（４－（（４－（４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン
室温下で、２－（４－ヨードフェニル）－４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）オキサゾール１ｉ（７５ｍｇ、１５６．４７μｍｏｌ）、４－（４－エチニルベンジル）モルホリン１ｊ（３１．４９ｍｇ、１５６．４７μｍｏｌ、特開ＷＯ２０１８２０８９８７に従って発明者らが自分で製造したもの）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（４．３９ｍｇ、６．２６μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５０．４４ｍｇ、１５６．４７μｍｏｌ）及びピペリジン（３９．９７ｍｇ、４６９．４２μｍｏｌ）を１．５ｍＬの水に加えた。７０℃に加熱し、１４時間反応させた。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層を分離して廃棄し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、４－（４－（（４－（４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン１ｋ（６６ｍｇ）を収率７６．３２％で得た。
MS m/z(ESI): 553.3 [M+1]
ステップ８
（Ｓ）－１－（１－（（２－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）オキサゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
４－（４－（（４－（４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン１ｋ（６６ｍｇ、１１９．４２μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、室温下で３０分間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで単離し（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（Ｓ）－１－（１－（（２－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）オキサゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール１（１０ｍｇ）を収率１２．８５％で得た。
MS m/z(ESI):469.2 [M+1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39(s,1H), 8.00(d,J= 8.1 Hz,2H),7.71(dd,J=16.6, 8.1 Hz, 5H),7.64(s,1H),7.56(d,J=7.9 Hz,2H),6.33-6.43(m,1H), 5.76(s,2H), 5.49(s,2H), 5.35(dd,J=14.5,6.6 Hz,1H),3.14(d,J=19.2 Hz,4H),2.42(m,4H),1.56(d,J=6.6 Hz,3H).
実施例２
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000039
ステップ１
４－（４－ヨードフェニル）－２，４－ジオキソ酪酸エチル
水素化ナトリウム（１．６３ｇ、４０．６４ｍｍｏｌ、純度６０％）をトルエン（２０ｍＬ）に加え、１－（４－ヨードフェニル）エタン－１－オン２ａ（５ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱し、シュウ酸ジエチル２ｂ（４．４５ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を滴下し、５０℃に加熱し、２時間反応させた。冷却し、氷水に注ぎ、１Ｍ塩酸で酸性に調整し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、４－（４－ヨードフェニル）－２，４－ジオキソ酪酸エチル２ｃ（２．８ｇ）を収率３９．８１％で得た。
MS m/z(ESI):347.0 [M+1]
ステップ２
５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－カルボン酸エチル
４－（４－ヨードフェニル）－２，４－ジオキソ酪酸エチル２ｃ（２．８ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６９ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に加え、１時間加熱して還流させ、反応終了後、減圧下で濃縮させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて溶解し、有機相を飽和食塩水で洗浄し（１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－カルボン酸エチル２ｄ（２．３ｇ）を収率８２．８６％で得た。
MS m/z(ESI):343.8 [M+1]
ステップ３
（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタノール
５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－カルボン酸エチル２ｄ（１．２０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に加え、水素化ホウ素ナトリウム（１９８．４６ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、温度を８０℃に上げ、４時間反応させた。反応完了後、氷水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、有機相を飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させ、（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタノール２ｅ（０．３６ｇ）を収率３４．１９％で得た。
MS m/z(ESI):302.0 [M+1]
ステップ４
（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタンスルホン酸メチル
（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタノール２ｅ（０．３６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２４１．９９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、３３３．３１μＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、摂氏ゼロ度まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（２０５．４５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温して４時間反応させた。反応終了後、水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタンスルホン酸メチル２ｆ（０．４５ｇ）を収率９９．２６％で得た。
MS m/z(ESI):379.8 [M+1]
ステップ５
５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール
２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール１ｈ（１００ｍｇ、５０９．５７μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加え、摂氏ゼロ度まで冷却し、水素化ナトリウム（５０．９６ｍｇ、７６４．３５μｍｏｌ、純度６０％）を数回に分けて加え、室温まで昇温して１時間反応させ、（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタンスルホン酸メチル２ｆ（１９３．２１ｍｇ、５０９．５７μｍｏｌ）を加え、室温下で４時間反応を続けた。反応完了後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（０．１２ｇ）を収率４９．１３％で得た。
MS m/z(ESI):480.1 [M+1]
ステップ６
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン
４－（４－エチニルベンジル）モルホリン１ｊ（６０ｍｇ、２９８．１２μｍｏｌ）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（１４２．８９ｍｇ、２９８．１２μｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０．５０ｍｇ、８９４．３５μｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（６８．８６ｍｇ、５９．６２μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１１．３９ｍｇ、５９．６２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加え、アルゴン置換を行い、室温下で３時間反応させた。反応完了後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン２ｈ（７５ｍｇ）を収率４５．５２％で得た。
MS m/z(ESI):553.3 [M+1]
ステップ７
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン２ｈ（７０ｍｇ、１２６．６６μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液１ｍＬを加え、室温下で４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール２（５ｍｇ）を収率６．１６％で得た。
MS m/z(ESI):469.0 [M+1]
実施例３
（Ｓ）－１－（１－（（３－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000041
ステップ１
（Ｅ）－４－ヨードベンズアルデヒドオキシム
ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．９９ｇ、８６．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．９ｇ、８６．２０ｍｍｏｌ）、４－ヨードベンズアルデヒド３ａ（１０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）と水（８０ｍＬ）をエタノール（８０ｍＬ）に順次加え、室温下で一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、（Ｅ）－４－ヨードベンズアルデヒドオキシム３ｂ（８ｇ）を収率７５．１４％で得た。
MS m/z(ESI):247.8 [M+1]
ステップ２
５－（ブロモメチル）－３－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール
（Ｅ）－４－ヨードベンズアルデヒドオキシム３ｂ（０．５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、３－ブロモプロプ－１－イン３ｃ（２８８．９３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２０４．８１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、氷浴下で次亜塩素酸ナトリウム溶液（７．５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温下で１２時間攪拌した。反応終了後、水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、５－（ブロモメチル）－３－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール３ｄ（２２０ｍｇ）を収率２９．８６％で得た。
MS m/z(ESI):363.7 [M+1]
ステップ３
３－（４－ヨードフェニル）－５－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール
２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール１ｈ（１２０ｍｇ、６１１．４８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１１．２８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び５－（ブロモメチル）－３－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール３ｄ（２２２．５６ｍｇ、６１１．４８μｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に加え、温度を７０℃に上げ、７時間反応させた。反応完了後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、３－（４－ヨードフェニル）－５－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール３ｅ（０．２ｇ）を収率６８．２４％で得た。
MS m/z(ESI):480.1 [M+1]
ステップ４
４－（４－（（４－（５－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－３－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン
４－（４－エチニルベンジル）モルホリン１ｊ（８０ｍｇ、３９７．４９μｍｏｌ）、３－（４－ヨードフェニル）－５－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール３ｅ（０．２ｇ、４１７．２７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２０．６７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（９１．８２ｍｇ、７９．５０μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１５．１８ｍｇ、７９．５０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行った後、室温下で一晩反応させた。水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、４－（４－（（４－（５－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－３－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン３ｆ（６０ｍｇ）を収率２７．３１％で得た。
MS m/z(ESI):553.3 [M+1]
ステップ５
（Ｓ）－１－（１－（（３－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
４－（４－（（４－（５－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－３－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン３ｆ（６０ｍｇ、１０８．５７μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸ジオキサン溶液０．５ｍＬを加え、４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－１－（１－（（３－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール３（１５ｍｇ）を収率２３．１８％で得た。
MS m/z(ESI):469.0 [M+1]
実施例４
（Ｓ）－１－（１－（（３－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000043
ステップ１
１－アリル－２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール
２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール１ｈ（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）加え、摂氏ゼロ度まで冷却し、水素化ナトリウム（６７．２６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温下で１時間反応させ、３－ブロモプロプ－１－エン（２０３．４３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で４時間反応させた。反応終了後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を収集し、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、１－アリル－２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール４ａ（０．２５ｇ）を収率６９．２１％で得た。
MS m/z(ESI):237.1 [M+1]
ステップ２
（Ｚ）－Ｎ－ヒドロキシ－４－ヨードベンズイミドイルクロリド
（Ｅ）－４－ヨードベンズアルデヒドオキシム３ｂ（２００ｍｇ、８０９．６１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、クロロスクシンイミド（１１８．９２ｍｇ、８９０．５７μｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温下で攪拌して一晩反応させた。反応完了後、（Ｚ）－Ｎ－ヒドロキシ－４－ヨードベンズイミドイルクロリド４ｂを得、反応液を精製せずに次の反応にそのまま使用した。
ステップ３
３－（４－ヨードフェニル）－５－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール
１－アリル－２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール４ａ（１６７．９１ｍｇ、７１０．５４μｍｏｌ）とトリエチルアミン（１４３．８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に順次加え、（Ｚ）－Ｎ－ヒドロキシ－４－ヨードベンズイミドイルクロリド４ｂの上記反応液を滴下し、室温下で４時間反応させた。反応完了後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、３－（４－ヨードフェニル）－５－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール４ｃ（１２０ｍｇ）を収率３５．０９％で得た。
MS m/z(ESI):481.8 [M+1]
ステップ４
４－（４－（（４－（５－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン
４－（４－エチニルベンジル）モルホリン１ｊ（５０ｍｇ、２４８．４３μｍｏｌ）、３－（４－ヨードフェニル）－５－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール４ｃ（１２０ｍｇ、２４９．３１μｍｏｌ）、トリエチルアミン（７５．４２ｍｇ、７４５．２９μｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（５７．３９ｍｇ、４９．６９μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（９．４９ｍｇ、４９．６９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で一晩反応させた。反応完了後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、４－（４－（（４－（５－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン４ｄ（３０ｍｇ）を収率２１．７７％で得た。
MS m/z(ESI):555.0 [M+1]
ステップ５
（Ｓ）－１－（１－（（３－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
４－（４－（（４－（５－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－３－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン４ｄ（３０ｍｇ、５４．０９μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（６．１７ｍｇ、５４．０９μｍｏｌ、０．３ｍＬ）を加え、室温下で４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－１－（１－（（３－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）－４，５－ジヒドロイソオキサゾール－５－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール４（１０ｍｇ）を収率２６．８８％で得た。
MS m/z(ESI):471.0 [M+1]
実施例５
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－モルホリノフェニル））エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000045
ステップ１
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）モルホリン
４－（４－エチニルフェニル）モルホリン５ａ（１０ｍｇ、５３．４１μｍｏｌ）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（２５．６０ｍｇ、５３．４１μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１．０２ｍｇ、５．３４μｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（６．１７ｍｇ、５．３４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１６．２１ｍｇ、１６０．２２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でろ過し、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）モルホリン５ｂ（１５ｍｇ）を収率５２．１４％で得た。
MS m/z(ESI):539.0 [M+1]
ステップ２
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－モルホリノフェニル））エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）モルホリン５ｂ（１０ｍｇ、１８．５７μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶液に加え、室温下で３時間攪拌を続けた。減圧下でろ過し、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－モルホリノフェニル））エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール５（４．４ｍｇ）を収率３９．６％得た。
MS m/z(ESI):455.0 [M+1]
実施例６
（Ｓ）－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
Figure 0007700363000047
ステップ１
モルホリノ（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタノン
（４－エチニルフェニル）（モルホリノ）メタノン６ａ（８５．５６ｍｇ、３９７．４９μｍｏｌ）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（１９０．５２ｍｇ、３９７．４９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２０．６７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（９１．８２ｍｇ、７９．５０μｍｏｌ）及びヨウ化第一銅（１５．１８ｍｇ、７９．５０μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、アルゴン置換を３回行った後に室温下で一晩反応させた。反応完了後、水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、モルホリノ（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタノン６ｂ（１００ｍｇ）を収率４４．４％で得た。
MS m/z(ESI):567.3 [M+1]
ステップ２
（Ｓ）－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン
モルホリノ（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタノン６ｂ（１００ｍｇ、１７６．４８μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４Ｍの塩酸ジオキサン溶液０．５ｍＬをゆっくりと加え、室温下で４時間反応させた。反応終了後、減圧下でろ過し、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）（モルホリノ）メタノン６（１５ｍｇ）を収率１３．８１％で得た。
MS m/z(ESI):483.2 [M+1]
実施例７
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（フェニルエチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000049
ステップ１
５－（４－（フェニルエチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール
５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（２３４．６５ｍｇ、４８９．５６μｍｏｌ）、フェニルアセチレン７ａ（５０ｍｇ、４８９．５６μｍｏｌ）、アリルパラジウム（II）クロリドダイマー（１７．９１ｍｇ、４８．９６μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（９９．０５ｍｇ、４８．９６μｍｏｌ、純度１０％）及びトリエチレンジアミン（１６４．７４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、５－（４－（フェニルエチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール７ｂ（１００ｍｇ）を収率４５．０４％で得た。
MS m/z(ESI):454.2 [M+1]
ステップ２
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（フェニルエチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
５－（４－（フェニルエチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール７ｂ（１００ｍｇ、２２０．４９μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合溶媒に順次加え、室温下で３時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（フェニルエチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール７（７０ｍｇ）を収率６２．９１％で得た。
MS m/z(ESI):370.1 [M+1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ7.92(d,J=8.4 Hz,2H)、7.77(d,J=1.6 Hz,1H)、7.73(d,J=8.4 Hz,2H)、7.67(d,J=1.6 Hz,1H)、7.61 -7.57(m,2H)、7.50 -7.42(m,3H)、7.19(s,1H)、6.39(br,1H)、5.72(s,2H)、5.24(q,J=6.8 Hz,1H)、1.50(d,J=6.4 Hz,3H).
実施例８
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000051
ステップ１
１－エチニル－３－（２－メトキシエトキシ）ベンゼン
３－エチニルフェノール８ａ（５００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－メトキシエタン８ｂ（７０５．９４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７０１．９５ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を行い、マイクロ波反応させ、１１０℃に加熱し、２時間反応させた。反応完了後、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。ジクロロメタンで抽出し（１０ｍＬ×３）、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、１－エチニル－３－（２－メトキシエトキシ）ベンゼン８ｃ（３８０ｍｇ）を収率５０．９５％で得た。
MS m/z(ESI):177.0 [M+1]
ステップ２
５－（４－（（３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール
１－エチニル－３－（２－メトキシエトキシ）ベンゼン８ｃ（５０ｍｇ、２８３．７５μｍｏｌ）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（１３６．００ｍｇ、２８３．７５μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５．４２ｍｇ、２８．３８μｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（３２．７７ｍｇ、２８．３８μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４３．５６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行った。室温下で１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、５－（４－（（３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール８ｄ（３０ｍｇ）を収率２０．０４％で得た。
MS m/z(ESI):527.9 [M+1]
ステップ３
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
５－（４－（（３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール８ｄ（６０ｍｇ、１１３．７２μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１２．９７ｍｇ、１１３．７２μｍｏｌ、０．５ｍＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に順次加え、室温下で３時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（３－（２－メトキシエトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール８（３．８ｍｇ、６．１３μｍｏｌ）を収率５．３９％で得た。
MS m/z(ESI):444.2 [M+1]
実施例９
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（ピリジン－３－イルエチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000053
ステップ１
５－（４－（ピリジン－３－イルエチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１）－イル）メチル）イソオキサゾール
３－エチニルピリジン９ａ（２０ｍｇ、１９３．９５μｍｏｌ）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（９２．９６ｍｇ、１９３．９５μｍｏｌ）、アリルパラジウム（II）クロリドダイマー（７．０８ｍｇ、１９．３９μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（４３．５１ｍｇ、３８７．８９μｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（３．９２ｍｇ、１９．３９μｍｏｌ、１０％トルエン溶液）をアセトニトリル（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行った後、室温下で１２時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、５－（４－（ピリジン－３－イルエチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１）－イル）メチル）イソオキサゾール９ｂ（６０ｍｇ）を収率６８．０６％で得た。
MS m/z(ESI):455.2 [M+1]
ステップ２
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（ピリジン－３－イルエチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
５－（４－（ピリジン－３－イルエチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１）－イル）メチル）イソオキサゾール９ｂ（６０ｍｇ、１３２．０１μｍｏｌ）を４Ｍの塩酸ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、室温下で４時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（ピリジン－３－イルエチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール９（２０ｍｇ）を収率３１．１２％で得た。
MS m/z(ESI):371.2 [M+1]
実施例１０
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（ピリジン－４－イルエチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000055
ステップ１
５－（４－（ピリジン－４－イルエチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１）－イル）メチル）イソオキサゾール
４－エチニルピリジン１０ａ（２０ｍｇ、１９３．９５μｍｏｌ）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（９２．９６ｍｇ、１９３．９５μｍｏｌ）、アリルパラジウム（II）クロリドダイマー（７．０８ｍｇ、１９．３９μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（４３．５１ｍｇ、３８７．８９μｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（３．９２ｍｇ、１９．３９μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、５－（４－（ピリジン－４－イルエチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１）－イル）メチル）イソオキサゾール１０ｂ（８０ｍｇ）を収率９０．７５％で得た。
MS m/z(ESI):455.1 [M+1]
ステップ２
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（ピリジン－４－イルエチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
５－（４－（ピリジン－４－イルエチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１）－イル）メチル）イソオキサゾール１０ｂ（８０ｍｇ、１７６．０１μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４Ｍの塩酸ジオキサン（１ｍＬ）を滴下し、室温下で４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（ピリジン－４－イルエチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール１０（２０ｍｇ）を収率２１．７７％で得た。
MS m/z(ESI):371.1 [M+1]
実施例１１
１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
Figure 0007700363000057
ステップ１
３－（クロロメチル）－５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール
（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタノール２ｅ（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（８４０．２３ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に順次加え、氷水浴条件下で、メタンスルホニルクロリド（６８４．８４ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、３－（クロロメチル）－５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール１１ａ（８００ｍｇ）を収率７５．３８％で得た。
MS m/z(ESI): 320.0 [M+1]
ステップ２
１－（（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル
１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル１１ｂ（１５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、３－（クロロメチル）－５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール１１ａ（５１４．８８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（８３．８３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、純度６０％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌した。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、１－（（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル１１ｃ（６００ｍｇ）を収率９８．９９％で得た。
MS m/z(ESI):377.0 [M+1]
ステップ３
１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル
１－（（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル１１ｃ（５０ｍｇ、１３２．９３μｍｏｌ）、４－（４－エチニルベンジル）モルホリン１ｊ（２６．７５ｍｇ、１３２．９３μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５．０８ｍｇ、２６．５９μｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（３０．７１ｍｇ、２６．５９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４０．３５ｍｇ、３９８．７８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル１１ｄ（４０ｍｇ）を収率６６．９５％で得た。
MS m/z(ESI):450.2 [M+1]
ステップ４
１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド
１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル１１ｄ（３０ｍｇ、６６．７４μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）と過酸化水素（０．５ｍＬ）を順次ゆっくりと加え、室温下で１時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド１１（８．０ｍｇ）を収率１９．６８％で得た。
MS m/z(ESI):468.1 [M+1]
実施例１２
１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸
Figure 0007700363000059
ステップ１
１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸
１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル１１ｄ（５０ｍｇ、１１１．２３μｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）と濃硫酸（１ｍＬ）を順次ゆっくりと加え、１００℃に加熱し、２時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸１２（３．２ｍｇ）を収率５．５１％で得た。
MS m/z(ESI):486.2 [M+18]
実施例１３
１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル
Figure 0007700363000061
ステップ１
１－（（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル
１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル１３ａ（１００ｍｇ、７１３．５７μｍｏｌ）、（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタンスルホン酸メチル２ｆ（２７０．５７ｍｇ、７１３．５７μｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３７．１２ｍｇ、９２８．００μｍｏｌ、純度６０％）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、１－（（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル１３ｂ（７０ｍｇ）を収率２３．１８％で得た。
MS m/z(ESI):424.0 [M+1]
ステップ２
１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル
１－（（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル１３ｂ（７０ｍｇ、１６５．４０μｍｏｌ）、４－（４－エチニルベンジル）モルホリン１ｊ（３３．２９ｍｇ、１６５．４０μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６．３２ｍｇ、３３．０８μｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（３８．２１ｍｇ、３３．０８μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０．２１ｍｇ、４９６．２１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸エチル１３（３．２ｍｇ）を収率３．０７％で得た。
MS m/z(ESI):497.2 [M+1]
実施例１４
１－（１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オン
Figure 0007700363000063
ステップ１
１－（（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル
１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル１４ａ（１００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタンスルホン酸メチル２ｆ（４０３．０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９３．８３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、１－（（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル１４ｂ（２００ｍｇ）を収率４９．８９％で得た。
MS m/z(ESI):378.0 [M+1]
ステップ２
１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル
１－（（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル１４ｂ（１００．００ｍｇ、２６５．１５μｍｏｌ）、４－（４－エチニルベンジル）モルホリン１ｊ（５３．３７ｍｇ、２６５．１５μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１０．１３ｍｇ、５３．０３μｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（６１．２５ｍｇ、５３．０３μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８０．４９ｍｇ、７９５．４６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル１４ｃ（８０ｍｇ）を収率６６．９７％で得た。
MS m/z(ESI):451.0 [M+1]
ステップ３
１－（１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オン
窒素保護下、１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル１４ｃ（２０ｍｇ、４４．４０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に加え、氷水浴条件下で臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、２９．６０μＬ）を滴下し、３時間攪拌を続けた。反応完了後、２Ｍの希塩酸（１０ｍＬ）を加え、室温下で１時間攪拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）を加えて抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、１－（１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オン１４（２．８ｍｇ）を収率９．７６％で得た。
MS m/z(ESI):468.2 [M+1]
実施例１５
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000065
ステップ１
（Ｓ）－１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
ベンゼン－１，２－ジアミン１５ａ（５０ｍｇ、４６２．３６μｍｏｌ）と（Ｓ）－２－ヒドロキシプロピオン酸１５ｂ（１２４．９５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を６Ｍの塩酸（１ｍＬ）に順次加え、１１０℃に加熱し、４時間攪拌を続けた。反応完了後、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝８に中和し、吸引濾過し、真空下で乾燥して（Ｓ）－１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール１５ｃ（６０ｍｇ）を収率８０．０１％で得た。
MS m/z(ESI):163.0 [M+1]
ステップ２
（Ｓ）－１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）酢酸エチル
（Ｓ）－１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール１５ｃ（５０ｍｇ、３０８．２８μｍｏｌ）を無水酢酸（０．５ｍＬ）に加え、１３０℃に加熱し、２時間攪拌を続けた。反応完了後、水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（２ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、（Ｓ）－１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）酢酸エチル１５ｄ（５０ｍｇ）を収率７９．４２％で得、精製せずに次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):205.0 [M+1]
ステップ３
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－ヨードフェニル））イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）酢酸エチル
（Ｓ）－１－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）酢酸エチル１５ｄ（６００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタンスルホン酸メチル２ｆ（１．６７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．０３ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に順次加え、６５℃に加熱し、１６時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、水とジクロロメタンを加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－ヨードフェニル））イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）酢酸エチル１５ｅ（８０ｍｇ）を収率５．５９％で得た。
MS m/z(ESI):487.8 [M+1]
ステップ４
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）酢酸エチル
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－ヨードフェニル））イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）酢酸エチル１５ｅ（２０ｍｇ、４１．０４μｍｏｌ）、４－（４－エチニルベンジル）モルホリン１ｊ（８．２６ｍｇ、４１．０４μｍｏｌ）、アリルパラジウム（II）クロリドダイマー（３７５．４３μｇ、１．０３μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（８３０．３９μｇ、４．１０μｍｏｌ）及びトリエチレンジアミン（９．２１ｍｇ、８２．０９μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に順次加え、室温下で１６時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、酢酸エチル６ｍＬを加え、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）酢酸エチル１５ｆ（１５ｍｇ）を収率６５．１９％で得た。
MS m/z(ESI):561.0 [M+1]
ステップ５
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）酢酸エチル１５ｆ（１００ｍｇ、１７８．３７μｍｏｌ）と炭酸カリウム（２９．５８ｍｇ、２１４．０４μｍｏｌ）をメタノールに順次加え、室温下で１６時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール１５（１０ｍｇ）を収率７．９８％で得た。
MS m/z(ESI):519.0 [M+1]
実施例１６
１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド
Figure 0007700363000067
ステップ１
１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド
１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボニトリル１４ｃ（２０ｍｇ、４４．４０μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解し、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）と過酸化水素（０．５ｍＬ）を順次ゆっくりと加え、室温下で１時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、１－（（５－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－カルボキサミド１６（１．９ｍｇ）を収率６．６１％で得た。
MS m/z(ESI):469.1 [M+1]
実施例１７
（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸
Figure 0007700363000069
ステップ１
１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド１７ａ（２００ｍｇ、９８８．５１μｍｏｌ）、ピペリジン－４－カルボン酸メチル１７ｂ（２８３．０８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４ｍＬ）を１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２８．５２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル１７ｃ（２５０ｍｇ）を収率７６．７５％で得た。
MS m/z(ESI):330.0 [M+1]
ステップ２
１－（４－エチニルベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル１７ｃ（１２５ｍｇ、３７９．３５μｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム（４４．０８ｍｇ、７５８．７１μｍｏｌ）を加えた。室温下で４時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させて乾燥し、残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、１－（４－エチニルベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル１７ｄ（９０ｍｇ）を収率９２．２％で得、精製せずに次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):258.0 [M+1]
ステップ３
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル
１－（４－エチニルベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル１７ｄ（９０ｍｇ、３４９．７５μｍｏｌ）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（１６７．６４ｍｇ、３４９．７５μｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（６．６８ｍｇ、３４．９７μｍｏｌ）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（４０．４０ｍｇ、３４．９７μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７６．９６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル１７ｅ（６０ｍｇ）を収率２８．１８％で得た。
MS m/z(ESI):609.0 [M+1]
ステップ４
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸メチル１７ｅ（５０ｍｇ、８２．１４μｍｏｌ）、水酸化リチウム一水和物（１０．３４ｍｇ、２４６．４２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）の混合溶媒に順次加え、６０℃に加熱し、４時間反応させた。反応完了後、２Ｍの塩酸を加えて酸性に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸１７ｆ（４０ｍｇ）を収率８１．８９％で得た。
MS m/z(ESI):595.1 [M+1]
ステップ５
（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸１７ｆ（４０ｍｇ、６７．２６μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合溶媒に順次加え、室温下で３時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－カルボン酸１７（１０ｍｇ）を収率２３．８％で得た。
MS m/z(ESI):511.1 [M+1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ12.13(br,1H)、7.89(d,J=8.0 Hz,2H)、7.69(d,J=8.4 Hz,2H)、7.54(d,J=8.4 Hz,2H)、7.37(d,J=8.0 Hz,2H)、7.19(s,1H)、7.01(s,1H)、6.84(s1H)、5.51 -5.42(m,3H)、4.89(penta,J=6.0 Hz,1H)、3.50(br,2H)、2.75(d,J=8.0 Hz,2H)、2.21(br,1H)、2.01(br,2H)、1.79(d,J=11.2 Hz,2H)、1.63 -1.50(m,2H)、1.48(d,J=6.4 Hz,3H).
実施例１８
（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール
Figure 0007700363000071
ステップ１
１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール
４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド１７ａ（２００ｍｇ、９８８．５１μｍｏｌ）、ピペリジン－４－オール１８ａ（１４９．９８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２８．５２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール１８ｂ（９０ｍｇ）を収率３１．６７％で得た。
MS m/z(ESI):287.9 [M+1]
ステップ２
１－（４－エチニルベンジル）ピペリジン－４－オール
１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール１８ｂ（９０ｍｇ、３１３．０８μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、フッ化カリウム（７２．７６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。室温下で４時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させて乾燥し、残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、１－（４－エチニルベンジル）ピペリジン－４－オール１８ｃ（５０ｍｇ）を収率７４．１８％で得、精製せずに次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):216.0 [M+1]
ステップ３
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール
５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（１００ｍｇ、２０８．６３μｍｏｌ）、１－（４－エチニルベンジル）ピペリジン－４－オール１８ｃ（３５．９３ｍｇ、１６６．９１μｍｏｌ）、アリルパラジウム（II）クロリドダイマー（７．６３ｍｇ、２０．８６μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（４２．２１ｍｇ、２０．８６μｍｏｌ）及びトリエチレンジアミン（７０．２１ｍｇ、６２５．９０μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール１８ｄ（４０ｍｇ）を収率３３．８３％で得た。
MS m/z(ESI):567.0 [M+1]
ステップ４
（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール１８ｄ（４０ｍｇ、７０．５９μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温下で４時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール１８（１５．０ｍｇ）を収率３５．０９％で得た。
MS m/z(ESI):483.3 [M+1]
実施例１９
（Ｓ）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリル
Figure 0007700363000073
ステップ１
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリル
５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（３７６．９９ｍｇ、７８６．５２μｍｏｌ）、４－エチニルベンゾニトリル１９ａ（１００ｍｇ、７８６．５２μｍｏｌ）、アリルパラジウム（II）クロリドダイマー（２８．７８ｍｇ、７８．６５μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１５９．１３ｍｇ、７８．６５μｍｏｌ）及びトリエチレンジアミン（２６４．６７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリル１９ｂ（３２０ｍｇ）を収率８５．０２％で得た。
MS m/z(ESI):478.9 [M+1]
ステップ２
（Ｓ）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリル
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリル１９ｂ（３０ｍｇ、６２．６９μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）とジクロロメタン（３ｍＬ）の混合溶媒に加え、室温下で３時間攪拌し、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリル１９（１．８７ｍｇ）を収率５．６７％で得た。
MS m/z(ESI):395.0 [M+1]
実施例２０
４－（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸
Figure 0007700363000075
ステップ１
４－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸メチル
４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド１７ａ（１ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、モルホリン－３－カルボン酸メチル２０ａ（１．０８ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．６ｇ、２４．７１ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）をジクロロエタン（１２ｍＬ）に溶解し、室温下で１時間攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１４ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温下で一晩反応させた。反応完了後、水を加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、４－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸メチル２０ｂ（０．９ｇ）を収率５４．９３％で得た。
MS m/z(ESI):332.2 [M+1]
ステップ２
４－（４－エチニルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸メチル
４－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸メチル２０ｂ（０．９ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムフルオリド（８５１．８７ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、６ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、室温下で４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、４－（４－エチニルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸メチル２０ｃ（０．４５ｇ）を収率６３．９２％で得た。
MS m/z(ESI):260.1 [M+1]
ステップ３
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸メチル
４－（４－エチニルベンジル）モルホリン－３－カルボン酸メチル２０ｃ（８０ｍｇ、３０８．５２μｍｏｌ）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（１４７．８８ｍｇ、３０８．５２μｍｏｌ）、アリルパラジウム（II）クロリドダイマー（１１．２６ｍｇ、３０．８５μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（６９．２１ｍｇ、６１７．０５μｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（６．２４ｍｇ、３０．８５μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸メチル２０ｄ（１１０ｍｇ）を収率５８．３８％で得た。
MS m/z(ESI):611.0 [M+1]
ステップ４
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸メチル２０ｄ（１０５ｍｇ、１７１．９３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（７２．１４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱し、一晩反応させた。反応終了後、適量の２Ｍの塩酸を加えてＰＨを３に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸２０ｅ（９０ｍｇ）を収率８７．７３％で得た。
MS m/z(ESI):597.3 [M+1]
ステップ５
４－（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸２０ｅ（９０ｍｇ、１５０．８４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４Ｍの塩酸ジオキサン溶液（１ｍＬ）を滴下し、室温下で４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、４－（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－３－カルボン酸２０（２０ｍｇ）を収率２０．４２％で得た。
MS m/z(ESI):513.2 [M+1]
実施例２１
(1S)-1-(1-((2-(4-((4-(morpholinomethyl)phenyl)ethynyl)phenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（１Ｓ）－１－（１－（（２－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000077
ステップ１
(2-(4-iodophenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)methanol
（２－（４－ヨードフェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール
２－（４－ヨードフェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－カルボン酸メチル１ｄ（３．５ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に加え、０°Ｃで水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ、３１．７１ｍＬ）を滴下し、０°Ｃで２時間攪拌を続けた。酒石酸ナトリウムカリウム溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、室温下で３時間激しく攪拌し、反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層を分離して廃棄し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、（２－（４－ヨードフェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール２１ａ（２．５ｇ）を収率７８．０３％で得た。
MS m/z(ESI):303.8 [M+1]
ステップ２
(2-(4-iodophenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)methyl4-methylbenzenesulfonate
（２－（４－ヨードフェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）４－メチルベンゼンスルホン酸メチル
（２－（４－ヨードフェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メタノール２１ａ（２．４ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に加え、０°Ｃでトリエチルアミン（２．４０ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ、３．３０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温下で一晩反応させた。反応液減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、（２－（４－ヨードフェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）４－メチルベンゼンスルホン酸メチル２１ｂ（２．４ｇ）を収率６６．２８％で得た。
MS m/z(ESI):457.7 [M+1]
ステップ３
2-(4-iodophenyl)-4-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4,5-dihydrooxazole
２－（４－ヨードフェニル）－４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロオキサゾール
２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール１ｈ（２５７．４９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、その後に水素化ナトリウム（５６．８８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、６０％油性液に分散）を加え、２－（４－ヨードフェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）４－メチルベンゼンスルホン酸メチル２１ｂ（３００ｍｇ、６５６．０５μｍｏｌ）を加え、反応液を７０°Ｃに上げて１０分間反応させた。反応液を０°Ｃに冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層を分離して廃棄し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、２－（４－ヨードフェニル）－４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロオキサゾール２１ｃ（１３０ｍｇ）を収率４１．１７％で得た。
MS m/z(ESI):481.8 [M+1]
ステップ４
4-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4,5-dihydrooxazol-2-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)morpholine
４－（４－（（４－（４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン
室温下で、２－（４－ヨードフェニル）－４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロオキサゾール２１ｃ（１００ｍｇ、２０７．７６μｍｏｌ）と４－（４－エチニルベンジル）モルホリン１ｊ（４１．８１ｍｇ、２０７．７６μｍｏｌ）の混合物に、ビスジクロリド（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（５．８３ｍｇ、８．３１μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（６６．９７ｍｇ、２０７．７６μｍｏｌ）及びピペリジン（５３．０７ｍｇ、６２３．２８μｍｏｌ）を順次加えた。反応液を７０°Ｃに上げて４時間攪拌した。反応液を室温に下げ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層を分離して廃棄し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、４－（４－（（４－（４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン２１ｄ（１００ｍｇ）を収率８６．７８％で得た。
MS m/z(ESI):555.3 [M+1]
ステップ５
(1S)-1-(1-((2-(4-((4-(morpholinomethyl)phenyl)ethynyl)phenyl)-4,5-dihydrooxazol-4-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（１Ｓ）－１－（１－（（２－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
４－（４－（（４－（４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン２１ｄ（１００ｍｇ、１８０．２８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、室温下で１時間反応させた。反応液を０°Ｃに下げ、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを中性に調整し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、（１Ｓ）－１－（１－（（２－（４－（（４－（モルホリノメチル）フェニル）エチニル）フェニル）－４，５－ジヒドロオキサゾール－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール２１（４ｍｇ）を収率４．１５％で得た。
MS m/z(ESI):471.0 [M+1]
実施例２２
(S)-1-(4-((4-(4-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)oxazol-2-yl)phenyl) ethynyl)benzyl)piperidin-4-ol
（Ｓ）－１－（４－（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール
Figure 0007700363000079
ステップ１
1-(4-((4-(4-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) oxazol-2-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)piperidin-4-ol
１－（４－（（４－（４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール
室温下で、２－（４－ヨードフェニル）－４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）オキサゾール１ｉ（６０ｍｇ、１２５．１８μｍｏｌ）と１－（４－エチニルベンジル）ピペリジン－４－オール１８ｃ（２６．９５ｍｇ、１２５．１８μｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）に、ビスジクロリド（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（３．５１ｍｇ、５．０１μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（４０．３５ｍｇ、１２５．１８μｍｏｌ）及びピペリジン（３１．９８ｍｇ、３７５．５４μｍｏｌ）を加え、温度を７０°Ｃに上げて５時間攪拌した。反応液を室温に下げ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、水層を分離して廃棄し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、１－（４－（（４－（４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール２２ａ（６０ｍｇ）を収率８４．５８％収率で得た。
MS m/z(ESI):567.0 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(4-((4-(4-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)oxazol-2-yl)phenyl) ethynyl)benzyl)piperidin-4-ol
（Ｓ）－１－（４－（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール
１－（４－（（４－（４－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール２２ａ（６０ｍｇ、１０５．８８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、その後トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加え、室温下で３０分間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－１－（４－（（４－（４－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）オキサゾール－２－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－オール２２（１３ｍｇ）を収率２０．０７％で得た。
MS m/z(ESI):483.0 [M+1]
実施例２３
(S)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl) benzamide
（Ｓ）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド
Figure 0007700363000081
ステップ１
4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリル１９ｂ（２３０ｍｇ、４８０．６３μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に加え、その混合系中に５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、氷浴下で過酸化水素（１ｍＬ）を滴下し、室温まで昇温して１時間攪拌を続けた。酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させて乾燥し、４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド２３ａ（２００ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):496.9 [M+1]
ステップ２
(S)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)benzamide
（Ｓ）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド２３ａ（１８０ｍｇ、３６２．５０μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌を続けた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド２３（８９．９６ｍｇ）を収率５８．３１％で得た。
MS m/z(ESI):413.0 [M+1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.10(s,1H)、7.94(d,J=8.4 Hz,4H)、7.80(d,J=2.0 Hz,1H)、7.76(d,J=8.4 Hz,2H)、7.72(d,J=2.0 Hz,1H)、7.67(d,J=8.4 Hz,2H)、7.51(s,1H)、7.21(s,1H)、6.44(br,1H)、5.73(s,2H)、5.26(q,J=6.8 Hz,1H)、1.50(d,J=6.4 Hz,3H).
実施例２４
(S)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)benzoic acid
（Ｓ）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）安息香酸
Figure 0007700363000083
ステップ１
4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzoic acid
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）安息香酸
４－エチニル安息香酸２４ａ（２５ｍｇ、１７１．０７μｍｏｌ、市販）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（８２．０ｍｇ、１７１．０７μｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（６．２４ｍｇ、１７．１１μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（３８．４ｍｇ、３４２．１３μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（３．４６ｍｇ、１７．１１μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行った後、室温下で１６時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）安息香酸２４ｂ（５０ｍｇ）を収率５８．７５％で得た。
MS m/z(ESI):498.1 [M+1]
ステップ２
(S)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)benzoic acid
（Ｓ）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）安息香酸
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）安息香酸２４ｂ（１０ｍｇ、２０．１０μｍｏｌ）を４Ｎの塩化水素ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）に溶解し、室温下で４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）安息香酸２４（４ｍｇ）を収率３６．３４％で得た。
MS m/z(ESI):414.1[M+1]
実施例２５
(S)-N-(2-hydroxyethyl)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド
Figure 0007700363000085
ステップ１
N-(2-hydroxyethyl)-4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド
２－アミノエタノール（６．１４ｍｇ、１００．４９μｍｏｌ）、４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）安息香酸２４ｂ（５０ｍｇ、１００．４９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．２ｍｇ、１００．４９μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２８．９ｍｇ、１５０．７４μｍｏｌ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．４ｍｇ、１５０．７４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に順次加え、室温下で一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを加えて抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド２５ａ（４０ｍｇ）を収率７３．６３％で得た。
MS m/z(ESI):541.1[M+1]
ステップ２
(S)-N-(2-hydroxyethyl)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド
Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド２５ａ（４０ｍｇ、７３．９９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を滴下し、室温下で４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド２５（５ｍｇ）を収率１０．８４％で得た。
MS m/z(ESI):457.3[M+1]
実施例２６
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)phenyl)ethan-1-one
（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタン－１－オン
Figure 0007700363000087
ステップ１
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)ethan-1-one
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタン－１－オン
５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（１６６ｍｇ、３４６．８１μｍｏｌ）、１－（４－エチニルフェニル）エタン－１－オン２６ａ（５０ｍｇ、３４６．８１μｍｏｌ、市販）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（１２．７ｍｇ、３４．６８μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（７７．８ｍｇ、６９３．６３μｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（７．０２ｍｇ、３４．６８μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタン－１－オン２６ｂ（５０ｍｇ）を収率２９．０９％で得た。
MS m/z(ESI):496.3 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)phenyl)ethan-1-one
（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタン－１－オン
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタン－１－オン２６ｂ（３０ｍｇ、６０．５４μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を滴下し、室温下で４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）単離し、（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタン－１－オン２６（１０ｍｇ）を収率２９．６８％で得た。
MS m/z(ESI):412.1 [M+1]
実施例２７
(S)-3-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)phenyl)propanoic acid
（Ｓ）－３－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）プロピオン酸
Figure 0007700363000089
ステップ１
methyl3-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)propanoate
３－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）プロピオン酸メチル
５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（５０ｍｇ、１０４．３２μｍｏｌ）、３－（４－エチニルフェニル）プロピオン酸メチル２７ａ（３９．２７ｍｇ、２０８．６３μｍｏｌ、特開ＷＯ２０１００１２６５０Ａに従って製造したもの）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（１２．７ｍｇ、３４．６８μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（３５．１０ｍｇ、３１２．９５μｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（４２．２１ｍｇ、２０．８６μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、３－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）プロピオン酸メチル２７ｂ（２５ｍｇ）を収率４４．４１％で得た。
MS m/z(ESI):540.0 [M+1]
ステップ２
methyl(S)-3-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl) phenyl) ethynyl)phenyl)propanoate
（Ｓ）－３－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）プロピオン酸メチル
３－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）プロピオン酸メチル２７ｂ（２５ｍｇ、４６．３３μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌を続けた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、（Ｓ）－３－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）プロピオン酸メチル２７ｃ（２０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):456.0 [M+1]
ステップ３
(S)-3-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)phenyl)propanoic acid
（Ｓ）－３－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）プロピオン酸
（Ｓ）－３－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）プロピオン酸メチル２７ｃ（２０ｍｇ、４３．９１μｍｏｌ）を２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液とテトラヒドロフランの混合溶液（４ｍＬ、Ｖ：Ｖ＝１：３）に加え、温度を７５°Ｃに上げて３時間攪拌を続けた。反応終了後、反応液を室温に下げ、減圧下で濃縮させ、分取液体クロマトグラフ（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）で単離し、（Ｓ）－３－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）プロピオン酸２７（１．４ｍｇ）を収率６．５０％で得た。
MS m/z(ESI):442.0 [M+1]
実施例２８
(S)-5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)picolinamide
（Ｓ）－５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアミド
ステップ１
methyl5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinate
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリン酸メチル
５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（５０ｍｇ、１０４．３２μｍｏｌ）、５－エチニルピコリン酸メチル２８ａ（３３．６２ｍｇ、２０８．６３μｍｏｌ、市販）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（３．８２ｍｇ、１０．４３μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（２．１１ｍｇ、１０．４３μｍｏｌ）及びトリエチレンジアミン（３５．１０ｍｇ、３１２．９５μｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、反応液を１００°Ｃに上げて１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリン酸メチル２８ｂ（１３ｍｇ）を収率２４．３１％で得た。
MS m/z(ESI):512.9 [M+1]
ステップ２
5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinamide
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアミド
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリン酸メチル２８ｂ（２０ｍｇ、３９．０２μｍｏｌ）をアンモニア水（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）の混合溶媒に加え、２５°Ｃで１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ，１移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアミド２８ｃ（１２．５ｍｇ）を収率６４．３９％で得た。
MS m/z(ESI):498.2 [M+1]
ステップ３
(S)-5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)picolinamide
（Ｓ）－５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアミド
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアミド２８ｃ（２０ｍｇ、４０．２０μｍｏｌ）とアンモニア水（２．８２ｍｇ、８０．３９μｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に順次加え、室温下で１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアミド２８（８ｍｇ）を収率３５．８５％で得た。
MS m/z(ESI):414.1 [M+1]
実施例２９
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
ステップ１
(5-(4-((4-bromophenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methanol
（５－（４－（（４－ブロモフェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタノール
（５－（４－ヨードフェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタノール２ｅ（２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－４－エチニルベンゼン２９ａ（１．３２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２５．３０ｍｇ、１３２．８６μｍｏｌ）、ビスジクロリド（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（４６．６３ｍｇ、６６．４３μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．０８ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ、２．８６ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、（５－（４－（（４－ブロモフェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタノール２９ｂ（１．６ｇ）を収率６８．０％で得た。
MS m/z(ESI):353.8 [M+1]
ステップ２
5-(4-((4-bromophenyl)ethynyl)phenyl)-3-(chloromethyl)isoxazole
５－（４－（（４－ブロモフェニル）エチニル）フェニル）－３－（クロロメチル）イソオキサゾール
（５－（４－（（４－ブロモフェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メタノール２９ｂ（１．２５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７１４．２２ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ、９８３．７８μＬ）をジクロロメタン（４ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合溶媒に順次加え、アルゴン置換を３回行い、氷水浴で冷却しながらメタンスルホニルクロリド（４．０４ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ、２．７３ｍＬ）をゆっくりと滴下し、反応液を６５°Ｃに上げて１６時間攪拌した。反応完了後、室温まで下げ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、５－（４－（（４－ブロモフェニル）エチニル）フェニル）－３－（クロロメチル）イソオキサゾール２９ｃ（１．２ｇ）を収率９１．２５％で得た。
MS m/z(ESI):371.8 [M+1]
ステップ３
5-(4-((4-bromophenyl)ethynyl)phenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy)ethyl) -1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole
５－（４－（（４－ブロモフェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール
２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール１ｈ（３４７．５８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（５０．２６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、０°Ｃで０．５時間攪拌し、氷水浴下、５－（４－（（４－ブロモフェニル）エチニル）フェニル）－３－（クロロメチル）イソオキサゾール２９ｃ（６００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応液を２５°Ｃに上げて１６時間攪拌した。反応完了後、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、吸引濾過し、固体を収集して真空下で乾燥し、５－（４－（（４－ブロモフェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２９ｄ（７００ｍｇ）を収率８１．６５％で得た。
MS m/z(ESI):531.8 [M+1]
ステップ４
2-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenoxy)ethan-1-ol
２－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）エタン－１－オール
５－（４－（（４－ブロモフェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２９ｄ（３００ｍｇ、５６３．４６μｍｏｌ）、エチレングリコール（１０４．９２ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、９４．２７μＬ）、５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン－１’，３’，５’－トリフェニル－１’Ｈ－［１，４’］ジピラゾール（１１４．１８ｍｇ、２２５．３８μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５５０．７６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０．３９ｍｇ、１１２．６９μｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、２５°Ｃで１６時間攪拌した。反応完了後、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し（２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮させ、２－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）エタン－１－オール２９ｅ（３０ｍｇ）を収率１０．３７％で得た。
MS m/z(ESI):513.7 [M+1]
ステップ５
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(2-hydroxyethoxy)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
２－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）エタン－１－オール２９ｅ（３０ｍｇ、５８．４１μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（６．６６ｍｇ、５８．４１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に順次加え、２５°Ｃで４時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（展開剤：Ｂ系）で精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール２９（１０ｍｇ）を収率３７．４７％で得た。
MS m/z(ESI):429.9 [M+1]
実施例３０
1-(4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)phenyl)ethane-1,2-diol
１－（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール
Figure 0007700363000095
ステップ１
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)ethane-1,2-diol
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール
５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（５０ｍｇ、１０４．３２μｍｏｌ）、１－（４－エチニルフェニル）エタン－１，２－ジオール３０ａ（３３．８４ｍｇ、２０８．６３μｍｏｌ、特開ＷＯ２０１４１４２２９８Ａ１に従って製造したもの）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（５．７１ｍｇ、１５．６５μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（３５．１０ｍｇ、３１２．９５μｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（４２．２１ｍｇ、２０．８６μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール３０ｂ（４０ｍｇ）を収率７４．６６％で得た。
MS m/z(ESI):514.2 [M+1]
ステップ２
1-(4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)phenyl)ethane-1,2-diol
１－（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール３０ｂ（４０ｍｇ、７７．８８μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続け、反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物にメタノール（５ｍＬ）を加えて溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで精製し（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、１－（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）エタン－１，２－ジオール３０（２０ｍｇ）を収率５７．７５％で得た。
MS m/z(ESI):430.1 [M+1]
実施例３１
3-((4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)eth ynyl)benzyl)amino)tetrahydrothiophene1,1-dioxide
３－（（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
Figure 0007700363000097
ステップ１
4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzaldehyde
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド
４－エチニルベンズアルデヒド３１ａ（４０ｍｇ、３０７．３５μｍｏｌ、市販）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（１４７ｍｇ、３０７．３５μｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（１１．２ｍｇ、３０．７４μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（６９．０ｍｇ、６１４．７１μｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（６．２２ｍｇ、３０．７４μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶解し、アルゴン置換を３回行い、室温下で１６時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（８０ｍｇ）を収率５４．０５％で得た。
MS m/z(ESI):482.1 [M+1]
ステップ２
3-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)tetrahydrothiophene1,1-dioxide
３－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（５０ｍｇ、１０３．８３μｍｏｌ）、３－アミノテトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド３１ｃ（２１．３９ｍｇ、１２４．６０μｍｏｌ、市販）を１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６．０２ｍｇ、３１１．５０μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応終了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、３－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド３１ｄ（５０ｍｇ）を収率８０．１６％で得た。
MS m/z(ESI):601.4 [M+1]
ステップ３
3-((4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)benzyl)amino)tetrahydrothiophene1,1-dioxide
３－（（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド
３－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド３１ｄ（５０ｍｇ、８３．２３μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温下で４時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、３－（（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド３１（４３．２ｍｇ）を収率７９．４２％で得た。
MS m/z(ESI):517.2 [M+1]
実施例３２
(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetic acid
（Ｓ）－２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸
Figure 0007700363000099
ステップ１
methyl2-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetate
２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（７０ｍｇ、１４５．３７μｍｏｌ）、２－（アゼチジン－３－イル）酢酸メチル３２ａ（３７．５５ｍｇ、１５４．４１μｍｏｌ、市販）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９２．４３ｍｇ、４３６．１０μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル３２ｂ（８０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):595.0 [M+1]
ステップ２
methyl(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetate
（Ｓ）－２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル
２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル３２ｂ（８０ｍｇ、１３４．５２μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、（Ｓ）－２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル３２ｃ（６０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):511.2 [M+1]
ステップ３
(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetic acid
（Ｓ）－２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸
（Ｓ）－２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル３２ｃ（６０．０ｍｇ、１１７．５１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温下で４時間攪拌を続けた。１Ｎの希塩酸を加えてｐＨを６に調整し、減圧下で濃縮させて乾燥し、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸３２（５０．０ｍｇ）を収率６８．２９％で得た。
MS m/z(ESI):497.2 [M+1]
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ7.78(d,J=8.4 Hz,2H)、7.59(d,J=8.0 Hz,2H)、7.49(d,J=8.0 Hz,2H)、7.37(d,J=8.0 Hz,2H)、7.16(s,1H)、6.94(s,1H)、6.75(s,1H)、5.53(d,J=16.0 Hz,1H)、5.06(q,J=6.8 Hz,1H)、4.43(t,J=8.0 Hz,1H)、4.08(dd,J= 9.2,6.6 Hz,1H)、3.78(s,2H)、3.31(br,1H)、2.79 -2.61(m,4H)、2.33(dd,J=17.4,6.6 Hz,1H)、1.61(d,J=6.4 Hz,3H).
実施例３３
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000101
ステップ１
4-((trimethylsilyl)ethynyl)benzyl methanesulfonate
４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジルメタンスルホネート
（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）メタノール３３ａ（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、市販）とトリエチルアミン（７４２．８１ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に順次加え、氷浴条件下で、メチルスルホニルクロリド（５６０．５９ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ、３７８．７７μＬ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジルメタンスルホネート３３ｂ（６００ｍｇ）を収率６０．７７％で得た。
ステップ２
1-(4-((trimethylsilyl)ethynyl)benzyl)-1H-pyrazole
１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール
４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジルメタンスルホネート３３ｂ（１００ｍｇ、３５４．０７μｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール３３ｃ（４８．２１ｍｇ、７０８．１４μｍｏｌ、市販）及び炭酸カリウム（１４６．８１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール３３ｄ（８０ｍｇ）を収率８８．８１％で得た。
MS m/z(ESI):255.0 [M+1]
ステップ３
1-(4-ethynylbenzyl)-1H-pyrazole
１－（４－エチニルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール
１－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール３３ｄ（８０ｍｇ、３１４．４６μｍｏｌ）とフッ化カリウム（１８．２７ｍｇ、３１４．４６μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に順次加え、室温下で５時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、１－（４－エチニルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール３３ｅ（３０ｍｇ）を収率５２．３５％で得た。
MS m/z(ESI):183.0 [M+1]
ステップ４
5-(4-((4-((1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole
５－（４－（（４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール
１－（４－エチニルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール３３ｅ（３０．０ｍｇ、１６４．６４μｍｏｌ）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（７１．０２ｍｇ、１４８．１７μｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（１２．０２ｍｇ、３２．９３μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（５５．４０ｍｇ、４９３．９１μｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（６６．６２ｍｇ、３２．９３μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、５－（４－（（４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール３３ｆ（５０ｍｇ）を収率５６．９１％で得た。
MS m/z(ESI):534.2 [M+1]
ステップ５
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
５－（４－（（４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール３３ｆ（５０ｍｇ、９３．７０μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール３３（２２．９ｍｇ）を収率４１．５５％で得た。
MS m/z(ESI):450.1 [M+1]
実施例３４
(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)ethan-1-ol
（Ｓ）－２－（（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）エタン－１－オール
Figure 0007700363000103
ステップ１
2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)ethan-1-ol
２－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）エタン－１－オール
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（１００ｍｇ、２０７．６７μｍｏｌ）、２－アミノエタノール（２５．３７ｍｇ、４１５．３３μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３２．０４ｍｇ、６２３．００μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、２－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）エタン－１－オール３４ａ（５０ｍｇ）を収率４５．７２％で得た。
MS m/z(ESI):527.3 [M+1]
ステップ２
(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)benzyl)amino)ethan-1-ol
（Ｓ）－２－（（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）エタン－１－オール
２－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）エタン－１－オール３４ａ（５０ｍｇ、９４．９４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－２－（（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）エタン－１－オール３４（４０．０ｍｇ）を収率６６．４７％で得た。
MS m/z(ESI):443.2 [M+1]
実施例３５
(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)benzyl)amino)acetamide
（Ｓ）－２－（（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）アセトアミド
Figure 0007700363000105
ステップ１
methyl(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1- yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)glycinate
（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）グリシンメチルエステル
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（２００ｍｇ、４１５．３３μｍｏｌ）とグリシンメチルエステル（１０４．２９ｍｇ、８３０．６７μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６４．０８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）グリシンメチルエステル３５ａ（２００ｍｇ）を収率８６．８２％で得た。
MS m/z(ESI):555.0 [M+1]
ステップ２
2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)acetamide
２－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）アセトアミド
（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）グリシンメチルエステル３５ａ（５０ｍｇ、９０．１５μｍｏｌ）とアンモニア水（３ｍＬ）をエタノール（３ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、２－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）アセトアミド３５ｂ（４０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):540.0 [M+1]
ステップ３
(S)-2-((4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)acetamide
（Ｓ）－２－（（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）アセトアミド
２－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）アセトアミド３５ｂ（４０ｍｇ、７４．１３μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－２－（（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）アセトアミド３５（１０．４ｍｇ）を収率２２．４２％で得た。
MS m/z(ESI):456.2 [M+1]
実施例３６
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)piperidin-4-ol
（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール
Figure 0007700363000107
ステップ１
5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinaldehyde
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド
５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（２００ｍｇ、４１７．２７μｍｏｌ）、５－エチニルピコリンアルデヒド３６ａ（１０９．４３ｍｇ、８３４．５３μｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（３０．４６ｍｇ、８３．４５μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（１４０．４１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（１６８．８４ｍｇ、８３．４５μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（１０８ｍｇ）を収率５３．６４％で得た。
MS m/z(ESI):483.3 [M+1]
ステップ２
1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)piperidin-4-ol
１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（５０ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）、ピペリジン－４－オール３６ｃ（１５．７２ｍｇ、１５５．４３μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４３．９２ｍｇ、２０７．２４μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール３６ｄ（２０ｍｇ）を収率３４．００％で得た。
MS m/z(ESI):568.4 [M+1]
ステップ３
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)piperidin-4-ol
（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール
１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール３６ｄ（２０ｍｇ、３５．２３μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１２．０５ｍｇ、１０５．６９μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペリジン－４－オール３６（１０ｍｇ）を収率４７．３６％で得た。
MS m/z(ESI):484.3 [M+1]
実施例３７
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000109
ステップ１
(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methanol
（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－
１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メタノール
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（５０ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９．５３ｍｇ、１８６．５２μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メタノール３７ａ（２０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):485.0 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メタノール３７ａ（１０ｍｇ、２０．６４μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（４．７１ｍｇ、４１．２８μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に順次加え、室温下で４時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール３７（４．９０ｍｇ）を収率４４．７７％で得た。
MS m/z(ESI):401.3 [M+1]
実施例３８
(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenoxy)acetonitrile
（Ｓ）－２－（３－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）アセトニトリル
Figure 0007700363000111
ステップ１
2-(3-((trimethylsilyl)ethynyl)phenoxy)acetonitrile
２－（３－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）アセトニトリル
２－（３－ブロモフェノキシ）アセトニトリル３８ａ（５０ｍｇ、２３５．８０μｍｏｌ、特開ＷＯ２００００３４２５８Ａ２に従って製造したもの）、（トリメチルシリル）アセチレン（２７．７９ｍｇ、２８２．９６μｍｏｌ、３９．９９μＬ）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（８．６３ｍｇ、２３．５８μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（４．７７ｍｇ、２３．５８μｍｏｌ）及びトリエチレンジアミン（７９．３５ｍｇ、７０７．４０μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、反応液を１００°Ｃに上げて１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、２－（３－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）アセトニトリル３８ｂ（３５ｍｇ）を収率６４．７２％で得た。
MS m/z(ESI):229.9 [M+1]
ステップ２
2-(3-ethynylphenoxy)acetonitrile
２－（３－エチニルフェノキシ）アセトニトリル
２－（３－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）アセトニトリル３８ｂ（７０ｍｇ、３０５．２１μｍｏｌ）とフッ化カリウム（５３．２０ｍｇ、９１５．６３μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に順次加え、２５°Ｃで１６時間攪拌を続けた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮させ、２－（３－エチニルフェノキシ）アセトニトリル３８ｃ（４７ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):157.9 [M+1]
ステップ３
2-(3-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenoxy)acetonitrile
２－（３－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）アセトニトリル
２－（３－エチニルフェノキシ）アセトニトリル３８ｃ（５０ｍｇ、３１８．１３μｍｏｌ）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（７６．２４ｍｇ、１５９．０７μｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（１１．６４ｍｇ、３１．８１μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（６．４４ｍｇ、３１．８１μｍｏｌ）及びトリエチレンジアミン（１０７．０６ｍｇ、９５４．３９μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行った。２５°Ｃで１６時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、２－（３－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）アセトニトリル３８ｄ（１０ｍｇ）を収率６．１８％で得た。
MS m/z(ESI):509.0 [M+1]
ステップ４
(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)phenoxy)acetonitrile
（Ｓ）－２－（３－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）アセトニトリル
トリフルオロ酢酸（６．７３ｍｇ、５８．９９μｍｏｌ）を２－（３－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）アセトニトリル３８ｄ（１０ｍｇ、１９．６６μｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）にゆっくりと滴下し、２５°Ｃで１６時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－２－（３－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）アセトニトリル３８（５．４ｍｇ）を収率５１％で得た。
MS m/z(ESI):424.9 [M+1]
実施例３９
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)acetic acid
（Ｓ）－２－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）酢酸
Figure 0007700363000113
ステップ１
3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)-5-(4-((trimethylsilyl)ethynyl)phenyl)isoxazole
３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール
５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（２５０ｍｇ、５２１．５８μｍｏｌ）、（トリメチルシリル）アセチレン（２０４．９２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２９４．８４μＬ）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（２８．５６ｍｇ、７８．２４μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（１１７．０１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（２１１．０５ｍｇ、１０４．３２μｍｏｌ）をアセトニトリル（４．７５ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール３９ａ（２００ｍｇ）を収率８５．２８％で得た。
MS m/z(ESI):450.3 [M+1]
ステップ２
5-(4-ethynylphenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole
５－（４－エチニルフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール
３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－５－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール３９ａ（２００ｍｇ、４４４．８２μｍｏｌ）とフッ化カリウム（７７．５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、５－（４－エチニルフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール３９ｂ（１５０ｍｇ）を収率８９．３４％で得た。
MS m/z(ESI):378.2 [M+1]
ステップ３
methyl2-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)acetate
２－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）酢酸メチル
５－（４－エチニルフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール３９ｂ（１００ｍｇ、２６４．９５μｍｏｌ）、２－（５－ブロモピリジン－２－イル）酢酸メチル３９ｃ（３０．４８ｍｇ、１３２．４７μｍｏｌ、市販）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（１９．３４ｍｇ、５２．９９μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（８９．１６ｍｇ、７９４．８４μｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（１０７．２１ｍｇ、５２．９９μｍｏｌ、純度１０％）をアセトニトリル（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、２－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）酢酸メチル３９ｄ（１２ｍｇ）を収率８．６０％で得た。
MS m/z(ESI):527.3 [M+1]
ステップ４
methyl(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl) phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)acetate
（Ｓ）－２－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）酢酸メチル
２－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）酢酸メチル３９ｄ（１２ｍｇ、２２．７９μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（５．２０ｍｇ、４５．５８μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、（Ｓ）－２－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）酢酸メチル３９ｅ（１０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):443.3 [M+1]
ステップ５
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)acetic acid
（Ｓ）－２－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）酢酸
（Ｓ）－２－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）酢酸メチル３９ｅ（１０ｍｇ、２２．６０μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶媒に加え、その混合系中に２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。１Ｎの希塩酸を加えてｐＨを５に調整し、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－２－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）酢酸３９（１．８ｍｇ）を収率１３．２１％で得た。
MS m/z(ESI):429.0 [M+1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.72(br,1H)、8.03 -7.94(m,3H)、7.82 -7.73(m,4H)、7.44(dd,J=26.4,8.0 Hz,1H)、7.22(s,1H)、5.76(s,2H)、5.29(q,J=6.4 Hz,1H)、3.84(s,1H)、2.55(d,J=6.4 Hz,2H)、1.52(d,J=6.4 Hz,3H).
実施例４０
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)propanamide
（Ｓ）－３－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド
Figure 0007700363000115
ステップ１
ethyl3-(5-((trimethylsilyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanoate
３－（５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル
３－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル４０ａ（２００ｍｇ、７７４．８６μｍｏｌ、市販）、（トリメチルシリル）アセチレン（４５６．６３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、６５７．０２μＬ）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（５６．５６ｍｇ、１５４．９７μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（２６０．７５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（３１３．５４ｍｇ、１５４．９７μｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５３ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、反応液を１００°Ｃに上げて６時間攪拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、乾燥し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、３－（５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル４０ｂ（１８０ｍｇ）を収率８４．３４％で得た。
MS m/z(ESI):276.2 [M+1]
ステップ２
ethyl3-(5-ethynylpyridin-2-yl)propanoate
３－（５－エチニルピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル
３－（５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル４０ｂ（１８０ｍｇ、６５３．５５μｍｏｌ）とフッ化カリウム（７５．９４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、３－（５－エチニルピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル４０ｃ（１０８ｍｇ）を収率８１．３１％で得た。
MS m/z(ESI):204.2 [M+1]
ステップ３
ethyl3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanoate
３－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル
５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（１７０ｍｇ、３５４．６８μｍｏｌ）、３－（５－エチニルピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル４０ｃ（１０８．１３ｍｇ、５３２．０１μｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（２５．８９ｍｇ、７０．９４μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（１１９．３５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（１４３．５２ｍｇ、７０．９４μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、３－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル４０ｄ（３０ｍｇ）を収率１５．２５％で得た。
MS m/z(ESI):555.0 [M+1]
ステップ４
3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanamide
３－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド
３－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル４０ｄ（３０ｍｇ、５４．０９μｍｏｌ）とアンモニア水（１８．９６ｍｇ、５４０．９０μｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、３－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド４０ｅ（２０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):526.3 [M+1]
ステップ５
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)propanamide
（Ｓ）－３－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド
３－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド４０ｅ（２０ｍｇ、３８．０５μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１３．０２ｍｇ、１１４．１６μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－３－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオンアミド４０（４．２０ｍｇ）を収率１９．４５％で得た。
MS m/z(ESI):442.2 [M+1]
実施例４１
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)phenyl)piperidin-4-ol
（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）ピペリジン－４－オール
Figure 0007700363000117
ステップ１
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)piperidin-4-ol
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）ピペリジン－４－オール
５－（４－（（４－ブロモフェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２９ｄ（５０ｍｇ、２８１．７３μｍｏｌ）、４－ヒドロキシピペリジン４１ａ（２８．５０ｍｇ、９．３９μｍｏｌ、市販）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７．０７ｍｇ、２８１．７３μｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（７．８６ｍｇ、９．３９μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、温度を１００°Ｃに上げて１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）ピペリジン－４－オール４１ｂ（１０ｍｇ）を収率１９．２７％で得た。
MS m/z(ESI):553.0 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)phenyl)piperidin-4-ol
（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）ピペリジン－４－オール
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）ピペリジン－４－オール４１ｂ（１０ｍｇ、１８．０９μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（２．０６ｍｇ、１８．０９μｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、２５°Ｃで１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）ピペリジン－４－オール４１（７ｍｇ）を収率６３．８８％で得た。
MS m/z(ESI):469.0 [M+1]
実施例４２
(S)-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone
（Ｓ）－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
Figure 0007700363000119
ステップ１
(4-methylpiperazin-1-yl)(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)methanone
（４－メチルピペラジン－１－イル）（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタノン
１－メチルピペラジン４２ａ（１０ｍｇ、９９．８４μｍｏｌ、市販）、４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）安息香酸２４ｂ（４９．７ｍｇ、９９．８４μｍｏｌ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（７５．９ｍｇ、１９９．６８μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８．７ｍｇ、２９９．５２μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に順次加え、室温下で４時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルを加えて抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、（４－メチルピペラジン－１－イル）（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタノン４２ｂ（４０ｍｇ）を収率６９．１１％で得た。
MS m/z(ESI):580.1 [M+1]
ステップ２
(S)-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone
（Ｓ）－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン
（４－メチルピペラジン－１－イル）（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタノン４２ｂ（４０ｍｇ、６９．００μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を滴下し、室温下で３時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン４２（１０ｍｇ）を収率２２．５８％で得た。
MS m/z(ESI):496.1[M+1]
実施例４３
(S)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)-N-methylbenzamide
（Ｓ）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 0007700363000121
ステップ１
N-methyl-4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
Ｎ－メチル－４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド
メチルアミンガスを４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）安息香酸２４ｂ（５０ｍｇ、１００．４９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０．５ｍｇ、３０１．４８μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２８．９ｍｇ、１５０．７４μｍｏｌ）と１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０．４ｍｇ、１５０．７４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に注ぎ、室温下で２４時間反応させた。反応終了後、水（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルを加えて抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、Ｎ－メチル－４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド４３ａ（１０ｍｇ）を収率１９．４９％で得た。
MS m/z(ESI):511.3 [M+1]
ステップ２
(S)-4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)-N-methylbenzamide
（Ｓ）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）－Ｎ－メチルベンズアミド
Ｎ－メチル－４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド４３ａ（１０ｍｇ、１９．５９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温下で４時間反応させた。反応終了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）－Ｎ－メチルベンズアミド４３（８４０．００ μｇ）を収率７．５４％で得た。
MS m/z(ESI):427.3[M+1]
実施例４４
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000123
ステップ１
5-(4-((4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)ethynyl)phenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole
５－（４－（（４－（（１メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール
５－（４－（（４－ブロモフェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２９ｄ（５０ｍｇ、９３．９１μｍｏｌ）、１－メチルピペリジン－４－オール４４ａ（３２．４５ｍｇ、２８１．７３μｍｏｌ、３３．１１μＬ）、トリス（ジベンジリデン－ＢＡＳＥアセトン）ジパラジウム（８．４０ｍｇ、１８．７８μｍｏｌ）、５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン－１’，３’，５’－トリフェニル－１’Ｈ－［１，４’］ジピラゾール（１９．０３ｍｇ、３７．５６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９１．７９ｍｇ、２８１．７３μｍｏｌ）をトルエン（０．５ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、温度を１００℃に上げて１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、５－（４－（（４－（（１メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール４４ｂ（２０ｍｇ）を収率３７．５８％で得た。
MS m/z(ESI):567.0 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl) methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
５－（４－（（４－（（１メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール４４ｂ（２０ｍｇ、３５．２９μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（１２．０７ｍｇ、１０５．８８μｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、２５℃で１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール４４（１０ｍｇ）を収率５５．４９％で得た。
MS m/z(ESI):484.0 [M+1]
実施例４５
(S)-1-(1-((5-(4-(pyridin-2-ylethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl) ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（ピリジン－２－イルエチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000125
ステップ１
5-(4-(pyridin-2-ylethynyl)phenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole
５－（４－（ピリジン－２－イルエチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール
２－エチニルピリジン４５ａ（１５０．００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１４６．９１μＬ）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（４６４．８０ｍｇ、９６９．７３μｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（３５．４８ｍｇ、９６．９７μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１９．６２ｍｇ、９６．９７μｍｏｌ）及びトリエチレンジアミン（３２６．３３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、２５°Ｃで１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、５－（４－（ピリジン－２－イルエチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール４５ｂ（３２０ｍｇ）を収率７２．６０％で得た。
MS m/z(ESI):455.0 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(1-((5-(4-(pyridin-2-ylethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（ピリジン－２－イルエチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
５－（４－（ピリジン－２－イルエチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール４５ｂ（３２０ｍｇ、７０４．０４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（８０．２８ｍｇ、７０４．０４μｍｏｌ、２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、２５°Ｃで４時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（ピリジン－２－イルエチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール４５（１０ｍｇ）を収率２．５８％で得た。
MS m/z(ESI):371.0 [M+1]
実施例４６
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(hydroxymethyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000127
ステップ１
(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenyl)methanol
（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタノール
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（２０ｍｇ、４１．５３μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）に加え、３０分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６１ｍｇ、４１．５３μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタノール４６ａ（１０ｍｇ）を収率４８．５５％で得た。
MS m/z(ESI):484.0 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(hydroxymethyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェニル）メタノール４６ａ（１０ｍｇ、２０．６８μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール４６（２．０ｍｇ）を収率２１．７９％で得た。
MS m/z(ESI):400.1 [M+1]
実施例４７
4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)morpholine-2-carboxylic acid
４－（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－２－カルボン酸
Figure 0007700363000129
ステップ１
methyl4-(4-((trimethylsilyl)ethynyl)benzyl)morpholine-2-carboxylate
４－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）モルホリン－２－カルボン酸メチル
４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンズアルデヒド１７ａ（２００ｍｇ、９８８．５１μｍｏｌ）、モルホリン－２－カルボン酸メチル４７ａ（２６９．３０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、（０．４ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２８．５２ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、４－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）モルホリン－２－カルボン酸メチル４７ｂ（１２０ｍｇ）を収率３６．６２％で得た。
MS m/z(ESI):331.2 [M+1]
ステップ２
methyl4-(4-ethynylbenzyl)morpholine-2-carboxylate
４－（４－エチニルベンジル）モルホリン－２－カルボン酸メチル
４－（４－（（トリメチルシリル）エチニル）ベンジル）モルホリン－２－カルボン酸メチル４７ｂ（１２０ｍｇ、３６２．０１μｍｏｌ）とフッ化カリウム（１０５．１６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。その系を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ａ系）精製し、４－（４－エチニルベンジル）モルホリン－２－カルボン酸メチル４７ｃ（９０ｍｇ）を収率９５．８８％で得た。
MS m/z(ESI):260.1 [M+1]
ステップ３
methyl4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)morpholine-2-carboxylate
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－２－カルボン酸メチル
４－（４－エチニルベンジル）モルホリン－２－カルボン酸メチル４７ｃ（５０ｍｇ、１９２．８３μｍｏｌ）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（１０１．６７ｍｇ、２１２．１１μｍｏｌ）、アリルパラジウム（II）クロリドダイマー（７．０６ｍｇ、１９．２８μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（３９．０１ｍｇ、１９．２８μｍｏｌ、１０％のトルエン溶液）及びトリエチレンジアミン（６４．８９ｍｇ、５７８．４８μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－２－カルボン酸メチル４７ｄ（６０ｍｇ）を収率５０．９５％で得た。
MS m/z(ESI):611.3 [M+1]
ステップ４
methyl4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)morpholine-2-carboxylate
４－（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－２－カルボン酸メチル
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－２－カルボン酸メチル４７ｄ（５０ｍｇ、８１．８７μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加えて攪拌し、そこにトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、４－（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－２－カルボン酸メチル４７ｅ（３０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):527.2 [M+1]
ステップ５
4-(4-((4-(3-((2-((S)-1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)morpholine-2-carboxylic acid
４－（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－２－カルボン酸
４－（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－２－カルボン酸メチル４７ｅ（３０ｍｇ、５６．９７μｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（７．１７ｍｇ、１７０．９１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。その系を２Ｎの希塩酸でｐＨを５に調整し減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、４－（４－（（４－（３－（（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）モルホリン－２－カルボン酸４７（２０ｍｇ）を収率５６．０３％で得た。
MS m/z(ESI):512.9 [M+1]
実施例４８
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000131
ステップ１
5-(4-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)-3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazole
５－（４－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（２５ｍｇ、５１．９２μｍｏｌ）と１－メチルピペラジン４８ａ（７．８０ｍｇ、７７．８７μｍｏｌ、市販）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．７９ｍｇ、１５５．７５μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、５－（４－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール４８ｂ（２５ｍｇ）を収率８５．１２％で得た。
MS m/z(ESI):566.7 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
５－（４－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール４８ｂ（２５ｍｇ、４４．１９μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温下で４時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール４８（１８．０ｍｇ）を収率６７．２９％で得た。
MS m/z(ESI):482.0 [M+1]
実施例４９
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000133
ステップ１
2-(methylsulfonyl)-N-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)ethan-1-amine
２－（メチルスルホニル）－Ｎ－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）エタン－１－アミン
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（２５ｍｇ、５１．９２μｍｏｌ）と２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン４９ａ（７．６７ｍｇ、６２．３０μｍｏｌ、市販）を１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３３．０１ｍｇ、１５５．７５μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、２－（メチルスルホニル）－Ｎ－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）エタン－１－アミン４９ｂ（２５ｍｇ）を収率８１．８０％で得た。
MS m/z(ESI):589.2 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
２－（メチルスルホニル）－Ｎ－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）エタン－１－アミン４９ｂ（２５ｍｇ、４２．４７μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、室温下で４時間攪拌を続けた。減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール４９（１９ｍｇ）を収率６８．８５％で得た。
MS m/z(ESI):505.2 [M+1]
実施例５０
(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)thiomorpholine1,1-dioxide
（Ｓ）－４－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）チオモルホリン１，１－ジオキシド
Figure 0007700363000135
ステップ１
4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)thiomorpholine1,1-dioxide
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）チオモルホリン１，１－ジオキシド
５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（３０ｍｇ、６２．５９μｍｏｌ）、４－（４－エチニルベンジル）チオモルホリン１，１－ジオキシド５０ａ（２３．４１ｍｇ、９３．８８μｍｏｌ、特開ＷＯ２０１７０９３５４４に従って発明者らが自分で製造したもの）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（２．２９ｍｇ、６．２６μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１２．６６ｍｇ、６．２６μｍｏｌ、１０％のトルエン溶液）及びトリエチレンジアミン（２１．０６ｍｇ、１８７．７７μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）チオモルホリン１，１－ジオキシド５０ｂ（３０ｍｇ）を収率７９．７９％で得た。
MS m/z(ESI):601.4 [M+1]
ステップ２
(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)thiomorpholine1,1-dioxide
（Ｓ）－４－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）チオモルホリン１，１－ジオキシド
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）チオモルホリン１，１－ジオキシド５０ｂ（３０ｍｇ、４９．９４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温下で４時間攪拌を続けた。減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－４－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）チオモルホリン１，１－ジオキシド５０（３．３ｍｇ）を収率９．９５％で得た。
MS m/z(ESI):517.0 [M+1]
実施例５１
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-morpholinopiperidin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000137
ステップ１
4-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)piperidin-4-yl)morpholine
４－（１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）モルホリン
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（５０ｍｇ、１０３．８３μｍｏｌ）と４－（ピペリジン－４－イル）モルホリン５１ａ（３５．３６ｍｇ、２０７．６７μｍｏｌ、市販）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６．０２ｍｇ、３１１．５０μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、４－（１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）モルホリン５１ｂ（５０ｍｇ）を収率７５．７４％で得た。
MS m/z(ESI):636.4 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-morpholinopiperidin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
４－（１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）モルホリン５１ｂ（５０ｍｇ、７８．６４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌を続けた。減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（４－モルホリノピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール５１（５０．０ｍｇ）を収率７６．７９％で得た。
MS m/z(ESI):552.3 [M+1]
実施例５２
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidine-3-carbonitrile
（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－カルボニトリル
Figure 0007700363000139
ステップ１
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidine-3-carbonitrile
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－カルボニトリル
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（５０ｍｇ、１０３．８３μｍｏｌ）とアゼチジン－３－カルボニトリル５２ａ（２４．６２ｍｇ、２０７．６７μｍｏｌ、市販）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６．０２ｍｇ、３１１．５０μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－カルボニトリル５２ｂ（５０ｍｇ）を収率８７．９３％で得た。
MS m/z(ESI):548.3 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidine-3-carbonitrile
（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－カルボニトリル
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－カルボニトリル５２ｂ（５０ｍｇ、９１．３０μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌を続けた。減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－カルボニトリル５２（５０．１ｍｇ）を収率８７．１３％で得た。
MS m/z(ESI):464.0 [M+1]
実施例５３
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidine-3-carboxamide
（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－カルボキサミド
Figure 0007700363000141
ステップ１
1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidine-3-carboxamide
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－カルボキサミド
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－カルボニトリル５２ｂ（５０ｍｇ、９１．３０μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に加え、氷浴下で２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）と過酸化水素（０．３ｍＬ）を順次加え、室温下で０．５時間攪拌を続けた。酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させて乾燥し、１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－カルボキサミド５３ａ（４０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):566.3 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidine-3-carboxamide
（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－カルボキサミド
１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－カルボキサミド５３ａ（４０ｍｇ、７０．７１μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌を続けた。減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－カルボキサミド５３（２５．９ｍｇ）を収率５５．３５％で得た。
MS m/z(ESI):482.2 [M+1]
実施例５４
(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)piperazin-2-one
（Ｓ）－４－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペラジン－２－オン
Figure 0007700363000143
ステップ１
4-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)piperazin-2-one
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペラジン２－オン
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（５０ｍｇ、１０３．８３μｍｏｌ）とピペラジン－２－オン５４ａ（１５．５９ｍｇ、１５５．７５μｍｏｌ、市販）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６．０２ｍｇ、３１１．５０μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペラジン２－オン５４ｂ（５０ｍｇ）を収率８５．１３％で得た。
MS m/z(ESI):566.3 [M+1]
ステップ２
(S)-4-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)benzyl)piperazin-2-one
（Ｓ）－４－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペラジン－２－オン
４－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペラジン２－オン５４ｂ（５０ｍｇ、８８．３９μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌を続けた。減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－４－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペラジン－２－オン５４（２６．１ｍｇ）を収率４７．１５％で得た。
MS m/z(ESI):482.2 [M+1]
実施例５５
(S)-3-((4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)benzyl)amino)propanoic acid
（Ｓ）－３－（（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）プロピオン酸
Figure 0007700363000145
ステップ１
3-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)propanoic acid
３－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）プロピオン酸
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（５０ｍｇ、１０３．８３μｍｏｌ）と３－アミノプロピオン酸５５ａ（１３．８８ｍｇ、１５５．７５μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６．０２ｍｇ、３１１．５０μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、３－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）プロピオン酸５５ｂ（５０ｍｇ）を収率８６．８２％で得た。
MS m/z(ESI):555.3 [M+1]
ステップ２
(S)-3-((4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)benzyl)amino)propanoic acid
（Ｓ）－３－（（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）プロピオン酸
３－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）プロピオン酸５５ｂ（５０ｍｇ、９０．１５μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌を続けた。減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－３－（（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）プロピオン酸５５（２３．０ｍｇ）を収率３９．２８％で得た。
MS m/z(ESI):471.0 [M+1]
実施例５６
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl) isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000147
ステップ１
(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)piperidin-4-yl)methanol
（１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノール
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（７５ｍｇ、１５５．７５μｍｏｌ）とピペリジン－４－イルメタノール５６ａ（４２．８４ｍｇ、１８６．９０μｍｏｌ、市販）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９９．０３ｍｇ、４６７．２５μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、（１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノール５６ｂ（６５ｍｇ）を収率７１．８７％で得た。
MS m/z(ESI):581.3 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(1-((5-(4-((4-((4-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl) isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）メタノール５６ｂ（６５ｍｇ、１１１．９３μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続け、反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物をメタノール（２ｍＬ）に加え、５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール５６（２０．５ｍｇ）を収率２８．４９％で得た。
MS m/z(ESI):497.0 [M+1]
実施例５７
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-aminoethyl)amino)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl) methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（（２－アミノエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000149
ステップ１
tert-butyl(2-((4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)amino)ethyl)carbamate
（２－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（６５ｍｇ、１３４．９８μｍｏｌ）と（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル５７ａ（３２．４４ｍｇ、２０２．４７μｍｏｌ、市販）を１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５．８３ｍｇ、４０４．９５μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、（２－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル５７ｂ（６５ｍｇ）を収率７６．９５％で得た。
MS m/z(ESI):626.0 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(1-((5-(4-((4-(((2-aminoethyl)amino)methyl)phenyl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl) methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（（２－アミノエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（２－（（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル５７ｂ（６５．００ｍｇ、１０３．８７μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（４－（（（２－アミノエチル）アミノ）メチル）フェニル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール５７（２０ｍｇ）を収率３１．９５％で得た。
MS m/z(ESI):442.3 [M+1]
実施例５８
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)propanoic acid
（Ｓ）－３－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸
Figure 0007700363000151
ステップ１
ethyl3-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanoate
３－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル
５－（４－エチニルフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール３９ｂ（１００ｍｇ、２６４．９５μｍｏｌ）、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル５８ａ（３４．１９ｍｇ、１３２．４７μｍｏｌ、特開ＷＯ２０１７２２１１００に従って発明者らが自分で製造したもの）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（１９．３４ｍｇ、５２．９９μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（８９．１６ｍｇ、７９４．８４μｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０７．２１ｍｇ、５２．９９μｍｏｌ、１０％のトルエン溶液）をアセトニトリル（２ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応完了後、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｂ系）で精製し、３－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル５８ｂ（２０ｍｇ）を収率１３．６１％で得た。
MS m/z(ESI):555.4 [M+1]
ステップ２
ethyl(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl) phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)propanoate
（Ｓ）－３－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル
３－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル５８ｂ（２０ｍｇ、３６．０６μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（８．２２ｍｇ、７２．１２μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、（Ｓ）－３－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル５８ｃ（１０ｍｇ）を収率５８．９４％で得た。
MS m/z(ESI):471.3 [M+1]
ステップ３
(S)-3-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)propanoic acid
（Ｓ）－３－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸
（Ｓ）－３－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸エチル５８ｃ（１０ｍｇ、２１．２５μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶液に加え、その混合系中に２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。１Ｍの希塩酸を加えてｐＨを５に調整し、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物に酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－３－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）プロピオン酸５８（２．５ｍｇ）を収率１８．１８％で得た。
MS m/z(ESI):443.2 [M+1]
実施例５９
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)pyridin-3-yl)ethynyl) phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000153
ステップ１
2-(methylsulfonyl)-N-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)ethan-1-amine
２－（メチルスルホニル）－Ｎ－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）エタン－１－アミン
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（５０ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）、２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン５９ａ（１９．１５ｍｇ、１５５．４３μｍｏｌ、市販）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４３．９２ｍｇ、２０７．２４μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール５９ｂ（２０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):590.3 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-(methylsulfonyl)ethyl)amino)methyl)pyridin-3-yl)ethynyl) phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール５９ｂ（２０ｍｇ、３３．９２μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、その後トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温下で３時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（（（２－（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール５９（１２ｍｇ）を収率５２．９４％で得た。
MS m/z(ESI):505.9 [M+1]
実施例６０
(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)ethan-1-ol
（Ｓ）－２－（（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オール
Figure 0007700363000155
ステップ１
2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)ethan-1-ol
２－（（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オール
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（５０ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）、２－アミノエタン－１－オール６０ａ（９．４９ｍｇ、１５５．４３μｍｏｌ、市販）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６５．８８ｍｇ、３１０．８６μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、２－（（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オール６０ｂ（２０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):528.3 [M+1]
ステップ２
(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)ethan-1-ol
（Ｓ）－２－（（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オール
２－（（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オール６０ｂ（２０ｍｇ、３７．９１μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（８．６４ｍｇ、７５．８１μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に順次加え、室温下で４時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで精製し（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）、（Ｓ）－２－（（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エタン－１－オール６０（１２．７５ｍｇ）を収率５７．３１％で得た。
MS m/z(ESI):444.3 [M+1]
実施例６１
(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)acetamide
（Ｓ）－２－（（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）アセトアミド
Figure 0007700363000157
ステップ１
2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)acetamide
２－（（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）アセトアミド
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（５０ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）、２－アミノアセトアミド６１ａ（１１．５１ｍｇ、１５５．４３μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、室温下で３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９．５３ｍｇ、１８６．５２μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、２－（（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）アセトアミド６１ｂ（２０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):541.0 [M+1]
ステップ２
(S)-2-(((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)acetamide
（Ｓ）－２－（（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）アセトアミド
２－（（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）アセトアミド６１ｂ（２０ｍｇ、３７．００μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（８．４４ｍｇ、７３．９９μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に順次加え、室温下で４時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－２－（（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）アセトアミド６１（５．５０ｍｇ）を収率３．４５％で得た。
MS m/z(ESI):457.3 [M+1]
実施例６２
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)acetamide
（Ｓ）－２－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
Figure 0007700363000159
ステップ１
2-(5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)acetamide
２－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
２－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）酢酸メチル３９ｄ（４５ｍｇ、８５．４６μｍｏｌ）とアンモニア水（２９．９５ｍｇ、８５４．５７μｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、２－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド６２ａ（４０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):512.0 [M+1]
ステップ２
(S)-2-(5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)acetamide
（Ｓ）－２－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド
２－（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド６２ａ（４０ｍｇ、７８．１９μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（８．９２ｍｇ、７８．１９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－２－（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）アセトアミド６２（１９．０ｍｇ）を収率４４．４３％で得た。
MS m/z(ESI):428.1 [M+1]
実施例６３
(S)-3-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)benzamide
（Ｓ）－３－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド
Figure 0007700363000161
ステップ１
3-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzonitrile
３－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリル
３－エチルベンゾニトリル６３ａ（５０ｍｇ、３９３．２６μｍｏｌ）、５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（９４．２５ｍｇ、１９６．６３μｍｏｌ）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（１４．３９ｍｇ、３９．３３μｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（７．９６ｍｇ、３９．３３μｍｏｌ、１０％のトルエン溶液）及びトリエチレンジアミン（１３２．３４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行った。２５℃で１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで（溶離剤：Ｂ系）精製し、３－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリル６３ｂ（４０ｍｇ）を収率２１．２６％で得た。
MS m/z(ESI):479.0 [M+1]
ステップ２
3-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzamide
３－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド
３－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンゾニトリル６３ｂ（２０ｍｇ、４１．７９μｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（２．０１ｍｇ、５０．１５μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に順次加え、水浴で冷却しながら、過酸化水素（０．５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、その後２５°Ｃまで上げて０．５時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、３－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド６３ｃ（２０ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):497.0 [M+1]
ステップ３
(S)-3-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)benzamide
（Ｓ）－３－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド
３－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド６３ｃ（２０ｍｇ、４０．２８μｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（１３．７８ｍｇ、１２０．８３μｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、２５°Ｃで１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－３－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアミド６３（６ｍｇ）を収率２６．８２％で得た。
MS m/z(ESI):413.0 [M+1]
実施例６４
(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)phenoxy)acetamide
（Ｓ）－２－（３－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）アセトアミド
Figure 0007700363000163
ステップ１
2-(3-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl) isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)phenoxy)acetamide
２－（３－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）アセトアミド
２－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）アセトニトリル３８ｄ（５０ｍｇ、９８．３２μｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（１１．８０ｍｇ、２９４．９５μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）に順次加えた。水浴で冷却しながら、過酸化水素（０．５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、その後室温まで昇温して２時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、２－（３－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）アセトアミド６４ａ（５１ｍｇ）を得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):527.9 [M+1]
ステップ２
(S)-2-(3-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)phenoxy)acetamide
（Ｓ）－２－（３－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）アセトアミド
２－（３－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）アセトアミド６４ａ（５０ｍｇ、９４．９５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（３２．４８ｍｇ、２８４．８６μｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、２５°Ｃで１６時間攪拌した。反応完了後、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－２－（３－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）フェノキシ）アセトアミド６４（９．４ｍｇ）を収率１６．０１％で得た。
MS m/z(ESI):442.9 [M+1]
本発明の実施例１～６４の合成方法に従って実施例６５～１１０を合成し、構造及び特徴付けデータを以下の表に示す。
Figure 0007700363000165
Figure 0007700363000166

Figure 0007700363000167

Figure 0007700363000168

Figure 0007700363000169

Figure 0007700363000170

Figure 0007700363000171

Figure 0007700363000172

Figure 0007700363000173

Figure 0007700363000174

Figure 0007700363000175

Figure 0007700363000176
実施例１１１
ethyl(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetate
（Ｓ）－２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸エチル
Figure 0007700363000177
ステップ１
ethyl2-(1-(4-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1 -yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetate
２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸エチル
４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンズアルデヒド３１ｂ（１００ｍｇ、２０７．６７μｍｏｌ）と２－（アゼチジン－３－イル）酢酸エチル１１１ａ（１３３．５３ｍｇ、５１９．１７μｍｏｌ、市販）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（１２．４７ｍｇ、２０７．６７μｍｏｌ、１１．８８μＬ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７０．４２ｍｇ、３３２．２７μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸エチル１１１ｂ（６０ｍｇ）を収率４７．４６％で得た。
MS m/z(ESI):609.4 [M+1]
ステップ２
ethyl(S)-2-(1-(4-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl) phenyl)ethynyl)benzyl)azetidin-3-yl)acetate
（Ｓ）－２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸エチル
２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸エチル１１１ｂ（１２０ｍｇ、１９７．１３μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－２－（１－（４－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ベンジル）アゼチジン－３－イル）酢酸エチル１１１（９０ｍｇ）を収率７８．４４％で得た。
MS m/z(ESI):525.3 [M+1]
実施例１１２
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-aminoethyl)amino)methyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（（（２－アミノエチル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000179
ステップ１
tert-butyl(2-(((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)amino)ethyl)carbamate
（２－（（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（５０ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）と（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル１１２ａ（２４．９０ｍｇ、１５５．４３μｍｏｌ、市販）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、酢酸（０．５ｍＬ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５．１４ｍｇ、１６５．７９μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、（２－（（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル１１２ｂ（５０ｍｇ）を収率７６．９９％で得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):627.4 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(1-((5-(4-((6-(((2-aminoethyl)amino)methyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（（（２－アミノエチル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（２－（（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アミノ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル１１２ｂ（５０ｍｇ、７９．７８μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（（（２－アミノエチル）アミノ）メチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール１１２（３．３０ｍｇ）を収率６．８１％で得た。
MS m/z(ESI):443.2 [M+1]
実施例１１３
(S)-1-(1-((5-(4-((6-((3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)methyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
Figure 0007700363000181
ステップ１
(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)methanol
（１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）メタノール
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（１００ｍｇ、２０７．２４μｍｏｌ）、アゼチジン－３－イルメタノール１１３ａ（５１．２２ｍｇ、４１４．４８μｍｏｌ、市販）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６５．８８ｍｇ、３１０．８６μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、（１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）メタノール１１３ｂ（８０ｍｇ）を収率６９．７２％で得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):554.3 [M+1]
ステップ２
(S)-1-(1-((5-(4-((6-((3-(hydroxymethyl)azetidin-1-yl)methyl)pyridin-3-yl)ethynyl)phenyl)isoxazol-3-yl)methyl)-1H-imidazol-2-yl)ethan-1-ol
（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール
（１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）メタノール１１３ｂ（８０ｍｇ、１４４．５０μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（１－（（５－（４－（（６－（（３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）エチニル）フェニル）イソオキサゾール－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール１１３（６．５０ｍｇ）を収率７．４０％で得た。
MS m/z(ESI):470.2 [M+1]
実施例１１４
(S)-4-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)piperazin-2-one
（Ｓ）－４－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－２－オン
Figure 0007700363000183
ステップ１
4-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)piperazin-2-one
４－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－２－オン
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（５０ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）とピペラジン－２－オン１１４ａ（１５．５６ｍｇ、１５５．４３μｍｏｌ、市販）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（６．２２ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２．９４ｍｇ、１５５．４３μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、４－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－２－オン１１４ｂ（４０ｍｇ）を収率６８．１２％で得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):567.3 [M+1]
ステップ２
(S)-4-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)piperazin-2-one
（Ｓ）－４－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－２－オン
４－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－２－オン１１４ｂ（５０ｍｇ、８８．２４μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－４－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－２－オン１１４（３０ｍｇ）を収率５５．３４％で得た。
MS m/z(ESI):483.2 [M+1]
実施例１１５
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetic acid
（Ｓ）－２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）酢酸
Figure 0007700363000185
ステップ１
methyl2-(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetate
２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（５０ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）と２－（アゼチジン－３－イル）酢酸メチル１１５ａ（６３．００ｍｇ、２５９．０５μｍｏｌ、市販）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（６．２２ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２．９４ｍｇ、１５５．４３μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル１１５ｂ（５０ｍｇ）を収率８１．００％で得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):627.4 [M+1]
ステップ２
methyl(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl) phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetate
（Ｓ）－２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル
２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル１１５ｂ（５０ｍｇ、８３．９４μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ、（Ｓ）－２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル１１５ｃ（４０ｍｇ）を収率９３．１５％で得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):512.0 [M+1]
ステップ３
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetic acid
（Ｓ）－２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）酢酸
（Ｓ）－２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）酢酸メチル１１５ｃ（４０ｍｇ、７８．１９μｍｏｌ）と２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）をメタノール（３ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。２Ｎの希塩酸を加えてｐＨを３に調整し、その系を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）酢酸１１５（１０ｍｇ）を収率１７．９８％で得た。
MS m/z(ESI):498.2 [M+1]
実施例１１６
(S)-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)glycine
（Ｓ）－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）グリシン
Figure 0007700363000187
ステップ１
methyl((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl) methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)glycinate
（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）グリシンメチルエステル
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（５０ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）とグリシンメチルエステル１１６ａ（１５．６１ｍｇ、１２４．３４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（６．２２ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４．１６ｍｇ、１１３．９８μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）グリシンメチルエステル１１６ｂ（５０ｍｇ）を収率８６．８４％で得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):556.3 [M+1]
ステップ２
methyl(S)-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)glycinate
（Ｓ）－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）グリシンメチルエステル
（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）グリシンメチルエステル１１６ｂ（５０ｍｇ、８９．９９μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。反応液を減圧下で濃縮させ（Ｓ）－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）グリシンメチルエステル１１６ｃ（４０ｍｇ）を収率９４．２７％で得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):472.2 [M+1]
ステップ３
(S)-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)glycine
（Ｓ）－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）グリシン
（Ｓ）－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）グリシンメチルエステル１１６ｃ（４０ｍｇ、８４．８３μｍｏｌ）と２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）をメタノール（１ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。２Ｎの希塩酸を加えてｐＨを３に調整し、その系を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）グリシン１１６（１５ｍｇ）を収率２８．４６％で得た。
MS m/z(ESI):458.1 [M+1]
実施例１１７
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carboxylic acid
（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸
Figure 0007700363000189
ステップ１
methyl1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carboxylate
１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（１００ｍｇ、２０７．２４μｍｏｌ）とアゼチジン－３－カルボン酸メチル１１７ａ（３７．７０ｍｇ、２４８．６９μｍｏｌ、市販）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、酢酸（１２．４４ｍｇ、２０７．２４μｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４３．９２ｍｇ、２０７．２４μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル１１７ｂ（１００ｍｇ）を収率８２．９６％で得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):582.3 [M+1]
ステップ２
methyl(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl) phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carboxylate
（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル
１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル１１７ｂ（１００ｍｇ、１７１．９２μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル１１７ｃ（６０ｍｇ）を収率７０．１４％で得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):498.3 [M+1]
ステップ３
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carboxylic acid
（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸
（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸メチル１１７ｃ（６０ｍｇ、１２０．５９μｍｏｌ）と２．５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）をメタノール（２ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。２Ｎの希塩酸を加えてｐＨを３に調整し、その系を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボン酸１１７（２０ｍｇ）を収率２４．９８％で得た。
MS m/z(ESI):484.0 [M+1]
実施例１１８
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetonitrile
（Ｓ）－２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル
Figure 0007700363000191
ステップ１
2-(1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetonitrile
２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（５０ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）と２－（アゼチジン－３－イル）アセトニトリル１１８ａ（９．９６ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ、市販）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（６．２２ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４．１６ｍｇ、１１３．９８μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル１１８ｂ（４０ｍｇ）を収率６８．６１％で得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):562.8 [M+1]
ステップ２
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetonitrile
（Ｓ）－２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル
２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル１１８ｂ（４０ｍｇ、７１．０９μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル１１８（８．４ｍｇ）を収率１９．４０％で得た。
MS m/z(ESI):479.2 [M+1]
実施例１１９
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carbonitrile
（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボニトリル
Figure 0007700363000193
ステップ１
1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carbonitrile
１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボニトリル
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（５０ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）とアゼチジン－３－カルボニトリル１１９ａ（８．５１ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ、市販）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（６．２２ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４．１６ｍｇ、１１３．９８μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボニトリル１１９ｂ（４０ｍｇ）を収率７０．３６％で得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):549.1 [M+1]
ステップ２
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carbonitrile
（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボニトリル
１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボニトリル１１９ｂ（４０ｍｇ、７２．９１μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボニトリル１１９（２０ｍｇ）を収率４５．９０％で得た。
MS m/z(ESI):464.9 [M+1]
実施例１２０
(S)-5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinonitrile
（Ｓ）－５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジンカルボニトリル
Figure 0007700363000195
ステップ１
5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinonitrile
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジンカルボニトリル
５－（４－ヨードフェニル）－３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール２ｇ（１８７．０４ｍｇ、３９０．２３μｍｏｌ）、５－エチニルピリジンカルボニトリル１２０ａ（１００ｍｇ、７８０．４５μｍｏｌ、公開文献「Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９（４）、３１７－３２１；２０１８」に従って発明者らが自分で製造したもの）、アリルパラジウムクロリド（ＩＩ）ダイマー（５６．９７ｍｇ、１５６．０９μｍｏｌ）、トリエチレンジアミン（２６２．６３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（１０％のトルエン溶液）（３１．５８ｍｇ、１５６．０９μｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に順次加え、アルゴン置換を３回行い、室温下で一晩撹拌を続けた。酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ａ系）で精製し、５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジンカルボニトリル１２０ｂ（２００ｍｇ）を収率５３．４４％で得た。
ステップ２
(S)-5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)picolinonitrile
（Ｓ）－５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジンカルボニトリル
トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジンカルボニトリル１２０ｂ（２００ｍｇ、４１７．０８μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、室温下で２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジンカルボニトリル１２０（１８．５ｍｇ）を収率８．５４％で得た。
MS m/z(ESI):396.1 [M+1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ8.96(d,J=1.2 Hz,1H)、8.28(dd,J=8.0,2.0 Hz,1H)、8.15(d,J=8.0 Hz,1H)、7.98(d,J=8.4 Hz,2H)、7.81(d,J=8.4 Hz,2H)、7.76(s,1H)、7.67(s,1H)、7.22(s,1H)、6.37(s,1H)、5.72(s,2H)、5.24(q,J=6.6 Hz,1H)、1.49(d,J=6.8 Hz,3H).
実施例１２１
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-ol
（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－オール
Figure 0007700363000197
ステップ１
1-((5-((4-(3-((2-((1S)-1-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-ol
１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－オール
５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピコリンアルデヒド３６ｂ（５０ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）とアゼチジン－３－オール１２１ａ（１３．６２ｍｇ、１２４．３４μｍｏｌ、市販）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、酢酸（６．２２ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．９６ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間攪拌を続けた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－オール１２１ｂ（２５ｍｇ）を収率４４．７１％で得、次の反応にそのまま使用した。
MS m/z(ESI):540.3 [M+1]
ステップ２
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-ol
（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－オール
１－（（５－（（４－（３－（（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－オール１２１ｂ（２５ｍｇ、４６．３３μｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に順次加え、室温下で１２時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－オール１２１（１０ｍｇ）を収率３４．１１％で得た。
MS m/z(ESI):456.0 [M+1]
実施例１２２
(S)-2-(1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl) ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidin-3-yl)acetamide
（Ｓ）－２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）アセトアミド
Figure 0007700363000199
（Ｓ）－２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）アセトニトリル１１８（２０ｍｇ、４１．７９μｍｏｌ）と２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に順次加え、氷浴下で過酸化水素（０．３ｍＬ）を滴下し、室温下で０．５時間攪拌を続けた。酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－２－（１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－イル）アセトアミド１２２（５．０ｍｇ）を収率１７．０５％で得た。
MS m/z(ESI):496.9 [M+1]
実施例１２３
(S)-1-((5-((4-(3-((2-(1-hydroxyethyl)-1H-imidazol-1-yl)methyl)isoxazol-5-yl)phenyl)ethynyl)pyridin-2-yl)methyl)azetidine-3-carboxamide
（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボキサミド
Figure 0007700363000201
（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボニトリル１１９（２０ｍｇ、４３．０６μｍｏｌ）と２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に順次加え、氷浴下で過酸化水素（０．３ｍＬ）を滴下し、室温下で０．５時間攪拌を続けた。酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加え、分液し、水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×２）、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮させ、残留物を分取液体クロマトグラフで（分離カラムＡＫＺＯＮＯＢＥＬ Ｋｒｏｍａｓｉｌ；２５０×２１．２ｍｍ Ｉ．Ｄ．；５μｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ＋Ｈ２Ｏ、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）精製し、（Ｓ）－１－（（５－（（４－（３－（（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）イソオキサゾール－５－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－イル）メチル）アゼチジン－３－カルボキサミド１２３（１０．０ｍｇ）を収率３４．９６％で得た。
MS m/z(ESI):483.0 [M+1]
生物学的評価
試験例１.本発明に係る化合物のＬｐｘＣ酵素活性への阻害の測定
以下の方法は、本発明に係る化合物のインビトロ条件下での組換え緑膿菌ＬｐｘＣ酵素活性への阻害の程度を測定するために使用された。
実験手順は次のように簡単に説明された。被験化合物をまずＤＭＳＯに溶解して１０ｍＭストック溶液として調製した。反応は９６ウェルマイクロウェルプレートで行った。まずウェルに組換え緑膿菌ＬｐｘＣ（Ｓｉｇｎａｌｗａｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙより購入、カタログ番号ＡＰ７４６４７－２）２０μＬを加え、最終濃度をそれぞれ５ｎＭとした。被験化合物５μＬを加え、化合物を８つの濃度点で４倍希釈し、濃度範囲を０．６１－１００００ｎＭとした。ＬｐｘＣ基質ＵＤＰ－３－Ｏ－（Ｒ－３－ヒドロキシデカノイル）－ＧｌｃＮＡｃ（Ｂｉｏｓｙｎｔｈ Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈより購入、カタログ番号ｍｕ７５０７１）５μＬを最終濃度が１０μＭとなるように加え、２５℃で１２０分間インキュベートした。その後反応系に２．０ｍｇ／ｍＬのフルオレスカミン（ｓｉｇｍａａｌｄｒｉｃｈより購入、カタログ番号Ｆ９０１５、ジメチルホルムアミド／アセトニトリルを１：１で溶媒とした）２０μＬを加えてよく混合し、１０分間させた。最後に、２００ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）５０μＬを加えて反応を停止させ、マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ）で励起波長と発光波長をそれぞれ３９０と４９５ｎｍとして読み取った。対照群（０．１％ＤＭＳＯ）の蛍光強度比と比較することにより、各濃度での化合物のパーセント阻害率を算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５ソフトウェアで化合物濃度の対数値－阻害率について非線形回帰分析を行い、化合物のＩＣ５０値を得、下記の表１に示す。
表１ 本発明に係る化合物のＬｐｘＣ酵素活性への阻害の結果
Figure 0007700363000203
Figure 0007700363000204
結論：本発明に係る化合物は、組換え緑膿菌ＬｐｘＣ酵素活性を阻害するＩＣ５０がいずれも１００ｎＭ未満であり、ＬｐｘＣ酵素活性に対して有意な阻害効果を示した。
試験例２．本発明に係る化合物の抗菌活性評価
インビトロ最小発育阻止濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ、ＭＩＣ）の測定は、ＣＬＳＩのガイドラインに従ってブロス微量希釈法を使用して実行された。
実験手順は次のように簡単に説明された。被験化合物をＤＭＳＯに溶解して１２．８ｍｇ／ｍＬストック溶液として調製し、その後ＤＭＳＯを使用して２倍希釈で１００×高濃度作業液（系の最終濃度を６４μｇ／ｍＬ～０．０６μｇ／ｍＬとした）を１１個調製した。－８０℃のグリセリンで凍結保存した菌株（Ｋ．Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＡＴＣＣ１３８８３及びＥ．ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ２５９２２）を固体寒天培地に接種し、インキュベーターに置いて３５℃で１８～２４時間培養し、菌株の準備が完了した後、適量の固体プレート培養物を収集して生理食塩水に再懸濁し、よく混合し、濁度計で菌懸濁液の濁度を約１×１０８ｃｆｕ／ｍＬの細菌を含む適切な濁度に調整し、その後濁度を調整した菌懸濁液を試験培地で細菌濃度が５×１０５ｃｆｕ／ｍｌとなるように希釈し、接種液の調製が完了した。１９８μＬの接種液を９６ウェルプレートに接種し、その後化合物の１００×高濃度作業液２μＬを加え、その後９６ウェルプレートを３５℃で１８～２４時間培養した。培養後、試験プレートを肉眼で観察し、菌体の増殖を完全に阻害する最低薬剤濃度を当該化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）とし、表２に示す。
表２ 本発明に係る化合物の抗菌活性試験結果
Figure 0007700363000205
Figure 0007700363000206
備考：Ｎ／Ａは未測定を意味する。
結論：本発明に係る化合物は、肺炎桿菌（Ｋ．Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＡＴＣＣ１３８８３）及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ ＡＴＣＣ２５９２２）の両方に対して良好な阻害効果を有する。
試験例３．本発明に係る化合物のマウスにおける薬物動態試験
１．実験の目的
ＩＣＲマウスを被試動物とし、本発明に係る化合物１７及び３２を注射し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定し、マウス体内における本発明に係る化合物の薬物動態特性を考察した。
２．実験方案
２．１ 実験薬品と動物：
化合物１７及び３２；
維通利華実験動物技術有限公司から購入したＩＣＲマウス、雄、体重２７．８～３８ｇ。
２．２ 薬剤の調製
適量の医薬化合物を秤量し、適量の１０％ＨＰ－β－ＣＤを加え、ボルテックスし、２０分間超音波処理して粒子を溶解し、ろ過し（ＰＴＦＥ、０．４５μｍ）、３ｍｇ／ｋｇ無色溶液を得た。
２．３ 投与
ＩＣＲマウスは各被験化合物の注射群に一群９匹ずつ分けて、一晩絶食させた後に注射投与し（ＩＶ、化合物の用量は、投与量１５ｍｇ／ｋｇ、投与体積５ｍＬ／ｋｇとした）、投与４時間後に摂食させた。
３．操作
投与前と投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間及び２４時間に眼窩から約０．１ｍＬの血液を採取し、全血サンプルをＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤管に入れた。血液サンプルを採取した後に氷上に置き、（遠心条件：１５００ｇ、１０分間）遠心分離で血漿を収集した。この血漿を分析まで－４０～－２０℃で保存した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより注射投与後にマウス血漿中の被験化合物の含有量を測定した。
４．薬物動態パラメータの結果
本発明に係る化合物の薬物動態パラメータを下記の表３に示す。
表３ 本発明に係る化合物のマウスにおける薬物動態パラメータ
Figure 0007700363000207
結論：本発明の実施例１７の化合物及び実施例３２の化合物は、曲線下面積が高く、薬物動態特性が良好であった。
試験例４．クレブシエラ・ニューモニエによる肺感染症に対する本発明に係る化合物の有効性の評価
以下の方法は、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ Ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＴＣＣ ５１５０４による肺感染症に対する本発明に係る化合物の有効性を測定するために使用された。
実験手順は次のように簡単に説明された。クレブシエラ・ニューモニエ ＡＴＣＣ ５１５０４の接種実験日をＤａｙ －０日と定義し、Ｄａｙ －４日及びＤａｙ －１日に、ＣＤ－１雌性マウス（６～８週齢、維通利華実験動物技術有限公司から購入し、各群５匹で３群に分けた。）にシクロホスファミドを腹腔内注射し、マウスの免疫抑制状態を誘導した。あらかじめＭｕｅｌｌｅｒ－Ｈｉｎｔｏｎ寒天培養プレートを使用し、３７℃のインキュベーターでクレブシエラ・ニューモニエ ＡＴＣＣ ５１５０４を一晩培養し、単一のコロニーを収集して生理食塩水に懸濁し、濁度計で必要な濃度に調製し、ＣＤ－１雌性マウスに鼻腔内点滴法を使用し、各マウスに１ｘ１０７ＣＦＵ／マウスの接種量で細菌溶液５０μＬを接種した。感染２時間後、化合物１７及び化合物３２（溶媒：注射用滅菌水中の１０％ＨＰ－β－ＣＤ）を１５０ｍｇ／ｋｇ静脈内注射で投与し、感染２４時間後にＣＤ－１雌マウスを安楽死させ、肺組織を採取し、生理食塩水でホモジナイズした後、１０倍の勾配希釈を５回行い、その後に異なる希釈倍数の肺組織ホモジネート液を各１０μＬ採取し、細菌培養プレートに接種し、３７℃のインキュベーターで一晩した後、写真を撮影して保存し、適切な希釈比率の培養プレートを選択してコロニーをカウントし、肺組織中の細菌量を算出し、細菌抑制における薬剤の有効性を評価した。クレブシエラ・ニューモニエによる肺感染症に対する本発明に係る化合物の有効性の試験結果を下記の表４及び表５に示す。
表４ クレブシエラ・ニューモニエによる肺感染症に対する本発明の実施例１７の化合物の有効性の試験結果
Figure 0007700363000208
結論：対照群と比較した結果、１５０ｍｇ／ｋｇの実施例１７の化合物は、肺中のレブシエラ・ニューモニエ ＡＴＣＣ ５１５０４の細菌総量を４．７８ｌｏｇ値で低減させることができ、抗菌活性が良好であった。マウスの体重に大きな変化は見られなかった。
表５ クレブシエラ・ニューモニエによる肺感染症に対する本発明の実施例３２の化合物の有効性の試験結果
Figure 0007700363000209
結論：対照群と比較した結果、１５０ｍｇ／ｋｇの実施例３２の化合物は、肺中のレブシエラ・ニューモニエ ＡＴＣＣ ５１５０４の細菌総量を４．２４ｌｏｇ値で低減させることができ、抗菌活性が良好であった。マウスの体重に大きな変化は見られなかった。

Claims (16)

  1. 下記の一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
    （式中、
    環Ａは、
    Figure 0007700363000211
     からなる群から選択され、
    環Ｂは、
    Figure 0007700363000212
     からなる群から選択され、
    Ｑは、Ｃ又はＮであり、
    Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖは、それぞれ独立してＣ又はＮであり、かつＸ及びＹは同時にＮではなく、Ｚ及びＹは同時にＮではなく、
    Ｒ１は、同一または異なって、それぞれ独立して－Ｇ１－Ｒ５（ただし、Ｇ１は、単結合、－Ｏ－、ＣＨ２－及び－Ｃ（＝Ｏ）－からなる群より選択される）からなる群より選択され、
    Ｌ１は、－ＣＨ２－であり、
    Ｒ２は、同一または異なって、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基及びアルコキシ基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基及びアルコキシ基からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
    Ｒ３は、同一または異なって、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基及びアルコキシ基からなる群より選択され、
    或いは、２つのＲ３は、それらが連結しているＣ原子とともに－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し、
    Ｒ４は、同一または異なって、それぞれ独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ７ Ｒ ８ からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アルコキシ基、及びアミノ基からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
    Ｒ５は、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－ＳＯ２Ｒ６、－ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３及び－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群より選択され、ただし、前記アルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、１つ又は複数のＲＡで任意選択的にさらに置換され、
    ＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８及び－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８及び－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
    或いは、２つのＲＡは、それらが連結している同じ炭素原子と－Ｃ（Ｏ）－を形成し、
    Ｒ６は、水素原子、アルキル基又はヘテロシクリル基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基又はヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１ 及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ Ｒ １１ からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２Ｒ９、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
    或いは、Ｒ７和Ｒ８は、それらが連結している原子とともに４～８員のヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記４～８員のヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２を１つ又は複数含み、かつ、前記４～８員のヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
    或いは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが連結している原子とともに４～８員のヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記４～８員のヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２を１つ又は複数含み、かつ、前記４～８員のヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
    Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
    ｍは、０又は１であり、
    ｎは、０又は１であり、
    ｐは、０、１又は２であり、及び
    ｑは、１である。）
  2. ｎは、０である、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
  3. 下記の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
    （式中、
    Ｘ及びＹはそれぞれ独立してＣ又はＮであり、Ｘ、Ｙは同時にＮではなく、
    Ｒ１は、同一または異なって、それぞれ独立して、－Ｇ１－Ｒ５からなる群より選択され、
    Ｇ１は、単結合、－ＣＨ２－及び－Ｃ（＝Ｏ）
    －からなる群より選択され、
    Ｒ５は、シアノ基、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１２Ｒ１３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、－ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３及び－ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３からなる群より選択され、ただし、前記アルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、１つ又は複数のＲＡで任意選択的にさらに置換され、
    ＲＡは、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８及び－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ７Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、－ＳＯ２ＮＲ７Ｒ８及び－ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
    或いは、Ｒ７及びＲ８は、それらが連結している原子とともに４～８員のヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記４～８員のヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２を１つ又は複数含み、かつ、前記４～８員のヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
    或いは、Ｒ１２及びＲ１３は、それらが連結している原子とともに４～８員のヘテロシクリル基を形成し、ただし、前記４～８員のヘテロシクリル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＳＯ２を１つ又は複数含み、かつ、前記４～８員のヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、＝Ｏ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１からなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
    環Ａ、環Ｂ、Ｒ２～Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９～Ｒ１１、Ｌ１、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、請求項１で記載されているように定義されている。）
  4. 下記の一般式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）又は（ＩＩ－５）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
    （式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１～Ｒ４、Ｌ１、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、請求項１で記載されているように定義されている。）
  5. 一般式（ＩＩＩ－１）又は（ＩＩＩ－２）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
    （式中、
    環Ｃは、Ｃ４～Ｃ８のシクロアルキル基、５～６員のヘテロアリール基及び４～８員のヘテロシクリル基からなる群より選択され、
    ＲＡは、同一または異なって、それぞれ独立して、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン、シアノ基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基及びカルボキシ基からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基は、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基又はエステル基で任意選択的にさらに置換され、
    或いは、２つのＲＡは、それらが連結している同じ炭素原子と－Ｃ（Ｏ）－を形成し、ｔは、０、１、２又は３であり、
    環Ａ、環Ｂ、Ｒ２～Ｒ４、Ｇ１、Ｌ１、ｎ、ｐ及びｑは、請求項１で記載されているように定義されている。）
  6. 環Ｃが、
    からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ４が、アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８からなる群より選択され、ただし、前記アルキル基が、ヒドロキシ基及びハロゲンからなる群より選択された１つ又は複数の置換基で任意選択的にさらに置換され、
    Ｒ６が、水素原子及びアルキル基からなる群より選択され、
    Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立して、水素原子及びアルキル基からなる群より選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ４が、
    からなる群より選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物が、
    である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。
  10. 上記の一般式（Ｉ－ａ）で表される化合物と一般式（Ｉ－ｂ）で表される化合物とが触媒の作用下でカップリング反応を起こし、任意選択的にさらに１段階又は複数段階の脱保護、加水分解、還元、還元的アミノ化又は酸アミン縮合反応を行い、一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む（式中、Ｘ１はハロゲンであり、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｑ、Ｒ１～Ｒ４、Ｌ１、ｎ、ｍ、ｐ、ｑは、請求項１で記載されている通りである。）、請求項１に記載の一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩の製造方法。
  11. 上記の一般式（Ｉ－ｃ）で表される化合物と（Ｉ－ｄ）で表される化合物とが触媒の作用下でカップリング反応を起こし、任意選択的にさらに１段階又は複数段階の脱保護、加水分解、還元、還元的アミノ化又は酸アミン縮合反応を行い、一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む（式中、Ｘ２はハロゲンであり、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｑ、Ｒ１～Ｒ４、Ｌ１、ｎ、ｍ、ｐ、ｑは、請求項１で記載されている通りである。）、請求項１に記載の一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩の製造方法。
  12. 上記の一般式（Ｉ－ｅ）で表される化合物と（Ｉ－ｆ）で表される化合物とが塩基性試薬の作用下で置換反応を起こし、任意選択的にさらに脱保護反応を行い、一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物を得る工程を含む（式中、Ｘ３はハロゲンであり、環Ａ、環Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、Ｑ、Ｒ１～Ｒ４、Ｌ１、ｎ、ｍ、ｐ、ｑは、請求項１で記載されている通りである。）、請求項１に記載の一般式（Ａ－Ｉ）で表される化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩の製造方法。
  13. 請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  14. ＬＰＸＣの阻害に用いられる請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. グラム陰性菌による細菌感染症である、ＬＰＸＣによって媒介される疾患を治療するために用いられる請求項１３に記載の医薬組成物。
  16. 前記グラム陰性菌が、大腸菌、緑膿菌、プロテウス菌、志賀赤痢菌、肺炎桿菌、ブルセラ菌、サルモネラ菌、アシネトバクター属、エルシニア属、レジオネラ・ニューモフィラ、百日咳菌、赤痢菌属、パスツレラ属、コレラ菌、及び髄膜炎菌からなる群より選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
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