JP7701366B2 - 脂質代謝異常及び関連状態の治療又は予防におけるアゼライン酸エステル - Google Patents

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Description

[002]とりわけ、脂質レベルの異常の改善、並びに脂質シグナル伝達の疾患を含む、脂質代謝異常及び／又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防するための、医薬組成物、並びにこのような医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が提供される。このような医薬組成物は、アゼライン酸ジエチル（ＤＥＡ）、アゼライン酸ジメチル（ＤＭＡ）、アゼライン酸ジ－イソプロピル（ＤｉＰＡ）、アゼライン酸ジ－イソブチル（ＤｉＢｕＡ）又はアゼライン酸ジ－２－ペンチル（Ｄ２ＰＡ）などのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む。
[003]脂質代謝異常とは、リポタンパク質代謝、脂質輸送及びクリアランスの障害、並びに／又は過剰飲食若しくは飲食不足のことである。これらの障害は、血中総コレステロールレベル若しくは濃度、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベル若しくは濃度、トリグリセリドレベル若しくは濃度、及び／又は高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル又は濃度の異常又は非正常によって現れ得る。この用語は、幅広い範囲の状態を説明するが、脂質代謝異常の最も一般的な形態は、以下：低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、すなわち「悪いコレステロール」のレベルの上昇；高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、すなわち「よいコレステロール」のレベルが低いこと；トリグリセリドのレベルの上昇；高ＬＤＬ及びトリグリセリドレベルと称される高コレステロール；ＬＤＬ対ＨＤＬ（ＬＤＬ／ＨＤＬ）の比の上昇、並びに／又は非コレステロールＨＤＬ対ＨＤＬ（非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬ）比の上昇のうちの１つ又は複数を含む。
[004]高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症などの脂質代謝異常はまた、膵臓炎、肝臓肥大、高血圧症、過体重及び肥満に関連すること、及び／又はこれらを引き起こすことが示されている。多数の検討により、血清中コレステロールレベルの上昇又は非正常と、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠状動脈性心疾患、脳卒中、虚血性心疾患及び他の共存疾患などの心血管疾患の起源との間の因果関係も証明されている。脂質代謝異常とインスリン抵抗性との間の強力な関連性もまた、観察されており、それらのどちらも、メタボリックシンドロームのカギとなる構成要素、すなわち中心性肥満、脂質代謝異常、高血圧症、及び空腹時グルコース異常又はＩＩ型糖尿病のいずれか一方を含めた代謝因子の一群であり、これらは、ひいては、心血管疾患、脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及びアルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）を含めた、他の代謝異常に対するリスクを増大する。
[005]西洋式の食事は、運動の不足した生活習慣と組み合わさって、慢性の代謝炎症（８、９）、インスリン抵抗性及び肥満をもたらすことが示されてきた。高レベルのフルクトースを含む、約５０％の炭水化物からなる食事は、健常な非肥満男性では、２～７日以内に、インスリン抵抗性を誘発することが示されている（１０）。食事のフルクトースの有害な健康への影響は、エタノールの影響に類似している（１１）。急性（１２）又は慢性（１３）のいずれかの、エタノール摂取の糖尿病誘発性作用が、インスリン抵抗性の発症と用量依存的に、強く相関している（１４、１５）。
[006]インスリン抵抗性、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、及びメタボリックシンドロームに関連する他の共存疾患の状況では、脂質代謝異常の有病率及び共出現率が高いにも関わらず、インスリン抵抗性を低減するよう及び／又は前糖尿病若しくはＩＩ型糖尿病を治療するよう設計されている治療及び療法は、多くの場合、同時に起こる脂質レベルの異常に満足に対処することができない、及び／又は同時に起こる脂質代謝異常、若しくはアテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠状動脈性心疾患、脳卒中、虚血性心疾患などの心疾患などの脂質レベルの異常に関連する他の共存疾患のいずれかを満足に治療しないことが多い。同様に、過体重又は肥満を有する対象は、同時に起こるインスリン抵抗性、前糖尿病及び／又はＩＩ型糖尿病を伴う又はこれらを伴わない、脂質レベルの異常及び／又は脂質代謝異常を経験することが多く、それにもかかわらず、これらの共存性代謝疾患若しくは状態及び心血管疾患若しくは状態の多数を有する、又は獲得するリスクにある。したがって、インスリン抵抗性、前糖尿病又はＩＩ型糖尿病のためのいずれかの治療とは無関係に、又はそれらの代わりに、脂質低下及び／又は脂質改善療法並びに治療が、このような過体重対象又は肥満対象に望ましい。
[007]脂質代謝異常の現行の臨床的治療は、脂質、脂質代謝、並びに動脈、炎症細胞及び血小板の細胞構成成分に及ぼす様々な脂質の作用に関する、大規模の基本的な基礎科学研究の成果となっている。一般に、低密度脂質は、局所及び全身性炎症、単球接着、内皮細胞機能不全及びアポトーシス、並びに平滑筋細胞増殖を増大させる細胞内経路を活性化し、泡沫細胞形成をもたらす。したがって、脂質代謝異常は、ある特定の点で、炎症性障害、及び炎症状態に関連し得る、又は炎症状態を悪化させるおそれがある障害として見ることができる。
[008]インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病などの他の関連疾患又は状態と独立して、及びそれらの状況の両方において、脂質代謝異常の制御に、様々な戦略が現在、使用されている。脂質代謝異常を治療する点に関すると、戦略は、コレステロール及び脂肪の高い食事の摂取を低減することを目的とした食事の変更、並びに上昇したコレステロール、ＬＤＬ及び／又はトリグリセリドのレベルを改善する目的とする１つ若しくは複数の医薬の処方を含む。このような医薬には、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン及びロスバスタチンなどのスタチン；クロフィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレートなどのフィブラート；ナイアシン；及びメトレレプチンを含むレプチン又はレプチンアゴニストが含まれる。
[009]インスリン抵抗性及びＩＩ型糖尿病は、脂質代謝異常の治療戦略と同様に、多くの場合、運動量を増やし、カロリー（主に炭水化物）の摂取を減らすことを目的とした食事の変更を行うことによって、まず管理される。これらの手段により、血液中の糖及び／又はＡ１ｃレベルが十分に低下しない場合、血液中の糖及び／又はＡ１ｃレベルに影響を及ぼすように設計されている医薬が、通常、使用される。最も一般に使用されている薬物であるインスリンが、様々な製剤中で使用されて、血中グルコースを低下させる。肝臓によるグルコース産生及び放出を阻害するビグアニド薬物である、メトホルミンもまた処方されることがある。メトホルミンは、グルコース供給を遮断することによって、インスリン感度を上昇させる。他の治療法には、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｕｔｏｚｏｎｅ）を含めた、チアゾリジンジオンなどのインスリン感作剤；エキセンジン、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチドなどのグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アゴニスト；プラムリンチドなどのアミリンアゴニスト；メトレレプチンなどのレプチン又はレプチンアゴニスト；カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン及びエルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｏｚｉｎ）などのナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤の投与が含まれる。
[0010]アゼライン酸ジエチル（ＤＥＡ）を含む、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルなどのアゼライン酸エステルは、ヒト及び他の哺乳動物における代謝性天然産生物である［１７、１８］。アゼライン酸エステルは、穀物、及び酒類を含めた穀物由来製品［１９］、並びにアシルグリセロール脂肪酸の細菌分解及びその結果生じた中鎖脂肪酸のエステル化による発酵食物［２０］にも存在する。オリーブを食用にするための乳酸桿菌によるオリーブの発酵は、地中海沿岸地方において、少なくとも６千年の間、行われてきた［２１］。乳酸桿菌は、オリーブの実をテーブルオリーブに変換する、オリーブの実に含まれているビターアルカロイドを破壊する［２２］。さらに、乳酸桿菌は、オリーブに含まれているオレイン酸の一部を発酵して、アゼライン酸及びアゼライン酸エステルにする。オリーブの皮もまた、かなりの量のアゼライン酸を含有している。３千年以上の間、ヒトによって生成された発酵ダイズ製品［２３］は、Ｔ２Ｄの進行を予防するか、又は弱める［２４］一助となり得る。アゼライン酸及びアゼライン酸エチルエステルはまた、発酵した黒ダイズ製品である、豆鼓中にも存在する［２５］。
[0011]アゼライン酸エステル及び類似の脂肪酸エステルは、薬物として現在使用されていないが、食品添加物、滑沢剤及び可塑剤として使用される。ＤＥＡは、欧州連合では、着香料添加物として承認されており［２６、２７］、アゼライン酸ジエチルヘキシルは、米国において食品に触れる包装に承認されている。セバシン酸はアゼライン酸よりも１個分メチレン単位が長いという点で、ＤＥＡとは異なる、密接に関連するエステルであるセバシン酸ジエチルは、一般に安全と認められている（ＧＲＡＳ）化合物のリスト［２８］、及び米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の不活性成分リスト［２９］に存在する。
[0012]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、対象において、１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善する方法であって、対象に１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善するのに有効な量のアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、このような方法は、アゼライン酸ジエチル（ＤＥＡ）；アゼライン酸ジメチル（ＤＭＡ）、アゼライン酸ジ－イソプロピル（ＤｉＰＡ）、アゼライン酸ジ－イソブチル（ＤｉＢｕＡ）及びアゼライン酸ジ－２－ペンチル（Ｄ２ＰＡ）からなる群から選択される、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、このような方法は、ＤＥＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0013]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、対象において、上昇したＬＤＬレベルを低下させる、低下したＨＤＬレベルを上昇させる、上昇したトリグリセリドレベルを低下させる、上昇したコレステロール／ＨＤＬを低下させる、上昇したＬＤＬ／ＨＤＬを低下させる、上昇したＬＤＬ／トリグリセリドを低下させる、又は上昇した非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬを低下させる方法であって、対象にアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む有効量の医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、このような方法は、ＤＥＡ；ＤＭＡ；ＤｉＰＡ；ＤｉＢｕＡ；及びＤ２ＰＡからなる群から選択される、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む、医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、このような方法は、ＤＥＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0014]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、対象において、脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防する方法であって、対象に、対象において脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防するのに有効な量のアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、脂質代謝異常は、以下：上昇したＬＤＬレベル、低下したＨＤＬレベル、上昇したトリグリセリドレベル、上昇したコレステロール／ＨＤＬ、上昇したＬＤＬ／ＨＤＬ、上昇したＬＤＬ／トリグリセリド及び上昇した非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬのうちの少なくとも１つを含む。一部の実施形態では、このような方法は、ＤＥＡ；ＤＭＡ；ＤｉＰＡ；ＤｉＢｕＡ；及びＤ２ＰＡからなる群から選択される、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む、医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、このような方法は、ＤＥＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0015]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、対象に、有効量のアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップを含む、対象において、脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防する方法であって、脂質代謝異常に関連する疾患又は状態が、以下：高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症、家族性複合型高脂血症、リポジストロフィー、心血管疾患、高血圧症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈疾患、ＮＡＳＨ、ＡＳＨ、脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ、肝臓肥大、膵臓炎、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過体重及び肥満のうちの少なくとも１つ又は複数を含む、方法が提供される。一部の実施形態では、このような方法は、ＤＥＡ；ＤＭＡ；ＤｉＰＡ；ＤｉＢｕＡ；及びＤ２ＰＡからなる群から選択される、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む、医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、このような方法は、ＤＥＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む。
[0016]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、対象に、約０．１ミリグラム／キログラム／日（ｍｇ／ｋｇ／日）～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日～約９．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．３ｍｇ／ｋｇ／日～約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日～約８．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日～約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日～約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日～約７．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．８ｍｇ／ｋｇ／日～約６．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．９ｍｇ／ｋｇ／日～約６．０ｍｇ／ｋｇ／日、約１．０ｍｇ／ｋｇ／日～約５．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．０ｍｇ／ｋｇ／日～約５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約４．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約４．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日～約４．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．７５～約４．０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約３．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約２．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約１．５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約１．５ｍｇ／ｋｇ／日となる範囲の投与量で、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを投与するステップを含む。一部の実施形態では、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、このような投与量範囲で経口投与される。
[0017]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、対象に、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．９ｍｇ／ｋｇ／日、約１．０ｍｇ／ｋｇ／日、約１．１ｍｇ／ｋｇ／日、約１．２ｍｇ／ｋｇ／日、約１．３ｍｇ／ｋｇ／日、約１．４ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．６ｍｇ／ｋｇ／日、約１．７ｍｇ／ｋｇ／日、約１．８ｍｇ／ｋｇ／日、約１．９ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．１ｍｇ／ｋｇ／日、約２．２ｍｇ／ｋｇ／日、約２．３ｍｇ／ｋｇ／日、約２．４ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、約２．６ｍｇ／ｋｇ／日、約２．７ｍｇ／ｋｇ／日、約２．８ｍｇ／ｋｇ／日、約２．９ｍｇ／ｋｇ／日、約３．０ｍｇ／ｋｇ／日、約３．１ｍｇ／ｋｇ／日、約３．２ｍｇ／ｋｇ／日、約３．３ｍｇ／ｋｇ／日、約３．４ｍｇ／ｋｇ／日、約３．５ｍｇ／ｋｇ／日、約３．６ｍｇ／ｋｇ／日、約３．７ｍｇ／ｋｇ／日、約３．８ｍｇ／ｋｇ／日、約３．９ｍｇ／ｋｇ／日、約４．０ｍｇ／ｋｇ／日、約４．１ｍｇ／ｋｇ／日、約４．２ｍｇ／ｋｇ／日、約４．３ｍｇ／ｋｇ／日、約４．４ｍｇ／ｋｇ／日、約４．５ｍｇ／ｋｇ／日、約４．６ｍｇ／ｋｇ／日、約４．７ｍｇ／ｋｇ／日、約４．８ｍｇ／ｋｇ／日、約４．９ｍｇ／ｋｇ／日、５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約５．１ｍｇ／ｋｇ／日、約５．２ｍｇ／ｋｇ／日、約５．３ｍｇ／ｋｇ／日、約５．４ｍｇ／ｋｇ／日、約５．５ｍｇ／ｋｇ／日、約５．６ｍｇ／ｋｇ／日、約５．７ｍｇ／ｋｇ／日、約５．８ｍｇ／ｋｇ／日、約５．９ｍｇ／ｋｇ／日、約６．０ｍｇ／ｋｇ／日、約６．１ｍｇ／ｋｇ／日、約６．２ｍｇ／ｋｇ／日、約６．３ｍｇ／ｋｇ／日、約６．４ｍｇ／ｋｇ／日、約６．５ｍｇ／ｋｇ／日、約６．６ｍｇ／ｋｇ／日、約６．７ｍｇ／ｋｇ／日、約６．８ｍｇ／ｋｇ／日、約６．９ｍｇ／ｋｇ／日、７．０ｍｇ／ｋｇ／日、約７．１ｍｇ／ｋｇ／日、約７．２ｍｇ／ｋｇ／日、約７．３ｍｇ／ｋｇ／日、約７．４ｍｇ／ｋｇ／日、約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、約７．６ｍｇ／ｋｇ／日、約７．７ｍｇ／ｋｇ／日、約７．８ｍｇ／ｋｇ／日、約７．９ｍｇ／ｋｇ／日、８．０ｍｇ／ｋｇ／日、約８．１ｍｇ／ｋｇ／日、約８．２ｍｇ／ｋｇ／日、約８．３ｍｇ／ｋｇ／日、約８．４ｍｇ／ｋｇ／日、約８．５ｍｇ／ｋｇ／日、約８．６ｍｇ／ｋｇ／日、約８．７ｍｇ／ｋｇ／日、約８．８ｍｇ／ｋｇ／日、約８．９ｍｇ／ｋｇ／日、９．０ｍｇ／ｋｇ／日、約９．１ｍｇ／ｋｇ／日、約９．２ｍｇ／ｋｇ／日、約９．３ｍｇ／ｋｇ／日、約９．４ｍｇ／ｋｇ／日、約９．５ｍｇ／ｋｇ／日、約９．６ｍｇ／ｋｇ／日、約９．７ｍｇ／ｋｇ／日、約９．８ｍｇ／ｋｇ／日、約９．９ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、このような投与量で経口投与される。
[0018]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、対象に、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日～約９．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．３ｍｇ／ｋｇ／日～約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日～約８．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日～約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日～約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日～約７．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．８ｍｇ／ｋｇ／日～約６．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．９ｍｇ／ｋｇ／日～約６．０ｍｇ／ｋｇ／日、約１．０ｍｇ／ｋｇ／日～約５．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．０ｍｇ／ｋｇ／日～約５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約４．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約４．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日～約４．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．７５～約４．０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約３．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約２．０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約１．５ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日～約１．５ｍｇ／ｋｇ／日となる範囲の投与量で、ＤＥＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、このような投与量範囲で、経口投与されるＤＥＡを含む。
[0019]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、対象に、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．９ｍｇ／ｋｇ／日、約１．０ｍｇ／ｋｇ／日、約１．１ｍｇ／ｋｇ／日、約１．２ｍｇ／ｋｇ／日、約１．３ｍｇ／ｋｇ／日、約１．４ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．６ｍｇ／ｋｇ／日、約１．７ｍｇ／ｋｇ／日、約１．８ｍｇ／ｋｇ／日、約１．９ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．１ｍｇ／ｋｇ／日、約２．２ｍｇ／ｋｇ／日、約２．３ｍｇ／ｋｇ／日、約２．４ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、約２．６ｍｇ／ｋｇ／日、約２．７ｍｇ／ｋｇ／日、約２．８ｍｇ／ｋｇ／日、約２．９ｍｇ／ｋｇ／日、約３．０ｍｇ／ｋｇ／日、約３．１ｍｇ／ｋｇ／日、約３．２ｍｇ／ｋｇ／日、約３．３ｍｇ／ｋｇ／日、約３．４ｍｇ／ｋｇ／日、約３．５ｍｇ／ｋｇ／日、約３．６ｍｇ／ｋｇ／日、約３．７ｍｇ／ｋｇ／日、約３．８ｍｇ／ｋｇ／日、約３．９ｍｇ／ｋｇ／日、約４．０ｍｇ／ｋｇ／日、約４．１ｍｇ／ｋｇ／日、約４．２ｍｇ／ｋｇ／日、約４．３ｍｇ／ｋｇ／日、約４．４ｍｇ／ｋｇ／日、約４．５ｍｇ／ｋｇ／日、約４．６ｍｇ／ｋｇ／日、約４．７ｍｇ／ｋｇ／日、約４．８ｍｇ／ｋｇ／日、約４．９ｍｇ／ｋｇ／日、５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約５．１ｍｇ／ｋｇ／日、約５．２ｍｇ／ｋｇ／日、約５．３ｍｇ／ｋｇ／日、約５．４ｍｇ／ｋｇ／日、約５．５ｍｇ／ｋｇ／日、約５．６ｍｇ／ｋｇ／日、約５．７ｍｇ／ｋｇ／日、約５．８ｍｇ／ｋｇ／日、約５．９ｍｇ／ｋｇ／日、約６．０ｍｇ／ｋｇ／日、約６．１ｍｇ／ｋｇ／日、約６．２ｍｇ／ｋｇ／日、約６．３ｍｇ／ｋｇ／日、約６．４ｍｇ／ｋｇ／日、約６．５ｍｇ／ｋｇ／日、約６．６ｍｇ／ｋｇ／日、約６．７ｍｇ／ｋｇ／日、約６．８ｍｇ／ｋｇ／日、約６．９ｍｇ／ｋｇ／日、７．０ｍｇ／ｋｇ／日、約７．１ｍｇ／ｋｇ／日、約７．２ｍｇ／ｋｇ／日、約７．３ｍｇ／ｋｇ／日、約７．４ｍｇ／ｋｇ／日、約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、約７．６ｍｇ／ｋｇ／日、約７．７ｍｇ／ｋｇ／日、約７．８ｍｇ／ｋｇ／日、約７．９ｍｇ／ｋｇ／日、８．０ｍｇ／ｋｇ／日、約８．１ｍｇ／ｋｇ／日、約８．２ｍｇ／ｋｇ／日、約８．３ｍｇ／ｋｇ／日、約８．４ｍｇ／ｋｇ／日、約８．５ｍｇ／ｋｇ／日、約８．６ｍｇ／ｋｇ／日、約８．７ｍｇ／ｋｇ／日、約８．８ｍｇ／ｋｇ／日、約８．９ｍｇ／ｋｇ／日、９．０ｍｇ／ｋｇ／日、約９．１ｍｇ／ｋｇ／日、約９．２ｍｇ／ｋｇ／日、約９．３ｍｇ／ｋｇ／日、約９．４ｍｇ／ｋｇ／日、約９．５ｍｇ／ｋｇ／日、約９．６ｍｇ／ｋｇ／日、約９．７ｍｇ／ｋｇ／日、約９．８ｍｇ／ｋｇ／日、約９．９ｍｇ／ｋｇ／日又は約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日のＤＥＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、このような投与量で、経口投与されるＤＥＡを含む。
[0020]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、対象に、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日又は約４ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、ＤＥＡを含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本医薬組成物は、このような投与量で、経口投与されるＤＥＡを含む。
[0021]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、対象に、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップであって、対象が、インスリン抵抗性、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過体重又は肥満のうちの少なくとも１つを有するか、これらを有することが疑われるか、又はこれらを獲得する素因を有することが疑われる、ステップを含む。一部の実施形態では、対象は、前糖尿病を有する。一部の実施形態では、対象は、ＩＩ型糖尿病を有する。一部の実施形態では、対象は、過体重を有する。一部の実施形態では、対象は、肥満を有する。
[0022]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、対象に、ＤＥＡを含む医薬組成物を投与するステップであって、対象が、インスリン抵抗性、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過体重又は肥満のうちの少なくとも１つを有するか、これらを有することが疑われるか、又はこれらを獲得する素因を有することが疑われる、ステップを含む。一部の実施形態では、対象は、前糖尿病を有する。一部の実施形態では、対象は、ＩＩ型糖尿病を有する。一部の実施形態では、対象は、過体重を有する。一部の実施形態では、対象は、肥満を有する。
[0023]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、対象に、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップであって、対象が、２５～３０未満の肥満度指数（ＢＭＩ）を有するか、又は３０以上のＢＭＩを有する、ステップを含む。
[0024]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、対象に、ＤＥＡを含む医薬組成物を投与するステップであって、対象が、２５～３０未満の肥満度ＢＭＩを有するか、又は３０以上のＢＭＩを有する、ステップを含む。
[0025]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、対象に、口腔内送達用に製剤化されている、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、口腔内送達用に製剤化されているアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡを含む。
[0026]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、対象に、胃内送達用に製剤化されている、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、胃内送達用に製剤化されているアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡを含む。
[0027]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルに加えて、第２の活性成分を投与するステップをさらに含む。一部の実施形態では、第２の活性成分は、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物とは別に投与される。一部の実施形態では、第２の活性成分は、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物と共投与される。一部の実施形態では、第２の活性成分は、ＤＥＡ以外のアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステル、ビグアニド、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、コルチコステロイド、プレドニゾン、インスリン、リパーゼ阻害剤、オルリスタット、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、エキセンジン、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、フィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ナイアシン、レプチン、レプチンアゴニスト、メトレレプチン、アミリンアゴニスト、プラムリンチド及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む。一部の実施形態では、インスリンは、短期間作用型製剤、中期作用型製剤、長期間作用型製剤、又はそれらの組合せとして製剤化されている。
[0028]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、活性成分として、ＤＥＡから実質的になる医薬組成物を投与するステップを含む。
[0029]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、本明細書において提供される方法は、活性成分として、ＤＥＡからなる医薬組成物を投与するステップを含む。
[0030]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、約０．２５ミリグラム／キログラム（ｍｇ／ｋｇ）～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約２．０ｍｇ／ｋｇ又は約０．５～約１．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で口腔内送達するための、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、このようなアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡ；ＤＭＡ；ＤｉＰＡ；ＤｉＢｕＡ；及びＤ２ＰＡからなる群から選択される。一部の実施形態では、このようなアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡである。
[0031]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、約０．２５ｍｇ／ｍｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約２．０ｍｇ／ｋｇ又は約０．５～約１．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で口腔内送達するための、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物であって、上記用量は、対象に投与されたときに、１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善するのに有効である、医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、このようなアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡ；ＤＭＡ；ＤｉＰＡ；ＤｉＢｕＡ；及びＤ２ＰＡからなる群から選択される。一部の実施形態では、このようなアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡである。
[0032]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、約０．２５ｍｇ／ｍｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約２．０ｍｇ／ｋｇ又は約０．５～約１．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で口腔内送達するための、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物であって、上記用量は、対象に投与されたときに、上昇したＬＤＬレベルを低下させる、低下したＨＤＬレベルを上昇させる、上昇したトリグリセリドレベルを低下させる、上昇したコレステロール／ＨＤＬを低下させる、上昇したＬＤＬ／ＨＤＬを低下させる、上昇したＬＤＬ／トリグリセリドを低下させる、又は上昇した非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬを低下させるのに有効である、医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、このようなアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡ；ＤＭＡ；ＤｉＰＡ；ＤｉＢｕＡ；及びＤ２ＰＡからなる群から選択される。一部の実施形態では、このようなアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡである。
[0033]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、約０．２５ｍｇ／ｍｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約２．０ｍｇ／ｋｇ又は約０．５～約１．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で口腔内送達するための、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物であって、用量が、脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防するのに有効な、医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、このようなアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡ；ＤＭＡ；ＤｉＰＡ；ＤｉＢｕＡ；及びＤ２ＰＡからなる群から選択される。一部の実施形態では、このようなアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡである。
[0034]１つ若しくは複数の他の態様又は実施形態と組み合わされてもよい一部の態様では、約０．２５ｍｇ／ｍｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．５～約２．０ｍｇ／ｋｇ又は約０．５～約１．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で口腔内送達するための、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物であって、用量が、脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防するのに有効であり、脂質代謝異常に関連する疾患又は状態が、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症、家族性複合型高脂血症、リポジストロフィー、心血管疾患、高血圧症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈疾患、ＮＡＳＨ、ＡＳＨ、脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ、肝臓肥大、膵臓炎、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過体重及び肥満からなる群から選択される、医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、このようなアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡ；ＤＭＡ；ＤｉＰＡ；ＤｉＢｕＡ；及びＤ２ＰＡからなる群から選択される。
実施例１に記載されている１７名の対象の検討コホートのグルコースマーカーによる層別化を示す。ヘモグロビンＡ１ｃレベルの降順によって示された層別化、黒丸；対応する空腹時血漿中グルコースレベル、白四角。 実施例１に記載されている対象における、空腹時血漿中グルコースに及ぼすＤＥＡの影響を示す。図２Ａ：治療前に、≧１００ｍｇ／ｄＬ及び＜１００ｍｇ／ｄＬを有する対象の部分群におけるグルコースレベル。 実施例１に記載されている対象における、空腹時血漿中グルコースに及ぼすＤＥＡの影響を示す。図２Ｂ：ヘモグロビンＡ１ｃレベルによる治療後に観察されるグルコースレベルの変化と治療前の空腹時血漿中グルコースレベルとの相関関係（それぞれ、左側及び右側のパネル）。 実施例１に記載されている対象における、空腹時経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）における、グルコースレベルに及ぼすＤＥＡ治療の効果を示す。図３Ａ：高Ａ１ｃ部分群及び低Ａ１ｃ部分群での、１８０分時におけるＤＥＡ効果の比較。１００ｍｇ／ｄＬにおける水平線は、正常なグルコース範囲と異常なグルコース範囲との間の境界を記している。 実施例１に記載されている対象における、空腹時経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）における、グルコースレベルに及ぼすＤＥＡ治療の効果を示す。図３Ｂ：図１に図示されている３名の前糖尿病対象のＯＧＴＴグルコースプロファイルの図示。０日目（ＤＥＡ治療レジメンの開始の前日）、破線、２１日目（ＤＥＡ治療レジメンの最後の日）、実線。 実施例１に記載されている試験した対象における、空腹時インスリン及びＡ１ｃレベルに及ぼすＤＥＡ治療の効果の相関関係を示す。図４Ａ：Ａ１ｃレベルによって高Ａ１ｃ部分群及び低Ａ１ｃ部分群に層別化されたコホートにおける、空腹時インスリン。２５μＵ／ｍＬにおける水平線は、正常なインスリン範囲と異常なインスリン範囲との間の境界を記している。 実施例１に記載されている試験した対象における、空腹時インスリン及びＡ１ｃレベルに及ぼすＤＥＡ治療の効果の相関関係を示す。図４Ｂ：１８０分間の時間経過にわたる、図１に図示されている３名の前糖尿病対象におけるインスリンのプロファイル。０日目（ＤＥＡ治療レジメンの開始の前日）、破線、２１日目（ＤＥＡ治療レジメンの最後の日）、実線。 実施例１に記載されている対象における、単一脂質マーカーに及ぼすＤＥＡ治療の効果を示す。図５Ａ：総コレステロール。図５Ａ～５Ｅのすべてに関して、このコホートを、Ａ１ｃレベルによって高Ａ１ｃ部分群及び低Ａ１ｃ部分群に層別化した。水平の破線は、測定したエンドポイントに関する正常な範囲と異常な範囲との間の境界を記している。 実施例１に記載されている対象における、単一脂質マーカーに及ぼすＤＥＡ治療の効果を示す。図５Ｂ：ＬＤＬコレステロール。図５Ａ～５Ｅのすべてに関して、このコホートを、Ａ１ｃレベルによって高Ａ１ｃ部分群及び低Ａ１ｃ部分群に層別化した。水平の破線は、測定したエンドポイントに関する正常な範囲と異常な範囲との間の境界を記している。 実施例１に記載されている対象における、単一脂質マーカーに及ぼすＤＥＡ治療の効果を示す。図５Ｃ：ＨＤＬコレステロール。図５Ａ～５Ｅのすべてに関して、このコホートを、Ａ１ｃレベルによって高Ａ１ｃ部分群及び低Ａ１ｃ部分群に層別化した。水平の破線は、測定したエンドポイントに関する正常な範囲と異常な範囲との間の境界を記している。 実施例１に記載されている対象における、単一脂質マーカーに及ぼすＤＥＡ治療の効果を示す。図５Ｄ：非コレステロールＨＤＬ。図５Ａ～５Ｅのすべてに関して、このコホートを、Ａ１ｃレベルによって高Ａ１ｃ部分群及び低Ａ１ｃ部分群に層別化した。水平の破線は、測定したエンドポイントに関する正常な範囲と異常な範囲との間の境界を記している。 実施例１に記載されている対象における、単一脂質マーカーに及ぼすＤＥＡ治療の効果を示す。図５Ｅ：トリグリセリド。図５Ａ～５Ｅのすべてに関して、このコホートを、Ａ１ｃレベルによって高Ａ１ｃ部分群及び低Ａ１ｃ部分群に層別化した。水平の破線は、測定したエンドポイントに関する正常な範囲と異常な範囲との間の境界を記している。 実施例１に記載されている対象における、脂質マーカーの比に及ぼすＤＥＡ治療の効果を示す。図６Ａ：総コレステロール／ＨＤＬコホートは、Ａ１ｃレベルによって高Ａ１ｃ部分群及び低Ａ１ｃ部分群に層別化した。水平の破線は、測定したエンドポイントに関する正常な範囲と異常な範囲との間の境界を記している。 実施例１に記載されている対象における、脂質マーカーの比に及ぼすＤＥＡ治療の効果を示す。図６Ｂ：ＬＤＬ／ＨＤＬ。コホートは、Ａ１ｃレベルによって高Ａ１ｃ部分群及び低Ａ１ｃ部分群に層別化した。水平の破線は、測定したエンドポイントに関する正常な範囲と異常な範囲との間の境界を記している。 実施例１に記載されている対象における、脂質マーカーの比に及ぼすＤＥＡ治療の効果を示す。図６Ｃ：ＬＤＬ／トリグリセリド。コホートは、Ａ１ｃレベルによって高Ａ１ｃ部分群及び低Ａ１ｃ部分群に層別化した。水平の破線は、測定したエンドポイントに関する正常な範囲と異常な範囲との間の境界を記している。 実施例１に記載されている対象における、脂質マーカーの比に及ぼすＤＥＡ治療の効果を示す。図６Ｄ：非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬ。コホートは、Ａ１ｃレベルによって高Ａ１ｃ部分群及び低Ａ１ｃ部分群に層別化した。水平の破線は、測定したエンドポイントに関する正常な範囲と異常な範囲との間の境界を記している。 実施例１に記載されている対象における、脂質マーカーの比に及ぼすＤＥＡ治療の効果を示す。図６Ｅ：トリグリセリド／ＨＤＬ。コホートは、Ａ１ｃレベルによって高Ａ１ｃ部分群及び低Ａ１ｃ部分群に層別化した。水平の破線は、測定したエンドポイントに関する正常な範囲と異常な範囲との間の境界を記している。 実施例１に記載されている対象のコホートにおける、脂質マーカーに及ぼすＤＥＡ治療の効果を示す。左側の列：すべての対象。中央の列：低Ａ１ｃ部分群。右側の列：高Ａ１ｃ対象。エンドポイントのレベルにおける平均変化率は灰色の目盛りで表されており、数値はすべてのエンドポイントに関して示されている。暗い方の範囲（「１０」より高く「３０」まで）は、治療後に値が上昇したことに対応し、明るい方の範囲（「０」未満から「－１０」まで）は、値が低下したことに対応する。 実施例２に記載されている、ＤＥＡ用量（ｍｇ／ｋｇ）の関数としての、脂質レベルに及ぼす口腔内送達によるＤＥＡ投与の効果を示す。ＨＤＬ＝高密度リポタンパク質；ＬＤＬ計算値＝計算した低密度リポタンパク質。 実施例２に記載されている、表示ＤＥＡ投与量の関数としての、総コレステロール／高密度リポタンパク質（ＴＣ／ＨＤＬ）比に及ぼす口腔内送達によるＤＥＡ投与の効果を示す。 実施例２に記載されている、表示ＤＥＡ投与量の関数としての、ＯＧＴＴにおける標準グルコース用量の摂取後の、表示されたタイムポイントにおいて測定した、血漿中グルコース濃度に及ぼす口腔内送達によるＤＥＡ投与の効果を示す。 実施例２に記載されている、表示ＤＥＡ投与量の関数としての、空腹状態下でのＯＧＴＴにおける標準グルコース用量の摂取後の、表示されたタイムポイントにおいて測定した、血漿中グルコース濃度に及ぼす口腔内送達によるＤＥＡ投与の効果を示す。グルコース投与は、ｔ＝０に行った。最初のグルコース測定は、ｔ＝０で行い、次のグルコース測定は、ｔ＝１、ｔ＝２及びｔ＝４時間に行った。 実施例２に記載されている、表示ＤＥＡ投与量の関数としての、ＯＧＴＴにおける標準グルコース用量を摂取して１時間後に測定した、血漿中グルコース濃度に及ぼす口腔内送達によるＤＥＡ投与の効果を示す。 実施例２に記載されている、表示ＤＥＡ投与量の関数としての、ＯＧＴＴにおける標準グルコース用量を摂取して２時間後に測定した、血漿中グルコース濃度に及ぼす口腔内送達によるＤＥＡ投与の効果を示す。 実施例２に記載されている、表示ＤＥＡ投与量の関数としての、ＯＧＴＴにおける標準グルコース用量を摂取して４時間後に測定した、血漿中グルコース濃度に及ぼす口腔内送達によるＤＥＡ投与の効果を示す。 実施例２に記載されている、口腔内送達（上側パネル）又は胃内送達（下側パネル）による、ＤＥＡの投与時の表示された脂質測定値の比較を提示する。ＨＤＬ＝高密度リポタンパク質；ＬＤＬ計算値＝計算した低密度リポタンパク質；ＴＣ／ＨＤＬ＝総コレステロール／高密度リポタンパク質比。 実施例２に記載されている通り、ＯＧＴＴにおける標準グルコース用量の摂取後の表示されたタイムポイントにおいて測定した、血漿中グルコース濃度に及ぼす、表示ＤＥＡ投与量の口腔内送達（上側パネル）対胃内送達（下側パネル）の効果の比較を提示する。 実施例２に記載されている、口腔内送達又は胃内送達により投与された、表示用量のＤＥＡの効果の比較を提示する。上側パネル：測定された脂質レベル（ＨＤＬ＝高密度リポタンパク質；ＬＤＬ計算値＝計算した低密度リポタンパク質；ＴＣ／ＨＤＬ＝総コレステロール／高密度リポタンパク質の比。下側パネル：ＯＧＴＴにおいて、標準グルコース用量の摂取後の表示されたタイムポイントに測定した血漿中グルコース濃度。 いかなる理論によっても拘泥されることを望むものではないが、パーセント膜タンパク質機能（１００％タンパク質機能は、「最大」機能を構成する）に対する、膜流動性の程度の提案された影響（「軟質」から「硬質」）のグラフ表示である。
[0053]とりわけ、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルの投与によって、血漿中脂質レベル及びグルコースレベルの改善などの、脂質代謝異常、インスリン抵抗性並びに脂質代謝異常及び／若しくはインスリン抵抗性に関連する疾患又は状態の代謝マーカー、並びにそれらに対するリスク因子の有益な変化（「改善」）が誘発されることが今や発見された。とりわけ、インスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病、脂質レベルの異常、過体重及び／又は肥満を有する対象における、疾患又は状態の重症度に相関するこれらの有益な変化が、本明細書に開示される。
[0054]いかなる理論によっても拘泥されないが、これらの効果は、少なくとも一部が、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルなどの膜可溶性分子を使用する、血漿膜流動性の変調によって達成されると考えられる。増加している一連の証拠により、膜構造及び組成物のわずかな改変でさえも、宿主免疫機能、炎症シグナル伝達及び自然免疫応答に影響を及ぼすことが示唆されている［６８～７０］。報告には、原形質膜の構造は、様々な疾患において改変され得ること［７１、７２］、及び食事自体が、原形質膜の構造に影響を及ぼし得ることが示されている。食事の脂肪及び糖は、病理的なインスリンのシグナル伝達、及びＩＩ型糖尿病に関連する、組織のグルコース取り込みの低下をもたらす、原形質膜の変化を誘発することが提唱されている［７３］。ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルなどの親油性分子は、原形質膜に拡散し［７４、７５］、膜流動性を増大させて、健康利益へと転換される代謝変化の引き金になり得る。
[0055]図１８には、このようなダイナミクスの非限定例が例示されており、ここでは、膜流動性の機能として、パーセントタンパク質機能（％タンパク質機能）が、グラフにより例示されている。ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルなどの、原形質膜に拡散することができる分子は、膜流動性に影響を及ぼし（例えば、増大させる）、これによって、膜タンパク質及び受容体の機能にインビボで影響を及ぼす（例えば、これらを改善する）。膜流動性に及ぼすこれらの影響は、膜内部に存在する様々な脂質種の相対比に依存すると考えられ、膜タンパク質又は膜受容体の機能をインビボで最適化／最大化する、最適流動性又は流動性の範囲が存在すると考えられる。とりわけ、トリグリセリド及びコレステロールの変化を含めた、膜脂質、脂質代謝及び血中脂質レベルの変化を介することにより、膜流動性を調節する、生得フィードバック調節生理機構（適応膜流動性変調システム（「Adaptive Membrane Fluidity Modulation System：ＡＭＦＭＳ」））が存在するとやはり考えられている。このような脂質レベル及び／又は脂質代謝に影響を及ぼすことができる、又は変調することができる薬剤は、ＡＭＦＭＳに影響を及ぼすことがある。したがって、血漿中脂質レベルは、次に、ＡＭＦＭＳ応答の変調を知らせるバイオマーカー、及び／又は治療利益が達成されるように、ＡＭＦＭＳの変調に効果的な薬剤を特定するバイオマーカーとして働くことができる。
[0056]したがって、膜の物理化学的特徴を変調するか、又は変調するよう設計されている、薬物及び治療化合物又は分子は、脂質レベルの異常及び／若しくは血中グルコースレベルの異常によって引き起こされるか、又はこれらによって悪化される、脂質代謝異常、インスリン抵抗性、及びそれらに関連する疾患若しくは状態を含めた、多様なヒト疾患の治療にとって実現可能な候補として働くと考えられる。このような疾患又は状態には、例えば、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症、家族性複合型高脂血症、リポジストロフィー、脂肪組織萎縮、心血管疾患、高血圧症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈疾患、ＮＡＳＨ、ＡＳＨ、脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ、肝臓肥大、膵臓炎、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、過体重及び肥満が含まれる。
[0057]一部の実施形態では、対象にこのような医薬組成物を投与するステップを含む、対象における、もう１つの脂質レベルの異常を改善するための医薬組成物及び方法であって、このような医薬組成物が、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む、医薬組成物及び方法が提供される。実施形態では、それを必要とする対象における、上昇したＬＤＬレベルを低下させる；低下した（すなわち、「低」）ＨＤＬレベルを上昇させる；上昇したトリグリセリドレベルを低下させる；上昇したコレステロール／ＨＤＬを低下させる；上昇したＬＤＬ／ＨＤＬを低下させる；上昇したＬＤＬ／トリグリセリドを低下させる；又は上昇した非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬレベルを低下させる、又は上記の組合せのための医薬組成物及び方法が提供される。実施形態では、脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防する方法であって、対象に、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。
[0058]本開示は、本明細書において、とりわけ、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症、家族性複合型高脂血症、リポジストロフィー、脂肪組織萎縮、心血管疾患、高血圧症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈疾患、ＮＡＳＨ、ＡＳＨ、脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ、肝臓肥大、膵臓炎、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、過体重及び肥満を含めた、血中脂質レベルの異常及び／若しくは血中グルコースレベルの異常に関連する疾患又は状態は、このような治療又は予防を必要とする対象にＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを投与することによる治療又は予防を受けやすいことを実証する。
[0060]一部の実施形態では、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物、及び脂質代謝異常若しくはインスリン抵抗性に関連する疾患又は状態を予防するか、改善するか、又は治療するための方法であって、対象にこのようなアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、脂質代謝異常若しくはインスリン抵抗性に関連する疾患又は状態を予防するか、改善するか、又は治療するための、ＤＥＡを含む医薬組成物が提供される。
[0061]一部の実施形態では、脂質代謝異常若しくはインスリン抵抗性に関連する疾患又は状態を予防するか、改善するか、又は治療するための方法であって、対象にアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルはＤＥＡを含む。
[0062]全体を通じて互換的に使用される「脂質代謝異常（単数）」又は「脂質代謝異常（複数）」は、対象の血液中の脂質レベルの異常を特徴とする状態又は障害の一群を指す。
[0063]「脂質レベルの異常」は、正常な脂質レベルに比べて、以下：
上昇したＬＤＬレベル；上昇した非常に低密度のリポタンパク質（ＶＬＤＬ）レベル；低下した（すなわち、「低」）ＨＤＬレベル；上昇したトリグリセリドレベル；上昇したコレステロール／ＨＤＬ；上昇したＬＤＬ／ＨＤＬ；上昇したＬＤＬ／トリグリセリド；及び上昇した非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬレベル
のうちの１つ又は複数を指す。「脂質レベルの異常」はまた、血液脂質構成成分濃度レベル又は血液脂質構成成分濃度範囲を指す。
[0064]全体を通じて互換的に使用される、「脂質レベル」、「脂質範囲」、「脂質構成成分レベル」及び「脂質構成成分範囲」、又は対応する複数形は、当業者に常套的な方法によって測定される、脂質構成成分の、血液中、血漿中及び／若しくは血清中の濃度又は濃度範囲を指す。このような脂質レベル、脂質構成成分レベル、脂質範囲及び／又は脂質構成成分範囲などは、例えばデシリットルあたりのミリグラム（ｍｇ／ｄＬ）で測定される。
[0065]全体を通して互換的に使用される「脂質構成成分（単数）」又は「脂質構成成分（複数）」は、例えば、総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ、ＶＬＤＬ、トリグリセリド及び計算したＬＤＬを指す。
[0066]全体を通じて互換的に使用される、「正常な脂質レベル」、「健康な脂質レベル」、「正常な脂質範囲」、「健康な脂質範囲」又は対応する複数形は、例えば、米国国立衛生研究所及び世界保健機構などの、保健機関及び／又は医学界によって健康な範囲内にあると認識される、血中及び／又は血清中の脂質構成成分の濃度を指す。
[0067]実施形態では、正常な脂質レベルは以下の通りである：
Figure 0007701366000001
[0068]全体を通じて互換的に使用される、「脂質レベルの異常（単数）」、「脂質範囲の異常（単数）」、「脂質レベルの異常（複数）」、又は「脂質範囲の異常（複数）」とは、それぞれ、正常な（健康的な）脂質レベル若しくは正常な（健康的な）脂質範囲に相当しない、又はこれらの範囲内に収まらない、１つ又は複数の脂質構成成分の測定濃度又は濃度範囲を指す。
[0069]「改善すること」、「改善する」又は「改善」とは、例えば、グルコース、Ａ１ｃ、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、トリグリセリド、ＨＤＬ、計算されるコレステロール、コレステロール／ＨＤＬ比、ＬＤＬ／ＨＤＬ比、ＬＤＬ／トリグリセリド比又は非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬ比などの１つ若しくは複数の分析対象のレベル、並びに／又は分析対象のレベルの１つ又は複数の比を、以前の異常レベルに比べて正常なレベルに近づけることを指す。一部の実施形態では、このような「改善すること」及び／又は「改善」とは、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与した結果として、実現される。一部の実施形態では、このような「改善すること」及び／又は「改善」とは、ＤＥＡ；ＤＭＡ；ＤｉＰＡ；ＤｉＢｕＡ；及びＤ２ＰＡからなる群から選択される、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与した結果として実現される。一部の実施形態では、このような「改善すること」及び／又は「改善」は、ＤＥＡを含む医薬組成物を投与した結果として実現される。
[0070]「糖尿病」は、インスリン分泌若しくは作用、又はその両方の欠損に起因する、高い血中糖（グルコース）レベルを特徴とする、代謝性疾患の一群を指す。
[0071]「２型糖尿病」又は「Ｔ２Ｄ」とは、２つの主要なタイプの糖尿病の１つであって、膵臓のベータ細胞が少なくとも疾患の早期にはインスリンを産生するが、身体の細胞がインスリンの作用に抵抗性を示すために、身体がインスリンを効率よく使用することができない、糖尿病の１つである。疾患の後期段階では、ベータ細胞は、インスリンの産生を停止することがある。２型糖尿病はまた、インスリン抵抗性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病及び成人発症糖尿病としても知られている。
[0072]「前糖尿病」とは、グルコースの利用障害、空腹時グルコースレベルの異常又は不具合、耐糖能異常、インスリン感度の障害及びインスリン抵抗性を含む、１つ又は複数の早期糖尿病に関連する状態を指す。実施形態では、「前糖尿病」は、約６．０％以上のヘモグロビンＡ１ｃ測定によって定義することができる。
[0073]「インスリン抵抗性の」又は「インスリン抵抗性」とは、インスリン感受性細胞が、インスリン（細胞へのグルコースの取り込みを調節するホルモン）の作用に抵抗性になる状態、及び／又は産生されたインスリンの量が、正常なグルコースレベルを維持するには不十分である状態を指す。細胞は、血液に由来する糖グルコースの筋肉及び他の組織への輸送を促進する際に、インスリンの作用に応答する能力が低下している（すなわち、インスリンへの感度が低下している）。最終的に、膵臓は、正常よりもかなり多量のインスリンを産生し、細胞は抵抗性であり続ける。十分なインスリンが産生されて、この抵抗性に打ち勝つ限り、血中グルコースレベルは、正常状態にあり続ける。膵臓が一旦、血中グルコースレベルの上昇を維持することがもはや不可能になると、最終的に、ＩＩ型糖尿病などの糖尿病となる。インスリン抵抗性は、正常値（インスリン感受性）からインスリン抵抗性（ＩＲ）までの範囲である。
[0074]「過体重」とは、対象における、過量の体脂肪によって定義される状態を指す。実施形態では、過体重は、対象において、２５から３０未満の範囲のＢＭＩによって、及び／又は女性の場合、一般に約３３％～約３９％の間、及び男性の場合、一般に約１９％～約２５％の間の体脂肪率によって、特徴づけられる。
[0075]「肥満」とは、対象における、過量の体脂肪によって定義される状態を指す。実施形態では、肥満は、対象において、３０以上のＢＭＩによって、及び／又は女性の場合、一般に約３９％超、及び男性の場合、一般に約２５％超の体脂肪率によって、特徴づけられる。
[0076]用語「疾患」とは、本明細書で使用する場合、いずれも正常機能を損なうヒト若しくは動物の身体又はその一部の異常な状態を反映しており、典型的には、特徴的な兆候及び症状が認められ、ヒト又は動物の寿命又はクオリティオブライフを低下させるという点で、用語「障害」及び「状態」（すなわち医学的状態）と一般に同義であることが意図され、互換的に使用される。
[0077]用語「約」は、本明細書で使用する場合、約が修飾する数値が、誤差の範囲内の変数としてこのような値を示すことが適正であることを意図する。データのチャート又は表に示されている平均値に対する標準偏差などの、具体的な誤差範囲が列挙されていない場合、用語「約」は、列挙されている値を包含する範囲、及び同様に、有効数字を考慮して、その数値に切り上げる又は切り捨てることによって含まれると思われる範囲を意味すると理解されるべきである。
[0078]値の数値範囲が開示されている場合、このような範囲は、その数自体、及びそれらの間の任意の部分範囲を含むことが意図されている。この範囲は、その端の値の間及びこれらの値を含めた、整数であってもよく、又は連続していてもよい。
[0079]用語「併用療法」は、本開示に記載されている治療的状態又は障害を治療するための２種以上の治療剤の投与を意味する。このような投与は、これらの治療剤を、固定比の活性成分を有する単一剤形、又は各活性成分のための複数の個別の剤形などにおいて、実質的に同時に共投与することを包含することができる。さらに、このような投与はまた、各タイプの治療剤を逐次に使用することを包含する。いずれの場合でも、治療レジメンは、本明細書に記載されている状態又は障害を治療する際に、組合せ薬物の有益な効果をもたらす。
[0080]「治療有効量」又は「有効量」との語句は、対象における、臨床的若しくは治療的な転帰、改善又は利益を実現するために使用される活性成分の量を特定することを意図する。「治療有効量」又は「有効量」は、対象における少なくとも１つの臨床症状において、ある程度の改善、緩和、軽減、低下又は安定化をもたらす量である。当業者は、ある程度の利益が対象にもたらされる限り、治療効果が完全である必要はなく、治癒をもたらす必要もないことを理解する。
[0081]一部の実施形態では、「治療有効量」又は「有効量」は、対象に投与されたときに、対象における１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善するのに有効な量である。
[0082]一部の実施形態では、「治療有効量」又は「有効量」は、対象に投与されたときに、対象において、上昇したＬＤＬレベルを低下させる、低下したＨＤＬレベルを上昇させる、上昇したトリグリセリドレベルを低下させる、上昇したコレステロール／ＨＤＬを低下させる、上昇したＬＤＬ／ＨＤＬを低下させる、上昇したＬＤＬ／トリグリセリドを低下させる、又は上昇した非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬを低下させるのに有効な量である。
[0083]一部の実施形態では、「治療有効量」又は「有効量」は、脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防するのに有効な量である。
[0084]一部の実施形態では、「治療有効量」又は「有効量」は、対象に投与されたときに、対象における、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症、家族性複合型高脂血症、リポジストロフィー、心血管疾患、高血圧症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈疾患、ＮＡＳＨ、ＡＳＨ、脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ、肝臓肥大、膵臓炎、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過体重及び肥満からなる群から選択される脂質代謝異常に関連する１つ若しくは複数の疾患又は状態を治療又は予防するのに有効な量である。その中の疾患、状態又は障害の治療。この量は、疾患、状態又は障害の影響を低下させるか、又はそれらをなくすという目的を達成するであろう。
[0085]対象の「治療」という場合、阻止又は予防を含む。用語「対象」は、ヒトを含むす全ての哺乳動物を意味する。患者の例には、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ及びウサギが含まれる。一部の実施形態では、対象はヒトである。
[0086]「に関連する」とは、疾患、状態又は臨床所見又は結果であって、別の疾患、状態又は臨床所見又は結果と同時に起こる、これらの原因となる、これらの共存症である、これらのリスク因子である、これらのバイオマーカーである、及び／又はこれらを獲得する素因を示す、疾患、状態又は臨床所見又は結果を指す。
[0087]用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、組成物及び方法が、列挙した要素を含むが、他を除外しないことを意味することが意図されている。本実施形態の組成物に適用される、用語「から実質的になる」とは、追加の要素が、該組成物を実質的に変更しない限り、組成物が該追加の要素を含有することができることを意味する。組成物に適用される、用語「実質的に変更された」とは、列挙されている要素からなる組成物の有効性に比べて、組成物の治療有効性が増大又は低下していることを指す。言い換えると、「から実質的になる」は、組成物を定義するために使用される場合、組成物にとって本質的に重要な他の構成成分を除外することを意味するものとする。したがって、本明細書において定義されている構成成分から実質的になる組成物は、単離及び精製方法に起因する微量な混入物質、並びに薬学的に許容される担体を除外しない。「からなる」は、微量を超える他の成分の要素、及び本発明の組成物を投与するための本質的な方法ステップを除外することを意味するものとする。これらの移行用語の各々により定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。
医薬組成物及び治療
[0088]アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルなどの本明細書に開示されるある種の化合物の１つ又は複数を含む、医薬組成物であって、任意選択で製剤化されているか、又はそうでない場合、１種又は複数の薬学的に許容されるその担体と組み合わされていてもよく、且つ１種又は複数の他の治療成分を任意選択で含んでもよい、医薬組成物が本明細書において提供される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、ＤＥＡ、ＤＭＡ、ＤｉＰＡ、ＤｉＢｕＡ及びＤ２ＰＡからなる群から選択される、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含み、これらはそれぞれ、標準的な酸触媒エステル化を使用して、アゼライン酸とそれぞれのアルコール（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、１－、２及び３－ペンチル、並びにシクロヘキシル）とから調製することができる。脂肪族酸は、カルボキシル基に結合しているアルキル基を含む。
[0089]実施形態では、本医薬組成物はＤＥＡを含む。アゼライン酸ジエチルは、一部の一般的な食物（Ｙｕ ２００１年；Ｐｌｏｕｇｈ、Ｚｈａｎｇｘｉａら、２００２年；Ｋｉｍ及びＣｈｕｎｇ ２００８年；Ｆａｎ、Ｆａｎら、２０１５年）に見出すことができ、ＥＵでは、グラムの量で承認されている着香添加物（ＡＦＣ２００５）である。
[0090]実施形態では、本医薬組成物は、第２の活性成分を含み、第２の活性成分は、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステル（ＤＥＡが、本医薬組成物に既に含まれている場合、ＤＥＡとは異なる）、ビグアニド、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、コルチコステロイド、プレドニゾン、インスリン、リパーゼ阻害剤、オルリスタット、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、エキセンジン、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ルソバスタチン、シンバスタチン、フィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ナイアシン、レプチン、レプチンアゴニスト、メトレレプチン、アミリンアゴニスト、プラムリンチド及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含むことができる。
[0091]他の第２の活性成分には、非限定的に、アルファグルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ－４（ＤＰＰ－４）阻害剤、ＡＫＡインクレチンエンハンサー（アログリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンを含む）、スルホニルウレア及び関連剤（グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、トルブタミド及びナテグリニド、レパグリニドを含む）、アカルボース、ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン）及び天然生成物（ノパル（ウチワサボテン）、フェヌグリーク、カレラ（ゴーヤ）、ギムネマ、オタネニンジン、トロナドラ、クロム及びアルファ－リポ酸及びヒドロキシクエン酸など）が含まれる。
[0092]化合物が、毒性又は他の有害な副作用のために、使用されない場合、投与量は、元々承認された投与量に比べて、実質的に減量されてもよい。
[0093]一部の実施形態では、チアゾリジンジオンは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン又はそれらの組合せを含む。
[0094]一部の実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンを含む。
[0095]一部の実施形態では、インスリンは、短期間作用型製剤、中期作用型製剤、長期間作用型製剤、又はそれらの組合せとして製剤化されている。
[0096]一部の実施形態では、リパーゼ阻害剤は、オルリスタットを含む。
[0097]一部の実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、エキセンジン、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、経口投与するよう製剤化されているセマグルチド（例えば、ＲＹＢＥＬＳＵＳ（登録商標）セマグルチド錠剤）及びそれらの組合せを含む。
[0098]一部の実施形態では、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ルソバスタチン、シンバスタチンを含む。
[0099]一部の実施形態では、本医薬組成物は、活性成分として、ＤＥＡから実質的になる。一部の実施形態では、本医薬組成物は、活性成分として、ＤＥＡからなる。
[00100]一部の実施形態では、本医薬組成物は、腸溶コーティングされている。本実施形態の医薬組成物は、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルの、即時放出、徐放、持続放出及び制御放出するよう構成され得る。一部の実施形態では、本医薬組成物は、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを徐放するよう構成されている。一部の実施形態では、本医薬組成物は、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルの即時放出、徐放、持続放出及び制御放出のうちのいずれかの組合せを行うよう構成されている。前述の実施形態の様々な放出プロファイルは、当分野において公知の任意の慣用的な方法により実現することができる。一部の実施形態では、本医薬組成物は、１日１回、投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、１日２回、又は１日３回、投与される。
[00101]担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合可能である、及び対象に有害ではないという意味において、「許容される」。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。当分野において理解される、周知技法、担体及び賦形剤のいずれも、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに開示されるものを使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、慣用的な混合、溶解、造粒、ドラジェ作製、微粒子化、乳化、カプセル封入化、捕捉又は圧縮という工程などによる、当分野で公知の任意の方法で製造することができる。
[00102]本医薬組成物は、経腸（経口、口腔内、胃内及び直腸内を含む）、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮及び局所（皮膚、口腔内、舌下、眼、鼻内及び眼内を含む）投与又は送達に好適なものを含むが、最も好適な投与経路又は送達は、例えば、レジピエントの状態及び障害に依存し得る。
[00103]実施形態では、本医薬組成物は、経口投与又は送達用に製剤化されている。
[00104]実施形態では、本医薬組成物は、口腔内投与又は送達用に製剤化されている。
[00105]実施形態では、本医薬組成物は、胃内投与又は送達用に製剤化されている。
[00106]本医薬組成物は、単位剤形で提供されるのが好都合となり得、薬学の分野で周知の任意の方法により調製することができる。通常、これらの方法は、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステル及び任意選択で本明細書に開示される任意の共投与される活性成分を、１種又は複数の副成分を構成する担体と混合するステップを含む。一般に、本医薬組成物は、活性成分を液体担体若しくは微粉固体担体、又はそれらの両方と均一且つ緊密に混合し、次に、必要に応じて、この生成物を所望の組成物に成形することによって調製される。
[00107]ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステル、及び例えば、経口、口腔内若しくは胃内投与又は送達に好適な任意選択の二次活性成分のいずれかからなる医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの離散性の単位として提供されることができ、各々は、散剤若しくは顆粒剤として、水性液体若しくは非水性液体中の溶液剤又は懸濁液剤として、又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして、所定量の活性成分（複数可）を含有する。活性成分（複数可）はまた、ボーラス剤、舐剤又はペースト剤として提供されてもよい。口腔内若しくは舌下投与又は送達の場合、本組成物は、慣用的に製剤化された錠剤、ロゼンジ剤、パステル剤又はゲル剤の形態をとってもよい。このような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含んでもよい。胃内投与又は送達に関すると、本組成物は、硬質ゼラチンカプセルなどのゼラチンカプセルの形態をとってもよい。例えば、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルの胃内投与又は送達のためのゼラチンカプセルの例は、サイズ００のゼラチンカプセル（ＰｕｒｅＣａｐｓ 米国、Ｐｈｉｌｍｏｎｔ、ＮＹ）である。
[00108]例えば、経口、口腔内若しくは胃内投与又は送達に使用することができる医薬調製物は、錠剤、硬質ゼラチンカプセルであり得るゼラチンから作製されたカプセル剤、並びにゼラチンとグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤とから作製された軟質密封カプセル剤を含む。錠剤は、任意選択で、１つ又は複数の副成分と共に圧縮又は成形することにより作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において、結合剤、不活性希釈剤若しくは滑沢剤、表面活性剤又は分散剤と任意選択で混合される、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティングされていてもよく、又は刻印がされていてもよく、活性成分の緩徐放出又は制御放出を実現するよう製剤化されていてもよい。
[00109]例えば、経口、口腔内若しくは胃内投与又は送達用のすべての医薬組成物は、このような投与又は送達に好適な投与量にあることができる。プッシュフィット式カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、及び任意選択で安定剤との混合物中に活性成分を含有することができる。軟質カプセル剤では、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解又は懸濁させてもよい。さらに、安定剤が添加されてもよい。ドラジェ剤のコアには、好適なコーティングが設けられている。この目的の場合、濃縮糖溶液が使用されてもよく、この溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに好適な有機溶媒又は溶媒混合物を任意選択で含有してもよい。活性化合物の用量の様々な組合せを区別する又は特徴付けるため染料又は顔料を錠剤又はドラジェ剤のコーティング剤に加えてもよい。
[00110]カプセル剤及び錠剤などの経口医薬製剤に使用するための充填剤又は希釈剤の例には、非限定的に、ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、圧縮糖、マイクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、デクストレート、デキストラン、デキストリン、デキストロース、マルトデキストリン、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポロキサマー（ポリエチレンオキシド及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）が含まれる。充填剤は、使用されるラクトースがラクトース一水和物である場合などの、複合化された溶媒分子を有することがある。充填剤はまた、充填剤であるＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）（ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａから入手可能）の場合などの、独占所有物であることがある。ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）は、独占所有権のある、任意選択で、９８％のマイクロクリスタリンセルロース及び２％のコロイド状二酸化ケイ素からなる高密度のケイ化マイクロクリスタリンセルロースである。マイクロクリスタリンセルロースのケイ化は、特許化されている過程によって実現されて、コロイド状二酸化ケイ素とマイクロクリスタリンセルロースとの間の緊密な会合をもたらす。ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）は、粒子サイズに基づいて様々なグレードで供給されており、水、アセトン、エタノール、トルエン及び希酸中、並びに水酸化ナトリウムの５０ｇ／Ｌ溶液中には実質的に不溶な、白色又はほとんど白色の微粉状又は粒状粉末である。
[00111]カプセル剤及び錠剤などの医薬組成物に使用される崩壊剤の例には、非限定的に、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビドン（ポリビニルポリピロリドン）、メチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが含まれる。
[00112]さらに、流動促進剤及び滑沢剤が、経口医薬組成物に使用されて、混合時に、賦形剤の均一なブレンドとなるのを確実にすることができる。滑沢剤の例には、非限定的に、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、軽質鉱物油、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛が含まれる。流動促進剤の例には、非限定的に、二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）、タルク、トウモロコシデンプン及びポロキサマーが含まれる。ポロキサマー（又はＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＬＵＴＲＯＬ（登録商標））は、Ａ－Ｂ－Ａブロックコポリマーであり、セグメントＡは、親水性ポリエチレングリコールホモポリマーであり、セグメントＢは、疎水性ポリプロピレングリコールホモポリマーである。
[00113]錠剤結合剤の例には、非限定的に、アカシア、アルギン酸、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物油、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポリビドン、メチルセルロース、液体グルコース、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、スクロース、トラガカント及びゼインが含まれる。
治療方法
[00114]ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、とりわけ、対象に投与されると、血中脂質レベル、血中グルコースレベル、血中インスリンレベル及び血中Ａ１ｃレベルの改善に有益な効果を有することがとりわけ発見された。このような利益は、例えば、過体重、肥満、インスリン－抵抗性、前糖尿病及び／又はＩＩ型糖尿病、などのある種の代謝異常に関連する状態、並びにメタボリックシンドローム及び脂質不均衡に関連する他の後遺症のうちの１つ又は複数の疾患を有する対象において観察された。これは、少なくとも、脂質及び脂質レベルの異常は、代謝ホメオスタシスを維持し、摂食及び空腹サイクルの間の栄養素の変動によって負荷されるストレスに順応することにとって重要であるが、心血管疾患、高血圧症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈疾患、ＮＡＳＨ、ＡＳＨ、脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ、肝臓肥大、膵臓炎などのある特定の疾患又は状態の一因となるおそれがあるか、又はそれらに対するリスク因子として働くおそれがあることが報告されているので、重要である。さらに、脂質代謝及び免疫応答は、高度に一体化されているので、有害な脂質の蓄積又は脂質シグナル伝達中間体の生成は、複数の組織における免疫調節を妨げ、免疫代謝調節異常の危険なサイクル、並びに脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームに関連する多数の状態及び障害の発症を引き起こすおそれがある。いかなる理論によっても拘泥されることを望むものではないが、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、膜流動性を変調することによって、並びに／又は代謝ホメオスタシス及び免疫ホメオスタシスを促進するように並びに／又は正常化するように免疫調節性シグナル伝達中間体及び機構を変調することによって、本明細書に開示される有益な効果を発揮し、それによって、代謝異常及び炎症異常によって影響を受ける疾患若しくは状態を予防するか、改善するか、又は治療すると考えられる。
[00115]脂質代謝異常及びメタボリックシンドロームに関連する状態及び障害には、例えば：高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症、家族性複合型高脂血症、リポジストロフィー、心血管疾患、高血圧症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈疾患、ＮＡＳＨ、ＡＳＨ、脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ、肝臓肥大、膵臓炎、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過体重及び肥満が含まれる。したがって、脂質代謝異常、メタボリックシンドローム、又は脂質代謝異常若しくはメタボリックシンドロームに関連した状態又は疾患のうちの１つ又は複数を有するか、これらを有することが疑われるか、又はこれらを獲得する素因を有する対象は、本明細書及び全体を通して提供されている方法を使用した治療に適している。
[00116]一部の実施形態では、対象における、１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善するための方法であって、対象に１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善するのに有効な量のアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡ；ＤＭＡ；ＤｉＰＡ；ＤｉＢｕＡ；及びＤ２ＰＡからなる群から選択される。一部の実施形態では、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡである。
[00117]一部の実施形態では、対象において、上昇したＬＤＬレベルを低下させる、低下したＨＤＬレベルを上昇させる、上昇したトリグリセリドレベルを低下させる、上昇したコレステロール／ＨＤＬを低下させる、上昇したＬＤＬ／ＨＤＬを低下させる、上昇したＬＤＬ／トリグリセリドを低下させる、又は上昇した非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬを低下させる方法であって、対象にアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む有効量の医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡ；ＤＭＡ；ＤｉＰＡ；ＤｉＢｕＡ；及びＤ２ＰＡからなる群から選択される。一部の実施形態では、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡである。
[00118]一部の実施形態では、対象において、脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防する方法であって、対象に、対象において脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防するのに有効な量のアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡ；ＤＭＡ；ＤｉＰＡ；ＤｉＢｕＡ；及びＤ２ＰＡからなる群から選択される。一部の実施形態では、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡである。
[00119]一部の実施形態では、本方法は、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルの経口投与を含む。一部の実施形態では、経口投与は、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルの口腔内送達又は胃内送達を提供する。このような経口投与は、例えば、本明細書及び全体を通じて記載されている通り、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤などによって行うことができる。一部の実施形態では、投与ステップは、非経口的に行われる。一部の実施形態では、非経口投与は、経筋肉又は皮下に行われる。一部の実施形態では、経腸投与と非経口投与との組合せが使用されてもよい。
[00120]好適な又は有効な単回用量サイズは、好適な期間にわたり、１回又は複数回投与すると、対象の１種若しくは複数の脂質のレベル及び／又はインスリン抵抗性、血中グルコースレベル、血中Ａ１ｃ率の測定可能な改善を引き起こすことが可能な用量である。好適な又は有効量の単回用量サイズはまた、好適な期間にわたり、１回又は複数回投与されたときに、治療の開始前に確立されたインスリン抵抗性の尺度に比べると、対象におけるインスリン抵抗性の測定可能な変化を引きこすことが可能な用量とすることもできる。用量は、対象が明らかな糖尿病に罹患しているか否かに関わらず、脂質代謝異常、脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態の重症度、及び／又は特定の患者によって経験された任意の他の関連する若しくは関連しない健康因子を含めた、治療される対象の状態に応じて様々となり得る。
[00121]一部の実施形態では、本明細書において提供される方法は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．９ｍｇ／ｋｇ／日、約１．０ｍｇ／ｋｇ／日、約１．１ｍｇ／ｋｇ／日、約１．２ｍｇ／ｋｇ／日、約１．３ｍｇ／ｋｇ／日、約１．４ｍｇ／ｋｇ／日、約１．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１．６ｍｇ／ｋｇ／日、約１．７ｍｇ／ｋｇ／日、約１．８ｍｇ／ｋｇ／日、約１．９ｍｇ／ｋｇ／日、約２．０ｍｇ／ｋｇ／日、約２．１ｍｇ／ｋｇ／日、約２．２ｍｇ／ｋｇ／日、約２．３ｍｇ／ｋｇ／日、約２．４ｍｇ／ｋｇ／日、約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、約２．６ｍｇ／ｋｇ／日、約２．７ｍｇ／ｋｇ／日、約２．８ｍｇ／ｋｇ／日、約２．９ｍｇ／ｋｇ／日、約３．０ｍｇ／ｋｇ／日、約３．１ｍｇ／ｋｇ／日、約３．２ｍｇ／ｋｇ／日、約３．３ｍｇ／ｋｇ／日、約３．４ｍｇ／ｋｇ／日、約３．５ｍｇ／ｋｇ／日、約３．６ｍｇ／ｋｇ／日、約３．７ｍｇ／ｋｇ／日、約３．８ｍｇ／ｋｇ／日、約３．９ｍｇ／ｋｇ／日、約４．０ｍｇ／ｋｇ／日、約４．１ｍｇ／ｋｇ／日、約４．２ｍｇ／ｋｇ／日、約４．３ｍｇ／ｋｇ／日、約４．４ｍｇ／ｋｇ／日、約４．５ｍｇ／ｋｇ／日、約４．６ｍｇ／ｋｇ／日、約４．７ｍｇ／ｋｇ／日、約４．８ｍｇ／ｋｇ／日、約４．９ｍｇ／ｋｇ／日、５．０ｍｇ／ｋｇ／日、約５．１ｍｇ／ｋｇ／日、約５．２ｍｇ／ｋｇ／日、約５．３ｍｇ／ｋｇ／日、約５．４ｍｇ／ｋｇ／日、約５．５ｍｇ／ｋｇ／日、約５．６ｍｇ／ｋｇ／日、約５．７ｍｇ／ｋｇ／日、約５．８ｍｇ／ｋｇ／日、約５．９ｍｇ／ｋｇ／日、約６．０ｍｇ／ｋｇ／日、約６．１ｍｇ／ｋｇ／日、約６．２ｍｇ／ｋｇ／日、約６．３ｍｇ／ｋｇ／日、約６．４ｍｇ／ｋｇ／日、約６．５ｍｇ／ｋｇ／日、約６．６ｍｇ／ｋｇ／日、約６．７ｍｇ／ｋｇ／日、約６．８ｍｇ／ｋｇ／日、約６．９ｍｇ／ｋｇ／日、７．０ｍｇ／ｋｇ／日、約７．１ｍｇ／ｋｇ／日、約７．２ｍｇ／ｋｇ／日、約７．３ｍｇ／ｋｇ／日、約７．４ｍｇ／ｋｇ／日、約７．５ｍｇ／ｋｇ／日、約７．６ｍｇ／ｋｇ／日、約７．７ｍｇ／ｋｇ／日、約７．８ｍｇ／ｋｇ／日、約７．９ｍｇ／ｋｇ／日、８．０ｍｇ／ｋｇ／日、約８．１ｍｇ／ｋｇ／日、約８．２ｍｇ／ｋｇ／日、約８．３ｍｇ／ｋｇ／日、約８．４ｍｇ／ｋｇ／日、約８．５ｍｇ／ｋｇ／日、約８．６ｍｇ／ｋｇ／日、約８．７ｍｇ／ｋｇ／日、約８．８ｍｇ／ｋｇ／日、約８．９ｍｇ／ｋｇ／日、９．０ｍｇ／ｋｇ／日、約９．１ｍｇ／ｋｇ／日、約９．２ｍｇ／ｋｇ／日、約９．３ｍｇ／ｋｇ／日、約９．４ｍｇ／ｋｇ／日、約９．５ｍｇ／ｋｇ／日、約９．６ｍｇ／ｋｇ／日、約９．７ｍｇ／ｋｇ／日、約９．８ｍｇ／ｋｇ／日、約９．９ｍｇ／ｋｇ／日又は約１０．０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップを含む。一部の実施形態では、このような投与量範囲で投与されるアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡ；ＤＭＡ；ＤｉＰＡ；ＤｉＢｕＡ；及びＤ２ＰＡからなる群から選択される。一部の実施形態では、このような投与量範囲で投与されるアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、ＤＥＡである。
[00122]一部の実施形態では、本医薬組成物中のＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルは、約１ｍｇ／ｋｇ／日である。成人ヒトの場合の用量範囲は、一般に、１日あたり３ｍｇ～２ｇである。投与量は、対象の体重に基づいて計算することができる。例えば、約１２０～約１８０ｋｇの平均体重に基づくと、成人ヒトの場合の用量範囲は、１日あたり５０ｍｇ～０．５ｇとすることができ、約８０～約１２０ｋｇの平均体重に基づくと、成人ヒトの場合の用量範囲は、１日あたり１０ｍｇ～１ｇ又は１日あたり５ｍｇ～０．１５ｇとすることができ、約６０～約８０ｋｇの平均体重に基づくと、成人ヒトの場合の用量範囲は、１日あたり２５ｍｇ～０．３ｇとすることができる。本医薬組成物は、投与方法に応じて、例えば、約０．１％～約９９重量%のＤＥＡを含有することができる。本医薬組成物が、投与量単位を含む場合、各単位は、単回用量又は分割用量で、例えば、約１０～２０００ｍｇ、又は約１０～１０００ｍｇ、より典型的には、５ｍｇ～１５０ｍｇの活性成分を含有することができる。当業者は、個々の患者のニーズに基づいた柔軟な投与を認識することができ、投与量は、耐糖能試験などの試験において観察される応答に基づいて、及びベースライン脂質レベル（例えば、治療の開始前に測定した脂質レベル）の評価により、上記の範囲外にあってもよい。したがって、これらの範囲は、単に例示に過ぎないことを理解すべきである。一部の実施形態では、投与量は、継続中の治療レジメンの一部として、診断スクリーニングに基づいて選択され、こうして、必要に応じて、個々の対象の各々に対して投与量の調節が可能となる。
[00123]本方法は、第２の活性成分を投与するステップをさらに含んでもよい。一部の実施形態では、第２の活性成分を投与するステップは、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップとは別である。一部の実施形態では、第２の活性成分は、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物と共投与される。一部の実施形態では、第２の活性成分は、ＤＥＡなどのアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物中に存在する。このような第２の活性成分は、ＤＥＡ以外のアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステル、ビグアニド、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、コルチコステロイド、プレドニゾン、インスリン、リパーゼ阻害剤、オルリスタット、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、エキセンジン、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ルソバスタチン、シンバスタチン、フィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ナイアシン、レプチン、レプチンアゴニスト、メトレレプチン、アミリンアゴニスト、プラムリンチド及びそれらの組合せから選択することができる。
[00124]一部の態様では、本開示は、対象において、脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する状態若しくは疾患を治療又は予防するための、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬組成物の使用を提供する。
[00125]一部の態様では、本開示は、対象に投与されたときに、１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善するための、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む、医薬組成物の使用を提供する。
[00126]一部の態様では、本開示は、対象において脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する状態若しくは疾患を治療又は予防するための医薬の製造における、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルの使用を提供する。
[00127]一部の態様では、本開示は、対象に投与されたときに１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善するための医薬の製造における、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルの使用を提供する。
[00128]一部の態様では、本開示は、対象において、脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する状態若しくは疾患を治療又は予防するための、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む医薬を提供する。
[00129]一部の態様では、本開示は、対象に投与されたときに、１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善するための、アゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む、医薬を提供する。
[00130]実施形態では、本医薬は、以下：ＤＥＡ以外のアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステル、ビグアニド、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、コルチコステロイド、プレドニゾン、インスリン、リパーゼ阻害剤、オルリスタット、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、エキセンジン、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ルソバスタチン、シンバスタチン、フィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ナイアシン、レプチン、レプチンアゴニスト、メトレレプチン、アミリンアゴニスト、プラムリンチド及びそれらの組合せのうちの１つ又は複数を含む、第２の活性成分をさらに含む。
[00131]以下の実施例は、本開示の実施形態を例示するために供されている。これらの実施例は、単なる例示が意図されているに過ぎず、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。同様に、部及び百分率は、特に示さない限り、重量基準である。本明細書で使用する場合、「室温」とは、約２０℃～約２５℃の温度を指す。
実施例１
[001]この実施例では、過体重又は肥満の成人男性志願者に経口投与した場合の、血漿中グルコース、インスリンレベル及び／又は脂質レベルを含めた、インスリン抵抗性及び脂質代謝異常のある特定のマーカー［３０］に及ぼす、ＤＥＡなどのアゼライン酸アルキルの効果の評価を記載する。このコホートは、血中グルコース対照の長期間の基準と考えられている、血液マーカーである糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（Ａ１ｃ）のレベルに基づいた、正常対象から前糖尿病対象までに及んだ［３１］。米国糖尿病協会は、前糖尿病を、Ａ１ｃが５．７％～６．４％と定義しているが、ほぼ５．７％の閾値未満のＡ１ｃを有する患者は、糖尿病を発症するリスクにあるとやはり明記している［３２］。この検討の結果は、ＤＥＡなどのアゼライン酸アルキルは、インスリン抵抗性の状況などにおいて、脂質レベル、すなわち、脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を顕著に改善することができることを実証している。
[002]略称
Ａ１ｃ＝ヘモグロビンＡ１ｃ
ＡＦＬＤ＝アルコール性脂肪性肝疾患
ＢＭＩ＝肥満度指数
ＣＨＬ＝コレステロール
ＤＥＡ＝アゼライン酸ジエチル
ＧＣ－ＭＳ＝ガスクロマトグラフィー－質量分析法
ＨＤＬ＝高密度リポタンパク質
ＬＤＬ＝低密度リポタンパク質
ＮＡＦＬＤ＝非アルコール性脂肪性肝疾患
ＮＡＳＨ＝非アルコール性脂肪性肝炎
ｎｃＨＤＬ＝非コレステロール高密度リポタンパク質
ＯＧＴＴ＝空腹時経口耐糖能試験
Ｔ２Ｄ＝２型糖尿病
ＴＲＧ＝トリグリセリド
[003]物質及び方法：
[004]アゼライン酸ジエチルは、標準的な酸触媒エステル化とその後の分別蒸留を使用してアゼライン酸及びエチルアルコールから合成して、クロマトグラフィー－質量分析法（ＧＣ－ＭＳ）によって求めると、９９％純度までのＤＥＡが生成した。
[005]他のアゼライン酸エステルは、標準的な酸触媒エステル化とその後の分別蒸留を使用して、アゼライン酸及びそれぞれのアルコール（例えば、メチル、プロピル、イソブチル、１－、２－及び３－ペンチル）から合成して、ＤＭＡ、ＤｉＰＡ、ＤｉＢｕＡ、アゼライン酸ジ－（１－ペンチル）（Ｄ１ＰＡ）、（Ｄ２ＰＡ）又はアゼライン酸ジ－（３－ペンチル）（Ｄ３ＰＡ）が生成する。
[006]ヒト試験は、ＩｎｔｅｇＲｅｖｉｅｗ（Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ、米国）における施設内倫理委員会の承認により行った。書面による同意は、インフォームドコンセントのプロトコルＥＰ２０１６０００１に従って、検討対象から得た。委員会は、米国連邦規則集２１ＣＦＲ Ｐａｒｔ５６のＵＳコードに記載されている、ヘルシンキ宣言及び要件の倫理則に準拠して、構成されて運営された。
[007]Ｔ２Ｄのリスクにある大集団（便宜的標本に従う；代表的なデータを抽出する統計学的方法［３３］）をサンプリングすることによって、１７名の対象を採用し、これらの対象が２１日間、治療された後のＯＧＴＴ後に、グルコース、脂質及びインスリンの測定値の変化を測定した。
[008]対象は、２７．２～４３．６ｋｇ／ｍ２の範囲の肥満度指数（ＢＭＩ）、５．０～６．２％の糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）及び８．８～５２μＵ／ｍＬのインスリンレベルを有する過体重から肥満の男性とした。本検討は、Ｔｅｘａｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ、ＴＸ）の臨床試験によって行った。このコホートは、Ｔ２Ｄを発症するリスクにある集団を表す。本試験は、月経周期に関連するインスリン感度の変動を管理するため、男性の参加者に限定した［３４］。対象は、１日あたり、１ｍｇ／ｋｇのＤＥＡの経口用量（「ｑ１ｄ」）を、２１日間服用した。全量で３００ｍＬ中の７５グラムのグルコースを対象に経口投与したＯＧＴＴを、０日目、及び２１日目に再度行い、－３０、－５及び０分時にグルコース測定を、－３０分及び０分時にインスリン測定、並びに３０、６０、９０、１２０及び１８０分時にグルコース測定とインスリン測定の両方を行った（「０分」とは、グルコース溶液を投与した時間である）。薬物作用の可能なシグナルに早期での洞察を得るため、１８０分のタイムポイントを選択した［３５］。血中脂質レベル（トリグリセリド、コレステロール、ＨＤＬ、非コレステロールＨＤＬ及びＬＤＬ）は、０日目の治療の開始前、及び２１日目に再度、測定した。アッセイの誤差は、＜５％とした［３６］。
[009]０日目及び２１日目における様々なマーカー測定の結果を、対応のあるスチューデントＴ検定及びウイルコクソンの符号付き検定の両方を使用して比較した。両方の計算結果；最初に対応のあるスチューデントＴ検定からのｐ値、次いでウイルコクソンの符号付き検定からのｐ値を提示する。一般推定式及びブートストラップを使用して、他の方法により生成した結果を確認した。空腹時グルコースは、－３０、－５及び０分時の測定値の平均として計算し、空腹時インスリンは、－３０及び０分時の測定の平均値として計算した。Ａ１ｃ及び治療前の空腹時血漿中グルコースと、治療後の空腹時血漿中グルコースとの間の関係に関するスピアマンの相関関係係数を計算した。曲線下面積（ＡＵＣ）は、ＯＧＴＴの１８０分間の期間にわたり計算した。分析はすべて、オープンランゲージエンジンＲ３．４．４を使用して行った。統計学的有意性は、α＝０．０５のレベルとした。
[0010]結果
[0013]毎日の経口ＤＥＡが、すべての検討対象によって十分に耐容された；たった１名の対象が、治療の第１週目に一過性の軽度の下痢を経験した。他の有害作用は報告されなかった。試験したエンドポイントに及ぼすＤＥＡの特異的な効果が、表１に要約され、以下に詳細に提示されている。
[0014]グルコース
[0015]グルコース制御に及ぼす経口抗糖尿病剤の効果を評価するために、対象における平均血中糖レベルの尺度と考えられる、糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（「Ａ１ｃ」）のレベルが測定前の２か月間又は３か月間にわたり測定されることが多く、薬物活性は、最初の４～６か月内に明白になる［３７］。Ａ１ｃに及ぼす測定可能な効果は、このような短期間の検討では期待されなかったが、対象において、インスリン抵抗性の相対状態を評価するために、治療前のＡ１ｃレベルを測定し、これを使用した。
[0016]このコホートをＡ１ｃ値の降順によって層別化し（図１）し、６．２、６．１及び６．０％のＡ１ｃを有する３名の対象を、前糖尿病として分類し、５．６～５．７％のＡ１ｃを有する６名の対象を、Ｔ２Ｄのリスクの増大を有するとした。Ａ１ｃが≧５．６％を有する９名の対象のこの部分群は、本明細書において、「高Ａ１ｃ」と称する。５．０～５．４％のＡ１ｃを有しており、且つＴ２Ｄのリスクが低い残りの８名の対象は、「低Ａ１ｃ」と称した。空腹時血漿中グルコースレベルによる層別化によって、≧１００ｍｇ／ｄＬである９名の対象（「高グルコース」）、及び８名の対象が、１００ｍｇ／ｍＬの閾値未満（「低グルコース」）であることが示された。
[0017]血中グルコースに及ぼすＤＥＡの効果を測定するため、対象が糖尿病である可能性がある指標として一般に使用される尺度である、空腹時血漿中グルコースレベルの評価に依った。１００ｍｇ／ｄＬ未満のレベルは、臨床的に正常と見なす一方［３８］、１００～１２５ｍｇ／ｄＬの間の範囲は、前糖尿病の指標である［３９］。１００ｍｇ／ｄＬの閾値では、ヒト身体は、グルコースショックに対するインスリン応答の損傷を有し始める［４０］。標準用量のグルコースを口によって摂取し、摂取後の指定時間時に血液試料を採取したＯＧＴＴを使用した。次に、ＤＥＡの薬学的効果を理解する手段として、血漿中グルコースの測定値を得た。
[0018]１７名の対象のコホート全体を１つの群として解析した場合、治療後の空腹時グルコースが、わずかではあるが、０．１１ｍｇ／ｄＬ（ｐ＝０．９６２；ｐ＝０．９６と有意性のない程度に上昇した。しかし、高グルコース群と高Ａ１ｃ群のどちらの対象でも空腹時グルコースは低下した。ＨｂＡ１ｃ≧５．６％を有する対象の場合、平均低下は、４．２５ｍｇ／ｄＬ（ｐ＝０．１２８；ｐ＝０．２２）であった。空腹時グルコースが≧１００ｍｇ／ｄＬを有する８名の対象において、最大の低下が起こり、これらの対象では、空腹時グルコースは、平均で６．０６ｍｇ／ｄＬ（ｐ＝０．０３３；ｐ＝０．０６）低下した（図２Ａを参照されたい）。治療後の空腹時グルコースの低下は、治療前Ａ１ｃ（ｐ＝－０．５５１）と中程度に相関し、治療前の空腹時血漿中グルコースと強く相関した（ｐ＝－０．７５５）（図２Ｂ）。
[0019]食後のグルコースレベルの変調は、一過性の高血糖症でさえも、心血管及び腎疾患、神経障害及び網膜症に長期影響を及ぼすことを考慮すると、薬物開発［４１］にとって興味深い［４２、４３］。図３Ａは、高Ａ１ｃ及び低Ａ１ｃの対象群において、１８０分時におけるグルコースに及ぼすＤＥＡの効果を示している。１２名の対象の部分群では、ＤＥＡは、２１日目のＯＧＴＴ前の平均グルコースレベルに比べて、１８０分時にグルコースレベルを、２．４％～３１．５％低下させて、平均低下は、２１．７％であった（ｐ＜０．００１；メジアン低下２５．３％）。コホート全体に関すると、１８０分時の平均低下は、５８．６％の増加を示した１つの外れ値（対象番号１）のために、有意ではなかった（９．１４％；ｐ＝０．１３６；０．０５７）。この特定の対象は、７７．４５μＵ／ｍＬの平均空腹時インスリンを有し、ＤＥＡの作用機序を妨害するおそれのある、レプチン抵抗性を有する可能性がある［４４］（未公開データ）。その対象を除外すると、残りの１６名の対象は、治療後の１８０分時に、１３．５％の血漿中グルコースの低下（ｐ＝０．００２；０．００３）を示した。
[0020]ＤＥＡの効果は、３件の個々の前糖尿病の場合の分析によって理解することができる。図３Ｂに示されている通り、対象番号１（Ａ１ｃ６．２％）のグルコース処理プロファイルは、治療後に上昇したが、空腹時及び１８０分時のグルコースレベルは、それぞれ、１２３．８から１１６．３ｍｇ／ｄＬ及び２００．０から１８４．５ｍｇ／ｄＬに低下した。対象番号２（Ａ１ｃ６．１％）及び対象番号３（Ａ１ｃ６．０％）は、１８０分時にグルコースクリアランス速度の改善を経験した（それぞれ、８８．３ｍｇ／ｄＬから６９ｍｇ／ｄＬまで、及び１４６ｍｇ／ｄＬから１１９ｍｇ／ｄＬまで）。
[0021]インスリン
[0022]前糖尿病状態、さらにはＴ２Ｄでは、身体は、インスリンに適切に反応し、インスリン抵抗性がもたらされる。インスリン抵抗性を有する対象は、高い血中グルコース及びインスリンレベルを示す。本発明者らの検討では、空腹時インスリンは、高Ａ１ｃ及び低Ａ１ｃ群では、治療前及び治療後に、＜２５μＵ／ｍＬというほとんど正常な範囲に及び（図４Ａ）、群間差異に有意性はなかった。外れ値は、高Ａ１ｃ群における１名の対象（番号１）であり（図４Ｂも参照されたい）、その治療前の平均空腹時インスリンは、治療後に、７７．４５μＵ／ｍＬから９６．１５μＵ／ｍＬへと上昇した。残りの１６名の対象は、１３．４％（ｐ＝０．００７；０．００９）となる空腹時インスリンの低下を経験した。
[0023]高Ａ１ｃ群と低（≧５．３％）Ａ１ｃ群の両方からの８名の対象（番号２～４、８～１１及び１３）の部分群では、ＤＥＡ治療は、平均空腹時インスリンを３７．８％と有意（ｐ＝０．００４、ｐ＝０．００８）に低下させた（４２．５％のメジアン低下率）。外れ値（対象番号１）を含めた明白な非応答者は、特に、空腹時インスリン、血漿中グルコース及び／又は脂質マーカーのいずれかが正常な治療前レベルを有した。１７名の対象の全員を考慮すると、低下は、０．７μＵ／ｍＬ（ｐ＝０．９１６；ｐ＝０．９６３）であった。高い空腹時血漿中グルコース群では、低下は、２．９７μＵ／ｍＬ（ｐ＝０．７５２；ｐ＝０．８５５）となり、高Ａ１ｃ群では、低下は、０．８４μＵ／ｍＬ（ｐ＝０．９１６；ｐ＝０．９６３）であった。
[0024]３名の前糖尿病対象における個々のインスリンプロファイルに及ぼす治療の効果（図４Ｂ）は、それらのグルコース応答と類似しており（図３Ｂ）、進行前糖尿病を有する対象番号１などの場合では、治療の用量及び／又は期間をさらに最適化する必要があることを示唆する。
[0025]メジアンのインスリン曲線下面積（ＡＵＣ）は、高Ａ１ｃ群では１６６３．５減少したが、低Ａ１ｃ群では、３３８０．２５上昇した。いずれも、統計学的に有意な変化はなかった。ＤＥＡに対するグルコース及びインスリン応答を、コホート全体に関して相関付けた。総合的に、ＤＥＡによって、グルコース及びインスリンに関するＡＵＣ間の相関関係が、治療前の０．２２９から治療後の０．５２３へと増大した（データは図示せず）。
[0026]脂質パネル
[0027]脂質データをコホート全体に関して解析した場合、ＤＥＡは、単独で考慮したいずれのエンドポイント：総コレステロール、ＬＤＬ、ＨＤＬ、非コレステロールＨＤＬ、及びトリグリセリドに対しても統計学的に有意な効果を発揮しなかった（表１を参照されたい）。しかし、ＤＥＡの薬理学的効果は、高Ａ１ｃ群と低Ａ１ｃ群との間で顕著になる（図５Ａ～５Ｅ）。高Ａ１ｃ群中の２名の対象における異常な総コレステロール（＞２００ｍｇ／ｄＬ）は、低下したか、又は正常レベルに戻った。メジアン総コレステロールは、高Ａ１ｃ群では、１ｍｇ／ｄＬ低下したが、低Ａ１ｃ群では、９ｍｇ／ｄＬ上昇した（図５Ａ）。ＬＤＬは、高Ａ１ｃ群では、＜１００ｍｇ／ｄＬの正常値へと低下する傾向を示したが、低Ａ１ｃ群では、それほどではなかった（図５Ｂ）。ＨＤＬ及び非コレステロールＨＤＬは、すべての対象において、正常範囲内（＞４０ｍｇ／ｄＬ及び＜１３０ｍｇ／ｄＬ）にあり、治療により有意に影響を受けなかった（図５Ｃ及び５Ｄ）。高Ａ１ｃ群では、治療前に＞１５０ｍｇという異常なトリグリセリドを有した２名の対象を含めた８名の対象において、高いトリグリセリドは、治療後に正常なレベルにまで低下した（図５Ｅ）。
[0028]対照的に、脂質比には、実質的な差異は観察されなかった。総コレステロールは、ＤＥＡ治療によってほとんど影響を受けないままであったが、総コレステロール／ＨＤＬの比は、５．３６％（ｐ＝０．０２５；ｐ＝０．０４１）と有意に低下した。この低下は、７．９９％の低下（ｐ＝０．０１７；ｐ＝０．０６８）を示した、高Ａ１ｃ群によって主に推進された；図６Ａも参照されたい。同様に、ＬＤＬ／ＨＤＬは、１７名のすべての対象において、６．４６％低下した（ｐ＝０．０１１；ｐ＝０．０２）。高Ａ１ｃ対象のうち、この低下は、９．８％（ｐ＝０．００８；ｐ＝０．０２）となった；図６Ｂも参照されたい。ＬＤＬ／トリグリセリド及びトリグリセリド／ＨＤＬの比は、高Ａ１ｃ群と低Ａ１ｃ群との間で、有意な差異はなかったが、いく人かの個体は、明確な改善を経験した（図６Ｃ及び６Ｅ）。興味深いことは、心血管疾患の予測因子であるトリグリセリド／ＨＤＬの比に及ぼす治療の効果であり［３９］、これは、低Ａ１ｃでは１５％増加した（治療後に３．９から４．６まで）が、高Ａ１ｃ群では、１１％低下した（３．４から３．０まで）。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の発病の予測因子である、非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬ比において、有意な改善がやはり観察され［４５］、この比は、コホート全体では、６．６％（ｐ＝０．０２５；ｐ＝０．０５７）低下し、高Ａ１ｃ群では９．８％（ｐ＝０．０２５；ｐ＝０．０７４）低下した；図６Ｄも参照されたい。
[0029]図７は、コホート全体、及び低Ａ１ｃ群と高Ａ１ｃ群の両方に関する脂質パネルの結果を例示している。ＨＤＬ／ＬＤＬ、総コレステロール／ＨＤＬ及びトリグリセリドに関して、Ａ１ｃ部分群間に大きな差異が明白であった。総合的に、高Ａ１ｃ群と低Ａ１ｃ群との間の脂質パネルの差異により、ＤＥＡに対する適応応答があることが示唆された。
[0030]いくつかの統計学的解析方法を使用する、この実施例１に開示される結果のデータマイニングにより、脂質代謝異常及びインスリン抵抗性のマーカー（例えば、本明細書に開示される血漿中脂質レベル、血漿中脂質比及び血漿中グルコースレベル）に及ぼすＤＥＡの効果の統計学的有意性を確認した。空腹時血漿中グルコースに関すると、ＤＥＡの効果は、前糖尿病対象、及びＴ２Ｄのリスクが高い対象では有意であった（例えば、高Ａ１ｃ部分群及び高空腹時血漿中グルコース（ＦＰＧ）群）。明白な非応答者は、Ｔ２Ｄ又は前糖尿病の臨床的指標を有さず、したがって、抗糖尿治療法を必要とする集団と考えられなかった。この試験群における一致しない応答により、正常対象は、ＤＥＡからの恩恵を受けないたこと、及び脂質代謝異常又はインスリン抵抗性の兆候を有する対象は、ＤＥＡ治療に応答して、臨床的治療指数の改善を示すことが示唆される。一層高いインスリン抵抗性を有する個体は、ＤＥＡ治療時にさらに一層大きな改善を経験した。Ｔ２Ｄリスク又は前糖尿病の範囲に分類された対象は、血漿中グルコースだけではなくインスリンレベルも改善することも証明した。これらの結果は、ＤＥＡ治療時に、膵臓は、インスリン産生にそれほど強力に機能しないこと、及び後期Ｔ２Ｄにおいて観察される通り、「消費し尽した」可能性は低いことを示唆している［４６］。
[0031]本明細書に提示されている通り、メトホルミン及びＤＥＡのある特定の効果を比較すると、以下の表２に提示されている通り、メトホルミンよりもＤＥＡに多数の類似性及び利点があることが明らかになった。
[0032]例えば、２８日間の検討において、ＩＩ型糖尿病を有する１６名の対象では、メトホルミンは、空腹時グルコースを低下させたが、インスリンレベルには影響を及ぼさなかった［４７］。少なくとも８週間の無作為化試験における４７５０名の前糖尿病対象のメタ解析において、メトホルミンにより、プラセボ又は未治療に比べると、空腹時グルコース（－４．５％）、空腹時インスリン（－１４．４％）及びＬＤＬ（－５．６％）は低下し、ＨＤＬ（５．０％）は上昇した［４８］。本明細書に提示されている２１日間の検討において、空腹時血漿中グルコースは、５．９％低下し、空腹時インスリンは、３８％、低下した。１５年間の検討において、メトホルミンによって、プラセボに比較して、糖尿病の出現率が１７％低下し、最も利益を受けた部分群は、より高いベースライン血漿中グルコース又はＡ１ｃを有する対象を含んだ［４９］。本明細書に提示されているデータは、ＤＥＡは、さらに進行した糖尿病の病変、並びに脂質代謝異常、及び脂質代謝異常に関連する状態若しくは疾患の治療又は予防にさらに一層有効となり得ることを示している。
[0033]メトホルミン［５１］も本明細書に提示されているＤＥＡ投与も、低血糖を引き起こさなかった。脂質レベルに及ぼすＤＥＡの本明細書に提示されている効果は、メトホルミン少なくとも質的に類似しており、多数の点で、メトホルミンよりも優れていた［４７］。例えば、ＤＥＡは、ＬＤＬ／ＨＤＬ比を顕著に改善し、３週間で達成された９．８％の低下は、スタチンにナイーブな個体におけるメトホルミンによる１年間の治療後に報告された１１．７％の低下と同等であった［５２］。さらに、ＤＥＡの経口投与は十分に耐容された一方、メトホルミンは、４名の使用者のうちの１名において、重症な胃腸管の副作用を引き起こし、５％の患者が、メトホルミンに全く耐容することができない［５３］。
[0034]メトホルミンは、体重減少［５４］を誘発すること、心血管疾患［５５］及びがん［５６］のリスクの低下すること、及び生命延長を促進［５７、５８］することによる、肥満に対する治療として提唱されてきた。多数の尺度により、メトホルミンを用いて報告されたものよりも優れた本明細書に提示されている結果は、これらの適応症、及び同様にこれらの適応症に関連する他の疾患又は状態においてＤＥＡが有用であることを実証している。
[0035]一層高いインスリン抵抗性を有する対象における、ＤＥＡのグルコース及びインスリン効果とは異なり、対象検討のコホート全体において、コレステロール／ＨＤＬ、ＬＤＬ／ＨＤＬ［５９］及び非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬ［６０］の診断による脂質比に、有意な改善が観察された。これらの対象は、過体重又は肥満のどちらかであり、したがって、組織慢性炎症（ｍｅｔａｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）［６１］、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨ［６２］、ＩＩ型糖尿病、心血管疾患、脳卒中、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化及びがんを含めた、メタボリックシンドロームに関連する状態及び疾患に対するリスクにあった。
[0036]現在、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを治療する薬物は承認されておらず、脂質をベースとするメタボリックシンドロームの合併症は、現在、スタチンで治療されている［６３］。本明細書に開示されるＤＥＡ投与とスタチンとには、スタチン（２６．７％、１８～２４か月間の検討［６４］）に対して、ＤＥＡの場合（９．８％、本明細書に開示される２１日間の検討）のＬＤＬ／ＨＤＬ比の低下を除いて、統計学的に有意なエンドポイントに重複は見られなかった。しかし、スタチンは、とりわけ、高炭水化物食［６６］を摂取した場合、高血糖症及びＩＩ型糖尿病［６５］に対するリスクが増大することが報告されており、その有害作用は、メタボリックシンドロームによってさらに悪化する重症な筋肉状態である横紋筋融解症を含む［６７］。したがって、スタチンを耐容することができない対象集団は、脂質代謝異常によって始まり推進される進行性疾患のリスクを低下させることができる、ＤＥＡ治療から利益を受けることができる。
[0037]実施例２
[0038]この実施例では、食事により誘発されたインスリン抵抗性及び糖尿病を有する、ほぼ２７のＢＭＩの１名の男性対象において、口腔内送達又は胃内送達のいずれかで投与した場合の、インスリン抵抗性及び脂質代謝異常のある特定のマーカー、すなわち血漿中グルコース、インスリンレベル及び／又は脂質レベル［３０］に及ぼす、ＤＥＡなどのアゼライン酸アルキルの効果の評価を記載する。
[0039]物質及び方法：
[0040]アゼライン酸ジエチルは、標準的な酸触媒エステル化とその後の分別蒸留を使用してアゼライン酸及びエチルアルコールから合成して、クロマトグラフィー－質量分析法（ＧＣ－ＭＳ）によって求めると、９９純度までのＤＥＡを生成した。蒸留した９９％のＤＥＡ蒸留生成物を、以下に示されている口腔内送達用の非製剤化形態、非カプセル封入形態など（すなわち、「そのまま」）で投与した。
[0041]胃内送達に関すると、９９％のＤＥＡ蒸留生成物をサイズ００の硬質ゼラチンカプセル（ＰｕｒｅＣａｐｓ 米国、Ｐｈｉｌｍｏｎｔ、ＮＹ）に入れて、水を飲みながら飲み込むことによって胃内送達するよう投与した。
[0042]他のアザライン酸エステルは、標準的な酸触媒エステル化とその後の分別蒸留を使用して、アザライン酸及びそれぞれのアルコール（メチル、プロピル、イソブチル、１－、２－及び３－ペンチル、並びにシクロヘキシル）から合成し、ＤＭＡ、ＤＩＰＡ、ＤｉＢｕＡ、Ｄ１ＰＡ、Ｄ２ＰＡ及びＤ３ＰＡを生成する。
[0043]空腹時血中グルコースレベルは、ＵｎｉＳｔｒｉｐ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｅｓｔ ｓｔｒｉｐｓ（ＵｎｉＳｔｒｉｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ、Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ、ＮＣ）及びＯｎｅＴｏｕｃｈＵｌｔｒａ２血糖値計（ＬｉｆｅＳｃａｎ ＯｎｅＴｏｕｃｈ、Ｔａｍｐａ．ＦＬ）を使用して測定した。
[0044]糖化ヘモグロビンＡ１ｃ（Ａ１ｃ）の血中レベルは、製造業者の使用説明書に準拠して、Ａ１Ｃ Ｎｏｗ＋試料希釈キット、試験カートリッジ、及びモニター（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用して測定した。
[0045]コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール及びトリグリセリドの空腹時血中レベルを、製造業者の使用説明書に準拠し、Ｌｉｐｉｄ Ｐａｎｅｌ ＰＴＳ ｔｅｓｔ ｓｔｒｉｐｓ及びＣａｒｄｉｏＣｈｅｋ Ｐ－Ａ ｔｅｓｔ ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を用いて測定した。
[0046]結果
[0047]図８は、０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇで提供されたＤＥＡ用量の関数としての、総コレステロール、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、トリグリセリド及び計算したＬＤＬ（ＬＤＬ計算値）の測定濃度（ｍｇ／ｄＬ）に及ぼす口腔内ＤＥＡ送達の効果を示す。結果は、総コレステロール、トリグリセリド及び計算したＬＤＬは、ＤＥＡを投与しなかった場合（すなわち、「０」ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ）に観察されたレベルに比べて、投与したＤＥＡ量のすべてにおいて、口腔内送達に応答して、すべて低下したことを実証している。これらの脂質の一層顕著な低下効果は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ用量の場合に観察され、最も大きな低下効果は、０．５ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ用量において観察された。結果はまた、ＨＤＬレベルは、ＤＥＡを投与しなかった場合（すなわち、「０」ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ）に観察されたレベルに比べて、試験したＤＥＡ用量のすべてにおいて上昇したことを実証している。総合的に、これらの結果は、ＤＥＡの口腔内送達は、測定した脂質のすべてに対して、脂質プロファイル／脂質レベルの改善をもたらすことを実証している。
[0048]図９は、０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇで提供されたＤＥＡ用量の関数としての、測定された総コレステロール濃度／高密度リポタンパク質濃度（ＴＣ／ＨＤＬ）比に及ぼす口腔内ＤＥＡ送達の効果を示す。結果は、試験したＤＥＡ量のすべてにおいて、ＤＥＡ投与しないで測定されたＴＣ／ＨＤＬ比（ｒａｔｉｏｎ）に比べて、ＤＥＡの口腔内送達時のＴＣ／ＨＤＬ比が低下したこと（すなわち、改善されたこと）を実証しており、ＴＣ／ＨＤＬ比の一層の低下効果が、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び２ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ用量を用いた場合に観察された。このＴＣ／ＨＤＬ比率は、０．５ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ投与量を用いた場合に最も低下した。
[0049]図１０は、３００ｍＬの体積中で７５グラムのグルコースを摂取して０時間、１時間、２時間及び４時間後に測定したＯＧＴＴの状況（すなわち、「期間中」）における、血漿中グルコース濃度（ｍｇ／ｄＬ）に及ぼす、０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇのＤＥＡの口腔内送達の効果を示している。結果は、ＯＧＴＴの状況において、ＤＥＡの口腔内投与により血漿中グルコースレベルが低下（改善）し、最も顕著な低下（改善）は、０．５ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ投与量において観察されたことを実証している。
[0050]図１１は、ＯＧＴＴの状況（すなわち、「期間中」）における、血漿中グルコース濃度（ｍｇ／ｄＬ）に及ぼす、０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇのＤＥＡの口腔内送達の効果を示している。結果は、空腹時ＯＧＴＴの状況において、ＤＥＡの口腔内投与により血漿中グルコースレベルが低下（改善）し、最も顕著な低下（改善）は、０．５ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ投与量において観察されたことを実証している。
[0051]図１２は、３００ｍＬの体積中で７５グラムのグルコースを摂取して１時間後に測定したＯＧＴＴの状況（すなわち、「期間中」）における、血漿中グルコース濃度（ｍｇ／ｄＬ）に及ぼす、０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇのＤＥＡの口腔内送達の効果を示している。結果は、ＤＥＡ投与量のすべてにおいて、ＯＧＴＴの状況において、ＤＥＡの口腔内投与により、血漿中グルコースレベルが低下（改善）し、一層顕著な低下（改善）が、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ投与量において観察され、最も顕著な低下（改善）は、０．５ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ投与量において観察されたことを実証している。
[0052]図１３は、３００ｍＬの体積中で７５グラムのグルコースを摂取して２時間後に測定したＯＧＴＴの状況（すなわち、「期間中」）において、血漿中グルコース濃度（ｍｇ／ｄＬ）に及ぼす、０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇのＤＥＡの口腔内送達の効果を示している。結果は、ＤＥＡ投与量のすべてにおいて、ＯＧＴＴの状況では、ＤＥＡの口腔内投与により、血漿中グルコースレベルが低下（改善）し、一層顕著な低下（改善）は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ投与量において観察され、最も顕著な低下（改善）は、０．５ｍｇ／ｋｇ及び１ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ投与量において観察されたことを実証している。
[0053]図１４は、３００ｍＬの体積中で７５グラムのグルコースを摂取して４時間後に測定したＯＧＴＴの状況（すなわち、「期間中」）における、血漿中グルコース濃度（ｍｇ／ｄＬ）に及ぼす、０ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇのＤＥＡの口腔内送達の効果を示している。結果は、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ投与量におけるＯＧＴＴの状況において、ＤＥＡの口腔内投与により、血漿中グルコースレベルが低下（改善）し、一層顕著な低下（改善）が、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び４ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ投与量において観察されたことを実証している。
[0054]図１５は、表示ＤＥＡ投与量で測定した、総コレステロール（ＴＣ）レベル、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル、トリグリセリドレベル、計算した低密度リポタンパク質（ＬＤＬ計算値）レベル及びＴＣ／ＨＤＬ比に及ぼす、口腔内ＤＥＡ送達（上側パネル）及び胃内送達（下側パネル）の効果を示している（一番左のカラム；ＤＥＡ投与量はｍｇ／ｋｇの単位）。この結果は、ＤＥＡの口腔内送達と胃内送達の両方で、ＤＥＡを投与しなかった場合（「０」ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ）に比べて、試験したＤＥＡ投与量のすべてにおいて、測定したＴＣ、トリグリセリド及びＬＤＬ計算値のレベル並びにＴＣ／ＨＣＬ比が低下（すなわち、改善）したことを実証している。この結果は、ＤＥＡの口腔内送達と胃内送達の両方で、ＤＥＡを投与しなかった場合（「０」ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ）に比べて、ＤＥＡ投与量のすべてにおいて、ＨＣＬレベルが上昇（すなわち、改善）したことも実証している。示されている脂質レベル及び比の一層顕著な改善は、例えば、口腔内送達時に１ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ用量において、及び胃内送達時には、０．２５ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ用量において観察された。
[0055]図１６は、３００ｍＬの体積中で７５グラムのグルコースを摂取して０時間、１時間、２時間及び４時間後に測定したＯＧＴＴの状況（すなわち、「期間中」）における、表示されたときにおいて測定した、血漿中グルコースレベル（ｍｇ／ｄＬ）に及ぼす、口腔内ＤＥＡ送達（上側パネル）及び胃内送達（下側パネル）の効果を示している。この結果は、ＤＥＡの口腔内送達と胃内送達の両方で、ＤＥＡを投与しなかった場合（「０」ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ）に比べて、試験したＤＥＡ投与量のほとんど及びグルコース摂取後のタイムポイントにおいて、血漿中グルコースレベルが低下（すなわち、改善）したことを実証している。血漿中グルコースレベルの一層顕著な改善は、例えば、口腔内送達時には０．５ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ用量において、及び胃内送達時には０．２５ｍｇ／ｋｇのＤＥＡ用量において観察された。
[0056]図１７は、口腔内送達及び胃内送達（左列）による表示ＤＥＡ用量における脂質レベル（上側パネル）及び血漿中グルコースレベル（下側パネル）の表示した測定値の比較、並びにスチューデントの対応のある両側Ｔ検定、等分散分析Ｔ（Ｔ検定）によって決定した、各測定に関する、送達様式間の違いの統計学的関連性の評価を提示している。結果は、例えば、ＤＥＡの口腔内送達により、ＤＥＡの胃内送達の場合に観察された改善に比べて、総コレステロール及び総コレステロール／高密度リポタンパク質（ＴＣ／ＨＤＬ）比の統計学的に有意な一層大きな改善がもたらされたことを示している。この結果はまた、ＯＧＴＴの状況において、例えば、ＤＥＡの口腔内送達により、３００ｍＬの体積中の７５グラムのグルコースを摂取して０時間及び４時間後の血漿中グルコースレベルのかなり有意性のある一層大きな改善がもたらされたことを示している。
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［関連出願］
[001]本特許出願は、発明者のＲｏｂｅｒｔ Ｔ．ＳＴＲＥＥＰＥＲ及びＥｌｚｂｉｅｔａ ＩＺＢＩＣＫＡを指名する、「ＡＺＥＬＡＩＣ ＡＣＩＤ ＥＳＴＥＲＳ ＩＮ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ ＯＲ ＰＲＥＶＥＮＴＩＯＮ ＯＦ ＤＹＳＬＩＰＩＤＥＭＩＡ ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＣＯＮＤＩＴＩＯＮＳ」と題する、２０２０年２月１９日出願の米国仮特許出願第６２／９７８，７８５号への優先権を主張する。上記の特許出願の全内容が、参照により本明細書に組み込まれている。
［付記］
本発明は以下の実施形態を含む。
１． 対象において、脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防する方法であって、前記対象に、前記対象において前記脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防するのに有効な量のアゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルを含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
２． 前記治療又は予防することが、前記対象における１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善することを含む、実施形態１に記載の方法。
３． 前記改善することが、前記対象において、上昇した低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベルを低下させること、低下した高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベルを上昇させること、上昇したトリグリセリドレベルを低下させること、上昇した総コレステロール対ＨＤＬ比（コレステロール／ＨＤＬ）を低下させること、上昇したＬＤＬ対ＨＤＬ比（ＬＤＬ／ＨＤＬ）を低下させること、上昇したＬＤＬ対トリグリセリド比（ＬＤＬ／トリグリセリド）を低下させること、又は上昇した非コレステロールＨＤＬ対ＨＤＬ比（非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬ）を低下させることを含む、実施形態１又は２に記載の方法。
４． 前記脂質代謝異常が、以下：
上昇したＬＤＬレベル、低下したＨＤＬレベル、上昇したトリグリセリドレベル、上昇したコレステロール／ＨＤＬ、上昇したＬＤＬ／ＨＤＬ、上昇したＬＤＬ／トリグリセリド及び上昇した非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬ
のうちの少なくとも１つを含む、実施形態１～３のいずれか一項に記載の方法。
５． 前記脂質代謝異常、又は前記脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態が、以下：
高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症、家族性複合型高脂血症、リポジストロフィー、心血管疾患、高血圧症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈疾患、ＮＡＳＨ、ＡＳＨ、脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ、肝臓肥大、膵臓炎、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過体重及び肥満
のうちの１つ又は複数を含む、実施形態１～４のいずれか一項に記載の方法。
６． 前記医薬組成物が、アゼライン酸ジエチル（ＤＥＡ）、アゼライン酸ジメチル（ＤＭＡ）、アゼライン酸ジ－イソプロピル（ＤｉＰＡ）、アゼライン酸ジ－イソブチル（ＤｉＢｕＡ）及びアゼライン酸ジ－２－ペンチル（Ｄ２ＰＡ）からなる群から選択されるアゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルを含む、実施形態１～５のいずれか一項に記載の方法。
７． 前記医薬組成物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の用量の前記アゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルを含む、実施形態１～６のいずれか一項に記載の方法。
８． 前記医薬組成物がＤＥＡを含む、実施形態１～７のいずれか一項に記載の方法。
９． 前記医薬組成物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、約０．２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、又は約４ｍｇ／ｋｇ／日の用量のＤＥＡを含む、実施形態１～８のいずれか一項に記載の方法。
１０． 前記対象が、インスリン抵抗性、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過体重又は肥満のうちの少なくとも１つを有するか、これらを有することが疑われるか、又はこれらを獲得する素因を有することが疑われる、実施形態１に記載の方法。
１１． 前記対象が、２５から３０未満の肥満度指数（ＢＭＩ）を有するか、又は３０以上のＢＭＩを有する、実施形態１に記載の方法。
１２． 前記医薬組成物が、前記アゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルの口腔内送達用に製剤化されている、実施形態１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１３． 前記医薬組成物が、前記アゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルの胃内送達用に製剤化されている、実施形態１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１４． 前記投与するステップが非経口投与により行われる、実施形態１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１５． 前記投与するステップが経腸投与により行われる、実施形態１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１６． 前記投与するステップが、経口、経筋肉、皮下、静脈内又はそれらの組合せで行われる、実施形態１～１１のいずれか一項に記載の方法。
１７． 第２の活性成分を投与するステップをさらに含み、前記第２の活性成分は、アゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルを含む前記医薬組成物と別に投与されるか、又はアゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルを含む前記医薬組成物と共投与されるかのいずれかである、実施形態１～１６のいずれか一項に記載の方法。
１８． 前記アゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルを含む前記医薬組成物中に存在する第２の活性成分を投与するステップをさらに含む、実施形態１～１７のいずれか一項に記載の方法。
１９． 前記第２の活性成分が、以下：
ＤＥＡ以外のアゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステル、ビグアニド、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、コルチコステロイド、プレドニゾン、インスリン、リパーゼ阻害剤、オルリスタット、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、エキセンジン、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ルソバスタチン、シンバスタチン、フィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ナイアシン、レプチン、レプチンアゴニスト、メトレレプチン、アミリンアゴニスト、プラムリンチド及びそれらの組合せ
のうちの１つ又は複数を含む、実施形態１～１８のいずれか一項に記載の方法。
２０． 前記インスリンが、短期間作用型製剤、中期作用型製剤、長期間作用型製剤、又はそれらの組合せとして製剤化されている、実施形態１９に記載の方法。
２１． 前記医薬組成物が、活性成分として、ＤＥＡから実質的になる、実施形態１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２２． 前記医薬組成物が、活性成分として、ＤＥＡからなる、実施形態１～２０のいずれか一項に記載の方法。
２３． 前記対象が、インスリン抵抗性又はＩＩ型糖尿病を有する、実施形態１～２２のいずれか一項に記載の方法。
２４． 対象において、脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防する方法であって、対象に、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲でＤＥＡを含む、有効量の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
２５． 前記治療又は予防することが、前記対象における１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善することを含む、実施形態２４に記載の方法。
２６． 前記改善することが、前記対象において、上昇したＬＤＬレベルを低下させること、低下したＨＤＬレベルを上昇させること、上昇したトリグリセリドレベルを低下させること、上昇したコレステロール／ＨＤＬを低下させること、上昇したＬＤＬ／ＨＤＬを低下させること、上昇したＬＤＬ／トリグリセリドを低下させること、又は上昇した非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬを低下させることを含む、実施形態２４又は２５に記載の方法。
２７． 第２の活性成分を投与するステップをさらに含み、前記第２の活性成分は、ＤＥＡを含む前記医薬組成物と別に投与されるか、又はＤＥＡを含む前記医薬組成物と共投与されるかのいずれかである、実施形態２４～２６のいずれか一項に記載の方法。
２８． ＤＥＡを含む前記医薬組成物中に存在する第２の活性成分を投与するステップをさらに含む、実施形態２４～２７のいずれか一項に記載の方法。
２９． 前記第２の活性成分が、以下：
ＤＥＡ以外のアゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステル、ビグアニド、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、コルチコステロイド、プレドニゾン、インスリン、リパーゼ阻害剤、オルリスタット、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、エキセンジン、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ルソバスタチン、シンバスタチン、フィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ナイアシン、レプチン、レプチンアゴニスト、メトレレプチン、アミリンアゴニスト、プラムリンチド及びそれらの組合せ
のうちの１つ又は複数を含む、実施形態２４～２８のいずれか一項に記載の方法。
３０． 前記インスリンが、短期間作用型製剤、中期作用型製剤、長期間作用型製剤、又はそれらの組合せとして製剤化されている、実施形態２４～２９のいずれか一項に記載の方法。
３１． 前記対象が、２５から３０未満のＢＭＩを有するか、又は３０以上のＢＭＩを有する、実施形態２４～３０のいずれか一項に記載の方法。
３２． 前記医薬組成物が、前記ＤＥＡの口腔内送達用に製剤化されている、実施形態２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
３３． 前記医薬組成物が、前記ＤＥＡの胃内送達用に製剤化されている、実施形態２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
３４． 前記投与するステップが非経口投与により行われる、実施形態２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
３５． 前記投与するステップが経腸投与により行われる、実施形態２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
３６． 前記投与するステップが、経筋肉、皮下、静脈内又はそれらの組合せで行われる、実施形態２４～３１のいずれか一項に記載の方法。
３７． 口腔内送達又は胃内送達のいずれかのためのアゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルを含み、前記アゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルは、約０．２５ｍｇ／ｍｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量にある、医薬組成物。
３８． 前記アゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルが、ＤＥＡ、ＤＭＡ、ＤｉＰＡ、ＤｉＢｕＡ及びＤ２ＰＡからなる群から選択される、実施形態３７に記載の医薬組成物。
３９． 前記アゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルがＤＥＡである、実施形態３７又は３８に記載の医薬組成物。
４０． 前記用量が、対象に投与されたときに、１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善するのに有効である、実施形態３７～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４１． 前記用量が、対象に投与されたときに、上昇したＬＤＬレベルを低下させること、低下したＨＤＬレベルを上昇させること、上昇したトリグリセリドレベルを低下させるころ、上昇したコレステロール／ＨＤＬを低下させること、上昇したＬＤＬ／ＨＤＬを低下させること、上昇したＬＤＬ／トリグリセリドを低下させること、又は上昇した非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬを低下させることに有効である、実施形態３７～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４２． 前記用量が、対象に投与されたときに、脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する疾患若しくは状態を治療又は予防するのに有効である、実施形態３７～４１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４３． 脂質代謝異常に関連する前記疾患又は状態が、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症、家族性複合型高脂血症、リポジストロフィー、心血管疾患、高血圧症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈疾患、ＮＡＳＨ、ＡＳＨ、脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ、肝臓肥大、膵臓炎、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過体重及び肥満からなる群から選択される、実施形態３７～４２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
４４． 対象に投与されたときに１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善するための、アゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルを含む、医薬組成物の使用。
４５． １つ又は複数の脂質レベルの異常を改善することが、対象に投与されたときに、上昇したＬＤＬレベルを低下させること、低下したＨＤＬレベルを上昇させること、上昇したトリグリセリドレベルを低下させること、上昇したコレステロール／ＨＤＬを低下させること、上昇したＬＤＬ／ＨＤＬを低下させること、上昇したＬＤＬ／トリグリセリドを低下させること、又は上昇した非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬを低下させることを含む、実施形態４４に記載の使用。
４６． 脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する状態若しくは疾患を治療又は予防することを含む、実施形態４４又は４５に記載の使用。
４７． 脂質代謝異常に関連する前記疾患又は状態が、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症、家族性複合型高脂血症、リポジストロフィー、心血管疾患、高血圧症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈疾患、ＮＡＳＨ、ＡＳＨ、脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ、肝臓肥大、膵臓炎、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過体重及び肥満からなる群から選択される、実施形態４４～４６のいずれか一項に記載の使用。
４８． 前記医薬組成物がＤＥＡを含む、実施形態４４～４７のいずれか一項に記載の使用。
４９． 前記ＤＥＡが、口腔内送達用又は胃内送達用に製剤化されている、実施形態４４～４８のいずれか一項に記載の使用。
５０． 前記ＤＥＡが、約０．２５ｍｇ／ｍｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、実施形態４４～４９のいずれか一項に記載の使用。
５１． 対象において脂質代謝異常、又は脂質代謝異常に関連する状態若しくは疾患を治療又は予防するための医薬の製造における、アゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルの使用。
５２． 前記治療又は予防することが、前記対象に投与されたときに、１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善することを含む、実施形態５１に記載の使用。
５３． 前記治療又は予防することが、前記対象に投与されたときに、上昇したＬＤＬレベルを低下させること、低下したＨＤＬレベルを上昇させること、上昇したトリグリセリドレベルを低下させること、上昇したコレステロール／ＨＤＬを低下させること、上昇したＬＤＬ／ＨＤＬを低下させること、上昇したＬＤＬ／トリグリセリドを低下こと、又は上昇した非コレステロールＨＤＬ／ＨＤＬを低下させることを改善することを含む、実施形態５１又は５２に記載の使用。
５４． 脂質代謝異常に関連する前記疾患又は状態が、以下：
高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型高脂血症、家族性複合型高脂血症、リポジストロフィー、心血管疾患、高血圧症、脳卒中、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、冠動脈疾患、ＮＡＳＨ、ＡＳＨ、脂肪肝疾患、ＮＡＦＬＤ、肝臓肥大、膵臓炎、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、前糖尿病、ＩＩ型糖尿病、過体重及び肥満
のうちの１つ又は複数を含む、実施形態５１～５３のいずれか一項に記載の使用。
５５． 前記アゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルがＤＥＡを含む、実施形態５１～５４のいずれか一項に記載の使用。
５６． 前記ＤＥＡが、口腔内送達用又は胃内送達用に製剤化されている、実施形態５１～５５のいずれか一項に記載の使用。
５７． 前記ＤＥＡが、約０．２５ｍｇ／ｍｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、実施形態５１～５６のいずれか一項に記載の使用。

Claims (13)

  1. 脂質代謝異常を治療又は予防するための、口腔内送達用医薬組成物であって、対象において前記脂質代謝異常を治療又は予防するのに有効な量のアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルを含む、医薬組成物。
  2. 前記アゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルが、アゼライン酸ジエチル（ＤＥＡ）、アゼライン酸ジメチル（ＤＭＡ）、アゼライン酸ジ－イソプロピル（ＤｉＰＡ）、及びアゼライン酸ジ－イソブチル（ＤｉＢｕＡ）からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記医薬組成物がＤＥＡを含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 第２の活性成分をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記第２の活性成分が、以下：
    ＤＥＡ以外のアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステル、ビグアニド、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、コルチコステロイド、プレドニゾン、インスリン、リパーゼ阻害剤、オルリスタット、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、エキセンジン、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ルソバスタチン、シンバスタチン、フィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ナイアシン、レプチン、レプチンアゴニスト、メトレレプチン、アミリンアゴニスト、プラムリンチド及びそれらの組合せ
    のうちの１つ又は複数を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記インスリンが、短期間作用型製剤、中期作用型製剤、長期間作用型製剤、又はそれらの組合せとして製剤化されている、請求項５に記載の医薬組成物。
  7. 活性成分として、ＤＥＡから実質的になる、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 活性成分として、ＤＥＡからなる、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 対象において、脂質代謝異常を治療又は予防するための、口腔内送達用医薬組成物であって、０．１ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日の有効量のＤＥＡを含む、医薬組成物。
  10. 第２の活性成分をさらに含む、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記第２の活性成分が、以下：
    ＤＥＡ以外のアゼライン酸Ｃ１～Ｃ４アルキルエステル、ビグアニド、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン、チアゾリジンジオン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、コルチコステロイド、プレドニゾン、インスリン、リパーゼ阻害剤、オルリスタット、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）アゴニスト、エキセンジン、エクセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ルソバスタチン、シンバスタチン、フィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ナイアシン、レプチン、レプチンアゴニスト、メトレレプチン、アミリンアゴニスト、プラムリンチド及びそれらの組合せ
    のうちの１つ又は複数を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記インスリンが、短期間作用型製剤、中期作用型製剤、長期間作用型製剤、又はそれらの組合せとして製剤化されている、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. アゼライン酸Ｃ １ ～Ｃ ４ アルキルエステルを含む、対象に投与されたときに１つ又は複数の脂質レベルの異常を改善するための、口腔内送達用医薬組成物。
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