JP7702968B2 - アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレートの製造方法 - Google Patents
アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレートの製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート４を作製するための、新規な技術規模の方法に関する。アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート４は、ＷＯ２０１８／０２４６５３、ＷＯ２０１９／１４９６５７、ＷＯ２０１９／１４９６５８およびＷＯ２０１９／１４９６５９に記載の化合物を調製するための主要中間体である。
中間体６および７を介した４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニトリル３の合成は、T. Ichikawa et al. (J. Heterocycl. Chem. 1965, 253)に記載されている。
スキーム１
２０１７年、Ｐ．Ｆ．Ｐａｇｏｒｉａらは、収率および純度を向上させた、Ｉｃｈｉｋａｗａ経路の改良を発表した（Chem. Heterocycl. Compounds 2017, 53, 760）。
スキーム１
４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニトリル３の文献による合成の主な欠点は、中間化合物６および７（化合物３と同様に）が高エネルギー物質であることである。Ｄ．Ｓ．Ｂｏｈｌｅらは、化合物６が「ＤＳＣ実験の際に約１３０℃で爆発し、サンプルカップを粉砕する」と記載している（J. Org. Chem 2000, 65, 1139）。さらに、化合物６のオキサジアゾール７への環化を誘導するために、水性反応混合物を還流下で加熱する必要がある。このことは、特にこの変換をスケールアップする際に、安全性の問題を引き起こす可能性がある。
文献による合成の別の重要な欠点は、オキサジアゾール７からオキサジアゾール３への脱オキシム化のために鉛化合物を使用することである。医薬品の調製時に毒性のある鉛を使用することは、いずれにせよ疑問が残る。しかし、大部分の文献の記載では、鉛は化学量論的量かそれ以上の量で使用されているほどである。したがって、基質に対する鉛化合物の重量負荷は大きい。その結果、大量の有毒な鉛廃棄物が発生する。
鉛含有試薬の他の選択肢として、ＷＯ２０１８／４４６６３には、穏やかな酸化剤としての酸化マンガン（ＩＶ）の使用が記載されている。しかし、副産物としてアミドがかなりの量で形成されるため、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで精製した。これは技術的なスケールには厳しい欠点であり、大規模な場合、カラムクロマトグラフィーは非常に時間および費用がかかってしまう。さらに、高エネルギー中間体のリスクは、この方法では克服できない。
文献による合成の別の重要な欠点は、オキサジアゾール７からオキサジアゾール３への脱オキシム化のために鉛化合物を使用することである。医薬品の調製時に毒性のある鉛を使用することは、いずれにせよ疑問が残る。しかし、大部分の文献の記載では、鉛は化学量論的量かそれ以上の量で使用されているほどである。したがって、基質に対する鉛化合物の重量負荷は大きい。その結果、大量の有毒な鉛廃棄物が発生する。
鉛含有試薬の他の選択肢として、ＷＯ２０１８／４４６６３には、穏やかな酸化剤としての酸化マンガン（ＩＶ）の使用が記載されている。しかし、副産物としてアミドがかなりの量で形成されるため、粗生成物はカラムクロマトグラフィーで精製した。これは技術的なスケールには厳しい欠点であり、大規模な場合、カラムクロマトグラフィーは非常に時間および費用がかかってしまう。さらに、高エネルギー中間体のリスクは、この方法では克服できない。
Ａ．Ｂ．ＳｈｅｒｅｍｅｔｅｖおよびＶ．Ａ．Ｄｏｒｏｋｈｏｖらは、塩化メチレン中、触媒量のニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナートの存在下で、アセト酢酸エチルが４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニトリル３のニトリル基に付加することを示した。酢酸を加えて加熱すると、分子内環化を介してエチル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート４ａが得られる（Mendeleev Communication 1994, 4, 57; Russian Chemical Bulletin, Int. Ed., 2001, 50, 1280）。
本発明は、アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート４
4
（式中、ＲはＣ1-3－アルキルである）
を製造するための方法であって、
（ａ）適切な溶媒中、適切な酸の存在下、好ましくは臭化水素酸の存在下で、マロノニトリルを亜硝酸ナトリウムとわずかな過圧下に反応させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた反応混合物を適切なトルエンスルホン酸誘導体、好ましくはｐ－トルエンスルホニルクロリドと反応させて化合物１
（式中、ＲはＣ1-3－アルキルである）
を製造するための方法であって、
（ａ）適切な溶媒中、適切な酸の存在下、好ましくは臭化水素酸の存在下で、マロノニトリルを亜硝酸ナトリウムとわずかな過圧下に反応させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた反応混合物を適切なトルエンスルホン酸誘導体、好ましくはｐ－トルエンスルホニルクロリドと反応させて化合物１
を得るステップ；
（ｃ）任意に、化合物１を単離するステップ；
（ｄ）適切な溶媒中で、化合物１をヒドロキシルアミンと反応させて化合物２：
を得るステップ；
（ｅ）任意に、化合物２を単離するステップ、
（ｆ）適切な溶媒中、塩基の存在下で約７０℃に加熱しながら化合物２を環化して、オキサジアゾール３
を得るステップ；
（ｇ）減圧下で蒸発させることにより、反応混合物から水を除去するステップ；
（ｈ）ろ過によりｐ－トルエンスルホン酸塩を除去するステップ；
（ｉ）ステップ（ｈ）の後に得られた反応混合物中の化合物３を、適切な溶媒中、ルイス酸、例えば二塩化亜鉛の存在下で、式
の適切なベータ－ケトエステルとその場で縮合させるステップ；および
（ｊ）化合物４を単離するステップ
を含む方法を提供する。
上記方法において、ベータ－ケトエステルは、Ｃ1-3－アルキルベータ－ケトエステルである。好ましくは、エチルベータ－ケトエステルが使用される。これに対応して、下記スキーム２において、ＲはＣ1-3－アルキルである。好ましくは、Ｒはエチルである。
本発明による方法は、技術規模で使用し得る。
スキーム２（ｎ．ｉ．＝単離せず）
スキーム２（ｎ．ｉ．＝単離せず）
本発明による方法は、以下の特徴を有することにより、先行技術の方法の欠点を克服している。
１）高エネルギーの中間体６および７を回避する。
２）安価で容易に入手可能な出発物質および試薬を利用する。
３）２つの中間体および最終生成物のみ単離が必要であり、これらは全て技術規模で容易に実施可能である。
４）アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート４を高純度で、高い全収率で得ることができる。
本発明による方法の追加の利点は、以下の通りである。
ｉ）中間体２からオキサジアゾール３への環化は、酸化試薬を必要とせず、穏やかな反応条件（７０℃で数時間）で実施し得る。これにより、高エネルギー化合物３に関するリスクを低減し得る。
ｉｉ）中間体２からオキサジアゾール３への分子内環化を促進する良好な脱離基としてトシル酸基を使用するため、穏やかな環化条件が可能になった。
ｉｉｉ）中間体１および２は高結晶性化合物であるため、単離および精製が容易である。
ｉｖ）その場での形成後の高エネルギーオキサジアゾール化合物３の単離の必要がない。水を部分的に除去し、ｐ－トルエンスルホン酸塩を除去した後、反応溶液をさらに適当なベータ－ケトエステルとシクロ縮合することにより、全体として良好な収率および純度で二環式オキサジアゾール化合物４を得ることが可能である。
１）高エネルギーの中間体６および７を回避する。
２）安価で容易に入手可能な出発物質および試薬を利用する。
３）２つの中間体および最終生成物のみ単離が必要であり、これらは全て技術規模で容易に実施可能である。
４）アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート４を高純度で、高い全収率で得ることができる。
本発明による方法の追加の利点は、以下の通りである。
ｉ）中間体２からオキサジアゾール３への環化は、酸化試薬を必要とせず、穏やかな反応条件（７０℃で数時間）で実施し得る。これにより、高エネルギー化合物３に関するリスクを低減し得る。
ｉｉ）中間体２からオキサジアゾール３への分子内環化を促進する良好な脱離基としてトシル酸基を使用するため、穏やかな環化条件が可能になった。
ｉｉｉ）中間体１および２は高結晶性化合物であるため、単離および精製が容易である。
ｉｖ）その場での形成後の高エネルギーオキサジアゾール化合物３の単離の必要がない。水を部分的に除去し、ｐ－トルエンスルホン酸塩を除去した後、反応溶液をさらに適当なベータ－ケトエステルとシクロ縮合することにより、全体として良好な収率および純度で二環式オキサジアゾール化合物４を得ることが可能である。
ステップ（ａ）に適した酸としては、塩酸および臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、または酢酸等の有機酸が挙げられる。好ましくは、臭化水素酸が使用される。
ステップ（ａ）に適した溶媒は水である。
ステップ（ａ）は、好ましくは０～２５℃の温度、好ましくは２～２０℃の温度で、０．３バールまでのわずかな過圧下で実施される。この過圧は、窒素酸化物の生成に起因する反応自体によるものであり、良好な収率を得るためには、ある程度まで維持すべきである。
ステップ（ｂ）の試薬として有用なトルエンスルホン酸誘導体としては、ｐ－トルエンスルホン酸無水物およびｐ－トルエンスルホン酸クロリドが挙げられる。好ましくは、ｐ－トルエンスルホン酸クロリドが使用される。
ステップ（ｂ）に適した溶媒としては、トルエン等の親油性溶媒、水、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｂ）は、好ましくは１０～３０℃の温度で、より好ましくは約２０℃の温度で実施される。
ステップ（ａ）に適した溶媒は水である。
ステップ（ａ）は、好ましくは０～２５℃の温度、好ましくは２～２０℃の温度で、０．３バールまでのわずかな過圧下で実施される。この過圧は、窒素酸化物の生成に起因する反応自体によるものであり、良好な収率を得るためには、ある程度まで維持すべきである。
ステップ（ｂ）の試薬として有用なトルエンスルホン酸誘導体としては、ｐ－トルエンスルホン酸無水物およびｐ－トルエンスルホン酸クロリドが挙げられる。好ましくは、ｐ－トルエンスルホン酸クロリドが使用される。
ステップ（ｂ）に適した溶媒としては、トルエン等の親油性溶媒、水、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｂ）は、好ましくは１０～３０℃の温度で、より好ましくは約２０℃の温度で実施される。
ステップ（ｃ）では、好ましくは、２－プロパノール等のアルコール等の抗溶媒の添加を介して化合物１を沈殿させ、ろ過により単離する。
ステップ（ｄ）に適した溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル、２－プロパノール等のアルコール、水、およびそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｄ）は、好ましくは１０～３０℃、より好ましくは２０～２５℃の温度で実施される。
ステップ（ｅ）では、好ましくは、水等の抗溶媒の添加を介して化合物２を沈殿させ、ろ過により単離する。
ステップ（ｄ）に適した溶媒としては、テトラヒドロフラン等のエーテル、２－プロパノール等のアルコール、水、およびそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｄ）は、好ましくは１０～３０℃、より好ましくは２０～２５℃の温度で実施される。
ステップ（ｅ）では、好ましくは、水等の抗溶媒の添加を介して化合物２を沈殿させ、ろ過により単離する。
ステップ（ｆ）に適した塩基としては、トリエチルアミン等の有機塩基、または炭酸アルカリおよび炭酸水素アルカリ等の無機塩基が挙げられる。適切な炭酸塩の例は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムである。適切な炭酸水素塩の例は、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムである。好ましくは、得られるｐ－トルエンスルホン酸カリウム塩が、使用する溶媒に対する溶解度が低く、そのためろ過により容易に除去できることから、炭酸水素カリウムが使用される。
ステップ（ｆ）に適した溶媒としては、１，４－ジオキサン等のエーテル、水、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｆ）は、好ましくは２０～１００℃の温度で、より好ましくは６０～８０℃の温度で実施される。
ステップ（ｆ）に適した溶媒としては、１，４－ジオキサン等のエーテル、水、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｆ）は、好ましくは２０～１００℃の温度で、より好ましくは６０～８０℃の温度で実施される。
ステップ（ｉ）に適したベータ－ケトエステルは、Ｃ1-3－アルキルベータ－ケトエステルからなる群から選択される。好ましくは、エチルベータ－ケトエステルが使用される。
ステップ（ｉ）に適したルイス酸としては、二酢酸亜鉛または二塩化亜鉛等の亜鉛塩が挙げられる。好ましくは、二塩化亜鉛がルイス酸として使用される。
ステップ（ｉ）に適した溶媒としては、１，４－ジオキサン等のエーテル（反応ステップ（ｉ）をその場で実施する場合に好ましい）またはエタノール等のアルコール（化合物３の付加分離ステップを実施する場合に好ましい）、またはそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｉ）は、好ましくは２０～１００℃、より好ましくは６０～８０℃の温度で実施する。
ステップ（ｉ）においては、化合物４を、好ましくは、水等の抗溶媒の添加により沈殿させ、ろ過により単離する。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート４
4
（式中、ＲはＣ 1-3 アルキルである）
を製造するための方法であって、
（ａ）適切な溶媒中、適切な酸の存在下で、マロノニトリルを亜硝酸ナトリウムとわずかな過圧下に反応させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた反応混合物を適切なトルエンスルホン酸誘導体と反応させて化合物１
1
を得るステップ；
（ｃ）任意に、化合物１を単離するステップ；
（ｄ）適切な溶媒中で、化合物１をヒドロキシルアミンと反応させて化合物２：
2
を得るステップ；
（ｅ）任意に、化合物２を単離するステップ、
（ｆ）適切な溶媒中、塩基の存在下で約７０℃に加熱しながら化合物２を環化して、オキサジアゾール３
3
を得るステップ；
（ｇ）減圧下で蒸発させることにより、反応混合物から水を除去するステップ；
（ｈ）ろ過によりｐ－トルエンスルホン酸塩を除去するステップ；
（ｉ）ステップ（ｈ）の後に得られた反応混合物中の化合物３を、適切な溶媒中、ルイス酸の存在下で、式
（式中、ＲはＣ
1-3
アルキルである）
の適切なベータ－ケトエステルとその場で縮合させるステップ；
（ｊ）化合物４を単離するステップ
を含む方法。
〔２〕ステップ（ｄ）における化合物１の前記反応の前に、単離ステップ（ｃ）が実施されることを特徴とする、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕ステップ（ｆ）における化合物２の前記環化の前に、ステップ（ｅ）が実施されることを特徴とする、前記〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕ステップ（ａ）において、前記適切な酸として塩酸、臭化水素酸または酢酸が使用され、前記溶媒として水が使用されることを特徴とする、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の方法。
〔５〕ステップ（ａ）が、最大０．３ｂａｒの過圧下で、０～２５℃の温度で実施されることを特徴とする、１～４のいずれか１項に記載の方法。
〔６〕ステップ（ａ）において、前記適切な酸として臭化水素酸が使用され、前記溶媒として水が０～２０℃の温度で使用されることを特徴とする、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の方法。
〔７〕ステップ（ｂ）において、前記トルエンスルホン酸誘導体がトルエンスルホン酸無水物またはトルエンスルホン酸クロリドであり、前記反応が、１０～３０℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８〕ステップ（ｂ）において、前記トルエンスルホン酸誘導体がトルエンスルホン酸クロリドであり、前記反応が、約２０℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の方法。
〔９〕ステップ（ｃ）において、抗溶媒の添加により化合物１を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１０〕ステップ（ｃ）において、アルコールの添加により化合物１を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔９〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１１〕ステップ（ｃ）において、２－プロパノールの添加により化合物１を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１２〕ステップ（ｄ）において、前記反応が、溶媒としてエーテル、アルコール、水、またはそれらの混合物を使用して１０～３０℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１３〕ステップ（ｄ）において、前記反応が、溶媒としてテトラヒドロフラン、２－プロパノール、水、またはそれらの混合物を使用して２０～２５℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔１２〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１４〕ステップ（ｅ）において、抗溶媒の添加により化合物２を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１５〕ステップ（ｅ）において、水の添加により化合物２を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔１４〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１６〕ステップ（ｆ）において、前記環化が、前記溶媒としてエーテル、水またはそれらの混合物を使用して、トリエチルアミン、炭酸アルカリまたは炭酸水素アルカリの存在下、２０～１００℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１７〕ステップ（ｆ）において、前記炭酸アルカリが、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択され、前記炭酸水素アルカリが、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムからなる群から選択され、前記エーテルが、１，４ジオキサンであり、前記温度が６０～８０℃であることを特徴とする、前記〔１〕～〔１６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１８〕ステップ（ｉ）において、前記その場での縮合が、エーテル、アルコール、水、またはそれらの混合物から選択される溶媒中、ルイス酸としての亜鉛塩の存在下、２０～１００℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔１７〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１９〕ステップ（ｉ）において、前記その場での縮合が、前記溶媒として１，４－ジオキサン中、ルイス酸としての二塩化亜鉛の存在下、６０～８０℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔１８〕のいずれか１項に記載の方法。
〔２０〕ステップ（ｊ）において、抗溶媒の添加により化合物４を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔１９〕のいずれか１項に記載の方法。
〔２１〕ステップ（ｊ）において、水の添加により化合物４を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔２０〕のいずれか１項に記載の方法。
〔２２〕Ｒがエチルである、前記〔１〕～〔２１〕のいずれか１項に記載の方法。
ステップ（ｉ）に適したルイス酸としては、二酢酸亜鉛または二塩化亜鉛等の亜鉛塩が挙げられる。好ましくは、二塩化亜鉛がルイス酸として使用される。
ステップ（ｉ）に適した溶媒としては、１，４－ジオキサン等のエーテル（反応ステップ（ｉ）をその場で実施する場合に好ましい）またはエタノール等のアルコール（化合物３の付加分離ステップを実施する場合に好ましい）、またはそれらの混合物が挙げられる。
ステップ（ｉ）は、好ましくは２０～１００℃、より好ましくは６０～８０℃の温度で実施する。
ステップ（ｉ）においては、化合物４を、好ましくは、水等の抗溶媒の添加により沈殿させ、ろ過により単離する。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート４
（式中、ＲはＣ 1-3 アルキルである）
を製造するための方法であって、
（ａ）適切な溶媒中、適切な酸の存在下で、マロノニトリルを亜硝酸ナトリウムとわずかな過圧下に反応させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた反応混合物を適切なトルエンスルホン酸誘導体と反応させて化合物１
を得るステップ；
（ｃ）任意に、化合物１を単離するステップ；
（ｄ）適切な溶媒中で、化合物１をヒドロキシルアミンと反応させて化合物２：
を得るステップ；
（ｅ）任意に、化合物２を単離するステップ、
（ｆ）適切な溶媒中、塩基の存在下で約７０℃に加熱しながら化合物２を環化して、オキサジアゾール３
を得るステップ；
（ｇ）減圧下で蒸発させることにより、反応混合物から水を除去するステップ；
（ｈ）ろ過によりｐ－トルエンスルホン酸塩を除去するステップ；
（ｉ）ステップ（ｈ）の後に得られた反応混合物中の化合物３を、適切な溶媒中、ルイス酸の存在下で、式
の適切なベータ－ケトエステルとその場で縮合させるステップ；
（ｊ）化合物４を単離するステップ
を含む方法。
〔２〕ステップ（ｄ）における化合物１の前記反応の前に、単離ステップ（ｃ）が実施されることを特徴とする、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕ステップ（ｆ）における化合物２の前記環化の前に、ステップ（ｅ）が実施されることを特徴とする、前記〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕ステップ（ａ）において、前記適切な酸として塩酸、臭化水素酸または酢酸が使用され、前記溶媒として水が使用されることを特徴とする、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の方法。
〔５〕ステップ（ａ）が、最大０．３ｂａｒの過圧下で、０～２５℃の温度で実施されることを特徴とする、１～４のいずれか１項に記載の方法。
〔６〕ステップ（ａ）において、前記適切な酸として臭化水素酸が使用され、前記溶媒として水が０～２０℃の温度で使用されることを特徴とする、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の方法。
〔７〕ステップ（ｂ）において、前記トルエンスルホン酸誘導体がトルエンスルホン酸無水物またはトルエンスルホン酸クロリドであり、前記反応が、１０～３０℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔８〕ステップ（ｂ）において、前記トルエンスルホン酸誘導体がトルエンスルホン酸クロリドであり、前記反応が、約２０℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔７〕のいずれか１項に記載の方法。
〔９〕ステップ（ｃ）において、抗溶媒の添加により化合物１を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１０〕ステップ（ｃ）において、アルコールの添加により化合物１を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔９〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１１〕ステップ（ｃ）において、２－プロパノールの添加により化合物１を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔１０〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１２〕ステップ（ｄ）において、前記反応が、溶媒としてエーテル、アルコール、水、またはそれらの混合物を使用して１０～３０℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１３〕ステップ（ｄ）において、前記反応が、溶媒としてテトラヒドロフラン、２－プロパノール、水、またはそれらの混合物を使用して２０～２５℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔１２〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１４〕ステップ（ｅ）において、抗溶媒の添加により化合物２を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔１３〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１５〕ステップ（ｅ）において、水の添加により化合物２を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔１４〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１６〕ステップ（ｆ）において、前記環化が、前記溶媒としてエーテル、水またはそれらの混合物を使用して、トリエチルアミン、炭酸アルカリまたは炭酸水素アルカリの存在下、２０～１００℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔１５〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１７〕ステップ（ｆ）において、前記炭酸アルカリが、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択され、前記炭酸水素アルカリが、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムからなる群から選択され、前記エーテルが、１，４ジオキサンであり、前記温度が６０～８０℃であることを特徴とする、前記〔１〕～〔１６〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１８〕ステップ（ｉ）において、前記その場での縮合が、エーテル、アルコール、水、またはそれらの混合物から選択される溶媒中、ルイス酸としての亜鉛塩の存在下、２０～１００℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔１７〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１９〕ステップ（ｉ）において、前記その場での縮合が、前記溶媒として１，４－ジオキサン中、ルイス酸としての二塩化亜鉛の存在下、６０～８０℃の温度で実施されることを特徴とする、前記〔１〕～〔１８〕のいずれか１項に記載の方法。
〔２０〕ステップ（ｊ）において、抗溶媒の添加により化合物４を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔１９〕のいずれか１項に記載の方法。
〔２１〕ステップ（ｊ）において、水の添加により化合物４を沈殿させ、次いでろ過により単離することを特徴とする、前記〔１〕～〔２０〕のいずれか１項に記載の方法。
〔２２〕Ｒがエチルである、前記〔１〕～〔２１〕のいずれか１項に記載の方法。
全般的な定義
本明細書で明確に定義されていない用語は、本開示および文脈を考慮して当業者が示すであろう意味が付与されるべきである。
本発明の化合物が化学名および式で表されている場合、矛盾する場合は式を優先する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、所定の化学式または名称は、互変異性体、回転体、および全ての立体、光学および幾何異性体（例えば、Ｅ／Ｚ異性体等を含むエナンチオマー、ジアステレオマー）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの種々の割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそれらの異性体およびエナンチオマーが存在する前記形態のいずれかの混合物、ならびに例えば水和物等のそれらの溶媒和物を包含する。
実験の部
注：全ての中間体は高エネルギー化合物である。安全対策に特に注意が必要である。
本明細書で明確に定義されていない用語は、本開示および文脈を考慮して当業者が示すであろう意味が付与されるべきである。
本発明の化合物が化学名および式で表されている場合、矛盾する場合は式を優先する。
具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、所定の化学式または名称は、互変異性体、回転体、および全ての立体、光学および幾何異性体（例えば、Ｅ／Ｚ異性体等を含むエナンチオマー、ジアステレオマー）およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの種々の割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそれらの異性体およびエナンチオマーが存在する前記形態のいずれかの混合物、ならびに例えば水和物等のそれらの溶媒和物を包含する。
実験の部
注：全ての中間体は高エネルギー化合物である。安全対策に特に注意が必要である。
（実施例１）
（トシルオキシ）カルボニミドイルジシアニド１の合成
（全体の合成のステップ１）
（トシルオキシ）カルボニミドイルジシアニド１の合成
（全体の合成のステップ１）
３８．３ｋｇ（２２７．１ｍｏｌ）の臭化水素酸（４８％）、およびそれに続く７．５Ｌの精製水（洗浄用）を、３８Ｌの精製水中の７．５ｋｇ（１１３．５ｍｏｌ）のマロノニトリルの混合物に添加する。７℃の温度で、２６．５Ｌの精製水中の１５．７ｋｇ（２２７．１ｍｏｌ）の亜硝酸ナトリウムの溶液を２時間かけて添加する。供給タンクを３．８Ｌの精製水で洗浄し、反応混合物を７℃で３０分間撹拌する（わずかな過圧を伴う亜硝酸ガスが生成する）。１時間の間に温度を２０℃まで上昇させ、中間体への反応が完了するまで反応混合物を２０℃で撹拌する（ＴＬＣによる管理；反応は約３０分～１時間で完了する）。反応混合物を、３０Ｌのトルエン中の２２．７ｋｇ（１１９．２ｍｏｌ）のｐ－トルエンスルホニルクロリドおよび０．６３ｋｇ（２．２５ｍｏｌ）のテトラ－ｎ－ブチル－アンモニウムクロリドの混合物に添加する。供給タンクを７．５Ｌの精製水で洗浄する。２０℃の温度で、２５Ｌの精製水中の９．５５ｋｇ（１１９．２ｍｏｌ）の水酸化ナトリウム（水中５０％）の溶液を４５分間かけて添加する。供給タンクを３．５Ｌの精製水（ｐＨ値は４を超えるべきではない）で洗浄する。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌する。反応完了後（ＴＬＣによる管理）、任意に１の種結晶４ｇ（小規模実験から得た）、および続いて３０Ｌの２－プロパノールを添加する。混合物を１時間撹拌する。懸濁液を遠心分離し、フィルターケーキを１５Ｌの精製水で洗浄し、次いで、１５Ｌの２－プロパノールで２回洗浄する。生成物を真空乾燥キャビネット中、３０℃の不活性化下で乾燥させる。
収量：固体として２３．１ｋｇの１（理論値の８２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.91 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 2.51 (s, 3H)
収量：固体として２３．１ｋｇの１（理論値の８２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 7.91 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 2.51 (s, 3H)
（実施例２）
２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）－Ｎ－（トシロキシ）アセトイミドイルシアニド２の合成
（全体の合成のステップ２）
２３．４９ｋｇ（９４．２４ｍｏｌ）の１を１７Ｌのテトラヒドロフラン（安定化）および４７Ｌの２－プロパノールに溶解する。この溶液に、２４Ｌの２－プロパノール中の１１．２１ｋｇ（１２７．２８ｍｏｌ）のヒドロキシルアミン（水中３７．６ｗ％）の溶液を、温度が２５℃を超えないようにして添加する。供給タンクを１７Ｌの２－プロパノールで洗浄する。懸濁液を２０℃で２時間撹拌する。反応完了後（ＨＰＬＣによる管理）、１０６Ｌの精製水を２０℃で３０分かけて添加する。この懸濁液を２０℃で１時間撹拌する。懸濁液を遠心分離し、フィルターケーキを３５Ｌの２－プロパノールで２回洗浄する。生成物を真空乾燥キャビネット中、３０℃未満の温度で乾燥させる。
収量：固体として２０．３６ｋｇの２（理論値の７６．５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 11.7 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 6.13 (bs, 2H), 2.45 (s, 3H)
２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）－Ｎ－（トシロキシ）アセトイミドイルシアニド２の合成
（全体の合成のステップ２）
収量：固体として２０．３６ｋｇの２（理論値の７６．５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 11.7 (s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 6.13 (bs, 2H), 2.45 (s, 3H)
（実施例３）
エチル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート４の合成
（全体の合成のステップ３＋４）
エチル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート４の合成
（全体の合成のステップ３＋４）
１５２Ｌの１，４－ジオキサンおよび４．６Ｌの精製水中の１５．２５ｋｇ（５４．０２ｍｏｌ）の２および８．１１ｋｇ（８１．０ｍｏｌ）の炭酸水素カリウムの混合物を７０℃で撹拌する。反応完了後（ＨＰＬＣによる管理；約８時間）、４５．８Ｌの溶媒を減圧下で蒸発させる。３１Ｌの１，４－ジオキサンを添加し、６１Ｌの溶媒を減圧下で蒸発させる（水を除去する）。この懸濁液を２０℃に冷却し、過圧フィルターを通して、１５Ｌの１，４－ジオキサン中の７．３７ｋｇ（５４．０７ｍｏｌ）の二塩化亜鉛の混合物を含む第２の反応容器内にろ過する。第１の反応容器を２３Ｌの１，４－ジオキサンで洗浄し、過圧フィルターを通して溶媒を第２の反応容器内にろ過する。７．０３ｋｇ（５４．０２ｍｏｌ）のアセト酢酸エチルを添加し、供給タンクを８Ｌの１，４－ジオキサンで洗浄する。反応混合物を７０℃で撹拌する。反応完了後（ＨＰＬＣによる管理；反応は約２０時間で完了）、反応混合物を５０℃に冷却し、１２２Ｌの精製水を添加する。この混合物を５０℃で３０分間撹拌する。この懸濁液を２０℃に冷却し、３０分間撹拌する。懸濁液を遠心分離し、フィルターケーキを１５Ｌの精製水で２回洗浄する。生成物を真空乾燥キャビネット中、４０℃の不活性化下で乾燥させる。
収量：固体として７．７１ｋｇの４（理論値の６４．３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.60 (bs, 2H), 4.35 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)
収量：固体として７．７１ｋｇの４（理論値の６４．３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.60 (bs, 2H), 4.35 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)
（実施例４）
４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニトリル３（および予定外の副生物として５－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニトリル５）の合成
（全体の合成のステップ３）
２６２ｍｇ（３．５４ｍｍｏｌ）の炭酸リチウムを、１０ｍＬの１，４－ジオキサンおよび２ｍＬの精製水中の１．０ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）の２の混合物に添加する。反応混合物を６０℃で５時間撹拌する。反応完了後（ＨＰＬＣによる管理）、反応混合物を２０℃に冷却し、１０ｍＬの精製水を添加する。水相をトルエンで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。ろ過後、溶媒を減圧下で除去する。２６０ｍｇの未精製の生成物が固体として得られる。
４－アミノ－１，２，５－オキサジアゾール－３－カルボニトリル３（および予定外の副生物として５－アミノ－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボニトリル５）の合成
（全体の合成のステップ３）
未精製の生成物を、溶離液として石油エーテル／酢酸エチル（３：１）として使用するシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製する。
収量：固体として２００ｍｇの３（理論値の５１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 7.09 (bs, 2H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 156.9, 126.0, 108.2
15N NMR (40 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = -11.9, -334.4
収量：固体として２２ｍｇの５（理論値の６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.67 (bs, 2H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 172.9, 147.3, 109.9
15N NMR (40 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = -191.6, -311.6
収量：固体として２００ｍｇの３（理論値の５１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 7.09 (bs, 2H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 156.9, 126.0, 108.2
15N NMR (40 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = -11.9, -334.4
収量：固体として２２ｍｇの５（理論値の６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.67 (bs, 2H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 172.9, 147.3, 109.9
15N NMR (40 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = -191.6, -311.6
（実施例５）
エチル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート４の合成
（全体の合成のステップ４）
２４８ｇ（１．８２ｍｏｌ）の二塩化亜鉛、次いで２３０ｍＬ（１．８２ｍｏｌ）のアセト酢酸エチルを１．６Ｌのエタノール中の２００ｇ（１．８２ｍｏｌ）の３の懸濁液に添加する。反応混合物を還流下で１５時間加熱する。反応完了後（ＨＰＬＣによる管理）、反応混合物を７０℃に冷却する。１．６Ｌの精製水を添加する。この懸濁液を２０℃に冷却し、４時間撹拌する。懸濁液を吸引ろ過し、ろ過ケーキを５００ｍＬのエタノール／精製水（１：１）で洗浄する。生成物を真空乾燥キャビネットで４０℃にて乾燥させる。
収量：固体として３３４ｇの４（理論値の８３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.60 (bs, 2H), 4.35 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)
エチル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート４の合成
（全体の合成のステップ４）
収量：固体として３３４ｇの４（理論値の８３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 8.60 (bs, 2H), 4.35 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.32 (t, 3H)
Claims (19)
- アルキル７－アミノ－５－メチル－［１，２，５］－オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピリジンカルボキシレート４
（式中、ＲはＣ1-3アルキルである）
を製造するための方法であって、
（ａ）適切な溶媒中、適切な酸の存在下で、マロノニトリルを亜硝酸ナトリウムとわずかな過圧下に反応させるステップ；
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた反応混合物を適切なトルエンスルホン酸誘導体と反応させて化合物１
を得るステップ；
（ｃ）化合物１を単離するか又は化合物１を単離しない、ステップ；
（ｄ）適切な溶媒中で、化合物１をヒドロキシルアミンと反応させて化合物２：
を得るステップ；
（ｅ）化合物２を単離するか又は化合物２を単離しない、ステップ、
（ｆ）適切な溶媒中、塩基の存在下で約７０℃に加熱しながら化合物２を環化して、オキサジアゾール３
を得るステップ；
（ｇ）減圧下で蒸発させることにより、反応混合物から水を除去するステップ；
（ｈ）ろ過によりｐ－トルエンスルホン酸塩を除去するステップ；
（ｉ）ステップ（ｈ）の後に得られた反応混合物中の化合物３を、適切な溶媒中、ルイス酸の存在下で、式
の適切なベータ－ケトエステルとその場で縮合させるステップ；
（ｊ）化合物４を単離するステップ
を含む方法。 - ステップ（ｃ）が、化合物１を単離するステップである、請求項１に記載の方法。
- ステップ（ｅ）が、化合物２を単離するステップである、請求項１または２に記載の方法。
- ステップ（ａ）において、前記適切な酸として塩酸、臭化水素酸または酢酸が使用され、前記溶媒として水が使用されることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ａ）が、最大０．３ｂａｒの過圧下で、０～２５℃の温度で実施されることを特徴とする、１～４のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ａ）において、前記適切な酸として臭化水素酸が使用され、前記溶媒として水が０～２０℃の温度で使用されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｂ）において、前記トルエンスルホン酸誘導体がトルエンスルホン酸無水物またはトルエンスルホン酸クロリドであり、前記反応が、１０～３０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｂ）において、前記トルエンスルホン酸誘導体がトルエンスルホン酸クロリドであり、前記反応が、約２０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｃ）において、抗溶媒の添加により化合物１を沈殿させ、次いでろ過により単離すること、前記抗溶媒はアルコールであること、を特徴とする、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｃ）のアルコールが、２－プロパノールであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
- ステップ（ｄ）において、前記反応が、溶媒としてエーテル、アルコール、水、またはそれらの混合物を使用して１０～３０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｄ）において、前記反応が、溶媒としてテトラヒドロフラン、２－プロパノール、水、またはそれらの混合物を使用して２０～２５℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｅ）において、抗溶媒の添加により化合物２を沈殿させ、次いでろ過により単離すること、前記抗溶媒は水であること、を特徴とする、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｆ）において、前記環化が、前記溶媒としてエーテル、水またはそれらの混合物を使用して、トリエチルアミン、炭酸アルカリまたは炭酸水素アルカリの存在下、２０～１００℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｆ）において、前記炭酸アルカリが、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムからなる群から選択され、前記炭酸水素アルカリが、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウムからなる群から選択され、前記エーテルが、１，４ジオキサンであり、前記温度が６０～８０℃であることを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
- ステップ（ｉ）において、前記その場での縮合が、エーテル、アルコール、水、またはそれらの混合物から選択される溶媒中、ルイス酸としての亜鉛塩の存在下、２０～１００℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｉ）において、前記その場での縮合が、前記溶媒として１，４－ジオキサン中、ルイス酸としての二塩化亜鉛の存在下、６０～８０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。
- ステップ（ｊ）において、抗溶媒の添加により化合物４を沈殿させ、次いでろ過により単離すること、前記抗溶媒は水であること、を特徴とする、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
- Ｒがエチルである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP2863910B1 (en) | 2012-06-20 | 2020-03-11 | University Of Virginia Patent Foundation | Compositions and methods for regulating glucose homeostasis and insulin action |
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| UA118034C2 (uk) | 2013-11-14 | 2018-11-12 | Елі Ліллі Енд Компані | Заміщений піперидилетилпіримідин як інгібітор грелін-o-ацилтрансферази |
| WO2016007634A1 (en) * | 2014-07-08 | 2016-01-14 | Dow Agrosciences Llc | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids |
| EP3193939A4 (en) | 2014-09-17 | 2018-10-24 | The Regents of The University of California | Small lipopeptidomimetic inhibitors of ghrelin o-acyl transferase |
| WO2016123275A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Aldosterone synthase inhibitors |
| AR104672A1 (es) | 2015-04-15 | 2017-08-09 | Lilly Co Eli | Inhibidores de grelina o-aciltransferasa |
| AR104673A1 (es) | 2015-04-15 | 2017-08-09 | Lilly Co Eli | Inhibidores de grelina o-aciltransferasa |
| DK3364993T3 (da) | 2015-10-22 | 2023-01-09 | Cavion Inc | Fremgangsmåder til behandling af angelman syndrom |
| SG11201811804QA (en) | 2016-08-05 | 2019-01-30 | Boehringer Ingelheim Int | Oxadiazolopyridine derivates for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors |
| EP3504185B1 (en) | 2016-08-29 | 2021-11-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted n'-hydroxycarbamimidoyl-1,2,5-oxadiazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
| WO2019149659A1 (en) * | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterocyclyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors |
| EP3746449B1 (en) * | 2018-02-02 | 2022-03-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrazole- and indazole-substituted oxadiazolopyridine derivatives for use as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors |
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|---|---|---|---|---|
| JP2007512230A (ja) | 2003-08-20 | 2007-05-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼ阻害剤として有用な（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−ヘテロ芳香族化合物 |
| WO2016091746A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Method for acylating a cyclic peptide |
| WO2019149657A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzyl-, (pyridin-3-yl)methyl- or (pyridin-4-yl)methyl-substituted oxadiazolopyridine derivatives as ghrelin o-acyl transferase (goat) inhibitors |
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