JP7702973B2 - Ｇｌｐ－１ｒアゴニストの塩及び結晶形態、並びにそれらの使用 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年５月２７日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９２５３０号に対する優先権の利益を主張する。前述の出願の全容は、参照により本明細書に組み込まれる。

ＧＬＰ－１は、食物の摂取に反応して腸内のＬ細胞から分泌される３０アミノ酸長のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ－１は、生理学的及びグルコース依存的にインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させ、胃内容排出を阻害し、食欲を減少させ、ベータ細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床実験では、ＧＬＰ－１は、グルコース依存性インスリン分泌に重要な遺伝子の転写を刺激し、ベータ細胞の新生を促進することによって、継続的なベータ細胞の能力を促進する（Ｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｄｒｕｇｓ．１７（２）：９３－１０２，２０１３）。

健康な個人では、ＧＬＰ－１は、膵臓によるグルコース依存性インスリン分泌を刺激して末梢でのグルコース吸収を増加させることにより、食後のグルコース濃度を調節する重要な役割を果たす。ＧＬＰ－１はまた、グルカゴン分泌を抑制し、肝臓のグルコース放出を低下させる。加えて、ＧＬＰ－１は胃内容排出を遅らせ、小腸の運動を遅らせて食物の吸収を遅らせる。Ｔ２ＤＭを有する人々において、ＧＬＰ－１の正常な食後の上昇が存在しないか、又は低下している（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．５０：６０９－６１３，２００１）。

Ｈｏｉｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８７：１４０９，２００７）及びＭｅｉｅｒ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．８：７２８，２０１２）は、ＧＬＰ－１、リラグルチド、及びエキセンディン－４などのＧＬＰ－１受容体アゴニストが、空腹時及び食後のグルコース（ＦＰＧ及びＰＰＧ）を低下させることによって、Ｔ２ＤＭを有する患者の血糖コントロールを改善する３つの主要な薬理学的活性：（ｉ）グルコース依存性インスリン分泌の増加（第１相及び第２相の改善）、（ｉｉ）高血糖条件下でのグルカゴン抑制活性、（ｉｉｉ）食事由来のグルコースの吸収の遅延をもたらす胃内容排出速度の遅延を有することを記載している。

国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／１１９３７３号（その教示全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、非常に強力なＧＬＰ－１アゴニストを開示している。本明細書で「化合物Ｉ」及び「化合物ＩＩ」と称される、そこに開示されている２つのアゴニストの構造は、以下に示される。

化合物Ｉの化学名は、（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］－イミダゾール－６－カルボン酸である。

化合物ＩＩの化学名は、（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸である。

化合物Ｉ又は化合物ＩＩなどの薬学的に活性な薬剤の開発を成功させるには、典型的には、合成後の単離及び精製を容易にすることが可能であり、大規模な製造に対応することができ、最低限の水分の吸収、分解、又は他の固体形態への変換で長期間保存することができ、製剤化に好適であり、対象への投与後に容易に吸収され得る（例えば、水及び胃液に溶解可能である）特性を有する固体形態を同定する必要がある。

１：１の化合物Ｉトリス塩、１：１の化合物ＩＩトリス塩、及び１：１の化合物ＩＩクエン酸塩は、明確な条件下で結晶化して、所望の結晶性形態を提供することができることもここに見出された（実施例３～７を参照されたい）。これらの３つの塩はまた、水及び模擬胃液への良好な可溶性、並びに固体安定性を有し（表２及び７－１を参照されたい）、高い融点開始を有する。１：１の化合物Ｉトリス塩及び１：１の化合物ＩＩトリス塩もまた、大規模合成に好適である。

「１：１」という名称は、酸（クエン酸）／塩基（トリス－（ヒドロキシメチル）アミノメタン）と化合物Ｉ／化合物ＩＩとの間のモル比である。クエン酸の３つのカルボン酸基及び化合物ＩＩの２つの塩基性窒素原子によって、複数の可能な化学量論が可能である。１：１の化合物（Ｉ）のクエン酸塩（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ ｓａｌｔ）は、本明細書では「１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ ｓａｌｔ）」と称される。

一態様では、本開示は、化合物Ｉのトリス塩を提供し、化合物Ｉとトリス－（ヒドロキシメチル）アミノメタンとの間のモル比は、１：１である。上記のように、この塩はまた、本明細書では「１：１の化合物Ｉトリス塩」とも称される。

別の態様では、本開示は、化合物ＩＩのトリス塩を提供し、化合物ＩＩとトリス－（ヒドロキシメチル）アミノメタンとの間のモル比は、１：１である。上記のように、この塩はまた、本明細書では「１：１の化合物ＩＩトリス塩」とも称される。

別の態様では、本開示は、化合物ＩＩのクエン酸塩を提供し、化合物ＩＩとクエン酸との間のモル比は、１：１である。上記のように、この塩はまた、本明細書では「１：１の化合物ＩＩクエン酸塩」とも称される。

別の態様では、本開示は、１：１の化合物Ｉトリス塩（又は１：１の化合物ＩＩトリス塩、又は１：１の化合物ＩＩクエン酸塩）と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物を提供する。

本開示は、心血管代謝及び関連疾患を治療する方法を提供し、治療有効量の本明細書に開示の塩又は対応する医薬組成物をそのような治療を必要とする対象に投与する。

本開示はまた、上記の本開示の方法のいずれかにおける、本開示の塩、又はそれを含むその医薬組成物の使用を提供する。一実施形態では、本明細書に記載の本開示の方法のいずれかにおいて使用するための、本開示の塩、又はそれを含むその医薬組成物が提供される。別の実施形態では、記載の本開示の方法のいずれかのための医薬品の製造のための、本開示の塩、又はそれを含むその医薬組成物が提供される。

実施例若しくは特許請求の範囲にのみ、又は本明細書の１つのセクションにのみ記載されているものを含む本開示の任意の実施形態は、本開示の１つ以上の追加の実施形態との組み合わせが、そのような組み合わせが明示的に否定されないか、又は不適切でない限り可能であることを理解されたい。

１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 １：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 １：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 １：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）の単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）パターンを示す。 １：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 １：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 １：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 １：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 １：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 １：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。 １：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｇ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 １：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｇ）の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。 １：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｇ）の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

本開示は、新規の化合物Ｉのトリス塩（すなわち、１：１のトリス塩）、新規の化合物ＩＩのトリス塩（すなわち、１：１のトリス塩）、及び新規の化合物ＩＩのクエン酸塩（すなわち、１：１のクエン酸塩）、並びに前述の各々の多形形態を対象とする。

「水和形態」は、水が遊離塩基化合物（Ｉ）又は対応する塩と化学量論比（例えば、１：１又は１：２の化合物（Ｉ）：水のモル比）で、固体又は結晶の不可欠な部分として組み合わされる、遊離塩基又は塩の状態の化合物Ｉ又は化合物ＩＩの固体又は結晶性形態を指す。「非水和形態」は、水と化合物（Ｉ）の遊離塩基又は化合物（Ｉ）の対応する塩との間に化学量論比を有さず、水が、固体の形態中に実質的に存在しない（例えば、カールフィッシャー分析による１０重量％未満）形態を指す。本開示で開示される新しい固体形態としては、水和形態及び非水和形態が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「結晶性」は、個々の分子が非常に均一な規則的な三次元配置を有する結晶構造を有する固体を指す。

開示された結晶性化合物Ｉ塩及び／又は化合物ＩＩ塩は、単結晶形態の結晶又は異なる単結晶性形態の結晶の混合物であり得る。単結晶形態は、化合物Ｉ（又は化合物ＩＩ）が単結晶か、又は各結晶が同じ結晶形態を有する複数の結晶であることを意味する。

本明細書に開示される化合物Ｉ／化合物ＩＩ塩の結晶性形態については、１：１の化合物Ｉ／化合物ＩＩ塩の少なくとも特定の重量パーセントは、単結晶形態にある。特定の重量パーセンテージとしては、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％が挙げられるか、又は化合物Ｉ／化合物ＩＩ塩の７０％～７５％、７５％～８０％、８０％～８５％、８５％～９０％、９０％～９５％、９５％～１００％、７０～８０％、８０～９０％、９０～１００重量％の重量パーセンテージが、単結晶形態にある。これらの値及び範囲の間の全ての値及び範囲は、本開示によって包含されることを意味することが理解されるべきである。

結晶性化合物Ｉ／化合物ＩＩ塩が、化合物Ｉ／化合物ＩＩ塩の１つの特定の結晶形態の特定のパーセンテージとして定義される場合、残りは、指定される１つ以上の特定の形態以外の非晶質形態及び／又は結晶形態で構成される。単結晶形態の例としては、本明細書で考察されるような１つ以上の特性を特徴とする、１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）、１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ及びＧ）、及び１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）が挙げられる。

化合物Ｉ及び化合物ＩＩの両方が、キラル中心を有する。本明細書に開示される塩及び多形体の状態の化合物Ｉ及び化合物ＩＩは、他の立体異性体、すなわち、全ての立体異性体の重量に対する立体異性体の重量の比と比較して、少なくとも８０％、９０％、９９％、又は９９．９重量％純粋である。

本明細書に開示される結晶性化合物Ｉ／化合物ＩＩ塩は、２θにおける角度ピーク位置に対応する鋭いピーク及び平坦なベースラインを有する強力で独特なＸＲＰＤパターンを示し、高度に結晶性の物質を示す（例えば、図１）。

１：１の化合物Ｉトリス塩結晶性形態の特徴評価
一実施形態では、１：１の化合物Ｉトリス塩は、２θにおいて１７．５°、２０．１°、２０．７°、２１．１°、及び２２．６°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態、形態Ａである。別の実施形態では、形態Ａは、２θにおいて１７．５°、２０．１°、２０．７°、２１．１°、及び２２．６°±０．２から選択される少なくとも３つのピーク（又は４つのピーク）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。更に別の実施形態では、形態Ａは、２θにおいて４．１°、１４．８°、１７．５°、１８．８°、２０．１°、２０．７°、２１．１°、及び２２．６°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。更に別の実施形態では、形態Ａは、２θにおいて４．１°、８．１°、１２．８°、１４．８°、１６．３°、１７．５°、１８．８°、１９．３°、２０．１°、２０．７°、２１．１°、２２．６°、２５．１°、及び２５．８°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。更に別の実施形態では、形態Ａは、図１と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを特徴とする。

結晶解析法の分野では、任意の所与の結晶形態については、角度ピーク位置が、温度変動、サンプルの移動、及び内部標準の有無などの要因によってわずかに変動し得ることは周知されている。本開示において、角度ピーク位置の変動性は、２θにおいて±０．２である。加えて、所与の結晶形態の相対ピーク強度は、ＸＲＰＤ分析用のサンプル調製における結晶子サイズ及び非ランダムな結晶子配向の違いによって変動し得る。この変動性が、結晶形態の明確な同定を妨げることなく、上記の要因を説明することは、当技術分野で周知である。

別の実施形態では、１：１の化合物Ｉトリス塩形態Ａは、１７３±３℃（例えば、１７４．３℃）の示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度を特徴とする。

１：１の化合物ＩＩクエン酸塩結晶性形態の特徴評価
一実施形態では、１：１の化合物ＩＩクエン酸塩は、２θにおいて５．４°、９．４°、１２．４°、１４．３°、及び１７．８°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態、形態Ａである。別の実施形態では、形態Ａは、２θにおいて５．４°、９．４°、１２．４°、１４．３°、及び１７．８°±０．２から選択される少なくとも３つのピーク（又は４つのピーク）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。更に別の実施形態では、形態Ａは、２θにおいて５．４°、９．４°、１０．８°、１２．４°、１４．３°、１６．２°、１７．８°、１９．６°、及び２４．９°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。更に別の実施形態では、形態Ａは、２θにおいて５．４°、９．４°、１０．８°、１２．４°、１４．３°、１６．２°、１７．８°、１８．８°、１９．６°、２３．６°、及び２４．９°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。更に別の実施形態では、形態Ａは、図４と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを特徴とする。

別の実施形態では、１：１の化合物Ｉトリス塩形態Ａは、１７０±３℃（例えば、１６９．９℃）の示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度を特徴とする。

１：１の化合物ＩＩトリス塩結晶性形態の特徴評価
一実施形態では、１：１の化合物ＩＩトリス塩は、２θにおいて４．１°、１４．７°、１８．８°、２０．１°、及び２３．１°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態、形態Ｂである。別の実施形態では、形態Ｂは、２θにおいて４．１°、１４．７°、１８．８°、２０．１°、及び２３．１°±０．２から選択される少なくとも３つのピーク（又は４つのピーク）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。更に別の実施形態では、形態Ｂは、２θにおいて４．１°、８．２°、１４．７°、１６．４°、１８．８°、２０．１°、２０．７°、２１．３°、及び２３．１°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。更に別の実施形態では、形態Ｂは、２θにおいて４．１°、８．２°、１４．７°、１６．４°、１８．８°、１９．１°、２０．１°、２０．７°、２１．３°、２３．１°、２４．１°、及び２５．４°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。更に別の実施形態では、形態Ｂは、図６と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを特徴とする。

別の実施形態では、１：１の化合物ＩＩトリス塩形態Ｂは、１６８±４℃（例えば、１７０．３℃）の示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度を特徴とする。

一実施形態では、１：１の化合物ＩＩトリス塩は、２θにおいて６．２°、７．６°、１３．１°、１３．４°、及び１８．５°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態、形態Ｇである。別の実施形態では、形態Ｇは、２θにおいて６．２°、７．６°、１３．１°、１３．４°、及び１８．５°±０．２から選択される少なくとも３つのピーク（又は４つのピーク）を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。更に別の実施形態では、形態Ｇは、２θにおいて６．２°、７．６°、１３．１°、１３．４°、１８．５°、２１．５°、２３．７°、及び２４．１°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。更に別の実施形態では、形態Ｇは、２θにおいて６．２°、７．６°、１３．１°、１３．４°、１８．０°、１８．５°、２０．８°、２１．５°、２３．７°、及び２４．１°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。更に別の実施形態では、形態Ｂは、図８と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを特徴とする。

別の実施形態では、１：１の化合物ＩＩトリス塩形態Ｇは、１２９．５±４℃の示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度を特徴とする。

医薬組成物
別の実施形態では、医薬組成物が本明細書に開示される。そのような医薬組成物は、本明細書に記載の化合物Ｉ（又は化合物ＩＩ）の塩と、薬学的に許容される担体と、を含む。他の薬理学的に活性な物質も存在し得る。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、生理学的に適合性のある全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に許容される担体の例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど並びにそれらの組み合わせのうちの１つ以上が挙げられ、組成物中に等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、あるいはマンニトール又はソルビトールなどの多価アルコールが含まれ得る。抗体又は抗体部分の貯蔵寿命又は有効性を高める、湿潤剤などの薬学的に許容される物質、あるいは湿潤剤又は乳化剤、防腐剤又は緩衝剤などの少量の補助物質。

本開示の組成物は、様々な形態にあり得る。これらには、例えば、液体溶液（例えば、注射可能及び注入可能な溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸薬、粉末、リポソーム及び坐剤などの液体、半固体及び固体の剤形が含まれる。形態は、意図された投与様式及び治療用途に依存する。

典型的な組成物は、一般に抗体によるヒトの受動免疫に使用されるものと同様の組成物などの注射可能又は注入可能な溶液の形態である。投与様式の１つは、非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。別の実施形態では、抗体は、静脈内注入又は注射によって投与される。更に別の実施形態では、抗体は筋肉内注射又は皮下注射によって投与される。

固体投与形態の経口投与は、例えば、ハード又はソフトカプセル、ピル、カシェ、トローチ、又は錠剤などの個別の単位で提示することができ、各々が本開示の少なくとも１つの化合物の所定量を含む。別の実施形態では、経口投与は、粉末又は顆粒の形態であってもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、例えば、トローチなどの舌下である。そのような固体剤形では、上記の式のいずれか１つの化合物は、通常、１つ以上のアジュバントと組み合わされる。そのようなカプセル又は錠剤は、放出制御製剤を含んでいてもよい。カプセル、錠剤、及びピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでいてもよく、又は腸溶コーティングを用いて調製することができる。

別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態であってもよい。経口投与用の液体剤形としては、例えば、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含む薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルが挙げられる。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、香味剤（例えば、甘味剤）、及び／又は芳香剤などのアジュバントを含み得る。

別の実施形態では、本開示は、非経口投与形態を含む。

「非経口投与」としては、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、及び注入が挙げられる。注射可能な調製物（すなわち、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁液）は、好適な分散剤、湿潤剤、及び／又は懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。

別の実施形態では、本開示は局所投与形態を含む。

「局所投与」としては、例えば、経皮パッチ又はイオン導入装置を介してなどの経皮投与、眼内投与、又は鼻腔内又は吸入投与が挙げられる。局所投与用の組成物はまた、例えば、局所ゲル、スプレー、軟膏、及びクリームを含む。局所製剤は、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を増強する化合物を含み得る。本開示の化合物が経皮装置によって投与される場合、投与は、リザーバ及び多孔質膜タイプ、又は固体マトリックスの種類のいずれかのパッチを使用して達成される。この目的のための典型的な製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウエハ、インプラント、スポンジ、繊維、包帯及びマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも使用され得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透増強剤を組み込むことができ、例えば、Ｆｉｎｎｉｎ ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，８８：９５５－９５８，１９９９を参照されたい。

眼への局所投与に好適な製剤としては、例えば、点眼薬が挙げられ、本開示の化合物が好適な担体に溶解又は懸濁されている。眼又は耳投与に好適な典型的な製剤は、等張の、ｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粉化された懸濁液又は溶液の点滴薬の形態であってもよい。眼及び耳投与に好適な他の製剤としては、軟膏、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント、ウエハ、レンズ、並びにニオソーム又はリポソームなどの粒子又は小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、又はメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー、又はジェランガムなどのヘテロ多糖ポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に組み込んでもよい。そのような製剤はまた、イオン導入によって送達され得る。

鼻腔内投与又は吸入による投与の場合、本開示の化合物は、好適な噴射剤を使用して、患者によって圧搾又は圧送されるポンプスプレー容器からの溶液又は懸濁液の形態で、あるいは加圧容器又はネブライザからのエアロゾルスプレーの提供として好都合に送達される。鼻腔内投与に好適な製剤は、典型的には、１，１，１，２－テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴射剤を使用して又は使用せずに、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとのドライブレンドで、又は混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合されるかのいずれかで）の形態で、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは電気流体力学を使用して微細なミストを生成するアトマイザ）、又はネブライザからのエアロゾルスプレーとして投与される。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサン又はシクロデキストリンを含み得る。

別の実施形態では、本開示は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば、坐剤の形態であってもよい。ココアバターは伝統的な坐剤基材であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。

医薬品分野で既知の他の担体材料及び投与様式もまた使用され得る。本開示の医薬組成物は、効果的な製剤及び投与手順などの、薬学の周知の技術のいずれかによって調製することができる。

効果的な製剤及び投与手順に関する上記の考慮事項は、当技術分野で周知であり、標準的なテキストに記載されている。薬物の製剤は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、及びＫｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（３^ｒｄ Ｅｄ．），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，１９９９で考察されている。

治療方法
「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）であってもよい。

有効量の本開示の化合物による対象の「治療」計画は、単回投与からなり得るか、又は代替的に、一連の適用を含み得る。治療期間の長さは、疾患の重症度、対象の年齢、本開示の化合物の濃度及び活性、又はそれらの組み合わせなどの様々な要因に依存する。治療又は予防に使用される本化合物の有効投薬量が、特定の治療又は予防計画の過程で増加又は減少し得ることも理解されるであろう。投薬量の変化は、当技術分野で既知の標準的な診断アッセイによってもたらされ、明らかになり得る。場合によっては、慢性投与が必要になり得る。

一態様では、本開示は、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、ＮＡＳＨ、及び心血管疾患を含む、本明細書で考察される心血管代謝及び関連疾患の予防及び／又は治療での使用のための、本明細書に記載されるような化合物Ｉ（又は化合物ＩＩ）の塩を提供する。

別の態様では、本開示は、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが適応となる疾患の治療を、そのような予防及び／又は治療を必要とする対象において行う方法を提供し、治療有効量の本明細書に記載されるような化合物Ｉ（又は化合物ＩＩ）の塩を対象に投与することを含む。

別の態様では、本開示は、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが適応となる疾患又は状態を治療するための医薬品を製造するための、本明細書に記載されるような化合物Ｉ（又は化合物ＩＩ）の塩の使用を提供する。

別の態様では、本開示は、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが適応となる疾患又は状態の治療に使用するための、本明細書に記載されるような化合物Ｉ（又は化合物ＩＩ）の塩を提供する。

別の態様では、本開示は、本明細書に記載されるような化合物Ｉ（又は化合物ＩＩ）の塩を含む、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが適応となる疾患又は状態の治療のための医薬組成物を提供する。

本開示はまた、Ｔ２ＤＭ、前糖尿病、ＮＡＳＨ、及び心血管疾患を含む、本明細書で考察される心血管代謝及び関連疾患の治療及び／又は予防に使用するための、本明細書に記載されるような化合物Ｉ（又は化合物ＩＩ）の塩を含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本開示は、糖尿病（前糖尿病を含むＴ１Ｄ及び／又はＴ２ＤＭ）、特発性Ｔ１Ｄ（１ｂ型）、成人の潜在的自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型Ｔ２ＤＭ（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症型成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養失調関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、グルコース耐性障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓病（例えば、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管への炎症誘発性変化）、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満症（視床下部性肥満症及び単一遺伝子肥満を含む）及び関連する併存疾患（例えば、骨関節炎及び尿失禁）、摂食障害（むちゃ食い障害、神経性大食症、並びにＰｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ症候群及びＢａｒｄｅｔ－Ｂｉｅｄｌ症候群などの症候群性肥満を含む）、他の薬剤の使用による体重増加（例えば、ステロイド及び抗精神病薬の使用による）、過剰な糖渇望、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの増加、高ＬＤＬコレステロール、及び低ＨＤＬコレステロールを含む）、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ（脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変、及び肝細胞がんなどの関連する疾患を含む）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症（冠状動脈疾患を含む）、末梢血管疾患、高血圧、内皮障害、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞（例えば、壊死及びアポトーシス）、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血性発作、血管再狭窄、グルコース代謝障害、空腹時血漿グルコース障害の状態、高尿酸血症、痛風、勃起障害、皮膚及び結合組織障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防又は治療、並びに中毒の治療（例えば、アルコール及び／又は薬物乱用）を含む心血管代謝及び関連疾患の治療及び／又は治療に使用するための、本明細書に記載されるような化合物Ｉ（又は化合物ＩＩ）の塩を提供する。

特定の実施形態では、疾患又は障害は、肥満、摂食障害、他の薬剤の使用による体重増加、過剰な糖渇望、及び脂質異常症である。

特定の実施形態では、疾患又は障害は、肥満である。

特定の実施形態では、疾患又は障害は、前糖尿病である。

特定の実施形態では、疾患又は障害はＴ２ＤＭである。

特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＮＡＳＨである。

特定の実施形態では、疾患又は障害は、ＮＡＦＬＤである。

特定の実施形態では、疾患又は障害は、高血圧などの心血管疾患である。

別の態様では、本開示は、本明細書に記載の実施形態のいずれか１つで定義されるように、上記の式（例えば、式Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ａ、及びＩＶ－Ａ）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、若しくは水和物を投与することを含む、β－アレスチン／アレスチン－２動員の低下を伴うＧＬＰ－１Ｒ媒介ｃＡＭＰシグナル伝達を増強又は刺激する方法を提供する。これは、本開示の化合物が、ＧＬＰ－１Ｒ媒介ｃＡＭＰシグナル伝達の完全アゴニストであるものの、本開示の化合物による活性化ＧＬＰ－１Ｒへの最大β－アレスチン動員がＧＬＰ－１による最大β－アレスチン動員よりも低いという点で、天然ＧＬＰ－１ＲリガンドＧＬＰ－１と比較して、活性化ＧＬＰ－１Ｒへのβ－アレスチン動員の部分アゴニストであるという驚くべき発見にある程度基づいている。ｃＡＭＰシグナル伝達のためのＧＬＰ－１Ｒのそのような部分的及び／又は偏ったアゴニストは、より良好な効力及びより低い副作用のためのより持続的なｃＡＭＰシグナル伝達活性を提供し得る。

したがって、本開示の方法は、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）及び関連する疾患など、本明細書に記載の疾患又は状態のいずれかの治療に有利に使用することができる。

特定の実施形態では、治療は、悪心、嘔吐、又は下痢などのＧＩ副作用において、付随する増加なしに、又は少なくとも減少した増加なしに、血糖の利益を誘発する。特定の実施形態では、治療は、正常な又は増強されたβ－アレスチン動員（ＧＬＰ－１によるβ－アレスチン動員など）を有する対照治療と比較して、より大きな耐容性を有する。

投与及び投薬
典型的には、本開示の化合物は、本明細書に記載されるような症状を治療するのに有効な量で投与される。本開示の化合物は、化合物それ自体として、又は代替的に、薬学的に許容される塩として投与することができる。投与及び投薬目的のために、化合物それ自体又はその薬学的に許容される塩は、単に本開示の化合物と称される。

本開示の化合物は、そのような経路に適合された医薬組成物の形態で、意図された治療に有効な用量で、任意の好適な経路によって投与される。本開示の化合物は、経口、直腸、膣、非経口、又は局所的に投与することができる。

本開示の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴う場合があり、又は化合物が口から直接血流に入る口腔又は舌下投与を用いる場合がある。

別の実施形態では、本開示の化合物はまた、血流、筋肉、又は内臓に直接投与することができる。非経口投与に好適な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内及び皮下が含まれる。非経口投与に好適な装置には、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器、及び注入技術が含まれる。

別の実施形態では、本開示の化合物はまた、皮膚又は粘膜に局所的に、すなわち、皮膚又は経皮的に投与することができる。別の実施形態では、本開示の化合物はまた、鼻腔内又は吸入によって投与することができる。別の実施形態では、本開示の化合物は、直腸又は膣に投与することができる。別の実施形態では、本開示の化合物はまた、眼又は耳に直接投与することができる。

本開示の化合物及び／又は当該化合物を含む組成物の投薬計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別及び病状、状態の重症度、投与経路、及び用いられる特定の化合物の活性を含む様々な要因に基づく。したがって、投薬計画は大きく異なってもよい。一実施形態では、本開示の化合物の１日総用量は、本明細書で考察される示された状態の治療のために、典型的には約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本開示の化合物ｍｇ）である。別の実施形態では、本開示の化合物の１日総用量は、約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態では、約０．０３～約１０ｍｇ／ｋｇ、更に別の実施形態では、約０．１～約３ｍｇ／ｋｇである。本開示の化合物の投与が１日に複数回（典型的には４回以下）繰り返されることは珍しいことではない。必要に応じて、通常、１日当たりの複数回用量を使用して１日総用量を増やすことができる。特定の実施形態では、患者は、本明細書の他の場所に記載されている治療可能な疾患の適応症又は障害のうちの１つを有するヒトなどのヒトである。

経口投与の場合、本組成物は、患者への投薬量の対症的調整のために、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、３０．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。薬剤は、典型的には、約０．０１ｍｇ～５００ｍｇの活性成分、又は別の実施形態では、約１ｍｇ～約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈内に、用量は、一定速度の注入中、約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってもよい。

本開示による好適な対象又は患者としては、ヒトを含む哺乳動物対象、又は霊長類、げっ歯類（マウス、ラット、ハムスター、ウサギなど）などの非ヒト哺乳動物が挙げられる。一実施形態では、ヒトが好適な対象である。ヒト対象は、性別及び発達の任意の段階のいずれかであってもよい。特定の実施形態では、ヒトは、１８歳未満、１５歳又は約１４歳、１２歳、１０歳、又は５歳未満の小児である。

同時投与
本開示の化合物は、単独で、又は他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本開示は、本明細書中で定義される使用、方法又は組成物のいずれかを提供し、本明細書中の上記の式のいずれか１つの任意の実施形態の化合物、又はその薬学的に許容される塩、あるいは当該化合物又は塩の薬学的に許容される溶媒和物は、本明細書中で考察される１つ以上の他の治療剤と組み合わせて使用される。

２つ以上の化合物を「組み合わせて」投与することは、全ての化合物が、各々が同じ時間枠で生物学的効果を生じ得るのに十分に近い時間に投与されることを意味する。１つの薬剤の存在は、他の化合物の生物学的効果を変える可能性がある。２つ以上の化合物は、同時に、並行して、又は逐次的に投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって、又は同じ時点であるが、同じ又は異なる投与部位で別々の剤形として化合物を投与することによって実施することができる。

「同時投与（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「同時投与（ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「並行投与（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、及び「同時に投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）」という語句は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。

別の実施形態では、本開示は、１つ以上の他の医薬品と組み合わせて本本開示の化合物を投与することを含む治療の方法を提供し、１つ以上の他の医薬品は、本明細書で考察される薬剤から選択され得る。

一実施形態では、本開示の化合物は、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩、並びに当該薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む、ビグアニド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、又はグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、又はロベグリタゾン）、グリタザル（例えば、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザル、又はテサグリタザル）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン、又はオマリグリプチン）、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、又はロベグリタゾン）、ナトリウム－グルコース結合輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、又はエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えば、ファスジミフム）、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）及びその類似体、アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボース、又はミグリトール）、又はインスリン若しくはインスリン類似体を含むが、これらに限定されない抗糖尿病薬と共に投与される。

別の実施形態では、本開示の化合物は、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩、並びに当該薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む、ペプチドＹＹ若しくはその類似体、神経ペプチドＹ受容体２型（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１若しくはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、ヒト膵島ペプチド（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト（例えば、セトメラノチド）、メラニン濃縮ホルモン受容体１アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ゾニサミド、フェンテルミン（単独又はトピラマートとの組み合わせ）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロピオン）、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤とオピオイド受容体アンタゴニストとの組み合わせ（例えば、ブプロピオンとナルトレキソンとの組み合わせ）、ＧＤＦ－１５類似体、シブトラミン、コレシストキニンアゴニスト、アミリン及びその類似体（例えば、プラムリンチド）、レプチン及びその類似体（例えば、メトロレプチン）、セロトニン作動薬（例えば、ロルカセリン）、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（例えば、ベロラニブ又はＺＧＮ－１０６１）、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボナート、レモグリフロジンエタボナート、又はエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、デュアルＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）モジュレータ、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化因子、ビオチン、ＭＡＳ受容体モジュレータ、又はグルカゴン受容体アゴニスト（単独又は別のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト、例えば、リラグルチド、エクセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、若しくはセマグルチドとの組み合わせ）を含むが、これらに限定されない抗肥満剤と共に投与される。

別の実施形態では、本開示の化合物は、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩、並びに当該薬剤及び塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む、ＰＦ－０５２２１３０４、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えば、エラフィブラノル）、合成脂肪酸－胆汁酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、抗リジルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）、モノクローナル抗体（例えば、シンツズマブ）、ガレクチン３阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２）、ＭＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７）、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）及びＣＣＲ５のデュアルアンタゴニスト（例えば、セニクリビロク）、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト（例えば、ＢＭＳ－９８６０３６）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト）、ナイアシン類似体（例えば、ＡＲＩ３０３７ＭＯ）、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、ボリキシバト）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＮＤＩ０１０９７６）、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、又はアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤を含むが、これらに限定されないＮＡＳＨを治療するための薬剤と共に投与される。

本開示のこれらの薬剤及び化合物は、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液などの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることができる。特定の投薬計画、すなわち、用量、タイミング、及び繰り返しは、特定の個人及びその個人の病歴に応じる。

許容される担体、賦形剤、又は安定剤は、用いられる投薬量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸、クエン酸、及び他の有機酸などの緩衝液；塩化ナトリウムなどの塩；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン又はＩｇなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む単糖類、二糖類、及び他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含み得る。本開示のこれらの薬剤及び／又は化合物を含有するリポソームは、米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号に記載されているような当技術分野で既知の方法によって調製される。循環時間が増強されたリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロール、及びＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法によって生成することができる。リポソームは、定義された孔径のフィルターを通して押し出され、所望の直径を有するリポソームを生成する。

これらの本開示の薬剤及び／又は化合物はまた、例えばコアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリラート）マイクロカプセルに、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルジョンに封入され得る。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０^ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）に開示されている。

徐放性製剤を使用することができる。徐放性製剤の好適な例には、上記の式のいずれか１つの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは成形物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリラート）、又は「ポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸と７エチル－Ｌ－グルタマートとのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）で使用されるものなどの分解性乳酸－グリコール酸コポリマー（乳酸－グリコール酸コポリマーと酢酸リュープロリドとからなる注射可能なミクロスフェア）、イソ酪酸酢酸スクロース、及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸が挙げられる。

静脈内投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって容易に達成される。本開示の化合物は、一般に、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルに入れられる。

好適なエマルジョンは、イントラリピッド（商標）、リポシン（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、リポフンディン（商標）及びＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）などの市販の脂肪エマルジョンを使用して調製することができる。活性成分は、予め混合されたエマルジョン組成物に溶解されてもよく、又は代替的に、油（例えば、大豆油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油又はアーモンド油）及びリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質又は大豆レシチン）並びに水と混合すると形成されるエマルジョンに溶解されてもよい。エマルジョンの張度を調整するために、他の成分、例えば、グリセロール又はグルコースを添加することができることが理解される。好適なエマルジョンは、典型的には、最大２０％、例えば５～２０％の油を含有する。脂肪エマルジョンは、０．１～１．０μｍ、特に０．１～０．５μｍの脂肪滴を含むことができ、５．５～８．０の範囲のｐＨを有する。

エマルジョン組成物は、本開示の化合物をイントラリピッド（商標）又はその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール及び水）と混合することによって調製されたものであってもよい。

吸入又は吹送のための組成物は、薬学的に許容される水性又は有機溶媒あるいはそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末を含む。液体又は固体の組成物は、上記のように好適な薬学的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的又は全身的効果のために経口又は鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容される溶媒中の組成物は、ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸することができ、又は噴霧装置をフェイスマスク、テント、又は断続的な陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液又は粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達する装置から、好ましくは経口又は経鼻的に投与することができる。

キット
本開示の別の態様は、上記の式のいずれか１つの化合物を含むキット、又は本開示の上記の式のいずれか１つの化合物を含む医薬組成物を提供する。キットは、上記の式のいずれか１つの化合物に加えて、本開示又はその医薬組成物の診断薬又は治療薬を含み得る。キットはまた、診断又は治療方法で使用するための説明書を含み得る。いくつかの実施形態では、キットは、上記の式のいずれか１つの化合物、又はその医薬組成物及び診断薬を含む。他の実施形態では、キットは、上記の式のいずれか１つの化合物、又はその医薬組成物を含む。

更に別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の治療方法を実施する際に使用するのに好適なキットを含む。一実施形態では、キットは、本開示の方法を実施するのに十分な量の本開示の化合物の１つ以上を含む第１の剤形を含む。別の実施形態では、キットは、本開示の方法を実施するのに十分な量の本開示の１つ以上の化合物、並びに投薬のための容器及び投薬のための容器を含む。

調製
上記の式のいずれか１つの化合物は、合成有機化学の当業者の共通の一般知識を使用して、以下に記載される一般的かつ特定の方法によって調製することができる。そのような共通の一般知識は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｅｄ．Ｂａｒｔｏｎ ａｎｄ Ｏｌｌｉｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、及びＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．Ｉ－ＸＩＩ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）などの標準的な参考文献に見出すことができる。本明細書で使用される出発物質は、市販されているか、又は当技術分野で既知の通常の方法によって調製することができる。

上記の式のいずれか１つの化合物の調製において、本明細書に記載の調製方法のいくつかは、遠隔官能基（例えば、上記の式のいずれか１つの前駆体における一級アミン、二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とし得ることに留意されたい。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に応じて変わる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用もまた、当業者の技術の範囲内である。保護基及びその使用の一般的な説明については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。

例えば、特定の化合物は、保護されていないままである場合、分子の他の部位での反応を妨害し得る一級アミン又はカルボン酸官能基を含有する。したがって、そのような官能基は、次のステップで除去され得る適切な保護基によって保護され得る。アミン及びカルボン酸保護に好適な保護基には、ペプチド合成で一般に使用される保護基（例えば、アミンの場合はＮ－ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボン酸の場合は低級アルキル又はベンジルエステルなど）が含まれ、これらは一般に、記載される反応条件下で化学的に反応せず、典型的には、上記化合物の式のいずれか１つの他の官能基を化学的に変化させることなく除去することができる。

以下に記載のスキームは、本本開示の化合物の調製に用いられる方法論の一般的な説明を提供することを意図している。本開示の化合物のいくつかは、立体化学的名称（Ｒ）又は（Ｓ）を有する単一又は複数のキラル中心を含み得る。材料がエナンチオ濃縮されているかラセミ体であるかにかかわらず、全ての合成変換を同様の様式で実施することができることは当業者には明らかである。更に、所望の光学活性材料への分解は、本明細書及び化学文献に記載されているような周知の方法を使用して、シーケンス内の任意の所望の時点で行うことができる。

本明細書に記載の方法によって調製されたアミン化合物は、それだけに限らないが、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ又はＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒中、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｅｔ_３Ｎ、ＮａＨ又はＬｉＨＭＤＳなどの好適な塩基の存在下で、保護された２－ブロモアセテートでアルキル化して、化合物を送達することができる。標準的なエステル加水分解を行って酸を得ることができる。Ｐｇ^２がｔ－ブチルである場合、ＴＦＡ／ＤＣＭ、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ、又は他の好適な条件などの標準的な酸性脱保護方法を使用して、酸を送達することができる。

実験的
溶媒の略語を以下の表に列記する。

分析条件
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析については、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ／Ｘ’ Ｐｅｒｔ３ Ｘ線粉末回折計を使用した。使用するＸＲＰＤパラメータを以下の表に列記する。

単結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）

熱重量分析及び示差走査熱量測定（ＴＧＡ＆ＤＳＣ）
ＴＧＡデータを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ Ｑ５０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５００ ＴＧＡを使用して収集した。ＤＳＣを、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＡ Ｑ２０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２５００ ＤＳＣを使用して行った。使用される詳細なパラメーを以下の表に列記する。

^１Ｈ－核磁気共鳴分光法（^１Ｈ－ＮＭＲ）
^１Ｈ溶液ＮＭＲを、ＤＭＳＯ－_ｄ６を使用してＢｒｕｋｅｒ ４００Ｍ ＮＭＲ分光計で収集した。

動的水蒸気収着（ＤＶＳ）
ＤＶＳを、ＳＭＳ（表面測定システム）ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを介して測定した。２５℃での相対湿度を、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ_３）_２、及びＫＣｌの潮解点に対して較正した。ＤＶＳ試験のパラメータを以下の表に列記する。

高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣを使用し、詳細なクロマトグラフィ条件を以下の表に列記する。

実施例１．（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物Ｉ）の合成

ステップ１
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の３－ブロモフェノール（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１．９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、並びにＣｓ_２ＣＯ_３（３．８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４１６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、９０℃で８時間撹拌した。混合物をセライトで濾過して溶液を得て、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１５１ｇ、収率９４％）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝１．８１分。

ステップ２
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（ブロモメチル）－４－クロロ－２－フルオロベンゼン（２２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（９１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（６２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下、１００℃で８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、反応物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（２４１ｍｇ、収率５７．８％）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６３、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２．０４分。

ステップ３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（３２２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機物をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製すると、４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１９８ｍｇ）が黄色油状物として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１８、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝１．６１分。

ステップ４
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（クロロメチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．４ｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（８０ｍｇ、収率４６％）が黄色の固体として得られた。

ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１８、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２．３６分。

ステップ５
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＨＣＯ_３）によって精製すると、（Ｓ）－２－（（４－（３－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）フェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（１８．５ｍｇ、収率２５％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６２．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝１．４０分。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ８．２１－８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，５．６，２．０Ｈｚ，３Ｈ），７．１１－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３－６．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．５，１２．９，７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６２－２．４８（ｍ，３Ｈ）。

実施例２．（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物ＩＩ）の合成

ステップ１
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（３１．３ｇ、２７９．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２８．１ｇ、１８６．５ｍｍｏｌ）を１０～１５℃で少しずつ添加した。混合物を１５℃で４５分間撹拌し、２，６－ジクロロピリジン（２３．０ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に１５℃で数回に分けて添加し、混合物を１５℃で１８時間撹拌した。混合物を水溶液ＮＨ_４Ｃｌ（１０００ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製すると、４－（（６－クロロピリジン－２－イルオキシ）メチル）－３－フルオロベンゾニトリル（２６．０ｇ、収率６４％）が淡黄色固体として得られた。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６７－７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４６（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ）。

ステップ１ａ
ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｇ、２２２．２２ｍｍｏｌ）中の４－［（６－クロロ－２－ピリジル）オキシメチル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．２９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２７８．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（４７９．６９ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、Ｎ_２下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いたセライトパッドで濾過し、合わせた有機物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝０～１１％）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率９５．４％）が淡黄色液体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１０．１、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２．２２分。

ステップ２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラート（１．５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７．４０ｇ、６４．９０ｍｍｏｌ、５ｍＬ）をゆっくり添加した。反応物を２８℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定した反応の完了後、反応混合物を真空中で濃縮すると、３－フルオロ－４－［［６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－ピリジル］オキシメチル］ベンゾニトリル（１．８ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）ＴＦＡ塩が淡黄色がかった液体として得られた。粗生成物を更に精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１０．１、保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．４２分。

ステップ３
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［［６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－２－ピリジル］オキシメチル］ベンゾニトリル（３４０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル２－（クロロメチル）－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（２２５ｍｇ、６７０ｍｍｏｌ、本合成は、参照により本明細書に組み込まれる国際出願第２０１８／１０９６０７号に開示されている）と、ＤＩＰＥＡ（２１６．４２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）との混合物を、ＬＣＭＳによって示されるように反応が完了するまで、９０℃で１時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）によって精製すると、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（３６６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）が淡褐色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１０．０、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ_４Ｈ ＣＯ_３）＝１．８７分。

ステップ４
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［６－［（４－シアノ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンズイミダゾール－５－カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を２８℃でゆっくり添加し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって判定された反応の完了後、反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）によって精製すると、（Ｓ）－２－（（６－（（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ）－３’，６’－ジヒドロ－［２，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）メチル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（５４ｍｇ、収率３３％）が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５４．２、保持時間（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝１．４２分。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７３－１２．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７－８．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．６１（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．１５－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．９，８．９，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ）。

実施例３．１：１の化合物Ｉの結晶性形態の調製及び特徴評価
トリス塩（形態Ａ）
３．１．１調製方法
５００．９ｍｇの化合物Ｉの遊離形態の溶液を、２０ｍＬのアセトン／Ｈ２Ｏ（９：１、ｖ：ｖ）に溶解した。その間に、等モルのトリス（１０７．９ｍｇ）を２．５ｍＬのＨ_２Ｏに溶解した。得られたトリス溶液を化合物Ｉ溶液の遊離形態に滴下し、室温で撹拌（ＲＴ、約１０００ｒｐｍ）した。得られたスラリーをＲＴで１７時間継続的に撹拌し、次いで５℃まで冷却し、更に４時間撹拌した。混合物中の固体を遠心分離によって単離し、ＲＴで２０時間真空乾燥させると、４４５．９ｍｇの所望の生成物が得られた（収率約７３．２％）。

得られた固体を、ＸＲＰＤによって更に特徴付けた（図１及び表１）。

ＴＧＡの結果は、最大１５０℃までに３．２％の重量損失を示し（図２Ａ）、ＤＳＣの結果は、１１２．０℃及び１７４．３℃（ピーク温度）で２回の吸熱を示した（図２Ｂ）。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、トリス／遊離形態のモル比が１．０：１であったことを示し、残留溶媒は観察されなかった。ＶＨ－ＸＲＰＤ及び単結晶構造の決定を、１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）に対して行い、≦３０％ＲＨ条件で脱水するであろう一水和物として同定した。したがって、１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）は、脱水を避けるために、相対湿度が≧４０％ＲＨの２０～３０℃の条件下で保存されることが提案される。

３．１．２代替の調製方法
１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）の調製を、スラリー／溶液結晶化を介して数回試みた。調製の結果を表Ａ及び表Ｂに要約した。詳細な特徴評価の結果を表Ｃに要約した。

トリス塩形態Ａ（サンプルＩＤ１）を、１日間ＴＨＦ中の等モルの化合物Ｉの遊離形態及びトリスのスラリーを介して再調製し、続いてＲＴで約２．５日間真空乾燥させた。サンプルの結晶化度は、真空乾燥後に著しく減少した。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、最大１５０℃までに７．１％の重量損失、並びに８９．４℃及び１７０．５℃（ピーク温度）で２回の吸熱を示した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、トリス／遊離形態のモル比が１．０：１であり、残留ＴＨＦ／遊離形態のモル比が０．６２：１（６．１％、重量％）であったことを示した。トリス塩形態Ａ（サンプルＩＤ１）のＨＰＬＣ純度は、９３．８７面積％であると測定された。

トリス塩形態Ａ（サンプルＩＤ３）を、１５ｍｇの遊離形態及び等モルのトリスを出発物質として使用する溶液結晶化を介して得た。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、最大１５０℃までに７．８％の重量損失、並びに９８．２℃及び１７４．６℃（ピーク温度）で２回の吸熱を示した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、トリス／遊離形態のモル比が１．０：１であり、残留アセトン／遊離形態のモル比が０．０４：１（０．３％、重量％）であったことを示した。トリス塩形態Ａ（サンプルＩＤ３）のＨＰＬＣ純度は、９７．４６面積％であると測定された。

トリス塩形態Ａ（サンプルＩＤ４）を、５００ｍｇの遊離形態及び等モルのトリスを出発物質として使用する溶液結晶化を介して得た。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、最大１５０℃までに６．１％の重量損失、並びに９０．９℃及び１７４．２℃（ピーク温度）で２回の吸熱を示した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、トリス／遊離形態のモル比が０．９：１であり、残留アセトン／遊離形態のモル比が０．０４：１（０．３％、重量％）であったことを示した。トリス塩形態Ａ（サンプルＩＤ４）のＨＰＬＣ純度は、９８．０４面積％であると測定された。このサンプルのバッチは、モル比が１：１ではなかったため、更に製剤の研究には使用しなかった。

トリス塩形態Ａ（サンプルＩＤ５）を、５００ｍｇの遊離形態及び等モルのトリスを出発物質として使用する溶液結晶化を介して得た。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、最大１５０℃までに３．２％の重量損失、並びに１１２．０℃及び１７４．３℃（ピーク温度）で２回の吸熱を示した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、トリス／遊離形態のモル比が１．０：１であり、残留アセトン／遊離形態のモル比が０．０５：１（０．４％、重量％）であったことを示した。トリス塩形態Ａ（サンプルＩＤ５）のＨＰＬＣ純度は、９８．１６面積％であると測定された。

３．２単結晶成長
ＳＣＸＲＤによって特徴付けられた１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）の単結晶サンプルを、ゆっくりとした蒸発実験から得た。実験の詳細を、以下に詳しく説明する。

１５．０ｍｇの１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）出発物質を３ｍＬのガラスバイアルに添加し、１．０ｍＬのＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１、ｖ：ｖ）溶媒混合物を添加した。超音波洗浄機によって振とうして、溶解を加速させた後、懸濁液を濾過した。得られた透明な溶液を清潔な４ｍＬのシェルバイアルに移した。シェルバイアルを、その上にある１つのピンホールでＰＥプラグによって密封した。次いで、ゆっくりと蒸発させるために、室温の換気フードに入れた。２日間ゆっくりと蒸発させた後、棒状の結晶が観察された。

単結晶Ｘ線結晶解析法（図３）で証明されるように、タイプＡ単結晶構造の非対称単位は、１つの化合物Ｉアニオン、１つのトリスカチオン、及び１つの水分子で構成され、形態Ａが１：１の化合物Ｉトリス塩の一水和物であることを確認する。

３．３動的可溶度
Ｉ）生体関連媒体及びｐＨ緩衝液の調製
模擬胃液（ＳＧＦ）
１００ｍｇの塩化ナトリウム及び５０ｍｇのＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を５０ｍＬのメスフラスコに量り入れる。適切な量の精製水を添加し、全ての固体が完全に溶解するまで超音波処理をする。約６８μＬの１２ＭＨＣｌ及び十分な精製水を目標量に近づけて添加し、ｐＨ１．８に調整する。精製水で定容し、よく混合し、ｐＨメーターでｐＨを確認する。

空腹状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）
１７０ｍｇのリン酸ナトリウム一塩基、２１ｍｇの水酸化ナトリウム、及び３１０ｍｇの塩化ナトリウム、１１０ｍｇのＳＩＦ粉末を５０ｍＬのメスフラスコに量り入れる。適切な量の精製水を添加し、全ての固体が完全に溶解するまで超音波処理をする。十分な精製水を目標量に近づけて添加し、ｐＨ６．５に調整する。精製水で定容し、よく混合し、ｐＨメーターでｐＨを確認する。

摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）
０．４１ｍＬの氷酢酸、２０２ｍｇの水酸化ナトリウム、及び５９４ｍｇの塩化ナトリウム、５６０ｍｇのＳＩＦ粉末を５０ｍＬのメスフラスコに量り入れる。適切な量の精製水を添加して、固体を溶解する。次いで、十分な精製水を目標量に近づけて添加し、ｐＨ５．０に調整する。精製水で定容し、よく混合し、ｐＨメーターでｐＨを確認する。

ｐＨ８．０の緩衝液
３０２．５ｍｇのトリスを５０ｍＬのメスフラスコに量り入れる。十分な精製水を目標量に近づけて添加し、ｐＨ８．０に調整する。精製水で定容し、よく混合し、ｐＨメーターでｐＨを確認する。

ＩＩ）動的可溶度試験
動的可溶度を、水及び３つの生体関連媒体（ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、及びＦｅＳＳＩＦ）において１／４／２４時間評価した。３～４ｍｇの固体を３ｍＬの各培地に懸濁すると（遊離形態を使用して計算された固体負荷：１ｍｇ／ｍＬ）、懸濁液が得られ、続いて３７℃で１／４／２４時間、ローリング（２５ｒｐｍ）した。各時点で、約１．０ｍＬの懸濁液を、遠心分離（１２０００ｒｐｍ、２分）及び０．４５μｍのＰＴＦＥ膜を通す濾過のためにサンプリングすると、ＨＰＬＣ及びｐＨ試験用の上清が得られ、残留固体をＸＲＰＤによって分析した。詳細な結果を表２に要約した。

可溶度評価の結果に基づいて、１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）は、Ｈ_２Ｏでより良好な可溶度を示した。遊離形態及びトリス塩タイプＡは、１時間後にＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦにおいて同様の可溶度を示した。ＳＧＦ中の１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）について形態変化が観察され、可溶度試験後のＸＲＰＤ結果が出た。サンプルは懸濁液であったため、純度の減少は、単に参考値であった。

３．４．１固体安定性評価（Ｉ／ＩＩ）
１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）及び非晶質遊離形態の物理的及び化学的安定性を評価するために、サンプルを６０℃で１日間、及び２５℃／６０％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨでそれぞれ１週間の条件下で保存した。ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣを使用して固体を特徴付け、結果を表３に要約した。１週間後も形態変化は観察されなかった。１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）は、全ての条件で非晶質遊離形態よりも良好な化学的安定性を示した。

３．４．２固体安定性評価（ＩＩ／ＩＩ）
１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）の化学的安定性を固体状態で更に評価し、サンプルを周囲条件又は４０℃／７５％ＲＨの下でそれぞれ１日間及び３日間保存した。ＨＰＬＣ純度及び重量純度を、ＨＰＬＣを使用して３回試験し、結果を表４に要約した。１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）は、全ての条件でより良好な化学的安定性を示した。

３．５溶液安定性評価
ＳＧＦ（ｐＨ１．８）及びｐＨ８．０の緩衝液中の溶液の安定性を、ＲＴで１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）について評価した。透明な溶液を０．０１ｍｇ／ｍＬの濃度で調製し、次いでＲＴで６時間、１日間、及び５日間置いた。１日後、ｐＨ１．８の溶液については著しい分解は観察されなかったが、ｐＨ８．０の溶液の純度はわずかに減少した。ＨＰＬＣ純度及びｐＨ値を表５及び表６に要約した。

３．６吸湿性
湿度の関数としての固体形態の安定性を調査するために、１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）のＤＶＳ等温線プロットを、２５℃で０％ＲＨと９５％ＲＨとの間で収集した。２５℃／８０％ＲＨで２．７７％の吸水率が観察された。１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）が水和物であり、低湿度下で脱水し得ることを考慮して、ＤＶＳを２０及び３０℃でも試験し、好適な保存条件を更に確認し、脱水を避けた。詳細な結果を表７に要約した。ＤＶＳ試験後も形態変化は観察されなかった。ＶＨ－ＸＲＰＤ及びＤＶＳの結果を組み合わせると、１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）の保存には、２０～３０℃及び相対湿度≧４０％ＲＨの条件が好適である。

３．７多形スクリーニング
１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）における多形スクリーニング実験を、抗溶媒添加、逆抗溶媒添加、ゆっくりとした蒸発、ゆっくりとした冷却、ＲＴでのスラリー、５０℃でのスラリー、５～５０℃でのスラリー循環、蒸気－固体拡散、蒸気－溶液拡散、ポリマー誘起結晶化、及び粉砕を含む異なる溶液結晶化又は固体転移法を使用して、様々な条件下で行った。

スクリーニングの結果は、１：１の化合物Ｉトリス塩（形態Ａ）がほとんどの試験条件下で変化しなかったことを示しており、形態Ａが安定していることを示している。

実施例４．１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）の結晶性形態の調製及び特徴評価
４．１．１調製方法
１５ｍｇの化合物ＩＩの遊離形態及び５．２１ｍｇのアセトン中のクエン酸を混合した。得られたスラリーをＲＴで３日間撹拌し、続いてＲＴで約１２時間真空乾燥させた。

得られた固体を、ＸＲＰＤによって更に特徴付けた（図４及び表８）。

ＴＧＡ（図５Ａ）の結果は、最大１５０℃までに２．６％の重量損失を示し、ＤＳＣの結果（図５Ｂ）は、１６９．９℃で１回の吸熱及び１７３．３℃（ピーク温度）で１回の発熱を示した。

４．１．２代替の調製方法
１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）の調製を、スラリー／溶液結晶化を介して数回試みた。調製結果を表９及び表１０に要約した。詳細な特徴評価結果を表１１に要約した。

１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）（サンプルＩＤ１）を、１日間アセトン中の等モルの出発物質及びクエン酸のスラリーを介して再調製し、続いてＲＴで約１．５日間真空乾燥させた。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、最大１５０℃までに１．４％の重量損失、１７１．９℃で１回の吸熱、及び１７５．５℃（ピーク温度）で１回の発熱を示した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、クエン酸／遊離形態のモル比が１．０：１であり（クエン酸及び遊離形態のＮＭＲシグナルは重なり、遊離形態の積分は計算のために差し引いた）、残留アセトン／遊離形態のモル比が０．１６：１（１．２％、重量％）であったことを示した。１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）（サンプルＩＤ１）のＨＰＬＣ純度は、９７．７３面積％であると測定された。

１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）（サンプルＩＤ２）を、出発物質として１５ｍｇの遊離形態及びクエン酸（１：１のモル比、酸／遊離形態）を使用する溶液結晶化を介して得た。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、最大１５０℃までに３．１％の重量損失、並びに１６９．９℃で１回の吸熱及び１７３．６℃（ピーク温度）で１回の発熱を示した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、クエン酸／遊離形態のモル比が１．０：１であり（遊離形態の積分は計算のために差し引いた）、残留アセトン／遊離形態のモル比が０．０９：１（０．９％、重量％）であったことを示した。１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）（サンプルＩＤ２）のＨＰＬＣ純度は、９７．０５面積％であると測定された。

１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）（サンプルＩＤ３）を、出発物質として５００ｍｇの遊離形態及びクエン酸（１：１のモル比、酸／遊離形態）を使用する溶液結晶化を介して得た。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、最大１５０℃までに２．５％の重量損失、並びに１６６．６℃で１回の吸熱及び１７１．０℃（ピーク温度）で１回の発熱を示した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、クエン酸／遊離形態のモル比が１．０：１であり（遊離形態の積分は計算のために差し引いた）、残留アセトン／遊離形態のモル比が０．０８：１（０．６％、重量％）であったことを示した。１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）（サンプルＩＤ３）のＨＰＬＣ純度は、９６．６６面積％であると測定された。

実施例５．１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）の結晶性形態の調製及び特徴評価
５．１．１調製方法
バッチＡ：
１）Ｎ_２雰囲気下で、反応器にアセトン（１０Ｌ、１０．０Ｖ）を充填した。化合物ＩＩの遊離形態１．０Ｋｇ（１．０当量）をかき混ぜながら反応器に添加した。温度を２３℃に調整し、得られた混合物を０．５時間撹拌した後、混合物を０．２μｍの微孔性フィルターで濾過した。濾液を収集した。
２）Ｎ_２雰囲気下で、濾液を反応器に移した。１０ＬのＥＡ（１０．０Ｖ）を反応器に添加した。温度を２１℃に調整した。トリス溶液（２Ｌの軟水（２．０Ｖ）に溶解した２１８．８ｇのトリス（１．０当量））を１．５時間以内に反応器に添加した。混合物を１時間撹拌した。
３）次いで、混合物を遠心分離によって単離した。濾塊をＥＡ（２Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、フィルター濾塊を収集した。
４）フィルター濾塊を真空下、７０℃で１６時間乾燥させると、１．０３Ｋｇの１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）がオフホワイトの固体として得られた。

バッチＢ：
１）Ｎ_２雰囲気下で、反応器にアセトン（２１．５Ｌ、１０．０Ｖ）を充填した。化合物ＩＩの遊離形態２．１５Ｋｇ（１．０当量）をかき混ぜながら反応器に添加した。温度を２５℃に調整し、得られた混合物を０．５時間撹拌した後、混合物を０．２μｍの微孔性フィルターで濾過した。濾液を収集した。
２）Ｎ_２雰囲気下で、濾液を反応器に移した。２１．５ＬのＥＡ（１０．０Ｖ）を反応器に添加した。温度を２１℃に調整した。トリス溶液（４．３Ｌの軟水（２．０Ｖ）に溶解した４７０．４ｇのトリス（１．０当量））を３時間以内に反応器に添加した。混合物を１．５時間撹拌した。
３）次いで、混合物を遠心分離によって単離した。濾塊をＥＡ（４．３Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、フィルター濾塊を収集した。
４）フィルター濾塊を真空下、７０℃で１６時間乾燥させると、２．４５Ｋｇの１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）が白色の固体として得られた。

バッチＣ：
１）バッチＡ及びバッチＢから得られた３．４５Ｋｇ（１．０ｅｑ）の１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）を３．４５Ｌの軟水（１Ｖ）と混合した。混合物を、かき混ぜながらＮ_２雰囲気下で４４．９ＬのＥＡ（１３Ｖ）を充填した反応器に添加した。温度を２５℃に調整し、得られた混合物を１時間撹拌した。
２）次いで、混合物を遠心分離によって単離した。濾塊をＥＡ（６．９Ｌ、２．０Ｖ）で洗浄し、フィルター濾塊を収集した。
３）フィルター濾塊を真空下、７０℃で１６時間乾燥させると、３．４５Ｋｇの１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）がオフホワイトの固体として得られた。

バッチＣの１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）を、ＸＲＰＤによって特徴付けた（図６及び表５－１）。ＴＧＡの結果は、最大１５０℃までに３．７％の重量損失を示し（図７Ａ）、ＤＳＣの結果（図７Ｂ）は、１１６．１℃及び１７０．３℃（ピーク温度）で２回の吸熱を示した。

ＶＨ－ＸＲＰＤを、更なる同定のために、１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）サンプルに対して行った。ＶＨ－ＸＲＰＤは、トリス塩形態Ｂが、Ｎ_２をもって１０％ＲＨで新しい形態に変換し、周囲条件（４０％ＲＨ）で曝露された後に元に変換することを示した。特徴評価の結果を組み合わせると、１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）は水和物であり、≦１０％ＲＨ未満で脱水すると考えられる。

５．１．２代替の調製方法
ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（１：４、ｖ：ｖ）中の化合物ＩＩとトリスの遊離形態との混合物（１：０．９５のモル比）を７日間撹拌し、続いてＲＴで約３時間真空乾燥させると、１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）が得られた。

実施例６．１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｇ）の結晶性形態の調製及び特徴評価
６．１調製方法
１５ｍｇの１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）を０．１ｍＬのＮＭＰに溶解して、透明な溶液を形成した。ＣＨ_３ＣＮを溶液に一滴ずつ添加した。沈殿物が観察された。遠心分離を介して固体を単離し、１０５℃まで加熱し、次いでＲＴまで冷却すると、１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｇ）が得られた。

得られた固体を、ＸＲＰＤによって更に特徴付けた（図８及び表６－１）。

ＴＧＡの結果（図９）は、最大１５０℃までに１１．７５％の重量損失を示した。

ＤＳＣ結果（図１０）は、５０．９℃及び１２９．５℃（ピーク温度）で２回の吸熱を示した。

実施例７．１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）及び１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）の結晶性形態の特徴評価
１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）及び１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）を、動的可溶度、固体安定性、及び溶液安定性によって評価した。遊離形態化合物ＩＩもまた比較のために評価した。更に、両方の塩の吸湿性をＤＶＳによって評価した。

７．１動的可溶度
動的可溶度を、水及び３つの生体関連媒体（ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、及びＦｅＳＳＩＦ）中の１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）、１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）、及び化合物ＩＩの遊離形態について、１／４／２４時間評価した。３～４ｍｇの固体を３ｍＬの各培地に懸濁すると（遊離形態を使用して計算された固体負荷：１ｍｇ／ｍＬ）、懸濁液が得られ、続いて３７℃で１／４／２４時間、ローリング（２５ｒｐｍ）した。各時点で、約１．０ｍＬの懸濁液を、遠心分離（１２０００ｒｐｍ、２分）及び０．４５μｍのＰＴＦＥ膜を通す濾過のためにサンプリングすると、ＨＰＬＣ及びｐＨ試験用の上清が得られ、残留固体をＸＲＰＤによって分析した。詳細な結果を表７－１に要約した。可溶度評価の結果に基づいて、１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）及び１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）は、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ、及びＦｅＳＳＩＦにおいて同様の可溶度プロファイルを示し、これは、１時間以内の遊離形態の可溶度プロファイルよりも高かった。１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）は、Ｈ_２Ｏでより良好な可溶度を示した。サンプルは全て懸濁液であったため、純度の結果は、単に参考値であった。

７．２．１固体安定性評価（Ｉ／ＩＩ）
１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）、１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）、及び遊離形態の物理的及び化学的安定性を評価するために、サンプルを６０℃で１日間、及び２５℃／６０％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨでそれぞれ１週間の条件下で保存した。ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣを使用して固体を特徴付け、結果を表７－２－１に要約した。ＸＲＰＤの結果及びＨＰＬＣクロマトグラムによって証明されるように、１週間後に形態変化は観察されなかった。１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）及び１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）は、化合物ＩＩの遊離形態よりも良好な化学的安定性を示した。

７．２．２固体安定性評価（ＩＩ／ＩＩ）
１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）及び１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）の化学的安定性を固体状態で更に評価し、サンプルを周囲条件又は４０℃／７５％ＲＨの下でそれぞれ１日間及び３日間保存した。ＨＰＬＣ純度及び重量純度を、ＨＰＬＣを使用して３回試験し、結果を表７－２－２に要約した。１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）及び１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）は、評価条件において同様の化学的安定性を示した。

７．３溶液安定性評価
溶液安定性を、ＳＧＦ（ｐＨ１．８）及びｐＨ８．０の緩衝液中の１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）及び１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）について、ＲＴで評価した。透明な溶液を２つの濃度（０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ）で調製し、次いでＲＴで６時間、１／５日、又は６時間、１／３／７日間置いた。両方の塩とも、ｐＨ８．０の緩衝液中でより良好な安定性を示したが、ｐＨ１．８の溶液の純度は、１日後にわずかに減少した。ＨＰＬＣ純度及びｐＨ値を試験し、結果を表７－３－１～表７－３－４に要約した。

７．４吸湿性
湿度の関数としての固体形態の安定性を調査するために、１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）及び１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）のＤＶＳ等温線プロットを、２５℃、０％ＲＨ～９５％ＲＨで収集した。結果を表７－４に要約した。１：１の化合物ＩＩクエン酸塩（形態Ａ）については、０．７１％の吸水率が２５℃／８０％ＲＨで観察された。１：１の化合物ＩＩトリス塩（形態Ｂ）については、吸水率は、サイクル２収着曲線において０％～１０％ＲＨで２．４７％増加した。吸水率は、１０％～８０％ＲＨで０．９７％増加し、プラットフォームが観察された。両方の塩について、ＤＶＳ試験後も形態変化は観察されなかった。

Claims (40)

1. 化合物Ｉのトリス塩であって、化合物Ｉが、以下の構造式によって表され、
   式中、化合物Ｉとトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとの間のモル比が、１：１である、トリス塩。
2. 前記トリス塩が、結晶性である、請求項１に記載のトリス塩。
3. 前記トリス塩が、単結晶性形態にある、請求項１に記載のトリス塩。
4. 前記トリス塩が、一水和物である、請求項２又は３に記載のトリス塩。
5. 前記トリス塩が、非溶媒和である、請求項２又は３に記載のトリス塩。
6. 前記トリス塩が、２θにおいて１７．５°、２０．１°、２０．７°、２１．１°、及び２２．６°±０．２から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態の化合物Ｉのトリス塩形態Ａである、請求項４に記載のトリス塩。
7. 前記トリス塩が、２θにおいて１７．５°、２０．１°、２０．７°、２１．１°、及び２２．６°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態の化合物Ｉのトリス塩形態Ａである、請求項４に記載のトリス塩。
8. 前記トリス塩が、２θにおいて４．１°、１４．８°、１７．５°、１８．８°、２０．１°、２０．７°、２１．１°、及び２２．６°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態の化合物Ｉのトリス塩形態Ａである、請求項４に記載のトリス塩。
9. 前記トリス塩が、２θにおいて４．１°、８．１°、１２．８°、１４．８°、１６．３°、１７．５°、１８．８°、１９．３°、２０．１°、２０．７°、２１．１°、２２．６°、２５．１°、及び２５．８°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態の化合物Ｉのトリス塩形態Ａである、請求項４に記載のトリス塩。
10. 前記トリス塩が、１７３±３℃の示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度を特徴とする単結晶性形態の化合物Ｉのトリス塩形態Ａである、請求項６～９のいずれか一項に記載のトリス塩。
11. 前記トリス塩の少なくとも９０重量％が、単結晶性形態の化合物Ｉのトリス塩形態Ａである、請求項６～１０のいずれか一項に記載のトリス塩。
12. 化合物ＩＩのトリス塩であって、化合物ＩＩが、以下の構造式によって表され、
    式中、化合物ＩＩとトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとの間のモル比が、１：１である、トリス塩。
13. 前記トリス塩が、結晶性である、請求項１２に記載のトリス塩。
14. 前記トリス塩が、単結晶性形態にある、請求項１３に記載のトリス塩。
15. 前記トリス塩が、一水和物である、請求項１３又は１４に記載のトリス塩。
16. 前記トリス塩が、非溶媒和である、請求項１３又は１４に記載のトリス塩。
17. 前記トリス塩が、２θにおいて４．１°、１４．７°、１８．８°、２０．１°、及び２３．１°±０．２から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態、形態Ｂにある、請求項１４又は１５に記載のトリス塩。
18. 前記トリス塩が、２θにおいて４．１°、１４．７°、１８．８°、２０．１°、及び２３．１°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態、形態Ｂにある、請求項１４又は１５に記載のトリス塩。
19. 前記トリス塩が、２θにおいて４．１°、４．１°、８．２°、１４．７°、１６．４°、１８．８°、２０．１°、２０．７°、２１．３°、及び２３．１°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態、形態Ｂにある、請求項１４又は１５に記載のトリス塩。
20. 前記トリス塩が、２θにおいて４．１°、８．２°、１４．７°、１６．４°、１８．８°、１９．１°、２０．１°、２０．７°、２１．３°、２３．１°、２４．１°、及び２５．４°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態、形態Ｂにある、請求項１４又は１５に記載のトリス塩。
21. 前記トリス塩が、１６８±４℃の示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度を特徴とする単結晶性形態、形態Ｂにある、請求項１７～２０のいずれか一項に記載のトリス塩。
22. 前記トリス塩の少なくとも９０重量％が、単結晶性形態Ｂにある、請求項１７～２１のいずれか一項に記載のトリス塩。
23. 前記トリス塩が、２θにおいて６．２°、７．６°、１３．１°、１３．４°、及び１８．５°±０．２から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態、形態Ｇにある、請求項１４に記載のトリス塩。
24. 前記トリス塩が、２θにおいて６．２°、７．６°、１３．１°、１３．４°、及び１８．５°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態、形態Ｇにある、請求項１４に記載のトリス塩。
25. 前記トリス塩が、２θにおいて６．２°、７．６°、１３．１°、１３．４°、１８．５°、２１．５°、２３．７°、及び２４．１°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態、形態Ｇにある、請求項１４に記載のトリス塩。
26. 前記トリス塩が、２θにおいて６．２°、７．６°、１３．１°、１３．４°、１８．０°、１８．５°、２０．８°、２１．５°、２３．７°、及び２４．１°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態、形態Ｇにある、請求項１４に記載のトリス塩。
27. 前記トリス塩が、１２９．５±４℃の示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度を特徴とする単結晶性形態、形態Ｇにある、請求項２３～２６のいずれか一項に記載のトリス塩。
28. 前記トリス塩の少なくとも９０重量％が、単結晶性形態Ｇにある、請求項２３～２７のいずれか一項に記載のトリス塩。
29. 化合物ＩＩのクエン酸塩であって、化合物ＩＩが、以下の構造式によって表され、
    式中、化合物ＩＩとクエン酸との間のモル比が、１：１である、クエン酸塩。
30. 前記クエン酸塩が、結晶性である、請求項２９に記載のクエン酸塩。
31. 前記クエン酸塩が、単結晶性形態にある、請求項３０に記載のクエン酸塩。
32. 前記クエン酸塩が、２θにおいて５．４°、９．４°、１２．４°、１４．３°、及び１７．８°±０．２から選択される少なくとも３つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態の化合物ＩＩのクエン酸塩形態Ａである、請求項３１に記載のクエン酸塩。
33. 前記クエン酸塩が、２θにおいて５．４°、９．４°、１２．４°、１４．３°、及び１７．８°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態の化合物ＩＩのクエン酸塩形態Ａである、請求項３１に記載のクエン酸塩。
34. 前記クエン酸塩が、２θにおいて５．４°、９．４°、１０．８°、１２．４°、１４．３°、１６．２°、１７．８°、１９．６°、及び２４．９°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態の化合物ＩＩのクエン酸塩形態Ａである、請求項３１に記載のクエン酸塩。
35. 前記クエン酸塩が、２θにおいて５．４°、９．４°、１０．８°、１２．４°、１４．３°、１６．２°、１７．８°、１８．８°、１９．６°、２３．６°、及び２４．９°±０．２にピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態の化合物ＩＩのクエン酸塩形態Ａである、請求項３１に記載のクエン酸塩。
36. 前記クエン酸塩が、１７０±３℃の示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度を特徴とする単結晶性形態の化合物ＩＩのクエン酸塩形態Ａである、請求項３２～３５のいずれか一項に記載のクエン酸塩。
37. 前記クエン酸塩の少なくとも９０重量％が、単結晶性形態の化合物ＩＩのクエン酸塩形態Ａである、請求項３２～３６のいずれか一項に記載のクエン酸塩。
38. 請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
39. 心血管代謝及び関連疾患を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、治療有効量の請求項１～３７のいずれか一項に記載の塩を含み、前記疾患が、１型糖尿病、２型糖尿病、前糖尿病、特発性１型糖尿病、成人の潜在的自己免疫性糖尿病、早期発症型２型糖尿病、若年発症型非定型糖尿病、若年発症型成人型糖尿病、栄養失調関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、グルコース耐性障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓病、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能障害、睡眠時無呼吸、肥満症、摂食障害、脂質異常症、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、線維症、肝硬変、肝細胞がん、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮障害、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧症、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性虚血性発作、血管再狭窄、グルコース代謝障害、高尿酸血症、痛風、勃起障害、皮膚及び結合組織障害、乾癬、足潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防又は治療、並びに中毒の治療である、前記医薬組成物。
40. 請求項３９に記載の医薬組成物であって、前記疾患が、アルツハイマー病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、非アルコール性脂肪性肝炎、肥満、、非アルコール性脂肪性肝疾患、またはパーキンソン病である、前記医薬組成物。

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