JP7711073B2 - 免疫抑制剤として有用な大環状ｐａｄ４阻害剤 - Google Patents

免疫抑制剤として有用な大環状ｐａｄ４阻害剤

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年２月６日付け出願の米国仮特許出願番号６２／９７０,８３２の優先権を主張するものであり、その全体を出典明示により本明細書に組み込むものとする。
ＰＡＤ４は、ペプチド配列の範囲内でアルギニンのシトルリンへのシトルリン化を触媒する能力を有する、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ）ファミリーの酵素のメンバーである。ＰＡＤ４は、インビトロおよびインビボにおいて、種々のタンパク質の脱イミノ化またはシトルリン化と関与し、その結果、種々の疾患にて多面的機能応答をもたらす（Jones J.E.ら、Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12（5）（2009）,616-627）。典型的な疾患の例として、腫瘍学での適応症に加えて、関節リウマチ、病因に対して好中球の寄与のある疾患（例えば、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎）が挙げられる。ＰＡＤ４阻害剤はエピジェネティックな機構を通してヒト疾患用のツールおよび治療薬としても幅広い適用性がある。
ＰＡＤ４の阻害剤は関節リウマチ（ＲＡ）に対して有用性がある。ＲＡは人口の約１％が罹患している自己免疫疾患である（Wegner N.ら、Immunol. Rev., 233（1）（2010）, 34-54）。ＲＡは骨および軟骨の消耗性破壊に至る関節の炎症で特徴付けられる。一貫性はないものの、ＰＡＤ４多型と、ＲＡに対する感受性との間に弱い遺伝的関連性が、多くの集団研究で示唆されている（Kochi Y.ら、Ann. Rheum. Dis., 70（2011）,512-515）。ＰＡＤ４は（ファミリーメンバーＰＡＤ２と共に）、それが種々の関節タンパク質の脱イミノ化に関与する、滑膜組織において検出された。この工程は、ＲＡ関節において、フィブリノーゲン、ビメンチンおよびコラーゲンなどのシトルリン化基質に対する耐性の破壊、および該基質に対する免疫応答の開始に至ると推測される。これらの抗シトルリン化タンパク質抗体（ＡＣＰＡ）は疾患の病因に寄与し、ＲＡの診断テスト（例えば、市販のＣＣＰ２または環状シトルリン化タンパク質２テスト）として使用されてもよい。加えて、シトルリン化の増加はまた、数種の関節および炎症性メディエータ（例えば、フィブリノーゲン、抗トロンビン、複数のケモカイン）の機能に直接影響を及ぼすその能力を通して、疾患の病因にさらなる直接的な寄与を付与するかもしれない。ＲＡ患者の部分集団において、抗ＰＡＤ４抗体を測定することができ、より侵食性の大きな形態の疾患と相関している可能性がある。
ＰＡＤ４阻害剤はまた、種々の疾患における病的な好中球の活性の低下にも有用である。研究によると、好中球が病原菌を固定して殺すことができる先天的防御機構である、好中球細胞外トラップ（Neutrophil Extracellular Trap（NET）形成の工程は、ヒストンのシトルリン化と関連しており、ＰＡＤ４ノックアウトマウスでは欠損している（Neeli I.ら、J. Immunol., 180（2008）, 1895-1902、およびLi P.ら、J. Exp. Med., 207（9）（2010）, 1853-1862）。従って、ＰＡＤ４阻害剤は、組織内でのＮＥＴ形成が局所的損傷および疾患の病理に寄与する、疾患に適用可能であってもよい。かかる疾患として、小血管炎（Kessenbrock K.ら、Nat. Med., 15（6）（2009）, 623-625）、全身性エリテマトーデス（Hakkim A.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107（21）（2010）, 9813-9818、およびVillanueva E.ら、J. Immunol., 187（1）（2011）, 538-52）、潰瘍性大腸炎（Savchenko A.ら、Pathol. Int., 61（5）（2011）, 290-7）、嚢胞性線維症、喘息（Dworski R.ら、J. Allergy Clin. Immunol., 127（5）（2011）, 1260-6）、深部静脈血栓症（Fuchs T.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107（36）（2010）, 15880-5）、歯周炎（Vitkov L.ら、Ultrastructural Pathol., 34（1）（2010）, 25-30）、敗血症（Clark S.R.ら、Nat. Med., 13（4）（2007）, 463-9）、虫垂炎（Brinkmann V.ら、Science, 303（2004）, 1532-5）、および発作が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、ＮＥＴが皮膚に影響を及ぼす疾患にて、例えば、皮膚エリテマトーデス（Villanueva E.ら、J. Immunol., 187（1）（2011）, 538-52）および乾癬（Lin A.M.ら、J. Immunol., 187（1）（2011）, 490-500）にて病変に寄与する可能性を示す証拠があり、そのためＰＡＤ４阻害剤は、全身または皮膚経路で投与された場合、ＮＥＴ皮膚疾患に取り組むのに有益であるかもしれない。ＰＡＤ４阻害剤は、好中球内にてさらなる機能に影響を及ぼし、好中球疾患に対してより広範な適用性があるかもしれない。
研究によれば、コラーゲン誘発性関節炎（Willis V.C.ら、J. Immunol., 186（7）（2011）, 4396-4404）、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発性実験性大腸炎（Chumanevich A.A.らAm. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300（6）（2011）、G929-G938）、脊髄修復（Lange S.ら、Dev. Biol., 355（2）（2011）, 205-14）、および実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を含む、多数の動物モデルの疾患においてツールとしてのＰＡＤ阻害剤（例えば、クロロアミジン）の効能が実証されている。ＤＳＳ大腸炎の報告はまた、クロロアミジンがインビトロおよびインビボの両方で炎症細胞のアポトーシスを促進することを実証しており、ＰＡＤ４阻害剤が広範な炎症性疾患においてより一般的に有効であり得ることを示唆する。
ＰＡＤ４阻害剤はまた、がんの治療において有用である（Slack J.L.ら、Cell. Mol. Life Sci., 68（4）（2011）, 709-720）。ＰＡＤ４の過剰発現が多くのがんで実証されている（Chang X.ら、BMC Cancer, 9（2009）, 40）。細胞周期の停止とアポトーシスの誘導に関与する、ｐ２１などのｐ５３標的遺伝子のプロモータで、ＰＡＤ４がヒストンにあるアルギニン残基をシトルリン化するとの観察から、ＰＡＤ４阻害剤についての抗増殖的役割が示唆される（Li P.ら、Mol. Cell Biol., 28（15）（2008）, 4745-4758）。
ヒストンにあるアルギニン残基を脱イミノ化する際のＰＡＤ４の上記した役割は、遺伝子発現のエピジェネティックな調節におけるＰＡＤ４の役割を示すかもしれない。ＰＡＤ４は、核、ならびに細胞質において内在して観察される主要なＰＡＤファミリメンバーである。ＰＡＤ４がヒストンデメチルイミナーゼとして作用する可能性があるとの初期の証拠は一貫性がなく、証明されていない。しかしながら、シトルリンへの変換による利用可能なアルギニン残基の枯渇を介して間接的にヒストンアルギニンメチル化（かくして、このマークと関連付けられるエピジェネティックな調節）を低下させる可能性がある。ＰＡＤ４阻害剤は、さらなる疾患セッティングにて様々な標的遺伝子の発現に影響を及ぼすエピジェネティックなツールまたは治療剤として有用である。かかる機構を通して、ＰＡＤ４阻害剤はまた、幹細胞におけるシトルリン化レベルを制御するのに効果的である可能性があり、従って、胚性幹細胞、神経幹細胞、造血幹細胞およびがん幹細胞を含むが、これらに限定されない、多種多様な幹細胞の多能性状態および分化能に治療的に影響を及ぼすかもしれない。従って、ＰＡＤ４介在性障害の治療用のＰＡＤ４阻害剤を同定し、開発するとの満たされていない要求がなおも残っている。
式（Ｉ）：
［式中：環Ａ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６、ならびに他の可変基は本明細書にて定義されるとおりである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩は、ＰＡＤ４の阻害剤として有用であることが判明した。
いくつかの実施態様において、提供される化合物は、ＰＡＤ２との関連で、ＰＡＤ４に対して選択性を示す。本発明はまた、提供の化合物を含む、医薬的に許容される組成物を提供する。提供の化合物は、ＰＡＤ４に付随する様々な障害を治療するのに、有用である。かかる障害は、本明細書にて、詳細に説明されており、例えば、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、および乾癬を包含する。
１． 本発明の特定の態様の一般的説明
いくつかの実施態様において、かかる化合物は、本明細書にて記載される式で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を包含し、ここで各可変基は本明細書に定義され、実施態様にて記載されるとおりである。かかる化合物は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｑは、ＮおよびＣＨからなる群より選択され；
Ａは、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む、４員ないし１５員のヘテロシクリルであり；
Ａ１は、０～３個のＲ１で置換されるＣ１－４アルキレンであり；所望により、該Ｃ１－４アルキレンの１または複数のメチレン単位は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）と置き換えられてもよく；
Ａ２は、Ｃ３－６カルボシクリル、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が０～４個のＲ２で置換され；
Ａ３は、Ｃ３－６カルボシクリル、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が０～４個のＲ２で置換され；
Ａ４は、Ｃ３－８アルキレンおよびＣ３－８アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；所望により、該Ｃ３－８アルキレンの１または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）により置き換えられてもよい；
ただし、Ａ２が存在しない場合、Ａ１はＡ３と直に結合し；Ａ３が存在しない場合、Ａ２はＡ４と直に結合し；Ａ２とＡ３が共に存在しない場合、Ａ１はＡ４と直に結合し、Ａ４の少なくとも２つのメチレン単位は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）と置き換えられ；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＲｂ、およびＣ１－３アルキル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＣ１－３アルキル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＲｂ、およびＣ１－３アルキル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、＝Ｎ－ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、カルボシクリルイル（０～５個のＲｃで置換される）、およびヘテロシクリルイル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より選択されるか；あるいはまた、２個のＲ５基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、各出現で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、およびＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒａは、各出現で、Ｈ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｃで置換される）、Ｃ２－６アルケニル（０～５個のＲｃで置換される）、Ｃ２－６アルキニル（０～５個のＲｃで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｃで置換される）、および（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０～５個のＲｃで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各出現で、Ｈ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｃで置換される）、Ｃ２－６アルケニル（０～５個のＲｃで置換される）、Ｃ２－６アルキニル（０～５個のＲｃで置換される）、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｃで置換される）、および（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、各出現で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣ１－４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｄで置換される）、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｄで置換される）、（ＣＨ２）ｒ－アリール（０～５個のＲｄで置換される）、（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（０～５個のＲｄで置換される）からなる群より独立して選択され,
Ｒｄは、各出現で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択され；
ｐは、各出現で、０、１、および２より選択される整数であり；および
ｒは、各出現で、０、１、２、３、および４より選択される整数である］
で示される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
２． 定義
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、すべての立体異性体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態は本発明の範囲内にある。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系等の多数の幾何異性体も化合物においても存在することができ、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシス－およびトランス－（あるいはＥ－およびＺ－）幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてあるいは分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発材料より合成することにより、製造されてもよい。本発明の化合物を製造するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。その方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が本発明の範囲内にある。所望により、化合物の一の形態はもう一つ別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物またはもう一つ別の塩に変換されてもよく；本発明の異性体の化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がそれに伴って再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることを理解すべきである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」または「Ｃ１－１２アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２アルキル基を含むものとし；「Ｃ４～Ｃ１８アルキル」または「Ｃ４－１８アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７およびＣ１８アルキル基を包含するものとする。また、例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」または「Ｃ１－６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は置換されていないか、または少なくとも１つの水素がもう一つ別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が用いられる場合、それは直接結合を意味するものとする。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定数の炭素原子と、鎖に沿って任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし２個の炭素－炭素の二重結合とを有する直鎖または分岐したいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例として、限定されないが、エテニル、１－プロぺニル、２－プロぺニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロぺニル、および４－メチル－３－ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿って任意の安定した位置にて存在し得る、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖のいずれかの配置の炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」なる語は－Ｏ－アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１－６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むものとする。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ－ブトキシが挙げられる。同様にして、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、表示された数の炭素原子が硫黄架橋を介して結合した上記されるようなアルキル基、例えば、メチル－Ｓ－およびエチル－Ｓ－を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、特定数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。ハロアルキルの例として、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、「フルオロアルキル」を包含し、特定数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。
「シクロアルキル」なる語は、モノ－、ビ－またはポリ－環式環系を含む、環状アルキル基をいう。例えば、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３－６シクロアルキル」はＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むものとする。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルが挙げられる。１－メチルシクロプロピルおよび２－メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に含まれる。「シクロアルケニル」なる語は、環状アルケニル基をいう。Ｃ４－６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を包含するものとする。シクロアルケニル基の例として、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「炭素環」、「カルボシクリル」または「炭素環式残基」は、いずれか安定した３、４、５、６、７または８員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式の炭化水素環を意味するものとし、そのいずれも飽和であっても、部分的に不飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。かかる「炭素環」の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環も、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルである。「炭素環」なる語が用いられる場合、それは「アリール」を包含するものとする。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子を連結する場合に生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋されると、その環にある置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で使用される場合、「二環式炭素環」または「二環式炭素環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子からなる安定した９または１０員の炭素環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；その第二の環は、飽和、部分不飽和、または不飽和の５または６員の炭素環である。二環式炭素環基は任意の炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定な構造となっていてもよい。本明細書に記載の二環式炭素環基は、得られる化合物が安定しているならば、いずれの炭素上で置換されてもよい。二環式炭素環基の例は、限定されないが、ナフチル、１,２－ジヒドロナフチル、１,２,３,４－テトラヒドロナフチルおよびインダニルである。
「アリール」基は、例えば、フェニルおよびナフチルを含む、単環式または二環式の芳香族炭化水素をいう。アリール部分は、周知であり、例えば、Lewis, R.J.編、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York（2007）において記載される。「Ｃ６－１０アリール」はフェニルおよびナフチルをいう。
本明細書で使用される場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環基」なる語は、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含有する、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式、あるいは７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の多環式ヘテロ環式環を意味するものとし；上記したいずれかのヘテロ環式環がベンゼン環と縮合している、いずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここでＲは、定義されるとすれば、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定しているならば、炭素原子上でまたは窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１以下であることが好ましい。「ヘテロ環」なる語が使用される場合、それはヘテロアリールを包含するものとする。
ヘテロ環の例として、限定されないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ－１,５,２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３－オキサジアゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,２,５－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、フテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロリドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１,２,５－チアジアジニル、１,２,３－チアジアゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、１,２,５－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３－トリアゾリル、１,２,４－トリアゾリル、１,２,５－トリアゾリル、１,３,４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
５ないし１０員のヘテロ環の例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。例えば、上記のヘテロ環を含有する、縮合環およびスピロ化合物も包含される。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の、好ましくは１ないし３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に生じる。架橋環の例は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素－窒素基を含む。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋している場合、該環に示される置換基はまた架橋上に存在してもよい。
本明細書で使用される場合、「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」なる語は、２個の縮合環を含有し、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳからなる群より独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とから構成される、安定した９または１０員のヘテロ環式環系を意味するものとする。２個の縮合環のうち、一の環は、５員のヘテロアリール環、６員のヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、５員のヘテロ環、６員のヘテロ環または炭素環を含む（ただし、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾ以外の環である）、５または６員の単環式環である。
二環式ヘテロ環基は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合し、安定した構造がもたらされてもよい。本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、得られる化合物が安定しているならば、炭素または窒素原子にて置換されてもよい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数が１を越える場合、その時はこれらヘテロ原子は相互に隣接しないことが好ましい。ヘテロ環にあるＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。
二環式ヘテロ環基の例は、限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ－インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４－テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４－テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８－テトラヒドロキノリニル、２,３－ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４－テトラヒドロキノキサリニル、および１,２,３,４－テトラヒドロキナゾリニルである。
本明細書で使用される場合、「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」なる語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子の環構成員を含む、安定した単環式および多環式芳香族炭化水素を意味するものとする。ヘテロアリール基として、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換されているか、置換されていないかである。窒素原子は置換されているか、置換されていないかである（すなわち、定義するとすれば、ＮまたはＮＲであり、ここでＲはＨであるか、または他の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐであり、ここでｐは０、１または２である）。
５ないし６員のヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。
「対イオン」なる語は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種、あるいはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ ＋（ｎ＝０－４、ｍ＝０－４）等などの正に帯電した種を表すのに使用される。
環構造内に点線の環が使用される場合、これはその環構造が飽和、部分飽和または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書において使用される場合、「アミン保護基」なる語は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４－ＭおよびＲ７－Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、アクチベーター、強塩基、ヒンダードアミン塩基および環化剤に対して安定である、アミン基の保護について有機合成の分野にて公知であるいずれの基も意味する。これらの基準に合致するかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M.ら、Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley （2007）およびThe Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York （1981）（それらの内容を出典明示により本明細書の一部とする）において列挙される基を包含する。アミン保護基の例として、限定されないが、以下：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ－トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニル）－１－メチルエトキシカルボニル、および９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型；（３）tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；ならびに（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；および２,２,２－トリクロロエチル、２－フェニルエチル、およびｔ－ブチルなどの置換アルキル型;およびトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型が挙げられる。
本明細書中で言及されるような「置換される」なる語は、少なくとも１個の水素原子が水素以外の基と置き換えられている：ただし、正常な原子価が維持され、置換が安定した化合物をもたらす、ことを意味する。本明細書にて使用される場合の、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物で窒素原子がある場合（例えば、アミンである場合）には、これらの原子は、酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ－オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。かくして、特定される窒素原子はその特定される窒素およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶものと考えられる。
任意の可変基が化合物の構成においてまたは式中で２回以上示される場合、その定義は、各々、他のすべての場合でその定義からは独立している。かくして、例えば、一の基が０～３個のＲ基で置換されるものとした場合、その場合、該基は３個までのＲ基で所望により置換されてもよく、Ｒは、各々、Ｒの定義から独立して選択される。
置換基との結合が環の２つの原子を接続する結合を横切って示される場合、その場合にはかかる置換基は該環のいずれの原子に結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式の化合物の残基と結合する原子を示すことなく、列挙される場合、その場合にはかかる置換基はそのような置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
「医薬的に許容される」なる語は、正常な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに本明細書中で利用される。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される塩」は開示の化合物の誘導体をいい、ここで親化合物は、その酸または塩基塩を製造することによって修飾される。医薬的に許容される塩の例として、限定されないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸の塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の慣用的な非毒性の塩または四級アンモニウム塩を包含する。医薬的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸とで形成されるか、あるいはイオン交換などの当該分野にて用いられる他の方法を使用することで形成される、アミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンホレート、カンホスルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロホスフェート、グルコネート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロヨーダイド、２－ヒドロキシ－エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルサルフェート、マレート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、２－ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート、パーサルフェート、３－フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、サルフェート、タートレート、チオシアネート、ｐ－トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレート塩等を包含する。
適切な塩基より誘導される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を包含する。さらなる医薬的に許容される塩は、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離形態の酸または塩基を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒中、あるいはその２種の溶媒の混合液中で反応させることにより製造することができ；一般に、エーテルのような非水性媒体、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが好ましい。適切な塩の一覧は、その開示が出典明示によって本明細書に組み込まれる、Allen, Jr.、L.V.編、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22th Edition, Pharmaceutical Press, London, UK（2012）にて記載される。
加えて、式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグの形態であってもよい。生物活性な薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供するのにインビボにて変換されるであろう、いずれの化合物も本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。プロドラッグの種々の形態は当該分野にて周知である。かかるプロドラッグの誘導体の例については：
ａ）Bundgaard, H.編、Design of Prodrugs, Elsevier（1985）、およびWidder, K.ら編、Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｂ）Bundgaard, H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」、Krosgaard-Larsen, P.ら編、A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Harwood Academic Publishers（1991）；
ｃ）Bundgaard, H.、Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38（1992）；
ｄ）Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77：285（1988）；
ｅ）Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32：692（1984）；および
ｆ）Rautio, J.編、Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, Vol. 47, Wiley-VCH（2011）
を参照のこと。
カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解されることで式Ｉの化合物それ自体を提供する、プロドラッグとして供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、多くの場合で、加水分解が主に消化酵素の影響下で生じるため、経口投与されるのが好ましい。エステル自体が活性である場合には、または加水分解が血中にて生じるそのような場合には非経口投与を利用してもよい。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例として、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシＣ１－６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル）メチル）、および例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野にて使用される他の周知な生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは当該分野にて既知の慣用的技法によって製造され得る。
プロドラッグの製造は、当該分野において周知であり、例えば、King, F.D.編、Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK（第2版、再販（2006））；Testa, B.ら、Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland（2003）；Wermuth, C.G.編、The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edtion, Academic Press, San Diego, CA（2008）において記載される。
本発明は当該化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は原子番号が同じであるが、質量数の異なるそれらの原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体は重水素（記号Ｄまたは２Ｈ）および三重水素（記号Ｔまたは３Ｈ）を含む。例えば、メチル基は、ＣＨ３またはＣＤ３で表され得る。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明の同位体標識された化合物は、通常、当業者に公知の一般的技法により、あるいは、そうでなければ使用される非標識の試薬の代わりに適切に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。
「溶媒和物」なる語は、本発明の化合物と、有機または無機のいずれかの、１または複数の溶媒分子との物理的会合物を意味する。この物理的会合は水素結合を包含する。特定の場合にて、溶媒和物は、例えば、１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離能を有するであろう。溶媒和物中にある溶媒分子は規則的配置および／または非秩序配置にて存在し得る。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかで溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相と分離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の例は、以下に限定されないが、水和物、エタノール和物、メタノール和物、およびイソプロパノール和物を包含する。溶媒和の方法は一般に当該分野で公知である。
本明細書で用いられる、「測定可能な親和性」および「測定できるほどに阻害する」なる語は、本発明の化合物またはその組成物、およびＰＡＤ４を含むサンプルと、および該化合物またはその組成物のない、ＰＡＤ４を含む均等なサンプルとの間のＰＡＤ４の活動における測定可能な変化を意味する。
本明細書で使用される略語は以下のように定義される：「１ｘ」は１回と、「２ｘ」は２回と、「３ｘ」は３回と、「℃」は摂氏温度と、「ｅｑ」は当量と、「ｇ」はグラムと、「ｍｇ」はミリグラムと、「Ｌ」はリットルと、「ｍＬ」はミリリットルと、「μＬ」はマイクロリットルと、「Ｎ」は規定度と、「Ｍ」はモルと、「ｍｍｏｌ」はミリモルと、「ｍｉｎ」は分と、「ｈ」は時間と、「ｒｔ」は室温と、「ＲＴ」は保持時間と、「ａｔｍ」は大気圧と、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチと、「ｃｏｎｃ．」は濃縮と、「ａｑ」は「水性」と、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和と、「ＭＷ」は分子量と、「ｍｐ」は融点と、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析と、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析と、「ＨＲ」は高分解能と、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析と、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析と、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィーと、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣと、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィーと、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法と、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法と、「１Ｈ」はプロトンと、「δ」はデルタと、「ｓ」は一重項と、「ｄ」はニ重項と、「ｔ」は三重項と、「ｑ」は四重項と、「ｍ」は多重項と、「ｂｒ」はブロードなと、「Ｈｚ」はヘルツと定義され、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、「Ｚ」および「ｅｅ」は当業者に周知の立体化学表示である。本明細書にて使用されるように、「医薬的に許容される塩」なる語は、正常な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、合理的な利点／危険性の割合を考慮して、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適する、塩をいう。
３． 化合物の説明
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ｑは、ＮおよびＣＨからなる群より選択され；
Ａは、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む、４員ないし１５員のヘテロシクリルであり；
Ａ１は、Ｃ１－４アルキレン（０～３個のＲ１で置換される）であり；所望により、該Ｃ１－４アルキレンの１または複数のメチレン単位は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）と置き換えられてもよく；
Ａ２は、Ｃ３－６カルボシクリル、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が０～４個のＲ２で置換され；
Ａ３は、Ｃ３－６カルボシクリル、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が０～４個のＲ２で置換され；
Ａ４は、Ｃ３－８アルキレンおよびＣ３－８アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；所望により、該Ｃ３－８アルキレンの１または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）により置き換えられてもよい；
ただし、Ａ２が存在しない場合、Ａ１はＡ３と直に結合し；Ａ３が存在しない場合、Ａ２はＡ４と直に結合し；Ａ２とＡ３が共に存在しない場合、Ａ１はＡ４と直に結合し、Ａ４の少なくとも２つのメチレン単位は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）と置き換えられ；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＲｂ、およびＣ１－３アルキル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＣ１－３アルキル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＲｂ、およびＣ１－３アルキル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より選択され；
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、＝Ｎ－ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、カルボシクリルイル（０～５個のＲｃで置換される）、およびヘテロシクリルイル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より選択されるか；あるいはまた、２個のＲ５基が一緒になってカルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成し；
Ｒ６は、各出現で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ１－４アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒａは、各出現で、Ｈ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｃで置換される）、Ｃ２－６アルケニル（０～５個のＲｃで置換される）、Ｃ２－６アルキニル（０～５個のＲｃで置換される）、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｃで置換される）、および（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より独立して選択されるか；あるいはＲａおよびＲａは、その両方が結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環式環（０～５個のＲｃで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各出現で、Ｈ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｃで置換される）、Ｃ２－６アルケニル（０～５個のＲｃで置換される）、Ｃ２－６アルキニル（０～５個のＲｃで置換される）、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－１０カルボシクリル（０～５個のＲｃで置換される）、および（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（０～５個のＲｃで置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｃは、各出現で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣ１－４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｄで置換される）、（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～５個のＲｄで置換される）、（ＣＨ２）ｒ－アリール（０～５個のＲｄで置換される）、（ＣＨ２）ｒ－ヘテロシクリル（０～５個のＲｄで置換される）からなる群より独立して選択され；
Ｒｄは、各出現で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルからなる群より独立して選択され；
ｐは、各出現で、０、１、および２より選択される整数であり；および
ｒは、各出現で、０、１、２、３、および４より選択される整数である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内で、式（ＩＩ）：
［式中：
は
からなる群より選択され；
Ａ１はＣ１－４アルキル（０～２個のＲ１で置換される）であり；所望により、該Ｃ１－４アルキレンの１または複数のメチレン単位は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）と置き換えられてもよく；
Ａ２は、Ｃ６アリールおよび炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む、４員ないし６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
Ａ３は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；所望により、該Ｃ３－７アルキレンの１ないし３個のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）によって置き換えられてもよく；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、および－ＯＲｂからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、＝Ｏ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および－ＯＣ１－４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５ハロアルキルおよびＣ１－５ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒａは、各出現で、ＨおよびＣ１－５アルキルからなる群より独立して選択され；および
Ｒｂは、各出現で、ＨおよびＣ１－５アルキルからなる群より独立して選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第３の態様において、本発明は、第２の態様の範囲内で、式（ＩＩＩ）：
［式中：
は、
からなる群より選択され；
Ａ２は、Ｃ６アリール、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
Ａ３は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；所望により、該Ｃ３－７アルキレンの１または２個のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１－４アルキル）によって置き換えられてもよく；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、および－ＯＲｂからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、＝Ｏ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および－ＯＣ１－４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｆ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒａは、各出現で、ＨおよびＣ１－５アルキルからなる群より独立して選択され；および
Ｒｂは、各出現で、ＨおよびＣ１－５アルキルからなる群より独立して選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第４の態様において、本発明は、第３の態様の範囲内で、式（ＩＶ）：
［式中：
は
からなる群より選択され；
Ａ２は、Ｃ６アリールと、炭素原子、およびＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロシクリルとからなる群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；所望により、該Ｃ３－７アルキレンの１または複数のメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１－４アルキル）と置き換えられてもよく；
Ｒ１は、Ｆおよび－ＯＲｂからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｆ、ＣＮ、＝Ｏ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａからなる群より選択され；および
Ｒ４は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキルおよびＣ１－３ヒドロキシアルキルからなる群より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第５の態様において、本発明は、第４の態様の範囲内で、式（Ｖ）：
［式中：
Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；所望により、該Ｃ３－７アルキレンの１または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、ＯおよびＮＨと置き換えられてもよく；
Ｒ１は、Ｆおよび－ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｆ、ＣＮ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択され；および
Ｒ４は、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第６の態様において、本発明は、第５の態様の範囲内で、ここで、
Ａ４が、Ｃ３－７アルキレン、－ＯＣ４－７アルキレン、およびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択される、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第７の態様において、本発明は、第４の態様の範囲内で、式（ＶＩ）：
［式中：
Ａ４は、Ｃ３－７アルキレン、－ＯＣ４－７アルキレン、およびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；
Ｒ１は－ＯＲｂおよびＣ１－３アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２はＦおよびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ３は－ＯＣ１－４アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１－３ハロアルキルおよびＣ１－３ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；および
Ｒｂは、各出現で、ＨおよびＣ１－３アルキルからなる群より独立して選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第８の態様において、本発明は、第７の態様の範囲内で、ここで、
が
であり；
Ａ４がＣ３－５アルキレンであって；
Ｒ３が－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第９の態様において、本発明は、第４の態様の範囲内で、式（ＶＩＩ）：
［式中：
Ａ２は
からなる群より選択され；
Ａ４は、Ｃ３－６アルキレン、－ＯＣ３－６アルキレン、およびＣ３－６アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；および
Ｒ２はＦおよび＝Ｏからなる群より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１０の態様において、本発明は、第３の態様の範囲内で、式（ＶＩＩＩ）：
［式中：
は
からなる群より選択され；
Ａ３は、Ｃ３－６シクロアルキルおよび炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；所望により、該Ｃ３－７アルキレンの１ないし２個のメチレン単位はＯ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１－４アルキル）によって置き換えられてもよく；
Ｒ１は、Ｆおよび－ＯＲｂからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＮからなる群より選択され；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、および－ＯＣ１－４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒａは、各出現で、ＨおよびＣ１－４アルキルからなる群より独立して選択され；および
Ｒｂは、各出現で、ＨおよびＣ１－４アルキルからなる群より独立して選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１１の態様において、本発明は、第１０の態様の範囲内で、
Ａ３が、シクロプロピル（０～２個のＲ２で置換される）および
からなる群より選択され；
Ａ４が、Ｃ３－７アルキレン、－ＯＣ４－７アルキレン、およびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；
Ｒ２が、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；および
Ｒ３が－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１２の態様において、本発明は、第２の態様の範囲内で、式（ＩＸ）：
［式中：
は
からなる群より選択され；
Ａ２は、Ｃ６アリールと、炭素原子およびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含む４員ないし６員のヘテロシクリルとを含む群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～３個のＲ１で置換され；所望により、該Ｃ３－７アルキレンの１ないし３個のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、ＯおよびＣ（＝Ｏ）と置き換えられてもよく；
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、および－ＯＨからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＮからなる群より選択され；および
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、および－ＯＣ１－４アルキルからなる群より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１３の態様において、本発明は、第１２の態様の範囲内で、式（Ｘ）：
［式中：
は
からなる群より選択され；
Ａ４は、Ｃ３－７アルキレン（０～３個のＲ１で置換される）、－ＯＣ４－７アルキレン、およびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｆおよび－ＯＨからなる群より選択され；および
Ｒ３は－ＯＣ１－４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１４の態様において、本発明は、第１２の態様の範囲内で、ここで：
Ａ２が
であり；
Ａ４が、Ｃ４－７アルキレンおよびＣ４－７アルケニレンからなる群より選択され；および
Ｒ３が－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１５の態様において、本発明は、第１２の態様の範囲内で、式（ＸＩ）：
［式中：
は
からなる群より選択され；
Ａ１はＣ１－３アルキレンであり、該Ｃ１－３アルキレンの１または２個のメチレン単位が、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）と置き換えられており；
Ａ４は、Ｃ３－７アルキレン、－ＯＣ４－７アルキレン、およびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され；および
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、および－ＯＣ１－４アルキルからなる群より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１６の態様において、本発明は、第２の態様の範囲内で、式（ＸＩＩ）：
［式中：
は
からなる群より選択され；
Ａ１はＣ１－２アルキレンであり；
Ａ４はＣ３－７アルキレンであって、該Ｃ３－７アルキレンの最初の２個のメチレン単位がＳ（＝Ｏ）２－ＮＨまたはＳ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）と置き換えられており；および
Ｒ３は－ＯＣ１－４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１７の態様において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）：
［式中：
ＱはＮおよびＣＨからなる群より選択され；
は
からなる群より選択され；
Ａ４は、Ｃ３－６アルキレン、－ＯＣ３－６アルキレン、およびＣ３－６アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；
Ｒ１は、Ｆおよび－ＯＨからなる群より選択され；および
Ｒ３は－ＯＣ１－４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１８の態様において、本発明は、第４の態様の範囲内で、式（ＸＩＶ）：
［式中：
Ｑは、ＮおよびＣＨからなる群より選択され；
は
からなる群より選択され；
Ａ４は、Ｃ３－６アルキレン、－ＯＣ３－６アルキレン、およびＣ３－６アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；
Ｒ１は、Ｆおよび－ＯＨからなる群より選択され；および
Ｒ３は－ＯＣ１－４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１９の態様において、本発明は、第４の態様の範囲内で、式（ＸＶ）：
［式中：
Ｑは、ＮおよびＣＨからなる群より選択され；
は
からなる群より選択され；
Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；
Ｒ１は、Ｆおよび－ＯＨからなる群より選択され；および
Ｒ３は－ＯＣ１－４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２０の態様において、本発明は、第４の態様の範囲内で、式（ＸＶＩ）：
［式中：
Ｑは、ＮおよびＣＨからなる群より選択され；
は
からなる群より選択され；
Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；
Ｒ１は、Ｆおよび－ＯＨからなる群より選択され；および
Ｒ３は－ＯＣ１－４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２１の態様において、本発明は、第２０の態様の範囲内で、ここで
が、
からなる群より選択され；
Ａ２が
であり；
Ａ４が－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ５－６アルキレンであり；および
Ｒ３が－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第２２の態様において、本発明は、第１７の態様の範囲内で、ここで
が
より選択され；
Ｒ２が－ＣＨ２－シクロプロピルであり；
Ｒ３が－ＯＣＨ３であり；および
Ｒ４が
より選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
１の実施態様において、本発明は、本明細書に開示のＲＦＭＳ ＰＡＤ４機能性アッセイを用いて、ＩＣ５０値が＜４.０００μＭ、好ましくは、ＩＣ５０値が＜１.０００μＭ、好ましくは、ＩＣ５０値が＜０.５００μＭ、好ましくは、ＩＣ５０値が＜０.１００μＭ、より好ましくは、ＩＣ５０値が＜０.０５０μＭ、より好ましくは、ＩＣ５０値が＜０.０３μＭ、より好ましくは、ＩＣ５０値が＜０.０２μＭ、さらにより好ましくは、ＩＣ５０値が＜０.０１μＭである、化合物を提供する。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、ＱはＮまたはＣＨである。いくつかの実施態様において、ＱはＮである。いくつかの実施態様において、ＱはＣＨである。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Ａ１は、１～２個のＲ１で所望により置換されてもよいＣ１－４アルキレンである。例えば、いくつかの実施態様において、Ａ１は－ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ａ１は－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ａ１は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。所望により、Ａ１のＣ１－４アルキレンの１または複数のメチレン単位は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）により置き換えられてもよい。例えば、いくつかの実施態様において、Ａ１は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ａ１は、下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Ａ２は、０～４個のＲ２で置換される、Ｃ３－６カルボシクリル、および炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４ないし６員のヘテロシクリルより選択される。いくつかの実施態様において、Ａ２は０～２個のＲ２で置換されるＣ６アリールである。いくつかの実施態様において、Ａ２は、炭素原子と、１～３個のＮおよびＯより選択されるヘテロ原子とを含む、４ないし６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ａ２はピリジルである。いくつかの実施態様において、Ａ２は、炭素原子と、１～２個のＮ原子とを含む５員のヘテロアリールである。いくつかの実施態様において、Ａ２はピラゾールであり、その窒素原子の１つがＡ３と結合する。特定の実施態様において、Ａ２は下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Ａ３は、０～４個のＲ２で置換される、Ｃ３－６カルボシクリル、および炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐより選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４ないし６員のヘテロシクリルより選択される。いくつかの実施態様において、Ａ３は０～２個のＲ２で置換されるＣ６アリールである。いくつかの実施態様において、Ａ３は０～２個のＲ２で置換されるＣ３－６シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、Ａ３は、炭素原子と、ＮおよびＯより選択される１～３個のヘテロ原子とを含む、４ないし６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施態様において、Ａ３は２個のＦで置換されるシクロプロピルである。いくつかの実施態様において、Ａ３は、炭素原子と、１または２個のＮ原子とを含む、５員のヘテロシクリルである。特定の実施態様において、Ａ３は下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Ａ４はＣ３－８アルキレンである。いくつかの実施態様において、Ａ４は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ａ４は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ａ４は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ａ４は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ａ４は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。
いくつかの実施態様において、Ａ４はＣ３－８アルケニレンである。例えば、いくつかの実施態様において、Ａ４は－ＣＨ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ａ４は－ＣＨ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ａ４は－ＣＨ２＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。
いくつかの実施態様において、Ａ４はＣ３－８アルキレンおよびＣ３－８アルケニレンであり、各々が１～５個のＲ１で置換される。例えば、いくつかの実施態様において、Ａ４は－ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ａ４は－ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２－である。所望により、Ａ４の該Ｃ３－８アルキレンの１または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）と置き換えられていてもよい。いくつかの実施態様において、Ａ４は－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ａ４は－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施態様において、Ａ４は－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－である。特定の実施態様において、Ａ４は下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Ｒ１はハロゲン、－ＯＲｂ、およびＣ１－３アルキルより選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＦである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＣｌである。いくつかの実施態様において、Ｒ１はＯＨである。特定の実施態様において、Ｒ１は下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、およびＣ１－３アルキルより選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＦである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣｌである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣＮである。いくつかの実施態様において、Ｒ２は＝Ｏである。いくつかの実施態様において、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨ２である。特定の実施態様において、Ｒ２は下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＲｂ、およびＣ１－３アルキルより選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＦ、ＣｌまたはＢｒである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－ＯＣ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－ＯＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－ＯＣＨ２ＣＨ３である。特定の実施態様において、Ｒ３は下記の実施例に記載のそれらの官能基より選択される。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Ｒ４はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１－６アルキル（０～５個のＲｃで置換される）より選択される。特定の実施態様において、Ｒ４は１～４個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨで置換されるＣ１－５アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ４は
より選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ４は不在である。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、＝Ｎ－ＯＲｂ、－（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、－（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、－ＮＲａＣ（＝ＮＨ）Ｃ１－３アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、カルボシクリルイル（０～５個のＲｃで置換される）、およびヘテロシクリルイル（０～５個のＲｃで置換される）より選択される。あるいはまた、２個のＲ５基が一緒になって、カルボシクリルまたはヘテロシクリルを形成する。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ６は不在である。
本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、環ＡおよびＲ５は、すなわち、
は
である。
いくつかの実施態様において、
は
である。いくつかの実施態様において、
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である。いくつかの実施態様において、
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である。
いくつかの実施態様において、
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は
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は
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いくつかの実施態様において、
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いくつかの実施態様において、
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本明細書にて上記に定義され、かつ記載されるように、ｒは０～４の整数である。いくつかの実施態様において、ｒは０である。いくつかの実施態様において、ｒは１である。いくつかの実施態様において、ｒは２である。いくつかの実施態様において、ｒは３である。いくつかの実施態様において、ｒは４である。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の実施例より選択される。特定の実施態様において、本発明は、療法において用いるための、上記に、および本明細書に記載のいずれの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または組成物も提供する。いくつかの実施態様において、本発明は、上記に、および本明細書に記載の単離された形態のいずれの化合物も提供する。いくつかの実施態様において、本発明は請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物を提供する。
４． 医薬的に許容される組成物
もう一つ別の実施態様によれば、該発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される誘導体と、医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む、組成物を提供する。本発明の組成物に配合される化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＰＡＤ４を明らかに分かるほど阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＰＡＤ４を目に見える形で阻害するのに効果的であるような量である。特定の実施態様において、本発明の組成物はかかる組成物を必要とする患者に投与するのに処方される。いくつかの実施態様において、本発明の組成物は患者に経口投与するのに処方される。
本明細書にて使用される「対象」なる語は、「患者」なる語と互換的に使用され、動物、好ましくは哺乳動物を意味する。いくつかの実施態様において、対象または患者はヒトである。他の実施態様において、対象（または患者）は獣医学の対象（または患者）である。いくつかの実施態様において、獣医学の対象（または患者）はイヌ、ネコまたはウマである。
「医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」なる語は、それが処方される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の化合物において使用され得る医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルは、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、バッファー物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース基材物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、バッカル的に、経腟的に、または埋込型リザバーを介して投与されてもよい。本明細書にて使用される「非経口的」なる語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病変内および頭蓋内の注射または注入技法を包含する。好ましくは、該組成物は経口的、腹腔内または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射形態は水性または油性懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、当該分野にて既知の技法により処方されてもよい。滅菌注射製剤はまた、例えば１,３－ブタンジオールの溶液のような非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で利用することのできるのは水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として一般的に利用される。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油を利用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の医学的に許容される油と同様に、特にそのポリオキシエチル化バージョンにて、注射剤を製造するのに有用である。これらの油性溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む、医薬的に許容される剤形を処方するのに一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤を含有してもよい。医薬的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される、ツィーン（Tween）、スパン（Span）および他の乳化剤または生物学的利用能のある増強剤などの、他の一般的に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用されてもよい。
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含むが、これらに限定されない、いずれかの経口的に許容される剤形にて経口的に投与され得る。経口用錠剤の場合には、一般的に使用される担体は、ラクトースおよびトウモロコシ澱粉を包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的には添加される。カプセル形の経口投与では、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられる。経口使用に水性懸濁液が要求される場合、活性成分は乳化剤および沈殿防止剤と組み合わされる。必要に応じて、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤がまた、添加されてもよい。
別法として、本発明の医薬的に許容される組成物は、経直腸投与用の坐剤の形態にて投与されてもよい。これらは、該剤を、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、かくして直腸内で溶融して薬物を放出するであろう、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造され得る。かかる材料として、カカオバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、特に治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含め、局所適用によって容易に対処可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与されてもよい。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれについて容易に製造される。
下部腸管への局所適用は、直腸用坐剤製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤にて行われ得る。局所的経皮パッチも使用され得る。
局所適用の場合、提供される医薬的に許容される組成物は、１または複数の担体に活性成分を懸濁または溶解させて含有する適切な軟膏に処方されてもよい。本発明の化合物の局所投与用の担体は、以下に限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水を包含する。あるいはまた、提供される医薬的に許容される組成物は、１または複数の担体に活性成分を懸濁または溶解させて含有する適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切な担体は、以下に限定されないが、鉱油、、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を包含する。
眼科に用いる場合、提供される医薬的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と共に、または無しのいずれかで、等張のｐＨ調整された滅菌セイライン中のマイクロ懸濁液として、または好ましくは、等張のｐＨ調整された滅菌セイライン中の溶液として処方されてもよい。あるいはまた、眼科に用いる場合、医薬的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏に処方されてもよい。
本発明の医薬的に許容される組成物はまた、鼻腔アエロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。かかる組成物は医薬製剤の分野において周知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤または分散剤を利用して、セイライン中溶液として製造されてもよい。
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は食べ物と一緒にまたは無しで投与されてもよい。いくつかの実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食べ物無しで投与される。他の実施態様において、本発明の医薬的に許容される組成物は、食べ物と一緒に投与される。
本発明の医薬的に許容される組成物は、治療されるべき感染症の重篤度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、経直腸的に、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏または滴剤によるなど）、バッカル的に、口腔または鼻腔スプレー等として投与され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、経口的または非経口的に、一日に付き、対象の体重１ｋｇ当たり、約０.０１ｍｇ～約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ～約２５ｍｇの投与量レベルで、１日に１回または数回にわたって投与され、所望する治療効果を得てもよい。
経口投与用の液体剤形は、以下に限定されないが、医薬的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含する。活性化合物に加えて、該液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当該分野にて一般的に使用される不活性な希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合液を含有してもよい。不活性な希釈剤の他に、該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤などのアジュバントを含み得る。
注射製剤、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、および沈殿防止剤を用い、既知の技法に従って処方されてもよい。滅菌の注射可能な製剤はまた、例えば１,３－ブタンジオール中溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中で、利用されてもよいのは、水、リンガー液、Ｕ.Ｓ.Ｐ.、および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌の固定油は、従来通り、溶媒または懸濁化媒体として利用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が利用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の製造に使用される。
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、あるいは使用前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散させることのできる滅菌した固体組成物の形態に滅菌剤を配合することにより、滅菌化され得る。
本発明の化合物の効果を延ばすために、化合物の皮下注射または筋肉内注射からの吸収を遅らせることが望ましいことも多い。このことは、水溶性の低い結晶性または非晶質性材料の液体懸濁液を用いることで、達成され得る。その場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、それは順次、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいはまた、非経口的に投与される化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、該化合物をポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中でマイクロカプセル型マトリックスを形成することにより製造される。化合物のポリマーに対する割合、および利用される特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、化合物を体組織と適合し得るリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することにより製造される。
直腸または膣投与用の組成物は、本発明の化合物を、外界温度で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣の腔内で溶け、活性化合物を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することにより製造され得る、坐剤であることが好ましい。
経口投与用の固形剤形は、カプセル、錠剤、ピル、散剤、および顆粒を包含する。かかる固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性で医薬的に許容される賦形剤または担体、および／またはａ）澱粉、ラクトース、シュークロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、シュークロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの吸湿剤、ｄ）寒天－－寒天、炭酸カルシウム、イモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、その剤形はまた緩衝剤を含んでもよい。
同様の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤、および医薬処方の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。それらは所望により乳白剤を含有してもよく、それらは活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、腸管の特定の部分にて、所望により遅延方式にて活性成分を放出してもよい組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み型の組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いる軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として利用されてもよい。
活性化合物は上記した１または複数の賦形剤とのマイクロカプセル化形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固形剤形は、腸溶性コーティング剤、放出制御コーティング剤、および医薬処方の分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて製造され得る。そのような固形剤形において、活性化合物は、シュークロース、ラクトースまたは澱粉などの少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合されてもよい。かかる剤形はまた、現状の通常の慣行のままで、不活性な希釈剤以外の添加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤用滑沢剤および他の錠剤用助剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合には、剤形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、所望により、乳白剤を含有してもよく、それらは活性成分だけを放出するか、あるいは優先的に、腸管の特定の部分にて、所望により遅延方式にて活性成分を放出してもよい組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み型の組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチを包含する。活性成分は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体、および必要に応じて必要とされる保存剤または緩衝剤と混合される。点眼製剤、点耳薬、および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。加えて、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供する付加的な利点を有する経皮パッチの使用を意図する。かかる剤形は、該化合物を適切な培地に溶解または分配させることによって製造され得る。吸収促進剤を用いて化合物の皮膚を横切る流れを増大させることができる。その速度は速度制御膜を設けるか、または該化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させるかのいずれかで制御され得る。
単一剤形の組成物を生成するのに担体材料と組み合わせることのできる本発明の化合物の量は、治療される宿主、特定の投与方法に応じて変化するであろう。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を受容する患者に０.０１－１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の阻害剤が投与され得るように、処方されるべきである。
本発明の化合物は、単独で、または１または複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、固定された組み合わせの形態を取るか、あるいは本発明の化合物および１または複数の他の治療用化合物の投与が交互になされるか、または互いに独立して投与されるか、または固定された組み合わせと、１または複数の他の治療用化合物とを合わせた投与の形態を取る。かかる他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン－１０、糖質コルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキセート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ）などの抗増殖性剤；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニザップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体などのＴＮＦ－α阻害剤、およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）またはその誘導体が挙げられる。本発明の化合物は、その上に、または加えて、特に腫瘍療法のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組み合わせと併用して投与され得る。上記のように、他の治療方法と関連したアジュバント療法と同様に、長期療法も等しく可能である。他に可能性のある治療は、腫瘍が退縮した後の患者の状態を維持するための療法であるか、または例えば、危険な状態にある患者における化学予防療法でさえでもある。
これらの追加の薬剤は、複数回投与の治療方法の一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別に投与されてもよい。あるいはまた、それらの薬剤は単回投与の形態の一部であり、単一の組成物にて本発明の化合物と一緒に混合されてもよい。仮に複数回投与の治療方法の一部として投与されるならば、２種の活性剤は、同時に、連続して、または互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に投与されてもよい。
本明細書にて使用される「組み合わせ」、「組み合わせた」なる語、および関連する用語は、本発明に係る治療剤の同時または連続した投与をいう。例えば、本発明の化合物は、もう一つ別の治療剤と、別個の単位剤形にて同時にまたは連続して、あるいは単一の単位剤形にて一緒に投与されてもよい。従って、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、単一の単位剤形を提供する。
担体材料と組み合わせて単一の剤形を生成することのできる、本発明の化合物および追加の治療剤の両方の量（上記のような追加の治療剤を含むそれらの組成物中の量）は、治療される宿主および特定の投与経路に応じて変化するであろう。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の化合物が０.０１－１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量で投与され得るように処方されるべきである。
追加の治療剤を含むそれらの組成物では、その追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用する可能性がある。従って、そのような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法にて必要とされる量よりも少ないであろう。
本発明の組成物に配合する追加の治療剤の量は、その治療剤を単一の活性剤として含む組成物で通常投与されるであろう量を超えないであろう。好ましくは、今ここで開示の組成物中の追加の治療剤の量は、該薬剤を唯一の治療的に活性な薬剤として含む組成物中に一般的に存在する量の約５０％～１００％の範囲にあるであろう。
特定の患者に対する個々の投与量およい治療方法は、利用する個々の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与期間、排泄率、薬物の組み合わせ、ならびに担当医の判断および治療中の特定疾患の重篤度を含む、種々の要因に依存するであろうことも認識すべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の個々の化合物にも依存するであろう。
５． 使用、製剤化および投与
本明細書に記載の化合物および組成物は、一般に、ＰＡＤ４の阻害に有用である。
本発明において利用される化合物のＰＡＤ４の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボまたは細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、ＰＡＤ４の阻害を測定するアッセイを包含する。本発明にてＰＡＤ４の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は以下の実施例にて記載される。いくつかの実施態様において、提供される化合物はＰＡＤ２と比べて選択的にＰＡＤ４を阻害する。
本明細書にて使用される「治療」、「治療する」および「治療している」なる語は、本明細に記載の疾患または障害、あるいは１または複数のその症状の発症を反転、緩和、遅延させるか、あるいはその進行を阻害することをいう。いくつかの実施態様において、治療は１または複数の症状を発症した後に投与されてもよい。他の実施態様において、治療は症状がなくても投与され得る。例えば、治療は症状を発症する前に（例えば、症状の病歴を考慮して、および／または遺伝的または他の感受性因子を考慮して）感受性の高い個体に投与されてもよい。治療はまた、症状が解消した後も、例えば、その再発を防止または遅延させるために続けられてもよい。
提供される化合物はＰＡＤ４の阻害剤であり、従ってＰＡＤ４の活性に付随する１または複数の障害を治療するのに有用である。かくして、特定の実施態様において、本発明はＰＡＤ４介在の障害を治療する方法であって、その必要とする患者に本発明の化合物またはその医薬的に許容される組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。
１の実施態様において、ＰＡＤ４介在性障害は、不適切なＰＡＤ４の活性により媒介される疾患、状態または障害である。いくつかの実施態様において、ＰＡＤ４介在性障害は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、および乾癬からなる群より選択される。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は関節リウマチである。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は全身性エリテマトーデスである。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は血管炎である。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は皮膚エリテマトーデスである。さらなる実施態様において、不適切なＰＡＤ４の活性が介在する障害は乾癬である。
１の実施態様において、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、または乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
１の実施態様において、関節リウマチを治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、全身性エリテマトーデスを治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、血管炎を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、皮膚エリテマトーデス、または乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。１の実施態様において、乾癬を治療する方法であって、その必要とするヒト対象に、治療的に効果的な量の提供される化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施態様において、ＰＡＤ４介在性障害は、酸誘発性肺損傷、ニキビ（ＰＡＰＡ）、急性リンパ球性白血球、急性呼吸窮迫性症候群、アディソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、加齢、ＡＩＤＳ、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルゲン誘発性喘息、アレルギー性気管支肺、アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋委縮性側索硬化症、および体重減少、狭心症、血管浮腫、免疫不全を伴う無汗性外胚葉形成不全症、強直性脊椎炎、前眼部炎症、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、自己免疫性肺炎、蜂刺傷誘発性炎症、ベーチェット病、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム中毒、ブラウ症候群、骨の痛み、気管支炎、火傷、嚢炎、がん、心臓肥大、手根管症候群、異化障害、白内障、脳動脈瘤、化学刺激物誘発性炎症、脈絡網膜炎、慢性心不全、未熟児の慢性肺疾患、慢性リンパ球性白血球、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、結合組織疾患、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期性症候群、クリプトコッカス病、嚢胞性線維症、インターロイキン－１受容体アンタゴニストの欠乏（ＤＩＲＡ）、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症、皮膚筋炎、びまん性橋グリオーマ、子宮内膜症、内毒素血症、上顆炎、赤芽球減少症、家族性アミロイド性多発神経障害、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児成長遅延、緑内障、糸球体疾患、糸球体腎炎、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主疾患、腸疾患、頭部損傷、頭痛、難聴、心臓病、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーライン紫斑病、肝炎、遺伝性周期性発熱症候群、帯状疱疹および単純ヘルペス、ＨＩＶ－１、ホジキン病、ハンチントン病、ヒアリン膜症、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、再発性発熱を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ（ＨＩＤＳ）、形成不全および他の貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、色素失調症、感染性単核球症、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性ニューロパチー、炎症性疼痛、昆虫咬傷誘発性炎症、虹彩、刺激物誘発性炎症、虚血／再灌流、若年性関節リウマチ、角膜炎、腎臓病、寄生虫感染によって惹起される腎臓損傷、腎臓移植拒絶予防、レプトスピリオーシス、白血病、レフラー症候群、肺損傷、狼瘡、狼瘡腎炎、リンパ腫、髄膜炎、中皮腫、混合結合組織疾患、マック－ウェル症候群（蕁麻疹難聴アミロイドーシス）、多発性硬化症、筋肉消耗、筋ジストロフィー、重力性筋無力症、心筋症、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性腸炎、新生児期発症多臓器性炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移植、骨関節炎、中耳炎、パジェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、天疱瘡、心膜炎、周期的発熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、百日咳、咽頭炎および腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、植物刺激物誘発性炎症、肺炎、肺臓炎、肺炎感染症、ツタウルシ／ウルシオール油誘発性炎症、結節性多動脈炎、多軟骨炎、多嚢胞性腎臓病、多発性筋炎、乾癬、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺高血圧症、肺線維症、神経節膿皮症、化膿性無菌関節炎、腎疾患、網膜疾患、リウマチ性心臓炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、脂漏症、敗血症、激痛、鎌状赤血球、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患、シェーグレン症候群、皮膚病、睡眠時無呼吸、充実性腫瘍、脊髄損傷、スティーブン－ジョンソン症候群、脳卒中、クモ膜下出血、日焼け、側頭動脈炎、腱鞘炎、血小板減少症、甲状腺炎、組織移植、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、トキソプラズマ症、移植、外傷性脳損傷、結核、１型糖尿病、２型糖尿病、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、ブドウ膜炎、ウェグナー肉芽腫症、間質性肺疾患、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、シェーグレン症候群、抗好中球細胞質抗体（ＡＮＣＡ）関連血管炎、抗リン脂質抗体症候群、敗血症、深部静脈血栓症、線維症、アルツハイマー病、強皮症およびクレスト症候群からなる群より選択される。
１の実施態様において、本発明は、療法にて用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、不適切なＰＡＤ４の活性によって媒介される障害の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、または乾癬の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、血管炎の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、乾癬の治療に用いるために提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、不適切なＰＡＤ４の活性によって媒介される障害の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、または乾癬の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、血管炎の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、皮膚エリテマトーデスの治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。もう一つ別の実施態様において、本発明は、乾癬の治療に用いるための医薬の製造において、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、不適切なＰＡＤ４活性により媒介される障害を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、がん、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、または乾癬を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチを治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、全身性エリテマトーデスを治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、血管炎を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、皮膚エリテマトーデスを治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、乾癬を治療または予防するための医薬組成物であって、提供される化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の各態様のすべての特徴は、変更すべきところは変更して他のすべての態様に準用する。
本明細書に記載の発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を用いて本発明を説明する。これらの実施例は例示を目的とするに過ぎず、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではないと理解されたい。
６． 例示
後記する実施例に記載されるように、特定の例示として実施態様において、化合物は以下の一般的な操作に従って製造される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、次の一般的方法および当業者に既知の他の方法は、本明細書に記載されるように、すべての化合物、および下位群および種のこれらの各化合物に適用され得ることが理解されよう。
合成スキーム
リンカーＢがピラゾールまたはイミダゾール中にＮＨなどの求核性残基を含有する実施例では、一般的な化学スキーム１に示されるように、マクロサイクルを形成しうる。当業者であれば、基Ｃと二環式管の間にあるリンカーが可変基であり得るところの、同様の合成経路を設計することもできる。
スキーム１
リンカーＢおよびＣが鈴木カップリング反応を用いてカップリングされ、つづいてベンズイミダゾール環の同時形成を介して最終的な大環状化がなされ得る例が、一般的な化学スキーム２に示されるように、製造され得る。
スキーム２
一般的なスキーム３は、閉環メタセシスを介して環化してマクロサイクルを得、つづいて新たに生成されたオレフィンを環付加、ヒドロキシル化、または水素添加に付して該スキームにて規定されるように基Ｃを含有する化合物を得ることを記載する。
スキーム３
一般的な化学スキーム４は、閉環メタセシスを介して環化してマクロサイクルを得、つづいて新たに生成されたオレフィンをジヒドロキシル化に付し、該スキームにて示されるように隣接するジオールを含有する化合物を得ることを記載する。オレフィンに至る他の変換は当業者によって行われ得る。
スキーム４
一般的な化学スキーム５は、該スキームにて示されるように、アミド結合の形成を介して環化されるマクロサイクルを記載する。
スキーム５
分析性ＬＣＭＳ方法の記載：
方法１：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters XBridge）Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂ、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流れ：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
方法２：カラム：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、２.１ｍｍｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０％Ｂ～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流れ：１ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
方法３：ウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity） ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：１分間にわたって２～９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持する；流れ：０.８ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
方法４：島津製（Shimadzu）ＵＰＬＣ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.９μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：１.５分間にわたって０～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.３０分間保持する；流れ：０.６０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
方法５：島津製ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；勾配：３分間にわたって２～９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持する；流れ：１.０ｍＬ／分；検出：ＭＳおよびＵＶ（２２０ｎｍ）
方法６：島津製ＵＰＬＣ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.９μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５ ＡＣＮ：水＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；勾配：３.５分間にわたって０～１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.３０分間保持する；流れ：０.６０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）
最終生成物はすべて樹脂で処理し、微量の金属を次のように除去した。精製された材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ－ピリジンで処理し、最低でも２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、通常には、遠心蒸発によって乾燥させた。
本願において、以下に（図１に）ＡおよびＢとして一般的に記載される構造は、キラルアザビシクロヘプタン部分を、（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）と称した、完全にキラルな構造ＣまたはＤを表現するものとする。
図１
実施例１
（（７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラシクロノナファン－２５－イル）メタノン
中間体１Ａ：メチル ４－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート １－カルボキシレート
メチル ４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（８６７ｍｇ、３.５３ミリモル）、１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチルアミン・二塩酸塩（６００ｍｇ、３.５３ミリモル）およびＴＥＡ（２.４５ｍＬ、１７.６４ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ＤＣＭ－ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００の勾配）に付した。メチル ４－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（７９０ｍｇ、２.４５ミリモル、収率６９.４％）を赤色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３０７；ＬＣ保持時間：０.７７分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）；１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.４９（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｓ，２Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）
中間体１Ｂ：メチル １－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－（１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
メチル ４－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（２００ｍｇ、０.６５ミリモル）および１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（９５ｍｇ、０.６５ミリモル）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（３４１ｍｇ、１.９５ミリモル）の水（３ｍＬ）中溶液を、窒素下の室温で添加した。該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。Ｐｐｔを濾過し、水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。粗製物のメチル １－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－（１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０.４０２ミリモル、収率６１.６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４０２；ＬＣ保持時間：０.７７分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）；１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１.９５（ｓ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.７０－７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.６０－７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.４２－７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３５－７.２８（ｍ，１Ｈ）、７.２５－７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.１１－７.０５（ｍ，１Ｈ）、５.８９（ｓ，２Ｈ）、４.０４（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，３Ｈ）
中間体１Ｃ：メチル （Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラシクロノナファン－２５－カルボキシレート
メチル １－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－（１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（２５ｍｇ、０.０６２ミリモル）、１,５－ジヨードペンタン（２０.１７ｍｇ、０.０６２ミリモル）および炭酸セシウム（４０.６ｍｇ、０.１２ミリモル）のＤＭＦ（０.５０ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。 酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン－ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００の勾配）に付した。メチル （Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラシクロノナファン－２５－カルボキシレート（７.０ｍｇ、０.０１４ミリモル、収率２２.７４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７０；ＬＣ保持時間：０.９５分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.０５－８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.７９－７.７４（ｍ，１Ｈ）、７.６７－７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.５９－７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.３７－７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２３－７.１７（ｍ，３Ｈ）、６.５０－６.４７（ｍ，１Ｈ）、６.２８－６.２１（ｍ，１Ｈ）、５.７８－５.７２（ｍ，１Ｈ）、４.７３－４.６２（ｍ，１Ｈ）、４.２３（ｓ，３Ｈ）、４.１２－４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.６２－３.４９（ｍ，１Ｈ）、１.７６－１.６０（ｍ，２Ｈ）、１.４０－１.２９（ｍ，１Ｈ）、０.９５－０.７６（ｍ，２Ｈ）、－０.６９－－０.８６（ｍ，１Ｈ）
実施例１
（（７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラシクロノナファン－２５－イル）メタノン
メチル （Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラシクロノナファン－２５－カルボキシレート（７.０ｍｇ、０.０１５ミリモル）および１.０Ｍ水性水酸化ナトリウム（０.０７５ｍＬ、０.０７５ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物を５０℃で３時間撹拌した。該混合物を室温に冷却した。１.０ＮのＨＣｌ水溶液（０.０８０ｍＬ）を加え、該混合物を濃縮して粗（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラシクロノナファン－２５－カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４５６；ＬＣ保持時間：０.８４分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）
（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラシクロノナファン－２５－カルボン酸、tert－ブチル （（７Ｒ）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（３.１６ｍｇ、０.０１５ミリモル）、ＢＯＰ（６.５９ｍｇ、０.０１５ミリモル）およびＴＥＡ（６.２３μｌ、０.０４５ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗tert－ブチル （（７Ｒ）－２－（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラシクロノナファン－２５－カルボニル）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメートを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６５０；ＬＣ保持時間：０.９１分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）
tert－ブチル （（７Ｒ）－２－（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラシクロノナファン－２５－カルボニル）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメートのＤＣＭ（０.５ｍＬ）およびＴＦＡ（０.５ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１８％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１８－５８％Ｂとし、次に１００％Ｂで４分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃を用いて精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。（（７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラシクロノナファン－２５－イル）メタノン（８.２０ｍｇ、０.０１５ミリモル、収率９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５５０；ＬＣ保持時間：１.３１分間（分析性ＨＰＬＣ 方法２）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.７６－７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.６４－７.５９（ｍ，１Ｈ）、７.４５－７.２１（ｍ，３Ｈ）、７.１８－７.０２（ｍ，３Ｈ）、６.４１－６.３６（ｍ，１Ｈ）、６.０６－５.９９（ｍ，１Ｈ）、５.６８－５.６１（ｍ，１Ｈ）、４.７０－４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.１９－４.０３（ｍ，４Ｈ）、４.００－３.７７（ｍ，２Ｈ）、３.６４－３.４６（ｍ，６Ｈ）、３.２２－２.９９（ｍ，２Ｈ）、２.０８－１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６７－１.４０（ｍ，３Ｈ）、１.１９－１.０４（ｍ，１Ｈ）、０.８３－０.５７（ｍ，２Ｈ）、－０.８１－－０.９３（ｍ，１Ｈ）
実施例２
（（７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（４,１）－ピラゾラシクロデカファン－２５－イル）メタノン
中間体２Ａ：１－（６－（（Tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド
水素化ナトリウム（７１.２ｍｇ、１.７７９ミリモル）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド（２００ｍｇ、１.３６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を窒素下にて添加し、該混合物を室温で４５分間撹拌した。（６－ブロモヘキシルオキシ）－tert－ブチルジメチルシラン（４４５ｍｇ、１.５０ミリモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）を該混合物に加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン－ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０の勾配）に付した。１－（６－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド（４１７ｍｇ、１.０９９ミリモル、収率８０％）を透明な油として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３６１；ＬＣ保持時間：１.３０分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）；１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.９５（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｄｄ，Ｊ＝４.６、１.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５－４.６７（ｍ，２Ｈ）、３.５９（ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８７－１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.５５－１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.４２－１.２８（ｍ，４Ｈ）、０.９４－０.８４（ｍ，９Ｈ）、０.０４－－０.０２（ｍ，６Ｈ）
中間体２Ｂ：メチル １－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－（１－（６－ヒドロキシヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
１－（６－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）ヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド（１７７ｍｇ、０.４９ミリモル）およびメチル ４－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（１５０ｍｇ、０.４９ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（２５６ｍｇ、１.４６ミリモル）の水（２ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン－ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００の勾配）に付した。メチル １－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－（１－（６－ヒドロキシヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１５９ｍｇ、０.３０１ミリモル、収率６１.４％）を黄褐色の泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５０３；ＬＣ保持時間：０.７５分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）；１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.４８－８.４５（ｍ，１Ｈ）、８.２３－８.２１（ｍ，１Ｈ）、８.０３－８.００（ｍ，１Ｈ）、７.５６－７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.２１－７.１５（ｍ，３Ｈ）、６.８５（ｓ，１Ｈ）、５.８４－５.７８（ｍ，２Ｈ）、４.６２－４.５６（ｍ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，３Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.５３－３.４７（ｍ，２Ｈ）、１.３７－１.２４（ｍ，６Ｈ）、１.１８－１.０３（ｍ，４Ｈ）
中間体２Ｃ：メチル （Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（４,１）－ピラゾラシクロデカファン－２５－カルボキシレート
メチル １－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－（１－（６－ヒドロキシヘキシル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０.２２ミリモル）およびトリ－ｎ－ブチルホスフィン（４８.７ｍｇ、０.２４ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の窒素下での溶液に、ジアミド（４１.５ｍｇ、０.２４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を加え、該混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス、ルナ ５ミクロン ３０ｘ２５０ｍｍ、流速＝３０ｍｌ／分、勾配＝３０分間にて２０％Ａ～１００％Ｂとする、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０：９０：０.１））に付して精製した。メチル （Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（４,１）－ピラゾラシクロデカファン－２５－カルボキシレート（２６ｍｇ、０.０５１ミリモル、収率２３.２９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４８５；ＬＣ保持時間：０.８０分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）；１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.４２－８.４０（ｍ，１Ｈ）、８.３１－８.２８（ｍ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９－７.６６（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｓ，１Ｈ）、７.３３－７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、７.００（ｓ，１Ｈ）、６.４８－６.４３（ｍ，１Ｈ）、５.８５－５.８０（ｍ，１Ｈ）、４.７６－４.６４（ｍ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，３Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、３.９８－３.８８（ｍ，２Ｈ）、１.８４－１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.４２－１.２７（ｍ，２Ｈ）、０.９３－０.８１（ｍ，２Ｈ）、０.４５－０.３３（ｍ，１Ｈ）、－０.３３－－０.４３（ｍ，１Ｈ）
実施例２
（（７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（４,１）－ピラゾラシクロデカファン－２５－イル）メタノン
メチル （Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（４,１）－ピラゾラシクロデカファン－２５－カルボキシレート（１５ｍｇ、０.０３１ミリモル）および１.０Ｍ水酸化ナトリウム（１５５μｌ、０.１６ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物を５５℃で１８時間撹拌した。１.０Ｍ ＨＣｌ水溶液（０.３２ｍＬ）を加え、該混合物を濃縮した。粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス、ルナ ５ミクロン ３０ｘ２５０ｍｍ、流速＝３０ｍｌ／分、勾配＝３０分間にて２０％Ａ～１００％Ｂとする、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０：９０：０.１））に付して精製した。（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（４,１）－ピラゾラシクロデカファン－２５－カルボン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４７１；ＬＣ保持時間：０.７４分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）
（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（４,１）－ピラゾラシクロデカファン－２５－カルボン酸、tert－ブチル （（７Ｒ）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（６.５７ｍｇ、０.０３１ミリモル）、ＢＯＰ（１３.６９ｍｇ、０.０３１ミリモル）およびＴＥＡ（２１.５７μｌ、０.１６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗tert－ブチル （（７Ｒ）－２－（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（４,１）－ピラゾラシクロデカファン－２５－カルボニル）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメートを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６６５；ＬＣ保持時間：０.８６分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）
tert－ブチル （（７Ｒ）－２－（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（４,１）－ピラゾラシクロデカファン－２５－カルボニル）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメートのＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮した。該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：１１％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１１－５１％Ｂとし、次に１００％Ｂで０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃）に付して精製した。（（７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（４,１）－ピラゾラシクロデカファン－２５－イル）メタノン（４.７０ｍｇ、７.９２マイクロモル、収率２５.６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５６５；ＬＣ保持時間：１.１１分間（分析性ＨＰＬＣ 方法２）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.３９－８.３３（ｍ，１Ｈ）、８.１８－８.１１（ｍ，１Ｈ）、７.５４－７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.２３－７.０３（ｍ，３Ｈ）、６.９１（ｓ，１Ｈ）、６.２６－６.１３（ｍ，１Ｈ）、５.８３－５.７１（ｍ，１Ｈ）、４.７０－４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.１３－４.０３（ｍ，３Ｈ）、３.９５－３.７７（ｍ，２Ｈ）、３.７５－３.３０（ｍ，１Ｈ）、３.２６－２.６６（ｍ，２Ｈ）、２.３０－２.１６（ｍ，１Ｈ）、２.０８－１.６８（ｍ，４Ｈ）、１.５６－１.１２（ｍ，６Ｈ）、１.０７－０.６７（ｍ，３Ｈ）、０.３７－０.２２（ｍ，１Ｈ）、－０.３９－－０.５９（ｍ，１Ｈ）
実施例３
（（３Ｒ,５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－６－オキサ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－イル）メタノン
中間体３Ａ：１－（３－（２－ブロモフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド
水素化ナトリウム（０.３０３ｇ、７.５８ミリモル）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、インドール－２－カルボキサルデヒド（１.０ｇ、６.８９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を加え、該混合物を室温で６０分間にわたって窒素下で撹拌した。次に１－ブロモ－２－（３－ブロモプロポキシ）ベンゼン（２.２３ｇ、７.５８ミリモル）を加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ４５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン－ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００の勾配）に付した。１－（３－（２－ブロモフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（１.９８ｇ、５.２５ミリモル、収率７６％）を褐色のガムとして得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３５９；ＬＣ保持時間：１.１５分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）
中間体３Ｂ：メチル １－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－（１－（３－（２－ブロモフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート
１－（３－（２－ブロモフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（３３９ｍｇ、０.９５ミリモル）およびメチル ４－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（２９０ｍｇ、０.９５ミリモル）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（４９５ｍｇ、２.８４ミリモル）の水（３ｍＬ）中溶液を加え、該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン－５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００の勾配）に付した。メチル １－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－（１－（３－（２－ブロモフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（３２１ｍｇ、０.５２２ミリモル、収率５５.２％）を黄褐色の泡沫体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６１５；ＬＣ保持時間：０.９６分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）
中間体３Ｃ：（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－６－オキサ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボン酸
メチル １－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）－２－（１－（３－（２－ブロモフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（８０ｍｇ、０.１３ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４.７９ｍｇ、０.１３ミリモル）、リン酸カリウム（８３ｍｇ、０.３９ミリモル）および（１Ｒ,２Ｒ）－Ｎ１,Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１,２－ジアミン（１８.５２ｍｇ、０.１３ミリモル）の脱気処理に付したジオキサン（１２ｍＬ）中混合物を、窒素下、密封したバイアル中にて、１１０℃で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、Ｐｐｔを濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ヘキサン－ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００の勾配）に付した。メチル （Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－６－オキサ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボキシレート（３２ｍｇ、０.０５７ミリモル、収率４３.８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５３４；ＬＣ保持時間：１.０３分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）；１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.７７－７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６６－７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.５２－７.４７（ｍ，２Ｈ）、７.４１－７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２７－７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、７.１１－７.０６（ｍ，１Ｈ）、７.０１－６.９７（ｍ，１Ｈ）、６.８９（ｓ，１Ｈ）、６.３８－６.３３（ｍ，１Ｈ）、５.９６－５.９０（ｍ，１Ｈ）、４.８０－４.７０（ｍ，１Ｈ）、４.６２－４.５１（ｍ，１Ｈ）、４.１６（ｓ，３Ｈ）、４.０２－３.９１（ｍ，５Ｈ）、２.０３－１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.８０－１.６９（ｍ，１Ｈ）
メチル （Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－６－オキサ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボキシレート（３２ｍｇ、０.０５７ミリモル、収率４３.８％）および２.０Ｎの水性水酸化リチウム（０.３３ｍＬ、０.６５ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中混合物を５０℃で２時間撹拌した。１.０ＮのＨＣｌ水溶液（０.６６ｍＬ）を添加し、該混合物を濃縮した。粗製物の（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－６－オキサ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボン酸（１２３ｍｇ、０.１１ミリモル、収率９１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：５２０；ＬＣ保持時間：０.９２分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）
実施例３
（（３Ｒ,５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－６－オキサ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－イル）メタノン
（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－６－オキサ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボン酸（６０ｍｇ、０.１２ミリモル）、tert－ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバメート（２５.２ｍｇ、０.１２ミリモル）、ＢＯＰ（５１.１ｍｇ、０.１２ミリモル）およびＴＥＡ（８０μｌ、０.５８ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗tert－ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－６－オキサ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバメートを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：７２０；ＬＣ保持時間：０.９６分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）
tert－ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）－５－フルオロ－１－（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－６－オキサ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルバメートのＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（０.５ｍＬ）中混合物を室温で３０分間撹拌した。該混合物を濃縮した。混合物を濃縮した。該粗生成物を分取性ＨＰＬＣ（フェノメネクス、ルナ ５ミクロン ３０ｘ２５０ｍｍ、流速＝３０ｍｌ／分、勾配＝３０分間にて２０％Ａ～１００％Ｂとする、Ａ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９０：１０：０.１）、Ｂ＝Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（１０：９０：０.１））に付して精製した。（（３Ｒ,５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ,４１Ｈ－６－オキサ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（４,１）－ピラゾラ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－イル）メタノン（１１.３８ｍｇ、０.０１８ミリモル、収率１５.５８％）を白色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：６２０；ＬＣ保持時間：０.８１分間（分析性ＨＰＬＣ 方法３）；１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ７.７３－７.６８（ｍ，１Ｈ）、７.５３－７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.４４－７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.３２－７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２５－７.１４（ｍ，２Ｈ）、７.０９－６.９４（ｍ，４Ｈ）、６.８５－６.８０（ｍ，１Ｈ）、６.２８－６.２２（ｍ，１Ｈ）、５.８７－５.８１（ｍ，１Ｈ）、５.２３－５.１５（ｍ，１Ｈ）、４.４４－４.３３（ｍ，１Ｈ）、４.０７（ｓ，３Ｈ）、３.９３－３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.５７－３.５１（ｍ，１Ｈ）、３.４２－３.３３（ｍ，１Ｈ）、３.２７－３.０９（ｍ，１Ｈ）、２.７９－２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.４３－２.３２（ｍ，１Ｈ）、１.８７－１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.７１－１.０８（ｍ，６Ｈ）
表１の実施例４～実施例２０は、実施例１－３について示される一般的操作によって記載されるように、製造された。
表１
実施例２１
（（３Ｒ,５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）（２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（１,３）,５（１,２）－ジベンゼナシクロノナファン－２５－イル）メタノン
工程１：１－（４－（２－ブロモフェニル）ブチル）－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド：
４０ｍＬのシンチレーションバイアルにおいて、１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（１４５ｍｇ、０.９９９ミリモル）および炭酸カリウム（３６９ｍｇ、２.６７ミリモル）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌混合物を１－ブロモ－２－（４－ブロモブチル）ベンゼン（２６０ｍｇ、０.８９０ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、反応物を７０℃で５時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、その混濁した溶液を水で１回、１０％塩化リチウム溶液で２回、およびブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。真空下で濃縮した。該残渣をセライト上に吸収させ、４０ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１５カラム容量にわたって０％～５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.９１（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄｔ，Ｊ＝８.１、０.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６－７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｓ，１Ｈ）、７.２４－７.１６（ｍ，３Ｈ）、７.０６（ｔｄ，Ｊ＝７.６、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.７８（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.９１（ｄｔ，Ｊ＝１５.１、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.７６－１.６６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ 保持時間＝１.１７分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３５６.２（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程２：１－（４－（２－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブチル）－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド：
４０ｍＬのシンチレーションバイアルにおいて、１－（４－（２－ブロモフェニル）ブチル）－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（２３５ｍｇ、０.６６０ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’－オクタメチル－２,２’－ビ（１,３,２－ジオキサボロラン）（２０１ｍｇ、０.７９２ミリモル）、酢酸カリウム（１２９ｍｇ、１.３１９ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ジクロロメタン アダクツ（４８.３ｍｇ、０.０６６ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）中混合物を、窒素を１０分間通気することで、脱気処理に付した。該バイアルを密封し、反応物を８５℃で１８時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、該濾液を真空下で濃縮した。該残渣を４０ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１６カラム容量にわたって０％～５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（２２０ｍｇ、０.５４５ミリモル、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.８９（ｓ，１Ｈ）、７.８３－７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.４３－７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.３７－７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、７.２２－７.１３（ｍ，３Ｈ）、４.６１（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９－２.８６（ｍ，２Ｈ）、１.８９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.７０－１.５９（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ 保持時間＝１.２８分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４０４.４（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程３：メチル ４－（（３－ブロモベンジル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート：
メチル ４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（１.７９ｇ、７.２９ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（２.５５ｍＬ、１４.５８ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液を（３－ブロモフェニル）メタナミン（２.７１ｇ、１４.５８ミリモル）で処理した。該反応物を室温で６０時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が未だに完了に至っていないことを示した。該混合物を（３－ブロモフェニル）メタナミン（２.７１ｇ、１４.５８ミリモル）で処理し、反応物を５０℃で２４時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かした。その混濁した溶液を水で１回、１０％塩化リチウムで２回、およびブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を２２０ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１２カラム容量にわたって２０％～４０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で１００ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（２.２３ｇ、５.６４ミリモル、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.５６－８.４７（ｍ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｓ，１Ｈ）、７.４５－７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.２６－７.２２（ｍ，２Ｈ）、４.８５（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ 保持時間＝１.０４分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３９５.２（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程４：メチル ４－（（（２’－（４－（２－ホルミル－１Ｈ－インドール－１－イル）ブチル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート：
２ドラムバイアルにおいて、メチル ４－（（３－ブロモベンジル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（１８４ｍｇ、０.４６６ミリモル）、１－（４－（２－（４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ブチル）－１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（１８８ｍｇ、０.４６６ミリモル）、および２Ｍリン酸三カリウム（０.９３２ｍＬ、１.８６４ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）中の撹拌混合物を、窒素を１０分間通気することで、脱気処理に付した。ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ２（３５.８ｍｇ、０.０４７ミリモル）を加え、脱気処理をさらに１０分間続けた。この時点で、該溶液の体積は約半分に減少した。該バイアルを密封し、反応物を５０℃で６時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水で２回およびブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を４０ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１５カラム容量にわたって０％～１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介したクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（１７１ｍｇ、０.２８９ミリモル、収率６２.０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ９.８３（ｓ，１Ｈ）、８.５４－８.４３（ｍ，２Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝１.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０－７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.３０－７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２８－７.２１（ｍ，６Ｈ）、７.１９－７.１４（ｍ，３Ｈ）、４.８９（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、４.４３（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、２.６４－２.５２（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｄｔ，Ｊ＝１４.９、７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.５１－１.４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ 保持時間＝１.２８分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５９２.５（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程５：メチル ２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（１,３）,５（１,２）－ジベンゼナシクロノナファン－２５－カルボキシレート：
２ドラムバイアルにおいて、メチル ４－（（（２’－（４－（２－ホルミル－１Ｈ－インドール－１－イル）ブチル）－［１,１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（１２２ｍｇ、０.２０６ミリモル）の２：１ ＥｔＯＨ／水（２０ｍＬ）中の撹拌懸濁液を亜ジチオン酸ナトリウム（２６４ｍｇ、２.０６２ミリモル）で処理した。反応物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって、５：１の出発材料／生成物が検出された。８０℃でさらに２時間撹拌した後、ＬＣＭＳは同じ割合を検出した。該混合物を室温に冷却し、亜ジチオン酸ナトリウム（１３４ｍｇ、１.０４８ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、反応物を８０℃で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。エタノールをいくらか蒸発させ、残りの混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に注いだ。その混濁した溶液を水で３回、ブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を１２ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサンで３０ｍＬ／分で溶出する）を介したクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（５５ｍｇ、０.１０２ミリモル、収率４９.２％）をコハク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.１８（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８－７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.１９－７.０９（ｍ，４Ｈ）、７.０８－７.０２（ｍ，４Ｈ）、６.６３（ｓ，１Ｈ）、６.２９（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１Ｈ）、６.０６（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９（ｄｔ，Ｊ＝１４.５、４.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４.２、１０.１、３.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，３Ｈ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、２.２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.３、１１.１、６.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３.５、１０.３、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３６－１.１７（ｍ，２Ｈ）、０.８４－０.７１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ 保持時間＝１.２０分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５４２.４（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程６：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（１,３）,５（１,２）－ジベンゼナシクロノナファン－２５－カルボン酸（５５ｍｇ、０.１０２ミリモル）を０.５Ｍ水酸化リチウム（０.４０６ｍＬ、０.２０３ミリモル）で処理した。反応物を５０℃で一夜にわたって撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して表記化合物（４６ｍｇ、０.０８７ミリモル、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝１.１０分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５２８.５（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程７：実施例２１
２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－２（２,１）－ベンゾ［ｄ］イミダゾラ－１（２,１）－インドラ－４（１,３）,５（１,２）－ジベンゼナシクロノナファン－２５－カルボン酸（１９ｍｇ、０.０３６ミリモル）、tert－ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバメート（８.６５ｍｇ、０.０４０ミリモル）、およびトリエチルアミン（０.０１５ｍＬ、０.１０８ミリモル）の撹拌溶液をＢＯＰ（１７.５２ｍｇ、０.０４０ミリモル）で処理した。反応物を室温となるようにし、４時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、反応物を室温で１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；勾配：３３％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって３３－７３％Ｂとし、次に１００％Ｂで０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃を用いて精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ－ピリジンで処理し、最低でも２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（２０.９ｍｇ、０.０３３ミリモル、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７.６５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｂｒｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ）、７.４４－７.３２（ｍ，３Ｈ）、７.２４（ｂｒｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８－７.０２（ｍ，５Ｈ）、７.００－６.９５（ｍ，２Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、６.２６－６.０６（ｍ，２Ｈ）、５.２３－５.１３（ｍ，１Ｈ）、５.０８－４.９０（ｍ，１Ｈ）、４.４０（ｂｒｔ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４（ｓ，３Ｈ）、２.４３－２.３４（ｍ，１Ｈ）、２.３２－２.２３（ｍ，１Ｈ）、１.９６－１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.６２－１.４７（ｍ，１Ｈ）、１.４２－１.２８（ｍ，１Ｈ）、１.０４－０.８７（ｍ，１Ｈ）、０.４９－０.３１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６２８.０（Ｍ＋Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ保持時間：２.３２分間、（方法１）
表２
以下の化合物は、実施例２１に記載の操作によって、工程１において１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒドの代わりに１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドを、および／または１－ブロモ－２－（４－ブロモブチル）ベンゼンの代わりに１－ブロモ－２－（３－ブロモプロポキシ）ベンゼンを用い、工程３にて（３－ブロモフェニル）メタナミンの代わりに適切なベンジルアミン誘導体を用いるか、または実施例２１、工程７においてtert－ブチル （（３Ｒ,５Ｒ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）カルバメートの代わりにtert－ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメートを用いることで製造され得る。
実施例３７および３８
２５－（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボニル）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,１）－ピロリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－４５－オン・ＴＦＡ（異性体１および異性体２）
工程１：メチル ３－メトキシ－５－ニトロ－４－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート：
表記化合物は、実施例２１、工程３に記載される条件を用い、１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒドの代わりに４－（アミノメチル）ピロリジン－２－オンを用いて製造された。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.７２分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３２４.２（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程２：１－（４－（２－ブロモフェニル）ブチル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド：
表記化合物は、実施例２１、工程１に記載される条件を用い、（３－ブロモフェニル）メタナミンの代わりに１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドを用いて製造された。ＬＣＭＳ 保持時間＝１.１３分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３５７.１（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程３：メチル２－（１－（４－（２－ブロモフェニル）ブチル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－（（５－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート：
２ドラムバイアルにおいて、メチル ３－メトキシ－５－ニトロ－４－（（（５－オキソピロリジン－３－イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（１００ｍｇ、０.３１１ミリモル）および１－（４－（２－ブロモフェニル）ブチル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドの２：１ ＥｔＯＨ／水（５ｍＬ）中の撹拌懸濁液を亜ジチオン酸ナトリウム（１１９ｍｇ、０.９３２ミリモル）で処理した。反応物を８０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が未だに完了に至っていないことを示した。該混合物を室温となるようにし、亜ジチオン酸ナトリウム（１１９ｍｇ、０.９３２ミリモル）で処理した。反応物を８０℃で１８時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。エタノールの大部分をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残りの混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を２４ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１％～１０％のメタノール／ジクロロメタンで４０ｍＬ／分で溶出する（生成物は７％メタノールにて溶出する））を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮してメチル ２－（１－（４－（２－ブロモフェニル）ブチル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－（（５－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０.２３８ミリモル、収率７７％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.９５分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６３０.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程４：メチル ２７－メトキシ－４５－オキソ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,１）－ピロリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボキシレート：
メチル２－（１－（４－（２－ブロモフェニル）ブチル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－（（５－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１１７ｍｇ、０.１８６ミリモル）、キサントホス（３２.２ｍｇ、０.０５６ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６.９９ｍｇ、０.０１９ミリモル）、および炭酸セシウム（９１ｍｇ、０.２７８ミリモル）のジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌混合物を、窒素を１０分間通気することで、脱気処理に付した。該バイアルを密封し、反応物を１１０℃で１８時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を濾過し、該濾液を真空下で濃縮した。該残渣を２４ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１５カラム容量にわたって１％～７％のメタノール／ジクロロメタンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（８０ｍｇ、０.１４６ミリモル、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.８９分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５５０.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程５：２７－メトキシ－４５－オキソ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,１）－ピロリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボン酸：
表記化合物は、実施例２１、工程６に記載の条件を用いて、メチル ２７－メトキシ－４５－オキソ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,１）－ピロリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボキシレートより製造された。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.７８分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５３６.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程６：tert－ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－２－（２７－メトキシ－４５－オキソ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,１）－ピロリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボニル）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメート、（異性体１および２）：
２７－メトキシ－４５－オキソ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,１）－ピロリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボン酸（７８ｍｇ、０.１４６ミリモル）、tert－ブチル （（７Ｒ）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（３４.１ｍｇ、０.１６１ミリモル）、およびトリエチルアミン（０.０６１ｍＬ、０.４３８ミリモル）の撹拌溶液をＢＯＰ（７１.０ｍｇ、０.１６１ミリモル）で処理した。反応物を室温となるようにし、４時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。反応混合物を２４ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１５カラム容量にわたって１％～２０％の［メタノール中７Ｍアンモニア］／ジクロロメタンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルに溶かし、該溶液を１０％塩化リチウムで２回、ブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をＩＳＣＯ ＧＯＬＤ４０ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１５カラム容量にわたって２％～１０％のメタノール中７Ｍアンモニア／ジクロロメタンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（７７ｍｇ、０.１０５ミリモル、収率７２.３％）をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.８７分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝７３０.５（Ｍ＋Ｈ）（方法３）。異性体を下記に示される条件を用いてＳＦＣで分割させ、３７ｍｇの異性体１（最初の溶出液）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.８７分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝７３０.５（Ｍ＋Ｈ）（方法３）；および３５ｍｇの異性体２（次の溶出液）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.８７分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝７３０.５（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
分取性クロマトグラフィー条件：
装置：ベルガー（Berger）ＳＦＣ
カラム：ＡＤ ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５ｍｍ
温度：４０Ｃ
流速：８５ｍＬ／分
移動相：６０／４０ ＣＯ２／ＩＰＡ
検出器波長：２１５ｎｍ
注入容量：１０００μＬ
サンプル調製：７０ｍｇのサンプルを２ｍＬのＩＰＡ／１ｍｌのＭｅＯＨに溶かす
工程７－１：実施例３７：
tert－ブチル （（７Ｒ）－２－（２７－メトキシ－４５－オキソ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,１）－ピロリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボニル）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（異性体１）（３７ｍｇ、０.０５１ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の撹拌溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。該反応物を室温で１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物をジクロロメタンから３ｘに濃縮し、残りのＴＦＡを除去し、残りの材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；勾配：１１％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１１－５１％Ｂとし、次に１００％Ｂで０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃を用いて精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をエチレンジクロリドおよびメタノールの１：１混合液で希釈し、Ｓｉ－ピリジンで処理し、最低でも２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（２３.４ｍｇ、０.０３１ミリモル、収率６２.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（回転異性体） δ ８.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，０.３Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝３.４Ｈｚ，０.７Ｈ）、８.１３（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，０.３Ｈ）、８.０６（ｂｒｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，０.７Ｈ）、７.６６－７.５５（ｍ，０.３Ｈ）、７.５１－７.４１（ｍ，０.７Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、７.１８－６.９８（ｍ，６Ｈ）、５.３３－４.７１（ｍ，３.７Ｈ）、４.５５（ｂｒｓ，０.３Ｈ）、４.２４（ｂｒｓ，０.５Ｈ）、４.０６（ｂｒｓ，２.５Ｈ）、３.８７－３.６１（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.３５－３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.７９－２.６７（ｍ，１Ｈ）、２.３９－２.２３（ｍ，１Ｈ）、２.１４－１.６６（ｍ，６Ｈ）、１.５５－１.４１（ｍ，１Ｈ）、１.２７－１.０８（ｍ，１Ｈ）、０.６０－０.４２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６３０.０（Ｍ＋Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ保持時間：１.５２分間、（方法１）
工程７－２：実施例３８：
tert－ブチル （（７Ｒ）－２－（２７－メトキシ－４５－オキソ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,１）－ピロリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボニル）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（異性体２）（３７ｍｇ、０.０５１ミリモル）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の撹拌溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。該反応物を室温で１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物をジクロロメタンから３ｘに濃縮し、残りのＴＦＡを除去し、残りの材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；勾配：１１％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって１１－５１％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃を用いて精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をエチレンジクロリドおよびメタノール（ＥＤＭ）の１：１混合液で希釈し、Ｓｉ－ピリジンで処理し、最低でも２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（２６.０ｍｇ、０.０３５ミリモル、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（回転異性体） δ ８.４６（ｂｒｓ，０.２Ｈ）、８.３２（ｂｒｄ，Ｊ＝３.７Ｈｚ，０.８Ｈ）、８.１４（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，０.２Ｈ）、８.０７（ｂｒｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，０.８Ｈ）、７.６５－７.５５（ｍ，０.４Ｈ）、７.５１－７.４１（ｍ，０.６Ｈ）、７.３１－７.２６（ｍ，１Ｈ）、７.２０－６.９９（ｍ，７Ｈ）、５.３１－４.８６（ｍ，４Ｈ）、４.６１－４.５２（ｍ，０.４Ｈ）、４.３４－４.１８（ｍ，０.６Ｈ）、４.０６（ｂｒｓ，３Ｈ）、３.６３－３.５６（ｍ，１Ｈ）、３.４７－３.１３（ｍ，３Ｈ）、２.８６－２.５９（ｍ，２Ｈ）、２.４９－２.２２（ｍ，２Ｈ）、２.０９－１.６１（ｍ，８Ｈ）、１.５５－１.１３（ｍ，３Ｈ）、０.６７－０.３６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６３０.２（Ｍ＋Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ保持時間：１.４４分間（方法１）
実施例３９
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）（（シス）－６,７－ジヒドロキシ－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）,５（１,２）－ジベンゼナシクロノナファン－２５－イル）メタノン（異性体１）
工程１：１－（ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド：
表記化合物は、実施例２１、工程１に記載の条件を用いて、１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドおよび４－ブロモ－１－ブテンより製造された。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.８６分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝２０１.１（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程２：メチル ４－（（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート：
表記化合物は、実施例２１、工程３に記載される条件を用い、（３－ブロモフェニル）メタナミンの代わりに（５－ブロモピリジン－３－イル）メタナミンを用いて製造された。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.９１分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３９６.１（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程３：メチル １－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－２－（１－（ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート：
表記化合物は、実施例ＤＧ１７、工程３に記載の条件を用いて、メチル ４－（（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエートおよび１－（ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドより製造された。ＬＣＭＳ 保持時間＝１.０７分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５４６.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程４：メチル ２－（１－（ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－（（５－（２－ビニルフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート：
２ドラムバイアルにおいて、メチル １－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－２－（１－（ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１８９ｍｇ、０.３４６ミリモル）、（２－ビニルフェニル）ボロン酸（７７ｍｇ、０.５１９ミリモル）、および２Ｍリン酸三カリウム（０.６９２ｍＬ、１.３８４ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）中の撹拌混合物を、窒素を１０分間通気することで、脱気処理に付した。ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ Ｇ２（２６.６ｍｇ、０.０３５ミリモル）を加え、脱気処理をさらに１０分間続けた。この時点で、該溶液の体積は約半分に減少した。該バイアルを密封し、反応物を５０℃で６時間、そして室温で１４時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈して濾過し、濾液を水で３回、ブラインで１回洗浄した。水相を合わせ、酢酸エチルで１回抽出し、有機相を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を４０ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１０カラム容量にわたって２０％～１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付し、所望の生成物を溶出させた。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（１７０ｍｇ、０.２９８ミリモル、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.９７分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５７０.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程５：メチル （Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,５）－ピリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－２５－カルボキシレート：
メチル２－（１－（ブタ－３－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－（（５－（２－ビニルフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０.２９８ミリモル）のジクロロエタン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液を、窒素を１５分間にわたって激しく通気することで脱気処理に付した。該混合物をジクロロ［１,３－ビス（２,４,６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］［［５－［（ジメチルアミノ）スルホニル］－２－（１－メチルエトキシ－Ｏ）フェニル］メチレン－Ｃ］ルテニウム（ＩＩ）（１０.９５ｍｇ、０.０１５ミリモル）で処理し、さらに５分間脱気処理に付した（その体積は今では約４.５ｍＬであった）。該混合物を５０℃に加熱し、窒素雰囲気下で１８時間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。該混合物をジクロロ［１,３－ビス（２,４,６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］［［５－［（ジメチルアミノ）スルホニル］－２－（１－メチルエトキシ－Ｏ）フェニル］メチレン－Ｃ］ルテニウム（ＩＩ）（１０.９５ｍｇ、０.０１５ミリモル）で処理し、さらに５分間脱気処理に付した。反応物を５０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。該混合物をジクロロ［１,３－ビス（２,４,６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］［［５－［（ジメチルアミノ）スルホニル］－２－（１－メチルエトキシ－Ｏ）フェニル］メチレン－Ｃ］ルテニウム（ＩＩ）（１０.９５ｍｇ、０.０１５ミリモル）で処理し、さらに５分間脱気処理に付した。反応物をを５０℃で６時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。触媒を濾過で取り出し、ジクロロメタンでリンスし、濾液およびリンス液を合わせ、真空下で濃縮した。該残渣を２４ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（２４カラム容量にわたって１％～１０％のメタノール／ジクロロメタンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して、表記化合物（９２ｍｇ、０.１７０ミリモル、収率５６.９％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.９１分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５４２.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程６：メチル （シス）－６,７－ジヒドロキシ－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,５）－ピリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボキシレート：
メチル （Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,５）－ピリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－６－エン－２ －カルボキシレート（９０ｍｇ、０.１６６ミリモル）の１：１ ＴＨＦ／アセトン（２ｍＬ）中の撹拌懸濁液を０℃に冷却し、４－メチルモルホリン Ｎ－オキシド（３８.９ｍｇ、０.３３２ミリモル）およびオスミウム テトロキシド（ｔ－ＢｕＯＨ中２.５％）（０.０２１ｍＬ、１.６６２マイクロモル）の水（１ｍＬ）中溶液で処理した。反応物を室温となるようにし、６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ほとんどが出発材料で、微量の生成物の存在を示した。有機溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）で処理した（均一な溶液を観察した）。該混合物をオスミウムテトロキシド（ｔ－ＢｕＯＨ中２.５％）（０.０２１ｍＬ、１.６６２マイクロモル）で処理し、反応物を室温で３日間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を真空下で濃縮し、残渣をイソプロパノールから２倍に濃縮し、残りの水を除去した。該残渣をセライトに吸着させ、２４ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１５カラム容量にわたって０.５％～１０％のメタノール／ジクロロメタンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（４３ｍｇ、０.０７５ミリモル、収率４５.０％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.７４分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５７６.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程７：（シス）－６,７－ジヒドロキシ－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,５）－ピリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボン酸：
表記化合物は、実施例２１、工程６を用いて、メチル （シス）－６,７－ジヒドロキシ－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,５）－ピリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボキシレートより製造され得る。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.６７分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５６２.４（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程８：実施例３９：
（シス）－６,７－ジヒドロキシ－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,５）－ピリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボン酸（４１.０ｍｇ、０.０７３ミリモル）、tert－ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－１,４－ジメチル－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメート、およびトリエチルアミン（０.０３１ｍＬ、０.２１９ミリモル）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（３６.１ｍｇ、０.０９５ミリモル）で処理した。反応物を室温となるようにし、４時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。反応混合物を１２ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（２５カラム容量にわたって３％～２０％のメタノール／ジクロロメタンの勾配で３０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。異性体を次の条件を用いてＳＦＣで分割した：
分取性クロマトグラフィー条件：
装置：ＳＦＣ １５０
カラム：ＹＭＣ ＳＢ ２５ｘ３ｃｍ ＩＤ、５μｍ
温度：４０℃
流速：１００ｍＬ／分
移動相：６５／３５ ＣＯ２／ＥｔＯＨ
検出器波長：２２０ｎｍ
注入容量：１ｍＬ
サンプル調製：４４ｍｇのサンプルをＭｅＯＨに溶かした
最初に溶出するピークを含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して化合物（４ｍｇ、０.０５３ミリモル、収率１４.５％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝１.５４分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝７５６.３（Ｍ＋Ｈ）（方法６）。材料をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、該溶液をＴＦＡ（０.２５ｍＬ）で処理した。該反応物を室温で１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物をジクロロメタンから３ｘに、メタノールから３ｘに濃縮し、残りのＴＦＡを除去した。該残渣を１：１ ジクロロメタン／メタノールに溶かし、該混合物を３ｍｇのＰＶＰ樹脂で処理した。該混合物を２時間振盪させ、次に濾過し、濃縮した。該残渣を２：１ アセトニトリル／水に溶かし、該溶液を凍結乾燥させ、表記化合物（４ｍｇ、４.９４マイクロモル、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.５２－８.３５（ｍ，２Ｈ）、８.２３（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２－７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｔｄ，Ｊ＝７.６、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０－７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.２３－７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、６.４２（ｂｒｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.３０－６.１５（ｍ，１Ｈ）、５.１７－４.９６（ｍ，２Ｈ）、４.８１－４.６９（ｍ，１Ｈ）、４.４３－４.２３（ｍ，３Ｈ）、４.００（ｂｒｄ，Ｊ＝３.１Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９－３.６１（ｍ，２Ｈ）、３.４０（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.９０－２.６２（ｍ，２Ｈ）、２.２０（ｂｒｄ，Ｊ＝１３.６Ｈｚ，１Ｈ）、２.０８－１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.９４－１.６１（ｍ，２Ｈ）、１.０１－０.８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６５６.３（Ｍ＋Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ保持時間：０.６１分間、（方法３）
実施例４０
２１－（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－カルボニル）－１９－メトキシ－７,８,１６,１７－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｂ］ベンゾ［４,５］イミダゾ［１,２－ｈ］ピリド［３’,２’：４,５］ピロロ［２,１－ｊ］［１］オキサ［４,８,１１］トリアザシクロテトラデシン－１５（１４Ｈ）－オン
工程１：１－（３－（２－ニトロフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド：
表記化合物は、実施例２１、工程１に記載の条件を用いて、１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドおよび１－（３－ブロモプロポキシ）－２－ニトロベンゼンより製造され得る。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.９４分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３２６.２（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程２：メチル ４－（（３－（tert－ブトキシ）－３－オキソプロピル） アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート：
表記化合物は、実施例２１、工程３に記載の条件を用いて、メチル ４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエートおよびtert－ブチル ３－アミノプロパノエート・塩酸塩より製造され得る。ＬＣＭＳ 保持時間＝１.０３分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３５５.２（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程３：メチル １－（３－（tert－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－７－メトキシ－２－（１－（３－（２－ニトロフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート：
表記化合物は、実施例３７、工程３に記載の条件を用いて、メチル ４－（（３－（tert－ブトキシ）－３－オキソプロピル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエートおよび１－（３－（２－ニトロフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドより製造され得る。ＬＣＭＳ 保持時間＝１.０６分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６３０.４（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程４：メチル２－（１－（３－（２－アミノフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－（３－（tert－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート：
メチル １－（３－（tert－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－７－メトキシ－２－（１－（３－（２－ニトロフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１０３ｍｇ、０.１６４ミリモル）および炭素上１０％パラジウム（３０ｍｇ、０.０２８ミリモル）の混合物を真空／窒素下で３ｘ脱気処理に付した。反応物をパール（Parr）振盪器で４時間にわたって３０ｐｓｉで水素添加し、その時点で完了していると判断された。該混合物を真空／窒素下で３ｘ脱気処理に付し、次に触媒を濾過で除去し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで濯いだ。濾液とリンス液を合わせ、真空下で濃縮して表記化合物（９８ｍｇ、０.１６３ミリモル、収率１００％）を得、それを次の工程に直ちに用いた。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.８９分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６００.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程５：３－（２－（１－（３－（２－アミノフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸・３ＨＣｌ：
メチル ２－（１－（３－（２－アミノフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－１－（３－（tert－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（９８ｍｇ、０.１６３ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の撹拌溶液をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。該反応物を室温で１８時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。 該混合物をジクロロメタンから３ｘに濃縮し、表記化合物を得、それを次の工程にて直ちに用いた。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.７１分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５４４.２（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程６：メチル １９－メトキシ－１５－オキソ－７,８,１４,１５,１６,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｂ］ベンゾ［４,５］イミダゾ［１,２－ｈ］ピリド［３’,２’：４,５］ピロロ［２,１－ｊ］［１］オキサ［４,８,１１］トリアザシクロテトラデシン－２１－カルボキシレート：
３－（２－（１－（３－（２－アミノフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸・３ＨＣｌ（１０６ｍｇ、０.１６３ミリモル）およびトリエチルアミン（０.２２７ｍＬ、１.６３０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液をＨＡＴＵ（７４.４ｍｇ、０.１９６ミリモル）で処理し、反応物を室温で３時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に注ぎ、該溶液を１０％塩化リチウムで３回、ブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をＩＳＣＯ ＧＯＬＤ２４ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１５カラム容量にわたって２０％～１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（５０ｍｇ、０.０９５ミリモル、収率５８.４％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.８０分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５２６.２（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程７：実施例４０：
表記化合物は、実施例２１、工程６および７に記載の条件を用いて、メチル １９－メトキシ－１５－オキソ－７,８,１４,１５,１６,１７－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｂ］ベンゾ［４,５］イミダゾ［１,２－ｈ］ピリド［３’,２’：４,５］ピロロ［２,１－ｊ］［１］オキサ［４,８,１１］トリアザシクロテトラデシン－２１－カルボキシレートおよびtert－ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－１,４－ジメチル－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメートより製造され得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（回転異性体） δ ９.３５－９.１６（ｍ，１Ｈ）、８.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.０８（ｂｒｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６０（ｂｒｄ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，０.４Ｈ）、７.４９－７.４０（ｍ，０.６Ｈ）、７.２１－７.１２（ｍ，２Ｈ）、７.１１－７.００（ｍ，２Ｈ）、６.９５－６.８２（ｍ，３Ｈ）、５.５１－５.３８（ｍ，１Ｈ）、５.０５（ｂｒｄｄ，Ｊ＝５.２、２.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.９７－４.８２（ｍ，２Ｈ）、４.５５（ｂｒｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，０.４Ｈ）、４.３５－４.２０（ｍ，０.６Ｈ）、３.９５－３.８０（ｍ，１.４Ｈ）、３.７０－３.６０（ｍ，０.６Ｈ）、３.５７－３.５０（ｍ，０.４Ｈ）、３.２２（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，０.６Ｈ）、３.００－２.７６（ｍ，２Ｈ）、２.７０－２.６４（ｍ，０.６Ｈ）、２.３０－２.１３（ｍ，１Ｈ）、２.１０－１.７５（ｍ，５Ｈ）、１.７２－１.５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ ６０６.３（Ｍ＋Ｈ）；分析性ＨＰＬＣ保持時間：１.３７分間、（方法１）
実施例４１
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロデカファン－５－エン－２５－イル）メタノン
工程１：ヘキサ－５－エン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネート：
１００ｍＬのＲＢＦに、ヘキサ－５－エン－１－オール（２ｇ、１９.９７ミリモル）、トリエチルアミン（５.５７ｍｌ、３９.９ミリモル）および４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（５.７１ｇ、３０.０ミリモル）／ＤＣＭ（３９.９ｍｌ）を加えた。該混合物をＤＭＡＰ（０.２４４ｇ、１.９９７ミリモル）で処理した。該反応物を、ＫＭｎＯ４のステインで反応が完了していると決定されるまで、室温で撹拌した。該混合物を蒸発乾固させ、４０ｇシリカカラムにロードし、ＭＰＬＣに付し、０％～１０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物（５.０７８ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ Ｔｒ＝０.９９分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝２５５.２（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程２：１－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド：
２０ｍＬのバイアルに、１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド（２００ｍｇ、１.３６８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５６７ｍｇ、４.１１ミリモル）／ＤＭＦ（４５６２μｌ）を加えた。該溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を撹拌し、ヘキサ－５－エン－１－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（３８３ｍｇ、１.５０５ミリモル）で処理し、該溶液を、ＬＣＭＳによって完了となるまで、８０℃に加熱した。反応物を酢酸エチルにて希釈し、ＬｉＣｌ（１０％）で３回、水で１回およびブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。該混合物をＭＰＬＣに付し、１５％～２５％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物（１５０ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.１３－９.７８（ｍ，１Ｈ）、８.７４－８.４２（ｍ，１Ｈ）、８.４２－８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.６２－７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.３７－７.０８（ｍ，１Ｈ）、５.８６－５.５７（ｍ，１Ｈ）、５.１２－４.７８（ｍ，２Ｈ）、４.７８－４.３９（ｍ，２Ｈ）、２.１７－１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.８７－１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.５２－１.２１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｔｒ＝０.９７分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝２２９.２（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程３：メチル ４－（（３－ブロモベンジル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート：
４０ｍＬのバイアルに、メチル ４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（２ｇ、８.１４ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（２.８４ｍＬ、１６.２９ミリモル）および（３－ブロモフェニル）メタナミン（３.０３ｇ、１６.２９ミリモル）／ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。該混合物を５０℃で一夜加熱した。該混合物を酢酸エチルにて希釈し、ＬｉＣｌ １０％で２回、水で１回、およびブラインで１回洗浄した。該混合物をＭＰＬＣに付し、２０％～３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物（２.７８３ｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.０４分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３９５.２（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程４：メチル １－（３－ブロモベンジル）－２－（１－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート：
バイアルに、メチル ４－（（３－ブロモベンジル）アミノ）－３－メトキシ－５－ニトロベンゾエート（１４０２ｍｇ、３.５５ミリモル）および１－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド（８１０ｍｇ、３.５５ミリモル）／エタノール／Ｈ２Ｏ（２：１）（３５.５ｍｌ）を加えた。該混合物を１分間音波処理に付した。室温で１５分間混合した後、亜ジチオン酸ナトリウム（１５４４ｍｇ、８.８７ミリモル）を加え、反応物を８０℃で一夜加熱した。エタノールを真空下で蒸発させた。該混合物を酢酸エチルにて希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、その後で硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をＭＰＬＣに付し、２０％～３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製した。
所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物（４０９ｍｇ、収率２０.１％）を得た。ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.１７分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５７５.４（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程５：メチル ２－（１－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－（３－ビニルベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート：
２０ｍＬのバイアルに、メチル １－（３－ブロモベンジル）－２－（１－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（３７８ｍｇ、０.６５９ミリモル）、リン酸三カリウム・ｎ水和物の粉末（１.４８３ｍＬ、２.９７ミリモル）を、つづいて４,４,５,５－テトラメチル－２－ビニル－１,３,２－ジオキサボロラン（０.２２４ｍＬ、１.３１８ミリモル）／ＤＭＦ（１３.１８２ｍＬ）を加えた。該混合物を窒素で５分間パージし、その後でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４８.２ｍｇ、０.０６６ミリモル）を加え、さらに５分間パージした。反応物に栓をし、８０℃で撹拌した。１時間混合した後、反応を止めた。該混合物を酢酸エチルで希釈し、ＰＴＦＥ膜を通して濾過した。有機層をＬｉＣｌ（１０％）で２回、水で２回、ブラインで１回洗浄し、その後で硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物をＭＰＬＣに付し、０％～２０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物（２６５.８ｍｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.４８－８.３１（ｍ，１Ｈ）、８.１５－８.０６（ｍ，１Ｈ）、８.０６－７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.５１－７.４０（ｍ，１Ｈ）、７.４０－７.２７（ｍ，１Ｈ）、７.２７－７.１４（ｍ，２Ｈ）、７.０４－６.８９（ｍ，２Ｈ）、６.８６－６.７１（ｍ，１Ｈ）、６.６６－６.４３（ｍ，１Ｈ）、５.９３－５.８０（ｍ，２Ｈ）、５.６８－５.５５（ｍ，１Ｈ）、５.５５－５.４１（ｍ，１Ｈ）、５.２２－５.０５（ｍ，１Ｈ）、４.８８－４.６９（ｍ，２Ｈ）、４.５８－４.３８（ｍ，２Ｈ）、４.１２－３.９８（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｓ，３Ｈ）、１.９０－１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.４８－１.２８（ｍ，２Ｈ）、１.１５－１.０４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.１５分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５２１.４（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程６：メチル （Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロデカファン－５－エン－２５－カルボキシレート：
サイドアームに還流冷却器および温度計を装着した１００ｍＬのＲＢＦに、メチル ２－（１－（ヘキサ－５－エン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－イル）－７－メトキシ－１－（３－ビニルベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキシレート（１９ｍｇ、０.０３６ミリモル）／ＤＣＥ（１０ｍＬ）を加えた。該溶液を１０分間にわたって脱気処理に付し、その後でグラブス触媒（登録商標）のＺ－Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ（２.３２０ｍｇ、３.６５マイクロモル）を添加し、つづいて窒素下にて５０℃で撹拌した。１時間後、さらに６ｍｇのグラブス触媒（登録商標）Ｚ－Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅを加え、温度を７０℃に上げた。該混合物を真空下で蒸発させ、生成物をＭＰＬＣに付し、２０％～４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物（１５.２ｍｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.５４－８.３３（ｍ，１Ｈ）、８.３０－８.１２（ｍ，１Ｈ）、８.０９－７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.５２－７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３９－７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３１－７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.２０－７.０５（ｍ，１Ｈ）、７.０４－６.８６（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｓ，１Ｈ）、６.２９－６.０７（ｍ，２Ｈ、Ｊ＝１１.６ Ｈz）、６.０１－５.７６（ｍ，１Ｈ）、５.７３－５.５５（ｍ，１Ｈ、Ｊ＝１１.６ Ｈz）、５.３１－５.１３（ｍ，１Ｈ）、５.１３－４.８４（ｍ，１Ｈ）、４.１０－４.０１（ｍ，３Ｈ）、４.０１－３.８７（ｍ，３Ｈ）、２.４４－２.１９（ｍ，１Ｈ）、２.０１－１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.８６－１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｂｒｓ，３Ｈ）、１.５９－１.３９（ｍ，１Ｈ）、１.１９－１.０１（ｍ，１Ｈ）、０.９７－０.７５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.１５分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４９３.５（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程７：（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロデカファン－５－エン－２５－カルボン酸：
２０ｍＬのバイアルに、メチル （Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロデカファン－５－エン－２５－カルボキシレート（５２ｍｇ、０.１０６ミリモル）／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ ２：１（１０５６μｌ）を加えた。混合物を撹拌し、ＮａＯＨ（１Ｍ）（１５８μｌ、０.１５８ミリモル）で処理し、該バイアルを密封し、５０℃で１時間撹拌した。さらに１ｍＬのＴＨＦを加え、基質を可溶化させた。終了後に、そのｐＨを５に調整し、つづいてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で７回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。表記化合物を粗混合物（５７ｍｇ、収率１１３％）として単離し、次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.０６分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４７９.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程８：実施例４１
（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロデカファン－５－エン－２５－カルボン酸（２８ｍｇ、０.０５９ミリモル）、tert－ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（１３.６６ｍｇ、０.０６４ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０２４ｍＬ、０.１７６ミリモル）のジクロロメタン（１.５ｍＬ）中の撹拌溶液を（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２８.５ｍｇ、０.０６４ミリモル）で処理した。該溶液を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳで生成物の塊を確認した後、該溶液をＨＣｌ（４Ｎ）（０.２９３ｍＬ、１.１７０ミリモル）で処理し、さらに２時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；勾配：２２％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２２－６２％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃を用いて精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ－ピリジンで処理し、最低でも２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（２１.５ｍｇ、収率６３.５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（回転異性体） δ ８.５６－８.２９（ｍ，１Ｈ）、８.２６－７.９２（ｍ，１Ｈ）、７.６１－７.４７（ｍ，０.５Ｈ）、７.４６－７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.３１－７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.２１－７.０８（ｍ，１Ｈ）、７.００－６.９０（ｍ，１Ｈ）、６.８９－６.８３（ｍ，１Ｈ）、６.６４－６.４８（ｍ，０.５Ｈ）、６.２４－６.０４（ｍ，２Ｈ）、５.９５－５.７４（ｍ，１Ｈ）、５.６５－５.４７（ｍ，１Ｈ）、５.３１－４.９３（ｍ，１Ｈ）、４.９０－４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.５５－４.３３（ｍ，０.４Ｈ）、４.２０－４.０６（ｍ，０.５Ｈ）、４.０２－３.９１（ｍ，２Ｈ）、３.９１－３.８８（ｍ，１Ｈ）、２.４８－２.４２（ｍ，６Ｈ）、２.３４－２.０９（ｍ，１Ｈ）、２.０４－１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.８９－１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.８４（ｂｒｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.７４－１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.４８－１.２４（ｍ，２Ｈ）、０.８６－０.５７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.７１分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５７３.１（Ｍ＋Ｈ）（方法２）
実施例４２
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）（２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロデカファン－２５－イル）メタノン.
工程１：メチル ２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロデカファン－２５－カルボキシレート：
１００ｍＬのＲＢＦに、実施例４１、工程５の生成物、炭素上パラジウム５％スタンダード（５.１９ｍｇ、２.４３６マイクロモル）を加えた。ＭｅＯＨ（３０４５μｌ）を窒素流下で乾燥試薬に加えた。該容器に、水素バルーンおよび窒素／真空ラインを支持する、３方向２４／４０バルブを装着した。そのシステムに窒素／真空のサイクルを、つづいて水素／真空のサイクルを３回フラッシュさせた。該システムを水素で飽和させ、ＬＣＭＳによって完了となるまで、その溶液を室温で３時間撹拌した。該混合物をＰＴＦＥフィルターを通して濾過し、つづいて真空下で蒸発させた。表記化合物を単離し（１５ｍｇ、収率１００％）、次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.１４分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４９５.４（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程２：２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロデカファン－２５－カルボン酸：
２０ｍＬのバイアルに、実施例４２、工程１の生成物（１２ｍｇ、０.０２４ミリモル）／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ ２：１（９７０μｌ）を加えた。該混合物をＬｉＯＨ（４８.５μｌ、０.０２４ミリモル）で処理し、該バイアルを５０℃で１時間撹拌した。ｐＨ を５に調整し、つづいて酢酸エチル（５ｍＬ）で７回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。表記化合物を粗混合物として単離し、次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ Ｔｒ＝０.９８分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４８１.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程３：実施例４２
２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロデカファン－２５－カルボン酸（１３ｍｇ、０.０２７ミリモル）、tert－ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（６.３２ｍｇ、０.０３０ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０１１ｍＬ、０.０８１ミリモル）のジクロロメタン（１.５ｍＬ）中の撹拌溶液を（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１３.１６ｍｇ、０.０３０ミリモル）で処理した。該溶液を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳによって完了と判断された後、該溶液をＨＣｌ（４Ｎ）（０.１３５ｍＬ、０.５４１ミリモル）で処理した。該混合物を１時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；勾配：２３％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２３－６３％Ｂとし、次に１００％Ｂで０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃を用いて精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ－ピリジンで処理し、最低でも２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（１０ｍｇ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（回転異性体） δ ８.５５－８.２０（ｍ，１Ｈ）、８.１７－７.９１（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｂｒｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４－７.３５（ｍ，０.６Ｈ）、７.２７－７.１９（ｍ，１Ｈ）、７.１９－７.１２（ｍ，１Ｈ）、７.１４－７.０１（ｍ，１Ｈ）、７.００－６.９１（ｍ，０.６Ｈ）、６.９０－６.８３（ｍ，０.７Ｈ）、６.３６－６.２２（ｍ，０.７Ｈ）、６.２０－６.０４（ｍ，１Ｈ）、６.０３－５.９０（ｍ，０.７Ｈ）、４.９３－４.６４（ｍ，２Ｈ）、４.６１－４.３７（ｍ，０.５Ｈ）、４.３０－４.１２（ｍ，０.５Ｈ）、４.１０－４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.９８－３.９０（ｍ，０.４Ｈ）、３.６０－３.２９（ｍ，２Ｈ）、３.２０－２.９８（ｍ，１Ｈ）、２.９４（ｓ，０.３Ｈ）、２.６９－２.５７（ｍ，１Ｈ）、２.１０－１.７６（ｍ，４Ｈ）、１.７３－１.５２（ｍ，１Ｈ）、１.４９－１.０９（ｍ，４Ｈ）、１.０６－０.８９（ｍ，１Ｈ）、０.８７－０.６１（ｍ，２Ｈ）、０.４６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.７１分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５７４.９（Ｍ＋Ｈ）（方法２）
実施例４３
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）（（５３Ｒ,５４Ｒ）－２７－メトキシ－５１－メチル－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－５（３,４）－ピロリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロノナファン－２５－イル）メタノン
工程１：メチル （５３Ｒ,５４Ｒ）－２７－メトキシ－５１－メチル－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－５（３,４）－ピロリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボキシレート：
バイアル中にて、ＬＤＡ／ＴＨＦ（１９３μｌ、０.３８６ミリモル）を実施例４１、工程５の生成物（３８ｍｇ、０.０７７ミリモル）およびトリメチルアミン－ｎ－オキシド（１０.４３ｍｇ、０.１３９ミリモル）のＴＨＦ（４２８６μｌ）中溶液に０℃で添加した。さらに等量のトリメチルアミン－ｎ－オキシド（１０.４３ｍｇ、０.１３９ミリモル）を加え、反応の完了を促進させた。ＬＣＭＳによって完了していると判断されると、反応物を５０％塩化アンモニウムでクエンチさせ、酢酸エチルで抽出した。表記化合物を粗混合物として単離し（５９ｍｇ、収率１３９％）、次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ Ｔｒ＝０.７７分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５５０.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程２：（５３Ｒ,５４Ｒ）－２７－メトキシ－５１－メチル－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－５（３,４）－ピロリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボン酸：
４ｍＬのバイアルに、メチル （５３Ｒ,５４Ｒ）－２７－メトキシ－５１－メチル－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－５（３,４）－ピロリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボキシレート（５９ｍｇ、０.１０７ミリモル）および水酸化リチウム・一水和物（５.４０ｍｇ、０.１２９ミリモル）／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ ５０：５０（１０７３μｌ）を加えた。反応物を１７時間撹拌し、その後でさらなるＬｉＯＨ ０.５Ｍ（３２２μｌ、０.１６１ミリモル）を添加した。終了した後、そのｐＨを７に調整し、酢酸エチルで６回抽出し、その後で硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。表記化合物を粗混合物として単離し（４６ｍｇ、収率８０％）、次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.３２分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５３６.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程３：実施例４３
（５３Ｒ,５４Ｒ）－２７－メトキシ－５１－メチル－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－５（３,４）－ピロリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロノナファン－２５－カルボン酸（４６ｍｇ、０.０４３ミリモル）、tert－ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（１０.０３ｍｇ、０.０４７ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（３７.５μｌ、０.２１５ミリモル）のジクロロメタン（２.１ｍＬ）中の撹拌溶液を（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール－１－イル） オキシ） トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２０.８９ｍｇ、０.０４７ミリモル）で処理した。該溶液を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳによって生成物を確認した後、該溶液を塩化水素（４Ｎ）（２１５μｌ、０.８５９ミリモル）で処理した。該溶液を２時間撹拌し、その後で真空下で蒸発させた。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：アジレント・ボーナス（Agilent Bonus）ＲＰ Ｃ１８ ２.６μＭ、２００ｍｍｘ２１.２ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋酢酸アンモニウム；勾配：０％Ｂで４分間保持し、２０分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃を用いて精製した。フラクションの収集はＭＳシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ－ピリジンで処理し、最低でも２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（３.６ｍｇ、収率１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８.６３－７.９１（ｍ，３Ｈ）、７.４１（ｂｒｓ，７Ｈ）、６.７８－５.６９（ｍ，２Ｈ）、５.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.９１－４.４１（ｍ，２Ｈ）、４.２８－２.６３（ｍ，１１Ｈ）、２.３８－１.５８（ｍ，５Ｈ）、１.５４－０.５５（ｍ，８Ｈ）、０.０８（ｂｒｓ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.１３分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６２９.９（Ｍ＋Ｈ）（方法２）
実施例４４
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）（（５１Ｓ,５２Ｒ）－５３,５３－ジフルオロ－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナ－５（１,２）－シクロプロパナシクロノナファン－２５－イル）メタノン
工程１：メチル （５１Ｓ,５２Ｒ）－５３,５３－ジフルオロ－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナ－５（１,２）－シクロプロパナシクロノナファン－２５－カルボキシレート：
２.５ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例４１、工程５の生成物（１０５ｍｇ、０.２１３ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（３２.０ｍｇ、０.２１３ミリモル）を加え、該バイアルをエバキュエートさせ、Ｎ２で３回埋め戻した。該バイアルに、アセトニトリル（２１３２μｌ）を、次にトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３１５μｌ、２.１３２ミリモル）を添加した。バイアルを、バイオタージ（Biotage）Initatior Plus MWを高吸光度（低出力）で用いて８０℃に加熱した。さらに５当量のヨウ化ナトリウムおよび２.５当量のトリメチル（トリフルオロメチル）シランを該バイアルに添加した。ＬＣＭＳで出発材料のわずか１５％が観察されるようになるまで、０.３ｍＬのＴＭＳＣＦ３の添加が（蒸発が原因で）１５分毎に必要であった。反応物を２滴の水でクエンチさせ、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。該混合物を蒸発乾固させ、アセトニトリルを取り除き、酢酸エチルに再び溶かし、５０％水／ブライン溶液で抽出し、残りのいずれのヨウ化ナトリウムも除去した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をＭＰＬＣに付し、２０％～３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを集め、真空下で濃縮して表記化合物（７２.４ｍｇ、収率６２.４％）を得た。ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.０５分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５４３.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程２：（５１Ｓ,５２Ｒ）－５３,５３－Ｄiフルオロ－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナ－５（１,２）－シクロプロパナシクロノナファン－２５－カルボン酸：
２０ｍＬのバイアルに、メチル （５１Ｒ,５２Ｒ）－５３,５３－ジフルオロ－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナ－５（１,２）－シクロプロパナシクロノナファン－２５－カルボキシレート（５１ｍｇ、０.０９４ミリモル）／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ ２：１（９４０μｌ）を添加した。該混合物を撹拌し、ＮａＯＨ（１Ｍ）（１４１μｌ、０.１４１ミリモル）で処理し、該バイアルを密封して、５０℃で１時間、つづいて室温で一夜撹拌した。そのｐＨを６に調整し、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で７回抽出し、つづいて該有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。表記化合物を粗混合物として単離し（５６ｍｇ、収率１１３％）、次の工程にてさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.０４分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５２９.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程３：実施例４４
（５１Ｒ,５２Ｒ）－５３,５３－ジフルオロ－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナ－５（１,２）－シクロプロパナシクロノナファン－２５－カルボン酸（２８ｍｇ、０.０５３ミリモル）、tert－ブチル （（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－イル）カルバメート（１２.３７ｍｇ、０.０５８ミリモル）およびトリエチルアミン（０.０２２ｍＬ、０.１５９ミリモル）のＤＣＭ（１.５ｍＬ）中の撹拌溶液を、（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１,２,３］トリアゾール－１－イル）オキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２５.８ｍｇ、０.０５８ミリモル）で処理した。該溶液を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳで生成物が確認された後、該溶液をＨＣｌ（４Ｎ）（０.２６５ｍＬ、１.０５９ミリモル）で処理した。該溶液を２時間撹拌し、その後で真空下で蒸発させた。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、２００ｍｍｘ１９ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸；勾配：２２％Ｂで０分間保持し、２０分間にわたって２２－６２％Ｂとし、次に１００％Ｂで０分間保持する；流速：２０ｍＬ／分；カラム温度：２５℃を用いて精製した。フラクションの収集はＭＳおよびＵＶシグナルによって始められた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心蒸発を介して乾燥させた。次に精製した材料をＤＭＦで希釈し、Ｓｉ－ピリジンで処理し、最低でも２時間振盪させた。得られた混合物を濾過し、遠心蒸発を介して乾燥させ、表記化合物（２０.５ｍｇ、収率５２.１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）（回転異性体） δ ８.５４－７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.７７－６.８３（ｍ，８Ｈ）、６.６７－５.８２（ｍ，３Ｈ）、５.０７－４.４４（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｂｒｓ，２Ｈ）、３.９９（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.３９－３.０７（ｍ，１Ｈ）、２.８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，１Ｈ）、１.９１（ｓ，９Ｈ）、０.８２－０.０３（ｍ，３Ｈ）（メトキシ メチル（３）プロトンは水のピークの下にある）；ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.７１分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６２３.３（Ｍ＋Ｈ）（方法２）
実施例４１、工程５からの中間体を用い、表３に記載の以下の化合物を実施例３９に記載の操作に従って製造した。
表３
実施例５１
（（３Ｒ,５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）（（Ｚ）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（１,３）－ベンゼナシクロデカファン－５－エン－２５－イル）メタノン
実施例４１、工程５からの中間体を用い、（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－７－アミンの代わりに（３Ｒ,５Ｒ）－５－フルオロピペリジン－３－アミンを用いて、上記の表記化合物を実施例４１に記載の操作に従って製造した。ＬＣＭＳ Ｔｒ＝１.７５分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝５７９.３（Ｍ＋Ｈ）（方法２）
実施例５２
（（３Ｒ,５Ｒ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－イル）（１６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,５）－ピリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－イル）メタノン
工程１：６－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシアミド：
６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（１.０６ｇ、５.３９ミリモル）、Ｎ,Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸（０.６３１ｇ、６.４７ミリモル）、ＨＯＢｔ・水和物（１.２３９ｇ、８.０９ミリモル）、およびトリエチルアミン（３.７６ｍＬ、２７.０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液をＥＤＣ（１.５５０ｇ、８.０９ミリモル）で処理した。該反応物を室温で１８時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水で２回、ブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を８０ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１５カラム容量にわたって２０％～５０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で６０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（０.７３ｇ、３.０５ミリモル、収率５６.５％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝１.１７分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝２４０.１（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程２：６－アセチル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシアミド：
６－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシアミド（６８０ｍｇ、２.８４ミリモル）、トリブチル （１－エトキシビニル）スタンナン（２.３６８ｍＬ、７.０９ミリモル）、およびキサントホス（３２８ｍｇ、０.５６７ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を、窒素を１０分間通気することで、脱気処理に付した。該混合物をＰｄ２（ｄｂａ）３（２６０ｍｇ、０.２８４ミリモル）で処理し、さらに５分間脱気処理に付した。該バイアルを密封し、反応物を１１０℃で１８時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。固体を濾過で除去し、ＴＨＦで濯ぎ、次に濾液およびリンス液を合わせ、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で処理した。該混合物を室温で２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは中間体のビニルエーテルが所望のケトンに完全に変換したことを示した。有機溶媒を蒸発させ、残りの水性混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで処理した。１０分間撹拌した後、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を８０ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（２０カラム容量にわたって１０％～１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で６０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（５００ｍｇ、２.０２２ミリモル、収率７１.３％）をコハク色の固体として得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.７２分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝２４８.２（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程３：tert－ブチル ６－アセチル－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート：
６－アセチル－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシアミド（５００ｍｇ、２.０２２ミリモル）、Ｂｏｃ－無水物（７０４μｌ、３.０３ミリモル）、およびトリエチルアミン（５６４μｌ、４.０４ミリモル）のＴＨＦ中の撹拌溶液をＤＭＡＰ（２４７ｍｇ、２.０２２ミリモル）で処理した。該反応物を室温で４時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチルで希釈し、その混濁した溶液を水で３回、ブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣を４０ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１５カラム容量にわたって０％～７０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（６４０ｍｇ、１.８４２ミリモル、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.８３分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３４８.１（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程４：６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシアミド：
乾燥フラスコにおいて、tert－ブチル ６－アセチル－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１.７２７ミリモル）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液を－７８℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ）（０.６９１ｍＬ、２.０７３ミリモル）を滴下して処理した。反応物を－７８℃で２時間撹拌し、次に半飽和塩化アンモニウムでクエンチさせた。該混合物を室温となるようにした。混濁した混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次に有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をＩＳＣＯ ＧＯＬＤ４０ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１５カラム容量にわたって１５％～３５％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮してtert－ブチル ６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（２８７ｍｇ、０.７９０ミリモル、収率４５.７％）をわずかにアンバー色の固体として得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.７４分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝３６４.２（Ｍ＋Ｈ）（方法３）。tert－ブチル ６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３８７ｍｇ、１.０６５ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の撹拌溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）で処理した。該反応物を室温で１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウムの間に分配した。１０分間撹拌した後、層を分離し、有機相を飽和炭酸ナトリウムで２回洗浄した。水相を合わせ、酢酸エチルで２回抽出し、次に有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して表記化合物（２５９ｍｇ、０.９８４ミリモル、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝０.６２分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝２６４.２（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程５：１－（４－（２－ブロモフェニル）ブチル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシアミド：
４０ｍＬのシンチレーションバイアルにおいて、６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシアミド（２５９ｍｇ、０.９８４ミリモル）および炭酸カリウム（４０８ｍｇ、２.９５ミリモル）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌混合物を、４－（２－ブロモフェニル）ブチル ４－メチルベンゼンスルホネート（３７７ｍｇ、０.９８４ミリモル）で処理した。該バイアルを密封し、反応物をを７０℃で４８時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。該混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、その混濁した溶液を水で１回、１０％塩化リチウム溶液で２回、およびブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をセライト上に吸着させ、４０ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（１５カラム容量にわたって０％～１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（４００ｍｇ、０.８４３ミリモル、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝１.０４分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４７４.１（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程６：１－（４－（２－ブロモフェニル）ブチル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒド：１－（４－（２－ブロモフェニル）ブチル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルボキシアミド（３９０ｍｇ、０.８２２ミリモル）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液を－７８℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ジクロロメタン中１Ｍ）（１.６４４ｍＬ、１.６４４ミリモル）で処理した。反応物を０℃となるようにし、１時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応が完了していると判断された。反応物を氷冷水でクエンチさせ、５分間撹拌し、粘性のゲル様混合物を得た。該混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）および３０ｍＬのロッシェル塩の飽和溶液で希釈し、１８時間にわたって激しく撹拌した。今は透明な二相溶液の層を分離し、有機相を水で２回洗浄した。水相を合わせ、酢酸エチルで１回抽出し、次に有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。該残渣をセライト上に吸着させ、ＩＳＣＯ ＧＯＬＤ４０ｇシリカゲルカラム上のＭＰＬＣ（２５カラム容量にわたって０％～１００％のアセトン／ヘキサンの勾配で４０ｍＬ／分で溶出する）を介するクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮して表記化合物（１９２ｍｇ、０.４６２ミリモル、収率５６.２％）を得た。ＬＣＭＳ 保持時間＝１.０９分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝４１５.０（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
工程７：実施例５２ ＤＧ２１：
表記化合物は、実施例２１を用いて、１－（４－（２－ブロモフェニル）ブチル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドより製造され得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.８３（ｄｄ，Ｊ＝７.５、１.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｔ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８－７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.２２－７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７.５、３.４、１.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７－７.０３（ｍ，１Ｈ）、７.０３－７.００（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、６.２５（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.０８（ｄ，Ｊ＝１５.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.２９（ｂｒｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、５.１６－４.６５（ｍ，４Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、３.３７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.２８－３.１０（ｍ，１Ｈ）、２.８８－２.５１（ｍ，１Ｈ）、２.４７－２.３３（ｍ，２Ｈ）、１.９３－１.８３（ｍ，１Ｈ）、１.８０－１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，６Ｈ）、１.５９－１.４５（ｍ，３Ｈ）、１.２０－１.０５（ｍ，１Ｈ）、０.８１－０.６２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ 保持時間＝０.７３分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６８８.３（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
実施例５３
（（１Ｒ,４Ｒ,７Ｒ）－７－アミノ－２－アザビシクロ［２.２.１］ヘプタン－２－イル）（１６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２７－メトキシ－１１Ｈ,２１Ｈ－１,２（２,１）－ジピロロ［２,３－ｂ］ピリジナ－４（３,５）－ピリジナ－５（１,２）－ベンゼナシクロノナファン－２５－イル）メタノン
表記化合物は、実施例２１を用いて、１－（４－（２－ブロモフェニル）ブチル）－６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２,３－ｂ］ピリジン－２－カルバルデヒドより製造され得る。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ） δ ８.８５－８.７９（ｍ，１Ｈ）、８.４０－８.３２（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.１、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７－７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.２７－７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.２１－７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.１６－７.０６（ｍ，３Ｈ）、７.０６－７.０１（ｍ，１Ｈ）、６.９９（ｓ，１Ｈ）、６.３２－６.２０（ｍ，１Ｈ）、６.１３－６.００（ｍ，１Ｈ）、５.２９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，１Ｈ）、５.１３－４.９６（ｍ，２Ｈ）、４.１９（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，３Ｈ）、４.１１－３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.８２－３.６５（ｍ，１Ｈ）、３.５３－３.３６（ｍ，１Ｈ）、３.３２－３.１７（ｍ，１Ｈ）、２.４５－２.２３（ｍ，２Ｈ）、２.１９－１.８２（ｍ，４Ｈ）、１.７９－１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６８－１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、１.５６－１.４４（ｍ，２Ｈ）、１.１３（ｂｒｓ，３Ｈ）、０.８１－０.５９（ｍ，１Ｈ）
ＬＣＭＳ 保持時間＝０.６９分間、ＭＳ ＥＳＩ ｍ／ｚ＝６８２.４（Ｍ＋Ｈ）（方法３）
７． 生物学的アッセイ
本発明の化合物をＰＡＤ４の阻害剤として以下に記載のアッセイプロトコルを用いてアッセイした。
ＲＦＭＳヒトＰＡＤ４機能アッセイ：
化合物を１００％ＤＭＳＯに可溶化させ、化合物の濃度を１０ｍＭとした。化合物のストック溶液を室温で貯蔵した。一連の希釈液をＤＭＳＯ中にて調製し、２０μＬの混合容量で８回混合した。該アッセイにおける化合物の最終の最高濃度は５０μＭである。最終のアッセイ条件は次のとおり：
反応容量：２６μｌ
アッセイ緩衝液：２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０.０１％ＣＨＡＰＳ、５０μＭカルシウム、および５μＭ ＴＰＥＮ
最終濃度：５ｎＭ ｈＰＡＤ４酵素、２５０μＭ ＢＡＥＥ、および０.５％ＤＭＳＯ
総インキュベーション時間：３７℃で３０分間の化合物および酵素のプレインキュベーションに、３７℃で９０分間の酵素／基質反応に、および３０分間のフェニルグリオキサールとの反応に付す
停止溶液：４０μｌのＡＣＮ中５％ＴＣＡ
であった。
化合物の溶液（０.１３μＬ）を、１０ｎＭのアッセイ緩衝液中ＰＡＤ４（１３μＬ）に添加した。３０分後、５００μＭのＢＡＥＥ（１３μｌ）を、２５ ｍＭ ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.５、５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、０.２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０.０１％ＣＨＡＰＳ、５０μＭカルシウム、５μＭ ＴＰＥＮに添加し、反応物を３７℃で９０分間インキュベートした。６.１Ｎ ＴＣＡ（１５μｌ）を添加して酵素反応をクエンチさせ、１００％最終濃度（100% Final Concentration）は２０％であり、次に３５μｌの８.５ｍＭ フェニルグリオキサール（最終濃度４ｍＭ）を添加し、反応物を３７℃で３０分間インキュベートする。
３０分後、プレートをスピンダウンに付し、すべての沈殿物を除去する。内部標体（修飾シトルリン）を含有する等容量のメタノールで酵素反応をクエンチさせた。サンプルをRapid Fire RF300システム（Agilent）にロードし、ここでそれらをまず１０００ミリ秒間浸し、次に脱塩するのに３０００ミリ秒間、０.０１％ギ酸を含有するアセトニトリルの混合物を用いてＣ１８分離カートリッジに直接ロードした。移動相の流速は１.５ｍｌ／分であった。サンプルが該カートリッジから溶出したならば、０.０１％ギ酸を含有するアセトニトリルの移動相を用い、１.２５ｍｌ／分の流速で４０００ミリ秒間にて該サンプルを質量分析器に移した。ＥＳＩを装着したSciex API5500トリプル四重極質量分光器（Applied Biosystems）を用いてペプチジルシトルリンおよび内部標体イオンを分析した。
生成物と内部標体のＭＲＭ遷移を、各々、ｍ／ｚ ４２４.５～３５０.４、およびｍ／ｚ ２９３～２４７でモニター観察した。各遷移の滞留時間を２００ミリ秒に設定し、ＥＳＩ電圧は４００℃のソース温度で５５００で使用された。各遷移について抽出されたイオンピークをRapid Fire Integratorソフトウェアを用いてインテグレートした。分析対象のピーク面積は内部標体を用いて正規化した。
所定の実施例の化合物について、下記の表４はラピッド－ファイア質量スペクトル（ＲＦＭＳ）アッセイにおけるヒトＰＡＤ４（ｈＰＡＤ４）のＩＣ５０を示す。
表４． ＰＡＤ４活性

Claims (21)

  1. 式（ＩＩ）：
    ［式中：
    Ｑは、ＮおよびＣＨからなる群より選択され；
    は
    からなる群より選択され；
    Ａ１はＣ１－４アルキル（０～２個のＲ１で置換される）であり；該Ｃ１－４アルキレンの１または複数のメチレン単位は、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）で置き換えられてもよく；
    Ａ２は、Ｃ６アリール、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
    Ａ３は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
    ただし、Ａ ２ およびＡ ３ の両方が（Ａ ２ ） ０ および（Ａ ３ ） ０ であることはなく；
    Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；該Ｃ３－７アルキレンの１ないし３個のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子に直に結合するものを除き、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）で置き換えられてもよく；
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、および－ＯＲｂからなる群より選択され；
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、＝Ｏ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａからなる群より選択され；
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および－ＯＣ１－４アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５ハロアルキルおよびＣ１－５ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
    Ｒａは、それぞれ、ＨおよびＣ１－５アルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒｂは、それぞれ、ＨおよびＣ１－５アルキルからなる群より独立して選択され；および
    ｐは、それぞれ、０、１、および２より選択される整数である］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩＩ）：
    ［式中：
    は
    からなる群より選択され；
    Ａ２は、Ｃ６アリール、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
    Ａ３は、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ６アリール、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
    Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；該Ｃ３－７アルキレンの１または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１－４アルキル）で置き換えられてもよく；
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、および－ＯＲｂからなる群より選択され；
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、＝Ｏ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａからなる群より選択され；
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、および－ＯＣ１－４アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ４は、Ｆ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
    Ｒａは、それぞれ、ＨおよびＣ１－５アルキルからなる群より独立して選択され；および
    Ｒｂは、それぞれ、ＨおよびＣ１－５アルキルからなる群より独立して選択される］
    で示される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. 式（ＩＶ）：
    ［式中：
    は
    からなる群より選択され；
    Ａ２は、Ｃ６アリール、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む５員または６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
    Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；該Ｃ３－７アルキレンの１または複数のメチレン単位は、Ｏ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１－４アルキル）で置き換えられてもよく；
    Ｒ１は、Ｆおよび－ＯＲｂからなる群より選択され；
    Ｒ２は、Ｆ、ＣＮ、＝Ｏ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａからなる群より選択され；および
    Ｒ４は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキルおよびＣ１－３ヒドロキシアルキルからなる群より選択される］
    で示される、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. 式（Ｖ）：
    ［式中：
    Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；該Ｃ３－７アルキレンの１または複数のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、Ｏ、およびＮＨで置き換えられてもよく；
    Ｒ１は、Ｆおよび－ＯＨからなる群より選択され；
    Ｒ２は、Ｆ、ＣＮ、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より選択され；および
    Ｒ４は、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群より選択される］
    で示される、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. Ａ４が、Ｃ３－７アルキレン、－ＯＣ ３－６ アルキレン、およびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択される、請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. 式（ＶＩ）：
    ［式中：
    Ａ４は、Ｃ３－７アルキレン、－ＯＣ ３－６ アルキレン、およびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；
    Ｒ１は－ＯＲｂおよびＣ１－３アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ２はＦおよびＣＮからなる群より選択され；
    Ｒ３は－ＯＣ１－４アルキルであり；
    Ｒ４はＣ１－３ハロアルキルおよびＣ１－３ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；および
    Ｒｂは、それぞれ、ＨおよびＣ１－３アルキルからなる群より独立して選択される］
    で示される、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. が
    であり；
    Ａ４がＣ３－５アルキレンであって；
    Ｒ３が－ＯＣＨ３である、請求項６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. 式（ＶＩＩ）：
    ［式中：
    Ａ２は
    からなる群より選択され；
    Ａ４は、Ｃ３－６アルキレン、－ＯＣ３－６アルキレン、およびＣ３－６アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；および
    Ｒ２は、Ｆおよび＝Ｏからなる群より選択される］
    で示される、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. 式（ＶＩＩＩ）：
    ［式中：
    は
    からなる群より選択され；
    Ａ３は、Ｃ３－６シクロアルキル、および炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１～４個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
    Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；該Ｃ３－７アルキレンの１または２個のメチレン単位は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ、ＮＨ、およびＮ（Ｃ１－４アルキル）で置き換えられてもよく；
    Ｒ１は、Ｆおよび－ＯＲｂからなる群より選択され；
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＮからなる群より選択され；
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、および－ＯＣ１－４アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ４は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
    Ｒａは、それぞれ、ＨおよびＣ１－４アルキルからなる群より独立して選択され；および
    Ｒｂは、それぞれ、ＨおよびＣ１－４アルキルからなる群より独立して選択される］
    で示される、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. Ａ３が、シクロプロピル（０～２個のＲ２で置換される）および
    からなる群より選択され；
    Ａ４が、Ｃ３－７アルキレン、－ＯＣ ３－６ アルキレン、およびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～５個のＲ１で置換され；
    Ｒ２が、ＦおよびＣｌからなる群より選択され；および
    Ｒ３が－ＯＣＨ３である、
    請求項９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  11. 式（ＩＸ）：
    ［式中：
    は
    からなる群より選択され；
    Ａ２は、Ｃ６アリール、および炭素原子と、Ｎより選択される１～２個のヘテロ原子とを含む４員ないし６員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が０～２個のＲ２で置換され；
    Ａ４は、Ｃ３－７アルキレンおよびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され、各々が０～３個のＲ１で置換され；該Ｃ３－７アルキレンの１～３個のメチレン単位は、インドールまたはピロロピリジン部分の窒素原子と直に結合するものを除き、Ｏ、およびＣ（＝Ｏ）で置き換えられてもよく；
    Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、および－ＯＨからなる群より選択され；
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＮからなる群より選択され；および
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、および－ＯＣ１－４アルキルからなる群より選択される］
    で示される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  12. 式（Ｘ）：
    ［式中：
    は
    からなる群より選択され；
    Ａ４は、Ｃ３－７アルキレン（０～３個のＲ１で置換される）、－ＯＣ ３－６ アルキレン、およびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され；
    Ｒ１は、Ｆおよび－ＯＨからなる群より選択され；および
    Ｒ３は－ＯＣ１－４アルキルである］
    で示される、請求項１１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  13. Ａ２が
    であり；
    Ａ４が、Ｃ４－７アルキレンおよびＣ４－７アルケニレンからなる群より選択され；および
    Ｒ３が－ＯＣＨ３である、
    請求項１１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  14. 式（ＸＩ）：
    ［式中：
    は
    からなる群より選択され；
    Ａ１はＣ１－３アルキレンであって、該Ｃ１－３アルキレンの１または２個のメチレン単位はＮＨ、Ｎ（Ｃ１－４アルキル）、およびＣ（＝Ｏ）で置き換えられており；
    Ａ４は、Ｃ３－７アルキレン、－ＯＣ ３－６ アルキレン、およびＣ３－７アルケニレンからなる群より選択され；および
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、および－ＯＣ１－４アルキルからなる群より選択される］
    で示される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  15. 式（ＸＩＩ）：
    ［式中：
    は
    からなる群より選択され；
    Ａ１はＣ１－２アルキレンであり；
    Ａ４はＣ３－７アルキレンであり、該Ｃ３－７アルキレンの最初の２個のメチレン単位がＳ（＝Ｏ）２－ＮＨまたはＳ（＝Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１－３アルキル）で置き換えられており；および
    Ｒ３は－ＯＣ１－４アルキルである］
    で示される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  16. 請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、補助剤または賦形剤を含む、医薬的に許容される組成物。
  17. さらなる治療剤と組み合わせた、請求項１６に記載の組成物。
  18. ＰＡＤ４を阻害するための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  19. 急性リンパ性白血病、強直性脊椎炎、がん、慢性リンパ性白血病、大腸炎、狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、および潰瘍性大腸炎からなる群より選択されるＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状を治療するための、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  20. ＰＡＤ４介在性疾患、障害または症状が、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、およびがんから選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 治療に用いるための請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7711073B2 (ja) 2020-02-06 2025-07-22 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫抑制剤として有用な大環状ｐａｄ４阻害剤
TW202140477A (zh) 2020-02-12 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 雜環ｐａｄ４抑制劑
BR112022021963A2 (pt) * 2020-04-30 2022-12-13 Gilead Sciences Inc Inibidores macrocíclicos de peptidilarginina desiminases
US12240862B2 (en) 2020-12-22 2025-03-04 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of peptidylarginine deiminases
TW202241884A (zh) 2020-12-22 2022-11-01 美商基利科學股份有限公司 肽基精胺酸去亞胺酶之抑制劑
WO2025024265A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of assessing citrullination and activity of pad4 modulators
WO2026020127A2 (en) 2024-07-19 2026-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of assessing citrullination and activity of pad2 modulators

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015522628A (ja) 2012-07-26 2015-08-06 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌ Ｐａｄ４阻害剤としての２−（アザインドール−２−イル）ベンズイミダゾール
JP2019525936A (ja) 2016-07-27 2019-09-12 パドロック・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｐａｄ４の共有結合性阻害剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016264958B2 (en) * 2015-05-21 2020-10-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazole derivatives as PAD4 inhibitors
AR107032A1 (es) 2015-12-09 2018-03-14 Padlock Therapeutics Inc Inhibidores bicíclicos de pad4
AR107030A1 (es) 2015-12-09 2018-03-14 Padlock Therapeutics Inc Inhibidores aza-bencimidazol de pad4
CN109071497B (zh) 2016-02-23 2021-10-22 帕德罗科治疗公司 Pad4杂芳基抑制剂
ES2924522T3 (es) 2016-09-12 2022-10-07 Padlock Therapeutics Inc Inhibidores heteroarilo de PAD4
SG11202101176YA (en) 2018-08-08 2021-03-30 Bristol Myers Squibb Co Substituted benzimidazoles as pad4 inhibitors
US20220348562A1 (en) 2018-08-08 2022-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazole inhibitors of pad enzymes
CN112805067A (zh) 2018-08-08 2021-05-14 百时美施贵宝公司 Pad酶的吲哚及氮杂吲哚抑制剂
US11981680B2 (en) 2018-08-08 2024-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thienopyrroles as PAD4 inhibitors
JP7711073B2 (ja) 2020-02-06 2025-07-22 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 免疫抑制剤として有用な大環状ｐａｄ４阻害剤
TW202140477A (zh) 2020-02-12 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 雜環ｐａｄ４抑制劑

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015522628A (ja) 2012-07-26 2015-08-06 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌ Ｐａｄ４阻害剤としての２−（アザインドール−２−イル）ベンズイミダゾール
JP2019525936A (ja) 2016-07-27 2019-09-12 パドロック・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｐａｄ４の共有結合性阻害剤

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