JP7717842B2 - ポロ様キナーゼ４阻害剤 - Google Patents

ポロ様キナーゼ４阻害剤

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アンソニー ギボンス，ポール
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ロメロ，エフ．アンソニー
ドュ，シャオフイ
カワイ，ヒロユキ
シブラット，ステファン
ワン，ホン
アルバート，ビンセント
コンスタンティノウ－フォーゲット，リー
デ アルメイダ シルバ，ヒューゴ
エミネ ポラト，ディラン
ナイヤール，アミット
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ウー，ケジィア
タン，ジョアン
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関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年５月１１日出願の米国仮特許出願第６３／１８７，０４９号、２０２１年９月２９日出願の米国仮特許出願第６３／２４９，８０９号、２０２２年３月７日出願の米国仮特許出願第６３／３１７，１７４号、および２０２２年５月２日出願の米国仮特許出願第６３／３３７，４４５号に基づく利益を主張し、これらは全体を参照することによって本明細書に援用される。
ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、ストレス下での細胞周期調節および細胞応答において重要な役割を果たす、セリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。哺乳動物細胞は、５つのＰＬＫファミリーメンバー（ＰＬＫ１－５）を発現する。ＰＬＫはすべて、Ｎ－末端キナーゼ触媒ドメインおよびＣ末端ポロボックスドメイン（ＰＢＤ）と、同様の構造を共有する（Ａｒｃｈａｍｂａｕｌｔら、２０１５年）。ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）はＳＡＫとしても知られ、中心小体複製の調節因子である（Ｈａｂｅｄａｎｃｋら、２００５年；Ｋｌｅｙｌｅｉｎ－Ｓｏｈｎら、２００７年）。増殖する組織の場合、ＰＬＫ４は正常な条件下で低含量の酵素として発現され、リン酸化、および中心小体タンパク質との相互作用を介した中心小体新生に必要とされる（Ｈａｂｅｄａｎｃｋら、２００５年；Ｍａｎｉｓｗａｍｉら、２０１８年）。ＰＬＫ４の過剰発現は、中心小体増幅、さらにはゲノム不安定性および腫瘍形成をもたらす（Ｈｏｌｌａｎｄら、２０１０年）。異常なＰＬＫ４発現は、ヒトでよく見られるいくつかの癌に関係することが報告されている（Ｍａｒｉｎａ ａｎｄ Ｓａａｖｅｄｒａ ２０１４年；Ｓｈｉｎｍｕｒａら、２０１４年）。このため、強力な証拠によって、発癌および治療用発明でのＰＬＫ４の重要な役割が裏付けられる。ゆえに、そのような癌を処置するための、癌を有する対象のＰＬＫ４を阻害する化合物が必要とされている。
本明細書には、式（Ｉ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、－Ｐ（Ｏ）２（Ｒａ）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
あるいは、隣接する原子上の２つのＲ１は、一体となることでＣ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＲ１ｂで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ１ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ原子上の２つのＲ１ｂは、一体となることでオキソを形成し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６アミノアルキルであり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環ＡはＣ６－Ｃ１０アリールである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｎは、１、２、または３である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃは、水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ水素である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ８ｄのそれぞれは水素であり、Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、または－ＯＲａである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、ハロゲンまたは－ＯＲａである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは－ＯＲａである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、ＲａはＣ１－Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒａは－ＣＨ３である。
本明細書にはまた、本明細書に開示されるある量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物も開示される。
本明細書にはまた、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を治療有効量で対象に投与する工程を含む方法も開示される。
参照による援用
本明細書で言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願がそれぞれ参照により援用されるように具体的かつ個々に示されるのと同じ程度にまで、参照により本明細書に援用される。
本明細書、および添付の特許請求の範囲で使用される場合、次の用語は、反対の意味で明記されない限り、以下に示す意味を有する。
本明細書、および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明確に指定されない限り、複数形を含む。このため、例えば「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「細胞（ｔｈｅ ｃｅｌｌ）」への言及は、１つまたは複数の細胞（または複数の細胞）、および当業者に公知のその等価物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されるとき、範囲およびその中の特定の実施形態の、組合せならびに下位の組合せが、すべて包含されるように意図される。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数またはその範囲について言及する場合、言及される数またはその範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、このため、いくつかの例では、記載される数またはその範囲の１％～１５％の間で変動することを意味する。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他の特定の実施形態では例えば、本明細書に記載のあらゆる物質組成、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」またはこの特徴「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを除外しないように意図される。
「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、治療薬とともに使用される場合に、標的組織の中もしくは上に直接、治療薬を全身または局所投与すること、または、治療薬によって標的とされる組織に正の影響が及ぼされる対象に治療薬を投与することを意味する。このため、本明細書で使用されるように、「投与すること」という用語には、本明細書に開示される組成物とともに使用される場合、組成物を標的組織の中もしくは上に与えること、例えば治療薬が標的の組織もしくは組織に到達する経口投与によって対象に組成物を全身的に与えることを挙げることができるが、これらに限定されない。組成物を「投与すること」は、注射、局所投与、および経口投与により、または他の方法単独もしくは他の公知の技法と組み合わせて達成される場合がある。
「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を有する２～６個の炭素原子を含むアルキル部分を意味する。かかる基における炭素炭素二重結合は、２～６個の炭素原子鎖に沿ってあらゆる場所に存在してもよく、それにより化合物を安定させることになる。このような基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、およびペンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニルは、二重結合を中心にシス配置またはトランス配置のいずれかにあってもよく、両異性体を含むことを理解されたい。アルケニルの例として、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル［－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２］、ブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」などの数値範囲は、本明細書で現れる場合は常に、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなる場合があることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されない用語「アルケニル」の出現も包含する。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルケニル、またはＣ２アルケニルである。
「Ｃ１－Ｃ６アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和されるか、または飽和されない場合があり、１～約１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素モノラジカルを指す。飽和された炭化水素モノラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミルおよびヘキシル、ならびにヘプチルやオクチルなどの長いアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ１－Ｃ６アルキル」などの数値範囲は、本明細書で現れる場合は常に、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されない用語「アルキル」の出現も包含する。
「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を有する２～６個の炭素原子を含むアルキル部分を意味する。かかる基における炭素炭素三重結合は、２～６個の炭素原子鎖に沿ってあらゆる場所に存在してもよく、それにより化合物を安定させることになる。このような基の例として、エチン、プロピン、１－ブチン、２－ブチン、１－ペンチン、２－ペンチン、１－ヘキシン、２－ヘキシン、および３－ヘキシン、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジイニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」などの数値範囲は、本明細書で現れる場合は常に、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなる場合があることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されない用語「アルキニル」の出現も包含する。
「Ｃ６－Ｃ１０アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、水素、６～１０個の炭素原子、および少なくとも１個の芳香環を含む、炭化水素環系由来のラジカルを指す。アリールラジカルは単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、縮合（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環と縮合されると、アリールは芳香環原子を介して結合される）または架橋環系を含み得る。いくつかの実施形態では、アリールは、６～１０員のアリールである。いくつかの実施形態では、アリールは、６員アリールである。アリールラジカルには、アントリレン、ナフチレン、フェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンの炭化水素環系に由来するアリールラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。
「Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のアミノ基で置換される、上記で定義されるＣ１－Ｃ６アルキルのラジカルを指す。かかるＣ１－Ｃ６アミノアルキル基内のアミノ基は、置換されないか、単置換されるか、または二置換される場合がある。Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル基の例として、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２などが挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子を含む部分的または完全に飽和した単環式または多環式の炭素環を指し、縮合（アリールまたはヘテロアリールの環と縮合されると、シクロアルキルは非芳香環原子を介して結合される）または架橋環系を含み得る。代表的なシクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、５～６員のシクロアルキルである。単環式シクロアルキルとして、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルまたは炭素環として、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス－デカリン、トランス－デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、およびビシクロ［３．３．２］デカン、および７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。部分的に飽和されたシクロアルキルとして、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。
「Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃ１－Ｃ６アルキル基内の１個または複数の水素原子が重水素原子で置換される、本明細書で定義されるＣ１－Ｃ６アルキル基を意味する。
「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、上記で定義される１つまたは複数のハロラジカル、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどで置換される、上記で定義されるＣ１－Ｃ６アルキルのラジカルを指す。
「Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換される、上記で定義されるＣ１－Ｃ６アルキルのラジカルを指す。
「動物」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト、ならびに野生動物、家畜、および畜産動物などの非ヒト脊椎動物を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、および「個体」という用語は、本明細書に記載される特定の疾病が生じ得る生物を含むことが意図される。例として、ヒト、サル、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、および遺伝子組換え種が挙げられる。好ましい実施形態では、対象は霊長類である。特定の実施形態では、霊長類または対象は、ヒトである。特定の例では、対象は成人である。特定の例では、ヒトは小児である。さらなる例では、ヒトは１２歳未満である。特定の例では、ヒトは高齢者である。他の例では、ヒトは６０歳以上である。対象の他の例として、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、およびウシなどの実験動物が挙げられる。実験動物は、障害に関する動物モデル、例えば、高血圧の病状を持つトランスジェニックマウスとすることができる。
「ＡｕｒｏｒａキナーゼＡ」または「ＡｕｒＡ」という用語は、本明細書で使用される場合、ＡｕｒｏｒａキナーゼＡとして当業者に公知であるとともにＡＵＲＫＡ遺伝子によってコードされる、ヒトタンパク質を意味する。
「ＡｕｒｏｒａキナーゼＢ」または「ＡｕｒＢ」という用語は、本明細書で使用される場合、ＡｕｒｏｒａキナーゼＢとして当業者に公知であるとともにＡＵＲＫＢ遺伝子によってコードされる、ヒトタンパク質を意味する。
「シアノ」基は、－ＣＮ基を表す。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロである。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、２～２３個の炭素原子と、ホウ素、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される１～８個のヘテロ原子とを含む、３～２４員の部分的または完全に飽和された環ラジカルを指す。本明細書中で具体的な定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系の場合があり、縮合（アリールまたはヘテロアリールの環と縮合すると、ヘテロシクロアルキルは非芳香環原子を介して結合される）または架橋環系を含み得る。ヘテロシクロアルキルラジカルの中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は任意選択で四級化されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５～６員のヘテロシクロアルキルである。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例には、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、および２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルという用語はまた、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖類を含むがこれらに限定されない、炭水化物の環形態すべてを含む。ヘテロシクロアルキル内の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル内の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（ヘテロ原子を含む）（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではないことが理解される。
「Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキルの１つまたは複数の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、ホウ素、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、またはそれらの組合せから選択される、アルキル基を意味する。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子において分子の残部に結合する。一態様では、ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルが、１～６個の炭素原子と、炭素以外の１つまたは複数の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－）、硫黄、またはそれらの組合せとで構成されるとともに、ヘテロアルキルの炭素原子において分子の残部に結合する、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、水素原子と、１～１３個の炭素原子と、ホウ素、窒素、酸素、リン、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子と、少なくとも１個の芳香環とを含む、５～１４員の環系ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは単環式、二環式、三環式、または四環式の環系の場合があり、縮合（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルの環と縮合されると、ヘテロアリールは芳香環原子を介して結合される）または架橋環系を含み得る。ヘテロアリール内の窒素、炭素、または硫黄の原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は任意選択で四級化されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～６員のヘテロアリールである。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用される場合、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤の他の成分との互換性を有していなければならず、そのレシピエントに対して有害ではあってはならないことを意味する。
「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの有効成分を含む組成物を意味し、それによって組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないがヒト）における特定の有効な転帰に関する調査に適している。当業者であれば、当業者の必要性に基づき、有効成分が所望の有効な転帰を有するかどうかを判断するのに適切な技法を理解し、認識することになる。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書で使用される場合、特定の誘導体の遊離酸および遊離塩基の生物学的有効性を保持するとともに、生物学的またはその他の点で不適当ではない、本発明の化合物の塩を意味する。
「ＰＬＫ４」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者にポロ様キナーゼ４として公知であるとともにＰＬＫ４遺伝子によってコードされる、ヒトタンパク質を意味する。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、オキソで置換されたアルキルがケトン基を指すようなカルボニル部分を指す。
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、本発明の化合物と溶媒分子との間の分子錯体を意味する。溶媒和物の例として、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはそれらの混合物と組み合わせた本発明の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。前述の溶媒が水である場合、「水和物」という用語を使用できる。本発明では、１個の溶媒分子が、水和物など本発明の化合物の１個の分子に関連し得ることが具体的に企図される。さらに、本発明では、１個より多くの溶媒分子が、二水和物など本発明の化合物の１個の分子に関連し得ることが具体的に企図される。くわえて、本発明では、１個未満の溶媒分子が、半水和物など本発明の化合物の１個の分子に関連し得ることが具体的に企図される。さらに、本発明の溶媒和物は、本発明の化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持する、化合物の溶媒和物として企図される。
本発明の化合物がアルケニル基を含有する場合、幾何学的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。本化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基、または芳香部分を含有する場合、互変異性の異性（「互変異性」）が生じる場合がある。互変異性の例として、ケトンおよびエノール互変異性体が挙げられる。単一の化合物は、１種より多くの異性を呈する場合がある。本発明の範囲内には、１種より多くの異性を呈する化合物を含め、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性体の形態、ならびにそれらの１つまたは複数の混合物が含まれる。シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来技法、例えばクロマトグラフィー、分別晶析によって分離される場合がある。
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有しているが空間内の原子または基の配置において相違する、化合物を指す。具体的に、「エナンチオマー」という用語は、相互に重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」という用語は、本明細書で使用される場合、特定の化合物のエナンチオマーの１：１混合物を指す。その中で１つのラセミ体が他のラセミ体よりも多くの量で存在する、ラセミ体同士の混合物は、「鏡像異性的に豊富」であると記載される場合がある。他方、「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上の不斉中心を含むが互いに鏡像ではない、一対の立体異性体同士の関係を指す。当該技術分野で従来の名称が、化合物の立体異性体、または、特定の不斉炭素原子、本明細書に開示される化合物、もしくはそれらの混合物の立体化学について記述するために使用されてもよい。例えば、化合物の単一のラセミ体または立体中心は、（＋）、（－）、（Ｒ）、または（Ｓ）の配置のものとして記述される場合がある。ラセミ体の混合物は、（±）記号の使用によって記述されてもよい。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。本発明の化合物の炭素炭素結合は、実線（＿）、くさび形実線（ｓｏｌｉｄ ｗｅｄｇｅ）（＿）、またはくさび形点線（．．．．．）を用いて本明細書中で表され得る。不斉炭素原子への結合を表す実線の使用は、その炭素原子において可能なすべての立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すのを目的とする。不斉炭素原子への結合を表すくさび形の実線または点線の使用は、示される立体異性体のみが含まれることを示すのを目的とする。本発明の化合物は１より多くの不斉炭素原子を含有し得ることが可能である。それらの化合物では、不斉炭素原子への結合を表す実線の使用は、可能なすべての立体異性体が含まれることを示すのを目的とする。例えば、別段の定めのない限り、本発明の化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ体およびそれらの混合物として存在できることが意図される。本発明の化合物内の１つまたは複数の不斉炭素原子への結合を表す実線の使用、および同じ化合物内の他の不斉炭素原子への結合を表すくさび形の実線または点線の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すのを目的とする。
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技法として、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた、好適で光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、またはラセミ体の分解が挙げられる。代替的に、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、好適で光学的に活性な化合物、例えばアルコール、または、化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸や１－フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させられてもよい。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別晶析によって分離される場合があり、ジアステレオマーの一方または両方は、当業者に周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマーに変換される。本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、不斉樹脂上でクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に豊富な形で得られてもよく、移動相は、０～５０％、典型的には２～２０％イソプロパノール、および０～５％アルキルアミン、典型的には０．１％ジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる。溶出液の濃縮により、富化された混合物が得られる。立体異性集合体は、当業者に公知の従来技法によって分離され得る。例えば、全体を参照することで本明細書に援用される、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照されたい。
「置換された」という用語は、本明細書で使用される場合、指定された基または部分が、１つまたは複数の置換基を有することを意味する。「非置換の」という用語は、指定された基が置換基を有していないことを意味する。「任意選択で置換された」という用語は、指定された基が、置換されていないか、または１つもしくは複数の置換基で置換されることを意味する。本発明の化合物では、基が「置換されていない」か、または、化合物中のすべての原子の原子価を満たすよりも少数の基で「置換される」と言われる場合、かかる基の上にある残りの原子価は水素によって満たされることを理解されたい。例えば、本明細書で「フェニル」と呼ばれるＣ６アリール基が、１個の追加の置換基で置換される場合、当業者であれば、このような基は、Ｃ６アリール基の炭素原子に４つの開いた位置を残すと理解するであろう（６つの初期の位置のうち、本発明の化合物の残部が結合される位置、および追加の置換基が差し引かれ、４つが残る）。このような場合、残りの４個の炭素原子は、それぞれ自身の原子価を満たすために１個の水素原子に結合される。同様に、本発明の化合物内のＣ６アリール基が「二置換される」と言われる場合、当業者であれば、Ｃ６アリール基が置換されずに残る３つの炭素原子を有することが意図されることを理解するであろう。それら３つの置換されていない炭素原子は、それぞれ自身の原子価を満たすために１個の水素原子に結合される。
当該技術分野で使用される慣例に従い、記号
は、その部分または置換基がコアまたは骨格構造に結合する点である結合を表すために、本明細書中の構造式に使用される。別の慣例に従い、本明細書中のいくつかの構造式では、炭素原子、およびそれらに結合される水素原子は、明確には表されず、例えば、
はメチル基を表し、
はエチル基を表し、
はシクロペンチル基を表す。
別段の定めのない限り、基、例えば（Ｒ１）ｎが、式：
中の「浮遊する」環Ａとして表される場合、置換基Ｒ１は、その環系のいずれかの原子に存在する場合があり、安定した構造が形成される限り、環原子のうちの１つに由来する、表示されるか、暗示されるか、または明確に定められる水素の置換が仮定される。例えば、環系Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、スピロシクリル、または縮合環系であり得るが、これらに限定されない。
基「Ｒ」が、上記で示されるように環系Ａに「浮遊する」と表され、環Ａが飽和炭素を含有する場合、「ｎ」は１より上とすることができ、それぞれが現在表されているか、暗示されるか、または明確に定められる水素を環Ａと置き換えると仮定される。別段の定めのない限り、得られた構造が安定している場合、２つのＲ１基は同じ炭素上に残存し得る。例えば、Ｒ１がメチル基である場合、環Ａの炭素上にジェミナルジメチルが存在する可能性がある。別の例では、その炭素を含む同じ炭素上の２つのＲ１基は環を形成することで、スピロ環式（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ）環（「スピロシクリル基」）を形成し得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物では、ｎが環Ａ上の置換可能な原子の数未満である場合、環Ａ上の他の置換可能な位置が水素原子に結合されることを理解されたい。
本明細書で使用される場合、「治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」という用語は、対象の望まれない疾病または疾患を処置するか、対抗するか、軽快するか、予防するか、または改善するために利用される薬剤を意味する。
「治療有効量」または「有効量」は、本明細書で使用される場合、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体、もしくはヒトに生物学的または医学的応答を誘発させる活性化合物または医薬品の量を指し、このような応答は、（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、疾病、または障害に罹患しやすい場合があるが、その疾患の病状または総体的症状を依然として被ることも呈してもいない個体の、疾患、疾病、または障害を予防すること、（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、疾病、もしくは障害の病状もしくは総体的症状を被っているか、または呈している個体の、疾患、疾病、または障害を阻害すること（すなわち、病状もしくは総体的症状のさらなる進行を阻止すること）、および（３）疾患を軽快させること、例えば、疾患、疾病、もしくは障害の病状もしくは総体的症状を被っているか、または呈している個体の、疾患、疾病、または障害を軽快させること（すなわち、病状もしくは総体的症状を逆転させること）のうち、１つまたは複数を含む。
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置された（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書で使用される場合、いくつかの実施形態における治療的処置と、他の実施形態における予防措置との両方を指し、その目的は、望まれない生理的状態を予防もしくは緩徐化（低減）すること、または有益もしくは所望の臨床結果を得ることである。本明細書に記載の目的のために、有益または所望の臨床結果として、症状の緩和、疾病、障害、もしくは疾患の程度の減少、疾病、障害、もしくは疾患の状態の安定化（すなわち、悪化防止）、疾病、障害、もしくは疾患の発症遅延もしくは進行の緩徐化、疾病、障害、もしくは疾患の状態の軽快、および、検出可能か検出不能かを問わず、疾病、障害、もしくは疾患の寛解、向上、または改善が挙げられるが、これらに限定されない。処置は、過度のレベルの副作用を生じさせることなく臨床的に有意な反応を誘発することを含む。処置は、処置を受けていない場合に予想される生存よりも長く生存を延ばすことをさらに含む。処置の予防利益には、疾病の予防、疾病の進行の遅延、疾病の安定化、または疾病が発生する可能性の低下が挙げられる。本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置される」、「処置」、または「処置すること」は、いくつかの実施形態では予防を含む。
「ＴＲＩＭ３７」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者に三要素モチーフ含有タンパク質３７として公知であるヒトタンパク質を意味し、ＴＲＩＭ３７遺伝子によってコードされるＥ３ユビキチンリガーゼである。
「ＣＦＩ－４００４９５」という用語は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｅｒｖｉｃｅの登録番号１３３８８０６－７３－７および下記の構造を有する、化合物を意味する。この化合物の調製は、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１１／１２３９４６に記載されており、市販で入手可能である。
ＰＬＫ４阻害剤化合物
本明細書には、式（Ｉ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、－Ｐ（Ｏ）２（Ｒａ）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
あるいは、隣接する原子上の２つのＲ１は、一体となることでＣ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＲ１ｂで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ１ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ原子上の２つのＲ１ｂは、一体となることでオキソを形成し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６アミノアルキルであり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書には、式（Ｉ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
あるいは、隣接する原子上の２つのＲ１は、一体となることでＣ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＲ１ｂで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ１ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ原子上の２つのＲ１ｂは、一体となることでオキソを形成し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６アミノアルキルであり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
他の実施形態では、式（Ｉａ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
あるいは、隣接する原子上の２つのＲ１は、一体となることでＣ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＲ１ｂで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ１ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ原子上の２つのＲ１ｂは、一体となることでオキソを形成し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６アミノアルキルであり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
他の実施形態では、式（Ｉｂ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
あるいは、隣接する原子上の２つのＲ１は、一体となることでＣ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＲ１ｂで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ１ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ原子上の２つのＲ１ｂは、一体となることでオキソを形成し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６アミノアルキルであり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、環ＡがＣ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環ＡがＣ６－Ｃ１０アリールである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがフェニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがヘテロアリールである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピラゾリルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、または５－ピラゾリルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが１－ピラゾリルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが３－ピラゾリルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが４－ピラゾリルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピラゾリルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピリジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、５－ピリジニル、または６－ピリジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが２－ピリジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが３－ピリジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが４－ピリジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピリジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが６－ピリジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピラジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、２－ピラジニル、３－ピラジニル、５－ピラジニル、または６－ピラジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが２－ピラジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが３－ピラジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピラジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが６－ピラジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピリミジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、または６－ピリミジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが２－ピリミジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが４－ピリミジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピリミジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが６－ピリミジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピリダジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル、または６－ピリダジニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが３－ピリダニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが４－ピリダニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピリダニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが６－ピリダニルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環ＡがＣ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環ＡがＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
さらに本明細書には、Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（ＯＲ１ａ）、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４－オキサゼパニル、またはチアジニルであり、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアジニル、および１，４－オキサゼパニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＯＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または１，４－オキサゼパニルであり、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，４－オキサゼパニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＯＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＯＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＯＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが、任意選択で１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＯＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３で置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３で置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、モルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３で置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、モルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３で置換される、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、ｎが１、２、または３である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、ｎが１である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、ｎが２である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、ｎが３である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。本明細書ではさらに、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、独立して、水素またはハロゲンである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａがハロゲンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃが水素である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｃが水素であり、Ｒ４ｂがハロゲンである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂが水素であり、Ｒ４ｃがハロゲンである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂがハロゲンであり、Ｒ４ｃが水素である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｃがハロゲンであり、Ｒ４ｂが水素である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、ハロゲンである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、水素である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ５がハロゲンである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、Ｒ６がそれぞれ水素である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、Ｒ７が水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ７がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、または－ＯＲａである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂおよびＲ８ｄのそれぞれが水素であり、Ｒ８ｃが、水素、ハロゲン、または－ＯＲａである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃがハロゲンまたは－ＯＲａである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃがハロゲンである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃが、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃが－ＯＲａである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、ＲａがＣ１－Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒａが－ＣＨ３である、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
さらに本明細書には、式（ＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、または－ＯＲａであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、環ＡがＣ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環ＡがＣ６－Ｃ１０アリールである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがフェニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピラゾリルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、または５－ピラゾリルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが１－ピラゾリルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが３－ピラゾリルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが４－ピラゾリルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピラゾリルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、５－ピリジニル、または６－ピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが２－ピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが３－ピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが４－ピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが６－ピリジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピラジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、２－ピラジニル、３－ピラジニル、５－ピラジニル、または６－ピラジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが２－ピラジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが３－ピラジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピラジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが６－ピラジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピリミジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、または６－ピリミジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが２－ピリミジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが４－ピリミジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピリミジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが６－ピリミジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピリダニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル、または６－ピリダジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが３－ピリダジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが４－ピリダジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピリダジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが６－ピリダジニルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環ＡがＣ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環ＡがＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
さらに本明細書では、Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（ＯＲ１ａ）、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、－ＯＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４－オキサゼパニル、またはチアジニルであり、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアジニル、および１，４－オキサゼパニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または１，４－オキサゼパニルであり、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，４－オキサゼパニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが、任意選択で１つまたは複数のＲ１ａで置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３で置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３で置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、モルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３で置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、モルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３で置換される、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、ｎが１、２、または３である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、ｎが１である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、ｎが２である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、ｎが３である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、Ｒ２が水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、Ｒ３が水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、独立して、水素またはハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａがハロゲンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃが水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｃが水素であり、Ｒ４ｂがハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂが水素であり、Ｒ４ｃがハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｂがハロゲンであり、Ｒ４ｃが水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａとＲ４ｃがハロゲンであり、Ｒ４ｂが水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａがハロゲンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃが水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、ハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、フルオロである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、Ｒ７が水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ７が水素である、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ７がＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれが、独立して、水素、重水素、ハロゲン、または－ＯＲａである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ８ｄのそれぞれが水素であり、Ｒ８ｃが、水素、ハロゲン、または－ＯＲａである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃがハロゲンまたは－ＯＲａである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃがハロゲンである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃが、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃが－ＯＲａである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書ではさらに、ＲａがＣ１－Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒａが－ＣＨ３アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８ｃは、ハロゲンまたは－ＯＲａであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
さらに本明細書では、環Ａが、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピラゾリルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、または５－ピラゾリルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが１－ピラゾリルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが３－ピラゾリルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが４－ピラゾリルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピラゾリルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピリジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、５－ピリジニル、または６－ピリジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが２－ピリジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが３－ピリジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが４－ピリジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピリジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが６－ピリジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピラジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、２－ピラジニル、３－ピラジニル、５－ピラジニル、または６－ピラジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが２－ピラジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが３－ピラジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピラジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが６－ピラジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピリミジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、または６－ピリミジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが２－ピリミジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが４－ピリミジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピリミジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが６－ピリミジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａがピリダニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル、または６－ピリダジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが３－ピリダジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが４－ピリダジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが５－ピリダジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａが６－ピリダジニルである、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａは、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは－ＯＲａであり、
ＲａはそれぞれＣ１－Ｃ６アルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。他の実施形態では、環Ａは、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、または６－ピリミジニルである。またさらなる実施形態では、環Ａは２－ピリミジニルである。さらなる実施形態では、環Ａは４－ピリミジニルである。他の実施形態では、環Ａは５－ピリミジニルである。また他の実施形態では、環Ａは６－ピリミジニルである。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは－ＯＣＨ３であり、
ＲａはそれぞれＣ１－Ｃ６アルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルである。他の実施形態では、環Ａは、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、５－ピリジニル、または６－ピリジニルである。またさらなる実施形態では、環Ａは２－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは３－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは４－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは５－ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは６－ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、または６－ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは２－ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは４－ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは５－ピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは６－ピリミジニルである。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａは、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、またはオキセタニルであり、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、およびオキセタニルは、それぞれ任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは－ＯＣＨ３であり、
ＲａはそれぞれＣ１－Ｃ６アルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８ｃは、ハロゲンまたは－ＯＲａであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリダジニルである。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８ｃは、ハロゲンまたは－ＯＲａであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリダジニルである。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８ｃは、ハロゲンまたは－ＯＲａであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリダジニルである。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）であり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、または－ＯＣＨ３である。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ３）、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－プロピル、－ＳＣＨ３、アゼチジニル、ピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）（モルホリニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アゼチジニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、または－Ｃ（＝Ｏ）ジフルオロピペリジニルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、または－ＯＣＨ３である。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ３）、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｓ（＝Ｏ）２（ｉ－Ｐｒ）、－Ｓ（＝Ｏ）２（シクロプロピル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）（Ｈ）、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－プロピル、－ＳＣＨ３、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）（モルホリニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アゼチジニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、または－Ｃ（＝Ｏ）ジフルオロピペリジニルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、または－ＯＣＨ３である。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｈ）、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）（モルホリニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アゼチジニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、または－Ｃ（＝Ｏ）ジフルオロピペリジニルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、または－ＯＣＨ３である。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｈ）、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２（Ｈ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）（モルホリニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アゼチジニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、または－Ｃ（＝Ｏ）ジフルオロピペリジニルであり、Ｒ１の少なくとも１つは、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｈ）であり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリミジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、または－ＯＣＨ３である。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｈ）、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２（Ｈ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）（モルホリニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アゼチジニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、または－Ｃ（＝Ｏ）ジフルオロピペリジニルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。いくつかの実施形態では、環Ａはジヒドロピリダジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは１，６－ジヒドロピリダジン－３－イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ８ｃは、または－ＯＣＨ３である。
さらに本明細書には、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａはアリールであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８ｃは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、または－ＯＲａであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書にはさらに、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－エトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－シクロプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｓ，２Ｒ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－６－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（６－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシピリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゾール－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン）、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－メチル－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［４－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－
２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－シクロプロピル－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－クロロ－６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－クロロ－６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（２－シクロプロピル－６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン、５－メトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル、４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－５－メトキシ－６－（（６－（（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボニトリル、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（２－ヒドロキシエチル）－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（２－シクロプロピル－６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシ－６－メチルピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２－シクロプロピル－６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－クロロ－６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－２－イソプロピルピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（６－シクロプロピル－３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－シクロプロピル－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（３，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－６－（プロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシピリダジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（３－シクロプロピル－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－イン
ダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－６－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－６－（プロパン－２－イル）ピリダジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（モルホリン－４－イル）－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メチル－６－（プロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（プロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’－エチル－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（アゼチジン－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、および（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オンから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書にはさらに、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛７－フルオロ－３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－４’－フルオロ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｓ，２Ｓ）－４’－フルオロ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－６’－フルオロ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－フルオロ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－エトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－［３－（｛２－メチル－５－［（プロパン－２－イル）オキシ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－（トリフルオロメチル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－（トリフルオロメトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－（トリフルオロメトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－シクロプロピル－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｒ）－５’－フルオロ－２－｛７－フルオロ－３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、および（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オンから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が提供される。
本明細書にはさらに、（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛５－フルオロ－３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシ－６－メチルピリダジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（シクロプロピルメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－［３－（２－メトキシ－５－メチルアニリノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メチル－６－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－エチル－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メチル－６，７－ジヒドロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（オキサン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，５－ジメトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２－エチル－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（７－メトキシキノリン－６－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メチル－５－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシキノリン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，５－ジメトキシピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（メタンスルホニル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、５－メトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリミジン－２－カルボニトリル、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［５－（エタンスルホニル）－２－メトキシアニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、４－メトキシ－３－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド、４－メトキシ－３－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［２－メトキシ－５－（プロパン－２－スルホニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、４－メトキシ－３－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［２－メトキシ－５－（モルホリン－４－カルボニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（ジメチルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－６－（モルホリン－４－カルボニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－｛［５－メトキシ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メトキシ－５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、４－［５－メトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－
インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリミジン－２－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（メタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－エトキシ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（メタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド、５－メトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、ジアステレオマー１：（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（オキソラン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、ジアステレオマー２：（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（オキソラン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－エトキシ－６－（メタンスルホニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、５－エトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド、５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、２－フルオロ－５－メトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［５－フルオロ－２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、および（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［３－エトキシ－５－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オンから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
本明細書にはさらに、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（エタンスルホニル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、５－メトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，５－ジメチル－５，７－ジヒドロチエノ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、２，５－ジメトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ベンゼン－１－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（ジメチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－エトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［２－メトキシ－５－（モルホリン－４－スルホニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシ－１，５－ナフチリジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｎ，６－ジメトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ’－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－カルボヒドラジド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－５－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－５－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－スルホンアミド、６－エトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［２－メトキシ－５－（オキサン－４－スルホニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジメチルホスホリル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（メタンスルホニル）－２－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（エタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジメチルホスホリル）－３－メトキシピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリジン－２－カルボキサミド、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－５－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピラジン－２－カルボキサミド、６－エトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピラジン－２－カルボキサミド、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチルピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（メタンスルフィニル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（メタンスルフィニル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（メタンスルホニル）－４－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（メタンスルホニル）－３－メトキシピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｎ，Ｎ－ジシクロプロピル－６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボニル］－２－メトキシピリジン－３－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［３－クロロ－５－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（プロパン－２－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（ジメチルホスホリル）－４－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｎ－（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）－６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリジン－２－カルボキサミド、６－クロロ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－メチル－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）
－オン、４－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－カルボキサミド、３－［６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピラジン－２－イル］－１λ６－チエタン－１，１－ジオン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（モルホリン－４－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（ジエチルホスホリル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（シクロプロパンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリジン－２－カルボニトリル、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［５－（ジエチルホスホリル）－２－メトキシアニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（エタンスルホニル）－４－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（６－メトキシ－２－メチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシ－２－メチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（１，２－オキサゾリジン－２－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（アゼチジン－１－スルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド、５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（１－ヒドロキシエチル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２－エトキシ－４－（メタンスルホニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［３－エトキシ－５－（４－メチルピペラジン－１－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（エタンスルホニル）－３－エトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、５－エトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチルピリジン－３－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－クロロ－２－（３－｛［３－エトキシ－５－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（４－エトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［４－エトキシ－６－（メタンスルホニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、および（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オンから選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
さらに本明細書には、表１Ａに記載されるものから選択される式（Ｉ）の化合物が提供される。
さらに本明細書には、ある量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
処置方法
さらに本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物を、治療有効量で対象に投与する工程を含む、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法が、提供される。本明細書には、対象の癌が固形腫瘍である、対象の癌を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、癌は、神経芽細胞腫、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、または下垂体腺腫である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現する。いくつかの実施形態では、対象の癌は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を対象に投与する前に、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現すると判定されている。いくつかの実施形態では、対象の癌は、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ（ＴＲＩＭ３７）タンパク質の過剰発現を示す。いくつかの実施形態では、対象の癌は、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子の過剰発現を示す。いくつかの実施形態では、対象の癌は、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子の増幅を示す。
さらに本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を治療有効量で対象に投与する工程を含む、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、対象の癌が、対象への化合物の投与前に、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子を過剰発現すると判定されている、方法が提供される。
さらに本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を治療有効量で対象に投与する工程を含む、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、対象の癌が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子を過剰発現すると判定されている、方法が提供される。
さらに本明細書には、対象の癌を処置する方法であって、
ａ．対象から癌の生体試料を得る工程と、
ｂ．癌の生体試料が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子を過剰発現するかどうかを判定する工程と、
ｃ．癌の生体試料が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子を過剰発現すると判定された場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を治療有効量で対象に投与する工程と
を含む方法が提供される。
さらに本明細書には、癌が神経芽細胞腫または乳癌である、本明細書に記載の対象の癌を処置する方法が提供される。さらに本明細書には、癌が神経芽細胞腫である、本明細書に記載の対象の癌を処置する方法が提供される。さらに本明細書には、癌が乳癌である、本明細書に記載の対象の癌を処置する方法が提供される。
さらに本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体が、１つまたは複数の追加の治療剤とともに対象に投与される、本明細書に記載の対象の癌を処置する方法が提供される。いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、１つまたは複数の有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗血管形成剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、植物アルカロイド、ホルモン剤およびアンタゴニスト、成長因子阻害剤、放射線、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤および／もしくはセリン／トレオニンキナーゼなどのシグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、生体応答修飾物質、酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体、細胞傷害剤、ならびに腫瘍免疫療法薬から選択される。
さらに本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物を、治療有効量で対象に投与する工程を含む、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）の阻害を必要とする対象のＰＬＫ４を阻害する方法が、提供される。
さらに本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物を、治療有効量で対象に投与する工程を含む、癌を有する対象のポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を阻害する方法であって、対象の癌が、化合物または医薬組成物を対象に投与する前に、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現すると判定されている、方法が提供される。
さらに本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を治療有効量で対象に投与する工程を含む、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、対象の癌が、急性骨髄白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、トリプルネガティブ乳癌、進行性乳癌、転移性乳癌、または前立腺癌である、方法が提供される。いくつかの実施形態では、対象の癌は、急性骨髄白血病である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、骨髄異形成症候群である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、慢性骨髄単球性白血病である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、進行性乳癌である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、転移性乳癌である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、前立腺癌である。
さらに本明細書には、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、癌が固形腫瘍である、上述の使用のための化合物または医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、癌が、神経芽細胞腫、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、または下垂体腺腫である、上述の使用のための化合物または医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、対象の癌がポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現する、上述の使用のための化合物または医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、対象の癌が、化合物または医薬組成物を対象に投与する前にポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現すると判定されている、上述の使用のための化合物または医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、対象の癌がＥ３ユビキチンタンパク質リガーゼ（ＴＲＩＭ３７）タンパク質の過剰発現を示す、上述の使用のための化合物または医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、対象の癌が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子の過剰発現を示す、上述の使用のための化合物または医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、対象の癌が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子の増幅を示す、上述の使用のための化合物または医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、対象の癌が、対象への化合物または医薬組成物の投与前に三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子を過剰発現すると判定されている、上述の使用のための化合物または医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、癌が神経芽細胞腫または乳癌である、上述の使用のための化合物または医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、癌が神経芽細胞腫である、上述の使用のための化合物または医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態では、癌が乳癌である、上述の使用のための化合物または医薬組成物が提供される。
さらに本明細書には、癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物が提供され、対象の癌は、急性骨髄白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、トリプルネガティブ乳癌、進行性乳癌、転移性乳癌、または前立腺癌である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、急性骨髄白血病である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、骨髄異形成症候群である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、慢性骨髄単球性白血病である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、進行性乳癌である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、転移性乳癌である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、前立腺癌である。
さらに本明細書には、癌を有する対象のポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を阻害する方法に使用するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物が提供される。
さらに本明細書には、癌の処置を必要とする対象の癌を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物の使用が提供される。いくつかの実施形態では、癌が、神経芽細胞腫、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、または下垂体腺腫である、使用が提供される。いくつかの実施形態では、対象の癌は、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現する。いくつかの実施形態では、対象の癌は、対象に化合物を投与する前に、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現すると判定されている。いくつかの実施形態では、対象の癌は、Ｅ３ユビキチンタンパク質リガーゼ（ＴＲＩＭ３７）タンパク質の過剰発現を示す。いくつかの実施形態では、対象の癌は、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子の過剰発現を示す。いくつかの実施形態では、対象の癌は、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子の増幅を示す。いくつかの実施形態では、対象の癌は、対象への化合物の投与の前に、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子を過剰発現すると判定されている。いくつかの実施形態では、癌は神経芽細胞腫または乳癌である。いくつかの実施形態では、癌は神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、癌は乳癌である。
さらに本明細書には、癌の処置を必要とする対象の癌を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物の使用が提供され、対象の癌は、急性骨髄白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、トリプルネガティブ乳癌、進行性乳癌、転移性乳癌、または前立腺癌である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、急性骨髄白血病である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、骨髄異形成症候群である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、慢性骨髄単球性白血病である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、トリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、進行性乳癌である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、転移性乳癌である。いくつかの実施形態では、対象の癌は、前立腺癌である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１つまたは複数の追加の抗癌剤と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、ミトキサントロン、エストラムスチン、エトポシド、ビンブラスチン、カルボプラチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ダウノマイシン、ダルビシン、エピルビシン、ドセタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンである。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、パクリタキセル、ダウノマイシン、ダルビシン、エピルビシン、ドセタキセル、カバジタキセル、またはドキソルビシンである。ある実施形態では、抗癌剤はドセタキセルである。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の追加の抗癌剤は、手術、放射線、または化学療法薬を含み得るが、これらに限定されない。化学療法薬は、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、有糸分裂阻害剤、代謝拮抗物質、白金系薬であり得る。アンドロゲン受容体アンタゴニストの例として、アパルタミド、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、またはエンザルタミドが挙げられるが、これらに限定されない。有糸分裂阻害剤の例として、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、テセタキセル、またはｎａｂ－パクリタキセル）、またはビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビン）が挙げられるが、これらに限定されない。代謝拮抗物質の例として、５－フルオロウラシル、６－メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、メトトレキセート、ペメトレキセド、またはフォトトレキセートが挙げられるが、これらに限定されない。白金系薬の例として、シスプラチン、カルボプラチン、ジシクロプラチン、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ミリプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、またはトリプラチンテトラニトレートが挙げられるが、これらに限定されない。追加の抗癌治療薬は、抗ＰＤＬ１薬、抗ＰＤ１薬、または抗ＣＴＬＡ－４薬を含み得る。抗ＰＤ－Ｌ１薬は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６）、ＭＤＸ－１１０５（ＢＭＳ－９３６５５９）、またはＢＭＳ－９３５５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、およびＭＥＤＩ４７３６を含み得る。抗ＰＤ１薬は、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、パルタリズマブ（ｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ）（ＰＤＲ００１）、カムレリズマブ（ＳＨＲ１２１０）、シンチリマブ（ＩＢＩ３０８）、ティスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、トリパリマブ（ＪＳ００１）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２、ＷＢＰ－２８５）、ＩＮＣＭＧＡ０００１２（ＭＧＡ０１２）、ＡＭＰ－２２４、またはＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）を含み得る。抗ＣＴＬＡ薬は、イピリムマブまたはトレメリムマブを含み得る。
バイオマーカと協働する処置方法
本明細書中のいくつかの実施形態では、バイオマーカの存在、欠如、またはレベルを検出する方法が開示される。かかるバイオマーカは、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）などの特定のタンパク質をコードする遺伝子における遺伝子変化を含み得る。このようなバイオマーカの存在、欠如、またはレベルは、前立腺癌などの固形腫瘍の試料といった、対象から得た生体試料において、または、血液試料などの関連する体液の試料から、測定され得る。いくつかの例では、本明細書に開示される検出方法は、本明細書に記載の治療薬（例えば、ＰＬＫ４阻害剤）に対する治療応答を予測し、対象における本明細書に記載の増殖性疾患または疾病の治療薬を用いての処置をモニタリングし、かつ当該治療薬を用いて処置を行うのに、有用である。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカの存在もしくは不在、および／またはレベルは、対象から得た試料中、試料中の遺伝物質を分析することによって検出される。いくつかの実施形態では、遺伝物質は、血液、血清、血漿、汗、毛髪、涙液、尿から、および当業者に公知の他の技法によって得られる。いくつかの実施形態では、試料は循環腫瘍ＲＮＡ（ｃｔＲＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、試料は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を含む。場合により、遺伝物質は、腫瘍生検または液体生検から得られる。いくつかの実施形態では、腫瘍生検は、ホルマリン固定パラフィン包埋生検、新鮮な凍結生検、新鮮な生検、または凍結生検を含む。いくつかの実施形態では、液体生検は、ＰＢＭＣ、循環腫瘍ＲＮＡ、形質細胞を含まないＲＮＡ、または循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）を含む。腫瘍生検は、目的の細胞集団に対する試料解離、細胞選別、および富化のために、追加の分析処理を受ける可能性もある。
いくつかの実施形態では、対象から得た試料中のバイオマーカの存在、欠如、またはレベルを検出する方法は、核酸配列を検出することを含む。場合により、核酸配列は、ｍＲＮＡ転写物の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）の検出の場合のように、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を含む。いくつかの例では、核酸配列は、変性ＤＮＡ分子またはそのフラグメントを含む。いくつかの例では、核酸配列は、ゲノムＤＮＡ、ウイルスＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、増幅ＤＮＡ、環状（ｃｉｒｃｕｌａｒ）ＤＮＡ、循環ＤＮＡ、無細胞ＤＮＡ、またはエキソソームＤＮＡから選択されるＤＮＡを含む。いくつかの実例では、ＤＮＡは、単鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）、二本鎖ＤＮＡ、変性二本鎖ＤＮＡ、合成ＤＮＡ、およびそれらの組合せである。環状ＤＮＡは、切断されるか、または断片化され得る。いくつかの例では、核酸配列はリボ核酸（ＲＮＡ）を含む。いくつかの例では、核酸配列は断片化ＲＮＡを含む。いくつかの例では、核酸配列は、部分的に分解されたＲＮＡを含む。いくつかの例では、核酸配列は、マイクロＲＮＡまたはその部分を含む。いくつかの実例では、核酸配列は、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ｐｒｅ－ｍｉＲＮＡ、ｐｒｉ－ｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｐｒｅ－ｍＲＮＡ、ウイルスＲＮＡ、ウイロイドＲＮＡ、ウイルソイドＲＮＡ、循環ＲＮＡ（ｃｉｒｃＲＮＡ）、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）、転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、ｐｒｅ－ｔＲＮＡ、長鎖非コーディングＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ＳｎＲＮＡ）、循環ＲＮＡ、無細胞ＲＮＡ、エキソソームＲＮＡ、ベクター発現型ＲＮＡ、ＲＮＡ転写物、合成ＲＮＡ、およびそれらの組合せから選択される、ＲＮＡ分子または断片化ＲＮＡ分子（ＲＮＡフラグメント）を含む。
本明細書中のいくつかの実施形態では、バイオマーカは、対象から得た試料を核酸ベースの検出アッセイに供することによって検出される。いくつかの例では、核酸ベースの検出アッセイは、量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、ゲル電気泳動（例えば、ノーザンブロットまたはサザンブロットを含む）、免疫化学、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）などのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、細胞化学、マイクロアレイ、またはシーケンシングを含む。いくつかの実施形態では、シーケンシング技法は、次世代シーケンシングを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、特異的なプライマー対で核酸増幅反応を含む蛍光発生ｑＰＣＲ（例えば、ＴａｑＭａｎ（商標）、ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ Ｉ、ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ ＩＩ、ＳＹＢＲ ｇｏｌｄ、エチジウムブロミド、メチレンブルー、ピロニンＹ、ＤＡＰＩ、アクリジンオレンジ、Ｂｌｕｅ Ｖｉｅｗ、またはフィコエリスリン）や、標的核酸配列に特異的な検出可能部分または分子を含む増幅核酸プローブに対するハイブリダイゼーションなどの、ハイブリダイゼーションアッセイを含む。いくつかの例では、ｑＰＣＲアッセイで標的核酸を検出するための増幅サイクルの数は、約５～約３０回のサイクルである。いくつかの例では、標的核酸を検出するための増幅サイクルの数は、少なくとも約５回のサイクルである。いくつかの例では、標的核酸を検出するための増幅サイクルの数は、多くとも約３０回のサイクルである。いくつかの例では、標的核酸を検出するための増幅サイクルの数は、約５～約１０、５～約１５、約５～約２０、約５～約２５、約５～約３０、約１０～約１５、約１０～約２０、約１０～約２５、約１０～約３０、約１５～約２０、約１５～約２５、約１５～約３０、約２０～約２５、約２０～約３０、または約２５～約３０回のサイクルである。ＴａｑＭａｎ（商標）方法では、プローブは、標的核酸にハイブリダイズされる場合にＤＮＡポリメラーゼによって加水分解されるフルオロフォアおよびクエンチャを含む、加水分解可能なプローブであり得る。場合により、閾値に達する増幅サイクルの数が３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、または２０回未満のサイクルである場合、標的核酸の存在が判定される。いくつかの例では、ハイブリダイゼーションは、標準のハイブリダイゼーション温度、例えば、標準のＰＣＲ緩衝液中約３５℃～約６５℃の間で生じ得る。
追加の典型的な核酸ベースの検出アッセイは、ビーズ、マルチウェルプレート、または他の基体に抱合または他の方法で固定される核酸プローブの使用を含み、核酸プローブは、標的核酸配列とハイブリダイズするように構成される。いくつかの例では、核酸プローブは、本明細書に記載の１つまたは複数の遺伝子産物に特異的である。いくつかの例では、バイオマーカに特異的な核酸プローブは、バイオマーカのポリヌクレオチド配列に対して十分に相補的な核酸プローブ配列を含む。いくつかの例では、バイオマーカは、転写されたポリヌクレオチド配列（例えば、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ）を含む。いくつかの実施形態では、核酸プローブは、例えば、長さが少なくとも約７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０ヌクレオチドのオリゴヌクレオチドなどの、完全長ｃＤＮＡまたはその一部であり、標準のハイブリダイゼーション条件下で標的核酸配列に特異的にハイブリダイズするのに充分であり得る。いくつかの実施形態では、標的核酸配列は、例えば、単離された標的核酸配列をアガロースゲル上に流し、標的核酸配列をゲルからニトロセルロースなどの膜に移すことによって、固体表面上に固定され、プローブと接触させられる。いくつかの実施形態では、プローブは、例えばＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘの遺伝子チップアレイ中の固体表面上で固定され、プローブは標的核酸配列と接触させられる。
いくつかの実施形態では、核酸に関して「プローブ」という用語は、特異的に意図された標的核酸配列に選択的に結合可能である、あらゆる核酸分子を指す。いくつかの例では、プローブは、例えば、放射標識、蛍光標識、酵素、化学発光タグ、比色定量タグ、または当該技術分野で公知である他の標識もしくはタグで標識されるように特異的に設計される。いくつかの例では、蛍光標識はフルオロフォアを含む。いくつかの例では、フルオロフォアは、芳香族または複素芳香族化合物である。いくつかの例では、フルオロフォアは、ピレン、アントラセン、ナフタリン、アクリジン、スチルベン、ベンズオキサゾール、インドール、ベンズインドール、オキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、シアニン（ｃａｎｉｎｅ）、カルボシアニン、サリチレート、アントラニレート、キサンテン色素、クマリンである。典型的なキサンテン色素として、例えばフルオレセインやローダミン染料が挙げられる。フルオレセインおよびローダミン染料として、６－カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）、２’７’－ジメトキシ－４’５’－ジクロロ－６－カルボキシフルオレセイン（ＪＯＥ）、テトラクロロフルオレセイン（ＴＥＴ）、６－カルボキシローダミン（Ｒ６Ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ；Ｎ’－テトラメチル－６－カルボキシローダミン（ＴＡＭＲＡ）、６－カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な蛍光プローブとして、アルファ位置またはベータ位置にアミノ基を有するナフチルアミン色素も挙げられる。例えば、ナフチルアミノ化合物として、１－ジメチルアミノナフチル－５－スルホネート、１－アニリノ－８－ナフタレンスルホネート、および２－ｐ－トルイジニル－６－ナフタレンスルホネート、５－（２’－アミノエチル）アミノナフタレン－１－スルホン酸（ＥＤＡＮＳ）が挙げられる。典型的なクマリンとして、例えば３－フェニル－７－イソシアネートクマリン；９－イソチオシアネートアクリジンやアクリジンオレンジなどのアクリジン；Ｎ－（ｐ－（２－ベンズオキサゾリル）フェニル）マレイミド；例えば、インドジカルボシアニン３（Ｃｙ３）、インドジカルボシアニン５（Ｃｙ５）、インドジカルボシアニン５．５（Ｃｙ５．５）、３－（－カルボキシ－ペンチル）－３’－エチル－５，５’－ジメチルオキサカルボシアニン（ＣｙＡ）；１Ｈ，５Ｈ，１１Ｈ，１５Ｈ－キサンテノ［２，３，４－ｉｊ：５，６，７－ｉ’ｊ’］ジキノリジン－１８－イウム、９－［２（もしくは４）－［［［６－［２，５－ジオキソ－１－ピロリジニル）オキシ］－６－オキソヘキシル］アミノ］スルホニル］－４（もしくは２）－スルホフェニル］－２，３，６，７，１２，１３，１６，１７－オクタヒドロ－インナー塩（ｉｎｎｅｒ ｓａｌｔ）（ＴＲもしくはＴｅｘａｓ Ｒｅｄ）；またはＢＯＤＩＰＹＴＭ色素が挙げられる。場合により、プローブは色素標識としてＦＡＭを含む。
いくつかの実施形態では、予測応答シグネチャ（ＰＲＳ）中の遺伝子産物など、１つまたは複数のバイオマーカの検出は、対象由来の試料から得た遺伝物質を配列決定することを含む。シーケンシングはあらゆる適切なシーケンシング技法で行うことができ、単一分子リアルタイム（ＳＭＲＴ）シーケンシング、ポロニーシーケンシング、ライゲーションによるシーケンシング、可逆的ターミネータシーケンシング、プロトン検出シーケンシング、イオン半導体シーケンシング、ナノポアシーケンシング、電子シーケンシング、パイロシーケンシング、マクサム・ギルバート・シーケンシング、連鎖停止（例えばサンガー）シーケンシング、＋Ｓシーケンシング、または合成によるシーケンシングが挙げられるが、これらに限定されない。シーケンシング法には、次世代シーケンシング、例えば、Ｉｌｌｕｍｉｎａシーケンシング（例えば、Ｓｏｌｅｘａ）、Ｒｏｃｈｅ４５４シーケンシング、イオントレントシーケンシング、およびＳＯＬｉＤシーケンシングなどの現代シーケンシング技法も挙げられる。場合により、次世代シーケンシングは、高スループットシーケンシング法を含む。当業者に利用可能なさらなるシーケンシング法も採用され得る。
いくつかの例では、配列決定されるヌクレオチドの数は、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、１５０、２００、３００、４００、５００、２０００、４０００、６０００、８０００、１００００、２００００、５００００、１０００００、または１０００００より多くのヌクレオチドである。いくつかの例では、配列決定されるヌクレオチドの数は、約１～約１０００００ヌクレオチド、約１～約１００００ヌクレオチド、約１～約１０００ヌクレオチド、約１～約５００ヌクレオチド、約１～約３００ヌクレオチド、約１～約２００ヌクレオチド、約１～約１００ヌクレオチド、約５～約１０００００ヌクレオチド、約５～約１００００ヌクレオチド、約５～約１０００ヌクレオチド、約５～約５００ヌクレオチド、約５～約３００ヌクレオチド、約５～約２００ヌクレオチド、約５～約１００ヌクレオチド、約１０～約１０００００ヌクレオチド、約１０～約１００００ヌクレオチド、約１０～約１０００ヌクレオチド、約１０～約５００ヌクレオチド、約１０～約３００ヌクレオチド、約１０～約２００ヌクレオチド、約１０～約１００ヌクレオチド、約２０～約１０００００ヌクレオチド、約２０～約１００００ヌクレオチド、約２０～約１０００ヌクレオチド、約２０～約５００ヌクレオチド、約２０～約３００ヌクレオチド、約２０～約２００ヌクレオチド、約２０～約１００ヌクレオチド、約３０～約１０００００ヌクレオチド、約３０～約１００００ヌクレオチド、約３０～約１０００ヌクレオチド、約３０～約５００ヌクレオチド、約３０～約３００ヌクレオチド、約３０～約２００ヌクレオチド、約３０～約１００ヌクレオチド、約５０～約１０００００ヌクレオチド、約５０～約１００００ヌクレオチド、約５０～約１０００ヌクレオチド、約５０～約５００ヌクレオチド、約５０～約３００ヌクレオチド、約５０～約２００ヌクレオチド、または約５０～約１００ヌクレオチドの範囲にある。
本明細書には、（ａ）増殖性疾患または症状（例えば、癌）を有する対象から得た試料を入手する工程と、（ｂ）対象から得た試料中の関連するバイオマーカの存在または欠如をアッセイする工程と、（ｃ）本明細書に記載の方法を用いて試料中のバイオマーカの存在または欠如を検出する工程とを含む、方法が開示される。場合により、本明細書に記載のものなどのハイブリダイゼーションアッセイは、試料中のバイオマーカの検出に使用される。標的核酸配列（例えば、ＰＲＳなどのバイオマーカ中の１つまたは複数の遺伝子）にハイブリダイズ可能な典型的なプローブ配列は、関連する配列を含む１０以上１００以下の連続するヌクレオチドを含む。場合により、１つまたは複数のバイオマーカを検出するためにＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡｓｅｑ）が使用される。
関連するバイオマーカの検出は、場合により、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）による対象の核酸の増幅を含む。いくつかの実施形態では、ＰＣＲアッセイは、核酸配列内で少なくとも約１０の隣接する核酸塩基を増幅可能である一対のプライマーの使用を含み、それによって、バイオマーカ中の１つまたは複数の遺伝子産物が増幅される。蛍光発生の量的ＰＣＲでは、定量化は蛍光シグナル（ＴａｑＭａｎおよびＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ）の量に基づく。いくつかの実施形態では、核酸プローブは、検出可能な分子に抱合される。検出可能な分子は、フルオロフォアであり得る。核酸プローブは、クエンチャにも抱合され得る。
いくつかの実施形態では、関連するバイオマーカの存在または欠如を検出するためのアッセイは、対応する相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）分子を産生するために関連するｍＲＮＡ分子を逆転写することを含む。いくつかの実施形態では、本アッセイは、ｃＤＮＡ分子の核酸配列に相補的な核酸配列を含む核酸プローブにｃＤＮＡ分子を接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、本アッセイは、核酸プローブとｃＤＮＡ分子との間にある二本鎖ハイブリダイゼーション産物を検出することを含む。いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーション産物は、一対のプライマーを用いてさらに増幅される。いくつかの実施形態では、プライマーは、二本鎖ハイブリダイゼーション産物の上部の鎖に結合する関連するアミノ酸配列内に１０以上５０以下の連続する核酸を含む核酸配列を有する第１のプライマーと、二本鎖ハイブリダイゼーション産物の下部の鎖に結合する関連するアミノ酸配列内に１０以上５０以下の連続する核酸を含む核酸配列を有する第２のプライマーとを含む。
本明細書中のいくつかの実施形態では、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）ライブラリを調製する工程を含む方法が開示される。いくつかの実施形態では、ｃＤＮＡライブラリは、本明細書に開示される好適な配列方法を用いて配列決定される。いくつかの実施形態では、ｃＤＮＡライブラリが標識され、複数の核酸プローブが生成されて不動表面（マイクロアレイなど）に固定される。いくつかの実施形態では、複数の核酸プローブが、対象から得た試料中の２つ以上の遺伝子の少なくとも約１０の隣接するヌクレオチドにハイブリダイズ可能である。いくつかの実施形態では、バイオマーカの存在または欠如の検出は、基準レベルと比較して高レベルまたは低レベルの２つ以上の遺伝子発現を検出することを含む。
本明細書中のいくつかの実施形態では、対象から得た試料、例えば、血液または血清の試料から抽出された遺伝物質が開示される。核酸が抽出される特定の実施形態では、核酸は、後の分析に干渉しないあらゆる技法を用いて抽出される。特定の実施形態では、この技法は、エタノール、メタノール、またはイソプロピルアルコールを用いたアルコール沈降を使用する。特定の実施形態では、この技法は、フェノール、クロロホルム、またはそれらのあらゆる組合せを使用する。特定の実施形態では、この技法は塩化セシウムを使用する。特定の実施形態では、この技法は、ナトリウム、カリウム、もしくは酢酸アンモニウム、または、ＤＮＡを沈降させるために一般に使用される他の塩を使用する。特定の実施形態では、この技法は、一般に市販されるものなどカラムまたは樹脂を用いる核酸精製スキームを利用し、１つの非限定的な例は、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能なＧｅｎＥｌｕｔｅ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡ Ｋｉｔである。特定の実施形態では、抽出後に核酸は、後の分析の前に、水、トリス緩衝液、またはトリス－ＥＤＴＡ緩衝液に貯蔵される。典型的な実施形態では、核酸試料は水中で抽出される。場合により、抽出は核酸精製を含まない。ある実施形態では、ＲＮＡは、例えば、酸フェノール／グアニジンイソチオシアネート抽出（ＲＮＡｚｏｌ Ｂ；Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、ＲＮｅａｓｙ ＲＮＡ調製キット（Ｑｉａｇｅｎ）、またはＰＡＸｇｅｎｅ（ＰｒｅＡｎａｌｙｔｉｘ、スイス）を使用することを含むＲＮＡ抽出技法を使用して、細胞から抽出され得る。
循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）およびＲＮＡ（ｃｔＲＮＡ）
いくつかの態様では、特定のＤＮＡ分子の存在を評価するために循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）が使用され、ＲＮＡ分子の発現レベルを評価するために循環腫瘍ＲＮＡ（ｃｔＲＮＡ）が使用され、これらは腫瘍によって血流に流される。
いくつかの実施形態では、ｃｔＤＮＡまたはｃｔＲＮＡの検出は、例えば腫瘍の検出および診断に有用である。腫瘍ＤＮＡおよびＲＮＡが多数の遺伝子変異を獲得し、腫瘍発達に至ったため、ｃｔＤＮＡおよびｃｔＲＮＡは、それぞれ個々のＤＮＡおよびＲＮＡに正確に一致しない。遺伝的な差異を持つＤＮＡおよびＲＮＡを見出すことは、腫瘍の検出に役立つ。ｃｔＤＮＡまたはｃｔＲＮＡを用いて腫瘍の種類を診断することで、脳または肺の腫瘍などの腫瘍へのアクセスが困難である場合に難題となり得る、腫瘍組織の試料（腫瘍生検）を得る必要性を減少させることができる。
いくつかの実施形態では、ｃｔＤＮＡまたはｃｔＲＮＡの分量の減少は、固形腫瘍が縮小しつつあり、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩による処置が有効であることを示唆する。いくつかの実施形態では、血流中のｃｔＤＮＡまたはｃｔＲＮＡの欠如は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩による処置後に癌が戻らないことを示す。
本明細書には、ｃｔＤＮＡまたはｃｔＲＮＡのゲノムプロファイリングにより遺伝子変化を評価する方法が記載される。いくつかの実施形態では、ゲノムプロファイリングは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩による処置サイクルごとに実施される。いくつかの実施形態では、遺伝子変異は、癌が式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩による処置に対し耐性を示すようになることを示す。いくつかの実施形態では、遺伝子変異の欠如は、癌が式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩による処置に耐性を示さないようになっていることを示す。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、プロドラッグとして投与される場合がある。このため、それ自体で薬理活性がほとんどないか、または全くない場合のある、特定の化合物の誘導体は、哺乳動物に投与されると、例えば加水分解によって、所望の活性を有する化合物に変換することができる。かかる誘導体は「プロドラッグ」と称される。プロドラッグは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物に存在する適切な機能性を、当業者に公知である特定の部分と置き換えることによって、産生することができる。例えば、その開示が全体の参照によって本明細書に援用される、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）を参照されたい。かかるプロドラッグの一部の例として、カルボン酸官能基に代わるエステル部分、アルコール官能基に代わるエーテル部分またはアミド部分、および一次もしくは二次アミノ官能基に代わるアミド部分が挙げられる。置換基の例は、当業者に公知である。例えば、その開示が全体の参照によって本明細書に援用される、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）を参照されたい。
本発明の塩は、当業者に公知の方法により調製することができる。塩の例として、アセテート、アクリレート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート（クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、およびメトキシベンゾエートなど）、ビカーボネート、ビスルフェート、バイサルファイト、ビタートレート、ボレート、ブロミド、ブチン－１，４－ジオエート、エデト酸カルシウム、カンシレート、カーボネート、クロリド、カプロエート、カプリレート、クラブラネート、シトレート、デカノエート、ジヒドロクロリド、リン酸二水素、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、エチルスクシネート、ホルメート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコレート、グリコリルアルサニルエート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘプタノエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、．γ．－ヒドロキシブチレート、ヨージド、イソブチレート、イソチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、ラウレート、マレート、マレエート、マロネート、マンデレート、メシレート、メタホスフェート、メタン－スルホネート、メチルスルフェート、リン酸一水素、ムケート、ナプシレート、ナフタレン－１－スルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ニトレート、オレエート、オキサレート、パモエート（エンボネート）、パルミテート、パントテネート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、フェニルプロピオネート、フタレート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクトウロネート、プロパンスルホネート、プロピオネート、プロピオレート、ピロホスフェート、ピロスルフェート、サリチレート、ステアレート、スバセテート、スベレート、スクシネート、スルフェート、スルホネート、スルファイト、タンネート、タートレート、テオクレート、トシレート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、および吉草酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
通常は塩基性である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、種々の無機酸および有機酸により広範な異なる塩を形成可能である。かかる塩は、動物への投与に薬学的に許容可能でなければならないが、多くの場合は、最初に本発明の化合物を反応混合物から薬学的に許容可能な塩として単離し、後者をアルカリ性試薬での処理によって遊離塩基化合物に変換し戻し、その後、後者の遊離塩基を薬学的に許容可能な酸付加塩に変換するための実施に望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱物または有機酸により、水性溶媒中、またはメタノールやエタノールなどの好適な有機溶媒中で処理することによって、調製することができる。溶媒の蒸発後、所望の固形塩が得られる。所望の酸塩も、適切な鉱物または有機酸を溶液に添加することによって、遊離塩基の有機溶媒溶液から沈降させることができる。
通常は酸性である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、種々の薬理学的に許容可能なカチオンにより塩基性塩を形成可能である。かかる塩の例として、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、具体的にはナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。これらの塩はすべて従来技法によって調製される。本発明の薬学的に許容可能な塩基性塩を調製するために試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物により無毒の塩基性塩を形成するものである。かかる無毒の塩基性塩として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの薬理学的に許容可能なカチオンに由来するものが挙げられる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容可能なカチオンを含有する水溶液を用いて対応する酸性化合物を処理した後、好ましくは減圧下で、得られた溶液を蒸発乾固することによって調製することができる。代替的に、これらの塩は、酸性化合物の低級アルカノリック（ａｌｋａｎｏｌｉｃ）溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一体的に混合した後、得られた溶液を前述と同じ形で蒸発乾固させることによって調製することもできる。いずれの場合も、反応の完全性および所望の最終産物の最大収率を確保にするために、化学量論的分量の試薬を採用することが好ましい。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物が塩基である場合、所望の塩は、当該技術分野で利用可能なあらゆる好適な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸やガラクツロン酸などのピラノシジル（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ）酸、クエン酸や酒石酸などのα－ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸や桂皮酸などの芳香族酸、ｐ－トルエンスルホン酸やエタンスルホン酸などのスルホン酸といった有機酸による遊離塩基の処理によって、調製される場合がある。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物が酸である場合、所望の塩は、あらゆる好適な方法、例えば、アミン（第１級、第２級、または第３級）、アルカリ金属水酸化物、またはアルカリ土類金属水酸化物などの、無機または有機塩基による遊離酸の処理によって調製される場合がある。好適な塩の例示的な例として、グリシンやアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第１級、第２級、および第３級アミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの環状アミンに由来する有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物が固形物である場合、当業者であれば、本化合物またはその塩が様々な結晶または多形形態で存在し得ることを理解し、これらの形態はすべて、本発明の範囲および特定された式中にあることが意図される。
また本明細書には、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の同位体標識された化合物であって、１つまたは複数の原子が、同じ原子数を有しているが、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられる、化合物が提供される。本発明の化合物に含めるのに好適な同位体の例として、２Ｈや３Ｈなどの水素同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの炭素同位体、３６Ｃｌなどの塩素同位体、１８Ｆなどのフッ素同位体、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素同位体、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏなどの酸素同位体、３２Ｐなどのリン同位体、ならびに３５Ｓなど硫黄同位体が挙げられる。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込む化合物は、薬物および／または基質組織内分布試験で有用である。放射性同位体であるトリチウム（３Ｈ）と炭素１４（１４Ｃ）は、組込みの容易さと容易な検出手段という観点から、この目的に特に有用である。重水素（２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の減少をもたらし、したがって、一部の状況では好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体の占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の同位体標識された化合物は、一般に、当業者に公知の従来技法、または、そうでない場合に採用される非標識試薬の代わりに適宜同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載のものと同様のプロセスによって調製することができる。
一態様では、本明細書に記載の、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の組成物は、対象の癌の処置に使用される。一実施形態では、かかる組成物は、好適な剤形の形態にある。好適な剤形として、例えば、液体、懸濁液、再構成用の粉末、錠剤、丸剤、サシェ、または硬ゼラチンもしくは軟ゼラチン製のカプセルが挙げられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照）。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、当業者に好適なものとして認識され得るあらゆる医薬形態で、後述のような医薬組成物へと製剤化され得る。本発明の医薬組成物は、本発明の有効量の少なくとも１つの化合物、および不活性で薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。
利用される医薬担体は、固体または液体のいずれかであってよい。典型的な固形担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。典型的な液状担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、モノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリルなどの当該技術分野で公知の時間遅延または持続放出材料を単独で、または、ワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルなどとともに含み得る。所望の製剤特性を達成するために、さらなる添加剤または賦形剤が添加されてもよい。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）やＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標）などのバイオアベイラビリティ増強剤、またはＣＭＣ（カルボキシ－メチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、もしくはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの調合剤が、添加されてもよい。例えばカプセル製剤を調製する場合、有効成分を光、湿気、および酸化から保護する半固形ビヒクルであるＧｅｌｕｃｉｒｅ（商標）が添加されてもよい。
固形担体が使用される場合、調製物を錠剤化するか、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに入れられるか、またはトローチもしくはロゼンジへと形成することができる。固形担体の量は変動し得るが、一般的には約２５ｍｇ～約１ｇである。液体担体が使用される場合、調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、アンプルもしくはバイアル中にある滅菌注射剤溶液もしくは懸濁液、または非水性の液体懸濁液の形態にあってもよい。半固形担体が使用される場合、調製物は、硬ゼラチンおよび軟ゼラチンカプセル製剤の形態にあってもよい。本発明の組成物は、投与の様式、例えば非経口投与または経口投与に適切な単位剤形で調製される。
安定した水溶性の投与形態を得るために、本発明の化合物の塩は、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液など、有機酸または無機酸の水溶液に溶解されてもよい。可溶性の塩形態が利用可能でない場合、薬剤を好適な共溶媒または共溶媒同士の組合せに溶解してもよい。好適な共溶媒の例として、総体積が０～６０％に及ぶ濃度の、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる。典型的な実施形態では、本発明の化合物はＤＭＳＯに溶解され、水で希釈される。本組成物はまた、水、等張食塩水、またはデキストロース溶液などの適切な水性ビヒクル中にある有効成分の塩形態の溶液という形態にあってもよい。
適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。注射の場合、本発明の化合物の薬剤は、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に互換性をもつ緩衝液中で、水溶液へと製剤化される場合がある。経粘膜投与の場合、被浸透対象である障壁に適切な浸透剤が製剤に使用される。かかる浸透剤は、一般に当該技術分野で公知である。
経口投与の場合、化合物は、当該技術分野で公知の薬学的に許容可能な担体に活性化合物を組み合わせることによって、製剤化することができる。かかる担体により、本発明の化合物を、処置される対象による服用のために錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することが可能になる。経口用の医薬品は、有効成分（薬剤）と混合させた固形賦形剤を使用し、得られた混合物を任意選択で粉砕し、必要に応じて好適な助剤の添加後に顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、得ることができる。好適な添加剤として、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類などの賦形剤、およびセルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩といった、崩壊剤も添加されてもよい。
糖衣錠コアには好適なコーティングが施される。この目的のために、濃縮糖溶液が使用されてもよく、これは任意選択でアラビアガム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有する場合がある。活性薬剤の様々な組合せの特定または特徴解析のために、錠剤または糖衣錠コーティングに染料または色素が添加されてもよい。
経口用に使用可能な医薬品には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセルのほか、ゼラチンおよびグリセロールやソルビトールなどの可塑剤で作製される軟密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクやステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意選択で安定化剤と混合させた有効成分を含有することができる。軟カプセルの場合、活性薬剤は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁化されてもよい。加えて、安定化剤が添加されてもよい。経口投与用のすべての製剤は、このような投与に適した投与量になければならない。頬側投与の場合、組成物は、従来様式で製剤化される、錠剤またはロゼンジの形態を呈してもよい。
鼻腔内投与または吸入投与の場合、本発明による使用のための化合物は、好適な推進薬、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスの使用とともに、加圧パックまたはネブライザからエアゾル噴霧提供の形態で都合良く送達される場合がある。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、測定量を送達するためにバルブを設けることによって決定されてもよい。吸入器や吸込み器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）などに使用されるゼラチン製のカプセル剤およびカートリッジは、化合物とラクトースやデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化される場合がある。
化合物は、注射、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化される場合がある。注射用の製剤は、単位剤形、例えば、防腐剤が添加されたアンプルまたは複数回用量容器に入れて提供されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態を呈してもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散化剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ）を含有してもよい。
非経口投与用の医薬製剤は、水溶性の形態にある活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性薬剤の懸濁液は、適切な油状注射懸濁液として調製される場合がある。好適な脂肪親和性の溶媒またはビヒクルは、ゴマ油、オレイン酸エチルやトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射用懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。任意選択で懸濁液は、好適な安定化剤、または、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために化合物の可溶性を増加させる薬剤も含有し得る。
代替的に、有効成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば発熱性物質除去蒸留水とともに構成するために粉末形態にあってもよい。
上述の製剤に加えて、本発明の化合物はさらにデボー調製物としても製剤化され得る。かかる長時間作用型製剤は、植込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）、または筋肉内注射によって投与さ得る。このため、例えば化合物は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは、やや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として、製剤化されてもよい。疎水性化合物用の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む、共溶媒系である。共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、無水エタノール中、最大体積で構成される、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液である。ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中５％デキストロースで１：１に希釈したＶＰＤを含有する。この共溶媒系は疎水性化合物を充分に溶解し、それ自体では全身投与に際して生じる毒性が低い。共溶媒系の比率は、その可溶性と毒性の特徴を破壊することなく好適に変動される場合がある。さらに、共溶媒成分の同一性が変動されてもよく、例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤がポリソルベート８０の代わりに使用されてもよく、ポリエチレングリコールの分割数が変動されてもよく、他の生体適合性ポリマーがポリエチレングリコール、例えばポリビニルピロリドンと置き換えられてもよく、他の糖類または多糖類がデキストロースの代わりに使用されてもよい。
代替的に、疎水性の医薬化合物用のその他の送達システムが、利用されてもよい。疎水性薬物用の送達ビヒクルまたは担体の公知の例は、リポソームおよびエマルジョンである。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒も採用され得るが、通常、ＤＭＳＯの有毒な性質に起因する多くの毒性が生じる。加えて、化合物は、治療剤を含有する固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放系を用いて送達され得る。種々の徐放材料が確立されており、当業者に公知である。徐放性カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から１００日以上までにわたり化合物を放出する。治療用試薬の化学的性質および生体安定性によって、タンパク質安定化のためにさらなる戦略が採用され得る。
医薬組成物は、好適な固形もしくはゲル相の担体または賦形剤も含む場合がある。これらの担体と賦形剤は、可溶性が不十分な薬物のバイオアベイラビリティに顕著な改善をもたらし得る。かかる担体または添加剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、および、ポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられる。さらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）などの添加物または賦形剤が、使用されてもよい。
さらに、医薬組成物は、皮膚に薬物を直接送達するための皮膚用パッチに組み込まれてもよい。
本発明の薬剤の実際の投与量は、使用される特定の薬剤、製剤化される特定の組成物、投与形態、および特定の部位、宿主、ならびに処置される疾患に応じて、変動することがある。当業者は、所与の化合物に対する実験データを考慮して従来の投与量判定試験を使用し、所与の条件設定で最適な投与量を確認し得る。経口投与の場合、通常採用される典型的な一日用量は、体重１ｋｇにつき約０．００１～約１０００ｍｇであり、治療方針は適切な間隔で繰り返される。
さらに、本発明の薬学的に許容可能な製剤は、本発明の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０～約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約５００ｍｇの量で含有し得る。
さらに、本発明の薬学的に許容可能な製剤は、本発明の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を、約０．５ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％、約１ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％、約１ｗ／ｗ％～約７５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％～約７５ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％～約７５ｗ／ｗ％、または約１０ｗ／ｗ％～約５０ｗ／ｗ％の量で含有し得る。
本発明の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、またはそれよりも多くの頻度で、単独で、または薬学的に許容可能な製剤の一部として、異常細胞成長を患うヒトなどの哺乳動物に投与され得る。
当業者であれば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体に関して、特定の医薬製剤、投与量、および上述の処置を必要とする哺乳動物に１日ごとに与えられる投与回数は、すべて当業者の考え得る範囲内で選択され、過度の実験を必要とすることなく決定することができる。
本明細書に記載の組成物の投与量は、あらゆる好適な方法によって決定することができる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体における最大耐用量（ＭＴＤ）および最大応答量（ＭＲＤ）は、動物およびヒトに対する確立された実験プロトコルにより、ならびに本明細書に記載の例において決定することができる。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の毒性と治療有効性は、ＬＤ５０（集団の５０％に対し致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に対し治療上有効な用量）の判定を含むがこれらに限定されない標準の製薬手順によって、細胞培養物または実験動物に対して判定することができる。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０との比として表すことができる。細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータは、ヒトに対する使用のための投与量範囲を製剤化するのに使用することができる。かかる化合物の投与量は、好ましくは、毒性が最小限のＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、採用される剤形、および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する場合がある。さらなる相対的な投与量は、最大応答または最大耐用量のパーセントとして表され、本プロトコルを介して容易に得られる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の量は、かかる量に相当する製剤を含んで、特定の塩または形態、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする対象または宿主の同一性（例えば、年齢、体重、性別）などの因子に応じて変動するが、それでもなお、症例を取り巻く特定の状況、例えば、投与される特定の薬剤、液体製剤の種類、処置される疾病、および処置される対象または宿主に応じて決定することができる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日約１０ｍｇ～５００ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日約１００ｍｇ～約４００ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日約１５０ｍｇ～約３００ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日約１６０ｍｇ～約３５０ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日約１６０ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日約２００ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日約２４０ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日約２８０ｍｇの間の量で投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、１日約３２０ｍｇの間の量で投与される。
一般に、適切な用量および処置レジメンは、より頻度の高い完全寛解または部分寛解、より長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度低下などの、治療利益および／または予防利益（例えば臨床アウトカムの改善）をもたらすのに十分な量で、組成物を提供する。最適な用量は、概して実験モデルおよび／または臨床試験を用いて決定される。最適な用量は、対象の体型、体重、または血液量に依存する。一般に、適切な用量および処置レジメンは、より頻度の高い完全寛解または部分寛解、より長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度低下などの、治療利益および／または予防利益（例えば臨床アウトカムの改善）をもたらすのに十分な量で、組成物を提供する。最適な用量は、概して実験モデルおよび／または臨床試験を用いて決定される。最適な用量は、対象の体型、体重、または血液量に依存する。
対象の状態が改善しない特定の実施形態では、医師の裁量により、本明細書に記載の組成物の投与は長期的に行われ、すなわち、対象の疾患または疾病の症状を軽快またはその他の方法で制御もしくは制限するために対象の生存期間全体を含めて長期間にわたり行われる。他の実施形態では、組成物の投与は、疾患の完全応答または部分応答が生じるまで継続する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、投与を必要とする対象に１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、投与を必要とする対象に１日２回投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、投与を必要とする対象に１日３回投与される。
いくつかの例では、本明細書に記載の方法は、各サイクル間に休止期間を設けた規則的なスケジュールで繰り返される複数回のサイクルで、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物を１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて含む組成物および製剤を、投与を必要とする対象に投与する工程を含む。例えば、いくつかの例では、１週間処置を行った後３週間の休止を設けることが、１回の処置サイクルである。
処置サイクルの長さは、行われている処置に依存する。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは、２～６週間の範囲である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは、３～６週間の範囲である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは、３～４週間の範囲である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは、３週間（すなわち２１日）である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは、４週間（２８日）である。いくつかの実施形態では、処置サイクルの長さは、５６日である。いくつかの実施形態では、処置サイクルは、１、２、３、または４週間持続する。いくつかの実施形態では、処置サイクルは３週間持続する。いくつかの実施形態では、処置サイクルは４週間持続する。各サイクル内で予定される処置投与の回数も、与えられている薬物に依存して変動する。
キットおよび製造品
本明細書中の特定の実施形態では、本明細書に記載の１つまたは複数の方法および組成物に使用するための、キットおよび製造品が開示される。かかるキットは、バイアルやチューブなど１つまたは複数の容器を受けるように区画化された、運搬体、パッケージ、または容器を備えており、容器のそれぞれは、本明細書に記載の方法に使用されることになる別個の要素のうち１つを含む。好適な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液バッグなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から形成されてよい。
キットは、典型的に、内容物を列挙するラベルおよび／または使用説明書、ならびに使用説明書を伴う添付文書を備える。典型的には、一組の指示書も含まれることになる。
一実施形態では、ラベルは容器の上にあるか、またはそれに付随する。一実施形態では、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字、または他の字が容器そのものに取り付けられるか、成形されるか、または刻まれる場合には容器の上にあり、容器を保持するレセプタクルまたは運搬体内に存在する場合には、例えば添付文書として容器に付随される。一実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途のために使用されるものであることを示すために使用される。ラベルはまた、本明細書に記載の方法などにおける内容物の使用に関する指示を示す。
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１つまたは複数の単位剤形を包含する、パックまたはディスペンサ中で提供される。パックは、例えばブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を包含する。一実施形態では、パックまたはディスペンサには、投与の指示書が付随する。一実施形態では、パックまたはディスペンサにはまた、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が規定する形式で容器に取り付けられる通知書も付随し、この通知書は、ヒトまたは獣医学的な投与のための薬物の形態に関する機関による承認を反映している。かかる通知書は、例えば、薬物に関して米国食品医薬品局が承認するラベル、または承認済みの製品添付文書（ａｐｐｒｏｖｅｄ ｐｒｏｄｕｃｔ ｉｎｓｅｒｔ）である。一実施形態では、互換性をもつ医薬担体中で製剤化される、本明細書で提供される化合物を含有する組成物も調製され、適切な容器に入れられ、適応症の処置に関するラベルを付けられる。
調製方法
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は、後述の反応経路および合成スキームを使用し、容易に利用可能な出発材料を用いる当該技術分野で利用可能な技法を採用することで、調製され得る。本発明の特定の実施形態の調製は、以下の実施例で詳述されるが、当業者であれば、記載される調製は、本発明の他の実施形態を調製するのに容易に採用され得ることを理解するであろう。例えば、本発明による例証されていない化合物の合成は、当業者に明白な修飾によって、例えば、干渉基（ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を適宜保護するか、当該技術分野で公知である他の好適な試薬に変更するか、または反応条件の慣例的な修飾を行うことによって実施され得る。代替的に、本明細書で言及されるか、または当該技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適合性を有していると認識されるであろう。
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄが本明細書で定義されるとおりのものである式（ＩＶ）の化合物を、Ａ、Ｒ１、およびｎが本明細書に定義されるとおりのものであり、ＬＧが脱離基である、式（Ｖ）の化合物と反応させることによって、式（ＩＶ）の化合物から調製され得る。使用され得るＬＧは、クロロ、ブロモ、およびヨードなどのハロゲンを含む。式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、当業者に公知の方法を用いて実施されてもよい。例えば、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応は、アセトニトリルやＤＭＦなどの非プロトン性溶媒、水やアルコールなどのプロトン性溶媒、アセトニトリルと水との混合物などプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合物中、酸または塩基の存在下、２５℃～２００℃の範囲の温度で実施され得る。式（Ｖ）の化合物は、本明細書に開示される方法、および／または当業者に公知の方法によって調製され得る。
代替的に、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄが本明細書で定義されるとおりのものであり、Ｈａｌがブロモやヨードなどのハロゲンである、式（ＶＩ）の化合物を、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、およびｎが本明細書に定義されるとおりのものである式（ＶＩＩ）の化合物と反応させることによって、調製され得る。かかる反応は、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）（Ｐｄ（ｄｂａ）２としても知られる）など触媒量のパラジウム含有化合物、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓとしても知られる）などのフォスフェートリガンド、塩基、および非プロトン性溶媒の存在下で行われ得る。塩基は、第三級アミン、例えばトリエチルアミンなどの有機塩基、または無機塩基、例えば炭酸セシウムから選択され得る。非プロトン性溶媒は、例えばトルエンであってもよい。例えば、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応は、２５℃～２００℃の範囲にある温度で実施される場合があり、例えば、かかる反応は、トルエン中、１００℃の温度で実施され得る。式（ＶＩＩ）の化合物は市販で入手可能であるか、または、当業者に公知の方法、もしくは本明細書に記載されるものと同様の方法によって調製され得る。
式（ＶＩ）の化合物は、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、式（ＩＶ）の化合物である（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンは、後述のスキームにより調製され得る。式（ＶＩ）の他の化合物は、当業者に明白な修飾による当業者に公知の方法によって、例えば、様々な出発材料を使用するか、干渉基を適宜保護するか、当該技術分野で公知である他の好適な試薬に変更するか、または反応条件の慣例的な修飾を行うことによって、調製され得る。
同様に、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンは、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンを、後述のように炭酸カリウムの存在下、ＤＭＦおよびメタノール中でヨウ素と反応させることによって、調製され得る。
式（ＩＶ）の化合物は、当業者に公知の方法によって式（ＶＩ）の化合物から調製され得る。例えば、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレートは、後述のように（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンから調製され得る。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレートなどの化合物は、式（Ｉ）の化合物を提供するために、トリフルオロ酢酸などの酸を用いて、本明細書に記載される式（Ｖ）の化合物と反応させられ、続いてＢｏｃ基の脱保護に供され得る。例えば、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレートは、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－（（５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンを得るために、４－クロロ－５－メトキシピリミジンと反応させられ得る。
以下の調製および実施例では、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「ＡＣＮ」および「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」、または「ｂｏｃ」はＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを意味し、「ＤＣＭ」（ＣＨ２Ｃｌ２）は塩化メチレンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」または「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ－－Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「ＮＭＰ」は１－メチル２－ピロリジノンを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」および「ＥＡ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「Ｈ２Ｏ」は水を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＢＵ」は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを意味し、「ＬｉＨＭＤＳ」または「ＬＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシラジドを意味し、「ＴＢＭＥ」または「ＭＴＢＥ」はｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを意味し、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し、「Ｎ」は正常を意味し、「Ｍ」はモルを意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「℃」は摂氏度を意味し、「Ｐａ」はパスカルを意味し、「ｒｔ」または「ＲＴ」は室温を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｓａｔｄ．」は飽和を意味し、「ａｑ」は水性を意味し、「ａｎｈｙｄ．」または「ａｎｈ．」は無水を意味し、「ＭＢＴＥ」はメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを意味し、「ＰＥ」は石油エーテルを意味し、「ＴＢＳＣｌ」はｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドを意味する。
中間体１．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
工程Ａ．（Ｅ）－３－（３－フルオロ－４－イソシアノベンジリデン）－５－メトキシインドリン－２－オン
丸底フラスコに、５－メトキシオキシインドール（５．００ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、４－シアノ－３－フルオロベンズアルデヒド（４．５７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（８３５μＬ、８．４０ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１２０ｍＬ）を充填した。反応物４時間還流し、室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃に降温し、得られた沈殿物を濾過により収集し、乾燥することで、表題化合物（５．１０ｇ、５７％）を暗赤色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ラセミ体－２－フルオロ－４－（（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）ベンゾニトリル
トリメチルスルホキソニウムヨージド（４．２０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１７３ｍＬ）溶液に、窒素下、水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（８１．５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌し、その後、（Ｅ）－３－（３－フルオロ－４－イソシアノベンジリデン）－５－メトキシインドリン－２－オン（５．１０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（１０％～６５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（１．５０ｇ、２８％）を橙色固形物として得た。ＮＯＥＳＹ ＮＭＲ実験により、相対立体化学を確認した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ）。対応するジアステレオ異性体は極性が低く、所与の条件で最初に溶出することが分かった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
２０ｍＬバイアル中、２－フルオロ－４－（（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）ベンゾニトリル（２０．０ｍｇ、６４．９μｍｏｌ）をｔｅｒｔ－アミルアルコール（１０．０ｍＬ）に溶解し、続いてヒドラジン水和物溶液（５０．０μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間還流した。反応物を室温に降温し、シリカを直接混合物に添加し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（０～２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（６０．０ｍｇ、５８％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
工程Ａ．１－ベンジル－５－メトキシインドリン－２，３－ジオン
臭化ベンジル（９．６５ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）を、５－メトキシイサチン（１２．０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２７．５ｇ、１９９ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（２５０ｍＬ）混合物に添加した。混合物を８０℃で１５時間撹拌し、次いで室温に降温した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。これを水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた固形物をヘプタンでトリチュレートし、濾過し、ヘプタンで洗浄することで、表題化合物（１８．２ｇ、定量的収率を固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．１－ベンジル－５－メトキシインドリン－２－オン
ヒドラジン一水和物（８．６４ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル－５－メトキシインドリン－２，３－ジオン（１８．２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４４．１ｍＬ）混合物に添加した。混合物を１４０℃で５時間撹拌し、次いで室温に降温した。混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ Ｈ２ＳＯ４、ブライン（２回）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、表題化合物（１４．０ｇ、８１％）を暗色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｃ．１－ベンジル－６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール
カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２０．５ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（３０．０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１４９ｍＬ）混合物に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで塩化ベンジル（２０．８ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、粗材料を１－ベンジル－６－ブロモ－１Ｈ－インダゾールと２－ベンジル－６－ブロモ－２Ｈ－インダゾールとの混合物として得た。臭化ベンジル（３７．７ｍＬ、３１１ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル－６－ブロモ－１Ｈ－インダゾールと２－ベンジル－６－ブロモ－２Ｈ－インダゾール（３１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）との混合物に添加した。混合物を１５０℃、無溶媒（ｎｅａｔ）で撹拌した。６時間後、臭化ベンジルを、高真空下（真空ポンプ）、１３０℃での蒸留によって取り除いた。残渣をヘプタン中でトリチュレートし、次いで濾過し、ヘプタンで洗浄した。粗材料を一晩、高真空に供することで、表題化合物（２０．６ｇ、６７％を固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．１－ベンジル－６－ビニル－１Ｈ－インダゾール
１－ベンジル－６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（６．３３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（９．１４ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）との、事前に脱気した（窒素で泡立たせることにより）ＤＭＥ／水（３：１）（７０．０ｍＬ）中の混合物を、窒素でパージし、窒素をさらに反応混合物により泡立たせた。ビニルホウ酸ピナコールエステル（４．８２ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７７４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩かけて８０℃に加熱した。混合物をヘプタンで希釈し、水（３回）とブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物４Ｄ（３．８０ｇ、７４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｅ．（Ｓ）－１－（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）エタン－１，２－ジオール
５００ｍＬフラスコに、ＡＤ－ｍｉｘ－ａｌｐｈａ（８３．７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）とｔ－ＢｕＯＨ／水（１：１）（５９８ｍＬ）を添加し、撹拌後に透明な二相混合物が生じた。反応混合物を氷浴で０℃に降温してから、１－ベンジル－６－ビニル－１Ｈ－インダゾール（１４．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で激しく撹拌し、氷浴でゆっくり加温しながら室温に加温させた。反応混合物を９時間撹拌した。反応物を、硫酸ナトリウム９２ｇを少量ずつ添加することでクエンチした。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をブラインとＤＣＭで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液をＤＣＭ（４回）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をトルエン（８０ｍＬ）から再結晶化することで、表題化合物（１２．２ｇ、７６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。９９．１％ ｅｅ。
工程Ｆ．（Ｓ）－１－（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）エタン－１，２－ジイルジメタンスルホネート
（Ｓ）－１－（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）エタン－１，２－ジオール（１２．２ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６．０ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（２２７ｍＬ）溶液を、氷浴中で降温し、メタンスルホニルクロリド（７．７７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくり添加することで処理した。内部温度を最大１１℃に上昇させた。得られた混合物を０℃で撹拌した。６時間後、ＬＣＭＳにより１０％モノメシル化生成物を認めた。メタンスルホニルクロリド０．４００ｍＬとトリエチルアミン０．６００ｍＬを添加した。混合物を１時間撹拌し、完了後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）と１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）により０℃で希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗材料を小型のセライトパッドに通し、ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏの混合物（１：１）で溶出した。溶媒を取り除くことで白色固形物を得た。固形物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中でトリチュレートし、沈殿物を濾過により収取することで、表題化合物（１７．５ｇ、９１％）を白色の結晶固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，７．５Ｈｚ，３Ｈ），５．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｇ．（１Ｒ，２Ｓ）－１’－ベンジル－２－（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
（Ｓ）－１－（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）エタン－１，２－ジイルジメタンスルホネート（２．０３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を、窒素下、氷浴中で降温した。水素化ナトリウム（６７３ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。１－ベンジル－５－メトキシインドリン－２－オン（３．４０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、添加漏斗により滴加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することで、粗生成物を得た。粗生成物を３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃでトリチュレートすることで、表題化合物（２．１０ｇ、５４％）を橙色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
丸底フラスコに撹拌バーを充填し、ＴＨＦ（１１８ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－１’－ベンジル－２－（１－ベンジル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４．００ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に降温し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２３．０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を２０分かけて少量ずつ添加し、次いでＤＭＳＯ（１０．７ｍＬ）を添加した。酸素を溶液により、０℃で１時間泡立たせた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１回）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、エタノールから再結晶化することで、表題化合物（２．５６ｇ、５６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
フラスコ中、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４．４９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１６．７ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（８．３３ｍＬ）に溶解させたＮＢＳ（２．７０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（４０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（３．１２ｇ、６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３８４．０，３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４：Ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
４－ジメチルアミノピリジン（７９．８ｍｇ、６４０μｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３．６１ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４．０ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）、および（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（２．４６ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２４ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより不完全な変換を認めた。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．７５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加し、反応物をさらに１時間撹拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（３．０６ｇ、８２％）を黄色の泡沫状固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３８４．０，３８６．０［Ｍ＋Ｈ－ｂｏｃ］＋。
中間体５：Ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
工程Ａ．Ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－３－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５７ｍｇ、１７１μｍｏｌ）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１０１ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を添加した。乾燥ジオキサン（１７．１ｍＬ）、続いてベンゾフェノンイミン（３１０μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を反応混合物で５分間泡立たせた。バイアルを密封し、反応混合物を油浴中、２時間かけて９０℃に加熱した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。次いで、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（１．０３ｇ、８８％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．Ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１０１ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（１２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（１４．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－３－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１．００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に室温で添加し、反応物を１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０～６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（６４０ｍｇ、８４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１８Ｈ）。
実施例１．ラセミ－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
４ｍＬバイアル中、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５４．０ｍｇ、１６９μｍｏｌ）と４－クロロ－５－メトキシピリミジン（２９．８ｍｇ、２０２μｍｏｌ）を酢酸／水（１：１）（１．００ｍＬ）に溶解した。反応物を１時間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液５ｍＬにそそぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶出）によって精製することで、実施例１（２２．９ｍｇ、３２％）を、凍結乾燥後に白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３３（水のピーク下でｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２．ラセミ－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
実施例２は、実施例１に記載の手順を用いて、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（６０．０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）および４－クロロ－５－メチルピリミジン（２７ｍｇ、２０６μｍｏｌ）から調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶出）によって精製し、濃縮し、次いでＭｅＣＮおよび水から凍結乾燥することで、実施例２（７．７ｍｇ、１０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．６９（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（水のピーク下でｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３．ラセミ－２－｛３－［（５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
実施例３を、実施例１に記載の手順を用いて、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（６０．０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）および４，５－ジクロロピリミジン（３１．３ｍｇ、２０６μｍｏｌ）から調製した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（５～４０％のＭｅＣＮ／ギ酸アンモニウム水性緩衝液、勾配溶出）によって精製することで、実施例３（４．８ｍｇ、６％）を、凍結乾燥後に白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
この化合物は、実施例１に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１０８ｍｇ、２０７μｍｏｌ）および４－クロロ－５－メトキシピリミジン（３６．７ｍｇ、２４９μｍｏｌ）から調製した。Ｂｏｃ基を反応条件中、ｉｎ ｓｉｔｕで切断した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（１０％～３０％のＭｅＣＮ／ギ酸アンモニウム水性緩衝液、勾配溶出）によって精製することで、実施例４（９．６ｍｇ、１１％）を、凍結乾燥後に白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３３（水のピーク下でｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
炉乾燥フラスコに、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（８ｍＬ）とメタノール（８ｍＬ）を添加した。この懸濁液にＫ２ＣＯ３（３．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、モレキュラーシーブ（４．３２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、滴加し、室温で撹拌した。４時間後、反応が完了した。混合物を水中のＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、２時間撹拌した。固形物を濾過により収集し、水で洗浄した。湿潤固形物を冷凍し、凍結乾燥することで、表題化合物（４．４ｇ、７８％の収率）を得た。
工程Ｂ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
炉乾燥フラスコに、４－ジメチルアミノピリジン（９．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、続いて（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（６３７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）、およびＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９６７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加することで、淡黄色の均質な溶液を得た。２時間後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（０％～２５％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、生成物を白色の泡（５Ｂ）（８２２ｍｇ、８８％）として得た。
工程Ｃ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［（５－エトキシピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
５０ｍｌ丸底フラスコに、炭酸セシウム（４１．３ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、５－エトキシピリミジン－４－アミン（９．３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３．７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および乾燥トルエン（４．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を撹拌し、アルゴン（バルーン中）で１０分間パージすることで、緑色懸濁液が生じ、次いでこれを１２０℃に加熱することで、黄色懸濁液を得た。反応物を、出発材料が完全に変換するまで（約７０分）ＬＣＭＳとＴＬＣによりモニタリングし、室温に降温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０％～９０％の酢酸エチル／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（２４．０ｍｇ、５９％）を黄色の油状物として得た。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－［（５－エトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
ＤＣＭ（１．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［（５－エトキシピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（２４．０ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）を包含する５０ｍｌ丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、出発材料が完全に変換するまで（約３時間）ＬＣＭＳによりモニタリングし、アセトニトリルで希釈した。得られた褐色溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、３０～８０％（水中で０．１％のＴＦＡ）／（アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ））によって精製することで、所望の生成物である実施例５（１２．４ｍｇ、７５％）を黄色の膜として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．５８（ｔ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ）２．１０－２．３２（ｍ，２Ｈ）３．２６－３．３０（ｍ，３Ｈ）３．３２－３．３９（ｍ，１Ｈ）４．２７－４．４４（ｍ，２Ｈ）５．５０－５．６１（ｍ，１Ｈ）６．５５－６．６７（ｍ，１Ｈ）６．７６－６．８９（ｍ，１Ｈ）６．９１－７．０４（ｍ，１Ｈ）７．４４－７．６２（ｍ，２Ｈ）８．０３－８．１８（ｍ，１Ｈ）８．３６－８．４９（ｍ，１Ｈ）。
実施例６．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－シクロプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［（５－シクロプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）および５－シクロプロピルピリミジン－４－アミン（９．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）から調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０～９０％）によって精製することで、表題化合物（１７．０ｍｇ、４２％）を黄色の油状物として得た。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－［（５－シクロプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［（５－シクロプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（１７．０ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。得られた褐色溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１０～９０％（水中で０．１％のＴＦＡ）／（アセトニトリル中で０．１％のＴＦＡ））によって精製することで、所望の生成物である実施例６（６．２ｍｇ、５３％）を無色の膜として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ０．８５－０．９７（ｍ，２Ｈ）１．１６－１．３１（ｍ，２Ｈ）１．８７－２．０４（ｍ，１Ｈ）２．１６－２．３２（ｍ，２Ｈ）５．５３－５．６３（ｍ，１Ｈ）６．５８－６．６９（ｍ，１Ｈ）６．７９－６．９０（ｍ，１Ｈ）６．９６－７．０６（ｍ，１Ｈ）７．４８－７．６３（ｍ，２Ｈ）８．１５－８．３０（ｍ，１Ｈ）８．５２－８．６３（ｍ，１Ｈ）。
実施例７．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．Ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－３－（（５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）および４－アミノ－５－クロロピリミジン（２９．３ｍｇ、２１５μｍｏｌ）から調製した。生成物をカラムクロマトグラフィー（２０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（１８．０ｍｇ、１５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－３－（（５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１８ｍｇ、２８．４μｍｏｌ）から調製した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で１０～４０％のＭｅＣＮ）によって精製することで、実施例７（３．０ｍｇ、２４％）を、凍結乾燥後に白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．８５（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），水の下で３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８．（１Ｓ，２Ｒ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．（１Ｓ，２Ｒ）－５’－メトキシ－２－（３－（（５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（８Ａ）
実施例１（１７．０ｍｇ、３９．７μｍｏｌ）を包含するバイアルをキラルＨＰＬＣ分離に供した。分離条件は、カラム：ＡＳ－Ｈ、１０×２５０ｍｍ ５ｕｍ、モード：均一濃度、移動相：６０％のＭｅＯＨ－０．１％の水酸化アンモニウム、４０％の超臨界ＣＯ２、流速：１０ｍＬ／分、背圧：１２０バール、カラム温度：４０℃、実行時間（分）：１６）である。溶出までの第２のピークは表題生成物に相当し、第１のピークは対応するエナンチオマー（１Ｒ、２Ｓ）である。溶液を濃縮し、ＭｅＣＮと水から凍結乾燥することで、表題化合物（１５ａ）（６．７ｍｇ、３９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．６７（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－クロロ－６－モルホリノピリミジン－４－アミン（９Ａ）
反応バイアルにＤＭＳＯ（３．６６ｍＬ）中の４－アミノ－５，６－ジクロロピリミジン（３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）とモルホリン（１４５μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を１６時間かけて６０℃に加熱した。反応混合物を部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０％～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配溶出）によって直接精製することで、表題化合物（９Ａ）（３１８ｍｇ、８１％）を白色結晶として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－クロロ－６－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）、５－クロロ－６－モルホリノピリミジン－４－アミン（２４．２ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８．３ｍｇ、２０５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．４ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（６．０ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）を添加し、窒素でパージした。先に脱気しておいたトルエン（２．０ｍＬ）を添加し、窒素を反応混合物により２分かけて泡立たせた。バイアルを密封し、反応混合物を油浴中、２時間かけて１００℃に加熱した。ＥｔＯＡｃを用いて反応混合物をセライトパッド上で濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０％～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（４９．５ｍｇ、６７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ。
フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－クロロ－６－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（４９．５ｍｇ、６０．７μｍｏｌ）をＤＣＭ（４．４０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４４０μＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間撹拌し、次いで濃縮乾固した。粗残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（１０～４０％のＭｅＣＮ／ギ酸アンモニウム水性緩衝液、勾配溶出）によって直接精製した。所望の画分を合わせて凍結乾燥することで、実施例９（１２．３ｍｇ、３９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３３（水ピークを伴う）（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１０．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）、２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（２２．６ｍｇ、１３７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５．３ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．８ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（７．６ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。先に脱気しておいたトルエン（２．６ｍＬ）を添加し、窒素を反応混合物により２分かけて泡立たせた。バイアルを密封し、反応混合物を油浴中、２時間かけて１００℃に加熱した。次いでＥｔＯＡｃを用いて反応混合物をセライトパッド上で濾過し、粗生成物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくり添加し、反応混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（１０％～４０％のＭｅＣＮ／ギ酸アンモニウム水性緩衝液、勾配溶出）によって精製した。所望の画分を合わせて凍結乾燥することで、実施例１０（４．８ｍｇ、８．０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１１．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）、５－クロロ－６－モルホリノピリミジン－４－アミン（２９．７ｍｇ、１４１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５．３ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．８ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（７．６ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。先に脱気しておいたトルエン（２．５７ｍＬ）を添加し、窒素を反応混合物により２分かけて泡立たせた。バイアルを密封し、反応混合物を油浴中、２時間かけて１００℃に加熱した。ＥｔＯＡｃを用いて反応混合物をセライトパッド上で濾過し、粗生成物を濃縮した。次いで残渣をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液をゆっくり添加し、反応混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（１０％～４０％のＭｅＣＮ／ギ酸アンモニウム水性緩衝液、勾配溶出）によって精製した。所望の画分を合わせて凍結乾燥することで、実施例１１（２３．２ｍｇ、３５％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．５８（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３７９－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－６－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－メトキシ－６－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（１２Ａ）
反応バイアルに、トルエン（１．２ｍＬ）中の４－アミノ－６－クロロ－５－メトキシピリミジン（１００ｍｇ、５９５μｍｏｌ）とピペリジン（１２０μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を１６時間かけて１０５℃に加熱した。次いで溶液を濃縮乾固した。生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（８７．８ｍｇ、７１％）を白色結晶として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－（（５－メトキシ－６－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）、５－メトキシ－６－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（２９．４ｍｇ、１４１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５．３ｍｇ、２５７μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．８ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（７．６ｍｇ、１２．８μｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。先に脱気しておいたトルエン（２．５７ｍＬ）を添加し、窒素を反応混合物により２分かけて泡立たせた。バイアルを密封し、反応混合物を油浴中、２時間かけて１００℃に加熱した。ＥｔＯＡｃを用いて反応混合物をセライトパッド上で濾過し、粗生成物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。ビカーボネートの飽和水溶液を添加し、反応混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で２０～４０％のＭｅＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせて凍結乾燥することで、表題化合物（２３．２ｍｇ、３５％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．５３（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．７６（，１Ｈｓ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．３３（水のピーク下でｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．５４（ｍ，６Ｈ）。
実施例１３．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）および３－メトキシピラジン－２－アミン（１８．６ｍｇ、１４５μｍｏｌ）から調製した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（水中で０～５０％のＭｅＣＮ）によって精製することで、表題化合物（１３）（９．３ｍｇ、２０％）を、凍結乾燥後に黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．５６（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１４．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（６－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
この化合物を実施例５に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）および６－メトキシピリミジン－４－アミン（１６．４ｍｇ、１２８μｍｏｌ）から調製した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で０～５０％のＭｅＣＮ）によって精製することで、表題化合物（１９．６ｍｇ、４３％）を、凍結乾燥後に白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．４３（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（２４０．００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．００当量）と５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－アミン（６１．６５ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１．２当量）との乾燥トルエン（２０．００ｍＬ）混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４７．６７ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４．８０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（２１．９９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１０当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中で０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出することで、表題化合物（８０ｍｇ、３１．３１％）を淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６３９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，１８Ｈ）。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
工程Ａの化合物（６０．００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣（２つのバッチの組合せ、合計０．１２５ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣによって以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で１３％のＢから４０％のＢ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．３５分で精製することで、実施例１５（３０ｍｇ、７２．１０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４３９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６５（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イルアミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）と２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－アミン（５１．３７ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）との乾燥トルエン（５．０ｍＬ）混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０６．３９ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．１０当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１ですすぐ）によって精製することで、表題化合物（２００ｍｇ、９７．８８％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝６３９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．６６（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．６５（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１８Ｈ）。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イルアミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
工程Ａの化合物（２１５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）混合物にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で４２％のＢから５２％のＢ、２５４ｎｍ、ＲＴ１：７．１５分で精製することで、実施例２（８０ｍｇ、５４％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４３９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７４（ｍ，３Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．１５（ｍ，３Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）および３－メトキシピリジン－２－アミン（１７．９ｍｇ、１４１μｍｏｌ）から調製した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で１０～３０％のＭｅＣＮ）によって精製することで、表題化合物（１６．１ｍｇ、２９％）を、凍結乾燥後に白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．４２（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．６６（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３０（水のピーク下でｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）および４－メトキシピリジン－３－アミン（１８．４ｍｇ、１４１μｍｏｌ）から調製した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で１０～４０％のＭｅＣＮ）によって精製することで、表題化合物（９．５ｍｇ、１７％）を、凍結乾燥後に白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．１３（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１９．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシピリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
この化合物を実施例５に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）および３－メトキシピリジン－４－アミン（１６．１ｍｇ、１２６μｍｏｌ）から調製した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（水中で０～３０％のＭｅＣＮ）によって精製することで、表題化合物（６．５ｍｇ、１４％）を、凍結乾燥後に白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．９５（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２０．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．４，５－ジクロロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン
１－メチルピペラジン（２００μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を、４，５，６－トリクロロピリミジン（３３６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９３０μＬ、５．３２ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（７．０ｍＬ）混合物に添加した。反応物を８０℃で１５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃと水を添加し、反応混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で０～５％のＭｅＯＨ）によって精製することで、表題化合物（３１２ｍｇ、７１％）を赤色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－クロロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、４，５－ジクロロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン（３９．２ｍｇ、１５８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９５．８ｍｇ、２８８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３．２ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（８．５ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。先に脱気しておいたトルエン（３．０ｍＬ）を添加し、窒素を反応混合物により２分かけて泡立たせた。バイアルを密封し、反応混合物を油浴中、１．５時間かけて１００℃に加熱した。ＥｔＯＡｃを用いて反応混合物をセライトパッド上で濾過し、粗生成物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（５．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、反応混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で５～３０％のＭｅＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせて凍結乾燥することで、表題化合物（３７．１ｍｇ、５５％）を黄色固形物として得て、これをギ酸塩として特定した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３３（水の下でｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２１．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
この化合物を実施例５に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）および１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（７．３ｍｇ、５８．２μｍｏｌ）から調製した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で０～３０％のＭｅＣＮ）によって精製することで、表題化合物（８．２ｍｇ、３３％）を、凍結乾燥後に白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．３５（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
この化合物を実施例１に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３０．９ｍｇ、５９．４μｍｏｌ）および４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１１．９ｍｇ、６５．３μｍｏｌ）から調製した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で１５～４０％のＭｅＣＮ）によって精製することで、表題化合物（６．９ｍｇ、２５％）を、凍結乾燥後に黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．８９（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＣＨ３Ｏシグナルは水のピークにある。
実施例２３．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－アミン
フラスコ中で、２，５－ジクロロピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８．７ｍＬ）に溶解し、これにナトリウムメトキシド溶液（ＭｅＯＨ中で３０ｗｔ．％、１５０μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７０℃で２時間加熱し（還流）、室温に降温し戻した。一部の変換をＬＣＭＳによって観察したが、反応は完全ではなかった。さらに０．５当量のナトリウムメトキシド溶液（６０μＬ、８６９μｍｏｌ）を添加し、反応物を還流でさらに２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。白色固形物の粗材料（６ａ）を次の工程などに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１５９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３－７．３８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
バイアル中、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０．４ｍｇ、２１６μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．８ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６．３１ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）、５－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－アミン（４１．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）、およびトルエン（２．５０ｍＬ）を添加し、バイアルを脱気し（窒素を溶媒により５分かけて泡立たせる）、密封し、油浴中、１００℃で２時間撹拌した。次いで反応物をフラスコに移し、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（２．５０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌し、続いて濃縮乾固した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で１５～４０％のＭｅＣＮ）によって精製した。所望の画分を合わせて凍結乾燥することで、表題化合物（９．０ｍｇ、１８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．８１（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、（余剰のＭｅＯシグナルは水のピークから分離されない）。
実施例２４．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、１２８μｍｏｌ）および２－メトキシピリジン－３－アミン（１８．６ｍｇ、１４５μｍｏｌ）から調製した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で１０～５０％のＭｅＣＮ）によって精製することで、表題化合物（２８．０ｍｇ、５１％）を、凍結乾燥後に白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２５．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
この化合物を実施例５に記載の手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモ－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）および３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンヒドロクロリド（１５．４ｍｇ、９４．１μｍｏｌ）から調製した。生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で２０～４０％のＭｅＣＮ）によって精製することで、表題化合物（７．４ｍｇ、２０％）を、凍結乾燥後に白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．５４（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２６．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－オール
ＮａＢＨ４（２３．０９ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．３当量）を、７－ブロモ－２Ｈ－１－ベンゾフラン－３－オン（１００．００ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮することで、表題化合物（１００ｍｇ、９７％）を淡黄色固形物として得た。生成物はＬＣＭＳでシグナルを示さなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９０－６．８６（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５６（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：［（７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）オキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン
７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－オール（１００．００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、１．００当量）とイミダゾール（６３．３１ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、２当量）とのＤＭＦ（１．００ｍＬ）混合物に、ＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（１５３．３８ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～１０％のＥＡで溶出することで、表題化合物（１５０ｍｇ、７０．４３％）を無色の油状物として得た。生成物はＬＣＭＳでシグナルを示さなかった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．７２－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．３５（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３６（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル］アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１３０．００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）と［（７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル）オキシ］（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシラン（１４７．２１ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．３０当量）との乾燥ジオキサン（４ｍＬ）混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１０６．０１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２．８７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．４５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１ですすぐ）によって精製することで、表題化合物（１２０ｍｇ、５１．１１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝８９３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６８（ｍ，４Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６６（ｍ，３Ｈ），５．５７－５．５２（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１８Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル］アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル］アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６８．００ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．００当量）のビス（２－アミノエチル）アミン（０．５０ｍＬ）混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝２／１ですすぐ）によって精製することで、表題化合物（５０ｍｇ、９０．０４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６９３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．８１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６６（ｍ，５Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，８Ｈ），６．９５－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７０－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．５２（ｍ，２Ｈ），４．４９－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０９（ｍ，９Ｈ）。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（１－ベンゾフラン－７－イルアミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル］アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（９．００ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（０．５０ｍＬ、０．００６ｍｍｏｌ、０．５８当量）混合物に、ＴＦＡ（０．０５ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３５％のＢから６５％のＢ、２５４ｎｍ、ＲＴ１：６．７３分で精製した。生成物を含有する画分を濃縮することで、表題化合物を白色固形物（２．２ｍｇ、４９．５２％）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４３７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７．２－｛３－［（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン（ジアステレオマーの混合物）
（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル］アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（５０．００ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラエチレングリコール（１．００ｍＬ）混合物に、ＫＦ（５．９７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２０％のＢから３８％のＢ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．６３分で精製した。生成物を含有する画分を濃縮することで、表題化合物（１５ｍｇ、４５．７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４５５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６６－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
実施例２９．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ラセミ混合物をＰＲＥＰ－Ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣによって、次の条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：ＨＥＸ：ＤＣＭ＝３：１（０．１％ＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１５．５分で２０％のＢから２０％のＢ、２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１：９．７９７分、ＲＴ２：１３．１５７分で分離した。第１の生成物含有画分を収集し、真空下で回転蒸発させ（ｒｏｔｏ－ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）、一晩かけて凍結乾燥することで、実施例４（５ｍｇ）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４５５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６６－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ）。第２の生成物含有画分を収集し、真空下で回転蒸発させ、一晩かけて凍結乾燥することで、実施例５（３．９ｍｇ）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４５５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６７－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゾール－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ベンジル（２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－イル）カルバメート
炉乾燥フラスコに、２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、続いて１，４－ジオキサン（７．０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．８４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）、およびジフェニルホスホラジデート（０．４２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱し、この最中に溶液は暗褐色に変色した。混合物をカラムクロマトグラフィー（２０％～３０％のアセトン／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（２２０ｍｇ、５２％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－アミン
ベンジル（２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－イル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）のエタノール（９．０ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４４ｍｇ）を添加した。雰囲気をアルゴンに置き換え、次いで水素に置き換えた。反応混合物を水素雰囲気下で２．５時間撹拌した。セライトパッド上での濾過によって触媒を取り除き、エタノールですすいだ。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０％～１０％のメタノール／ＤＣＭ、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（９０ｍｇ、８５％）を赤紫色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
炉乾燥フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（６３．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－アミン（１３．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（５．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２．０ｍＬ）を添加した。アルゴンを１０分間泡立たせることで混合物を脱気した。この時点で、Ｃｓ２ＣＯ３（６５．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を室温に降温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０．５％～７％のメタノール／ＤＣＭ、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（１０ｍｇ、１６％）を黄色の泡として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ。
炉乾燥フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］オキサゾール－７－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（０．４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。この時点で、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１５％～４５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ改質剤、勾配溶出）によって精製することで、実施例３０（５．７ｍｇ、６６％）を、凍結乾燥後に白色の非晶質固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ＝７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．１７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３５－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１６（ｍ，２Ｈ）。交換可能なプロトンは観察されなかった。
実施例３１．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（３００．００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）混合物に、ＴＢＡＦ（１３１．７４ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。２５℃で２時間撹拌後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１ですすぐ）によって精製することで、表題化合物（７ａ）（２００ｍｇ、９０．９４％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６５５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３－オキソ－２Ｈ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（５０．００ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）混合物に、ＩＢＸ（４２．７７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１ですすぐ）によって精製することで、表題化合物（３５ｍｇ、６６．７１％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６５３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１８Ｈ）。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－［３－［（３－オキソ－２Ｈ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３－オキソ－２Ｈ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（２５．００ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１．００ｍＬ）混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ，３０Ａ、１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２８％のＢから４２％のＢ、検出器：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．２７分で精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮することで、実施例３１（３．３ｍｇ、１８．８５％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４５３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．１６－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例３２．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－アミン
フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－アミン（４００．００ｍｇ、２．９８２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（８ｍＬ）混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００．００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、０．１３当量）を添加した。反応混合物を１気圧のＨ２雰囲気で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（４００ｍｇ、９８．５２％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１３７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１８－３．０８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イルアミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（６．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１９０．００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－アミン（４９．１６ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９６．０７ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．５５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１当量）とＸａｎｔＰｈｏｓ（１７．４１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中で７％のＭｅＯＨにより溶出することで、表題化合物（１６０ｍｇ、８３．１３％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６４０．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イルアミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イルアミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１６０．００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．００ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７３２ｍｍｏｌ、２６．９１当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＲＰフラッシュによって精製し、水中で４５％のＡＣＮ（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により溶出することで、実施例３２（４０ｍｇ、３６．３９％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４４０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３２（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３３．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
実施例３４．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジ）オキシ］メチル］－７－クロロ－２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン
ＤＭＦ（４．００ｍＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）中の［７－クロロ－２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル］メタノール（５００．００ｍｇ、２．６９４ｍｍｏｌ、１．００当量）とイミダゾール（２２０．０７ｍｇ、３．２３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）との撹拌混合物に、ｔ－ブチルジメチルクロロシラン（４８７．２２ｍｇ、３．２３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮することで、粗製の表題化合物（１．０ｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３００．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．Ｎ－（３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，１－ジフェニルメタンアミン
トルエン（５．００ｍＬ、４．６９９ｍｍｏｌ、２８．１８当量）中の３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－７－クロロ－２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン（３００．００ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、１．００当量）とジフェニルメタンアミン（３６．２６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．２０当量）との撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＮａ（１３４．６０ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ、１．４０当量）、ＢＩＮＡＰ（１２．４６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３６．６４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．０４当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮することで、４００ｍｇの粗製の表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４４５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－アミン
ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の、Ｎ－（３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル）－１，１－ジフェニルメタンアミン（４００．００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、１．００当量）とＮＨ２ＯＨ（水中で５０％、０．５０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）により溶出することで、表題化合物（１７７ｍｇ、７０．１６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２８１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５２（ｍ，１Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５－メトキシ－２－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－１－カルボキシレート（１５０．００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．００当量）と３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－アミン（７９．９４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１５４．７９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１３．７４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（２４．５９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８５℃で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮することで、１００ｍｇの粗製の表題化合物を得た。得られた粗混合物は、さらに精製を行うことなく次の工程に直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７８４．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［［３－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
粗製のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、１当量）の撹拌混合物に、ＤＣＭ（３．００ｍＬ）とＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ ｐｒｅｐ Ｃ１８ ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０、５μｍ、移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で５％のＢから４０％のＢ、２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．１２分で精製することで、表題化合物（５５ｍｇ、９１．８４％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５３（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５４（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．７７－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｆ：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
および（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ラセミ（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［［３－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ，３Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オンを分取キラルＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、２×２５ｃｍ、５μｍ、移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．２％ＤＥＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ：ＤＣＭ＝１：１－－ＨＰＬＣ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：１２分で６０％のＢから６０％のＢ、波長：２２０／２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．６０３、ＲＴ２（分）：８．５７１で分離することによって、（第１のピーク）実施例３４（１３．９ｍｇ）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，３Ｈ），４．８２－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．３４（ｓ，１Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１６（ｍ，１Ｈ）。さらに、第２のピークである他のジアステレオマー（１１．３ｍｇ）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，３Ｈ），４．８２－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．３６－３．３４（ｓ，１Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例３５．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン）
６－クロロピリミジン－４－アミン（５１６．００ｍｇ、３．９８３ｍｍｏｌ、１．００当量）と３－メトキシアゼチジンヒドロクロリド（５９０．６７ｍｇ、４．８００ｍｍｏｌ、１．２０当量）とのＴＨＦ（２０．００ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（８０６．０８ｍｇ、７．９６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＲＰフラッシュによって精製し、水中で１０％のＡＣＮ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）により溶出することで、表題化合物（２００ｍｇ、２７．８６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［［６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン）（３５．００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１．００当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１３４．９１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１．１当量）とのトルエン（３．００ｍＬ）混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２６．５６ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７．７８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１１．２４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で取り除き、残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１ですすぐ）によって精製することで、表題化合物（８８ｍｇ、６２．９５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６８４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３８（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１８Ｈ）。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－［［６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［［６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。生成物を次の条件：カラム：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で１８％のＢから３５％のＢ、検出器：２５４および２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．４３分で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、実施例３５（３２．３ｍｇ、４５．７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３６．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のアゼチジン－３－オール（１．０９ｇ、１４．９１２ｍｍｏｌ、１．００当量）とｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２．２５ｇ、１４．９１２ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４．８２ｇ、３７．２８０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３により中性化してｐＨ８とした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（１２ａ）（１．５ｇ、５３．６９％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．５０－４．５３（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．５２（ｓ，２Ｈ），０．８５－０．８７（ｍ，９Ｈ），０．０２－０．０４（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ．６－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル］ピリミジン－４－アミン
ＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン（２９９．３７ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）と６－クロロピリミジン－４－アミン（１３８．００ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌混合物に、ＴＥＡ（１６１．４０ｍｇ、１．５９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで室温に降温した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）により溶出することで、表題化合物（２５６ｍｇ、８５．６９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２８１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－［［５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
６－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル］ピリミジン－４－アミン（６０．００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１．００当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１３５．１０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１当量）とのトルエン（２．５０ｍＬ）混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３９．４１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．５９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．３８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で取り除き、残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＥＡ／ＰＥ＝１／１により溶出することで、表題化合物（１００ｍｇ、５６．６４％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７８４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２４（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１８Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－［［５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］（メチル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（１００．００ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をさらに次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：７分で１０％のＢから４０％のＢ、検出器：２５４＆２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．２７分で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、実施例３６（３３．４ｍｇ、５８．１２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４７０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３８（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５９－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３７．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
工程Ａ．５－（６－クロロ－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＭＳＯ（３．７ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（２００．０ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）を包含する５０ｍｌ丸底フラスコに、（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンヒドロクロリド（１：１）（１６７．２ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）とＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．５０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、撹拌し、出発材料が完全に変換するまで（約８０分）ＬＣＭＳによりモニタリングした。次いで反応混合物を室温に降温し、ＥｔＯＡｃと水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０～５０％）によって精製することで、表題化合物（２２８．０ｍｇ、８０％）を白色固形物として得た。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［［５－メトキシ－６－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
５０ｍｌ丸底フラスコに、炭酸セシウム（３７．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）、Ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、５－（６－クロロ－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（１５．４ｍｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（３．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、および乾燥トルエン（２．９ｍＬ）を添加した。反応混合物を撹拌し、アルゴン（バルーン中）で１０分間パージすることで緑色の懸濁液が生じ、次いでこれを１２０℃に加熱することで、黄色の懸濁液を得た。出発材料が完全に変換するまで（約５時間）反応物をＬＣＭＳとＴＬＣによりモニタリングし、室温に降温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０～５０％）によって精製することで、表題化合物（１６．０ｍｇ、３８％）を黄色の油状物として得た。
工程Ｃ。
この化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［［５－メトキシ－６－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（１６．０ｍｇ、０．０２００ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）から調製した。得られた褐色溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１０～９０％（水中で０．１％のＴＦＡ）／（アセトニトリル中で０．１％のＴＦＡ））によって精製することで、実施例３７（７．８ｍｇ、６７％）を無色の膜として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ２．０８－２．１４（ｍ，２Ｈ）２．１５－２．２７（ｍ，５Ｈ）３．３４－３．３６（ｍ，３Ｈ）３．７０－３．７５（ｍ，２Ｈ）３．７９－３．８４（ｍ，５Ｈ）４．９８－５．０３（ｍ，２Ｈ）５．６１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８－７．５１（ｍ，１Ｈ）７．８７－７．９１（ｍ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）、ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］ピリミジン－４－アミン
ＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中の６－クロロピリミジン－４－アミン（６００．００ｍｇ、４．６３１ｍｍｏｌ、１．００当量）と２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エタノール（１２２４．９９ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、１．５０当量）との撹拌混合物に、ＮａＨ（２２２．２９ｍｇ、９．２６２ｍｍｏｌ、２．００当量、鉱油中で６０％）を窒素雰囲気下、０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌し、次いで室温に降温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）により室温でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＣＡＮ、６０分で３０％～７０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製することで、表題化合物（１６４ｍｇ、１３．１４％）を桃色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２７０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，９Ｈ），０．１２－０．０３（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］ピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５－メトキシ－２－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－１－カルボキシレート
トルエン（３ｍＬ）中の６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］ピリミジン－４－アミン（５１．１５ｍｇ、１．２当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５－メトキシ－２－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１．００当量）との撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．５０ｍｇ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（９．１６ｍｇ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０３．２６ｍｇ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を降温して濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（１０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）により溶出することで、表題化合物（１１０ｍｇ、８９．８６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ［ＥＳＩ ＋ｖｅイオン］＝７７３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エトキシ］ピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５－メトキシ－２－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－１－カルボキシレート（１３０．００ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（２．００ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１０当量）とのＤＣＭ（１０．００ｍＬ）混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により中性化することでｐＨ７とした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ，３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１０分で１５％のＢから３０％のＢ、３０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１：８．５分で精製することで、実施例３８（８．２ｍｇ、２５．９４％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４５９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４２（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）。
実施例３９．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
工程Ａ．４－（６－アミノピリミジン－４－イル）－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
２０ｍＬバイアル中に、６－クロロピリミジン－４－アミン（３００．００ｍｇ、２．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）と１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（９３９．１１ｍｇ、６．９４７ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。室温に降温後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）により溶出することで、表題化合物（１１０ｍｇ、１９．２１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２２９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０６（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［［６－（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５－メトキシ－２－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－１－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－（６－アミノピリミジン－４－イル）－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（４３．３８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２０当量）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．５０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（９．１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌し、次いで室温に降温した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（１００ｍｇ、８６．２９％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７３２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．０８（ｍ，８Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１８Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ）。
工程Ｃ．４－［６－（［６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル］アミノ）ピリミジン－４－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
ＤＣＭ（０．８０ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［［６－（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００．００ｍｇ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２０％のＢから３２％のＢ、２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．０５分で精製することで、実施例３９（１５．１ｍｇ）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５３２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１６（ｍ，５Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ）。
実施例４０．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－アミン
６－クロロピリミジン－４－アミン（５１６．００ｍｇ、１当量）の１，４－オキサゼパン（３．００ｍＬ）混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物をＲＰフラッシュによって精製し、水中で１０％のＡＣＮ（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）により溶出することで、表題化合物（３００ｍｇ、３８．７８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝１９５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，４Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［［６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１．００当量）と６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－アミン（７３．８２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．２当量）とのトルエン（５．００ｍＬ）混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０６．３９ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．１当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で取り除き、残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＥＡ／ＰＥ＝１／１により溶出することで、表題化合物（８０ｍｇ、３４．３９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６９８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２７（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．７１（ｍ，６Ｈ），３．６６－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，１Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｓ，１８Ｈ）。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－［［６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［［６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２０％のＢから４５％のＢ、検出器：２５４＆２２０ｎｍ、ＲＴ１：５．７３分で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、実施例４０（１９．３ｍｇ、３３．５０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４９８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８８（ｍ，２Ｈ）。
実施例４１．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－メチル－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．６－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
メタノール（１００ｍＬ）を含有する炉乾燥フラスコに、０℃でナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２．２ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を２０分かけて４回に分け添加した。この溶液に、アセトイミドアミドヒドロクロリド（４．５ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）とジメチルメトキシマロネート（７．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間加熱還流し、次いで０℃に降温した。反応混合物を濃ＨＣｌで酸性にし、得られた固形物を真空濾過により収集した。湿潤材料を冷凍して凍結乾燥することで、表題化合物（２．４ｇ、３０％）をベージュ色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．４，６－ジクロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン
マイクロウェーブチューブに、６－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２．４０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（１．９４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）、および塩化ホスホリル（１２．７ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロウェーブリアクタ中、１時間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた材料をカラムクロマトグラフィー（０％～２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（２．６ｇ、８７％）を白色固形物として得た。
工程Ｃ．４－（６－クロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）モルホリン
炉乾燥フラスコに、４，６－ジクロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、続いてエタノール（３０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に降温し、モルホリン（０．５４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０％～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（９０９ｍｇ、７２％）を白色の結晶固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－メトキシ－２－メチル－６－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
炉乾燥フラスコに、４－（６－クロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）モルホリン（２８．１ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０５７６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（５．６ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）を添加した。アルゴンを１０分間泡立たせることで混合物を脱気した。この時点で、Ｃｓ２ＣＯ３（３７．６ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を室温に降温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０％～５０％のアセトン／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（２５ｍｇ、５９％）を白色の泡として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ
炉乾燥フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－メトキシ－２－メチル－６－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（１．７ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（２０％～４０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ改質剤、勾配溶出）によって精製することで、実施例４１（８．１ｍｇ、４５％）を、凍結乾燥後に白色の非晶質固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，８Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４２．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－（６－クロロ－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン
この化合物を、４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（２００．０ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（６３．４ｍｇ、０．０８ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）から調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０～５０％）によって精製することで、表題化合物（１７９．０ｍｇ、８０％）を白色固形物として得た。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－［［６－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）および５－（６－クロロ－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン（１２．１ｍｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）から調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０～８０％）によって精製することで、表題化合物（３．０ｍｇ、７．６％）を黄色の油状物として得た。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－［［６－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－［［６－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（３．０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）から調製した。得られた褐色溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１０～９０％（水中で０．１％のＴＦＡ）／（アセトニトリル中で０．１％のＴＦＡ））によって精製することで、所望の生成物である実施例４２（１．７ｍｇ、８１％）を無色の膜として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ２．１５－２．２２（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，４．８０Ｈｚ，１Ｈ）２．５３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．３３－３．３８（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．４２－４．５９（ｍ，４Ｈ）５．５５－５．６３（ｍ，１Ｈ）６．５８－６．６６（ｍ，１Ｈ）６．７８－６．８９（ｍ，１Ｈ）６．９６－７．０８（ｍ，１Ｈ）７．４２－７．５０（ｍ，１Ｈ）７．８０－７．９１（ｍ，１Ｈ）８．１１－８．１９（ｍ，１Ｈ）、ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．１－（６－クロロ－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール
この化合物を、４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（２００．０ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）およびアゼチジン－３－オールヒドロクロリド（１２２．４ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）を用いて調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０～１００％）によって精製することで、表題化合物（２１６．０ｍｇ、９０％）を白色固形物として得た。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル－［１－（６－クロロ－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］オキシ－ジメチル－シラン
ＤＣＭ（３．３ｍＬ）中の１－（６－クロロ－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－オール（１４３．０ｍｇ、０．６６００ｍｍｏｌ）を包含する５０ｍｌ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１１９．９ｍｇ、０．８０００ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１１２．９ｍｇ、１．６６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌し、出発材料が完全に変換するまで（約８０分）ＬＣＭＳによりモニタリングし、室温に降温し、ＥｔＯＡｃと水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０～５０％）によって精製することで、表題化合物（１８０．０ｍｇ、８２％）を無色の油状物として得た。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［［６－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシアゼチジン－１－イル］－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（５ｃ）
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル－［１－（６－クロロ－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル）アゼチジン－３－イル］オキシ－ジメチル－シラン（２０．９ｍｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）から調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０～５０％）によって精製することで、表題化合物（６．０ｍｇ、１３％）を黄色の油状物として得た。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－［［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［［６－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシアゼチジン－１－イル］－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（６．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）から調製した。得られた褐色溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２０～４０％（水中で０．１％のＴＦＡ）／（アセトニトリル中で０．１％のＴＦＡ））によって精製することで、所望の生成物である実施例４３（２．３ｍｇ、６２％）を無色の膜として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ２．１６－２．２１（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．３３－３．３８（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．１６－４．２７（ｍ，２Ｈ）４．６１－４．８６（ｍ，３Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）、ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．４－（６－クロロ－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン
この化合物を、４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（２００．０ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）と１，４－オキサゼパン（１１３．０ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）を用いて調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０～５０％）によって精製することで、表題化合物（２０３．０ｍｇ、７５％）を無色の油状物として得た。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［［５－メトキシ－６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）および４－（６－クロロ－５－メトキシ－ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン（１４．７ｍｇ、０．０６０５ｍｍｏｌ）から調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０～６０％）によって精製することで、表題化合物（１３．０ｍｇ、３１％）を黄色の油状物として得た。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－［３－［［５－メトキシ－６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［［５－メトキシ－６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（１３．０ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）から調製した。得られた褐色溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１０～９０％（水中で０．１％のＴＦＡ）／（アセトニトリル中で０．１％のＴＦＡ））によって精製することで、実施例４４（６．８ｍｇ、７２％）を無色の膜として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．９８－２．０５（ｍ，２Ｈ）２．１６－２．２１（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｓ，３Ｈ）３．３４－３．３８（ｍ，１Ｈ）３．７７－３．８１（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．８７（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）４．０４－４．１７（ｍ，４Ｈ）５．６０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，０．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）、ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．４－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピリミジン
この化合物を４，６－ジクロロピリミジン（２００．０ｍｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）およびアゼチジン（７６．６ｍｇ、０．０９ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）から調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０～５０％）によって精製することで、表題化合物（１４８．０ｍｇ、６５％）を白色固形物として得た。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－［［６－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（３６．０ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）および４－（アゼチジン－１－イル）－６－クロロ－ピリミジン（１２．３ｍｇ、０．０７００ｍｍｏｌ）から調製した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０～９０％）によって精製することで、表題化合物（５．０ｍｇ、１１％）を黄色の油状物として得た。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－［［６－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
この化合物を、実施例５に記載の手順を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－［［６－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（５．０ｍｇ、０．００４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．０６ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）から調製した。得られた褐色溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１０～９０％（水中で０．１％のＴＦＡ）／（アセトニトリル中で０．１％のＴＦＡ））によって精製することで、所望の生成物である実施例４５（１．４ｍｇ、４０％）を無色の膜として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ２．１５－２．２０（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，４．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．４９－２．５９（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．３３－３．３７（ｍ，１Ｈ）４．１６－４．４４（ｍ，４Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）５．８２－６．３４（ｍ，１Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）、ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）４５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．６－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル］－５－クロロピリミジン－４－アミン
６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（１１０．００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１．００当量）とＮＣＳ（６２．８５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）とのＡｃＯＨ（０．６０ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）により溶出することで、表題化合物（７０ｍｇ、５６．６８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３１５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６１（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ。
トルエン（５．００ｍＬ）中の６－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル］－５－クロロピリミジン－４－アミン（４７．７７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．２０当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５－メトキシ－２－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－１－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．３４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．６１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（８２．６２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。生成物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製しＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）により溶出することで、表題化合物（１５ｍｇ、１４．９６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝８１８．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
工程Ｂの化合物（８０．００ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（０．２０ｍＬ）とのＤＣＭ（１ｍＬ）混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ（５ｍｍ、ＮＨ４ＨＣＯ３）、勾配：６０分で１０％～５０％で精製することで、実施例４６（５．０３ｍｇ、１０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５０４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６８（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４３（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．５０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４７．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－クロロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン
６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（２００．００ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ、１．００当量）とＮＣＳ（１７７．８４ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ、１．２当量）とのＡＣＮ（１０．００ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物を、室温で水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ ／ＭｅＯＨ（１０／１）により溶出することで、表題化合物（２２０ｍｇ、９２．３５％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝２１５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．１７（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［［５－クロロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５－メトキシ－２－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－１－カルボキシレート
トルエン（２．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５－メトキシ－２－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－１－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）と５－クロロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（４０．７９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．５０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（９．１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。水（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）により溶出することで、表題化合物（６２ｍｇ、５４．５１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ＝７１８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，４Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１８Ｈ）
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［［５－クロロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［［５－クロロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５－メトキシ－２－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－１－カルボキシレート（６２．００ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（２．００ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．２０当量）とのＤＣＭ（４．００ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％のＢから４８％のＢ、２５４ｎｍ、ＲＴ１：７．２８分で精製することで、実施例４７（２５．０ｍｇ、５５．９１％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，７Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）。
実施例４８．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
実施例４９．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［４－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．４－（２，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）モルホリン
２，４，６－トリクロロ－５－メトキシピリミジン（２００．００ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、１．００当量）とモルホリン（９７．９６ｍｇ、１．１２４ｍｍｏｌ、１．２当量）とのＴＨＦ（５ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。室温で水（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって、次の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０μｍ、８０ｇ、移動相Ａ：水（さらに５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：４０ｍＬ／分、勾配：２０分で４０％のＢから６０％のＢ、検出器：２５４ ｎｍで精製した。所望の生成物を含有する画分を５４％のＢで収集し、減圧下で濃縮することで、表題化合物（１３０ｍｇ、５２．５３％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝２６３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．９４－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［［２－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１６ｂ）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（４－クロロ－５－メトキシ－６－モルホリノピリミジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレートとの混合物
トルエン（１．２５ｍＬ）中の４－（２，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）モルホリン（３０．３４ｍｇ、１．２０当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５－メトキシ－２－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－１－カルボキシレート（５０．００ｍｇ、１．００当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．７９ｍｇ、０．１０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５．５６ｍｇ、０．１０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（６２．６５ｍｇ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １／１）によって精製することで、表題化合物の混合物（５０ｍｇ、７０％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝７４８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（２－クロロ－５－メトキシ－６－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンおよび（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［［４－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（２．００ｍＬ）およびＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の工程Ｂの化合物（５０．００ｍｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２０％のＢから５０％のＢ、２２０ｎｍ、ＲＴ１：７．３０分、ＲＴ２：７．７５分）で精製することで、実施例４８（８．１ｍｇ）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝５４８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６７（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ）。実施例４９の化合物（８．２ｍｇ）も、ＨＰＬＣによる画分の収集によってオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝５４８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４６（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，６Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，３Ｈ）３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例５０．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．４－ブロモ－３－メトキシ－１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピラゾール
４－ブロモ－３－メトキシ－１Ｈ－ピラゾール（５００．００ｍｇ、２．８２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１０４．４７ｍｇ、３．３９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を２５℃で添加した。３０分間の撹拌後、２－（２－ブロモエトキシ）オキサン（７０８．７５ｍｇ、３．３９０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（７５０ｍｇ、８２．６５％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝３０５．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７５－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．５２（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（［３－メトキシ－１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピラゾール－４－イル］アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
乾燥ジオキサン（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１１０．００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－ブロモ－３－メトキシ－１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピラゾール（７７．３８ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３７．６９ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＥＰｈｏｓ（２２．６０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびＥＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３８．８２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．２０当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１ですすぐ）によって精製することで、表題化合物（１５ｍｇ、９．０５％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝７４５．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［［１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．４０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．２０ｍＬ）、およびＴＨＦ（０．４０ｍＬ）の混合物溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（［３－メトキシ－１－［２－（オキサン－２－イルオキシ）エチル］ピラゾール－４－イル］アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１４．００ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分で１５％のＢから３５％のＢ、検出器：２５４＆２２０ｎｍ、ＲＴ１：８．６２分で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、実施例５０（２．７ｍｇ）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４６１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例５１．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－シクロプロピル－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２－シクロプロピル－６－ヒドロキシ－５－メトキシ－３Ｈ－ピリミジン－４－オン
ナトリウム２－メチルプロパン－２－オレート（１．４８ｇ、１５．４１９ｍｍｏｌ、２．５０当量）をＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）に０℃で２０分かけて少量ずつ添加した。この溶液に１，３－ジメチル２－メトキシプロパンジオエート（０．１０ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，３－ジメチル２－メトキシプロパンジオエート（１．００ｇ、６．１６７ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびシクロプロパンカルボキシミドアミド（０．５２ｇ、６．１６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物を１２時間加熱還流し、次いで０℃に降温した。ＰＨを濃ＨＣｌで約４に調整し、濾過した。固形物を収集して凍結乾燥することで、粗製の表題化合物（５００ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝１８３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．４，６－ジクロロ－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン
粗製の２－シクロプロピル－６－ヒドロキシ－５－メトキシ－３Ｈ－ピリミジン－４－オン（５００．００ｍｇ）のＰＯＣｌ３（５．００ｍＬ）混合物を、１００℃で３時間撹拌した。室温に降温後、混合物溶液を、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に滴加した。混合物をＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～２０％のＥＡで溶出することで、表題化合物（３７０ｍｇ）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝２１９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ．４－（６－クロロ－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）モルホリン
４，６－ジクロロ－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン（３７０．００ｍｇ、１．６８９ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＥＡ（２０５．０９ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）とのＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）混合物に、モルホリン（１７６．５７ｍｇ、２．０２７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を移動させ、残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡで溶出することで、表題化合物（２８０ｍｇ、５８．３９％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝２７０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ３．８２－３．７３（ｍ，８Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０４－０．９４（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－シクロプロピル－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
乾燥ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－（６－クロロ－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）モルホリン（４９．７４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１００．１４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、２当量）、ＣＰｈｏｓ（１３．４２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３１．８１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．２当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（６０ｍｇ、５１．７９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝７５４．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［［１－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシピラゾール－４－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－シクロプロピル－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６０．００ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、４時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分で３５％のＢから５５％のＢ、検出器：２５４＆２２０ｎｍ、ＲＴ１：８．６２分で精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、実施例５１（２７．１ｍｇ、７７．２８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝５５４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ），０．７９－０．７７（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６８（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）－２，６－ジメチルモルホリン
炉乾燥フラスコに、４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（１．００ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＳＯ（１９ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、およびシス－２，６－ジメチルモルホリン（０．６４ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、このときに飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（１．３０ｇ、９０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
炉乾燥フラスコに、（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（３６．４ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－ｂｉｎａｐ Ｐｄ Ｇ４（１３．５ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８．４０ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５７．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（３．４ｍＬ）を添加した。アルゴンを１０分間泡立たせることで混合物を脱気した。この時点で、反応混合物を２時間かけて７０℃に加熱した。反応混合物を室温に降温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０％～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（３０ｍｇ、３０％）を白色の泡として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ。
炉乾燥フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（６－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（２．０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（２０％～４０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ改質剤、勾配溶出）によって精製することで、実施例５２（８．０ｍｇ、３７％）を、凍結乾燥後に白色の非晶質固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．９９－１２．６０（ｍ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５３．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－クロロ－６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
工程Ａ．４－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド
炉乾燥フラスコに、５，６－ジクロロ－４－ピリミジンアミン（１．００ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）、続いてトルエン（９．０ｍＬ）とチオモルホリンジオキシド（０．８５０ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間かけて８０℃に加熱し、次いで室温に降温した。次いで反応物を白色固形物に濃縮することで、表題化合物（７００ｍｇ、４４％）を白色の非晶質固形物として得た。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－クロロ－６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
炉乾燥フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（１０２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、４－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（４５ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１５．６ｍｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（１．６ｍＬ）を添加した。アルゴンを１０分間泡立たせることで混合物を脱気した。この時点で、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を室温に降温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０％～５０％のアセトン／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（３０ｍｇ、２４％）を白色の泡として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ。
炉乾燥フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－クロロ－６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（２．０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（２０％～４０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ改質剤、勾配溶出）によって精製することで、実施例５３（５．０ｍｇ、２３％）を、凍結乾燥後に白色の非晶質固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５５（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５４．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
工程Ａ．４－（６－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド
炉乾燥フラスコに、４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（１．００ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＳＯ（１９ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１６ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）、およびチオモルホリンジオキシド（０．７５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、このときに飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５％～３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（９７３ｍｇ、６３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．Ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
炉乾燥フラスコに、４－（６－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（７４．７ｍｇ、０．２６８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１３．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン（１．３ｍＬ）を添加した。アルゴンを１０分間泡立たせることで混合物を脱気した。この時点で、Ｃｓ２ＣＯ３（８７．６ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を室温に降温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０％～８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配溶出）によって精製することで、表題化合物（１９ｍｇ、１９％）を白色の泡として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ。
炉乾燥フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（１９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（１．２５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この時点で、混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（２０％～４０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ改質剤、勾配溶出）によって精製することで、実施例５４（１０ｍｇ、７１％）を、凍結乾燥後に白色の非晶質固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．２２－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５５．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－アミン（２０００．００ｍｇ、９．８０３ｍｍｏｌ、１．００当量）とＢｏｃ２Ｏ（３２０９．０９ｍｇ、１４．７０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）との撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（１１９．７６ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、０．１０当量）とＮａＯＨ（７８４．１５ｍｇ、１９．６０６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（６０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２５ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（３：１）により溶出することで、表題化合物（１．７ｇ、４２．５％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン－１００）＝４０３．８５［Ｍ＋Ｈ－１００］＋
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－｛５－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－３－メトキシピラジン－２－イル｝カルバメート
ＤＭＦ（１５ｍＬ、１９３．８２６ｍｍｏｌ、７９．１５当量）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（９９０ｍｇ、２．４４９ｍｍｏｌ、１．００当量）とトリブチル［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］スタンナン（１７６８．８５ｍｇ、４．８９８ｍｍｏｌ、２当量）との撹拌混合物に、ＬｉＣｌ（３６３．３７ｍｇ、８．５７２ｍｍｏｌ、３．５当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７１．８９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に降温した。室温で水（１５ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出することで、表題化合物（７３０ｍｇ、７５．３８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝３９６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，２１Ｈ）。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［５－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシピラジン－２－イル］カルバメート
ＴＨＦ（５．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－｛５－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－３－メトキシピラジン－２－イル｝カルバメート（７２０．００ｍｇ、１．８２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、水（６．５５ｍＬ）中の酢酸水銀（６９６．２６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で１５分間撹拌した。この混合物に飽和Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（５．４４ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２７５．５３ｍｇ、７．２８４ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で滴加した。得られた混合物を室温でさらに２０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）により溶出することで、表題化合物（６００ｍｇ、８９．２１％）を無色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝３７０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．９３（ｓ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，６Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－３－メトキシピラジン－２－イル）カルバメート
ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［５－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシピラジン－２－イル］カルバメート（１６６．００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、１Ｈ－イミダゾール（７３．４２ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、２．４０当量）とＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（８１．２７ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。室温で水（１５ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６／１）により溶出することで、表題化合物（１０５ｍｇ、４８．３１％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４８４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－３－メトキシピラジン－２－アミン
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－３－メトキシピラジン－２－イル）カルバメート（５６０．００ｍｇ、１当量）と１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（２０．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）により溶出することで、表題化合物（２３７ｍｇ、７２．２２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝２８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３３（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，５Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｆ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）と６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－３－メトキシピラジン－２－アミン（５３．８６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２０当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．５０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（９．１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌し、室温に降温した。室温で水（５ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）により溶出することで、表題化合物（８４ｍｇ、６７．４０％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝７８７．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（８４．００ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、２５２．２７当量）とのＤＣＭ（４．００ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）で希釈した。この混合物にＫ２ＣＯ３（５０．００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、３．３９当量）を室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２０％のＢから４５％のＢ、２５４ｎｍ、ＲＴ１：６．５８分）で精製することで、実施例５５（２１．５ｍｇ、４２．６３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４７３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５１（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）。
実施例５６．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（６－クロロ－３－メトキシピラジン－２－イル）カルバメート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－クロロ－３－メトキシピラジン－２－アミン（１５００．００ｍｇ、９．４００ｍｍｏｌ、１．００当量）とＢｏｃ２Ｏ（３０７７．３７ｍｇ、１４．１００ｍｍｏｌ、１．５当量）との撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（１１４．８４ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、０．１当量）とＥｔ３Ｎ（１９０２．４３ｍｇ、１８．８０１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（４：１）により溶出することで、表題化合物（２．８ｇ、８２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２０４．１［Ｍ＋Ｈ－１００－５６］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［６－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－３－メトキシピラジン－２－イル］カルバメート
ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（６－クロロ－３－メトキシピラジン－２－イル）カルバメート（４１０．００ｍｇ、１．１３９ｍｍｏｌ、１．００当量）とＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７９．９８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、０．１０当量）との撹拌混合物に、トリブチル［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］スタンナン（８２３．０５ｍｇ、２．２７８ｍｍｏｌ、２．００当量）とＬｉＣｌ（１６９．０８ｍｇ、３．９８７ｍｍｏｌ、３．５０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に降温した。室温で水（１５ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって、次の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０μｍ、１２０ｇ、移動相Ａ：水（さらに５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：５０ｍＬ／分、勾配：１５分で５０％のＢから６０％のＢ、検出器：２５４ｎｍで精製した。所望の生成物を含有する画分を６１％のＢで収集し、減圧下で濃縮することで、表題化合物（４００ｍｇ，８８．７７％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ＝３９６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．９２（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２１Ｈ）。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［６－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシピラジン－２－イル］カルバメート
ＴＨＦ（２．５３ｍｇ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［６－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－３－メトキシピラジン－２－イル］カルバメート（３３３．００ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、水（３．０３ｍＬ）中の酢酸水銀（３２２．０２ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物窒素雰囲気下、０℃で１５分間撹拌した。この混合物に、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（３．００ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１２７．４３ｍｇ、３．３６８ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で滴加した。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。室温で水（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって、次の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０μｍ、８０ｇ、移動相Ａ：水（さらに５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：８０ｍＬ／分、勾配：２０分で４０％のＢから６０％のＢ、検出器：２５４ｎｍで精製した。所望の生成物を含有する画分を５５％のＢで収集し、減圧下で濃縮することで、表題化合物（２１７ｍｇ，６９．７６％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ＝３７０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｓ，１８Ｈ）。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－３－メトキシピラジン－２－イル）カルバメート
ＤＭＦ（４．５５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［６－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－３－メトキシピラジン－２－イル］カルバメート（１８２．００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、１Ｈ－イミダゾール（８０．４９ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、２．４０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。この混合物にＴＢＳ－Ｃｌ（８９．１１ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を水により室温でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）により溶出することで、表題化合物（２３８ｍｇ、９９．８８％）を暗黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４８４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－３－メトキシピラジン－２－アミン
５０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［６－［（Ｅ）－２－エトキシエテニル］－３－メトキシピラジン－２－イル］カルバメート（２１８．００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）と１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（５．５０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。反応物を水（１０ｍＬ）により室温でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）により溶出することで、表題化合物（１２２ｍｇ、９４％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２８４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．５０－７．１１（ｍ，３Ｈ），４．０５－３．７５（ｍ，５Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．０１－０．７５（ｍ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｆ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５－メトキシ－２－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－１－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中の６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－３－メトキシピラジン－２－アミン（５３．８０ｍｇ、１．２０当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５－メトキシ－２－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－１－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、１．００当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．５ｍｇ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（９．１５ｍｇ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０３．２５ｍｇ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。反応物を水により室温でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）により溶出することで、表題化合物（８４．１ｍｇ、６７．４８％）を暗黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７８７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－［［６－（２－ヒドロキシエチル）－３－メトキシピラジン－２－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－［２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］－３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５－メトキシ－２－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３－インドール］－１－カルボキシレート（８４．００ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（２．００ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．１６当量）とのＤＣＭ（４．００ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。この混合物に、ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５０．００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、３．３９当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２０％のＢから４３％のＢ、ＲＴ１：７．２２分で精製することで、実施例５６（２４．５ｍｇ、４８．０９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４７３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）。
実施例５７．４－［５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－２－メチルピリミジン－４－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
工程Ａ．４－（６－クロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１λ６－チオモル－ホリン－１，１－ジオン
ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン（４００．０ｍｇ、１．０当量）と１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（３０８．０ｍｇ、１．１当量）との撹拌溶液に、ＴＥＡ（４２０．０ｍｇ、２．０当量）を室温で添加した。得られた混合物を７０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出することで、表題化合物（４００．０ｍｇ、６５．７％の収率）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２９２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．３５－４．３３（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［６－（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０当量）と４－（６－クロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１λ６－チオモル－ホリン－１，１－ジオン（７２．９ｍｇ、１．３当量）との撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５．１ｍｇ、２．０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１９．９ｍｇ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３５．１ｍｇ、０．２当量）をアルゴン雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（７ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃにより溶出することで、表題化合物（８０．０ｍｇ、５３．７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７７６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６９（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，１８Ｈ）。
工程Ｃ．４－［５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－２－メチルピリミジン－４－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［６－（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０．０ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）をＲＰフラッシュによって精製し、水中のＡＣＮ（５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で１０％～５０％の勾配で溶出することで、実施例３９（２２．０ｍｇ、３７．０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５７６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，４Ｈ）．２．１９－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例５８．４－［５－クロロ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－２－メチルピリミジン－４－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
工程Ａ．４－（６－アミノ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－アミン（１ｇ、６．９６５ｍｍｏｌ、１．００当量）と１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（２．８２ｇ、２０．８９５ｍｍｏｌ、３当量）との混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物は白色固形物に変化した。固形物をＥＡ（２０ｍＬ）で２時間トリチュレートし、濾過した。濾過ケークを収集し、真空下で乾燥することで、表題化合物（５００ｍｇ、２９．３３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝２４３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．７４（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．００－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．４－（６－アミノ－５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（６－アミノ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（５００ｍｇ、２．０６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＮＣＳ（２２０．４４ｍｇ、１．６５１ｍｍｏｌ、０．８当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（２５０ｍｇ、４３．７８％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝２７７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．８９（ｓ，２Ｈ），３．８５－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－クロロ－６－（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－（６－アミノ－５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（５２．５９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）とのトルエン（２．５ｍＬ）混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（９０ｍｇ、７２．８３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝７８０．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１８Ｈ）。
工程Ｄ．４－［５－クロロ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－２－メチルピリミジン－４－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－クロロ－６－（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＣＭ（１ｍＬ）混合物に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を６時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２７％のＢから４２％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．５で精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮することで、実施例５８（３５ｍｇ、５８．２６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝５８０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６８（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例５９．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（２－シクロプロピル－６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
工程Ａ．６－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－アミン
４，６－ジクロロ－２－シクロプロピルピリミジン（１．００ｇ、５．２９０ｍｍｏｌ、１．００当量）とＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１３．００ｍＬ、０．３７１ｍｍｏｌ、０．０７当量）とのＴＨＦ（６．５０ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で６時間撹拌し、次いで室温に降温した。反応物を水により室温でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（８６０ｍｇ、９５．８５％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ＝１６９．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ６．２４（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｍ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ．４－（６－アミノ－２－シクロプロピルピリミジン－４－イル）－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
２５ｍＬ丸底フラスコに、６－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－アミン（７２５．００ｍｇ、４．２７５ｍｍｏｌ、１．００当量）とチオモルホリン１，１－ジオキシド（２８９０．００ｍｇ、２１．３８５ｍｍｏｌ、５．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌し、室温に降温した。得られた混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって、次の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ、移動相Ａ：水（さらに５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：２０分で２０％のＢから４０％のＢ、検出器：２５４ｎｍで精製した。所望の生成物を含有する画分を２２％のＢで収集し、減圧下で濃縮することで、表題化合物（１．０７ｇ、９３．２８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝２６９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１７（ｓ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．７４（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－シクロプロピル－６－（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－（６－アミノ－２－シクロプロピルピリミジン－４－イル）－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（５０．９９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．５０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（９．１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。混合物を室温に降温させた。室温で水（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（８ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬで１回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（９６ｍｇ、７８．５４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝７７２．５０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｄ．４－［２－シクロプロピル－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－シクロプロピル－６－（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（２０．００ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（２．００ｍＬ）とのＤＣＭ（４．００ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３２％のＢから４５％のＢ、４５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．８８で精製することで、実施例５９（４６．１ｍｇ、６４．８４％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝５７２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３６（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，５Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６０．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
工程Ａ．４－（６－アミノ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
６－クロロ－２－メチルピリミジン－４－アミン（１ｇ、６．９６５ｍｍｏｌ、１．００当量）と１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（２．８２ｇ、２０．８９５ｍｍｏｌ、３当量）との混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物は白色固形物に変化した。固形物をＥＡ（２０ｍＬ）で２時間トリチュレートし、濾過した。濾過ケークを収集し、真空下で乾燥することで、表題化合物（５００ｍｇ、２９．３３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝２４３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．７４（ｓ，２Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），４．００－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．１６－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［６－（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中の４－（６－アミノ－２－メチルピリミジン－４－イル）－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（４９．９ｍｇ、１．３当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボ－ニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０当量）との撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．３ｍｇ、２．０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１６．５ｍｇ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２９．０ｍｇ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（６ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃにより溶出することで、表題化合物（１００．０ｍｇ、８４．７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７４６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，１８Ｈ）。
工程Ｃ．４－［６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－２－メチルピリミジン－４－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［６－（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（９０．０ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を大気雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５０．０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２０％のＢから４０％のＢ、４０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．６で精製することで、実施例６０（２３．０ｍｇ、３５．０％の収率）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５４６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１７（ｓ，５Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９９－１．９５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６１．５－メトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル
工程Ａ．６－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－スルファニル－３Ｈ－ピリミジン－４－オン
ＭｅＯＨ（８０．００ｍＬ）チオ尿素（３．００ｇ、３９．４１１ｍｍｏｌ、１．００当量）と１，３－ジメチル２－メトキシプロパンジオエート（６．３９ｇ、３９．４１１ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌混合物に、ナトリウム２－メチルプロパン－２－オレート（７．５８ｇ、７８．８２２ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で７時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで２回）で抽出した。水相を濃ＨＣｌで酸性化してｐＨ１とした。沈殿した固形物を濾過により収集し、水（１０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥することで、表題化合物（４ｇ、５８．２７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１７５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．２－（エチルスルファニル）－６－ヒドロキシ－５－メトキシ－３Ｈ－ピリミジン－４－オン
水（１２０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－スルファニル－３Ｈ－ピリミジン－４－オン（４．００ｇ、２２．９６６ｍｍｏｌ、１．００当量）とヨードエタン（７．１６ｇ、０．０００ｍｍｏｌ、２．００当量）との撹拌混合物に、ＮａＯＨ（１．８４ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを水（２０ｍＬで２回）で洗浄した。濾液をＨＣｌ（水溶液）で酸性化してｐＨ１とした。沈殿した固形物を濾過により収集し、水（３０ｍＬで２回）で洗浄し、乾燥することで、表題化合物（２．２７ｇ、４８．８８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２０３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２３（ｓ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．４，６－ジクロロ－２－（エチルスルファニル）－５－メトキシピリミジン
２－（エチルスルファニル）－６－ヒドロキシ－５－メトキシ－３Ｈ－ピリミジン－４－オン（２．２７ｇ、１１．２２５ｍｍｏｌ、１．００当量）とＰｈＮＥｔ２（５．０３ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３．００当量）とのＰＯＣｌ３（３８．００ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に降温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ水溶液）により０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって、次の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０ｕｍ、１２０ｇ、移動相Ａ：水（さらに０．０５％のＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：８０ｍＬ／分、勾配：１５分で６０％のＢ～７０％のＢ、検出器：２５４ｎｍで精製した。所望の生成物を含有する画分を６４％のＢで収集し、減圧下で濃縮することで、表題化合物（２．５ｇ、９３．１５％）を暗緑色の油状物として得た。ｍ／ｚ＝２３８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１３－３．０９（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．４６（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｄ．４－［６－クロロ－２－（エチルスルファニル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］モルホリン
４，６－ジクロロ－２－（エチルスルファニル）－５－メトキシピリミジン（４００．００ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ、１．００当量）とモルホリン（１７４．８９ｍｇ、０．０００ｍｍｏｌ、１．２０当量）とのＥｔＯＨ（１０．００ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、８５℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。反応物を水により室温でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）により溶出することで、表題化合物（２３０ｍｇ、４７．４５％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２９０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．４－［６－クロロ－２－（エタンスルホニル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］モルホリン
４－［６－クロロ－２－（エチルスルファニル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］モルホリン（４３０．００ｍｇ、１．４８４ｍｍｏｌ、１．００当量）とｍ－ＣＰＢＡ（８９６．２４ｍｇ、５．１９４ｍｍｏｌ、３．５当量）とのＤＣＭ（１０．７５ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１５ｍＬ水溶液）により室温でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ水溶液）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１）により溶出することで、表題化合物（４５０ｍｇ、９４．２４％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３２２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ．４－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル
５０ｍＬ丸底フラスコに、４－［６－クロロ－２－（エタンスルホニル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］モルホリン（４６５．００ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ、１．００当量）とＤＭＳＯ（１１．６２ｍＬ）を室温で添加した。この混合物に、ＮａＣＮ（１０６．２３ｍｇ、２．１６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で少量ずつ添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）により室温でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）により溶出することで、表題化合物（１２２ｍｇ、３３．１５％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２５５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（２－シアノ－５－メトキシ－６－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－カルボニトリル（３４．２４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１当量）との撹拌混合物に、メタンスルホナート（Ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｏ）（２－ビス（３，５－ジ（トリフルオロメチル）フェニルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１５．３５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、２’－（ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィノ）－３’，６’－ジメトキシ－Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジアミン（１０．１７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（８７．６２ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。室温で水（８ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（８９ｍｇ、８９．５９％）を黄褐色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７３９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（２－シアノ－５－メトキシ－６－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（８９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、２２３．５２当量）とのＤＣＭ（４ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分で５０％のＢから６０％のＢ、１５分で６０％のＢから６０％のＢ、６０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：９で精製することで、実施例６１（１７．６ｍｇ、２７．１３％）を桃色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５３９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７２（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．５５（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，７Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例６２．４－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－５－メトキシ－６－（（６－（（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボニトリル
工程Ａ．４－［６－クロロ－２－（エチルスルファニル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－（エチルスルファニル）－５－メトキシピリミジン（８００．００ｍｇ、３．３４６ｍｍｏｌ、１．００当量）と１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（４５２．２８ｍｇ、３．３４６ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌混合物に、ＴＥＡ（１３５４．２２ｍｇ、１３．３８３ｍｍｏｌ、４当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温した。室温で水（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（３／１）により溶出することで、表題化合物（４４３ｍｇ、３９．１９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３３８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ４．３６－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．４－［６－クロロ－２－（エタンスルホニル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
４－［６－クロロ－２－（エチルスルファニル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（４１７．００ｍｇ、１．２３４ｍｍｏｌ、１．００当量）とｍ－ＣＰＢＡ（７４５．５０ｍｇ、４．３２０ｍｍｏｌ、３．５０当量）とのＤＣＭ（１０．００ｍＬ）混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ水溶液）により室温でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ水溶液）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）により溶出することで、表題化合物（４００ｍｇ、８７．６２％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３７０．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．２７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｃ．４－クロロ－６－（１，１－ジオキソ－１λ６－チオモルホリン－４－イル）－５－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル
ＤＭＳＯ（１１．５ｍＬ）中の４－［６－クロロ－２－（エタンスルホニル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（４６０ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ、１．００当量）とＡＣＮ（４．６ｍＬ）との撹拌混合物に、ＮａＣＮ（９１．４３ｍｇ、１．８６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。室温で水（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（１５８ｍｇ、４１．９６％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３０２．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－シアノ－６－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ジオキサン（５．００ｍＬ、５８．９９２ｍｍｏｌ、３０７．２５当量）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－クロロ－６－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）－５－メトキシピリミジン－２－カルボニトリル（６９．７８ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、ＣＰｈｏｓ（８．３９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１９．８８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２５．１７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。室温で水（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって、次の条件：カラム：Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ Ｃ１８、２０～４０μｍ、８０ｇ、移動相Ａ：水（さらに５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：４０ｍＬ／分、勾配：２０分で６０％のＢから８０％のＢ、検出器：２５４ｎｍで精製した。所望の生成物を含有する画分を７０％のＢで収集し、減圧下で濃縮することで、表題化合物（５４ｍｇ、３５．７３％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７８７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．４－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）－５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリミジン－２－カルボニトリル
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－シアノ－６－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（５４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、３９２．３５当量）との混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分で５０％のＢから６０％のＢ、１５分で６０％のＢから６０％のＢ、６０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：９で精製することで、実施例６２（１０．７ｍｇ、２６．３１％）を白色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例６３．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）と１，３－ジメチルピラゾール－４－アミン（２１．１２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで濾過し、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１ですすぐ）によって精製することで、表題化合物（６０ｍｇ、５８．５５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝６１５．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，１８Ｈ）。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（１，３－ジメチルピラゾール－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％のＢから３５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．６で精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮することで、実施例６３（８．８ｍｇ、２２．５４％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４１５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．８５－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６４．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）と１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン（３１．３８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、ＣＰｈｏｓ（１３．８３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３２．７８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２ですすぐ）によって精製することで、粗製の表題化合物（２３ａ）（８０ｍｇ、７５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝６６９．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中の粗製のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［１－メチル－３－（トリフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７５ｍｇ）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３０％のＢから５０％のＢ、５０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ：７分で精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮することで、実施例６４（２工程にわたって２９．８ｍｇ、４０．０１％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４６９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９８（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５８．６０（ｓ，３Ｆ）。
実施例６５．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）と１－メチルピラゾール－４－アミン（１８．４６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、ＣＰｈｏｓ（１３．８３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３２．７８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した後、室温に降温し、濾過し、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２ですすぐ）によって精製することで、表題化合物（３０ｍｇ、３１．５４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝６０１．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、５時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２０％のＢから４５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．５で精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮することで、実施例６５（９．３ｍｇ、４６．２７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４０１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．３６－３．３３（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６６．４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－アミノ－１－メチルピラゾール－３－カルボニトリル（２３．２１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、ＣＰｈｏｓ（１３．８３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３２．７８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで室温に降温した。反応混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／２ですすぐ）によって精製することで、粗製の表題化合物（２５ａ）（２８ｍｇ、２２．６１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝５２６．３５［Ｍ＋Ｈ－１００］＋。
工程Ｂ．４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－１－メチルピラゾール－３－カルボニトリル
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（１－メチルピラゾール－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（２６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で１８％のＢから２８％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７で精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮することで、実施例６６（４．０ｍｇ、２８．００％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４２６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例６７．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－クロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－２，６－ジメチルモルホリン
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン（３００ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ、１．００当量）と（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン（１７９．００ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ、１当量）との混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）により溶出することで、表題化合物（２１１ｍｇ、４９．９６％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ＝２７２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（｛６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ジオキサン（４ｍＬ、４７．２１６ｍｍｏｌ、３０７．２５当量）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．００当量）と（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－クロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（４１．７６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１当量）との撹拌混合物に、メタンスルホネート（２－ビス（３，５－ジ（トリフルオロメチル）フェニルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（１７．５４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、２’－（ビス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィノ）－３’，６’－ジメトキシ－Ｎ２，Ｎ２，Ｎ６，Ｎ６－テトラメチル－［１，１’－ビフェニル］－２，６－ジアミン）（１１．６３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１００．１４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。室温で水（８ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（８ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）により溶出することで、表題化合物（７４．５ｍｇ、６４．１４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７５６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（｛６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル｝アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７４．５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３５％のＢから４５％のＢ、４５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．２で精製することで、実施例６７（２８．１ｍｇ、５０．８０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５５６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５３（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），３．１８－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例６８．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（２－ヒドロキシエチル）－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．メチル２－（４－ヒドロキシ－５－メトキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリミジン－２－イル）アセテート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＮａ（１２．０１ｇ、１２４．９９２ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、エチル２－酢酸カルバムイミドイルヒドロクロリド（８．３３ｇ、４９．９９７ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，３－ジメチル２－メトキシプロパンジオエート（８．１１ｇ、４９．９９７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を、７０℃で３時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでＭｅＯＨを減圧下で真空除去し、ＣＨＣｌ３（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮することで、表題化合物（６ｇ、５６．０３％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．メチル２－（４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－２－イル）アセテート
ＰＯＣｌ３（５．００ｍＬ）中のメチル２－（４－ヒドロキシ－５－メトキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリミジン－２－イル）アセテート（４００．００ｍｇ、１当量）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中２０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（７０ｍｇ、１４．９３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２５０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ．メチル２－［４－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アセテート
ＴＨＦ（１０ｍＬ、１２３．４３０ｍｍｏｌ、６１．９８当量）中のメチル２－（４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン－２－イル）アセテート（５００ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＥＡ（４０３．０５ｍｇ、３．９８４ｍｍｏｌ、２当量）との混合物に、モルホリン（１９０．８６ｍｇ、２．１９１ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮することで、表題化合物（６００ｍｇ、９９．８５％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３０２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．７９－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，７Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｄ．２－［４－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］エタノール
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のメチル２－［４－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アセテート（１５００ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＢＨ４（１１２８．５ｍｇ、２９．８２ｍｍｏｌ、６当量）を０℃で添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝１：１により溶出することで、表題化合物（８００ｍｇ、５８．７９％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２７４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，８Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。
工程Ｅ．４－（２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－６－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）モルホリン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［４－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］エタノール（７００ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１．００当量）とイミダゾール（３４８．２ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、２当量）との混合物に、ＴＢＳＣｌ（５７８．２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ ４／１により溶出することで、表題化合物（８６０ｍｇ、８６．６８％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３８８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ジオキサン（５ｍＬ）中の４－（２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－６－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）モルホリン（５８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７７．８２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｃｓ２ＣＯ３（９７．４２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、２当量）との混合物に、ＣＰｈｏｓ（６．５３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１５．４７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製し、ＰＥ／ＥＡ １／１により溶出することで、表題化合物（２０ｍｇ、１５．３４％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝８７２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（２－ヒドロキシエチル）－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（２－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％のＢから４０％のＢ、４０％のＢ、波長：２５４ｎｍで精製することで、実施例６８（２６ｍｇ、４０．６６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５５８．５０［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，９Ｈ），３．７３－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例６９．４－［２－シクロプロピル－５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
工程Ａ．４－（６－クロロ－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）－１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン（４００．０ｍｇ、１．０当量）と１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（２７１．５ｍｇ、１．１当量）との撹拌溶液に、ＴＥＡ（３６９．５ｍｇ、２．０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出して、表題化合物（３００．０ｍｇ、５１．８％の収率）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝３１８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－シクロプロピル－６－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－（６－クロロ－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）－１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（７３．２５ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５．１７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、２当量）、ＣＰｈｏｓ（１６．７７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３９．７７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１ですすぐ）によって精製することで、粗製の表題化合物（５０ｍｇ、２５．９７％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝８０２．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．４－［２－シクロプロピル－５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－シクロプロピル－６－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．００当量）との混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％のＢから４５％のＢ、波長：２５４／２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：６で精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮することで、実施例６９（３６ｍｇ、９５．４８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６０２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５４（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－４．０５（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，５Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．６０（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．６４（ｍ，４Ｈ）。
実施例７０．４－［５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
工程Ａ．４－（６－アミノ－５－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－イル）－１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（６－アミノ－２－シクロプロピルピリミジン－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（４００ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ、１．００当量）とＮＣＳ（２３８．８６ｍｇ、１．７８９ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（４２０ｍｇ、９３．０６％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３０２．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．８１（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．２４－３．１７（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－（６－アミノ－５－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－イル）－１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（４６．０３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１２．１９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．３３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（８２．５６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で９時間撹拌した。混合物を室温に降温した。室温で水（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（４６ｂ）（５０ｍｇ、４８．９５％）を黄褐色固形物として得た。ｍ／ｚ＝８０６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．４－［５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、４３４．２３当量）との混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３０％のＢから４０％のＢ、４０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．６３で精製することで、実施例７０（１６．１ｍｇ、４２．２４％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６０６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，４Ｈ），３．２７（ｓ，４Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），０．６６（ｍ，４Ｈ）。
実施例７１．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシ－６－メチルピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．３－メトキシ－６－メチルピラジン－２－アミン
ジオキサン（３ｍＬ）中の６－クロロ－３－メトキシピラジン－２－アミン（２００ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ、１．００当量）とＮｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（６７．９４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、０．１当量）との溶液を、窒素雰囲気下、室温で５分間撹拌した。上記の混合物に、１ＭのＭｅＺｎＣｌ（５．０１ｍＬ、５．０１２ｍｍｏｌ、４当量）を室温で添加した。得られた混合物を、室温でさらに３分間撹拌した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で４時間撹拌し、次いで室温に降温した。室温で水（８ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１）によって精製しすることで、表題化合物を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１４０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１１－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝０．８４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３－メトキシ－６－メチルピラジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（１．５ｍＬ）中の３－メトキシ－６－メチルピラジン－２－アミン（２１．１６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．２当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌溶液に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．３３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（８２．５６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌し、次いで室温で水（５ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１）により溶出することで、表題化合物（７０ｍｇ、８５．９７％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝６４３．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，１８Ｈ）。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシ－６－メチルピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３－メトキシ－６－メチルピラジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ、１３３．１２当量）およびＤＣＭ（２ｍＬ、３１．４６０ｍｍｏｌ、３１１．０７当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％のＢから５０％のＢ、５０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．５で精製することで、実施例７１（１３．５ｍｇ、３０．１７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４４３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５２（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例７２．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン（２００．０ｍｇ、１．０当量）と４，５，６－トリクロロ－２－メチルピリミジン（２１０．７ｍｇ、１．０当量）との撹拌溶液に、ＴＥＡ（３２４．０ｍｇ、３．０当量）を大気雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（８０．０ｍｇ、２１．５％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３４８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中の４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５，６－ジクロロ－２－メチルピリミジン（８０．４ｍｇ、１．２当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０当量）との撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２６．０ｍｇ、２．０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４０．０ｍｇ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７０．０ｍｇ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（７ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥｔＯＡｃにより溶出することで、表題化合物（１００．０ｍｇ、６２．５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝８３２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１８Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８４．０ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を、室温で２８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５０．０ｍｇ）を、ＲＰフラッシュによって次の条件（カラム、シリカゲル、移動相、水中のＭｅＣＮ（５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、１０分で１０％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）で精製することで、実施例７２（３３．０ｍｇ、６３．４％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．１４－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，５Ｈ）。
実施例７３．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－６－クロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン（３００ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ、１．００当量）と３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン（４３６．７８ｍｇ、２．３３１ｍｍｏｌ、１．５当量）との撹拌混合物に、ＴＥＡ（４７１．８０ｍｇ、４．６６２ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）により溶出することで、表題化合物（５１０ｍｇ、９５．４１％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３４４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－６－クロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン（６３．４２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、ＣＰｈｏｓ（６．７１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１５．９１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１００．１４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。室温で水（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）により溶出することで、表題化合物（８５ｍｇ、５９．４５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝８２８．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、２６２．３１当量）との混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２０％のＢから３０％のＢ、３０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．８で精製することで、実施例７３（３４．２ｍｇ、６２．６７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．９１－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ、１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）。
実施例７４．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ジオキサン（６ｍＬ）中の２，５－ジメチルピラゾール－３－アミン（１２０ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ｔＢｕＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７１．５３ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、０．２当量）と、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６８．１８ｍｇ、０．１０８０ｍｍｏｌ、１当量）と、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（［２－［２，４，６－トリス（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］）ホスファン（９．１７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０３．５４ｍｇ、２．１６０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を９０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中８％のＭｅＯＨにより溶出することで、表題化合物（５０ｍｇ、７．５３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝６１５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン；トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（０．８ｍＬ、１２．５８４ｍｍｏｌ、２５７．８５当量）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（２，５－ジメチルピラゾール－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６９３ｍｍｏｌ、５５．１７当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物（３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分で２８％のＢから３３％のＢ、３３％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６）で精製することで、実施例７４（９ｍｇ、３４．８９％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４１５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５、１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例７５．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（４－メトキシ－２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１．００当量）と５－ヨード－４－メトキシ－１－メチルピラゾール（４５．２７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．１当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１２．６６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン（２９．０８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡですすぐ）によって精製することで、表題化合物（３０ｍｇ、２４．７６％）を淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６３１．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシ－２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（４－メトキシ－２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２０％のＢから３５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．２で精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮することで、実施例７５（１０．７ｍｇ、５０．２７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４３１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．３５－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．８５－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），２．１２－２．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例７６．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－２－シクロプロピルピリミジン－４－アミン
２５ｍＬ丸底フラスコに、６－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－アミン（４００ｍｇ、２．３５８ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン（８８３．７１ｍｇ、４．７１６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（２６０ｍｇ、３４．４０％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３２１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．３２（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｐ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ．６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－アミン
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－２－シクロプロピルピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、１．００当量）とＮＣＳ（９９．９９ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（３／１）により溶出することで、表題化合物（６５ｍｇ、２９．３５％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ＝３５５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．４５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｍ，４Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）と６－｛３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－アミン（５３．９６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１２．１９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．３３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（８２．５６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。室温で水（８ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（８ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（４／１）により溶出することで、表題化合物（８３ｍｇ、７６．３１％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝８５８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－シクロプロピル－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、２７８．５１当量）との混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で１５％のＢから４５％のＢ、４５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７で精製することで、実施例７６（３６．９ｍｇ、７０．１６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５４４．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５７（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．９５－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．７３（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例７７．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２－シクロプロピル－６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－クロロ－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）－２，６－ジメチルモルホリン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン（２００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、１．００当量）と、（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン（１０５．１５ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、１当量）と、ＴＥＡ（１８４．７６ｍｇ、１．８２６ｍｍｏｌ、２当量）との混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（２５０ｍｇ、９１．０４％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２９８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６４（ｍ，５Ｈ），２．６９－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２４－０．９４（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ．２－シクロプロピル－６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシピリミジン－４－アミン
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の、（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－クロロ－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）－２，６－ジメチルモルホリン（２００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．００当量）とジオキサン中の０．５ＭのＮＨ３（４．０３ｍＬ、２．０１６ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に、ナトリウム２－メチルプロパン－２－オレエート（９０．３７ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ、１．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．３０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０２当量）、およびｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（３２．５５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（１５０ｍｇ、７９．８３％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２７９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．８９（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．８７（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（｛２－シクロプロピル－６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）と２－シクロプロピル－６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシピリミジン－４－アミン（５２．９０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、粗製の表題化合物（７０ｍｇ、５０．８８％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７８２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２－シクロプロピル－６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（｛２－シクロプロピル－６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（５５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．００当量）との混合物を、２５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３９％のＢから５５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．６５で精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮することで、実施例７７（３３．４ｍｇ、８１．３１％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５８２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５０（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．３３－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．６３－０．６０（ｍ，４Ｈ）。
実施例７８．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－クロロ－６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－２－イソプロピルピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
工程Ａ．５－クロロ－６－ヒドロキシ－２－イソプロピル－３Ｈ－ピリミジン－４－オン
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２－メチルプロパンイミドアミドヒドロクロリド（３ｇ、２４．４７０ｍｍｏｌ、１．００当量）と１，３－ジメチル２－クロロプロパンジオエート（４．０８ｇ、２４．４７０ｍｍｏｌ、１当量）との撹拌混合物に、ナトリウム２－メチルプロパン－２－オレエート（４．７０ｇ、４８．９４０ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。室温で２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ水溶液）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（２ｇ、４３．３３％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１８９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４０（ｓ，２Ｈ），２．７２－２．８９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ．４，５，６－トリクロロ－２－イソプロピルピリミジン
５０ｍＬの三口丸底フラスコに、５－クロロ－６－ヒドロキシ－２－イソプロピル－３Ｈ－ピリミジン－４－オン（２００ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＯＣｌ３（７ｍＬ、７５．０９８ｍｍｏｌ、７０．８２当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ水溶液）を０℃で添加することで、反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出することで、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２２７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．１８（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｃ．４－（５，６－ジクロロ－２－イソプロピルピリミジン－４－イル）－１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
ＴＨＦ（３．２５ｍＬ、４０．１１５ｍｍｏｌ、６９．５８当量）中の４，５，６－トリクロロ－２－イソプロピルピリミジン（１３０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、１．００当量）と１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（１８７．０３ｍｇ、１．３８２ｍｍｏｌ、２．４当量）との撹拌混合物に、ＴＥＡ（２３３．３４ｍｇ、２．３０４ｍｍｏｌ、４当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。室温で水（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（１５０ｍｇ、８０．２５％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３２３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－クロロ－６－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）－２－イソプロピルピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－（５，６－ジクロロ－２－イソプロピルピリミジン－４－イル）－１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（５９．７９ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、ＣＰｈｏｓ（６．７１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１５．９１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１００．１４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。室温で水（８ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１）により溶出することで、表題化合物（２９ｍｇ、２３．３５％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝８０８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．４－［５－クロロ－２－イソプロピル－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリミジン－４－イル］－１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－クロロ－６－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）－２－イソプロピルピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０．１９５ｍｍｏｌ、５６２．９１当量）との混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０×１５０ｍｍ ５ｕｍ、ｎ、移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で５５％のＢから７０％のＢ、７０％のＢ、波長：２２０ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．４７で精製することで、実施例７８（１４ｍｇ、６３．７９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６０８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，４Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，８Ｈ），２．７２－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，６Ｈ）。
実施例７９．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（４－メトキシ－１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．００当量）と３－ヨード－４－メトキシ－１－メチルピラゾール（４５．７２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．００当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５．１７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン（１６．１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡですすぐ）によって精製することで、表題化合物（４０ｍｇ、２６．４１％）を淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６３１．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシ－１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン；トリフルオロ酢酸
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（４－メトキシ－１－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：ＡＣＮ、移動相Ｂ：水（０．０５％のＴＦＡ）、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１０分で８％のＢから２５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：９．５で精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮することで、実施例７９（９．２ｍｇ、３０．３３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４３１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９４－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７－６．６４（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－７７．０５（ｓ，３Ｆ）。
実施例８０．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（６－シクロプロピル－３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．６－シクロプロピル－３－メトキシピラジン－２－アミン
トルエン（４．０ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の６－クロロ－３－メトキシピラジン－２－アミン（２００．０ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、シクロプロピルトリフルオロ－ラムダ４－ボランカリウム（２７８．２１ｍｇ、１．５当量）、ビス（アダマンタン－１－イル）（ブチル）ホスファン（８９．８８ｍｇ、０．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８．１４ｍｇ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２２５．１２ｍｇ、３．０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。混合物を室温に降温した。室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ水溶液）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（１５０．０ｍｇ、７２．４５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１６６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１９（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．８７（ｍ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８２－０．６８（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－シクロプロピル－３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（５．０ｍＬ）中の６－シクロプロピル－３－メトキシピラジン－２－アミン（２６．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１．００当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（９９．３９ｍｇ、１．０当量）との撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０２．５６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．２１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２８．８２ｍｇ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２．０時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（１０ｍＬで４回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（８０．０ｍｇ、７６．０１％の収率）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６６９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，１８Ｈ），０．８９－０．７９（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（６－シクロプロピル－３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン；トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－シクロプロピル－３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０．０ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を、室温で５．０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（０．０５％のＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分で４３％のＢから４３％のＢ、４３％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：９で精製することで、実施例８０（２７．８ｍｇ、４８．９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４６９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ），０．９１－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．７７（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－７７．４２
実施例８１．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－シクロプロピル－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－６－クロロ－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン
ＴＨＦ（２ｍＬ、２４．６８６ｍｍｏｌ、２７．０４当量）中の４，６－ジクロロ－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン（２００ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、１．００当量）と、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン（２０５．２６ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ、１．２当量）と、ＴＥＡ（１８４．７６ｍｇ、１．８２６ｍｍｏｌ、２当量）との混合物を、６０℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（３００ｍｇ、８４．３８％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３７０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．７５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．０５－１．０２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，１１Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
乾燥トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－６－クロロ－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン（９２．３９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．３当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５．１７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、２当量）、ＣＰｈｏｓ（１６．７７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３９．７７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、粗製の表題化合物（７０ｍｇ、３６．２７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝８５４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－シクロプロピル－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン；トリフルオロ酢酸
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－２－シクロプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：ＡＣＮ、移動相Ｂ：水（０．０５％のＴＦＡ）、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で１０％のＢから３５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７で精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮することで、実施例８１（４６．１ｍｇ、８６．０６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５４０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８２（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９８（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８０（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７４．１０（ｓ，３Ｆ）。
実施例８２．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（３，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（５．０ｍＬ）中の３，６－ジメチルピラジン－２－アミン（２０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１．００当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１０２．５５ｍｇ、１．０当量）との撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５．８２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣＰｈｏｓ（１４．１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３３．６２ｍｇ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０．０℃で２．０時間撹拌した。混合物を室温に降温し、次いで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（５ｍＬで４回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）により溶出することで、表題化合物（４０．０ｍｇ、３９．３％の収率）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６２７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート；トリフルオロ酢酸
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３，６－ジメチルピラジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（５０．０ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を、室温で４時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（３０．０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ ３０×１５０ｍｍ ５μｍ、移動相Ａ：ＡＣＮ、移動相Ｂ：水（０．０５％のＴＦＡ）、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で６％のＢから３０％のＢ、１１分で３０％のＢから３０％のＢ、３０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：９．０～１０．４で精製することで、実施例８２（１４．５ｍｇ、４１．４％の収率）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８３．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－６－（プロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．３－メトキシ－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピラジン－２－アミン
ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の６－クロロ－３－メトキシピラジン－２－アミン（４００ｍｇ、２．５０７ｍｍｏｌ、１．００当量）と４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８４２．４７ｍｇ、５．０１４ｍｍｏｌ、２当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０４．２０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（７９７．０６ｍｇ、７．５２１ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温した。室温で水（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（１６３ｍｇ、３９．３６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．６－イソプロピル－３－メトキシピラジン－２－アミン
ＥｔＯＨ（６．５ｍＬ）中の３－メトキシ－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピラジン－２－アミン（１３２ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１．００当量）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１１２．２１ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１当量）との混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨ（５ｍＬで２回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１）により溶出することで、表題化合物（７４ｍｇ、５５．３８％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝１６８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－イソプロピル－３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）と６－イソプロピル－３－メトキシピラジン－２－アミン（２５．４２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．６０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．３３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（８２．５６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。室温で水（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（８ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（２／１）により溶出することで、表題化合物（８４．７ｍｇ、９９．６７％）を黄褐色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６７１．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．８７－２．８４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１８Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－イソプロピル－３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ＤＣＭ（４ｍＬ、６２．９２０ｍｍｏｌ、４９８．２９当量）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－イソプロピル－３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８４．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、２１３．２４当量）との混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３０％のＢから６０％のＢ、６０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７で精製することで、実施例８３（３３．６ｍｇ、５６．４９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ＝４７１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．１５－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ、６Ｈ）。
実施例８４．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（－６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
工程Ａ．６－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メトキシ－３Ｈ－ピリミジン－４－オン
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中のナトリウムｔ－ブトキシド（１．９６ｇ、２．５当量）の撹拌溶液に、２－メチルプロパンイミドアミドヒドロクロリド（１．０ｇ、１．０当量）および１，３－ジメチル２－メトキシプロパンジオエート（１．３２ｇ、１．０当量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（１．０ｇ、６６．５６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１８５．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．４，６－ジクロロ－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン
ＰＯＣｌ３（１０．００ｍＬ）中の粗製の６－ヒドロキシ－２－イソプロピル－５－メトキシ－３Ｈ－ピリミジン－４－オン（１ｇ、５．４２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。室温に降温した後、混合物溶液を、冷却した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に滴加した。混合物をＥＡ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～３０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（６００ｍｇ、４７．４９％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２２０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ．４－（６－クロロ－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）－１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン
ＴＨＦ（２ｍＬ、２４．６８６ｍｍｏｌ、２７．２９当量）中の４，６－ジクロロ－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン（２００ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（１２２．２９ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、１当量）と、ＴＥＡ（１８３．０８ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ、２当量）との混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（１５０ｍｇ、５１．８５％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３２０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．３６－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［６－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
乾燥トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１．００当量）と４－（６－クロロ－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）－１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（６６．３５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１２．６６ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、２当量）、ＣＰｈｏｓ（１５．１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３５．７９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（７０ｍｇ、４５．３３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝８０４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［６－（１，１－ジオキソ－１ラムダ６－チオモルホリン－４－イル）－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．００当量）との混合物を、２５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３３％のＢから４３％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．４５で精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮することで、実施例８４（３１．９ｍｇ、６０．２６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６０４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５２（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，５Ｈ），２．６１－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例８５．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．４－（６－クロロ－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）モルホリン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－（６－クロロ－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）－１ラムダ６－チオモルホリン－１，１－ジオン（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、モルホリン（３９．４１ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１当量）と、ＴＥＡ（９１．５４ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ、２当量）との混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（１００ｍｇ、８１．３５％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝２７２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ４．３６－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０６－３．００（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－イソプロピル－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
乾燥トルエン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．００当量）と５６ａ（５０．１１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１００．１４ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、２当量）、ＣＰｈｏｓ（１３．４２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（３１．８１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、粗製の表題化合物（５６ｂ）（７０ｍｇ、４８．２１％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝７５６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－イソプロピル－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（６－クロロ－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）モルホリン（７０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３８％のＢから４８％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．３３で精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮することで、実施例８５（３０．７ｍｇ、５９．４２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝５５６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４８（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例８６．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（５．０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－メトキシ－２－メチルピリジン（３８．８１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．０当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０当量）との撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５．１７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２２．２３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３５．１８ｍｇ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（６ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）により溶出することで、表題化合物（８０．０ｍｇ、６４．９０％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６４２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－メトキシ－２－メチルピリジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６０．０ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物（３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％のＢから４５％のＢ、４５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．１２で精製することで、実施例８６（１９．２ｍｇ、４６．５１％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例８７．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．６－クロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－アミン
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン（５００ｍｇ、２．５９０ｍｍｏｌ、１．００当量）と３０％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）との混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（２８８ｍｇ、６４．０５％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１７４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－アミン
ＭｅＯＨ（８．５ｍＬ、２０９．９４１ｍｍｏｌ、１４５．７８当量）中の６－クロロ－５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－アミン（２５０ｍｇ、１．４４０ｍｍｏｌ、１．００当量）とＰｄ／Ｃ（２２９．８８ｍｇ、２．１６０ｍｍｏｌ、１．５当量）との混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（１５８ｍｇ、７８．８４％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１４０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）と５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－アミン（２１．１６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．６０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．３３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（８２．５６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。室温で水（５ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（８０ｍｇ、９８．２５％）を黄褐色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６４３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ）．７．９１－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１８Ｈ）。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（４ｍＬ、６２．９２０ｍｍｏｌ、４６２．１７当量）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８７．５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、１９７．７８当量）との混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２０％のＢから４０％のＢ、４０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．４で精製することで、実施例８７（２３．３ｍｇ、３８．６０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４４３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６２（ｓ，１Ｈ）．１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例８８．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３－メトキシ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、２当量）中の３－メトキシ－６－メチルピリジン－２－アミン（２４ｍｇ、１．３当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、１当量）との撹拌混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２４ｍｇ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１６ｍｇ、０．２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。混合物を９０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物２００ｍｇを分取ＨＰＬＣによってＰＥ：ＥＡ＝１：１で精製することで、表題化合物（５９ｍｇ、７０％）をオフホワイト固形物として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝６４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７６－６．６５（ｍ，２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．７０（ｍ，１８Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８６（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－６’－オン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３－メトキシ－６－メチルピリジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（５９ｍｇ、１当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。溶液を２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣ１８シリカゲル、移動相、水中のＭｅＣＮ（５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、１０分で３０％～４０％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍによって精製することで、実施例８８（２０ｍｇ、４９％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝４４２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５３（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８９．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２－メトキシ－５－メチルピリジン－３－アミン
５０ｍＬ丸底フラスコ中、ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中の２－メトキシ－５－メチル－３－ニトロピリジン（１００．０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０．０ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で一晩水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮することで、表題化合物（７０．０ｍｇ、８５．１９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１３９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（２－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（４．０ｍＬ）中の２－メトキシ－５－メチルピリジン－３－アミン（１７．５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１．０当量）との撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８２．５６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．６６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２３．２ｍｇ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製することで、表題化合物（４５．０ｍｇ、５５．３５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６４２．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（２－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６０．０ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（３０．０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３５％のＢから４５％のＢ、４５％のＢ、波長：２５４ｎｍ）で精製することで、実施例８９（２６．６ｍｇ、６４．４４％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４４２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９０．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシピリダジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
実施例９０は、他の実施例と同様の手順を用いて調製したが、４－メトキシピリダジニル出発材料を使用した。
実施例９１．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（３－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－シクロプロピル－２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（４．０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－２－メチルピラゾール－３－アミン（１７．３８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．６６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（８２．５６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（９ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製することで、表題化合物（５０．０ｍｇ、６１．６０％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６４１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－シクロプロピル－２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－シクロプロピル－２－メチルピラゾール－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（３０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ＨＩＬＩＣ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２６％のＢから３４％のＢ、３４％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．９５）で精製することで、実施例９１（１８．７ｍｇ、５４．４０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４４１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８１－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），２．２－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８４－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｓ，２Ｈ）。
実施例９２．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（３－シクロプロピル－１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－シクロプロピル－２－エチルピラゾール－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（３．０ｍＬ）中の５－シクロプロピル－２－エチルピラゾール－３－アミン（１６．７６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．０当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０．１５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６．４１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（７２．２４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（８ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（４０．０ｍｇ、５５．１１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６５５．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－シクロプロピル－２－エチルピラゾール－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－シクロプロピル－２－エチルピラゾール－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（３５．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７３２ｍｍｏｌ、１２５．９３当量）を室温で滴加した。得られた混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２０．０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％のＢから５０％のＢ、５０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６で精製することで、実施例９２（９．１ｍｇ、３７．４５％）を桃色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４５５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝８．０，Ｈｚ，２Ｈ），１．８８－１．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．７１（ｍ，２Ｈ）。１．９０－１．８２（ｍ，１Ｈ）。
実施例９３．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．１－［４－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］－２－メチルプロパン－２－オール
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のメチル２－［４－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］アセテート（１５０．０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（２．４ｍｇ、２．４８５ｍｍｏｌ、５．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）およびＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌ（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．６Ｍ）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。室温で飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ水溶液）を添加することで反応物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（８ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（１００．０ｍｇ、６６．６６％）を白色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３１５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．６５－３．７６（ｍ，１１Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（５．０ｍＬ）中の１－［４－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－イル］－２－メチルプロパン－２－オール（５７．９７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．０当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０当量）との撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２５．１７ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４４．４６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．４当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７０．３６ｍｇ、０．４当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／２）により溶出することで、表題化合物（３０．０ｍｇ、２０．００％の収率）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７８６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（３０．０ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を大気雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を大気雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（２５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２８％のＢから３８％のＢ、３８％のＢ、波長：２５４ｎｍで精製することで、実施例９３（１３．８ｍｇ、６１．５４％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５８６．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．８６（ｍ，７Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．２７－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例９４．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－アミン（１ｇ、４．９０１ｍｍｏｌ、１．００当量）と（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．３５ｇ、１０．７８２ｍｍｏｌ、２．２当量）との撹拌混合物に、ＴＥＡ（１．０９ｇ、１０．７８２ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＤＭＡＰ（０．０６ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。得られた混合物を５０℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中のＥＡ、２０分で１％から２１％の勾配により溶出することで、表題化合物（１．４ｇ、７０．６６％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４０３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［３－メトキシ－５－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］カルバメート
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－３－メトキシピラジン－２－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（７００ｍｇ、１．９４５ｍｍｏｌ、１．００当量）とモルホリン（２５４．２４ｍｇ、２．９１７ｍｍｏｌ、１．５当量）との撹拌混合物に、（ＤｉＭｅＩＨｅｐｔＣｌ）Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ（ＣＡＳ：２１３８４９１－４７－９、４５４．２２ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（２９６．２６ｍｇ、３．８９０ｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。混合物を１００℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中のＥＡ、２０分で２６％から４６％の勾配、検出器、ＵＶ：２５４ｎｍにより溶出することで、表題化合物（２７０ｍｇ、３３．８１％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４１１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）。
工程Ｃ．３－メトキシ－５－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－アミン
バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［３－メトキシ－５－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＦ：ＥＡ＝１：１）によって精製することで、表題化合物（９０ｍｇ、６４％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［３－メトキシ－５－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１ｍＬ、１１．３５０ｍｍｏｌ、２３８．６２当量）中の３－メトキシ－５－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－アミン（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１．００当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（３０．０４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１当量）との撹拌混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２４ｍｇ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１．００ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（８．７１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃に加温した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ＝１：５により溶出することで、表題化合物（３０ｍｇ、７０％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ［ＥＳＩ、＋ｖｅイオン］＝７１４．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［３－メトキシ－５－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を２５℃で添加した。溶液を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で１９％のＢから２９％のＢ、２９％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．２８で精製することで、実施例９４（１０ｍｇ、６９％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５１４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）：δ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８７－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，５Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１６（ｍ，２Ｈ）。
実施例９５．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（２－クロロ－３－メトキシピリジン－４－イル）カルバメート
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）およびＴＥＡ（５７４．２５ｍｇ、５．６７６ｍｍｏｌ、３当量）中の２－クロロ－３－メトキシピリジン－４－アミン（３００ｍｇ、１．８９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１２３８．５５ｍｇ、５．６７６ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＭＡＰ（２３．１１ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、０．１当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４ｓで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（４２０ｍｇ、６１．８８％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＝ｖｅイオン）＝３５９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］カルバメート
乾燥ジオキサン（５ｍＬ、５９．０２０ｍｍｏｌ、７０．５９当量）中の６１ａ（３００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ、１．００当量）とモルホリン（１４５．６８ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ、２当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５４４．８２ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ、２当量）および（ＤｉＭｅＩＨｅｐｔＣｌ）Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ（１９５．２０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、粗製の表題化合物（２００ｍｇ、３８．６６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ｖｅイオン）＝３１０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｃ．３－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－アミン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７３２ｍｍｏｌ、２０．８３当量）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を逆相フラッシュによって次の条件：カラム：ＡＱ－Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、４０ｇ、４０ｇ、６０Ａ、４０～６０μｍ、移動相Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：５分で０％のＢから０％のＢ、３０分で０％のＢから４０％のＢ（４１％を５分間保持）、検出器：ＵＶ ２５４＆２８０ｎｍで精製した。生成物を含有する分画分を濃縮することで、表題化合物（６０ｍｇ、８８．７１％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ｖｅイオン）＝２１０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［３－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．０ｍＬ）中の３－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－アミン（１３．２５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．００当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．６０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．３３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（４１．２８ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（２５．０ｍｇ、５５．３７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７１３．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［３－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（２０．０ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を大気雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を大気雰囲気下、室温で２．０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２２ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２８％のＢから３８％のＢ、３８％のＢ、波長：２５４ｎｍで精製することで、実施例９５（１０．８ｍｇ、７５．０９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，４Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，７Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．２１－２．３１（ｍ，２Ｈ）。
実施例９６．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、５－クロロ－２－メチルピリジン－４－アミン（３０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、２当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（４．９５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。混合物を９０℃に加温させ、２時間撹拌した。混合物を２５℃に降温させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中のＥＡ、２０分で２０％から４０％の勾配で溶出することで、表題化合物（１００ｍｇ、６５％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ＝６４６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。溶液を３０分間撹拌した。残渣を、ＲＰフラッシュ、水中のＭｅＣＮ（５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、２０分で１０％から３０％の勾配によって精製することで、実施例９６（３７．４ｍｇ、５５．３０％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４４６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７１（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．１８（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例９７．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－アミン
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ、１．００当量）とモルホリン（５４５．９８ｍｇ、６．２６５ｍｍｏｌ、５当量）との撹拌溶液に、ＴＥＡ（２５３．６６ｍｇ、２．５０６ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。混合物を１２０℃に２時間加温させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（５４ｍｇ、２０．４９％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５７（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．４７（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－メチリデンスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の５－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－アミン（４４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１３２．１６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１３６．３８ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、２当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８．３３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（２４．２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。混合物を９０℃に加温させた。混合物を２５℃に降温した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中のＥＡ、２０分で８０％から１００％の勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍにより溶出することで、表題化合物（８０ｍｇ、５３．７０％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７１５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－メチリデンスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。溶液を３０分間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分で５５％のＢから６０％のＢ、６０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：９で精製することで、実施例９７（３０ｍｇ、５２．１２％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．７８－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，９Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，１Ｈ）。
実施例９８．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（９８．０４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、２当量）中の５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－アミン（２１．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．００当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（９５．００ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．５５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１７．４１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。混合物を９０℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中のＥＡ、２０分で２０％から４０％の勾配により溶出することで、表題化合物（９１ｍｇ、９０％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６４７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（９１ｍｇ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２５℃で添加した。溶液を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の生成物を検出することができた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２７％のＢから３７％のＢ、３７％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７で精製することで、実施例９８（２９ｍｇ）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４４７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例９９．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［３－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］カルバメート
ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－クロロ－３－メトキシピラジン－２－イル）カルバメート（１００．０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．００当量）とモルホリン（７２．６４ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、３．０当量）との撹拌溶液に、（ＤｉＭｅＩＨｅｐｔＣｌ）Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ（ＣＡＳ：２１３８４９１－４７－９、６４．８９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１８１．１１ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で５時間撹拌した。混合物を室温に降温した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／３）により溶出することで、表題化合物（６０．０ｍｇ、２７．６１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４１１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．３－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－アミン
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［３－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］カルバメート（１００．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮することで、表題化合物（４０．０ｍｇ、７８．１０％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［３－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（３．０ｍＬ）中の３－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－アミン（１９．９８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．０当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６１．９２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１１．００ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１７．４０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（４／１）により溶出することで、表題化合物（５０．０ｍｇ、７３．７２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７１４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［３－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を、室温で５時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによりモニタリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（３０．０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で１５％のＢから３５％のＢ、３５％のＢ、波長：２５４ｎｍで精製することで、実施例９９（１１．７ｍｇ、３２．５２％）を桃色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１４．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１００．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－６－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［３－メトキシ－６－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－イル］カルバメート
ＤＭＡ（０．４ｍＬ）およびジオキサン（１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－クロロ－３－メトキシピラジン－２－イル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．００当量）と、トリフルオロ（オキセタン－３－イル）－ラムダ４－ボランカリウム（１４５．８４ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、２当量）と、［Ｉｒ｛ｄＦＣＦ３ｐｐｙ｝２（ｂｐｙ）］ＰＦ６（４４．９０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．１当量）と、［４、４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン］ニッケル（ＩＩ）ジクロリド（２６．５５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．１５当量）と、Ｎａ２ＣＯ３（９４．２６ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、２当量）との混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、青色ＬＥＤ下で光から離して照射した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（１１０ｍｇ、６４．８５％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３８２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），５．０５－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．９５－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）。
工程Ｂ．３－メトキシ－６－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－アミン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［３－メトキシ－６－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮することで、表題化合物（４５ｍｇ、９４．７３％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１８２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．７０（ｍ，４Ｈ），４．２０－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［３－メトキシ－６－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．００当量）と３－メトキシ－６－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－アミン（３０．９９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（９２．８８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６．１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１６．４９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（８０ｍｇ、８１．９７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ ＋ｖｅイオン）＝６８５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－６－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［３－メトキシ－６－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２３％のＢから３３％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７で精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮することで、実施例１００（２９．８ｍｇ、５６．１０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４８５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７５（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０１．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－６－（プロパン－２－イル）ピリダジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．６－クロロ－３－メトキシピリダジン－４－アミン
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン－４－アミン（５００．０ｍｇ、３．０４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＭｅ（６５８．８７ｍｇ、１２．１９６ｍｍｏｌ、４．０当量）を窒素雰囲気下、０℃で少量ずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、５５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）により溶出することで、表題化合物（３００．０ｍｇ、６１．６６％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１６０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．３－メトキシ－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン４－アミン
ジオキサン（１０．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の６－クロロ－３－メトキシピリダジン－４－アミン（２４０．０ｍｇ、１．５０４ｍｍｏｌ、１．００当量）と４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３０３．２９ｍｇ、１．８０５ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２２．５２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ４ＣＯ３（３１８．８２ｍｇ、３．００８ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（１１０．０ｍｇ、４４．２７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１６６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．６－イソプロピル－３－メトキシピリダジン－４－アミン
５０ｍＬ丸底フラスコ中、３．０ｍＬのＥｔＯＨ中の３－メトキシ－６－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリダジン－４－アミン（６０．０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％、６０．０ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を、水素バルーンを使用して水素雰囲気下、室温で２時間水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（３０．０ｍｇ、４９．４０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１６８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．５６（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－イソプロピル－３－メトキシピリダジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（４．０ｍＬ）中の６－イソプロピル－３－メトキシピリダジン－４－アミン（２１．１８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８２．５６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．６６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２３．２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／２）により溶出することで、表題化合物（６０．０ｍｇ、７０．６１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６７１．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（６－イソプロピル－３－メトキシピリダジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－イソプロピル－３－メトキシピリダジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．０８９ｍｍ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（３０．０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２６％のＢから３６％のＢ、３６％のＢ、波長：２５４ｎｍで精製することで、実施例１０１（１８．６ｍｇ、４４．１９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４７１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０２．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（モルホリン－４－イル）－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．６－ヒドロキシ－２－イソプロピル－３Ｈ－ピリミジン－４－オン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に、ナトリウム２－メチルプロパン－２－オレエート（１．９６ｇ、２０．３９２ｍｍｏｌ、２．５当量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。次いで、２－メチルプロパンイミドアミドヒドロクロリド（１ｇ、８．１５７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジメチルマロネート（１．０８ｇ、８．１５７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。０℃に降温後、ＰＨ値を濃ＨＣｌで４に調整し、濾過した。濾過ケークを一晩凍結乾燥することで、表題化合物（１ｇ、７９．５２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１５５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．１２（ｓ，１Ｈ），２．８２－２．７４（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．４，６－ジクロロ－２－イソプロピルピリミジン
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－２－イソプロピル－３Ｈ－ピリミジン－４－オン（１ｇ、６．４８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。室温に降温後、飽和ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液で混合物のＰＨを８に調整した。得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～３０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（３３０ｍｇ、２６．６３％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．２５（ｓ，１Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ．６－クロロ－２－イソプロピルピリミジン－４－アミン
ＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－イソプロピルピリミジン（３３０ｍｇ、１．７２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、６０℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（２５０ｍｇ、８４．３３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１７２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０９（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），２．８１－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｄ．２－イソプロピル－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－アミン
ジオキサン（２ｍＬ、２３．６０８ｍｍｏｌ、１６．２１当量）中の６－クロロ－２－イソプロピルピリミジン－４－アミン（２５０ｍｇ、１．４５７ｍｍｏｌ、１．００当量）と、モルホリン（２５３．８１ｍｇ、２．９１４ｍｍｏｌ、２当量）と、ＴＥＡ（４４２．１９ｍｇ、４．３７１ｍｍｏｌ、３当量）との混合物を、１２０℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（２００ｍｇ、６１．７７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２２３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．１１（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｅ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－イソプロピル－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中の２－イソプロピル－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－アミン（３８．０２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１．２当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．００当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（９２．８８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１６．４９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２６．１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、粗製の表題化合物（７０ｍｇ、６７．６６％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７２６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－イソプロピル－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－イソプロピル－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．００当量）との混合物を、２５℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３９％のＢから４９％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．６で精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮することで、実施例１０２（３０ｍｇ、５９．１８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５２６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０３．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－アミン
ジオキサン（２ｍＬ、２３．６０８ｍｍｏｌ、１１．８５当量）中の２－クロロピリミジン－４－アミン（２５８ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ、１．００当量）と、ＴＥＡ（４０３．０４ｍｇ、３．９８４ｍｍｏｌ、２当量）と、モルホリン（２０８．２１ｍｇ、２．３９０ｍｍｏｌ、１．２当量）との溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、水中の５０％ＡＣＮ（５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）により溶出することで、表題化合物（２００ｍｇ、５５．７３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１８１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，８Ｈ）
工程Ｂ．５－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－アミン
ＡＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－アミン（１０８ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＮＣＳ（８８．０３ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬで５回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、水中の４０％ＡＣＮ（５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）により溶出することで、表題化合物（１００ｍｇ、７７．７４％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００－７．８４（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．８０（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５４（ｍ，８Ｈ）
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２ｍＬ）中の５－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－アミン（２５．２９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）と、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．９９ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（５．６８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、粗製の表題化合物（６０ｍｇ、４２．５４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７１８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＦＡ（０．５ｍＬ）との溶液を室温で１時間撹拌した。粗生成物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：８分で３５％のＢから５０％のＢ、５０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．８で精製することで、実施例１０３（２６ｍｇ、６０．０３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．８２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，７Ｈ），３．３２－３．１９（ｍ，５Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０４．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
実施例１０４は、他の実施例と同様の手順を使用して調製したが、５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル出発材料を使用した。
実施例１０５．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メチル－６－（プロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
実施例１０５は、他の実施例と同様の手順を使用して調製したが、３－メチル－６－（プロパン－２－イル）ピラジン－２－イル出発材料を使用した。
実施例１０６．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（プロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
実施例１０６は、他の実施例と同様の手順を使用して調製したが、６－（プロパン－２－イル）ピラジン－２－イル出発材料を使用した。
実施例１０７．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－メトキシ－１－メチルインドール－２，３－ジオン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２，３－ジオン（１ｇ、５．６４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＨ（０．１４ｇ、５．９２７ｍｍｏｌ、１．０５当量、鉱油中で６０％）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、メチルアイオダイド（０．８８ｇ、６．２１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（９００ｍｇ、８３．４０％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１９２．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１９－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．８２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ．５－メトキシ－１－メチル－３Ｈ－インドール－２－オン
ヒドラジン水和物（９８％）（１０ｍＬ）中の５－メトキシ－１－メチルインドール－２，３－ジオン（９００ｍｇ、４．７０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液をアルゴン雰囲気下、１５０℃で５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（７００ｍｇ、８３．９２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１７８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．９０－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－ベンジルインダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の５－メトキシ－１－メチル－３Ｈ－インドール－２－オン（１００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を氷浴で降温した。ＮａＨ（２８．４４ｍｇ、１．１８４ｍｍｏｌ、２．１当量、鉱油中で６０％）を少量ずつ添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（７．１４ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（１－ベンジルインダゾール－６－イル）－２－（メタンスルホニルオキシ）エチルメタンスルホネート（２３９．５５ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１０分間にわたって添加し、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（１３０ｍｇ、５６．２６％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４１０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６９－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．５４（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－ベンジルインダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（３３０ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を氷中で降温してから、ＴＨＦ（１．８Ｍ、８．９５ｍＬ、１６．１２０ｍｍｏｌ、２０当量）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを添加した。ＤＭＳＯ（１１９６．３５ｍｇ、１５．３１４ｍｍｏｌ、１９当量）を添加し、混合物を氷浴中、酸素で３時間静かにパージした。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（２２０ｍｇ、８５．４８％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３２０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（９０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．００当量）とＫ２ＣＯ３（７７．９０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ、２当量）との撹拌混合物に、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中のＩ２の溶液（１２１．５９ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、１．７当量）を滴加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）との混合物にそそぎ入れ、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～９０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（９０ｍｇ、７１．７３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４４６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０３（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｆ．ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨード－６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－１’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］インダゾール－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（２ｍＬ、３１．４６０ｍｍｏｌ、１５５．６４当量）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（９０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＥＡ（４０．９１ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、２当量）との撹拌混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（６６．１７ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で滴加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（９７ｍｇ、８７．９９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５４６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６８（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３２－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｇ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－１’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］インダゾール－１－カルボキシレート
トルエン（２．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヨード－６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－１’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］インダゾール－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．００当量）と６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン－１－イル）－５－クロロピリミジン－４－アミン（６２．３６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０７．５４ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（９．５５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（７０ｍｇ、４３．４４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７３２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－１’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］インダゾール－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、４０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％のＢから３７％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．８で精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮することで、実施例１０７（２２．３ｍｇ、４８．４１％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．７０（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．１９－４．１１３（ｍ、２Ｈ），３．４１－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０８．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’－エチル－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．１－エチル－５－メトキシインドール－２，３－ジオン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２，３－ジオン（１ｇ、５．６４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＮａＨ（０．１４ｇ、５．９２７ｍｍｏｌ、１．０５当量、鉱油中で６０％）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、エチルアイオダイド（０．９７ｇ、６．２１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（１ｇ、８６．３３％）を褐色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２０６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．１７－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．８３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ．１－エチル－５－メトキシ－３Ｈ－インドール－２－オン
ヒドラジン水和物（９８％、１０ｍＬ、２０５．７５１ｍｍｏｌ、４３．７１当量）中の１－エチル－５－メトキシインドール－２，３－ジオン（１ｇ、４．８７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液をアルゴン雰囲気下、１５０℃で５時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（８００ｍｇ、８５．８５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１９２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．９１－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８４－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－ベンジルインダゾール－６－イル）－１’－エチル－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１－エチル－５－メトキシ－３Ｈ－インドール－２－オン（１８０．２０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を氷浴で降温した。ＮａＨ（４７．４９ｍｇ、１．９７８ｍｍｏｌ、２．１当量、鉱油中で６０％）を少量ずつ添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－（１－ベンジルインダゾール－６－イル）－２－（メタンスルホニルオキシ）エチルメタンスルホネート（４００ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２０分間にわたって滴加し、３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（２００ｍｇ、５０．１１％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８－６．６５（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－１’－エチル－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’オン
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－ベンジルインダゾール－６－イル）－１’－エチル－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン（２８０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を氷中で降温してから、ＴＨＦ（１．８Ｍ、７．３５ｍＬ、１３．２２０ｍｍｏｌ、２０当量）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを添加した。ＤＭＳＯ（９８１．４７ｍｇ、１２．５５９ｍｍｏｌ、１９当量）を添加し、混合物を氷浴中、酸素で３時間静かにパージした。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（２２０ｍｇ、９９．８１％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３３４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９７－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．６５（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１６（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－１’－エチル－２－（３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－１’－エチル－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］２’－オン（２２０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．００当量）とＫ２ＣＯ３（１８２．４０ｍｇ、１．３２０ｍｍｏｌ、２当量）との撹拌混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＩ２の溶液（２８４．７２ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ、１．７当量）を滴加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。水層をＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（２４５ｍｇ、８０．８４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４６０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ．ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ，２Ｓ）－１’－エチル－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－３－ヨードインダゾール－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）－１’－エチル－２－（３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］２’－オン（２４５ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、１．００当量）とＴＥＡ（１０７．９６ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ、２当量）との撹拌混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（１７４．６３ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（２６８ｍｇ、８９．８１％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５６０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｇ．ｔｅｒｔ－ブチル３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－６－［（１Ｒ，２Ｓ）－１’－エチル－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］インダゾール－１－カルボキシレート
トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ，２Ｓ）－１’－エチル－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－３－ヨードインダゾール－１－カルボキシレートと６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン－１－イル）－５－クロロピリミジン－４－アミン（７４．３０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２８．１４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．０１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（２２．７６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（９０ｍｇ、４９．０６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７４６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’－エチル－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－６－［（１Ｒ，２Ｓ）－１’－エチル－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］インダゾール－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、４０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２４％のＢから３４％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７で精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮することで、実施例７１（２９ｍｇ、４４．８０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５３２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６９－６．６６（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４４（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０９．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
バイアルに、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（４６．０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）を添加し、次にＤＭＦ（１００μＬ）およびＭｅＯＨ（１００μＬ）を添加した。この懸濁液に、炭酸カリウム（４１．６ｍｇ、３０１μｍｏｌ）を添加した。最後に、ＤＭＦ（１００μＬ）に溶解したヨウ素（４８．３ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を滴加し、室温で撹拌させた。２時間後、１００μＬのＤＭＦ中のヨウ素の別の部分（９．３ｍｇ、３６．５８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を水中でＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、２時間撹拌した。混合物を過量の水で希釈すると、固形物が沈殿した。固形物を濾過によって収集し、水で洗浄することで、表題化合物（５０．０ｍｇ、７７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
４－ジメチルアミノピリジン（１．５ｍｇ、１１．６μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４００μＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（７３．４μＬ、３１３μｍｏｌ）と、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン（５０．０ｍｇ、１１６μｍｏｌ）と、トリエチルアミン（６５．３μＬ、４６４μｍｏｌ）との溶液に添加した。溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題化合物（５２．７ｍｇ、７２％）を黄色の泡沫状固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋－２ｂｏｃ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１８Ｈ）。
工程Ｃ．６－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－４－アミン
水酸化カリウム（１．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮと水との混合物（１：１）（１３ｍＬ）に溶解した４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－オール（２００．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を氷水浴中で撹拌した。次いで、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（４８３μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加した。次いで反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物をＣ１８カラムクロマトグラフィーに直接充填し、生成物を精製することで（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で均一濃度の５０％のＭｅＣＮ）、表題化合物（５０．０ｍｇ、７８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．５－（ジフルオロメトキシ）－６－モルホリノピリミジン－４－アミン
フラスコ内で、６－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－４－アミン（９２．０ｍｇ、４７０μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．７５ｍＬ）に溶解し、これにモルホリン（１００μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３００ｍｇ、９０３μｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃に加熱し、２２時間撹拌した。反応物を室温に降温し、シリカゲルパッドに混合物を通し、ヘプタン、ＤＣＭ、および最後にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（８：２）で連続的に洗浄した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出した粗生成物を収集し、濃縮した。残渣をＣ１８カラムクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で１５～３５％のＭｅＣＮ）によってさらに精製することで、表題化合物（５８．０ｍｇ、４７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－（ジフルオロメトキシ）－６－モルホリノピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
マイクロウェーブバイアルに、５－（ジフルオロメトキシ）－６－モルホリノピリミジン－４－アミン（２５．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（６４．１ｍｇ、１０２μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．８３ｍｇ、１０．１μｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（６．００ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６７．５ｍｇ、２０３μｍｏｌ）を添加した。次いで、脱気したトルエン（４．００ｍＬ）を添加し、反応物を窒素ガスで３０秒間パージした。次いでバイアルを密封し、反応物を油浴中、１６時間かけて１００℃に加熱した。シリカゲルパッドに冷却した溶液を通して、溶出剤としてヘキサン、ＤＣＭ、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（８：２）で連続的に洗浄した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ部分を収集し、濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５．００ｍＬ）およびＴＦＡ（５．００ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で取り除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中で３０％のイソプロパノール）、次いでＣ１８カラムクロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム水性緩衝液中で４５％のＭｅＣＮ）によって精製することで、実施例１０９（８．０ｍｇ、１４％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６２（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－８２．０３（ｄ，Ｊ＝７３．６Ｈｚ）。
実施例１１０．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（アゼチジン－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル３－｛６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－メトキシピラジン－２－イル｝アゼチジン－１－カルボキシレート
ＤＭＡ（１ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（６－クロロ－３－メトキシピラジン－２－イル）カルバメート（１７９．９１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．００当量）とｔｅｒｔ－ブチル３－（トリフルオロ－ラムダ４－ボラニル）アゼチジン－１－カルボキシレートカリウム（２６３．１２ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、２当量）との撹拌混合物に、［Ｉｒ｛ｄＦＣＦ３ｐｐｙ、｝２（ｂｐｙ）］ＰＦ６（５０．４９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１当量）、［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン］ニッケル（ＩＩ）ジクロリド（２９．８５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１０５．９９ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を青色ＬＥＤ下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １／１）によって精製することで、表題化合物（１７５ｍｇ、７２．８３％）を緑色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３８１．２５［Ｍ＋Ｈ－１００］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－アミノ－５－メトキシピラジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－｛６－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－メトキシピラジン－２－イル｝アゼチジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＯＨ（９９．８８ｍｇ、２．５００ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で滴加した。得られた混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって、次の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中のＡＣＮ、５０分で１０％から５０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製することで、表題化合物（６８．８ｍｇ、９８．２９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２８１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，９Ｈ）。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（｛６－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］－３－メトキシピラジン－２－イル｝アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－アミノ－５－メトキシピラジン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３１．９６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．２当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．７０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５．５０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（６１．９２ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １／１）によって精製することで、表題化合物（４５．３ｍｇ、６０．８２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７８４．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（アゼチジン－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（｛６－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］－３－メトキシピラジン－２－イル｝アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を、６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で１５％のＢから４０％のＢ、４０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．２で精製することで、実施例１１０（２０ｍｇ、８０．９０％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５，（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１１．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－２－イソプロピルピリミジン－４－アミン
ジオキサン（２ｍＬ）中の３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アゼチジン（１２０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、１．００当量）と、６－クロロ－２－イソプロピルピリミジン－４－アミン（１３１．００ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、１当量）と、ＴＥＡ（１４１．５０ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ、２当量）との混合物を、１２０℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（８０ｍｇ、３５．４８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３２３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．０９（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝２－イソプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）と６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－２－イソプロピルピリミジン－４－アミン（４９．０３ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８２．５６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．６６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２３．２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過して、ＥＡ（５ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、粗製の表題化合物（７０ｍｇ、６６．８９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝８２６．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－イソプロピルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（６－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－２－イソプロピルピリミジン－４－イル｝アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、２５℃で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％のＢから４５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．５で精製した。生成物を含有する画分を収集し、真空下で濃縮することで、実施例１１１（２７．８ｍｇ、６３．９４％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１２．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１１４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－メトキシピリミジン－４－アミン
ジオキサン（２．０ｍＬ）中の２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（１６０．０ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ、１．００当量）と３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン（３７５．７３ｍｇ、２．００６ｍｍｏｌ、２．０当量）との撹拌溶液に、ＴＥＡ（３０４．３９ｍｇ、３．００９ｍｍｏｌ、３．０当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温に降温し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１：１）により溶出することで、表題化合物（８０．０ｍｇ、２５．７０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３１１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（２－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（３．５ｍＬ）中の２－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－メトキシピリミジン－４－アミン（３４．４２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．０当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．００当量）との溶液に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．８３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．３０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（７２．２４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌し、室温に降温した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１：１）により溶出することで、表題化合物（８０．０ｍｇ、８８．６６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝８１４．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
テトラエチレングリコール（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（２－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］アゼチジン－１－イル｝－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７５．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＫＦ（１６．１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で８時間撹拌した。水により反応物を室温でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（４０．０ｍｇ、６２．０４％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７００．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＨＦＩＰ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、６０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（４５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で１７％のＢから２７％のＢ、２７％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．４３で精製することで、実施例１１４（１８．７ｍｇ、３７．４２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５００．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．５３－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７１（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．７９（ｍ，６Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１６：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
工程Ａ．６－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－アミン
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－シクロプロピルピリミジン（４００．０ｍｇ、２．１１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、追加のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、０．８ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を、７０℃で１６時間撹拌し、室温に降温した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１：１）により溶出することで、表題化合物（２５０．０ｍｇ、６９．６６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１７０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．２５（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０４－０．９８（ｍ，２Ｈ）。
工程Ｂ．２－シクロプロピルピリミジン－４－アミン
５０ｍＬ丸底フラスコ中、１０．０ｍＬのＥｔＯＨ中の６－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－アミン（２００．０ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を１気圧の水素圧下、室温で１時間水素化し、次いでセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（１２０．０ｍｇ、７５．２９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１３６．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．５－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－アミン
ＡＣＮ（５．０ｍＬ）中の２－シクロプロピルピリミジン－４－アミン（１１０．０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（１３０．４０ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１：１）により溶出することで、表題化合物（６０．０ｍｇ、４３．４７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１７０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），１．９０－１．８６（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８５（ｍ，４Ｈ）。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（４．００ｍＬ）中の５－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－アミン（２１．４９ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．０当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１４．６６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（８２．５６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌し、室温に降温した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１：１）により溶出することで、表題化合物（６０．００ｍｇ、７０．３５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６７３．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－クロロ－２－シクロプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（５５．００ｍｇ、０．０８２ｍｍ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２９％のＢから３９％のＢ、３９％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．２７で精製することで、実施例１１６（２０．００ｍｇ、５１．７６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４７３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７９－０．６２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１１７：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．Ｎ－（２－ブロモピリミジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－ブロモピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、２．８７４ｍｍｏｌ、１．００当量）とＢｏｃ２Ｏ（１８８１．４３ｍｇ、８．６２２ｍｍｏｌ、３当量）との撹拌混合物に、ＴＥＡ（１１６３．１０ｍｇ、１１．４９６ｍｍｏｌ、４当量）およびＤＭＡＰ（３５．１１ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、（ＰＥ中のＥＡ、２０分で２％から２２％の勾配により）溶出することで、表題化合物（８４２ｍｇ、７８．３０％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３７４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，１８Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［２－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリミジン－４－イル］カルバメート
Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）および１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモピリミジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（２６９ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、１．００当量）と４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１２０．７９ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ、１当量）との撹拌溶液に、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（９３．７０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＫ３ＰＯ４（３０５．１５ｍｇ、１．４３８ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中のＥＡ、２０分で１％から３０％の勾配により溶出することで、表題化合物（２３６ｍｇ、９７．８９％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３３６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（２－イソプロピルピリミジン－４－イル）カルバメート
Ｈ２雰囲気下、２５℃の、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［２－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリミジン－４－イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．００当量）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５．１２ｍｇ）との撹拌溶液。得られた混合物を１気圧のＨ２雰囲気下で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（８０ｍｇ、７９．５２％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１３８．３１［Ｍ＋Ｈ－２００］＋。
工程Ｄ．２－イソプロピルピリミジン－４－アミン
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（０．１２ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ、１当量）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（２－イソプロピルピリミジン－４－イル）カルバメート（２３６ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、６０℃で４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）によって精製することで、表題化合物（７４ｍｇ、７７．１２％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１３８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｅ．５－クロロ－２－イソプロピルピリミジン－４－アミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－イソプロピルピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（１０７．０７ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を４０℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって精製することで、表題化合物（５０ｍｇ、３９．９７％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１７２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｆ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－クロロ－２－イソプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６８．０４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１当量）と５－クロロ－２－イソプロピルピリミジン－４－アミン（２０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９．７３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１２．４７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（７０．３８ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１１）によって精製することで、表題化合物（６０ｍｇ、８０．８０％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６７５．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｇ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－イソプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－クロロ－２－イソプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を２５℃で滴加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物（６０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２０％のＢから４０％のＢ、４０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．２７で精製することで、実施例１１７（２０ｍｇ、４７％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４７５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１１９：（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）カルバメート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、１．８８０ｍｍｏｌ、１．００当量）とトリエチルアミン（５７０．７４ｍｇ、５．６４０ｍｍｏｌ、３当量）との撹拌混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１０２５．８０ｍｇ、４．７００ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＭＡＰ（９１．８７ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、０．４当量）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（５００ｍｇ、７３．９１％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３６０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，１８Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［５－メトキシ－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル］カルバメート
８ｍＬの封管に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリフルオロ（オキセタン－３－イル）カリウム－ラムダ５－ボラン（１８２．３０ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ、２当量）、［Ｉｒ（｛ｄＦＣＦ３ｐｐｙ｝２（ｂｐｙ）］ＰＦ６（５６．１２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．１当量）、［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン］ニッケル（ＩＩ）ジクロリド（３３．１８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、０．１５当量）、およびＮａ２ＣＯ３（１１７．８３ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡ（４ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を青色ＬＥＤ下で照射する。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、粗製の表題化合物（６０ｍｇ、１６．９８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３８２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．５－メトキシ－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－アミン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の粗製のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［５－メトキシ－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル］カルバメート（６０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．００当量、６０％）の混合物を、２５℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で５％のＢから１０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：５．７８で精製することで、表題化合物（１０ｍｇ、５８．４７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１８２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－メトキシ－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（４１．８２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．００当量）と５－メトキシ－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（１２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．０９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（７．６６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２．１３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡですすぐ）によって精製することで、表題化合物（３０ｍｇ、５２．９２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６８５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＨＦＩＰ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－メトキシ－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（０．１％のＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分で２５％のＢから３５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７で精製することで、実施例１１９（８ｍｇ、３７．６９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４８５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．６３（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７４（ｍ，４Ｈ），４．２３－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－オールヒドロブロミド
ＤＣＥ（３０ｍＬ）中の５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－アミン（８３４ｍｇ、５．９９３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＢＢｒ３（５．６７ｍＬ、５９．９７７ｍｍｏｌ、１０．０１当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した後、１００ｍＬのＤＣＥを添加した。上側の透明な溶液を取り除き、沈殿物を収集し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を減圧下で濃縮することで、表題化合物（１．２ｇ、９７．１８％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１２６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－アミン
ＡＣＮ（１ｍＬ）中の４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－オールヒドロブロミド（８０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、１当量）と４ＭのＫＯＨ水溶液（０．９７ｍＬ、３．８８０ｍｍｏｌ、１０当量）との撹拌混合物に、ジエチルブロモジフルオロメチルホスホネート（１５５．５１ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を窒素雰囲気下、０℃で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、０℃で２時間撹拌し、次いでＣＨＣｌ３（１０ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０：１）により溶出することで、表題化合物（３０ｍｇ、４４．１２％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１７６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－６．７７（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．００当量）と５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－アミン（２１．６３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．４３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７．０８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、２当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（５．９６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製することで、表題化合物（５０ｍｇ、７１．５７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６７９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗生成物（１０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２３％のＢから３３％のＢ、３３％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．６７で精製することで、実施例１２１（５ｍｇ、７０．９２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４７９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．１３－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（１，２－ビス（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
工程Ａ．３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－カルバルデヒド
フラスコに、分子状ヨウ素（１４．７６ｇ、５８．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で撹拌し、炭酸カリウム（９．４６ｇ、６８．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物に、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６－ホルミル－１Ｈ－インダゾール（５．０ｇ、３４．２１ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を１６時間撹拌した。６０ｍＬの水に溶解したチオ硫酸ナトリウム（８．５ｇ）および炭酸カリウム（０．５ｇ）を添加し、次いで混合物を１時間撹拌した。次いで溶液を３００ｍＬの氷／水混合物にそそぎ、融解するまで撹拌して、沈殿物を真空濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥することで表題化合物をベージュ色固形物（８．５３ｇ、９２％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．３－ヨード－６－ビニル－１Ｈ－インダゾール
０℃に降温したＴＨＦ（１００ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．７４ｇ、６８．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２２．４０ｇ、６２．７１ｍｍｏｌ）を１５分かけて４回に分け添加した。溶液を室温に加温させ、１時間撹拌した。次いで３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－カルバルデヒド（８．５３ｇ、３１．３６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水（１回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題化合物を白色固形物（６．５１ｇ、７７％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１０．２１（ｍ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．５２（ｍ，３Ｈ），６．７６－６．９３（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．１２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨード－６－ビニル－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
室温のアセトニトリル（８５ｍＬ）中の３－ヨード－６－ビニル－１Ｈ－インダゾール（８．４５ｇ、３１．２９ｍｍｏｌ）と、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１０．９ｍＬ、６２．５８ｍｍｏｌ）と、４－ジメチルアミノピリジン（１９１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）との溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１０．２４ｇ、４６．９３ｍｍｏｌ）を添加することで、淡黄色の均質な溶液を得た。反応混合物を２時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題化合物を白色固形物（１０．５ｇ、９１％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３１５．０［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブタノール（１４２ｍＬ）中の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（２２１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、オスミウム酸カリウム（１０４．５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．７６ｇ、８５．０９ｍｍｏｌ）、およびヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム（２８．０２ｇ、８５．０９ｍｍｏｌ）を水（１４２ｍＬ）中の溶液として添加し、溶解するまで混合物を撹拌した。反応混合物を０℃に降温し、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨード－６－ビニル－インダゾール－１－カルボキシレート（１０．５ｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を０℃で１時間撹拌して、次いで徐々に室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで亜硫酸ナトリウム（３０ｇ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を水で洗浄し、水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題化合物を白色の泡（８．４７ｇ、７４％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３４９．０［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｍ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．１０－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，８Ｈ）。キラルＨＰＬＣ（ＡＤ－Ｈで１５分、ヘキサン中で均一濃度の７％のｉＰｒＯＨで１５分）により９８：１の鏡像体比を認めた。（９７％のｅｅ）。
工程Ｅ．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（１，２－ビス（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
０℃に降温したＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－１，２－ジヒドロキシエチル］－３－ヨード－インダゾール－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．１４ｍＬ、２９．６９ｍｍｏｌ）との溶液に、エタンスルホニルクロリド（１．５３ｍＬ、１９．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題化合物を白色の泡（２．５９ｇ、９３％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４６１．０［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ．ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨード－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
バイアルに、１－メチルインドリン－２－オン（５０．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（６ｍＬ）を添加した。水素化ナトリウム（４１．３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を５分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－１，２－ビス（メチルスルホニルオキシ）エチル］－３－ヨード－インダゾール－１－カルボキシレート（１９２．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液としてシリンジにより滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和アンモニウムクロリドによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濾液を真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０～５００％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題化合物を褐色固形物（３９．１ｍｇ、２２％）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４１６．０［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
工程Ｇ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－メチル－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
乾燥トルエン（０．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヨード－６－［（１Ｓ，２Ｒ）－１’－メチル－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－２，３’－インドリン］－１－イル］インダゾール－１－カルボキシレート（３９．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘａｎｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（７．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および５－メトキシ－２－メチル－ピリミジン－４－アミン（１１．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を介してアルゴンを５分間泡立たせ、反応混合物を２時間かけて９０℃に加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭにより溶出して、濾液を真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中の０～１０％のＤＣＭ、２４ｇ）によって精製することで、生成物を褐色固形物（２２．６ｍｇ、５７％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｈ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（５－メトキシ－２－メチル－ピリミジン－４－イル）アミノ］－６－［（１Ｓ，２Ｒ）－１’－メチル－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－２，３’－インドリン］－１－イル］インダゾール－１－カルボキシレート（２２．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１６４ｕＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣ（２０～４０％のＡＣＮ／水、０．１％のＦＡ）によって精製することで、表題化合物を、凍結乾燥白色固形物（１０．２ｍｇ、５６％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０９－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．４８（ｍ，１Ｈ），５．９９－５．８９（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２５：（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４，６－ジオール
ＮａＯＭｅ（１５．５５ｇ、８６．３４５ｍｍｏｌ、３．５当量、メタノール中３０％）中の１，３－ジメチル２－メトキシプロパンジオエート（４ｇ、２４．６７０ｍｍｏｌ、１当量）と２－メチルプロパンイミドアミドヒドロクロリド（３．１８ｇ、２５．９０４ｍｍｏｌ、１．０５当量）との混合物を窒素雰囲気下、７０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に降温し、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を０℃に降温し、８ｍＬの濃ＨＣｌを添加した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔ２Ｏ（１５ｍＬで３回）で洗浄した。固形物を収集し、乾燥することで表題化合物（８ｇ、８８．０３％）をオフホワイト固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１８５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ．４，６－ジクロロ－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン
トルエン（８ｍＬ）中の２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４，６－ジオール（３．６ｇ、１９．５４５ｍｍｏｌ、１当量）とＴＥＡ（２．１８ｇ、２１．５００ｍｍｏｌ、１．１当量）との撹拌混合物に、ＰＯＣｌ３（６．５９ｇ、４２．９９９ｍｍｏｌ、２．２当量）を窒素雰囲気下、１００℃で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温し、次いで室温での水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を水（６ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１０／１）により溶出することで、表題化合物（３．２ｇ、７４．０６％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２２１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．９６（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｃ．６－クロロ－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－アミン
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０％、１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン（１ｇ、４．５２３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～５０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（６００ｍｇ、６５．７８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２０２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１４（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｄ．２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－アミン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６－クロロ－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５２．７７ｍｇ、１０％）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を脱気してＨ２で３回パージし、次いで２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮することで、表題化合物（１００ｍｇ、９６．４８％）を灰色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１６８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）と２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－アミン（３１．７８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（２０ｍｇ、１８．８３％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６７１．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％のＢから４５％のＢ、４５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７で精製することで、実施例１２５（８．１ｍｇ、５７．６２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４７１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８６－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１２８：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．４，６－ジクロロ－２－イソプロピルピリミジン－５－オール
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－イソプロピル－５－メトキシピリミジン（５００ｍｇ、２．２６２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＢＢｒ３（５．６７ｇ、２２．６２０ｍｍｏｌ、１０当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌し、次いで０℃でＨ２Ｏ（５ｍＬ）によりクエンチした。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬで５回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（４５０ｍｇ、９６．１０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２０７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ５．６９（ｓ，１Ｈ），３．２０－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
工程Ｂ．４，６－ジクロロ－５－（ジフルオロメトキシ）－２－イソプロピルピリミジン
ＡＣＮ（３．７５ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－２－イソプロピルピリミジン－５－オール（１５０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ（３．７５ｍＬ）中のＫＯＨ（８１２．９３ｍｇ、１４．４８０ｍｍｏｌ、２０当量）の溶液を添加した。得られた混合物を０℃に降温し、ジエチルブロモジフルオロメチルホスホネート（３８６．８７ｍｇ、１．４４８のｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～２０％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（２２０ｍｇ、９４．５１％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３９－７．０１（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），１．２８－１．２６（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－７９．９５（ｓ，２Ｆ）。
工程Ｃ．６－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）－２－イソプロピルピリミジン－４－アミン
４０ｍＬの封管中で、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、３０％）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の４，６－ジクロロ－５－（ジフルオロメトキシ）－２－イソプロピルピリミジン（２２０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、１当量、８０％）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＳＭの消費後、溶媒を減圧下で取り除くことで、表題化合物（２００ｍｇ、９８．３４％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２３８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．５－（ジフルオロメトキシ）－２－イソプロピルピリミジン－４－アミン
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）－２－イソプロピルピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（８９．５７ｍｇ、１０％）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。Ｈ２雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した後、ＳＭを消費した。混合物を濾過して、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＲＰフラッシュによって次の条件：カラム：ＡＱ－Ｃ１８カラム、４０ｇ、６０Ａ、４０～６０μｍ、移動相Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：５分で０％のＢから０％のＢ、３０分で０％のＢから３０％のＢ、検出器：ＵＶ ２５４＆２２０ｎｍで精製することで、表題化合物（８０ｍｇ、４６．７８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２０４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９７－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．２３－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．９８－６．９７（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，１Ｈ），１．１９－１．１７（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－８１．５０（ｓ，２Ｆ）。
工程Ｅ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－イソプロピルピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）と５－（ジフルオロメトキシ）－２－イソプロピルピリミジン－４－アミン（３８．６１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡにより溶出することで、表題化合物（５０ｍｇ、４０．２１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７０７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｆ．（１Ｒ，２Ｓ）２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－イソプロピルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－イソプロピルピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって、次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３０％のＢから４０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７で精製することで、実施例１２８（２１．７ｍｇ、６０．５０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５０７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．１４－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１３－６．７７（ｍ，３Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－８３．８８（ｓ，２Ｆ）。
実施例１３２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－クロロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－４－アミン
トルエン（９．０ｍＬ）中の５，６－ジクロロ－４－ピリミジンアミン（１０００．０ｍｇ、６．０９８ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの丸底フラスコに、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン（１：１）（６２５．４ｍｇ、６．３０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、撹拌し、出発材料の完全に変換するまで（約２．５時間）ＬＣＭＳによりモニタリングした。次いで反応混合物を室温に降温し、アセトンで希釈した。次いで有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～６％）によって精製しすることで、表題化合物１ａ（８６８．０ｍｇ、６３％）を淡黄色の油状物として得た。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［［５－クロロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
５０ｍｌの丸底フラスコに、炭酸セシウム（６０．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ヨード－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（５９．０ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ））、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．６ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）、１ａ（２３．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を撹拌し、アルゴン（バルーン中）で１０分間パージすることで、緑色懸濁液が生じ、次いでこれを１００℃に加熱することで、黄色懸濁液を得た。反応物を出発材料が完全に変換するまで（約２．５時間）ＬＣＭＳとＴＬＣによりモニタリングし、室温に降温し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０～６％）によって精製することで、表題化合物１ｂ（１７．２ｍｇ、２５％）を黄色固形物として得た。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－［［５－クロロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－ｙｌ］－５’－メトキシ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中の１ｂ（１７．２ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍｌの丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌し、出発材料が完全に変換するまで（約２時間）ＬＣＭＳによりモニタリングし、メタノールで希釈し、１ＮのＮａＯＨでクエンチした。得られた褐色の溶液を分取ＨＰＬＣ（ジェミニＣ１８、１０～４０％（水中の０．１％のギ酸）／（アセトニトリル中の０．１％のギ酸））によって精製することで、実施例１３２の生成物を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．９７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．４０，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）２．２８－２．３７（ｍ，１Ｈ）３．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）４．４２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）４．７１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）５．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ）６．８４－６．９３（ｍ，１Ｈ）７．２７－７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１０．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１２．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）５３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－エトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－エトキシ－２－メチルピリミジン－４－アミン
アセトン（２ｍＬ）中の４－アミノ－２－メチルピリミジン－５－オールヒドロブロミド（８０ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ヨウ化エチル（７２．６７ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４０４．８２ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ、３．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、ＣＨＣｌ３（５ｍＬで４回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製することで、表題化合物（４０ｍｇ、６７．２５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１５４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－エトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（０．５ｍＬ）中の５－エトキシ－２－メチルピリミジン－４－アミン（２６．２０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１．２０当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（９２．８８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。上記の混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１６．４９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２６．１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾過ケークをＥＡ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）により溶出することで、表題化合物（６４ｍｇ、６８．３７％）白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン））＝６５７．５０。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－エトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－エトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１当量）とＤＣＭ（２ｍＬ、３１．４６０ｍｍｏｌ、２９５．１６当量）との撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６９３ｍｍｏｌ、２５．２６当量）を窒素大雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２２％のＢから３２％のＢ、３２％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７で精製することで、実施例１３４（３２．１ｍｇ、６５．９１％）を、白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４５７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１５４．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（オキサン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メトキシピリミジン－４－アミン
２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（１５９．６ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、１当量）と２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３１５．１ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ、１．５０当量）との混合物を、１，４－ジオキサン（８．５ｍＬ）および水（１．７５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解した。溶液に、Ｋ３ＰＯ４（６３６．８ｍｇ、３．０００ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８１．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温に降温した後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１０）によって精製することで、表題化合物（１６５．７ｍｇ、７９．９４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２０８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．５－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－アミン
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メトキシピリミジン－４－アミン（１６５．７ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１０ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応系を脱気して水素で３回パージした。水素バルーンを使用して、混合物を水素雰囲気下、室温で３時間水素化した。得られた混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ＝１００／１０／１）によって精製することで、表題化合物（１４３．２ｍｇ、８５．５９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、０．８３当量）および５－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－アミン（４０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下でトルエン（３ｍＬ）に溶解した。溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０４．４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．６８当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．１７当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．１７当量）を添加した。反応混合物を窒素で５分間泡立たせた。次いで反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２０）によって精製することで、表題化合物（７５．９ｍｇ、５５．７０％）をオレンジ色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７１３．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（オキサン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－メトキシ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（７５．９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１６４ｕＬ、２．２０８ｍｍｏｌ、２０．７４当量を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をトルエンで共沸回転蒸発（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｃ ｒｏｔｏ－ｅｖａｐｏｒａｔｅｄ）させ、ＴＦＡを取り除いた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％のＢから３５％のＢ、３５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．６７によって精製することで、実施例１５４（１８．６ｍｇ、３４．０８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．２，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３１－３．１８（ｍ，５Ｈ），２．６８－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，４Ｈ）。
実施例１５７．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－アミン
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ、１当量）とアゼチジン（２１４．６９ｍｇ、３．７５９ｍｍｏｌ、３当量）との混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で６％のＢから１５％のＢ、１５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７）で精製することで、表題化合物（６０ｍｇ、２１．２５％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１８１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１当量）と２－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－アミン（３１．３９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１当量）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１３．３８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１．９０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（２０．１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温に降温した後、混合物を濾過し、ＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥｔＯＡｃにより溶出することで、表題化合物（９０ｍｇ、７５．５６％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６８４．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン）
ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、６５℃１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２３％のＢから３３％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７）で精製することで、実施例１５７（４０ｍｇ、６２．６０％）を、白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４８４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５５（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６０．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２－エチル－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２－エテニル－５－メトキシピリミジン－４－アミン
ジオキサン（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（９５８ｍｇ、６．００４ｍｍｏｌ、１当量）と２－エテニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１１０９．６２ｍｇ、７．２０５ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４８９．０７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１２７２．６３ｍｇ、１２．００８ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（３５０ｍｇ、３８．５６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１５２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．２－エチル－５－メトキシピリミジン－４－アミン
５ｍＬのＭｅＯＨ中の２－エテニル－５－メトキシピリミジン－４－アミン（３５０ｍｇ、２．３１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３５ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を水素雰囲気下、室温で２時間水素化した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（５０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（３５０ｍｇ、９８．６８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１５４．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（２－エチル－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１当量）と２－エチル－５－メトキシピリミジン－４－アミン（３４．９３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｂａ）３（１７．４０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１１．００ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２３．８３ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過を行った後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製することで、表題化合物（９０ｍｇ、７２．１１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６５７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２－エチル－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［２－エチル－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２２％のＢから３２％のＢ、３２％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７）で精製することで、表題化合物（３２．８ｍｇ、５４．５７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４５７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６１．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（７－メトキシキノリン－６－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（７－メトキシキノリン－６－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（５．００ｍＬ）中の７－メトキシキノリン－６－アミン（３３．１０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．００当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１２０．００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４．８０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２１．９９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２３．８３ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を濾過した。濾過ケークをＥＡ（３０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）により溶出することで、表題化合物（８２．００ｍｇ、６３．６７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６７８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（７－メトキシキノリン－６－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ＨＦＩＰ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（７－メトキシキノリン－６－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、６０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（４８ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３７％のＢから４５％のＢ、４５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．８２で精製することで、表題化合物（２７．２０ｍｇ、４８．０２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４７８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５５－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６３．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシキノリン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．３－メトキシキノリン－２－アミン
ＣＨＣｌ３（９ｍＬ）中の３－メトキシキノリン（５００ｍｇ、３．１４１ｍｍｏｌ、１当量）とｍ－ＣＰＢＡ（２０９２．１２ｍｇ、１２．１２４ｍｍｏｌ、３．８６当量）との混合物を窒素雰囲気下、２５℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥｔＯＡｃにより溶出することで、８４０ｍｇの中間体を得た。ＤＣＭ（９ｍＬ）中の中間体とベンゾイルイソシアネート（１３８６．４１ｍｇ、９．４２３ｍｍｏｌ、３当量）との混合物を、５５℃で１時間撹拌した。室温に降温した後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をＭｅＯＨ（９ｍＬ）に溶解し、この混合物にナトリウムメトキシド（８４８．４３ｍｇ、１５．７０５ｍｍｏｌ、５当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を７５℃で２時間撹拌した。室温に降温した後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨにより溶出することで、表題化合物（２００ｍｇ、３６．５５％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１７５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３－メトキシキノリン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）と３－メトキシキノリン－２－アミン（３３．１０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温に降温した後、混合物を濾過し、ＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥｔＯＡｃにより溶出することで、表題化合物（８５ｍｇ、７９．１９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６７８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシキノリン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３－メトキシキノリン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。２５℃に降温した後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３５％のＢから４５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７）で精製することで、表題化合物（３３．６ｍｇ、５６．０５％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４７８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５３（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６７．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン
封管の中のピロリジン（４．４６ｇ、６２．６６０ｍｍｏｌ、２０当量）中の２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、３．１３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって、次の条件：カラム：Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、４０ｇ、６０Ａ、４０－６０μｍ、移動相Ａ：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：５分で０％のＢから０％のＢ、３０分で０％のＢから５０％のＢ、検出器：ＵＶ ２５４＆２２０ｎｍで精製した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、表題化合物（３５０ｍｇ、５０．０３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１９５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（５－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（３４．８０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２当量）とＸａｎｔＰｈｏｓ（２１．９９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．２当量）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２３．８３ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、２当量）、５－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（４４．２９ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．００当量）を２５℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を２５℃に降温させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製することで、表題化合物（９０ｍｇ、６６．５１％）を灰色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６９８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メトキシ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イル］メチル｝－３－｛［５－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を窒素雰囲気下、２５℃で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をトルエン（２ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３０％のＢから４３％のＢ、４３％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．３で精製することで、表題化合物（２５．５ｍｇ、３９．７７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４９８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５３（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，４Ｈ）。
実施例１６９．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－５－メトキシピリミジン－４－アミン
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（１５９ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、１．００当量）と（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン（１７７．５９ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ、２当量）との撹拌混合物に、ＴＥＡ（４０３．３３ｍｇ、３．９８４ｍｍｏｌ、４当量）を窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュによって次の条件（カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ中の水（ＮＨ４ＨＣＯ３中５ｍＭ）、３０分で２％～５０％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４／２１０ｎｍ）で精製することで、表題化合物（１３０ｍｇ、６１．４７％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）３－（｛２－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨード－４，５－ジヒドロインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）と２－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－５－メトキシピリミジン－４－アミン（４０．２０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌溶液に、Ｃｓ３ＣＯ３（１０２．８７ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．２７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２８．９１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）により溶出することで、表題化合物（１０２ｍｇ、９０．２７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７１６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）３－｛［２－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（９２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、１当量）との溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１１０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２５％のＢから３５％のＢ、３５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７）で精製することで、実施例１６９（３３．２ｍｇ、５０．１０％）を、白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５６（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝５３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．４８（ｍ，６Ｈ），３．２３－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．９２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１７０．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－アミン
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（１５９ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、１．００当量）と３，３－ジフルオロピロリジンヒドロクロリド（２８６．０９ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ、２当量）との撹拌混合物に、ＴＥＡ（４０３．３３ｍｇ、３．９８４ｍｍｏｌ、４当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温させ、減圧下で濃縮した。残渣を逆相フラッシュによって次の条件（カラム：Ｃ１８、移動相：ＭｅＣＮ中の水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で２％から５０％の勾配、検出器：ＵＶ２５４／２１０ｎｍ）によって精製することで、表題化合物（１８４ｍｇ、８０．２１％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２３１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－アミン（４３．７５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）のトルエン（５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（３０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出することで、表題化合物（１３０ｍｇ、７８．３１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７３４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１当量、７０％）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（１３０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３２％のＢから４５％のＢ、４５％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．２）で精製することで、表題化合物（３８．３ｍｇ、６２．７１％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５３４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５９（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．３０（ｍ，５Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．１７（ｍ，３Ｈ），１．９６－２．００（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７３．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－アミン
ジオキサン（１ｍＬ）中の３，３－ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド（２５８．１３ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ、２当量）と２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（１５９ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌混合物に、ＴＥＡ（６０４．９９ｍｇ、５．９７６ｍｍｏｌ、６当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥＡ／ＰＥ（１／２）で溶出することで、表題化合物（１００ｍｇ、４６．４２％）を灰色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－アミン（４１．０８ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出することで、表題化合物（７８ｍｇ、６８．４３％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７２０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：８分で３５％のＢから５０％のＢ、５０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．８で精製することで、実施例１７３（２７．６ｍｇ、５０．１３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５２０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．１２－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７４．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－アミン
ジオキサン（１ｍＬ）中の３－フルオロアゼチジンヒドロクロリド（２２３．６８ｍｇ、２．００６ｍｍｏｌ、２当量）と２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（１６０ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌混合物に、ＴＥＡ（６０８．７９ｍｇ、６．０１８ｍｍｏｌ、６当量）を、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を室温に降温し、次いで真空下で濃縮した。得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥＡ／ＰＥ（１／２）で溶出することで、表題化合物（１１０ｍｇ、５０．９２％）を灰色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１９９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－アミン（３１．３９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出することで、表題化合物（７２．０ｍｇ、６４．７９％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７０２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を真空下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：８分で３５％のＢから５０％のＢ、５０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．８で精製することで、実施例１７４（２２ｍｇ、４２．００％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５０２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８３．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－６－（モルホリン－４－カルボニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ：（６－メトキシ－５－ニトロ－２－ピリジル）－モルホリノ－メタノン
６－メトキシ－５－ニトロ－２－ピリジンカルボン酸（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．０７ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥＡ）によって精製することで、生成物を黄色固形物（１３４ｍｇ、９９％）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．（５－アミノ－６－メトキシ－２－ピリジル）－モルホリノ－メタノン
（６－メトキシ－５－ニトロ－２－ピリジル）－モルホリノ－メタノン（１３４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３１６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３．３ｍＬ）溶液に、１０％のパラジウム炭素（１０７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、反応混合物を１６時間かけて５０℃に加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮することで、所望の生成物を白色の泡（１１８ｍｇ、９９％）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［［２－メトキシ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－３－ピリジル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
（５－アミノ－６－メトキシ－２－ピリジル）－モルホリノ－メタノン（４１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１．６ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ヨード－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（９．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液によりアルゴンを３分間泡立たせ、次いで反応混合物を７５分間かけて９０℃に加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭで溶出し、濾液を真空下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（アセトン中０～１００％のヘキサン）によって精製することで、生成物を黄色の泡（８３．５ｍｇ、７１％）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ：（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－６－（モルホリン－４－カルボニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［［２－メトキシ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－３－ピリジル］アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（８３．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のヘキサフルオロイソプロパノール（３ｍＬ）溶液を、１６時間かけて７０℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗残渣を、１０～７０％のＡＣＮ／水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ 重炭酸アンモニウム）を使用するＲＰ－ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物を白色の凍結乾燥固形物（４０．７ｍｇ、６７％）として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３１（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．３４（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９８－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．５２（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．５８（ｍ，８Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８５．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
表題化合物を、６－メトキシ－５－ニトロ－２－ピリジンカルボン酸および４，４－ジフルオロピペリジンヒドロクロリドから始めて実施例１８３のための手順を使用して調製した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．３２（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０－８．３７（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．５５（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９２－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０２（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８９．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－アミン
２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（１５９ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（０．５ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．８３ｍＬ、５．９７６ｍｍｏｌ、６当量）および４，４－ジフルオロピペリジンヒドロクロリド（３１４．０５ｍｇ、１．９９２ｍｍｏｌ、２当量）を、窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を、２５℃で水（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製することで、表題化合物（１１６ｍｇ、４７．６６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２４５．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－アミン（４６．４１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１ｍＬ）撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．５０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（９．１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）を、窒素雰囲気下で添加した。最終反応混合物を９０℃で２時間反応させた。反応物を、２５℃で水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）によって精製することで、表題化合物（７７ｍｇ、６５．０２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７４８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１当量）のＨＦＩＰ（２ｍＬ）溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（５５．８ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３１％のＢから４１％のＢ、４１％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７）で精製することで、表題化合物（１１．２ｍｇ、１９．８６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５４８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．５９－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５３－１．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１９３．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（メタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．３－メトキシ－５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミン
５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（２０３ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＨＭＮＰＣ、２７．０３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＣｕＩ（１９．０４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．１当量）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１３２．６９ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＫ３ＰＯ４（２１２．２２ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。得られた混合物を、１２０℃でさらに２４時間撹拌した。混合物を２５℃に降温させた。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって次の条件：カラム：Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、移動相：ＡＣＮ中の水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、３０分で２０％から６０％の勾配、検出器：ＵＶ２５４ｎｍで精製した。得られた混合物を減圧下で濃縮することで、表題化合物（１９８．４ｍｇ、９８．１２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２０３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－メタンスルホニル－３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
５－メタンスルホニル－３－メトキシピリジン－２－アミン（３８．４３ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（３ｍＬ）撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．５０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（９．１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で添加した。最終反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に降温した。反応物を、２５℃で水（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製することで、表題化合物（１０８．６ｍｇ、９７．１７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７０６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（メタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－メタンスルホニル－３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１当量）のＨＦＩＰ（２ｍＬ、１８．９９６ｍｍｏｌ）溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（９６．８ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：１０分間で３５％のＢから４０％のＢ、４０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：９）で精製することで、表題化合物（２５．７ｍｇ、２７．６０％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５０６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１９－３．１７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９４．６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
工程Ａ．Ｎ－イソプロピル－６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－ニトロピリジン－２－カルボキサミド
６－メトキシ－５－ニトロピリジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（３９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１．２２当量）を、次いで１滴のＤＭＦを０℃で滴加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、真空下で濃縮することで酸塩化物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。Ｎ－メチルプロパン－２－アミン（２５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．３５当量）およびＤＩＥＡ（１００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、３．０７当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）撹拌溶液に、酸塩化物のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（４５ｍｇ、７０．４１％）を淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２５４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．５－アミノ－Ｎ－イソプロピル－６－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド
２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ－イソプロピル－６－メトキシ－Ｎ－メチル－５－ニトロピリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１当量）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を、２５℃で添加した。この混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。得られた混合物を脱気し、水素で３回パージした。得られた混合物を水素雰囲気下、２５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで、表題化合物（３７ｍｇ、８３．９４％）を灰色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２２４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（｛６－［イソプロピル（メチル）カルバモイル］－２－メトキシピリジン－３－イル｝アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１当量）および５－アミノ－Ｎ－イソプロピル－６－メトキシ－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド（３１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１．１０当量）のトルエン（２．５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．９４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．２１当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．２２当量）を添加した。窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（５０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製することで、表題化合物（６０ｍｇ、６５．１６％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７２７．４０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｄ．６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド
８ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（｛６－［イソプロピル（メチル）カルバモイル］－２－メトキシピリジン－３－イル｝アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＦＩＰ（１ｍＬ、９．４９８ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３４％のＢから３２％のＢ、３２％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７）で精製することで、表題化合物（２５ｍｇ、５７．５１％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５２７．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２７（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．７１，（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，１Ｈ）２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，６Ｈ）。
実施例１９５．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－エトキシ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－オール
２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－アミン（３１８ｍｇ、１．９９３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（１０ｍＬ）撹拌混合物に、ＢＢｒ３（１．８８ｍＬ、１９．９３０ｍｍｏｌ、１０当量）を、窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した後、２０ｍＬのＤＣＥを混合物に添加し、次いで数時間静置した。その後、上部の溶液を取り除いた。沈積した半固形物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮することで、表題化合物（４８０ｍｇ、６３．８２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１４５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｂ．２－クロロ－５－エトキシピリミジン－４－アミン
４－アミノ－２－クロロピリミジン－５－オール（５００ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ、１当量、４０％）およびＣｓ２ＣＯ３（１３４３．１２ｍｇ、４．１２２ｍｍｏｌ、３当量）のアセトン（１０ｍＬ）撹拌混合物に、ヨードエタン（１７１．４５ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ、０．８当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を６０℃でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出することで、表題化合物（１４６ｍｇ、６１．２０％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１７４．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．５－エトキシ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－アミン
２－クロロ－５－エトキシピリミジン－４－アミン（１２０ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌混合物に、ナトリウムチオメトキシド（２９０．６５ｍｇ、４．１４６ｍｍｏｌ、６当量）およびＴＥＡ（６２９．５４ｍｇ、６．２１９ｍｍｏｌ、９当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を６０℃でさらに４時間撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出することで、表題化合物（５２ｍｇ、３９．３９％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１８６．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－エトキシ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
５－エトキシ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－アミン（３５．２０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（２．５ｍＬ）撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．５０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５４．７９ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、３当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（９．１６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出することで、表題化合物（１００ｍｇ、９０．７６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６８９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－エトキシ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－エトキシ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１当量）のＨＦＩＰ（５ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１０分で３６％のＢから３６％のＢ、３６％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：１０．２）で精製することで、表題化合物（１８．５ｍｇ、２６．０３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４８９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝８．０，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２０３．５－エトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド
工程Ａ．エチル５－エトキシ－６－ニトロピリジン－３－カルボキシレート
５－ヒドロキシ－６－ニトロピリジン－３－カルボン酸（２００．００ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（３７５．３４ｍｇ、２．７１５ｍｍｏｌ、２．５０当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）撹拌溶液に、ヨードエタン（４２３．５７ｍｇ、２．７１５ｍｍｏｌ、２．５０当量）を、窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出することで、表題化合物（１４０．００ｍｇ、５３．６５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２４１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．５－エトキシ－６－ニトロピリジン－３－カルボン酸
ＴＨＦ（２．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）、および水（１．００ｍＬ）中の、エチル５－エトキシ－６－ニトロピリジン－３－カルボキシレート（１４０．００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２７．９２ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ５にした。得られた混合物をＥＡ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１）で溶出することで、表題化合物（８５．００ｍｇ、６８．７４％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１３．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．５－エトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－ニトロピリジン－３－カルボキサミド
５－エトキシ－６－ニトロピリジン－３－カルボン酸（７５．００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジメチルアミンヒドロクロリド（２８．８３ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２６８．８３ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＤＩＥＡ（１８２．７６ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ、４．００当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物を逆フラッシュクロマトグラフィーによって次の条件：Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、４０ｇ、６０Å、４０～６０μｍ、移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：５分で０％のＢから０％のＢ、３０分で０％のＢから４０％のＢ、検出器：ＵＶ２５４＆２２０ｎｍで精製することで、表題化合物（６０．００ｍｇ、７０．９５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．６－アミノ－５－エトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド
５－エトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－ニトロピリジン－３－カルボキサミド（５５．００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２４．４７ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物を水素雰囲気下、室温で２時間かけて水素化した。得られた混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５／１）で溶出することで、表題化合物（４０．００ｍｇ、８３．１５％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－（ジメチルカルバモイル）－３－エトキシピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
６－アミノ－５－エトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（３３．１４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（５．００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２．００当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（３０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出することで、表題化合物（８０．００ｍｇ、７０．８７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７１３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｆ．５－エトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－（ジメチルカルバモイル）－３－エトキシピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（７６．００ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨＦＩＰ（５．００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３０％のＢから５０％のＢ、５０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．２）で精製することで、表題化合物（２５．９０ｍｇ、４７．３９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，６Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５３（ｍ，３Ｈ）。
実施例２０４．５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド
工程Ａ．５－（ベンジルスルファニル）－３－メトキシ－２－ニトロピリジン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ、１当量）とＫ２ＣＯ３（３５５．８６ｍｇ、２．５７５ｍｍｏｌ、１．２当量）との混合物に、ベンジルメルカプタン（２９３．１５ｍｇ、２．３６１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。混合物を、室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡで溶出することで、表題化合物（４５０ｍｇ、７５．９０％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２７７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－ニトロピリジン－３－スルホンアミド
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－（ベンジルスルファニル）－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（３９０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、濃ＨＣｌ（２．０２ｍＬ）およびＮａＣｌＯ（５．８５ｍＬ、８．６４５ｍｍｏｌ、６．１２当量、８％～１０％の活性塩素水溶液）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した。有機相を直ちに分離し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のジメチルアミン（０．６４ｍＬ、１．２７０ｍｍｏｌ、０．９当量、ＴＨＦ中２Ｍ）とＴＥＡ（４２８．４９ｍｇ、４．２３３ｍｍｏｌ、３当量）との混合物に窒素雰囲気下、０℃で注入した。混合物を０℃で１０分間、および２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥＡで溶出することで、表題化合物（２４０ｍｇ、６５．０９％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２６０．１５［Ｍ－Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｃ．６－アミノ－５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－ニトロピリジン－３－スルホンアミド（２４０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０１．６７ｍｇ、１０％）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージした。その後、得られた混合物をＨ２（約２ａｔｍ）雰囲気下、２５℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥＡ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨで溶出することで、表題化合物（１５０ｍｇ、７０．４０％）を灰色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２３２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－（ジメチルスルファモイル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（６．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１当量）と６－アミノ－５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド（５７．１３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４．１５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２３．８２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３７．７０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．２当量）を、窒素雰囲気下、室温で添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。室温に降温後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出することで、表題化合物（１００ｍｇ、６６．１０％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７３５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド
ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－（ジメチルスルファモイル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。室温に降温後、溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２８％のＢから３６％のＢ、３６％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７）で精製することで、表題化合物（５２．３ｍｇ、７１．８２％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５３５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６５（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，６Ｈ），２．３５－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０８．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［３－エトキシ－５－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－ブロモ－３－エトキシ－２－ニトロピリジン
５－ブロモ－２－ニトロピリジン－３－オール（６５７ｍｇ、３．０００ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（８２９．２５ｍｇ、６．０００ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（７ｍＬ）撹拌溶液に、ヨードエタン（５６１．４９ｍｇ、３．６００ｍｍｏｌ、１．２当量）を、窒素雰囲気下、２５℃で滴加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を、水（１５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製することで、表題化合物（２７８ｍｇ、３７．５１％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２４６．９０，２４８．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．５－ブロモ－３－エトキシピリジン－２－アミン
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の、５－ブロモ－３－エトキシ－２－ニトロピリジン（６００ｍｇ、２．４２９ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ４Ｃｌ（６４９．５５ｍｇ、１２．１４５ｍｍｏｌ、５当量）の撹拌溶液に、Ｆｅ（６７８．１５ｍｇ、１２．１４５ｍｍｏｌ、５当量を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥＡ（２０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（５／１）で溶出することで、表題化合物（１４７ｍｇ、２７．８８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１６．９５，２１８．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．３－エトキシ－５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－アミン
５－ブロモ－３－エトキシピリジン－２－アミン（１３７ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（ＨＭＮＰＣ、１７．０６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（８３．７６ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＣｕＩ（１２．０２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ３ＰＯ４（１３３．９７ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に降温させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって次の条件：カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相：ＡＣＮ中の水（５ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、勾配：３０分で２０％から６０％、検出器：ＵＶ２５４ｎｍで精製した。得られた混合物を減圧下で濃縮することで、表題化合物（７６ｍｇ、５５．６８％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（３－エトキシ－５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
３－エトキシ－５－メタンスルホニルピリジン－２－アミン（６１．６５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＣｓ２ＣＯ３（３６．１７ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、２当量）のトルエン（２ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．５０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（２７．４９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に降温させた。反応物を、水（１５ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出することで、表題化合物（９９ｍｇ、５７．９０％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７２０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［３－エトキシ－５－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
ＴＦＡ（０．２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（３－エトキシ－５－メタンスルホニルピリジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（９９ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を窒素雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（６９ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で２８％のＢから３２％のＢ、３２％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７）で精製することで、表題化合物（３１．６ｍｇ、４４．１８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５２０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１２．２，５－ジメトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ベンゼン－１－スルホンアミド
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－３－（（２，５－ジメトキシ－４－スルファモイルフェニル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
マイクロウェーブバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１５８μｍｏｌ）、２，５－ジメトキシスルファニルアミド（３８．７ｍｇ、１５８μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）（１４．８ｍｇ、１５．８μｍｏｌ）、４，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（９．６５ｍｇ、１５．８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０５ｍｇ、３１７μｍｏｌ）、およびジオキサン（２．００ｍＬ）を充填した。バイアルを密閉し、混合物を室温で５分間、窒素で泡立たせ、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に降温し、１０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗生成物（１６７ｍｇ）を褐色のガム状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．２，５－ジメトキシ－４－（（６－（（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド
上記調製された粗製材料（１６７ｍｇ）を無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、０℃に降温し、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、減圧下で濃縮することで、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相クロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム中２～５０％のＭｅＣＮ）を使用して精製することで、表題化合物（１３．８ｍｇ、１６％、２工程）を凍結乾燥後に、白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３９（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２２８．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（エタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－（エタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－アミン
５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（７．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１当量）およびエタンスルフィン酸ナトリウム（５．２０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、１．３０当量）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．６６ｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．１当量）、（４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（０．９３ｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ３ＰＯ４（７．３２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した後、得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨで溶出することで、表題化合物（７．２ｇ、９７％）を黒色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ｖｅイオン）＝２１７．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－（エタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
５－（エタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－アミン（２．７１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６．６０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．９１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１．２１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（６．８１ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下で添加した。窒素雰囲気下、９０℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を室温に降温し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＰＥ中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出することで、表題化合物（６．２ｇ、８２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７２０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（エタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（８０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－（エタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８．３０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ中０～２０％のＭｅＯＨで溶出することで、表題化合物（５．３ｇ、８８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５２０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９１－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３４．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－５－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－６－メトキシニコチンアミド
無水テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）中の、５－ブロモ－６－メトキシニコチン酸（１．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、４－メチルモルホリン（６９３μＬ、６．２７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸イソプロピル溶液（トルエン中１Ｍ、６．２７ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）、およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（６８０ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、表題化合物（１．３６ｇ、９７％）を白色固形物として得た。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄｔ，Ｊ＝４３．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，６Ｈ）。
工程Ｂ．５－ブロモ－６－メトキシ－Ｎ－（２－オキソエチル）ニコチンアミド
アセトン（３．００ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）－６－メトキシニコチンアミド（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水（０．７５ｍＬ）および塩酸（３７％）（０．７５ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、表題化合物（３８３ｍｇ、４８％）を白色固形物として得た。残渣をさらに精製することなく、次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．２－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキサゾール
５－ブロモ－６－メトキシ－Ｎ－（２－オキソエチル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、７３２μｍｏｌ）と、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（３５８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（５．００ｍＬ）との混合物を、７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％の酢酸エチル）によって精製することで、表題化合物（３２．０ｍｇ、１７％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７６（ｍ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－３－（（２－メトキシ－５－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
１０ｍＬバイアルに、２－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－３－イル）オキサゾール（２７．０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、アミノインダゾール（中間体５）（３２．４ｍｇ、６２．３μｍｏｌ）、４，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７．４ｍｇ、１３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０）（１１．４ｍｇ、１３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１．５ｍｇ、１８７μｍｏｌ）、およびジオキサン（３．００ｍＬ）を充填した。バイアルを５分間窒素で泡立たせ、密閉し、反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を室温に降温し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮することで、粗生成物（６０．０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－３－（（２－メトキシ－５－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（１Ｒ，２Ｓ）－１’－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２－イル）－３－（（２－メトキシ－５－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（６０．０ｍｇ）を無水ＤＣＭ（１．００ｍＬ）に溶解し、０℃に降温し、トリフルオロ酢酸（５００ｕＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物を、逆相クロマトグラフィー（ギ酸アンモニウム緩衝液中５～５０％のＭｅＣＮ）によって精製することで、表題化合物（１６．８ｍｇ、５４％、２工程）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ２．０，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ２．０，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ８．４，２．５，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ２．４，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２３－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ８．０，４．８，１Ｈ），２．０７－１．９３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４８．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（プロパン－２－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．３－メトキシ－５－（プロパン－２－スルホニル）ピリジン－２－アミン
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の、５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、１当量）と（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（４６．１６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、０．２当量）との撹拌混合物に、ＣｕＩ（３７．５２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、０．２当量）、ナトリウムプロパン－２－スルフィネート（１６６．６５ｍｇ、１．２８０ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＫ３ＰＯ４（２０９．０９ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。室温に降温後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出することで、表題化合物（１２０ｍｇ、５３％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２３１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［３－メトキシ－５－（プロパン－２－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（５．００ｍＬ）中の、３－メトキシ－５－（プロパン－２－スルホニル）ピリジン－２－アミン（４３．７６ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．００当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１２０．００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７．４０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１１．００ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２３．８３ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、２．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することで、表題化合物（８２．００ｍｇ、５９％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ｖｅイオン）＝７３４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（プロパン－２－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［３－メトキシ－５－（プロパン－２－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨＦＩＰ（５．００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１０分で３１％のＢから４１％のＢ、４１％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．９８）で精製することで、表題化合物（２８．５０ｍｇ、４９％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５３４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，５Ｈ），２．２７－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２５８．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（シクロプロパンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－（シクロプロパンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－アミン
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の、５－ブロモ－３－メトキシピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、１当量）とシクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（１５１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、４－ヒドロキシ－Ｌ－プロリン由来２，６－ジメチル－アニリンアミドＤＭＰＨＰＣ（ＣＡＳ：２２２７４８８－６２－０、１０．１ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（１８．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ３ＰＯ４（２０９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。水（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製することで、表題化合物（１８０ｍｇ、８０％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２２９．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－（シクロプロパンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中の、５－（シクロプロパンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－アミン（４３．４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）との混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製することで、表題化合物（９５ｍｇ、８２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７３２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（シクロプロパンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
８ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－（シクロプロパンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（９５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＦＩＰ（５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：８分で３５％のＢから５０％のＢ、５０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．８で精製することで、表題化合物（３０．２ｍｇ、４３．７６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５３２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６７（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２７２．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２－エトキシ－４－（メタンスルホニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．４－ブロモ－２－エトキシアニリン
４０ｍＬバイアルに、４－ブロモ－２－エトキシ－１－ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．０３２ｍｍｏｌ、１当量）、鉄（５６７ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、５当量）、およびＮＨ４Ｃｌ（５４４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、５当量）を２５℃で添加した。この混合物に、水（２ｍＬ）およびエチルアルコール（８ｍＬ）を窒素雰囲気下、２５℃で添加した。得られた混合物を２５℃でさらに２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。溶媒を減圧下で取り除いた。水（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出することで、表題化合物（４１１ｍｇ、９４％）を褐色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ｖｅイオン）＝２１６．００，２１８．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．２－エトキシ－４－メタンスルホニルアリニン
２０ｍＬバイアルに、４－ブロモ－２－エトキシアリニン（２００ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ、１当量）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（１２２．８４ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｋ３ＰＯ４（２９５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＩ（３５．２６ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、０．２当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（２１．６６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、およびＤＭＳＯ（５ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、これをＰＥ中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出することで、表題化合物（１２０ｍｇ、６０％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１４．００［Ｍ－Ｈ］
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（２－エトキシ－４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
２０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）、２－エトキシ－４－メタンスルホニルアリニン（４０．９１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）、およびトルエン（２．５ｍＬ）を２５℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することで、表題化合物（７３ｍｇ、６４％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７１７．２５［Ｍ－Ｈ］－。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２－エトキシ－４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ＨＦＩＰ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（２－エトキシ－４－メタンスルホニルフェニル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３６％のＢから４４％のＢ、４４％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．７０）で精製することで、表題化合物（３０．５ｍｇ、４２．２３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５１９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４２（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５８（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．３２５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７４．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（エタンスルホニル）－３－エトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．５－（エタンスルホニル）－３－エトキシピリジン－２－アミン
５－ブロモ－３－エトキシピリジン－２－アミン（１６３ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、１当量）および（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－メチルナフタレン－１－イル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２０．３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．１当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）撹拌溶液に、エタンスルフィン酸ナトリウム（１１３．３５ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＣｕＩ（１４．３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．１当量）、およびＫ３ＰＯ４（１５９．３９ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、１当量）を窒素雰囲気下、２０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって次の条件：カラム：Ｃ１８シリカゲル、移動相：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）中のＭｅＣＮ、１０分で１０％から５０％の勾配、検出器：ＵＶ２５４ｎｍで精製した。混合物を減圧下で濃縮することで、表題化合物（１５０ｍｇ、８７％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ｖｅイオン）＝２３１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－（エタンスルホニル）－３－エトキシピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
５－（エタンスルホニル）－３－エトキシピリジン－２－アミン（４０．１１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．１当量）と、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２．０当量）との撹拌混合物に、トルエン（４ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：２）によって精製することで、表題化合物（１００ｍｇ、８１％）を淡黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋ｖｅイオン）＝７３４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｃ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（エタンスルホニル）－３－エトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［５－（エタンスルホニル）－３－エトキシピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１当量）のＨＦＩＰ（３ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（７０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１０分で３２％のＢから４０％のＢ、４０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：６．７８）で精製することで、表題化合物（２３．２ｍｇ、３２％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５３４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．９Ｈｚ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７６．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－クロロ－２－（３－｛［３－エトキシ－５－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン
工程Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－２－オキソインドリン－１－カルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－クロロ－２－オキシンドール（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。次に、炭酸ナトリウム（２．８５ｇ、２６．８５ｍｍｏｌ）を、次いでジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．７１ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに、Ｆｉｎｄｅｎｓｅｒ（商標）を備え付け、７０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応物を室温に降温した。反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３回）で溶出し、次いで濾液を真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題化合物を淡橙褐色の固形物（４４９．５ｍｇ、５６．３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
２０ｍＬバイアルに、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－２－オキソ－インドリン－１－カルボキシレート（１５９．４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（１，２－ビス（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３３３．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、炭酸セシウム（５８２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製することで、表題化合物のジアステレオマー混合物を透明フィルム（４２．５ｍｇ、１１．２％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４３５．９［Ｍ－２Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（３－エトキシ－５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－クロロ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート
４ｍＬバイアルに、乾燥トルエン（１．９ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－ヨード－インダゾール－６－イル）－５’－クロロ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（５９．９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と、３－エトキシ－５－メチルスルホニル－ピリジン－２－アミン（２４．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（６１．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）とのジアステレオマー混合物を添加した。この溶液によってアルゴンを５分間泡立たせた後、反応混合物を２時間かけて９０℃に加熱した。反応混合物を室温に降温させた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトのプラグに通して濾過し、ＤＣＭ（３回）で溶出し、その後濾液を真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のアセトン）によって精製することで、表題化合物のジアステレオマー混合物をを褐色固形物（３０．３ｍｇ、４４．４％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６２４．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－５’－クロロ－２－（３－（（３－エトキシ－５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
２０ｍＬバイアルに、ヘキサフルオロ－２－プロパノール（３ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３－［（３－エトキシ－５－メチルスルホニル－２－ピリジル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－クロロ－２’－オキソ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－カルボキシレート（３０．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を添加した。反応物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温に降温させた。溶媒を減圧下で取り除いた。粗残渣をＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏに溶解し、次いで、水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム）：アセトニトリルを使用するＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ）によって精製する（２０％～６５％のＭｅＣＮで３０分以上）ことで、表題化合物を、凍結乾燥された白色固形物（１．９ｍｇ、８．５％）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２７８．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
工程Ａ．２－（６－ブロモ－５－メトキシピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
トルエン（６ｍＬ）中の、２－ブロモ－６－ヨード－３－メトキシピリジン（６００ｍｇ、１．９１１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ヘキサン（０．７６ｍＬ、１．９１１ｍｍｏｌ、１当量）中の２．５Ｍ ｎ－ＢｕＬｉを窒素雰囲気下、－７８℃で滴加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、－７８℃で１時間撹拌した。この混合物に、アセトン（０．２８ｍＬ、３．８２２ｍｍｏｌ、２当量）を－７８℃で添加した。得られた混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬの水溶液）の添加によって室温でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することで、表題化合物（２８０ｍｇ、６０％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２４６．０５，２４８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．２－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－２－イル）プロパン－２－オール
エタン－１，２－ジオール（６ｍＬ）中の、２－（６－ブロモ－５－メトキシピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（２４６ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｃｕ２Ｏ（７．１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．０５当量）と、Ｋ２ＣＯ３（２７６．２９ｍｇ、２．０００ｍｍｏｌ、２当量）との撹拌混合物に、１，２－ビス（メチルアミノ）エタン（８．８１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、０．１当量）および２８％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２．５７０ｇ、２０．０００ｍｍｏｌ、２０当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を、密閉管中、窒素雰囲気下、６０℃で６時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶出することで、表題化合物（６０ｍｇ、３３％）を無色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１８３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（６ｍＬ、５６．３９２ｍｍｏｌ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１当量）と２－（６－アミノ－５－メトキシピリジン－２－イル）プロパン－２－オール（３７．５１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．３当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、表題化合物（７６ｍｇ、７０％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝６８６．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－｛［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（６９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、１当量）のＨＦＩＰ（６ｍＬ）溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって次の条件：（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：１０分で３１％のＢから３９％のＢ、３９％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．２２）で精製することで、表題化合物（２８．７ｍｇ、５８％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝４８６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３４（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５５（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２７９．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（４－エトキシ－６－メタンスルホニルピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
工程Ａ．２－ブロモ－４－エトキシ－５－ニトロピリジン
２０ｍＬバイアルに、２－ブロモ－４－クロロ－５－ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．１０６ｍｍｏｌ、１当量）、ＥｔＯＮａ（５３０ｍｇ、２．３３６ｍｍｏｌ、１．１１当量、ＥｔＯＨ中３０％）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）を、室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製することで、表題化合物（３２０ｍｇ、６２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２４６．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．６－ブロモ－４－エトキシピリジン－３－アミン
２０ｍＬバイアルに、２－ブロモ－４－エトキシ－５－ニトロピリジン（２５０ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｆｅ（２５０ｍｇ、４．４７７ｍｍｏｌ、４．４２当量）、ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍｇ、４．６７４ｍｍｏｌ、４．６２当量）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、３０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（１０ｍＬで３回）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することで、表題化合物（１８０ｍｇ、８２％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１６．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．４－エトキシ－６－メタンスルホニルピリジン－３－アミン
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の、６－ブロモ－４－エトキシピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、１当量）と（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（２，６－ジメチルフェニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（３０．２２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、０．１４当量）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１２９．８１ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ、１．３８当量）とＫ３ＰＯ４（１９９．４９ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ、１．０２当量）との撹拌混合物に、ＣｕＩ（１９．３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、０．１１当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。混合物を窒素雰囲気下、１２０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することで、表題化合物（１８０ｍｇ、９０％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２１７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｄ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（４－エトキシ－６－メタンスルホニルピリジン－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
４－エトキシ－６－メタンスルホニルピリジン－３－アミン（５０．００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１．４６当量）およびｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１．９４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．２１当量）、およびＸａｎｔＰｈｏｓ（２５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．２７当量）を窒素雰囲気下で添加した。９０℃で２時間撹拌した後、混合物を室温に降温させた。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、表題化合物（７５ｍｇ、６６％）を淡黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７２０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｅ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（４－エトキシ－６－メタンスルホニルピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
８ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（４－エトキシ－６－メタンスルホニルピリジン－３－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＦＩＰ（０．５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に降温させた。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって次の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ Ｃｏｌｕｍｎ、３０×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：６０ｍＬ／分、勾配：８分で３１％のＢから３９％のＢ、３９％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．７）で精製することで、表題化合物（３０．３ｍｇ、５３％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５２０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４６（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２１－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８０．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－ジフルオロメタンスルホニル－３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
工程Ａ．２－エチルヘキシル３－［（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）スルファニル］プロパノエート
ジオキサン（１０ｍＬ）中の、５－ブロモ－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ、１当量）と２－エチルヘキシル３－スルファニルプロパノエート（５６２．２４ｍｇ、２．５７５ｍｍｏｌ、１．２当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９６．３５ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２４８．３２ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＤＩＥＡ（５５４．６６ｍｇ、４．２９２ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することで、表題化合物（４９０ｍｇ、６２％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝３７１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ．５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－チオール
２－エチルヘキシル３－［（５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－イル）スルファニル］プロパノエート（４５０ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ、１当量）とＴＨＦ（１０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＥｔＯＮａ（９９．１９ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。１０ｍＬの水を混合物に添加し、混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬで２回）で抽出した。水層を次の工程で直接使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝１８７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｃ．５－（（ジフルオロメチル）チオ）－３－メトキシ－２－ニトロピリジン
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、５－メトキシ－６－ニトロピリジン－３－チオールＮａ塩（前の工程の粗水溶液１０ｍＬ）とジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（２８６．８１ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ、１０当量）との撹拌混合物に、ＫＯＨ（１１４５ｍｇ、２０．４０９ｍｍｏｌ、２０．００当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出することで、粗製物２００ｍｇ（Ｈ－ＮＭＲで蛍リン光体不純物を含有）を得た。粗生成物をＲＰフラッシュによって再精製し、これを水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）中４０％のＭｅＣＮで溶出することで、表題化合物（１４０ｍｇ、５８％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２３７．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｄ．５－［（ジフルオロメチル）スルファニル］－３－メトキシピリジン－２－アミン
５－［（ジフルオロメチル）スルファニル］－３－メトキシ－２－ニトロピリジン（６０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、１当量）および１０％のＰｄ／Ｃ（１３．５２ｍｇ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製することで、表題化合物（４８ｍｇ、９１．６３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝２０６．８５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｅ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（｛５－［（ジフルオロメチル）スルファニル］－３－メトキシピリジン－２－イル｝アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
トルエン（５ｍＬ）中の、５－［（ジフルオロメチル）スルファニル］－３－メトキシピリジン－２－アミン（３９．１９ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、１．２当量）とｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヨードインダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９．００ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１８．３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（１０３．１９ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ １：１）によって精製することで、表題化合物（８５ｍｇ、７６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７１０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｆ．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－ジフルオロメタンスルホニル－３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（｛５－［（ジフルオロメチル）スルファニル］－３－メトキシピリジン－２－イル｝アミノ）インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）とｍＣＰＢＡ（２４．３１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、２当量）との混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬで３回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製することで、表題化合物（４５ｍｇ、８６％）を黄色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝７４２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程Ｈ．（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－ジフルオロメタンスルホニル－３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’－オン
８ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－［（５－ジフルオロメタンスルホニル－３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ］インダゾール－６－イル］－５’－メトキシ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－１’－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１当量）およびＨＦＩＰ（５ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって次の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、勾配：８分で３５％のＢから５０％のＢ、５０％のＢ、波長：２５４ｎｍ、ＲＴ１（分）：７．８で精製することで、表題化合物（８．６ｍｇ、２６％）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）＝５４２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７８（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．２２（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９９（ｍ，１Ｈ）。
表１Ｂ中の化合物は、本明細書に開示されるものと同様の材料および方法、ならびに当業者に公知の方法を用いて調製した。
生体活性の実施例
生体活性の実施例１：ＰＬＫ４の生化学分析
ヒト組換えのＰＬＫ４（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号ＰＶ６３９６）の活性を、ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ分析キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１０２）を用いたアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）の定量化によって測定した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化し、Ｅｃｈｏ音響ディスペンサ（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ．）を用いて３８４－ウェルの白色ポリスチレンノンバインディングプレート（ｎｏｎｂｉｎｄｉｎｇ ｐｌａｔｅ）（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８１０９４）中に、１１点３倍滴定で二通りに分注した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、０．０１％ＢＳＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ）中の１．０ｎＭ ＰＬＫ４タンパク質５μＬを、プレートに添加した。試験化合物とＰＬＫ４を室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中の１６μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１５Ｂ）および９．３μＭミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、カタログ番号Ｍ４２－５１Ｎ）の基質溶液５μＬを添加し、反応混合物を室温で６時間インキュベートした。反応物中のＰＬＫ４、ＡＴＰ、およびＭＢＰの最終濃度は、それぞれ０．５ｎＭ、８．０μＭ、および４．７μＭであった。反応を停止し、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬１０μＬ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１２Ｂ）を添加し、室温で４０分間インキュベートすることによって、残りのＡＴＰを枯渇させた。残りのＡＤＰからＡＴＰへの変換、および新たに合成されたＡＴＰの測定を、２０μＬキナーゼ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１４Ｂ）の添加、室温で３０分間のインキュベーション、およびＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いた蛍光検出によって、同時に達成した。ＰＬＫ４を欠いた反応は、１００％阻害対照として使用した。ＤＭＳＯのみを伴う反応は、０％阻害対照として使用した。４パラメータ非線形回帰曲線適合を用いて、表２で報告されるＩＣ５０値を判定した。
生体活性の実施例２：ＣＨＰ１３４ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（ＣＴＧ）分析
ＣＨＰ－１３４細胞（ＤＳＭＺ－Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ、ドイツのブラウンシュワイク）を、１０％のウシ胎児血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、１％Ｌ－グルタミン、およびストレプトマイシン（１００ｍｇ／ｍｌ）を補充したＲＰＭＩ１６４０中で培養した。細胞を３８４－ウェルプレート中、１６時間かけて蒔いた（２００個の細胞／ウェル）。２日目、９つの連続１：３化合物希釈物を９６－ウェルプレート中のＤＭＳＯにおいて作製した。次いで、ＢＲＡＶＯロボット（Ａｇｉｌｅｎｔ、カリフォルニア州サンタクララ）を用いて化合物をさらに希釈し、成長培地に入れた。次いで、希釈した化合物を３８４－ウェル細胞プレート中の４つのウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。５日後、製造業者の指示に従いＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてルミネセンスにより生細胞の相対数を測定し、ＳＰＡＲＫ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｔｅｃａｎ、スイス、メンネドルフ）上で読み取った。Ｐｒｉｓｍ６．０ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、サンディエゴ）を用いて、表２で報告される値のＩＣ５０算出を行った。
生体活性の実施例３：Ａｕｒｏｒａ Ａキナーゼの生化学アッセイ
ヒト組換えのＡｕｒｏｒａ Ａ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号ＰＲ５９３５Ａ）の活性を、ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ分析キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１０２）を用いたアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）の定量化によって測定した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化し、Ｅｃｈｏ音響ディスペンサ（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ．）を用いて３８４－ウェルの白色ポリスチレンノンバインディングプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８１０９４）中に、１１点３倍滴定で二通りに分注した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、０．０１％ＢＳＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ）中の５．０ｎＭ Ａｕｒｏｒａ Ａ ５μＬを、プレートに添加した。試験化合物とＡｕｒｏｒａ Ａを室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中の４０μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１５Ｂ）および９．３μＭミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、カタログ番号Ｍ４２－５１Ｎ）の基質溶液５μＬを添加し、反応混合物を室温で２時間インキュベートした。反応物中のＡｕｒｏｒａ Ａ、ＡＴＰ、およびＭＢＰの最終濃度は、それぞれ２．５ｎＭ、２０μＭ、および４．７μＭであった。反応を停止し、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬１０μＬ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１２Ｂ）を添加し、室温で４０分間インキュベートすることによって、残りのＡＴＰを枯渇させた。残りのＡＤＰからＡＴＰへの変換、および新たに合成されたＡＴＰの測定を、２０μＬキナーゼ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１４Ｂ）の添加、室温で３０分間のインキュベーション、およびＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いた蛍光検出によって、同時に達成した。Ａｕｒｏｒａ Ａを欠いた反応は、１００％阻害対照として使用した。ＤＭＳＯのみを伴う反応は、０％阻害対照として使用した。４パラメータ非線形回帰曲線適合を用いて、表２で報告されるＩＣ５０値を判定した。
生体活性の実施例４：Ａｕｒｏｒａ Ｂキナーゼの生化学アッセイ
ヒト組換えのＡｕｒｏｒａ Ｂ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、カタログ番号ＰＲ９２１０Ｂ）の活性を、ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼ分析キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１０２）を用いたアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）の定量化によって測定した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で可溶化し、Ｅｃｈｏ音響ディスペンサ（Ｌａｂｃｙｔｅ Ｉｎｃ．）を用いて３８４－ウェルの白色ポリスチレンノンバインディングプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、カタログ番号７８１０９４）中に、１１点３倍滴定で二通りに分注した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％Ｂｒｉｊ－３５、０．０１％ＢＳＡ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ＤＴＴ）中の２０ｎＭ Ａｕｒｏｒａ Ｂ ５μＬを、プレートに添加した。試験化合物とＡｕｒｏｒａ Ｂを室温（ＲＴ）で１５分間インキュベートした。次いで、アッセイ緩衝液中の２２８μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１５Ｂ）および９．３μＭミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ、カタログ番号Ｍ４２－５１Ｎ）の基質溶液５μＬを添加し、反応混合物を室温で２時間インキュベートした。反応物中のＡｕｒｏｒａ ｂ、ＡＴＰ、およびＭＢＰの最終濃度は、それぞれ１０ｎＭ、１１４μＭ、および４．７μＭであった。反応を停止し、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬１０μＬ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１２Ｂ）を添加し、室温で４０分間インキュベートすることによって、残りのＡＴＰを枯渇させた。残りのＡＤＰからＡＴＰへの変換、および新たに合成されたＡＴＰの測定を、２０μＬキナーゼ検出試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ９１４Ｂ）の添加、室温で３０分間のインキュベーション、およびＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いた蛍光検出によって、同時に達成した。Ａｕｒｏｒａ Ｂを欠いた反応は、１００％阻害対照として使用した。ＤＭＳＯのみを伴う反応は、０％阻害対照として使用した。４パラメータ非線形回帰曲線適合を用いて、表２で報告されるＩＣ５０値を判定した。
表２に示されるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の多くは、ＰＬＫ４の阻害では有力であったが、Ａｕｒｏｒａ ＡキナーゼおよびＡｕｒｏｒａ Ｂキナーゼの阻害ではあまり有力でなかったことを実証した。そのため、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物は、ＰＬＫ４の阻害において選択的であることを実証した。さらに表２に明記されるように、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）の化合物の多くは、驚くことに、かつ予想外にも、ＣＦＩ－４００４９５化合物に比べ、ＰＬＫ４の阻害対Ａｕｒｏｒａ Ａキナーゼおよび／またはＡｕｒｏｒａ Ｂキナーゼの阻害における選択性が大きかったことを実証した。表２中、ＮＤは、判定されなかったことを意味する。
実施形態
実施形態１：式（Ｉ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
あるいは、隣接する原子上の２つのＲ１は、一体となることでＣ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＲ１ｂで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ１ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ原子上の２つのＲ１ｂは、一体となることでオキソを形成し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６アミノアルキルであり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２：式（Ｉａ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
あるいは、隣接する原子上の２つのＲ１は、一体となることでＣ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＲ１ｂで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ１ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ原子上の２つのＲ１ｂは、一体となることでオキソを形成し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６アミノアルキルであり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態３：式（Ｉｂ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
あるいは、隣接する原子上の２つのＲ１は、一体となることでＣ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＲ１ｂで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ１ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ原子上の２つのＲ１ｂは、一体となることでオキソを形成し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６アミノアルキルであり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態４：環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態５：環ＡがＣ６－Ｃ１０アリールである、実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態６：環Ａがフェニルである、実施形態５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態７：環Ａがヘテロアリールである、実施形態４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態８：環Ａが、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、実施形態７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態９：環Ａが、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、実施形態８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１０：環Ａが、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルである、実施形態９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１１：環Ａがピラゾリルである、実施形態１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１２：環Ａが、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、または５－ピラゾリルである、実施形態１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１３：環Ａが１－ピラゾリルである、実施形態１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１４：環Ａが３－ピラゾリルである、実施形態１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１５：環Ａが４－ピラゾリルである、実施形態１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１６：環Ａが５－ピラゾリルである、実施形態１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１７：環Ａがピリジニルである、実施形態１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１８：環Ａが、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、５－ピリジニル、または６－ピリジニルである、実施形態１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１９：環Ａが２－ピリジニルである、実施形態１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２０：環Ａが３－ピリジニルである、実施形態１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２１：環Ａが４－ピリジニルである、実施形態１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２２：環Ａが５－ピリジニルである、実施形態１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２３：環Ａが６－ピリジニルである、実施形態１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２４：環Ａがピラジニルである、実施形態１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２５：環Ａが、２－ピラジニル、３－ピラジニル、５－ピラジニル、または６－ピラジニルである、実施形態２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２６：環Ａが２－ピラジニルである、実施形態２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２７：環Ａが３－ピラジニルである、実施形態２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２８：環Ａが５－ピラジニルである、実施形態２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２９：環Ａが６－ピラジニルである、実施形態２５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態３０：環Ａがピリミジニルである、実施形態１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態３１：環Ａが、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、または６－ピリミジニルである、実施形態３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態３２：環Ａが２－ピリミジニルである、実施形態３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態３３：環Ａが４－ピリミジニルである、実施形態３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態３４：環Ａが５－ピリミジニルである、実施形態３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態３５：環Ａが６－ピリミジニルである、実施形態３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態３６：環Ａがピリダジニルである、実施形態９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態３７：環Ａが、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル、または６－ピリダジニルである、実施形態３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態３８：環Ａが３－ピリダジニルである、実施形態３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態３９：環Ａが４－ピリダジニルである、実施形態３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態４０：環Ａが５－ピリダジニルである、実施形態３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態４１：環Ａが６－ピリダジニルである、実施形態３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態４２：環Ａが、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態４３：環ＡがＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである、実施形態４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態４４：環Ａがヘテロシクロアルキルである、実施形態４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態４５：Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態１～４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態４６：Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態４５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態４７：Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態４８：Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態４７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態４９：Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態４８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態５０：Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態４９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態５１：Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ１－Ｃ６アルキル（ＯＲ１ａ）、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４－オキサゼパニル、またはチアジニルであり、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアジニル、および１，４－オキサゼパニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態５０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態５２：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＯＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または１，４－オキサゼパニルであり、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，４－オキサゼパニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態５１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態５３：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＯＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態５４：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＯＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態５３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態５５：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＯＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが、任意選択で１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態５６：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＯＣＨＦ２、－ＣＦ３、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３で置換される、実施形態５５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態５７：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３で置換される、実施形態５６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態５８：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、モルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３で置換される、実施形態５７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態５９：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、モルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３で置換される、実施形態５８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態６０：ｎが、１、２、または３である、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態６１：ｎが１である、実施形態６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態６２：ｎが２である、実施形態６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態６３：ｎが３である、実施形態６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態６４：Ｒ２が水素である、実施形態１～６３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態６５：Ｒ３が水素である、実施形態１～６４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態６６：Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、独立して水素またはハロゲンである、実施形態１～６５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態６７：Ｒ４ａがハロゲンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃが水素である、実施形態６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態６８：Ｒ４ａとＲ４ｃが水素であり、Ｒ４ｂがハロゲンである、実施形態６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態６９：Ｒ４ａとＲ４ｂが水素であり、Ｒ４ｃがハロゲンである、実施形態６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態７０：Ｒ４ａとＲ４ｂがハロゲンであり、Ｒ４ｃが水素である、実施形態６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態７１：Ｒ４ａとＲ４ｃがハロゲンであり、Ｒ４ｂが水素である、実施形態６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態７２：Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、ハロゲンである、実施形態６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態７３：Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、水素である、実施形態６６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態７４：Ｒ５が水素である、実施形態１～７３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態７５：Ｒ６がそれぞれ水素である、実施形態１～７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態７６：Ｒ７が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１～７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態７７：Ｒ７が水素である、実施形態７６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態７８：Ｒ７がＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態７６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態７９：Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、または－ＯＲａである、実施形態１～７８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態８０：Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ８ｄのそれぞれが水素であり、Ｒ８ｃが、水素、ハロゲン、または－ＯＲａである、実施形態７９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態８１：Ｒ８ｃが、ハロゲンまたは－ＯＲａである、実施形態８０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態８２：Ｒ８ｃがハロゲンである、実施形態８１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態８３：Ｒ８ｃが、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである、実施形態８２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態８４：Ｒ８ｃが－ＯＲａである、実施形態８１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態８５：ＲａがＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態８４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態８６：Ｒａが－ＣＨ３である、実施形態８５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態８７：式（ＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃは、それぞれ独立して、水素、重水素、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、または－ＯＲａであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態８８：環ＡがＣ６－Ｃ１０アリールである、実施形態８７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態８９：環Ａがフェニルである、実施形態８８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態９０：環Ａがヘテロアリールである、実施形態８７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態９１：環Ａが、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、実施形態９０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態９２：環Ａがピラゾリルである、実施形態９１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態９３：環Ａが、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、または５－ピラゾリルである、実施形態９２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態９４：環Ａが１－ピラゾリルである、実施形態９３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態９５：環Ａが３－ピラゾリルである、実施形態９３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態９６：環Ａが４－ピラゾリルである、実施形態９３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態９７：環Ａが５－ピラゾリルである、実施形態９３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態９８：環Ａがピリジニルである、実施形態９１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態９９：環Ａが、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、５－ピリジニル、または６－ピリジニルである、実施形態９８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１００：環Ａが２－ピリジニルである、実施形態９９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１０１：環Ａが３－ピリジニルである、実施形態９９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１０２：環Ａが４－ピリジニルである、実施形態９９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１０３：環Ａが５－ピリジニルである、実施形態９９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１０４：環Ａが６－ピリジニルである、実施形態９９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１０５：環Ａがピラジニルである、実施形態９１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１０６：環Ａが、２－ピラジニル、３－ピラジニル、５－ピラジニル、または６－ピラジニルである、実施形態１０５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１０７：環Ａが２－ピラジニルである、実施形態１０６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１０８：環Ａが３－ピラジニルである、実施形態１０６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１０９：環Ａが５－ピラジニルである、実施形態１０６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１１０：環Ａが６－ピラジニルである、実施形態１０６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１１１：環Ａがピリミジニルである、実施形態９１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１１２：環Ａが、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、または６－ピリミジニルである、実施形態１１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１１３：環Ａが２－ピリミジニルである、実施形態１１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１１４：環Ａが４－ピリミジニルである、実施形態１１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１１５：環Ａが５－ピリミジニルである、実施形態１１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１１６：環Ａが６－ピリミジニルである、実施形態１１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１１７：環Ａがピリダジニルである、実施形態９１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１１８：環Ａが、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル、または６－ピリダジニルである、実施形態１１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１１９：環Ａが３－ピリダジニルである、実施形態１１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１２０：環Ａが４－ピリダジニルである、実施形態１１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１２１：環Ａが５－ピリダジニルである、実施形態１１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１２２：環Ａが６－ピリダジニルである、実施形態１１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１２３：環ＡがＣ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、実施形態８７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１２４：環ＡがＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである、実施形態１２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１２５：環Ａがヘテロシクロアルキルである、実施形態１２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１２６：Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態８７～１２５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１２７：Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態１２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１２８：Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態１２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１２９：Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態１２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１３０：Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態１２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１３１：Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３ －Ｃ１－Ｃ６アルキル（ＯＲ１ａ）、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、－ＯＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４－オキサゼパニル、またはチアジニルであり、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアジニル、および１，４－オキサゼパニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態１３０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１３２：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、または１，４－オキサゼパニルであり、アゼチジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，４－オキサゼパニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態１３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１３３：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態１３２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１３４：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態１３３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１３５：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが、任意選択で１つまたは複数のＲ１ａで置換される、実施形態１３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１３６：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３で置換される、実施形態１３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１３７：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３で置換される、実施形態１３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１３８：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＯＣＨ３－ＣＨ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、モルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３で置換される、実施形態１３７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１３９：Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、シクロプロピル、またはモルホリニルであり、モルホリニルが、任意選択で１つまたは複数の－ＣＨ３で置換される、実施形態１３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１４０：ｎが、１、２、または３である、実施形態８７～１３９のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１４１：ｎが１である、実施形態１４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１４２：ｎが２である、実施形態１４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１４３：ｎが３である、実施形態１４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１４４：Ｒ２が水素である、実施形態８７～１４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１４５：Ｒ３が水素である、実施形態８７～１４４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１４６：Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、独立して水素またはハロゲンである、実施形態８７～１４５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１４７：Ｒ４ａがハロゲンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃが水素である、実施形態１４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１４８：Ｒ４ａとＲ４ｃが水素であり、Ｒ４ｂがハロゲンである、実施形態１４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１４９：Ｒ４ａとＲ４ｂが水素であり、Ｒ４ｃがハロゲンである、実施形態１４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１５０：Ｒ４ａとＲ４ｂがハロゲンであり、Ｒ４ｃが水素である、実施形態１４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１５１：Ｒ４ａとＲ４ｃがハロゲンであり、Ｒ４ｂが水素である、実施形態１４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１５２：Ｒ４ａがハロゲンであり、Ｒ４ｂとＲ４ｃが水素である、実施形態１４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１５３：Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、水素である、実施形態１４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１５４：Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、ハロゲンである、実施形態１４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１５５：Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃが、フルオロである、実施形態１４６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１５６：Ｒ７が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態８７～１５５のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１５７：Ｒ７が水素である、実施形態１５６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１５８：Ｒ７がＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１５６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１５９：Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれが、独立して、水素、重水素、ハロゲン、または－ＯＲａである、実施形態８７～１５８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１６０：Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ８ｄのそれぞれが水素であり、Ｒ８ｃが、水素、ハロゲン、または－ＯＲａである、実施形態１５９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１６１：Ｒ８ｃが、ハロゲンまたは－ＯＲａである、実施形態１６０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１６２：Ｒ８ｃがハロゲンである、実施形態１６１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１６３：Ｒ８ｃが、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである、実施形態１６２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１６４：Ｒ８ｃが－ＯＲａである、実施形態１６１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１６５：ＲａがＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態１６４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１６６：Ｒａが－ＣＨ３である、実施形態１６５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１６７：式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８ｃは、ハロゲンまたは－ＯＲａであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１６８：環Ａが、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、実施形態１６７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１６９：環Ａがピラゾリルである、実施形態１６８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１７０：環Ａが、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル、または５－ピラゾリルである、実施形態１６９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１７１：環Ａが１－ピラゾリルである、実施形態１７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１７２：環Ａが３－ピラゾリルである、実施形態１７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１７３：環Ａが４－ピラゾリルである、実施形態１７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１７４：環Ａが５－ピラゾリルである、実施形態１７０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１７５：環Ａがピリジニルである、実施形態１６８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１７６：環Ａが、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、５－ピリジニル、または６－ピリジニルである、実施形態１７５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１７７：環Ａが２－ピリジニルである、実施形態１７６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１７８：環Ａが３－ピリジニルである、実施形態１７６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１７９：環Ａが４－ピリジニルである、実施形態１７６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１８０：環Ａが５－ピリジニルである、実施形態１７６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１８１：環Ａが６－ピリジニルである、実施形態１７６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１８２：環Ａがピラジニルである、実施形態１６８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１８３：環Ａが、２－ピラジニル、３－ピラジニル、５－ピラジニル、または６－ピラジニルである、実施形態１８２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１８４：環Ａが２－ピラジニルである、実施形態１８３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１８５：環Ａが３－ピラジニルである、実施形態１８３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１８６：環Ａが５－ピラジニルである、実施形態１８３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１８７：環Ａが６－ピラジニルである、実施形態１８３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１８８：環Ａがピリミジニルである、実施形態１６８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１８９：環Ａが、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、または６－ピリミジニルである、実施形態１８８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１９０：環Ａが２－ピリミジニルである、実施形態１８９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１９１：環Ａが４－ピリミジニルである、実施形態１８９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１９２：環Ａが５－ピリミジニルである、実施形態１８９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１９３：環Ａが６－ピリミジニルである、実施形態１８９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１９４：環Ａがピリダジニルである、実施形態１６８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１９５：環Ａが、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル、５－ピリダジニル、または６－ピリダジニルである、実施形態１９４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１９６：環Ａが３－ピリダジニルである、実施形態１９５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１９７：環Ａが４－ピリダジニルである、実施形態１９５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１９８：環Ａが５－ピリダジニルである、実施形態１９５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態１９９：環Ａが６－ピリダジニルである、実施形態１９５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２００：環Ａが、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、
Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａが、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８ｃが－ＯＲａであり、
ＲａがそれぞれＣ１－Ｃ６アルキルである、
実施形態１６７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２０１：環Ａがピリミジニルである、実施形態２００に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２０２：環Ａが、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、または６－ピリミジニルである、実施形態２０１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２０３：環Ａが２－ピリミジニルである、実施形態２０２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２０４：環Ａが４－ピリミジニルである、実施形態２０２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２０５：環Ａが５－ピリミジニルである、実施形態２０２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２０６：環Ａが６－ピリミジニルである、実施形態２０２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２０７：環Ａが、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１が、それぞれ独立して、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａが、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８ｃが－ＯＣＨ３であり、
ＲａがそれぞれＣ１－Ｃ６アルキルである、
実施形態１６７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２０８：環Ａがピリジニルである、実施形態２０７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２０９：環Ａが、２－ピリジニル、３－ピリジニル、４－ピリジニル、５－ピリジニル、または６－ピリジニルである、実施形態２０８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２１０：環Ａが２－ピリジニルである、実施形態２０９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２１１：環Ａが３－ピリジニルである、実施形態２０９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２１２：環Ａが４－ピリジニルである、実施形態２０９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２１３：環Ａが５－ピリジニルである、実施形態２０９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２１４：環Ａが６－ピリジニルである、実施形態２０９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２１５：環Ａがピリミジニルである、実施形態２０７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２１６：環Ａが、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、または６－ピリミジニルである、実施形態２１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２１７：環Ａが２－ピリミジニルである、実施形態２１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２１８：環Ａが４－ピリミジニルである、実施形態２１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２１９：環Ａが５－ピリミジニルである、実施形態２１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２２０：環Ａが６－ピリミジニルである、実施形態２１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２２１：環Ａが、ピリジニルまたはピリミジニルであり、
Ｒ１が、それぞれ独立して、クロロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、またはオキセタニルであり、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル、またはオキセタニルが、それぞれ任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａが、それぞれ独立して、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｒ７が水素であり、
Ｒ８ｃが－ＯＣＨ３であり、
ＲａがそれぞれＣ１－Ｃ６アルキルである、
実施形態１６７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２２２：式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８ｃは、ハロゲンまたは－ＯＲａであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、あるいは
ＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２２３：環Ａが、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、実施形態２２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２２４：式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８ｃは、ハロゲンまたは－ＯＲａであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２２５：環Ａが、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、実施形態２２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２２６：式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａはヘテロアリールであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８ｃは、ハロゲンまたは－ＯＲａであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換される、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２２７：環Ａが、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、実施形態２２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２２８：式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、ヘテロシクロアルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）（ヘテロシクロアルキル）であり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２２９：式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ３）、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－プロピル、－ＳＣＨ３、アゼチジニル、ピロリジニル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）（モルホリニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アゼチジニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、または－Ｃ（＝Ｏ）ジフルオロピペリジニルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２３０：式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａはアリールであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８ｃは、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、ハロゲン、または－ＯＲａであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２３１：（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－エトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－シクロプロピルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｓ，２Ｒ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２－クロロ－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－６－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシピラジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（６－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシピリジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシピリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，３－ジヒドロピラゾロ［５，１－ｂ］［１，３］オキサゾール－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジン－７－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－（（６－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン）、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－メチル－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－６－（１，４－オキサゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（アゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［４－クロロ－５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－２－
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ール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－６－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－６－（プロパン－２－イル）ピリダジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（モルホリン－４－イル）－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メチル－６－（プロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（プロパン－２－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシ－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’－エチル－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（アゼチジン－３－イル）－３－メトキシピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［１－（２，２－ジフルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－６－（モルホリン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［６－（オキセタン－３－イル）ピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－２－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－１’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛７－フルオロ－３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メチルスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－４’－フルオロ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｓ，２Ｓ）－４’－フルオロ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－６’－フルオロ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－クロロ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－フルオロ－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－エトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－［３－（｛２－メチル－５－［（プロパン－２－イル）オキシ］ピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－（トリフルオロメチル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－（トリフルオロメトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｓ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－（トリフルオロメトキシ）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－シクロプロピル－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、および（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｒ）－５’－フルオロ－２－｛７－フルオロ－３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］
－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、および（１Ｒ，２Ｒ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－フルオロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オンから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２３２：（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛５－フルオロ－３－［（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシ－６－メチルピリダジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（シクロプロピルメトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－［３－（２－メトキシ－５－メチルアニリノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メチル－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メチル－６－（プロパン－２－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－エチル－２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メチル－６，７－ジヒドロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（オキサン－４－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，５－ジメトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（アゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２－エチル－５－メトキシピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（７－メトキシキノリン－６－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メチル－５－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシキノリン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，５－ジメトキシピリジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２－クロロフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（メタンスルホニル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２－［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］－５－メトキシピリミジン－４－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、５－メトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリミジン－２－カルボニトリル、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［５－（エタンスルホニル）－２－メトキシアニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、４－メトキシ－３－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド、４－メトキシ－３－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチルベンズアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［２－メトキシ－５－（プロパン－２－スルホニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、４－メトキシ－３－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［２－メトキシ－５－（モルホリン－４－カルボニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（ジメチルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－６－（モルホリン－４－カルボニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボニル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－フルオロ－３－｛［５－メトキシ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（２－メトキシ－５－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、４－［５－メトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－イン
ダゾール－３－イル｝アミノ）ピリミジン－２－イル］－１λ６－チオモルホリン－１，１－ジオン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（メタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－エトキシ－２－（メチルスルファニル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（メタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド、５－メトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、ジアステレオマー１：（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（オキソラン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、ジアステレオマー２：（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［５－メトキシ－２－（オキソラン－３－イル）ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－エトキシ－６－（メタンスルホニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、５－エトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド、５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－３－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（ジメチルホスホリル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、２－フルオロ－５－メトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［５－フルオロ－２－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、および（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［３－エトキシ－５－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オンから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
実施形態２３３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（エタンスルホニル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、５－メトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンゼン－１－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，５－ジメチル－５，７－ジヒドロチエノ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、２，５－ジメトキシ－４－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ベンゼン－１－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２－（ジメチルアミノ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－エトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－６－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［２－メトキシ－５－（モルホリン－４－スルホニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（３－メトキシ－１，５－ナフチリジン－２－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｎ，６－ジメトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ’－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－カルボヒドラジド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－５－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－５－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－スルホンアミド、６－エトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［２－メトキシ－５－（オキサン－４－スルホニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジメチルホスホリル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（メタンスルホニル）－２－メトキシ－５－メチルピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（エタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジメチルホスホリル）－３－メトキシピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｎ－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリジン－２－カルボキサミド、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－６－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－５－（１，３－オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピラジン－２－カルボキサミド、６－エトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピラジン－２－カルボキサミド、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ，３－トリメチルピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（メタンスルフィニル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（メタンスルフィニル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（メタンスルホニル）－４－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（メタンスルホニル）－３－メトキシピラジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｎ，Ｎ－ジシクロプロピル－６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリジン－２－カルボキサミド、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛６－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－カルボニル］－２－メトキシピリジン－３－イル｝アミノ）－１Ｈ－インダゾール－６－イル］－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［２－メトキシ－６－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［３－クロロ－５－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（プロパン－２－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（ジメチルホスホリル）－４－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、Ｎ－（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）－６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリジン－２－カルボキサミド、６－クロロ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－カルボキサミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（５－クロロ－２－メチル－１，３－ベンズオキサゾール－６－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オ
ン、４－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－２－カルボキサミド、３－［６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピラジン－２－イル］－１λ６－チエタン－１，１－ジオン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（モルホリン－４－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（ジエチルホスホリル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（シクロプロパンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（オキサン－４－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、６－メトキシ－５－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）ピリジン－２－カルボニトリル、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［５－（ジエチルホスホリル）－２－メトキシアニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（エタンスルホニル）－４－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（アゼチジン－１－カルボニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（モルホリン－４－カルボニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（６－メトキシ－２－メチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－｛３－［（４－メトキシ－２－メチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２－（３－｛［３－メトキシ－５－（１，２－オキサゾリジン－２－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（アゼチジン－１－スルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド、５－メトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（３－メチルオキセタン－３－イル）ピリジン－３－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（１－ヒドロキシエチル）－２－メトキシピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２－エトキシ－４－（メタンスルホニル）アニリノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［３－エトキシ－５－（４－メチルピペラジン－１－スルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（エタンスルホニル）－３－エトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、５－エトキシ－６－（｛６－［（１Ｒ，２Ｓ）－５’－メトキシ－２’－オキソ－１’，２’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２－イル］－１Ｈ－インダゾール－３－イル｝アミノ）－Ｎ－メチルピリジン－３－スルホンアミド、（１Ｒ，２Ｓ）－５’－クロロ－２－（３－｛［３－エトキシ－５－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（４－エトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）アミノ］－１Ｈ－インダゾール－６－イル｝－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［４－エトキシ－６－（メタンスルホニル）ピリジン－３－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オン、および（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［５－（ジフルオロメタンスルホニル）－３－メトキシピリジン－２－イル］アミノ｝－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５’－メトキシスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドール］－２’（１’Ｈ）－オンから選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
実施形態２３４：式（Ｉ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、－Ｐ（Ｏ）２（Ｒａ）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
あるいは、隣接する原子上の２つのＲ１は、一体となることでＣ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＲ１ｂで置換され、
Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ炭素原子上の２つのＲ１ａは、一体となることでオキソを形成し、
Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
あるいは、同じ原子上の２つのＲ１ｂは、一体となることでオキソを形成し、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６アミノアルキルであり、
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
あるいはＲｃとＲｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２３５：式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ３）、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｓ（＝Ｏ）２（ｉ－Ｐｒ）、－Ｓ（＝Ｏ）２（シクロプロピル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）（Ｈ）、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ３）、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－プロピル、－ＳＣＨ３、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）（モルホリニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アゼチジニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、または－Ｃ（＝Ｏ）ジフルオロピペリジニルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体
実施形態２３６：式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｈ）、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）（モルホリニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アゼチジニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、または－Ｃ（＝Ｏ）ジフルオロピペリジニルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２３７：式（ＩＩＩ）：
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、
式中、
環Ａは、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｈ）、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）（モルホリニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アゼチジニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、または－Ｃ（＝Ｏ）ジフルオロピペリジニルであり、
Ｒ１の少なくとも１つは、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｈ）であり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２３８：式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体であって、式中、
環Ａはヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）（Ｈ）、－ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＳＣ１－Ｃ６アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、フルオロピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ジフルオロアゼチジニル、フルオロアゼチジニル、モルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、－Ｃ（＝Ｏ）（モルホリニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（アゼチジニル）、－Ｃ（＝Ｏ）（ジフルオロアゼチジニル）、または－Ｃ（＝Ｏ）ジフルオロピペリジニルであり、
ｎは、１、２、または３であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８ｃは、水素、ハロゲン、ＣＨ３、または－ＯＣＨ３である、
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２３９：実施形態１～２３８のいずれか１つに記載のある量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
実施形態２４０：癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、実施形態１～２３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を治療有効量で対象に投与する工程を含む方法。
実施形態２４１：癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法であって、実施形態２３９に記載の医薬組成物を治療有効量で対象に投与する工程を含む方法。
実施形態２４２：対象の癌が固形腫瘍である、実施形態２４０または２４１に記載の方法。
実施形態２４３：癌が、神経芽細胞腫、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、または下垂体腺腫である、実施形態２４０～２４２のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４４：対象の癌が、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現する、実施形態２４０～２４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４５：対象の癌が、実施形態１～２３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいは実施形態２３３に記載の医薬組成物を対象に投与する前に、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現すると判定されている、実施形態２４０～２４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４６：対象の癌が、Ｅ３ユビキチン－タンパク質リガーゼ（ＴＲＩＭ３７）タンパク質の過剰発現を示す、実施形態２４０～２４５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４７：対象の癌が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子の過剰発現を示す、実施形態２４６に記載の使用。
実施形態２４８：対象の癌が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子の増幅を示す、実施形態２４６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２４９：対象の癌を処置する方法であって、実施形態１～２３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を治療有効量で対象に投与する工程を含み、対象の癌が、対象への化合物の投与前に、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子を過剰発現すると判定されている、方法。
実施形態２５０：対象の癌を処置する方法であって、対象の癌が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子を過剰発現すると判定されており、本方法が、実施形態１～２３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を治療有効量で対象に投与する工程を含む、方法。
実施形態２５１：対象の癌を処置する方法であって、
ａ．対象から癌の生体試料を得る工程と、
ｂ．癌の生体試料が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子を過剰発現するかどうかを判定する工程と、
ｃ．癌の生体試料が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子を過剰発現すると判定された場合、実施形態１～２３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を治療有効量で対象に投与する工程と
を含む方法。
実施形態２５２：癌が、神経芽細胞腫または乳癌である、実施形態２４０～２５１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５３：癌が神経芽細胞腫である、実施形態２５２に記載の方法。
実施形態２５４：癌が乳癌である、実施形態２５２に記載の方法。
実施形態２５５：実施形態１～２３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、あるいは実施形態２３９に記載の医薬組成物が、１つまたは複数の追加の治療剤とともに対象に投与される、実施形態２４０～２５４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２５６：１つまたは複数の追加の治療剤が、１つまたは複数の有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、抗血管形成剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、植物アルカロイド、ホルモン剤およびアンタゴニスト、成長因子阻害剤、放射線、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤および／もしくはセリン／トレオニンキナーゼなどのシグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、生体応答修飾物質、酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体、細胞傷害剤、ならびに腫瘍免疫療法薬から選択される、実施形態２５５に記載の方法。
実施形態２５７：ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）の阻害を必要とする対象のＰＬＫ４を阻害する方法であって、実施形態１～２３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を治療有効量で対象に投与する工程を含む方法。
実施形態２５８：ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）の阻害を必要とする対象のＰＬＫ４を阻害する方法であって、実施形態２３９に記載の医薬組成物を治療有効量で対象に投与する工程を含む方法。
実施形態２５９：癌を有する対象のポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を阻害する方法であって、実施形態１～２３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を治療有効量で対象に投与する工程を含み、対象の癌が、対象に化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を投与する前に、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現すると判定されている、方法。
実施形態２６０：癌を有する対象のポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を阻害する方法であって、実施形態２３９に記載の医薬組成物を治療有効量で対象に投与する工程を含み、対象の癌が、対象に医薬組成物を投与する前に、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現すると判定されている、方法。
実施形態２６１：癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法に使用するための、実施形態１～２３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２６２：癌の処置を必要とする対象の癌を処置する方法に使用するための、実施形態２３９に記載の医薬組成物。
実施形態２６３：対象の癌が固形腫瘍である、実施形態２６１に記載の使用のための化合物。
実施形態２６４：癌が、神経芽細胞腫、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、または下垂体腺腫である、実施形態２６１または２６２に記載の使用のための化合物。
実施形態２６５：対象の癌が、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現する、実施形態２６１、２６３、または２６４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態２６６：対象の癌が、対象に化合物を投与する前に、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現すると判定されている、実施形態２６１、２６３、または２６４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態２６７：対象の癌が、Ｅ３ユビキチン－タンパク質リガーゼ（ＴＲＩＭ３７）タンパク質の過剰発現を示す、実施形態２６１、２６３、または２６４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態２６８：対象の癌が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子の過剰発現を示す、実施形態２６１、２６３、または２６４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態２６９：対象の癌が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子の増幅を示す、実施形態２６１、２６３、または２６４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態２７０：対象の癌が、対象への化合物の投与の前に、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子を過剰発現すると判定されている、実施形態２６１、２６３、または２６４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態２７１：癌が、神経芽細胞腫または乳癌である、実施形態２６１、２６３、または２６４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
実施形態２７２：癌が神経芽細胞腫である、２７１に記載の使用のための化合物。
実施形態２７３：癌が乳癌である、２７１に記載の使用のための化合物。
実施形態２７４：癌を有する対象のポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を阻害するのに使用するための、実施形態１～２３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体。
実施形態２７５：癌の処置を必要とする対象の癌を処置するための薬剤の製造における、実施形態１～２３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の使用。
実施形態２７６：癌が、神経芽細胞腫、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、または下垂体腺腫である、実施形態２７５に記載の使用。
実施形態２７７：対象の癌が、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現する、実施形態２７５または２７６に記載の使用。
実施形態２７８：対象の癌が、対象に化合物を投与する前に、ポロ様キナーゼ４（ＰＬＫ４）を発現すると判定されている、実施形態２７５または２７６に記載の使用。
実施形態２７９：対象の癌が、Ｅ３ユビキチン－タンパク質リガーゼ（ＴＲＩＭ３７）タンパク質の過剰発現を示す、実施形態２７４～２７８のいずれか１つに記載の使用。
実施形態２８０：対象の癌が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子の過剰発現を示す、実施形態２７４～２７９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態２８１：対象の癌が、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子の増幅を示す、実施形態２７４～２７９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態２８２：対象の癌が、対象への化合物の投与の前に、三要素モチーフ含有タンパク質３７（ＴＲＩＭ３７）をコードする遺伝子を過剰発現すると判定されている、実施形態２７４～２７９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態２８３：癌が、神経芽細胞腫または乳癌である、実施形態２７４～２８２のいずれか１つに記載の使用。
実施形態２８４：癌が神経芽細胞腫である、実施形態２８３に記載の使用。
実施形態２８５：癌が乳癌である、実施形態２８３に記載の使用。

Claims (46)

  1. 式（Ｉ）：
    の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、
    式中、
    環Ａは、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１は、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、オキソ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒａ）２、－Ｐ（Ｏ）２（Ｒａ）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、前記Ｃ２－Ｃ６アルケニル、前記Ｃ２－Ｃ６アルキニル、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ６－Ｃ１０アリール、および前記ヘテロアリールのそれぞれは、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換され、
    あるいは、隣接する原子上の２つの前記Ｒ１は、一体となることでＣ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、それぞれが任意選択で１つまたは複数のＲ１ｂで置換され、
    前記Ｒ１ａは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
    あるいは、同じ炭素原子上の２つの前記Ｒ１ａは、一体となることでオキソを形成し、
    前記Ｒ１ｂは、それぞれ独立して、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
    あるいは、同じ原子上の２つの前記Ｒ１ｂは、一体となることでオキソを形成し、
    ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１－Ｃ６ジューテロアルキルであり、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ４ｃのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｒ７は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１－Ｃ６アミノアルキルであり、
    Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、およびＲ８ｄのそれぞれは、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＯＲａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＳＨ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、
    Ｒａは、それぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、前記Ｃ２－Ｃ６アルケニル、前記Ｃ２－Ｃ６アルキニル、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ６－Ｃ１０アリール、および前記ヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
    Ｒｂは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、前記Ｃ２－Ｃ６アルケニル、前記Ｃ２－Ｃ６アルキニル、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ６－Ｃ１０アリール、および前記ヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
    ＲｃとＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル（Ｃ６－Ｃ１０アリール）、またはＣ１－Ｃ６アルキル（ヘテロアリール）であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、前記Ｃ２－Ｃ６アルケニル、前記Ｃ２－Ｃ６アルキニル、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ６－Ｃ１０アリール、および前記ヘテロアリールのそれぞれは、独立して、かつ任意選択で、１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換され、
    あるいは前記Ｒｃと前記Ｒｄは、それらが結合される原子と一体となることで、任意選択で１つまたは複数のオキソ、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ジューテロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、またはＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルで置換されるヘテロシクロアルキルを形成する、
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. 前記環Ａが、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. 前記環ＡがＣ６－Ｃ１０アリールである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. 前記環Ａがヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. 前記環Ａが、フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニルである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. 前記Ｒ１が、それぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＲａ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＣ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、またはヘテロアリールであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、前記Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、前記ヘテロシクロアルキル、前記Ｃ６－Ｃ１０アリール、および前記ヘテロアリールのそれぞれが、任意選択で、かつ独立して、１つまたは複数のＲ１ａで置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. 前記ｎが、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. 前記Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  9. 前記Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  10. 前記Ｒ４ａ、前記Ｒ４ｂ、および前記Ｒ４ｃが、水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  11. 前記Ｒ５が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  12. 前記Ｒ６がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  13. 前記Ｒ７が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  14. 前記Ｒ８ａ、前記Ｒ８ｂ、および前記Ｒ８ｄのそれぞれが水素であり、前記Ｒ８ｃが、水素、ハロゲン、または－ＯＲａである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  15. 前記Ｒ８ｃが、ハロゲンまたは－ＯＲａである、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. 前記Ｒ８ｃが－ＯＲａである、請求項１５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  17. 前記Ｒ８ｃが－Ｏ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  18. 前記Ｒ８ｃが－ＯＣＨ３である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  19. ある量の、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  20. 対象の癌を処置するための薬剤の製造における、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項１９に記載の医薬組成物の使用であって、前記対象の前記癌が神経芽細胞腫または乳癌である、使用。
  21. 前記対象の前記癌が神経芽細胞腫である、請求項２０に記載の使用。
  22. 前記対象の前記癌が乳癌である、請求項２０に記載の使用。
  23. からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  24. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  25. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  26. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  27. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  28. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  29. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  30. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  31. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  32. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  33. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  34. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  35. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  36. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  37. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  38. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  39. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  40. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  41. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  42. 前記化合物が
    である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  43. ある量の、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  44. 対象の癌を処置するための薬剤の製造における、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項４３に記載の医薬組成物の使用であって、前記対象の前記癌が神経芽細胞腫または乳癌である、使用。
  45. 前記対象の前記癌が神経芽細胞腫である、請求項４４に記載の使用。
  46. 前記対象の前記癌が乳癌である、請求項４４に記載の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN120379983A (zh) * 2022-10-03 2025-07-25 欧瑞克制药公司 Polo样激酶4抑制剂
TW202519226A (zh) 2023-11-08 2025-05-16 美商艾克塞里克斯公司 使用抑制ｐｋｍｙｔ１之化合物治療癌症之方法
WO2025207503A1 (en) * 2024-03-26 2025-10-02 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of polo-like kinase 4 (plk4) for the treatment of cancer

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010534636A (ja) 2007-07-27 2010-11-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロロピリミジン
JP2011506494A (ja) 2007-12-21 2011-03-03 ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク 癌の治療に有用なキナーゼ阻害剤としてのインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル置換インドルモン誘導体
JP2012522729A (ja) 2009-04-06 2012-09-27 ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク キナーゼインヒビターおよびこれを用いた癌の治療方法
WO2013053051A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 University Health Network Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
CN112225729A (zh) 2020-11-04 2021-01-15 四川大学华西医院 嘧啶类衍生物、其制备方法和应用以及药物组合物

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6989385B2 (en) 2000-12-21 2006-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2011123937A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
SI2556071T1 (sl) 2010-04-06 2016-12-30 University Health Network Kinazni inhibitorji in njihova uporaba pri zdravljenju raka
ES2706066T3 (es) 2010-07-02 2019-03-27 Univ Health Network Procedimiento dirigido a enfermedades mutantes con PTEN y composiciones para las mismas
WO2012048411A1 (en) * 2010-10-13 2012-04-19 University Health Network Plk-4 inhibitors and method of treating cancer with same
KR20140084130A (ko) 2011-10-07 2014-07-04 셀좀 리미티드 Mtor 억제제로서의 모르폴리노 치환된 바이사이클릭 피리미딘 우레아 또는 카르바메이트 유도체
TW201427970A (zh) 2012-10-12 2014-07-16 Univ Health Network 激酶抑制劑及使用其治療癌症的方法
HUE043194T2 (hu) 2013-10-18 2019-08-28 Univ Health Network PLK-4 inhibitor sója és kristályformái
WO2015054781A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 University Health Network Treatment for pancreatic cancer
AP2016009099A0 (en) 2013-11-01 2016-03-31 Novartis Ag Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
WO2016166604A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd Plk4 inhibitors
US10696687B2 (en) 2015-08-20 2020-06-30 Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. Pyrazolo fused heterocyclic compounds as ERK inhibitors
US10112955B2 (en) 2015-10-29 2018-10-30 Effector Therapeutics, Inc. Isoindoline, azaisoindoline, dihydroindenone and dihydroazaindenone inhibitors of Mnk1 and Mnk2
US20180369214A1 (en) 2017-06-27 2018-12-27 Emory University Methods of Diagnosing and Treating Small Cell Lung Cancer Using Polo-Like Kinase 1 (PLK1) Inhibitors
WO2019046949A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 University Health Network POLYTHERAPIES FOR INHIBITING KINASE 4 OF THE POLO TYPE
EP3720560A4 (en) 2017-12-06 2022-01-05 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd METHOD OF TREATMENT OF CANCER WITH PLK4 INHIBITORS
CA3137191A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 University Health Network Crystal form s4 of the plk4 inhibitor (ir,2s)-(e)-2-(3-(4-((cis-2,6-dimethylmorpholino)methyl)styryl)- 1 h-imidazol-6-yl)-5'-methoxyspiro[cyclopropane-l,3'-indolin]-2'-one fumarate
BR112022011052A2 (pt) 2019-12-06 2022-08-16 Univ Health Network Tratamento para leucemia mieloide aguda ou síndrome mielodisplásica
WO2021203190A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 University Health Network Combination therapies for inhibition of polo-like kinase 4
TW202300485A (zh) 2021-03-02 2023-01-01 大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司 Plk4抑制劑及其用途
JP7717842B2 (ja) 2021-05-11 2025-08-04 オリック ファーマシューティカルズ，インク． ポロ様キナーゼ４阻害剤
CN115677682B (zh) 2021-07-30 2023-07-18 上海齐鲁制药研究中心有限公司 螺环类plk4抑制剂及其用途
CN120379983A (zh) 2022-10-03 2025-07-25 欧瑞克制药公司 Polo样激酶4抑制剂

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010534636A (ja) 2007-07-27 2010-11-11 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ピロロピリミジン
JP2011506494A (ja) 2007-12-21 2011-03-03 ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク 癌の治療に有用なキナーゼ阻害剤としてのインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル置換インドルモン誘導体
JP2012522729A (ja) 2009-04-06 2012-09-27 ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク キナーゼインヒビターおよびこれを用いた癌の治療方法
WO2013053051A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 University Health Network Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
CN112225729A (zh) 2020-11-04 2021-01-15 四川大学华西医院 嘧啶类衍生物、其制备方法和应用以及药物组合物

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