JP7719950B2 - 内因性ｓ―ニトロソチオールの非侵襲的測定 - Google Patents

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発明の詳細な説明

（関連出願）
本願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９(ｅ)に基づいて２０２１年８月１３日に提出された米国特許出願第６３／２３２,６８６号、２０２１年１２月１４日に提出された米国特許出願第６３／２８９,４７０号、２０２２年５月９日に提出された米国特許出願第６３／３３９,８７１号、２０２２年６月１日に提出された米国特許出願第６３／３４７,６６１号の優先権を主張し、それらの全ての内容は、援用によって本明細書に組み込まれる。

本発明は、診断システムに関し、より具体的に、内因性Ｓ―ニトロソチオールの非侵襲的測定に関する。

一酸化窒素（ＮＯ）は、平滑筋弛緩、血管拡張、炎症反応、並びに、血小板付着及び凝集の抑制を含む多くの生理作用に関連している。ＮＯの天然貯蔵器を見つけること、及び生物学的に有効なＮＯ及びその代替生物学的活性形態のレベルを調節する方法を見つけることは、これらの生理的作用を制御する手段を提供することができる。一酸化窒素（ＮＯ）とＳ―ニトロソチオール（ＳＮＯ）は、酸素とともにヘモグロビンによって運搬される。ＮＯ自体が赤血球から逃れることができないため、ＳＮＯは、ＮＯの生物活性形態と血液中に残存するＮＯの唯一の内因性活性形態である。例えば、酸素不足又は運動時に、ＳＮＯは、組織中のヘモグロビンから放出されて、血管を拡張し、それによって組織へ酸素を供給する。そのため、ＲＢＣから放出されたＳＮＯは、組織中の微小血管の血流量を制御する一方、ＳＮＯがないと、組織は、酸素を供給することができない（Ｚｈａｎｇ ＰＮＡＳ ２０１５, Ｐｒｅｍｏｎｔ Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ２０１９）。したがって、ＳＮＯレベルは、ＶＯ２（組織が消費する酸素量）の重要な構成要素である。非侵襲的手段が酸素化ヘモグロビンを検出するために利用され得るが、ＮＯ又はＳＮＯの内因性レベルを検出可能な手段は、存在しない。

１つの例示は、システムを提供する。当該システムは、被験者の関心領域内の生体特徴パラメータを非侵襲的に測定して前記生体特徴パラメータの時系列測定値を提供するように構成される少なくとも１つのセンサと、前記センサに通信する少なくとも１つのプロセッサと、機器の読み取り可能な指令を記憶する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読媒体とを備え、少なくとも１つのプロセッサは、前記機器の読み取り可能な指令を実行したときに、生体特徴パラメータの時系列測定値を受信することと、予測モデルを用いて、前記生体特徴パラメータの時系列測定値から、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成することと、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値をユーザインターフェースを介してユーザへ提供することとを含む処理を実行する。

もう１つの例示は、内因性Ｓ―ニトロソチオールの非侵襲的測定のための方法を提供する。少なくとも１つのセンサを介して被験者の関心領域内に生体特徴パラメータを非侵襲的に測定することにより、前記生体特徴パラメータの時系列測定値を提供する。関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値は、前記生体特徴パラメータの時系列測定値から生成される。関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値は、非一時的コンピュータ可読媒体に記憶されている。１つの態様において、内因性Ｓ―ニトロソチオールの値は、組織の再酸素化速度を予測可能である。

もう１つの例示は、内因性Ｓ―ニトロソチオールの非侵襲的測定のための別の方法を提供する。少なくとも１つのセンサを介して被験者の関心領域内の血液容量及び酸素飽和度を非侵襲的に測定することにより、酸素飽和度の時系列測定値と血液容量の時系列測定値と提供する。予測モデルによって前記血液容量の時系列測定値と前記酸素飽和度の時系列測定値との間の線形関係を特定する。特定された線形関係に基づいて、前記酸素飽和度の時系列測定値と前記血液容量の時系列測定値とから関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を特定する。前記関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値は、非一時的コンピュータ可読媒体に記憶されている。

１つの実施形態において、本発明は、被験者中の認知症又は認知機能喪失の存在又はリスクを特定する方法を提供する。前記方法は、運動期間において被験者の最大一酸化窒素レベルを測定することでＵＯ２測定値を算出することを含む。認知症を有さない被験者にとって、低いＵＯ２測定値は、認知症又は認知機能喪失のリスクが存在することを意味する。１つの態様において、前記認知症又は認知機能喪失は、アルツハイマー病に関連する。

もう１つの実施形態において、本発明は、被験者の認知症又は認知機能の改善を特定する方法を提供する。前記方法は、第１時点と第２時点とでのＵＯ２測定値を用いて被験者の運動期間における最大一酸化窒素レベルを測定することを含む。前記第２時点は、前記第１時点での測定の後の運動案の後の時間である。認知症を有さない被験者にとって、低いＵＯ２測定値は、前記第１時点での認知症又は認知機能喪失を示し、且つ前記第１時点に対して前記第２時点でのＵＯ２測定値の増加は、被験者の認知症又は認知機能の改善を示す。１つの態様において、前記認知症又は認知機能喪失は、アルツハイマー病に関連する。

被験者の関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成するためのシステムの１つの例示を示す。 被験者の関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成するためのシステムのもう１つの例示を示す。 運動期間の患者のＰＮＯレベルを示すグラフである。 運動期間の患者のＶＯ２レベルを示すグラフである。 選手がセンサーを用いて血液容量及び酸素飽和度を記録して全身フィットネス自転車を操作する際のＵＯ２測定値の時系列データとＶＯ２測定値の時系列データのグラフである。 選手がセンサーを用いて血液容量及び酸素飽和度を記録して全身フィットネス自転車を操作する際のＵＯ２測定値の時系列データとＶＯ２測定値の時系列データのグラフである。 ６か月の期間内で毎週に記録された選手の最大ＮＯ（ＭＡＸ―ＮＯ）パワーのグラフである。 ６週間内で記録された選手の最大ＮＯ（ＭＡＸ―ＮＯ）耐性とその臨界パワーとの間の関係を散点図として示す。 被験者の関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成するための方法の１つの例示を示す。 被験者の関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成するための方法のもう１つの例示を示す。 被験者の関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成するためのもう１つの方法を示す。 （ＮＯ）を使用するプロスポーツプラットフォームの指標及び使用例を示す。 ３群の番号の下のＭａｘ（ＮＯ）―回復レベルの選手回復測定値の棒グラフを示す。 経時的に変化する個人最大一酸化窒素（ＰＮＯ）及び経時的に変化する（ＮＯ）再生を示す。 運動による筋肉酸素化（ＳｍＯ２）及びｓ―ニトロソチオール（ＰＮＯ）への影響を示す図である。 運動による筋肉酸素化（ＳｍＯ２）及びｓ―ニトロソチオール（ＰＮＯ）への影響を示す曲線グラフである。ここで、（＋）相関性が（―）相関内にネストされ、且つ（＋）相関が（＋）相関内にネストされる。 対照βＣ９３マウス及び対応するβＣ９３Ａ突然変異動物の代表的追跡を示す 対照βＣ９３マウス及び対応するβＣ９３Ａ突然変異動物の腓腹筋における基礎ｐＯ_２を示す。 対照βＣ９３マウス及び対応するβＣ９３Ａ突然変異体動物の筋肉ｐＯ２の遮断後の回復率を示す。 患者群の新鮮な動脈血から分離されたＳＮＯ―Ｈｂを示す。 患者群のＦｅＮＯレベルを示す。 患者群の総ＨｂＮＯを示す。 患者群のＳＮＯと総ＨｂＮＯとの比を示す。 健康対照群とＰＡＤ患者のＨｂ酸素化の経時的な回復の代表的な近赤外センサ測定値を示す。 足首にカフを使用して脚部で測定する患者群中の再灌流回復半減期を示す。 大腿にカフを使用して脚部で測定する患者群中の再灌流回復半減期を示す。 大腿にカフを使用して下腿で測定する患者群中の再灌流回復半減期を示す。 ＳＮＯ―Ｈｂレベルと回復半減期との相関性を示す。 ＮＯＨｂ測定値と臨床化学結果との間の相関性を示す。 ＮＯＨｂ測定値と充血ＮＩＲＳ半減期との間の相関性を示す。 測定機器の例示を示す。 本明細書に開示されたシステム及び方法の実施例を実現可能なハードウェアコンポーネントの例示的なシステムを示す概略ブロック図である。

本明細書で使用されるように、「含む」という用語は、含有を意味するが、それに限定されない。「基づく」という用語は、少なくとも部分的に基づくことを意味する。また、本明細書又は請求項に記載された「一」、「第一」、「第１」や「もう１つの」の要素又はそれらの等価物が挙げられた場合に、これらの要素のうちの１つまたは複数を含むものとして解釈すべきであり、これらの要素のうちの２つまたは複数は、あえて排除されない。

本明細書で使用されるように、生物物質の「量」は、物質の体積、質量、飽和度又は濃度のいずれかを表すことができる。

本明細書で使用されるように、「生理パラメータ」は、被験者の生理状態の連続値、分類値又は順番値を表す。

本明細書で使用されるように、「予測モデル」は、パラメータの将来の状態を予測する、又は直接測定されていないパラメータの現在の状態を推定するための数学モデルである。

本明細書で使用されるように、「被験者」は、人又は他の哺乳動物である。

本明細書で使用されるように、「生体特徴パラメータ」は、被験者の健康又は体力を示す測定パラメータを指す。

本明細書で使用されるように、測定のために被験者から血液又は組織を抽出する必要がない場合に、測定は、「非侵襲的に」行われる。

本明細書で使用されるように、「被験者へ治療を提供する」ことは、治療剤を応用すること、被験者に機械的力または電気的エネルギーを与えること、治療上の利点をもたらす特定の行動やタスクを被験者に指示することを含んでもよい。

本明細書で使用されるように、「ＰＮＯ」又は個人一酸化窒素は、赤血球（ＲＢＣｓ）に由来し、ヘモグロビン中のｓ―ニトロソチオールと同定される血液中のＮＯの生物活性形態の個体レベルである。なお、ＲＢＣ中のＳＮＯは、他のＳＮＯと平衡しており、ＰＮＯは、異なるＮＯ由来（及び関連するＮＯｘ）で形成される可能性があり、ＲＢＣから放出されたｓ―チオソチオールは、異なる方式で発生することにより、組織中にＮＯ及びｓ―ニトロソチオールを生成する。そのため、ＰＮＯは、ＮＯ由来の生物活性を表し、ＲＢＣまたは組織に酸素を供給するするための他の方法で形成されたＮＯの任意の生物活性形態を含む。ＰＮＯは、ヘモグロビンの酸素飽和度と総ヘモグロビンとの間の直接相関性を表す相対測定値である。例示として、高いレベルのＳＮＯを有する個体は、低いレベルのＳＮＯを有する個体よりも組織へ酸素を迅速に再供給可能であり、例えば、通常の運動の運動期間の筋肉回復が挙げられてもよい。

本明細書で使用されるように、「ＵＯ２」は、一酸化窒素の計算に基づいて測定された関心領域内の組織に用いられる酸素量である。この計算は、ＰＮＯ指標と組織に用いられる酸素量との積として推定される。

本明細書で使用されるように、「最大ＮＯパワー」は、一酸化窒素による測定値であり、個体の最大エネルギー利用率を反映する。前記最大エネルギー利用率は、ワット単位のエネルギー利用率の真の測定値に直接相関し、ＰＮＯ指標の最大値と運動中の筋肉組織の最大エネルギー利用率から導出される。そして、「最大ＮＯ耐性」は、一酸化窒素の測定値に基づいて、臨界パワーの増加、持久力表現の重要標準測定値に直接相関する個体の最大エネルギー供給レートを反映し、前記重要標準測定値は、運動後の休憩期間中に生成されるＰＮＯ指標の最大変化率を導出する。

本明細書で使用されるように、ユーザが対応する測定から１分間以内に得られる計算又は判定は、「リアルタイム」である。一実施形態において、リアルタイム計算は、測定の１０秒以内に実行される。

個体で消費される酸素量（ＶＯ２）は、現在世界中の医師及び生理学者が使用する身体能力を測定可能な重要標準である。ＶＯ２は、肺、心血管、筋肉系の吸収、輸送、酸素消費の総合的な能力を示す。ＶＯ２を測定するための従来のシステム及び方法は、侵襲性を有し及び／又は細かく制御すべき条件を必要とする。例えば、従来のＶＯ２測定は、選手が実験室にマスクを装着する必要があり、測定ツールが３５０００ドル以上かかる場合がある。

ここで説明する実施形態では、運動期間に一酸化窒素の放出によって酸素がどれだけ使用可能であるかを決定し、個体の一酸化窒素レベルをモニタリングして、身体能力やその他の生理特性を決定するのに利用されている。パーソナライズされた一酸化窒素（ＰＮＯ）と呼ばれる１つの測定可能な値は、運動中に循環赤血球から放出された幾つかの活性化一酸化窒素の測定値である。血液中のＳ―ニトロソチオールが示す活性化一酸化窒素は、組織（心臓と脳を含む）に酸素を送達する血管を開くため、患者の一酸化窒素レベルはその健康に密接に関連する。この指標と、後述する他の指標とをモニタリングすることにより、システムは、運動者が運動に対してどれだけの一酸化窒素を放出したか、運動者がどれくらいの強さの運動を必要とするか、それらがどれくらいの時間運動すべきか、及びどのような運動が最も適しているかを特定することができ、それによって体力、機能及び健康の改善を提供する。筋肉における小血管で測定される酸素飽和度は、個体や環境に関連するため、測定から導出されるＰＮＯ指標は、患者や環境に関連する。しかし、測定は、相対的である可能性があるが、ある程度のみで相対的であり、個体のＰＮＯ測定は、個体の健康や体能の信頼指標として用いることができる。

ＵＯ２の血液容量及び酸素飽和度を算出するためのセンサは、ポータブル且つ軽便であり、現在市場においてＶＯ２測定に用いられている多くの装置の５パーセント未満である。また、標準ＶＯ２テスト及び測定ツールは、呼気ガス濃度に依存してシステム酸素消費を測定する。しかし、これらの中心測定を行うため、筋肉に発生する代謝過程に関する重要な情報を逃してしまう。したがって、なぜ個体のＶＯ２最大値が高くないかを開示できない。また、ＵＯ２測定は、筋肉レベルで行われる（一酸化窒素濃度の影響を受ける）ため、酸素消費を測定するだけでなく、それを増加させるための速度制限要因（例えば、血流量が不足している、又は、酸素に対する筋肉の利用率が低い）を特定することを許容する。これにより、身体能力診断のための診断用測定ツールだけでなく、どのような運動の処方が必要かを提示して健康や身体性能を向上させることができる。例えば、ＵＯ２の変化の起因は、時系列測定値から特定され、且つ酸素供給の制限（血流量が限られたと表す）又は酸素利用の制限（筋肉機能不足と表す）として特定されてもよい。

図１は、被験者の関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成するためのシステム１００の一例を示す。理解すべきことは、システム１００は、組織の内因性Ｓ―ニトロソチオールの含有量を示す値を非侵襲的且つリアルタイムに特定することができる。これは、組織のＳ―ニトロソチオール含有量及び当該含有量から導き出される指標を、被験者の運動期間又はその後又は筋肉組織血流量が他の生理又は外部から遮断されたときの動作又は生体特徴パラメータに適合させるために用いることができる。システム１００は、１群の少なくとも１つのセンサ１０２を含んでもよく、センサ１０２は、関心領域内の生体特徴パラメータを非侵襲的に測定して生体特徴パラメータの少なくとも１つの時系列測定値を提供する。一例では、生体特徴パラメータが血液容量及び酸素飽和度を含む場合、１群のセンサ１０２は、血液容量及び酸素飽和度の両方を測定する単一のセンサ又はこれらの測定を共通に提供する複数のセンサを含んでもよい。一実施形態では、単一の光学センサは、近赤外光スペクトルを用いて酸素飽和度及び血液容量を測定し、総ヘモグロビン濃度及び酸素飽和度の変化に基づいて血流量を決定する。なお、１群のセンサ１０２は、一般的に被験者の関心領域内の複数の生体特徴パラメータを記録する追加のセンサを含んでもよい。

各センサインターフェース１０４、予測モデル１０６及びユーザインターフェース１０８は、非一時的コンピュータ可読媒体１１０に記憶され且つ対応するプロセッサ１１２によって実行される機器の読み取り可能な指令として実現されてもよい。センサインターフェース１０４は、前記１群のセンサ１０２から生体特徴パラメータの時系列測定値を受信してデータを調整して予測モデル１０４に使用させてもよい。また、予測モデル１０４は、例えば、年齢、性別、ゲノムデータ、栄養情報、薬物の摂取、関連病歴等の、コンピュータ可読媒体１１０に記憶された被験者に関するデータを用いてもよい。

予測モデル１１０は、１つ又は複数のパターン認識アルゴリズムを利用して、各パターン認識アルゴリズムにより、センサインターフェース１０４を介して提供されるデータ及び任意の付加データを解析して、当該関心領域に存在する内因性Ｓ―ニトロソチオールの量を示す連続又は分類パラメータを関心領域に割り当てることができる。複数の分類又は回帰モデルを用いる場合、調停要素を利用して複数のモデルからのコヒーレント結果を提供してもよい。所定の分類器のトレーニングプロセスは、その実現方式に応じて変化するが、トレーニングは、通常、トレーニングデータを出力分類に関連する１つ又は複数のパラメータに統計的に集約することに関わる。決定木等のルールベースモデルは、例えば、１つ又は複数の人間の専門家が提供するドメイン知識を用いてトレーニングデータを代替又は補完し、抽出した特徴を用いてユーザを分類するルールを選択してもよい。様々な技術のうちのいずれか１つは、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、回帰モデル、自己組織化マッピング、ファジー論理システム、データ融合プロセス、ブートストラップ統合法及びサックバック法、ルールベースシステム又は人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）を含む分類アルゴリズムに用いることができる。

例えば、ＳＶＭ分類器は、超平面と呼ばれる複数の関数を利用してＮ次元特徴空間における境界を概念的に区画することができ、ここで、Ｎ次元の各々は、特徴ベクトルの関連特徴を表す。境界は、各分類に関連する固有値の範囲を定義してもよい。したがって、所定の入力特徴ベクトルの、特徴空間中の境界に対する位置に基づいて、所定の入力特徴ベクトルの連続又は分類出力値を特定してもよい。一実施形態において、ＳＶＭは、線形又は非線形カーネルを用いるカーネル法によって実現されてもよい。トレーニングされたＳＶＭ分類器は、最適な超平面に収束して相関特徴に対して最大化マージンを有する解を得ることができる。

ＡＮＮ分類器は、互いに接続される複数のノードを含んでもよい。特徴ベクトルからの値は、複数の入力ノードに供給されてもよい。入力ノードは、これらの入力値を１つ又は複数の中間ノードの層にそれぞれ提供してもよい。所定の中間ノードは、前のノードから１つ以上の出力値を受信してもよい。受信された値は、分類器の学習時に確立された一連の重みに応じて重み付けされてもよい。中間ノードは、ノードでの伝達関数に基づいて、受信した値を単一の出力に変換してもよい。例えば、中間ノードは、受信された値を加算し、加算値について整流関数処理を行ってもよい。ＡＮＮの出力は、連続的又は分類された出力値であってもよい。一例において、ノードの最終層は、ＡＮＮの出力分類の信頼値を提供し、各ノードは、分類器の関連出力分類の１つの信頼度を示す相関値を有する。前記信頼値は、損失関数、例えばクロスエントロピー損失関数に基づいてもよい。損失関数は、ＡＮＮを最適化するために使用され得る。一例では、損失関数をできるだけ小さくするためにＡＮＮを最適化することができる。

多くのＡＮＮ分類器は、完全接続且つフィードフォワードである。しかし、畳み込みニューラルネットワークは、畳み込み層を含み、前の層からのノードは、畳み込み層におけるノードのサブセットのみに接続される。再帰型ニューラルネットワークは、ノード間の接続が時系列データに沿って有向グラフを形成するニューラルネットワークである。フィードフォワードネットワークと異なり、再帰型ニューラルネットワークは、早い段階での入力による状態のフィードバックを合弁してもよい。これにより、所定の入力に対する再帰型ニューラルネットワークの出力は、入力だけでなく、１つ又は複数の以前に入力された関数であってもよい。一例として、長・短期記憶（ＬＳＴＭ）ネットワークは、再帰型ニューラルネットワークの修正バージョンであるため、過去のデータをメモリに記憶しやすくなる。

ルールベース分類器は、抽出された特徴に１群の論理ルールを適用して出力分類を選択することができる。ルールは、順番に適用でき、各ステップの論理結果は、後のステップの分析に影響する。具体的な規則及びその配列は、任意又は全てのトレーニングデータ、以前の状況からのシミュレーション推論又は既存分野の知識に基づいて特定されてもよい。ルールベース分類器の一例は、特徴セットの特徴の値と階層木構造における対応する閾値とを比較して特徴ベクトルの分類を選択する決定木アルゴリズムである。ランダムフォレスト分類器は、ブートストラップ統合法又は「袋詰め」法を用いて決定木アルゴリズムを修正する。前記方法において、トレーニングセットのランダムサンプル上で複数の決定木をトレーニングし、複数の決定木に跨る平均（例えば、平均数、中央値又はパターン）結果を返すことができる。分類タスクについて、各ツリーからの結果が分類されているため、モーダル結果を用いることができる。

予測モデル１０６の出力は、関心領域に存在する内因性Ｓ―ニトロソチオールの量、又は関心領域に存在する内因性Ｓ―ニトロソチオールの量の増減、又は量の範囲を示す分類パラメータ等の連続パラメータであってもよい。予測モデル１０６の出力は、例えば電子健康記録データベースに記憶されてもよく、及び／又はユーザインターフェース１０８を介して関連ディスプレイにおいてユーザに提供されてもよい。

図２は、被験者の関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量の値を非侵襲的に且つリアルタイムに生成するためのシステム２００のもう１つの例を示す。一例において、前記組織は、筋肉組織であり、前記内因性Ｓ―ニトロソチオールは、ヘモグロビンによる内因性Ｓ―ニトロソチオールであり、前記内因性Ｓ―ニトロソチオールの量は、筋肉トレーニング中又は筋肉組織からの血流量が生理的遮断又は外部遮断を受けた後で決定される。システム２００は、近赤外分光（ＮＩＲＳ）センサ２０２を含んでもよい。当該近赤外分光センサ２０２は、関心領域内の血液容量及び酸素飽和度を非侵襲的に測定することにより、血液容量の時系列測定値及び酸素飽和度の時系列測定値を提供する。一実施形態において、前記血液容量の時系列測定値は、総ヘモグロビンインデックスの時系列データとして表されてもよい。分光センサは、センサを皮膚に当接させる結束バンドを含んでもよい。当該結束バンドは、可撓性及び／又は弾性を有してもよい。一例として、前記センサは、リストバンドに結合されてもよい。当業者は、本明細書に記載の測定装置を任意の関連する関心領域に接続するように、結束バンド又は任意の他のパーツが配置され得ることを認識する。

一酸化窒素（ＮＯ）計算ユニット２１０は、非一時的コンピュータ可読媒体２１２に記憶され且つ対応するプロセッサ２１４によって実行される機器の読み取り可能な指令として実現されてもよい。ＮＯ計算ユニット２１０は、センサインターフェース２２２、回帰モデル２２４及びユーザインターフェース２２６を含んでもよい。センサインターフェース２２２は、ＮＩＲＳセンサから血液容量の時系列測定値及び酸素飽和度の時系列測定値を受信してデータを調整して回帰モデル２２４に使用させてもよい。

回帰モデル２２４は、血液容量値の時系列データと酸素飽和度値の時系列データとの間の関係を特定し、特定された関係を示すパラメータを少なくとも１つ提供してもよい。一例では、関係は、線形であり、２つの時系列データによって提供される順序対は、最適フィッティングラインに適合することができる。ここで提供されるパラメータは、最適フィッティングラインの勾配であり、組織内のＳ―ニトロソチオール量は、勾配から導出される。別の例では、パラメータは、酸素飽和度と血液容量との間の相関係数によって導出される。そして、ユーザインターフェース２２６を介してユーザにその値を提供することができる。一例では、前記値を直接表示する代替又は補充として、前記値は、被験者の健康及び身体能力を示す他の指標をリアルタイムに計算するために用いられてもよい。

図３は、運動期間における患者のＰＮＯレベルを示すグラフ３００である。縦軸３０２は、ＰＮＯレベルを示し、横軸３０４は、秒単位の運動連続時間を示し、各時間のＰＮＯレベルは、図においてハッチング領域３０６として示されている。約百秒では患者へ休憩期間３０８が提供され、ＰＮＯレベル３０６は、前記期間中とその後の短時間でレベルを維持する。

上述したように、ＶＯ２測定は、医師が使用する身体能力の重要な標準測定である。従来、ＶＯ２測定は、侵襲性試験及び高価な実験室設備を必要とするが、システム２００は、局所組織内で当該測定を非侵襲的に行うことができ、日常生活活動（ＵＯ２と定義する）の間に利用できる。図４は、運動中の患者のＵＯ２レベルを示すグラフ４００である。縦軸４０２は、ＵＯ２レベルを示し、横軸４０４は、秒単位の運動連続時間を示し、時間ごとにＵＯ２レベルはグラフ上においてハッチング領域４０６として示されている。約百秒では、患者に休憩期間４０８が提供され、この休憩期間において、ＵＯ２レベル４０６は、急激に低下することが分かる。

ＵＯ２測定値は、一酸化窒素に関する局所的な筋肉酸素消費量測定値であり、その挙動パターンは、真のＶＯ２測定と同様である。具体的には、ＵＯ２は、局所一酸化窒素測定値と血流量との関数に基づいて生成され、関心領域における筋肉組織の使用可能酸素の測定値を示すことができる。図５及び図６に示すように、ＵＯ２測定値は、ＶＯ２の優れた代替であり、ＵＯ２は、低端ＶＯ２測定装置のコストの約百パーセントの一のセンサを用いて測定することができる。

図５は、選手がセンサを用いて血液容量及び酸素飽和度を記録して全身フィットネス自転車を操作する際のＵＯ２測定値５０２の時系列データとＶＯ２測定値５０４の時系列データのグラフ５００である。左縦軸５０６は、ｍＬ／ｋｇ／ｍｉｎを単位としてＶＯ２を表し、右縦軸５０８は、任意単位でＵＯ２を表し、横軸５０６は、経過時間を表す。測定されたＵＯ２ ５０２と測定されたＶＯ２ ５０４との間には非常に強い相関（ｒ＝０．９５）が見られた。このことから明らかなように、推定されたＶＯ２最大値は、ＵＯ２測定値から導出され得る。前記グラフから導出されたＶＯ２最大値は、６８ｍｌ／ｋｇ／ｍｉｎである。

同様に、図６は、選手が異なる肢体に２つのセンサを用いて血液容量及び酸素飽和度を記録して全身フィットネス自転車を操作する際のＵＯ２測定値６０２の時系列データとＶＯ２測定値６０４の時系列データのグラフ６００である。左縦軸６０６は、ｍＬ／ｋｇ／ｍｉｎを単位としてＶＯ２を表し、右縦軸６０８は、任意単位でＵＯ２を表し、横軸６１０は、経過時間を表す。測定されたＵＯ２ ６０２と測定されたＶＯ２ ６０４との間には、非常に強い相関（ｒ＝０．９５）が見られた。

活性化一酸化窒素レベルは、酸素の供給を反映する。酸素の供給及び利用が良好であるほど、機能はよくなる。最大ＮＯ（ＭＡＸ―ＮＯ）パワー及び最大ＮＯ（ＭＡＸ―ＮＯ）耐性は、一酸化窒素に関連する、上記系統で生成可能な測定値であり、個体の実パワー出力及び最大持久力レベルと密接に関連している。

図７は、６か月の期間内で毎週に記録された選手の最大ＮＯパワーのグラフ７００を示す。左縦軸７０２は、最大ＮＯ（ＭＡＸ―ＮＯ）パワーを任意単位で示し、右縦軸７０４は、選手の最大パワー出力をワットで示し、横軸７０６は、経過時間を週で示す。選手が増加するにつれて（ワット単位の最大パワー出力７０８を追加することで測定する）、その最大（ＭＡＸ―ＮＯ）パワー７１０も増加する。測定された最大ＮＯ（ＭＡＸ―ＮＯ）パワー７１０とワット単位の最大パワー出力７０８との間の非常に強い相関性（Ｒ^２＝０．９５）により、ＭＡＸ―ＮＯパワーが表現の優れたバイオマーカーとして確立される。

図８は、６週間内で記録された１群の２１名の選手の最大ＮＯ（ＭＡＸ―ＮＯ）耐性改善とその臨界パワー（持久力の重要標準、ワット単位で測定）との関係を散点図として示すグラフ８００を示す。縦軸８０２は、２１名の選手の最大ＮＯ（ＭＡＸ―ＮＯ）耐性の改善率を示し、横軸８０４は、選手の臨界パワーの向上を示し、単位はワットである。このグラフから、最大ＮＯ（ＭＡＸ―ＮＯ）耐性の改善と臨界パワーの向上との間に有意な相関があるため、最大ＮＯ（ＭＡＸ―ＮＯ）耐性を持久力の非侵襲的測定値として特定していることが分かる。

なお、患者のこれらの指標の数値に基づいて、具体的なトレーニングやその他の療法を策定することができる。例えば、最大ＮＯパワーが大きい個体は、最大ＮＯ耐性よりも、血液から酸素を抽出し、それが配達可能な骨格筋において、より高い速度で利用することができる。これらの個体は、連続方式で低強度、長時間の運動を実行することで、運動スキームにおいて最適な収益を得る。例えば、ジョーンズさん、二十八歳、最大ＮＯ（Ｍａｘ―ＮＯ）パワーは６、及び最大ＮＯ（Ｍａｘ―ＮＯ）耐性は３であり、毎週３日毎に彼の最大ＵＯ２の５０―５５％で２０分走るように規定することができる。これにより、数週間の間における彼の最大ＮＯ（Ｍａｘ―ＮＯ）耐性の向上が期待できる。

或いは、最大ＮＯ（Ｍａｘ―ＮＯ）パワーに比べて、最大ＮＯ（Ｍａｘ―ＮＯ）耐性が高い個体は、それらが血液から酸素を抽出し、エネルギー生産のより遥かに速い速度で、作動筋肉に酸素を供給することができる。これらの個体は、高強度、短時間、その間に休憩時間を介在する運動スキームにおいて最適な収益を得る。これらの場合、ＵＯ２は非常に強い急激な増加があり、運動ターン間で相対的に低い点数を有する。例えば、ベネット夫人、４８歳の自転車運転手、最大ＮＯ（Ｍａｘ―ＮＯ）耐性が７、且つ最大ＮＯ（Ｍａｘ―ＮＯ）パワーが２．５である。週２日で、自身のＵＯ２の上昇が停止するまで、最大強度に近いスパートをかけ、その後、３分間休憩し、６サイクルを繰り返すように規定してもよい。これにより、数週間の間で最大ＮＯ（Ｍａｘ―ＮＯ）パワーと最大ＵＯ２を共に改善することが期待できる。

他の例では、上半身のＰＮＯレベルが下半身のＰＮＯレベルよりも高い個体は、その上半身が行われている運動量を減少させ、その下半身が行われている運動量を増加させるように、そのパワー出力の再割り当てが指示される。これにより、それらの下半身のＰＮＯレベルを増加させ、より大きな全身ＰＮＯ値を得ることができる。このように、より長い時間継続することができる。これにより、脳、心臓、筋肉への酸素の送達が増加する。もう１つの例において、早発性アルツハイマー病に罹患した個体は、ＰＮＯレベルを改善するようにトレーニングされ、脳の血流量が改善される。例えば、レビー夫人、７０歳、早原発性アルツハイマー病に罹患している。毎日３０分歩くように規定してもよい。これは、彼女のＰＮＯを５まで増加させることを目的とする。運動過程においてＰＮＯが１５まで増加するように、レビー夫人が毎日３分間自転車ルーチンを行い、運動量を調整するように規定してもよい。６か月が立つと、彼女の記憶及びベースラインＰＮＯの改善が期待される。

議論されているように、ＶＯ２は、現在、全世界中の医師及び生理学者が使用する身体能力の重要な標準測定値であり、肺、心血管及び筋肉系の吸収、輸送及び酸素消費の総合能力を示す。ＵＯ２測定値は、一酸化窒素に関する局所的な筋肉酸素消費量であり、その挙動パターンは、真のＶＯ２測定と同様である。具体的には、ＵＯ２は、関心領域における筋肉組織に使用可能な酸素の測定値を示すように、局所一酸化窒素測定値及び血流量の関数に基づいて生成されてもよい。図５及び図６に示すように、ＵＯ２測定値はＶＯ２の優れた代替である。

アルツハイマー病に罹患している個体は、低いＶＯ２を有することが知られている。ＶＯ２は、微小血管血流量に大きく依存し、赤血球由来の一酸化窒素は、血流量を制御している。したがって、ここでは、ＵＯ２の一酸化窒素による測定値がＶＯ２であると記述されているため、ＰＮＯは、個体におけるＶＯ２最大値を予測可能である。そこで、別の実施形態では、本発明は、バイオマーカーとしてＵＯ２を用いることにより、アルツハイマー病又は早着性疾患のリスクを決定する方法を提供する。これらのＵＯ２（及びＰＮＯ）を改善すると、アルツハイマー病が改善又は予防される。一方、本発明は、血流量減少に関連する疾患（例えば、認知症や血流量や心血管／心臓代謝疾患に関する認知機能の他の減少）のリスクを特定する方法を提供する。例えば、アルツハイマー病に罹患している個体に運動スキームを規定し、経時的にＵＯ２測定を行って疾患の改善を特定する。例えば、運動スキームが開始される前の開始時点において、ＵＯ２が測定され、第２時点（及び他の選択可能な時点）において、ＵＯ２が測定されることにより、ＵＯ２値が増加したか否か、例えば、認知機能又は認知症の改善が反映されているか否かが判断される。、当業者に知られている認知テストを含む他の相補的なテストを用いることができ、さらに個体の疾患状態の改善を評価する。

別の例では、組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値（例えば、ＵＯ２測定値）は、神経変性疾患（例えばパーキンソン病）の存在又はリスクを特定するために使用され得る。例えば、神経変性疾患に罹患していない被験者に対して、低ＵＯ２測定値は、神経変性疾患のリスクを示す。例えば、本明細書に開示されるシステム及び方法は、患者のＮＯ及び／又はｓＮＯをモニタリングし、それを標準又は個性化閾値と比較し、前記標準又は個性化閾値は、血液／脳バリアの機能を適量のＯ、血液栄養素及び栄養因子（例えば脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ））を提供する状態に関連付けて、脳細胞が正常に運行することを維持する。特にパーキンソン病は、ｓＮＯレベルに影響する激しい運動に反応することが証明されている。例えば、Ｓａｌｇａｄｏ, Ｓａｎｊａｙ, Ｎｏｒｉ Ｗｉｌｌｉａｍｓ, Ｒｉｍａ Ｋｏｔｉａｎ, ａｎｄ Ｍｉｒａｎ Ｓａｌｇａｄｏ． ２０１３． 「Ａｎ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ―Ｂａｓｅｄ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｒｅｇｉｍｅｎ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｉｌｄ ｔｏ Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ「 Ｂｒａｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ３, ｎｏ． １： ８７―１００． ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３９０／ｂｒａｉｎｓｃｉ３０１００８７; Ｍａｇｇｉｅ Ｆｏｘ (Ｄｅｃ． １１, ２０１７)． 「Ｖｉｇｏｒｏｕｓ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｎ ｓｌｏｗ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ'ｓ「 ＮＢＣ Ｎｅｗｓ． ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｂｃｎｅｗｓ．ｃｏｍ／ｈｅａｌｔｈ／ｈｅａｌｔｈ―ｎｅｗｓ／ｖｉｇｏｒｏｕｓ―ｅｘｅｒｃｉｓｅ―ｃａｎ―ｓｌｏｗ―ｐａｒｋｉｎｓｏｎ―ｓ―ｎ８２８５２１; ａｎｄ Ｓｃｈｅｎｋｍａｎ, Ｍａｒｇａｒｅｔ ｅｔ ａｌ． 「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ―Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｔｒｅａｄｍｉｌｌ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｏｎ Ｍｏｔｏｒ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｄｅ Ｎｏｖｏ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ａ Ｐｈａｓｅ ２ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ．「 ＪＡＭＡ ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．７５,２ (２０１８)： ２１９―２２６． ｄｏｉ： １０．１００１／ｊａｍａｎｅｕｒｏｌ．２０１７．３５１７．これらの参考文献のそれぞれは、引用により本明細書に組み込まれる。

もう１つの例において、ジャックさんは、心臓病に罹っている６０歳のビジネスマンである。他のＰＮＯレベルが１３まで改善されるように、毎日３０分間の運動の運動スキームを規定してもよい。上記の例において、時間の経過とともに、他の運動スキームは、４０分間まで増加し、ＰＮＯが倍増し、これは、心筋に酸素含有血液を提供する能力が増加することを示す。もう１つの例において、スティーブンソン夫人は、３人の幼い子供を持つ長居した母親であり、日常生活の中で子供の歩みに追いつくように努力しており、最大ＵＯ２が４３である。週２日の運動の運動スキームを規定してもよい。第１日は、彼女の最大ＵＯ２の５０％―６０％での２０分から３０分の中強度のトレーニングを含み、第２日は、その最大ＵＯ２の７５％―８５％での５分間の運動の３回のターンを含む。これにより、体力、エネルギー及び彼女の最大ＵＯ２の増加が期待される。同様に、他の例において、ジェームズさんは、糖尿病に罹っている６０歳のビジネスマンである。彼のベースライン血糖は、２００である。他のＰＮＯレベルが１２まで増加するように、毎日２０分間の運動の運動スキームを規定してもよい。この例では、時間の経過とともに４０分間の運動まで増加可能であり、ＰＮＯが倍増した。これは、筋肉に酸素を含む血液を提供することと、その後の安静時血糖を減少させる能力が増加することを示している。

上記構造及び機能特徴に鑑み、図９～１１を参照して、例示的な方法をより良く理解する。しかし、説明を簡単にするために、図９～図１１の例示的な方法は、直列に実行されるものとして示されている。理解すべきことは、本実施例が図示された順序に限定されない。幾つかの動作は、他の例において、本明細書に示されるものと異なる順序で、複数回及び／又は同時に発生することができる。また、記述された全ての動作を実行して方法を実現する必要はない。例えば、これらの方法の各々は、図１のシステム１００及び／又は図２のシステム２００によって実行されてもよい。

図９は、被験者の関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成するための方法９００の１つの例示を示す。９０２において、被験者の関心領域内のセンサ１０２／２０２により生体特徴パラメータを非侵襲的に測定することで生体特徴パラメータの時系列測定値を提供してもよい。一例において、これらの測定は、被験者が運動に参加しているときに行われる。別の例において、これらの測定は、被験者が運動に関与した後の休憩期間中に行われる。他の例では、関心領域の血流量が生理的又は外部的に遮断された後、又は生理的に酸素が枯渇した直後に測定されてもよい。一実施形態では、酸素不足を誘発した後にベースラインよりも高い血流量及び酸素飽和度のうちの１つのオーバーシュート応答を測定することで、酸素飽和度の時系列測定値と血液容量の時系列測定値との一方を提供する。予測モデルは、オーバーシュート又はレート値を用いて、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成する。

９０４において、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値は、プロセッサ１１２／２１４が予測モデル１０６／２２４を介して時系列データから生成することができる。一実施形態において、血液容量を示す第１時系列データと酸素飽和度を示す第２時系列データとの間の線形関係を特定し、前記線形関係に基づいて前記値を特定する。例えば、線形回帰モデルに２つの時系列データを供給して酸素飽和度と血液容量との経時的な最適フィッティングラインを提供する。関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値は、最適フィッティングラインの勾配から導出することができる。９０６において、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値は、プロセッサ１１２／２１４によって非一時的コンピュータ可読媒体１１０／２１２として実現されるメモリに記憶されてもよい。一例において、方法９００は、関心領域内の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量に対する治療の影響を治療後に発生する値と治療前に発生する記憶値とを比較することによって決定するように、被験者に提供される治療の前後に実行されてもよい。また、記憶された値は、被験者の最大一酸化窒素耐性指標、最大一酸化窒素パワー指標、使用可能酸素消費指標、及びパーソナライズされた一酸化窒素指標のうちの１つ又は複数を生成するために用いられてもよい。

図１０は、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール量を示す値を生成するための方法のもう１つの例示を示す。１００２において、センサ１０２／２０２によって関心領域内の血液容量及び酸素飽和度を非侵襲的に測定することで、第１時系列データの酸素飽和度測定値と第２時系列データの血液容量測定値とを提供してもよい。例えば、近赤外スペクトルによって組織中の血液容量と酸素飽和度の両方を特定してもよい。一例において、これらの測定は、被験者が運動に参加しているときに行われる。１００４において、第１時系列データと第２時系列データとの間の線形関係は、プロセッサ１１２／２１４が予測モデル１０６／２２４を介して特定することができる。例えば、２つの時系列データを線形回帰モデルへ与えて酸素飽和度と血液容量との間の経時的な最適フィッティングラインを提供してもよい。

１００６において、プロセッサ１１２／２１４により、第１時系列データと第２時系列データとの間の線形関係から、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成することができる。１つの実施形態において、線形関係は、第１時系列データと第２時系列データとの間の最適フィッティングラインとして表され、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値は、最適フィッティングラインの勾配から導出することができる。１００８において、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値は、プロセッサ１１２／２１４によって非一時的コンピュータ可読媒体１１０／２１２として実現されるメモリに記憶されてもよい。また、記憶された値は、被験者の最大一酸化窒素耐性指標、最大一酸化窒素パワー指標、使用可能酸素消費指標、及びパーソナライズされた一酸化窒素指標のうちの１つ又は複数を生成するために用いられてもよい。

図１１は、被験者の関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成するためのもう１つの方法１１００を示す。１１０２において、被験者に対して有酸素運動に参加するように指示する。一例では、被験者に対して自転車に乗るように指示してもよい。１１０４において、運動の影響を受ける被験者の筋肉の関心領域における血液容量及び酸素飽和度は、酸素飽和度測定値の第１時系列データと血液容量測定値の第２時系列データが提供されるように、センサ１０２／２０２によって非侵襲的に測定されてもよい。

１１０６において、プロセッサ１１２／２１４は、関心領域内の血液容量の時系列データと酸素飽和度の時系列データとのうちの少なくとも１つを調整して、無関係な影響を除去してもよい。組織内の血流量は、プロスタグランジン、カテコールアミン、一酸化窒素、温度、キナーゼ、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、酸素欠損等の多くの要因によって媒介される。例えば、炎症時キナーゼは、流量が増加し、ＮＯは、せん断及びＡｃｈ誘導の血管拡張を媒介する。ヘモグロビンによって放出されたＮＯの血流量への影響を測定しやすくするために、収集した血流量データを調整してこれらの要因の影響を除去してもよい。例えば、多くの有酸素運動は、ある程度予測可能な期間における筋肉の繰り返し収縮に関わる。このような血液容量の減少は、周期的な信号として定量化され、血液容量の時系列測定値から除去可能な別の時系列データと示されてもよい。血液容量及び酸素飽和度のうちの一方又は両方に対する他の生理学的影響は、位置及び特定の運動に応じて変化し、これらの影響を示す信号を付加することで、血液容量と酸素飽和度との関係を示す非線形な影響を時系列データから除去することができる。

１１０８において、プロセッサ１１２／２１４は、血液容量の時系列測定値から導出された血流量と酸素飽和度との間の線形関係を識別する統計処理を行い、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を前記線形関係から生成してもよい。例えば、線形回帰分析を行い、回帰分析において生成される最適フィッティングラインの勾配を、血流量と酸素飽和度との間の線形関係を定量化することができる。また、２つのパラメータの間の相関係数を生成し、特に、筋肉酸素が枯渇し、勾配が生じにくい直線関係を評価することができる。１１１０において、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値は、プロセッサ１１２／２１４によって非一時的コンピュータ可読媒体１１０／２１２として実現されるメモリに記憶されてもよい。

図１２は、プロ選手の指標と使用例を示す。具体的な指標は、異なる積極的運動結果に関連してもよく、例えば、最大速度、パワー又は持久力の改善である。また、指標は、選手の回復及び再生に対するモニタリング、予測、計画を支援することに役立つ。例えば、一酸化窒素の測定は、運動活動の進行を支援し、人の血液供給における一酸化窒素の内在性の増加を最大化するために用いることができる。もう１つの例において、一酸化窒素の回復をモニタリングすることにより、選手が試合中又は何局の間にどれくらいの休憩を必要とするかを特定することができる。第３の例示において、対応性のあるトレーニングにより、一酸化窒素の再生をモニタリング及び／又は改善して、けがリスクを低減し、けがから競技場に戻ることができる。

図１３は、運動ルーチンにおいて実行される群数に対する最大ＮＯ回復（ＭＡＸ ＮＯ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ）の例示的な測定を示す。最大ＮＯ回復（Ｍａｘ（ＮＯ）―Ｒｅｃｏｖｅｒｙ）は、運動後の筋肉組織の再酸素化速度を導出するものであり、種々の要因（例えば、（ＮＯ）濃度、呼吸モード、及び有酸素体能レベル）の影響を受ける。最大（ＮＯ）回復（Ｍａｘ（ＮＯ）―ｒｅｃｏｖｅｒｙ）は、選手がどのようにリアルタイムに回復するか、及び運動後、いつ完全に回復するかを知らせることができる。また、個人は、最大ＮＯ回復（Ｍａｘ（ＮＯ）―Ｒｅｃｏｖｅｒｙ）スコアを増加させるようにトレーニングされてもよい。このように、トレーニングの後又はトレーニングの隙間でより速く回復することは、可能になる。グラフに示すように、選手の最大ＮＯ回復（ＭＡＸ ＮＯ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ）は、２群でピークに達している。選手が実行すべき群の最大量が特定されるように、ピーク最大ＮＯ回復（ＭＡＸ ＮＯ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ）からの降下について閾値を設定してもよい。調節によって、選手は、より多くの群数でピークに達することができ、及び／又はピーク後の降下速度が低下する可能性がある。

図１４は、経時的に変化するＰＮＯと最大ＮＯ再生（ＭＡＸ ＮＯ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）の例示的な測定を示す。ＰＮＯ測定は、運動期間中の運動と休憩時間帯を交互に経由する選手をプロットしたグラフである。選手が運動するとＰＮＯが増加する。回復期間において、ＰＮＯがフォールバックする。選手が発生したＰＮＯが多いほど、その健康及び機能は、良好になる。ＰＮＯは、けがリスクを軽減するとともに、個体が再生期間に再けがするリスクを低減するためにも用いられてもよい。健常な脚と怪我している脚との間でＰＮＯレベルを比較することで、選手に負荷能力を知らせることができる。

けが人が異なる時間に摂取した一酸化窒素レベルを比較することにより、けが修復が完全回復に対して行った組織損傷回復レベルを特定することができる。休憩時に最大ＮＯ再生（ＭＡＸ ＮＯ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ）の測定値を算出してもよい。最大ＮＯ再生（ＭＡＸ ＮＯ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を記録するために、カフを個体の上腕又は大腿の上部に置き、その後、生体センサをカフの遠位側の大筋肉に置いてもよい。カフは、肢体の血液に圧力が遮断されるまでガスを充填することができる。血流が遮断されると、個体は、休憩を維持することができ、カフが一定時間ガス充填し、その後、カフが自動的にガスを放出し、血流を肢体に戻すことを可能にする。バイオマーカー測定は、虚血後再灌流時に記録することができ、ＮＯレベルの計算に用いることができる。

例示的な測定において、選手の最大ＮＯ再生（ＭＡＸ ＮＯ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ）スコアは、右ＡＣＬ手術を受けてから１２週間にその左脚と右脚に描画される。健常左脚と怪我右脚との差異は、回復過程全体において容易に追従できる。前記指標は、従来の指標（例えば、強度）と組み合わせて用いることができる。前記指標は、競技場にできるだけ早く戻り、過度の怪我リスクがないように、選手のトレーニング方法を最適化するために用いられてもよい。

図１５に示すように、ＰＮＯ又は筋肉酸素化作用（ＳｍＯ２）を測定するとき、異なる傾向が同時に現れる。マクロ傾向は、血流量の自動調節を示す。骨格筋に酸素を利用すると、筋肉血流量に代償性が増加する。この場合、筋肉血液容量の指標（図示せず）である総ヘモグロビン（ＴＨｂ）と筋肉酸素との間に逆線形相関が見られる。このため、一酸化窒素及びｓ―ニトロソチオール（ＰＮＯ）の顕著な増加が見られた。この応答は数秒から数分継続することができる。

ミクロ傾向は、積極的な充血を示す。筋肉が収縮すると、血流量が制限されるため、酸素レベルが低下する。そして、次回の収縮前の筋肉弛緩段階では、血流量及び酸素飽和度が増加する。アクティブ充血期間において、ＳｍＯ２とＴＨｂは、線形相関である。図１５におけるミクロ傾向は、ＰＮＯの急激な増加及び減少に伴う能動的な充血反応を示している。

当業者は、マクロ傾向が運動期間ＰＮＯにおいて全体として増加を示すが、マクロ傾向内において、ＰＮＯの微小な増加／減少からなるミクロ傾向が存在することに気付くべきである。これらの２つの傾向は、ともに筋肉血流量の調節に用いられる。

図１６に示すように、筋肉収縮が血流量に対して通常よりも強い影響を持つ場合のように、マクロ傾向とミクロ傾向が正の線形相関を示す場合もある。このため、自動調整応答をはっきり見ることができない。しかし、線形相関が検討されているため、正の相関でも負の相関でもＰＮＯが増加する。

図１６において、（―）相関内にネストされたの（＋）相関と、（＋）相関内にネストされた（＋）相関が存在する。両者を視覚的に区別することができないが、可能性がある（第２群のＰＮＯ値が高いのは、＋／＋相関が原因ではない）。

組織が損傷した後、けが人は、組織損傷が既に完全に回復したと信じて、全ての重量を損傷した組織に置く可能性、及び／又は、損傷した身体部位が完全に回復したと信じたが、実際に前記組織損傷が完全に回復していない可能性がある。実際の全ての組織損傷回復は、損傷した肢体（即ち、腕又は脚）と対応する同じタイプの損傷していない肢体とからの一酸化窒素レベルを比較することによって特定することができる。本明細書に記載された指標に基づいて、けがをしたものは、再度けがする可能性を低下させたまま、全面的な活動を継続することができる。

＜実施例：検討>
ＳＮＯ、特にＳＮＯ―Ｈｂ―βＣｙｓ９３の臨床に関する低酸素血管拡張測定における重要性を確定するために、ヒトＨｂを発現するマウスを用いた。マウスのＳＮＯ―Ｈｂは、枯渇し、低酸素血管が拡張した損害に起因する多くの心血管欠陥を示す。前記研究において、Ｃｙｓ９３ ＳＮＯに対する模擬反応性充血の標準臨床案の機能結果を検査した。即ち、大腿動脈が５分間遮断された後に、腓腹筋における再酸素化の測定（針状電極によるｐＯ_２の測定）を行った。

図１７Ａは、対照群βＣ９３マウス及び対応するβＣ９３Ａ突然変異動物の代表的な追跡を示す。正常な低酸素血管拡張活性を有するβＣ９３マウスでは、動脈閉塞解除（即ち、大腿動脈血流回復）の後、組織ｐＯ_２反応が速やかに回復し、ひいてはベースラインを超える。これに対し、βＣ９３Ａ動物は遅延反応を示し、放出（リリース）後の５分間の記録間隔において、筋肉酸素がベースラインレベルに回復しなかった。図１７Ｂに示すように、群データの比較から、βＣ９３Ａマウスの腓腹筋の基礎ｐＯ_２が明らかに低下し、ｐ＝０．０３２であり、我々のこれまでの研究と一致することが見られる。群データの比較から、βＣ９３Ａマウスの筋肉ｐＯ_２は、βＣ９３対照群に比べて、５分後の回復速度が遅くなった（４６±１７ｖｓ．２８±１５ｍｍ Ｈｇ；ｐ＝０．００４）ことが更に見られる。図１７Ｃに示すように、群データの比較から、γβＣ９３マウスに比べて、筋肉ｐＯ_２の閉塞後回復速度は顕著に低減され、約正常速度の半分（それぞれ０．２３±０．１５ｖｓ．０．１３±０．１１ｍｍ Ｈｇ／ｓｅｃ）であり、ｐ＝０．０３６であった。したがって、ＳＮＯ―Ｈｂ欠乏は、血流量の短期間な中断による組織酸素化の速度及び全体効率を低下させる。

年齢にマッチした健常対照群と、全身性（即ち心不全及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））又は末梢性（即ち末梢血管疾患及び鎌状細胞障害）酸素化欠陥疾患（即ち、糖尿病末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、駆血分率が低下した心不全（ＨＦ）、ＣＯＰＤ、及び鎌状細胞障害（ＳＣＤ））に罹患したと診断された患者において、赤血球ＳＮＯレベルを測定した。各群の具体的な取り込み基準及び疾患の状況は、拡張方法を参照されたい。５３名の被験者のうち、４９名の研究がなされている（１３名の健常者、１３名のＰＡＤ、６名のＨＦ、９名のＣＯＰＤ及び８名のＳＣＤ）。

ＲＢＣを現場で処理し、橈骨動脈から採取して約１時間内に水銀結合光解―化学発光法によりＳＮＯ―Ｈｂ及び第一鉄ニトロソｈｂを定量化した。機器の故障により、９名の被験者の値は、破棄された（即ち、診断と、それらのデータを廃棄したとの決定は、患者の生理状態を知らない技術者によってなされた）。残りのサンプルの結果は、図１８Ａ―Ｄに示される。

図１８Ａに示すように、正常ボランティア（ｎ＝１０）では、動脈ヘモグロビンＳＮＯ―Ｈｂレベルは１０００ Ｈｂ毎、２．６±１．３であり、この濃度は他の健常被験者群に記録されている濃度と類似している。ＨＦ群（ｎ＝５；１０００ Ｈｂ毎、２．５±０．６）及びＣＯＰＤ群（ｎ＝５；１０００ Ｈｂ毎、２．０±１．３）におけるＳＮＯ―Ｈｂレベルは、対照群と変わらない。しかし、ＰＡＤ（ｎ＝１１；１．５±１．２）及びＳＣＤ（ｎ＝５；０．９±０．６）の患者の血液からのＳＮＯ―Ｈｂの量は、正常対照よりも著しく低い（ｐ＜０．０５）。ＳＮＯ―Ｈｂレベルの低下は、ＮＯ生成の全体的な減少に起因する可能性があり、Ｈｂ分子内部の過程の欠陥によって、ＮＯがヘモグロビンからチオールへ分子内移動できない可能性もあり、即ち、先に報告されたＳＣＤ、ＰＨ及び酸素欠乏状態における健康な被験者のように、不活性ＦｅＮＯの数の増加に反映される。なお、図１８Ｃに示すように、Ｈｂに結合したＮＯ（ＨｂＮＯ）の総量は、いずれの患者群においても正常と区別されない。しかし、図１８Ｂに示すように、ＨｂＦｅＮＯ濃度は、ＰＡＤ、ＣＯＰＤ及びＳＣＤの被験者群において正常よりも明らかに高く、ＨＦを除く全ての群におけるＳＮＯと総ＨｂＮＯとの比率が有意に低下した：正常ボランティア及びＨＦ患者の０．６９±０．１３及び０．６７±０．１６から、ＰＡＤの０．３６±０．３０、ＣＯＰＤの０．３６±０．２２及びＳＣＤの０．２４±０．２０にそれぞれ低下した。ＳＮＯ―Ｈｂと各種の臨床化学パラメータとの間の関連性についても、探知性分析を行う。図１８Ｃは、総ＨｂＮＯを、図１８Ｄは、識別された患者群のＳＮＯと総ＨｂＮＯとの比率をプロットしたものである。図２０（ｎ＝３３）に示すように、データセットを分析したところ、血漿亜硝酸塩レベルとＳＮＯ―Ｈｂ、及び亜硝酸塩とＳＮＯ―Ｈｂ／総ＨｂＮＯ比率との間には負の相関性があることが分かった。ＳＮＯ―ＨｂとＦｅＮＯレベルとの差異、ＳＮＯと総ＨｂＮＯとの比率、及び血漿亜硝酸塩とＮＯ生物活性との間の負の相関性は、いずれも、ＰＡＤ、ＣＯＰＤ及びＳＣＤ患者の赤血球にＮＯ処理欠陥が存在することを示す。

この研究は、βＣ９３Ａマウスの反応性充血におけるＳＮＯ―Ｈｂの作用を実証しようとしている。採血後、短期間な肢体血流遮断の後、近赤外分光（ＮＩＲＳ）装置を用いて下腿と脚部組織の酸素化を測定した。脚部の虚血は、血液の閉塞危機を誘発する可能性があるため、ＳＣＤ患者は、本研究群から除外される。他の群における被験者は、半臥位に置かれ、大腿上部と下腿下部の足首近傍に空気入りカフが巻き付けられている。各カフを１秒間に迅速に膨張させて動脈血の流れ（目標圧力＝収縮期血圧＋約１３０ｍｍ Ｈｇ；最大３００ｍｍ Ｈｇ）を停止し、遮断期を５分間保持した後、カフ圧を解放して組織酸素化を５分間測定した。２回のカフの膨張／記録過程の間には５分間の回復間隔があり、まず足首カフを使用し、脚部の状況を記録し、次に大腿カフを使用し、それぞれ脚部と下腿上部を記録する。４５名の被験者に対して遮断試験を行った。被験者の疾患の状況やＲＢＣ ＳＮＯレベルを知らない者がＮＩＲＳ曲線をオフライン分析した。脚部運動及び／又は差の信号分解能により、独立分析群は、記録された近赤外スペクトルにおいて１３名が解読不能であると考えられるため除外され、残りの１１名の健常者、８名のＰＡＤ患者、６名のＨＦ患者及び７名のＣＯＰＤ患者のデータを比較に用いる。

実験終点は、秒単位で測定された組織酸素化回復（即ち、ベースラインの５０％まで回復）の半減期（ｔ_１／２）であり、結果が図１９Ａ―Ｅに示される。図１９Ａは、１名の健常被験者及び１名のＰＡＤ患者が、大腿カフを外した後の代表的な脚部組織酸素化の回復軌跡を示す。健常被験者の再酸素化反応は、迅速であり、ｔ_１／２は１０秒であり、ＰＡＤ患者の組織酸素化応答が遅延し、ｔ_１／２は２２秒である。図１７Ａに示すように、これは、βＣ９３対照群マウスの大腿動脈遮断を解除した後の組織ｐＯ_２の急速回復と、βＣ９３Ａマウスの緩慢な回復とに非常に似ている。図１９Ｂ、図１９Ｃ及び図１９Ｄは、それぞれ、足首関節及び大腿カフの遮断後の脚部再酸素化のｔ_１／２と大腿遮断後下腿再酸素化のｔ_１／２の定量化群データ（平均値±ＳＤ）を示している。全ての３項目の測定において、健常被験者が記録した平均ｔ_１／２値は、約１０秒であり、前の検討結果と一致した。重要なことは、図１９Ｅに示すように、１群のＳＮＯ―Ｈｂレベルが再灌流率に直接関連する。全ての３群の患者の平均ｔ_１／２値は向上したが、ＰＡＤ患者群のみが足首関節又はカフにガスを充填した後の足部の再灌流半減期が著しく延長した。また、図２１に示すように、脚部再灌流ｔ_１／２とＳＮＯ―Ｈｂレベルとの間、ＳＮＯ―Ｈｂと総ＨｂＮＯとの比率との間に明らかな逆数相関性があるが、ＦｅＮＯレベルとの間に逆数の相関性がなく、それによってＲＢＣ ＳＮＯを再酸素化反応に関連付ける。

多くの臨床病において、微小血管血流が損傷し、組織が虚血する。しかし、血流量を増加させる薬物は、組織酸素化を改善しない。また、血流の臨床測定側が内皮成分、特にＮＯに重視するが、ＮＯは組織酸素化においては作用しない。一方、確実な根拠に示すように、組織酸素化を調整する血流は、Ｓ―ニトロソヘモグロビンによって調節される。換言すれば、血圧を促進する血流量は、内皮ＮＯによって調節され、組織酸素化を調節する血流量は、ＲＢＣ―ＳＮＯによって制御される。反応性充血は、組織酸素化を回復させるために生じた短期間な虚血の後の血流量の増加である。反応性充血は、内皮ＮＯに起因するものの、マウスの血管拡張と血流量の反応において、ＲＢＣ―ＳＮＯが主な役割を果たす。この項目は、マウスと人体の組織酸素化を直接測定することを含む。重要なことは、この研究によれば、ＳＮＯ―Ｈｂを必要として酸素欠損組織を酸素化させるとともに、ＳＮＯ―Ｈｂにおける欠損によって酸素化障害を引き起こすことが証明された。また、患者体内のＳＮＯ―Ｈｂレベルは、短期間な局所酸素欠損後の組織酸素化状況を予測することもでき、これは、微循環血流の１番目のバイオマーカーであることを示している。

研究は、呼吸サイクル３―ガスモデルを提出し、モデルにおいて、Ｏ２／ＮＯが同時にＨｂにロードされ、その後、ＳＮＯ―Ｈｂが血管拡張性ＳＮＯを放出して、血流と組織の酸素供給を調節する。突然変異マウスは、βＣｙｓ９３からＳＮＯを携帯又は割り当てることができないため、一般的に組織酸素化機能が損なわれる。図１７Ｂに示すように、基本条件下での組織欠損に加えて、突然変異マウスは、全体の酸素欠乏及び領域虚血条件下でも組織酸素化障害を示す。逆に、酸素欠乏条件は、酸素負荷に影響したり、他の方式でＨｂの異種転移に影響したりしても、Ｓ―ニトロソ化に影響する。これは、ＳＮＯ―Ｈｂレベルの低下、又はＳＮＯ―Ｈｂと総ＨｂＮＯとの比率の低下として表され、ＮＯが依然としてヘム鉄に結合しているため、単にＣｙｓ９３に移行できないためである。それ相応に、図１８Ａ―Ｄに示すように、酸素の病理学的変化を特徴とする疾患状態（ＣＯＰＤ、ＰＡＤ及びＳＣＤ）の患者のＳＮＯ―Ｈｂ及びＳＮＯ／ＨｂＮＯレベルが低く、以前の報告が確認された。ＳＮＯ―Ｈｂと総Ｈｂに関するＮＯ（ＳＮＯ―Ｈｂ＋Ｈｂ ＦｅＮＯ；総ＨｂＮＯ）の比率（活性ＦｅＮＯの累積がないことを示す）は、単独のＳＮＯ―Ｈｂの指標よりも鋭敏な生物活性損失指標であることが予想される。このため、ＮＯ／ＳＮＯ加工欠陥は、組織酸素が不足している複数の疾患において観察され、且つ、Ｈｂによっては、ＦｅＮＯをＳＮＯ―βＣｙｓ９３―Ｈｂに変換することができずに関連付けられている可能性がある。同様に、ＳＮＯ―Ｈｂと亜硝酸塩との比率、ＳＮＯ―Ｈｂ／ＨｂＮＯと血液中の亜硝酸塩との比率が実際に逆数に関連することが発見され、これは前の研究結果と一致し、即ち、図２０に示すように、高い亜硝酸塩がＳＮＯ―Ｈｂの形成を阻害する。したがって、亜硝酸塩レベルは、血流量又は組織酸素化と無関係である。

ＰＡＤ患者は、明らかな微小血管機能障害特徴を有する。図１９Ａ―Ｅに示すように、下肢の一時虚血から試験が回復した場合には、当該群における再灌流は有意に遅延しており、いずれの場合においても、健康対照と比較して再酸素化のｔ_１／２が長い。重要なことに、他の群において、ｔ_１／２と再酸素化との統計学的な差は見られなかったが、全ての患者群におけるＳＮＯ―Ｈｂレベルと酸素化比率との間に有意な相関性が見られた。要するに、マウスの遺伝学的検証と組み合わせて、これらの結果は、ＳＮＯ―Ｈｂが血流量の自動調節の重要なドライバであることを示し、これにより、組織血流量が組織酸素化を制御する。

これらの発見は、様々な臨床的意義を有する。反応性充血は、顕著なＲＢＣ ＳＮＯ画分を有し、先に内皮機能の指標とされている。一般に、内皮ＮＯと赤血球ＳＮＯの役割は、異なり、前者は血管の健康に影響を与え、後者は組織の健康に影響を与える。研究結果から、赤血球ＳＮＯ―Ｈｂは、組織酸素化状態のバイオマーカーであり、特に、ＳＮＯ―Ｈｂは、再灌流率に直接関連することが示された。また、この研究により、反応性充血試験は、患者のＳＮＯ―Ｈｂ機能を試験する効果的な測定であることが示された。ＲＢＣ ＳＮＯの能力を強化することは、組織酸素化を改善することができ、幅広い臨床効果を有することができる。

実施例：測定装置
図２２は、測定装置２２００の一例を示す図。ここで、測定装置２２００は、患者に装着可能である。測定装置２２００は、１つ又は複数の光源２２０１（例えば、発光ダイオード、有機発光ダイオード、レーザ又は複数の波長を発生する単一の光源）を含んでもよい。１つ又は複数の光源２２０１は、アレイを形成してもよい。制御回路及び／又はプロセッサは、１つ又は複数の光源２２０１を制御してもよい。例えば、システム１００及び／又はシステム２００のうちの１つ又は複数は、測定装置２２００内に組み込まれて測定装置２２００に結合され、又は測定装置２２００と通信することができる。したがって、プロセッサ１１２／２１４は、１つ又は複数の光源２２０１を制御してもよい。前記１つ又は複数の光源２２０１は、複数の波長の光を生成可能である。一例として、前記１つ又は複数の光源２２０１は、５２５ｎｍ、６５０ｎｍ、７５０ｎｍ、８１０ｎｍ、８５０ｎｍ及び９７０ｎｍの光を発生する。別の例では、少なくとも１つの光源２２０１は、緑色光を生成し、少なくとも１つの光源は、赤色光を生成し、少なくとも１つの光源は、赤外光を生成する。

測定装置２２００は、１つ又は複数の光受信器２２０２（例えば、フォトダイオード又は光センサ）を含んでもよい。１つ又は複数の光受信器２２０２は、アレイを形成してもよい。１つ又は複数の光受信器２２０２は、１つ又は複数の光源２２０１から所定の距離に配置されてもよい。１つ又は複数の光受信器２２０２は、システム１００及び／又は２００のセンサ１０２／２０２のうちの１つ又は複数として使用され得る。１つ又は複数の光受信器２２０２から受信された情報は、デジタル変換器において変換されてもよい。測定装置２２００は、１つ又は複数の光受信器２２０２からのデータを処理するための１つ又は複数のプロセッサ（例えば、プロセッサ１１２／２１４）を含んでもよい。測定装置２２００は、データを外部システム及び／又はプロセッサに伝送するための通信インターフェース（例えば、ブルートゥース、ＷｉＦｉ及び５Ｇ等）を含んでもよい。測定装置２２００は、データを記憶するための１つ又は複数のメモリ装置（例えば、コンピュータ可読媒体１１０／２１２）を含んでもよい。

測定装置２２００ａは、装置においてデータを提示するためのディスプレイ及び／又はオーディオ出力２２０３を含む。あるいは、外部システムにデータを提示してもよい。例えば、測定装置２２００は、通信インターフェースを介してパーソナルコンピュータ又はモバイルデバイスと通信し、当該パーソナルコンピュータ又はモバイルデバイスを介してユーザに出力してもよい。一例では、当該パーソナルコンピュータ又はモバイルデバイスは、システム１００及び／又は２００として使用され得る。

測定装置２２００は、センサ１０２／２０２に含まれ得る温度計及び生体インピーダンスセンサを含む１つ又は複数の追加検知素子を含んでもよいが、これらに限定されない。追加検知素子によって収集されたデータは、強化された測定及び後処理分析を提供することができる。

測定装置２２００の動作は、データキャプチャシーケンスを開始させることを含み得る。データキャプチャシーケンスは、オン及びオフにされたタイミングシーケンスで前記１つ又は複数の光源２２０１を活性化することを含んでもよい。データキャプチャシーケンスは、前記１つ又は複数の光源２２０１の活性化を所定の距離で結合して前記１つ又は複数の光受信器２２０２を活性化することを含んでもよい。発生した光の異なる波長は、体内の異なる物質を標的とするように配置されてもよい。光受信器２２０２と光源２２０１との間の異なる所定距離は、体内の異なる深さを標的とすることができる。一例として、緑色光（約５３０ｎｍ）は、３ｍｍの距離のパルスレートを対象とすることができる。赤色光（約６６０ｎｍ）は、脱酸素化ヘモグロビンを標的とすることができ、赤外線（約９４０ｎｍ～９８０ｎｍ）は、光受信器２２０２の光源２２０１からの距離を与えた場合に体の様々な深さにおけるオキシヘモグロビンを標的とすることができる。７９０～８１０ｎｍにおける赤外線は、等倍体ヘモグロビンを標的とする。測定装置２２００は、１つ又は複数の光受信器２２０２からの信号をキャプチャすることができる。キャプチャされた信号は、前処理されてもよい（即ち、デジタル変換器及び／又はフィルタリング処理を実行する）。キャプチャされた信号は、バイオマーカーに変換されてもよい。バイオマーカーは、更に処理、記憶及び／又は通信（例えば、装置上及び／又は外部システムへ）されてもよい。

実施例：コンピュータシステム
図２３は、本明細書に開示されたシステム及び方法の例示的なハードウェアコンポーネントを実現できる例示的なシステム２３００を示す概略ブロック図である。システム２３００は、様々なシステム及びサブシステムを含み得る。システム２３００は、パーソナルコンピュータ、ノートパソコン、モバイルコンピューティングデバイス、ワークステーション、コンピュータシステム、装置、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、サーバ、ブレードサーバ、サーバ群等のうちの１つ又は複数を含んでもよい。

システム２３００は、システムバス２３０２、処理手段２３０４、システムメモリ２３０６、メモリ装置２３０８と２３１０、通信インターフェース２３１２（例えば、ネットワークインターフェース）、通信リンク２２１４、ディスプレイ２３１６（例えば、ビデオ画面）及び入力装置２３１８（例えば、キーボード、タッチスクリーン及び／又はマウス）を含み得る。システムバス２３０２は、処理手段２３０４及びシステムメモリ２３０６と通信することができる。追加メモリ装置２３０８及び２３１０、例えば、ハードディスクドライブ、サーバ、独立データベース又は他の不揮発性メモリは、システムバス２３０２と通信してもよい。システムバス２３０２は、処理手段２３０４、メモリ装置２３０６と２３１０、通信インターフェース２３１２、ディスプレイ２３１６及び入力装置２３１８を互いに接続する。幾つかの例では、システムバス２３０２は、ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｅｒｉａｌ Ｂｕｓ）ポート等の追加ポート（図示せず）を更に接続する。

処理手段２３０４は、コンピューティング装置であってもよく、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を含んでもよい。処理手段２３０４は、指令セットを実行して本明細書に開示された実施例の動作を実現する。前記処理手段は、処理コアを含んでもよい。

追加メモリ装置２３０６、２３０８及び２３１０は、テキスト又はコンパイル形式でデータ、プログラム、指令、データベースクエリ、及びコンピュータを操作するのに必要な任意の他の情報を記憶してもよい。メモリ２３０６、メモリ２３０８及び２３１０は、メモリカード、磁気ディスクドライブ、光ディスク（ＣＤ）、又はネットワークを介してアクセス可能なサーバ等のコンピュータ可読媒体（統合又は移動可能な）として実装されてもよい。幾つかの例において、前記メモリ２３０６、メモリ２３０８及びメモリ２３１０は、テキスト、画像、ビデオ及び／又はオーディオを含んでもよく、その一部は、人間によって理解され得るフォーマットで利用可能である。

追加的又は代替的に、システム２３００は、通信インターフェース２３１２を介して外部データソース又はクエリソースにアクセスすることができ、通信インターフェース２３１２は、システムバス２３０２及び通信リンク２３１４と通信することができる。

動作において、システム２３００は、システム１００、システム２００及び／又は測定装置２２００等の本発明のシステムの１つ又は複数の部分を実装するように構成され得る。幾つかの例によれば、診断システムを実現するためのコンピュータは、前記システムメモリ２３０６及び前記メモリ装置２３０８及び２３１０のうちの１つ又は複数に論理的に常駐することができる。処理手段２３０４は、システムメモリ２３０６及びメモリ装置２３０８と２３１０に由来する１つ又は複数のコンピュータ実行可能指令を実行する。本明細書で使用される「コンピュータ可読媒体」という用語は、処理手段２３０４に指令を提供して実行される媒体を指す。媒体は、共通プロセッサ又は関連するプロセッサの群に動作可能に接続された複数のディスクリートコンポーネント上に分散され得る。

以上の説明において具体的な詳細を示し、実施例に対する徹底的な理解を提供する。しかし、これらの具体的な細部がない場合に実施例を実践することができることを理解されたい。例えば、不要なディテールが実施されないように、物理コンポーネントをブロック図に示すことができる。その他の場合、曖昧な実施形態を回避するために、周知の回路、プロセス、アルゴリズム、構造及び技術は、不要な詳細がない場合に示されてもよい。

上記技術、ブロック、ステップ及び装置の実現は、様々な方式で完了されてもよい。例えば、これらの技術、ブロック、ステップ及び装置は、ハードウェア、ソフトウェア又はそれらの組み合わせによって実現されてもよい。ハードウェア実装に関し、処理手段は、１つ又は複数の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、デジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）、デジタル信号処理装置（ＤＳＰＤ）、プログラマブル論理デバイス（ＰＬＤ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、プロセッサ、コントローラ、マイクロコントローラ、マイクロプロセッサ、及び上記機能を実行するように設計された他の電子ユニット及び／又はそれらの組み合わせ内で実装されてもよい。

また、実施例は、フロー図、フローチャート、データフローチャート、構造図又はブロック図を描く過程として記述することができる。なお、フローチャートにおいては、一連の処理として動作を説明しているが、複数の動作を平行又は同時に行うようにしてもよい。また、操作の順序を並び替えてもよい。プロセスの動作が完了されたが、図に含まれていない追加ステップがある場合には、当該プロセスが終了される。プロセスは、方法、関数、プロセス、サブルーチン、サブプログラム等に対応してもよい。プロセスが関数に対応する場合、その終了は、当該関数が呼び出し関数又は主関数に戻ることに対応する。

また、実施例は、ハードウェア、ソフトウェア、スクリプト言語、ファームウェア、ミドルウェア、マイクロコード、ハードウェア記述言語及び／又はそれらの任意の組み合わせによって実現されてもよい。ソフトウェア、ファームウェア、ミドルウェア、スクリプト言語及び／又はマイクロコードで実現される場合、必要なタスクを実行するプログラムコード又はコードセグメントは、例えば記憶媒体の機械可読媒体に記憶されてもよい。コードセグメント又は機器の読み取り可能な指令は、プロセス、関数、サブプログラム、プログラム、ルーチン、サブルーチン、モジュール、パッケージ、スクリプト、セット又は指令、データ構造及び／又はプログラムステートメントの任意の組み合わせを表すことができる。コードセグメントは、情報、データ、引数、パラメータ及び／又はメモリ内容を伝達及び／又は受信することにより、別のコードセグメント又はハードウェア回路に結合されてもよい。情報、引数、パラメータ、データ等は、任意の適切な手段を介して伝達、転送又は伝送することができ、メモリ共有、メッセージ転送、手形転送、ネットワーク伝送等を含む。

ファームウェア及び／又はソフトウェアの実現について、これらの方法は、本明細書に記載された機能を実行するモジュール（例えば、プロセス、機能等）で実現されてもよい。指令を具現化する任意の機械可読媒体は、本明細書に記載の方法を実施するために使用され得る。例えば、ソフトウェアコードは、メモリに記憶されてもよい。メモリは、プロセッサ内又はプロセッサ外で実現されてもよい。本明細書で使用されるように、用語「メモリ」は、如何なるタイプの長期、短期、揮発性、不揮発性又は他の記憶媒体を指し、如何なるタイプのメモリ又はメモリの数又はメモリを記憶する媒体のタイプに限定されない。

また、本明細書に開示されるように、用語「記憶媒体」は、データを記憶するための１つ又は複数のメモリを表すことができ、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、磁気ＲＡＭ、コアメモリ、磁気ディスク記憶媒体、光記憶媒体、フラッシュメモリ装置及び／又は情報を記憶するための他の機械可読媒体を含む。用語「機械可読媒体」は、ポータブル又は固定型記憶装置、光記憶装置、無線チャネル、及び／又は、指令及び／又はデータを含む又は携帯可能な様々な他の記憶媒体を含むが、これらに限定されない。

本発明は、以下の実施例を含む。
以上の記述において、本発明に記載された本発明の例示的な実施形態を徹底的に理解するために、具体的な詳細を説明した。しかし、これらの具体的な細部がなくても、様々な実施形態が実施され得ることは、明らかである。例えば、回路、システム、ネットワーク、プロセス及び他のコンポーネントは、不必要な細部において曖昧な例で実現されないように、ブロック図形式でコンポーネントとして示されてもよい。その他の場合、例示を曖昧させることを回避するために、周知の回路、プロセス、アルゴリズム、構造及び技術は、不要な詳細がない場合に示されてもよい。例示的な実施形態の説明は、当業者に本発明を実現するための例示的な実施形態を提供しているが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、素子の機能及び配置を様々に変更することができる。したがって、本発明は、請求項の範囲内に含まれる全ての変更、修正及び変化を含むことを意図する。

上記実施例を参照して本発明を説明したが、修正及び変化が本発明の趣旨及び範囲内に含まれていることは、理解されるべきである。したがって、本発明は、以下の特許請求の範囲のみによって制限される。

Claims (10)

1. 被験者の関心領域内の生体特徴パラメータを非侵襲的に測定して前記生体特徴パラメータの時系列測定値を提供するように構成される少なくとも１つのセンサと、
   前記センサに通信する少なくとも１つのプロセッサと、
   機器の読み取り可能な指令を記憶する少なくとも１つの非一時的コンピュータ可読媒体とを備え、
   少なくとも１つのプロセッサは、前記機器の読み取り可能な指令を実行したときに、
   生体特徴パラメータの時系列測定値を受信することと、
   予測モデルを用いて、前記生体特徴パラメータの時系列測定値から、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成することと、
   関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値をユーザインターフェースを介してユーザへ提供することとを含む処理を実行することを特徴とするシステム。
2. 前記少なくとも１つのセンサは、近赤外スペクトルセンサを含むことを特徴とする請求項１に記載のシステム。
3. 前記少なくとも１つのセンサは、前記関心領域内の酸素飽和度及び血液容量を非侵襲的に測定して酸素飽和度の時系列測定値と血液容量の時系列測定値とを提供するように構成されるセンサを含むことを特徴とする請求項１に記載のシステム。
4. 前記予測モデルを用いた生成は、
   血液容量の時系列測定値と酸素飽和度の時系列測定値との間の線形関係を特定することと、
   前記線形関係に基づいて、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成することと、を含むことを特徴とする請求項３に記載のシステム。
5. 前記処理は、前記関心領域への血流に対する生理的遮断及び／又は前記関心領域への血流に対する外部遮断の一方の後、ベースラインよりも高い血流及び酸素飽和度のうちの一方のオーバーシュート応答を測定することで、酸素飽和度の時系列測定値と血液容量の時系列測定値とのうちの一方を提供することを更に含み、
   予測モデルを用いた生成は、レート値又はオーバーシュート値を使用することにより、関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成することを含むことを特徴とする請求項３に記載のシステム。
6. 少なくとも１つのセンサが被験者の関心領域内の生体特徴パラメータを非侵襲的に測定するステップと、
   前記少なくとも１つのセンサが生体特徴パラメータの時系列測定値を提供するステップと、
   前記少なくとも１つのセンサに通信する少なくとも１つのプロセッサが、前記生体特徴パラメータの時系列測定値から、前記関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成するステップと、
   前記少なくとも１つのプロセッサが、前記関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を非一時的コンピュータ可読媒体に記憶するステップと、を含むことを特徴とする方法。
7. 前記測定は、前記関心領域内の血液容量及び酸素飽和度を非侵襲的に測定することにより、酸素飽和度の時系列測定値と血液容量の時系列測定値とを提供することを含むことを特徴とする請求項６に記載の方法。
8. 前記被験者の関心領域内の血液容量及び酸素飽和度を非侵襲的に測定することは、前記被験者の運動期間と、前記関心領域への血流に対する生理的遮断の期間と、前記関心領域への血流に対する外部遮断の期間のうちの１つの期間において、前記関心領域内の血液容量及び酸素飽和度を測定することを含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
9. 前記関心領域は、筋肉組織を含み、
   非侵襲的に血液容量を測定することは、筋肉組織内の総ヘモグロビン指標を測定することにより、血液容量の時系列測定値を総ヘモグロビン指標の時系列データとして提供することを含み、
   前記生成は、予測モデルを用いて、総ヘモグロビン時系列測定値と酸素飽和度の時系列測定値とから、筋肉組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値を生成することを含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
10. 前記少なくとも１つのプロセッサが、前記関心領域内の組織の内因性Ｓ―ニトロソチオール含有量を示す値から、パーソナライズされた一酸化窒素指標と、使用可能酸素消費（ＵＯ２）指標と、最大一酸化窒素耐性指標と、最大一酸化窒素パワー指標とのうちの１つを生成するステップを更に含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。