JP7721555B2 - ファルネソイドｘ受容体アゴニストの製剤 - Google Patents

ファルネソイドｘ受容体アゴニストの製剤

Info

Publication number
JP7721555B2
JP7721555B2 JP2022555914A JP2022555914A JP7721555B2 JP 7721555 B2 JP7721555 B2 JP 7721555B2 JP 2022555914 A JP2022555914 A JP 2022555914A JP 2022555914 A JP2022555914 A JP 2022555914A JP 7721555 B2 JP7721555 B2 JP 7721555B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
spray
pharmaceutically acceptable
solid dispersion
dried solid
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022555914A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023518398A (ja
JP2023518398A5 (ja
Inventor
ディー． スミス，ニコラス
マンスフィールド，ロバート
Original Assignee
イーライ リリー アンド カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イーライ リリー アンド カンパニー filed Critical イーライ リリー アンド カンパニー
Publication of JP2023518398A publication Critical patent/JP2023518398A/ja
Publication of JP2023518398A5 publication Critical patent/JP2023518398A5/ja
Priority to JP2025126777A priority Critical patent/JP2025172740A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7721555B2 publication Critical patent/JP7721555B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本出願は、２０２０年３月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９９１，２１６号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書には、ファルネソイドＸ受容体アゴニストの噴霧乾燥固体分散体、そのような噴霧乾燥固体分散体を含む医薬製剤、ならびにファルネソイドＸ受容体活性に関連する状態、疾患、または障害の治療におけるそのような噴霧乾燥固体分散体および医薬製剤の使用方法が記載されている。
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、肝臓、腸、腎臓、副腎、および脂肪組織で高度に発現する核内受容体である。ＦＸＲは、胆汁酸の合成と輸送、脂質代謝、およびグルコース恒常性の制御に関与するさまざまな標的遺伝子を調節する。ＦＸＲの活性化は、多くの代謝障害、肝疾患または状態、炎症状態、胃腸疾患、または細胞増殖疾患の治療法である。
１つの態様において、（ａ）４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと（ｂ）薬学的に許容されるポリマーとを含んでなる噴霧乾燥固体分散体であって、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートが、薬学的に許容されるポリマーから形成されたポリマーマトリックス中に分散されているものが、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ ６４、ＰＶＰ ３０、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＥＰＯ、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣＰ－ＨＰ５５およびソルプラス（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）（登録商標）から選択される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ ６４およびＨＰＭＣＡＳ－Ｍから選択される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはＰＶＰ／ＶＡ ６４である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはＨＰＭＣＡＳ－Ｍである。いくつかの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、９：１～１：９である。いくつかの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、３：１～１：３である。いくつかの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比は約２：１である。いくつかの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、約１．５：１である。いくつかの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比は約１：１である。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥固体分散体は、非水性溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、非水性溶媒は、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１－ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、およびそれらの混合物からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、非水性溶媒は、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジクロロメタン、およびそれらの混合物からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、非水性溶媒は、ジクロロメタンとメタノールの混合物である。噴霧乾燥固体分散体のいくつかの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートは、実質的に非結晶質である。噴霧乾燥固体分散体のいくつかの実施形態において、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートは、実質的に結晶質である。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体を含む医薬製剤であって、１つまたは複数の希釈剤、１つまたは複数の崩壊剤、１つまたは複数の結合剤、１つまたは複数の平滑剤、１つまたは複数の流動促進剤、および１つまたは複数の界面活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の薬学的に許容される成分をさらに含む医薬製剤である。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の薬学的に許容される成分は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスポビドン、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の薬学的に許容される成分は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、医薬製剤は錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、錠剤は、約１重量％～約３０重量％の噴霧乾燥固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、約５重量％から約２５重量％の噴霧乾燥固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、約１重量％～約２０重量％の４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートを含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１２ｍｇ、または約２５ｍｇの４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートを含む。いくつかの実施形態において、医薬製剤はカプセル形態である。
別の態様において、哺乳動物における肝疾患または状態を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体または医薬製剤の治療有効量をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、代謝状態である。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、肝臓の状態である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または眼投与によって哺乳動物に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の医薬製剤は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または眼投与によって哺乳動物に投与される。
別の態様において、本明細書に記載の疾患または状態のいずれか１つを治療または予防する方法であって、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体または医薬製剤の治療有効量をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に記載されている。
別の態様において、哺乳動物における代謝または肝臓の状態の治療または予防のための方法であって、本明細書に記載されている噴霧乾燥固体分散体または医薬製剤をそれを必要としている哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に記載されている。他の実施形態において、代謝または肝臓の状態は、ＦＸＲアゴニストによる治療を受けやすい。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に加えて、第２の治療薬を哺乳動物に投与することをさらに含む。
別の態様において、哺乳動物の肝疾患または状態を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体または医薬製剤を哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、肝疾患または状態は、アルコール性または非アルコール性肝疾患である。いくつかの実施形態において、肝疾患または状態は、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態において、アルコール性肝疾患または状態は、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である。いくつかの実施形態において、非アルコール性肝疾患または状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。いくつかの実施形態において、非アルコール性肝疾患または状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態において、非アルコール性肝疾患または状態は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、かつ肝線維症を伴う。いくつかの実施形態において、非アルコール性肝疾患または状態は、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。いくつかの実施形態において、非アルコール性肝疾患または状態は、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である。いくつかの実施形態において、肝疾患または状態は、脂肪性肝炎、胆管炎、脂肪肝疾患、胆汁うっ滞、肝硬変、線維性肝疾患、肝臓炎、原発性胆汁性胆管炎、胆管閉鎖症、アラジール症候群、ＩＦＡＬＤ（腸管不全関連肝疾患）、静脈栄養関連肝疾患（ＰＮＡＬＤ）、肝炎、肝細胞癌、胆管癌、またはそれらの組み合わせである。
別の態様において、哺乳動物の肝線維症を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体または医薬製剤を哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連脂肪性肝炎および肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、または胆汁性肝硬変と診断されている。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断されている。
別の態様において、哺乳動物の肝臓炎を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体または医薬製剤を哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連脂肪性肝炎および肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、または胆汁性肝硬変と診断されている。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断されている。いくつかの実施形態において、肝臓炎は胃腸管の炎症に関連している。いくつかの実施形態において、哺乳動物は炎症性腸疾患と診断されている。
別の態様において、哺乳動物の胃腸疾患または状態を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体または医薬製剤を哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、胃腸の疾患または状態は、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸セリアック病、術後炎症、胃発癌、移植片対宿主病、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態において、胃腸疾患は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である。
別の態様において、哺乳動物の腎疾患または状態を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体または医薬製剤を哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、腎疾患または状態は、腎線維症、急性腎障害、慢性腎障害、虚血性腎症、糖尿病性腎症、尿細管間質性腎炎／腎症、糸球体腎炎／腎症、またはそれらの組み合わせである。
別の態様において、哺乳動物における代謝性炎症媒介性疾患または障害を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体または医薬製剤を哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、代謝性炎症媒介性疾患または障害は糖尿病である。
別の態様において、哺乳動物の脂質疾患または障害を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体または医薬製剤を哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、哺乳動物における脂質疾患または障害は脂質異常症である。
別の態様において、哺乳動物の癌を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体または医薬製剤を哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、癌は、前立腺癌、大腸癌、または肝細胞癌である。
別の態様において、ＦＸＲアゴニストによる治療から恩恵を受け得る哺乳動物の疾患または状態を治療または予防する方法であって、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体または医薬製剤を哺乳動物に投与することを含む方法が、本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体または医薬製剤に加えて、少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む。
（参照による組み込み）
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許出願は、適用可能かつ関連する範囲で参照により本明細書に組み込まれる。
サルにおける化合物１の錠剤ＡおよびＣの薬物動態プロファイルを示す図である。 ５％および１０％のクロスカルメロースナトリウムを含有する化合物１の１２ｍｇ錠剤の放出プロフィールを示す図である。
核ホルモン受容体ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲまたは核受容体サブファミリー１、グループＨ、メンバー４（ＮＲ１Ｈ４）としても知られる）（ＯＭＩＭ：６０３８２６）は、胆汁酸代謝のモジュレーターとして機能する。ＦＸＲは、副腎、腎臓、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胆嚢、肝臓、マクロファージ、白色および褐色脂肪組織などの多様な組織で発現するリガンド活性化転写受容体である。ＦＸＲは、肝臓、腸、腎臓などの胆汁酸代謝に関与する組織で高度に発現している。胆汁酸は、ＦＸＲの内因性リガンドとして機能し、胆汁酸の腸および全身放出が遺伝子発現ネットワークのＦＸＲ指向の変化を誘導する。胆汁酸は、コレステロールの主要な酸化生成物であり、一部の例において、腸に分泌されると、コレステロール吸収のモジュレーターになる。コレステロールから胆汁酸への変換の律速段階は、シトクロムｐ４５０酵素コレステロール７－α－ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）によって触媒され、肝臓で発生する。シトクロムｐ４５０酵素ステロール１２－β－ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ８Ｂ１）は、コール酸の産生を媒介し、２つの主要な胆汁酸であるコール酸とケノデオキシコール酸の相対量を決定する。ＦＸＲの活性化は、肝臓の小型ヘテロ二量体パートナー（ＳＨＰ）（核内受容体サブファミリー０、グループＢ、メンバー２、またはＮＲ０Ｂ２としても知られる）の発現レベルおよびマウスでの線維芽細胞増殖因子１５（ＦＧＦ１５）およびヒトの線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）の腸内発現を増加させることにより、ＣＹＰ７Ａ１およびＣＹＰ８Ｂ１の転写を抑制することができる。ＳＨＰは、ＣＹＰ７Ａ１およびＣＹＰ８Ｂ１遺伝子発現を調節する転写因子である肝臓受容体ホモログ（ＬＲＨ－１）および肝細胞核因子４α（ＨＮＦａ４）を抑制する。ＦＸＲによるＣＹＰ８Ｂ１の抑制は種特異的である可能性があり、ＦＸＲの活性化は一部の例においてヒトにおけるＣＹＰ８Ｂ１発現を増加させる可能性がある（Ｓａｎｙａｌ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００７，１０４，１５６６５）。一部の例において、腸から放出されたＦＧＦ１５／１９が、次に、肝臓の線維芽細胞増殖因子受容体４を活性化し、ＣＹＰ７Ａ１とＣＹＰ８Ｂ１を抑制するマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の活性化に至る。
いくつかの実施形態において、胆汁酸濃度の上昇は、インスリン抵抗性と関連している。例えば、インスリン抵抗性は、血液からのグルコースの取り込みの減少と、肝臓でのデノボのグルコース産生の増加につながることがある。いくつかの場合において、胆汁酸の腸内隔離は、腸のＬ細胞からのグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ１）の分泌を促進することにより、インスリン抵抗性を改善することが示されている。ＧＬＰ－１は、プログルカゴン遺伝子の転写産物に由来するインクレチンである。食物の摂取に反応して放出され、食欲と胃腸機能を制御し、膵臓からのインスリン分泌を促進する。ＧＬＰ－１の生物学的に活性な形態には、プログルカゴン分子の選択的切断から生じるＧＬＰ－１－（７－３７）およびＧＬＰ－１－（７－３６）ＮＨ２が含まれる。そのような場合、胆汁酸の産生の減少につながるＦＸＲの活性化は、インスリン抵抗性の低下と関連する。
いくつかの実施形態において、ＦＸＲの活性化は、ペプチドＹＹ（ＰＹＹまたはＰＹＹ３－３６）などの膵臓ポリペプチドの折りたたみの分泌とも関連している。いくつかの場合において、ペプチドＹＹは、報酬処理に関与する脳の領域である視床下部および脳幹内のニューロン活動を調節する消化管ホルモンペプチドである。いくつかの場合において、ＰＹＹ濃度の低下は、食欲増進および体重増加と関連している。
いくつかの場合において、ＦＸＲの活性化は間接的に血漿トリグリセリドの減少につながる。血流からのトリグリセリドのクリアランスは、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）によるものである。ＬＰＬ活性は、その活性化因子であるアポリポタンパク質ＣＩＩの誘導によって増強され、肝臓でのその阻害因子であるアポリポタンパク質ＣＩＩＩの抑制が、ＦＸＲ活性化時に発生する。
一部の例において、ＦＸＲの活性化は、脂肪細胞の分化や機能などのエネルギー消費をさらに調節する。脂肪組織は、脂肪細胞（ａｄｉｐｏｃｙｔｅ）または脂肪細胞（ｆａｔ ｃｅｌｌ）を含む。いくつかの場合において、脂肪細胞は褐色脂肪組織（ＢＡＴ）または白色脂肪組織（ＷＡＴ）にさらに分化する。ＢＡＴの機能は体温を生成することであり、ＷＡＴは脂肪を蓄える組織として機能する。
いくつかの場合において、ＦＸＲは腸で広く発現する。一部の例において、ＦＸＲの活性化は、腸内でＦＧＦ１９（またはマウスではＦＧＦ１５）の発現と分泌を誘導することが示されている。ＦＧＦ１９は、胆汁酸合成を調節するとともに、糖代謝、脂質代謝、エネルギー消費に影響を与えるホルモンである。いくつかの場合において、ＦＧＦ１９が脂肪細胞の機能と分化を調節することも観察されている。実際、ある研究では、高脂肪食を与えられたマウスにＦＧＦ１９を投与すると、エネルギー消費が増加し、脂肪細胞の分化と機能が調節され、体重増加が逆転し、インスリン抵抗性が改善されたことが示されている（Ｆｕ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ １９ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒａｔｅ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｄｉｅｔａｒｙ ａｎｄ ｌｅｐｔｉｎ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ．”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ１４５：２５９４－２６０３（２００４）を参照されたい）。
一部の例において、腸のＦＸＲ活性が、摂食中などのマイクロバイオームの過剰増殖の低下に関与していることが示されている（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，ＮａｔＣｏｍｍｕｎ４：２３８４，２０１３）。例えば、ある研究では、ＦＸＲの活性化が、抗菌作用を確立したＡｎｇ２、ｉＮｏｓ、Ｉｌ１８などの回腸におけるいくつかの遺伝子の発現増加と関連することが示されている（Ｉｎａｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ１０３：３９２０～３９２５，２００６）。
一部の例において、ＦＸＲは腸のバリア機能と免疫調節に関与している。ＦＸＲは、肝臓と腸での胆汁酸塩の合成、輸送、代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、一部の例において、腸の炎症の改善と腸管への細菌の移行の防止につながることが示されている（Ｇａｄａｌｅｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．，２０１１年４月、６０（４）：４６３～７２）。
一部の例において、胆汁酸の過剰産生または胆汁酸の不適切な輸送および再循環が下痢につながる可能性がある。ＦＸＲは、胆汁酸塩の合成、輸送、および肝臓と腸での代謝に関与する遺伝子の転写を調節し、一部の例において、下痢の改善につながる（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ，Ｇｕｔ Ｌｉｖｅｒ．２０１５年５月、９（３）：３３２～３３９）。
Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１（ＧＰＢＡＲ２、ＧＰＣＲ１９、胆汁酸の膜型受容体またはＭ－ＢＡＲ、またはＴＧＲ５としても知られる）は、胆汁酸の細胞表面受容体である。胆汁酸で活性化されると、ＴＧＲ５は細胞内ｃＡＭＰの産生を誘導し、ＢＡＴにおける脱ヨウ素酵素（ＤＩＯ２）の活性化によりトリヨードサイロニンの増加を引き起こし、エネルギー消費が増加する。
したがって、いくつかの実施形態において、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節は、ＦＸＲの活性化によって調節される。さらに、いくつかの実施形態において、胆汁酸合成、胆汁酸循環、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性などの代謝プロセスの調節不全は、糖尿病または糖尿病関連の状態または障害、アルコール性または非アルコール性の肝疾患または状態、腸の炎症、または細胞増殖性障害などの代謝性疾患をもたらす。
本明細書に開示されているのは、特定の実施形態において、ＦＸＲアゴニストとしての活性を有する化合物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＦＸＲアゴニストは、胆汁酸、他の合成ＦＸＲリガンド、および他の天然ＦＸＲリガンドとは構造的に異なる。
いくつかの実施形態において、治療有効量のＦＸＲアゴニストを投与することにより、糖尿病、肥満、耐糖能異常、脂質異常症、またはインスリン抵抗性などの代謝障害を治療または予防する方法も、本明細書に開示される。一部の例において、化合物が対象の胃腸管に投与される。
さらなる実施形態において、本明細書に開示されているのは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に（例えば、胃腸管を介して）投与することにより、アルコール性または非アルコール性肝疾患または状態（例えば、胆汁うっ滞、原発性胆汁性肝硬変、脂肪症、肝硬変、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）または肝酵素の上昇）を治療または予防する方法である。さらなるの実施形態において、本明細書に開示されているものは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に投与することにより、胆汁うっ滞、肝硬変、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、または原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を治療または予防する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されているものは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に投与することにより、胆汁うっ滞を治療または予防する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されているものは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に投与することにより原発性胆汁性肝硬変を治療または予防する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されているものは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に投与することにより、ＮＡＳＨを治療または予防する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されているものは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に投与することにより、ＮＡＦＬＤを治療または予防する方法を含む。
さらなる実施形態において、本明細書に開示されているものは、治療有効量のＦＸＲアゴニストをそれを必要としている対象に（例えば、胃腸管を介して）投与することにより、腸における炎症および／または癌のような細胞増殖性疾患を治療または予防する方法を含む。
さらなる実施形態において、本明細書に開示されているものは、胆汁酸合成、グルコース代謝、脂質代謝、またはインスリン感受性、例えば、ＦＧＦ１９（マウスではＦＧＦ１５）の活性の増加、ＧＬＰ－１の分泌の増加、またはＰＹＹの分泌の増加などの代謝プロセスに関連するタンパク質または遺伝子の１つまたは複数を調節するＦＸＲアゴニストを含む。
４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）
本明細書に記載されているのは、ＦＸＲアゴニスト化合物４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）である。「化合物１」または「４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート」は、次の構造を持つ化合物を指す。
いくつかの実施形態において、化合物１薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの実施形態において、化合物１は遊離塩基である。さらに、化合物１は、非溶媒和形態および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示されている化合物１の溶媒和形態もまた、本明細書に開示されているとみなされる。いくつかの実施形態において、化合物１は溶媒和される。いくつかの実施形態において、化合物１は、溶媒和されていない。いくつかの実施形態において、化合物１は結晶質である。いくつかの実施形態において、化合物１は非結晶質である。
化合物１は非胆汁酸化学構造を持っている。いくつかの実施形態において、化合物１は、哺乳動物に投与された場合、持続的曝露を有する。いくつかの実施形態において、化合物１は、ＦＸＲとの継続的な標的関与を有する。いくつかの実施形態において、化合物１は、１日１回の経口投与に適している。
オベチコール酸（ＯＣＡ）は、胆汁酸の化学構造を含むＦＸＲアゴニストである。公開された臨床研究では、ＯＣＡはＦＸＲアゴニストとしての臨床的有効性を実証しているが、かゆみ、ＬＤＬコレステロールの増加、肝臓毒性など、高用量での有害な副作用に関連している。いくつかの実施形態において、ＦＸＲへのＦＸＲアゴニストの結合を評価する適切なインビトロアッセイにおいて、化合物１は、ＯＣＡよりも少なくとも３０倍の効力を示した。いくつかの実施形態において、化合物１の効力の増加は、ＯＣＡと比較してより広い潜在的治療域を示す。
いくつかの実施形態において、化合物１は、薬物動態および薬力学的マーカーに基づく前臨床動物モデルにおいて、持続的なＦＸＲ関与を示した。いくつかの実施形態において、化合物１は、化合物１の１日１回の投与を可能にする持続的なＦＸＲ関与を実証する。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的非毒性である担体または希釈剤などの材料を指し、すわなち、この材料は、望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、個人に投与される。
「薬学的に許容される塩」という用語は、適切な陰イオンと組み合わされた治療活性剤の陽イオン形態からなる、または別の実施形態において、適切な陽イオンと組み合わされた治療活性剤の陰イオン形態からなる治療活性剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２年。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９。Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ著，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ、２００２年。薬学的塩は、典型的には、非イオン性種よりも胃液や腸液に溶けやすく、急速に溶けるものであり、固形剤形で有用である。さらに、それらの溶解度は多くの場合ｐＨの関数であるため、消化管の一部または別の部分での選択的溶解が可能であり、この能力は遅延放出および持続放出動作の１つの態様として操作できる。また、塩形成分子は中性形態と平衡状態にあることができるため、生体膜の通過を調整することができる。
薬学的に許容される塩への言及には、溶媒付加形態が含まれることを理解すべきである。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いて化合物を単離または精製するプロセス中に形成される。溶媒が水の場合は水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合はアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に都合よく調製または形成される。さらに、本明細書で提供される化合物は、場合により、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在する。
特定の用語
特に明記しない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形式の使用は、限定的なものではない。数または数値範囲に言及する場合の「約」という用語は、言及される数または数値範囲が実験的変動内（または統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、したがって、数または数値範囲は、指定された数値または数値範囲の１％から１５％の間で変動する。本明細書で使用される項目の見出しは、構成のみを目的としており、説明されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。
製剤、組成物または成分に関して「許容できる」という用語は、本明細書で使用される場合、治療される対象の一般的な健康に持続的な有害な影響を及ぼさないことを意味する。
本明細書で使用される「調節する」という用語は、標的の活性を変化させるように直接的または間接的に標的と相互作用することを意味し、例としてのみ、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を拡張することを含む。
本明細書で使用される「モジュレーター」という用語は、標的と直接的または間接的に相互作用する分子を指す。相互作用には、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニスト、デグレーダー、またはそれらの組み合わせの相互作用が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、モジュレーターはアゴニストである。
本明細書で使用される「投与する」、「投与すること」、「投与」などの用語は、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または点滴を含む）、局所および直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書に記載の化合物および方法で使用できる投与技術に精通している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物および組成物は経口投与される。
本明細書で使用される用語「同時投与」などは、選択された治療薬の単一の患者への投与を包含することを意味し、薬剤が同じまたは異なる投与経路でまたは同時もしくは異なる時間に投与される治療レジメンを含むことを意図する。
本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、治療される疾患または状態の症状の１つまたは複数をある程度緩和する、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。その結果には、疾患の徴候、症状、または原因の軽減および／または緩和、または生物学的システムのその他の望ましい変更が含まれる。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々のケースにおける適切な「有効」量は、用量漸増研究などの技術を使用して任意選択的に決定される。
本明細書で使用される「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、所望の効果の効力または持続時間を増加または延長することを意味する。したがって、治療剤の効果の増強に関して、「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加または延長する能力を指す。本明細書で使用される「増強有効量」は、所望の系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
本明細書で使用される「薬学的組み合わせ」という用語は、複数の活性成分の混合または組み合わせから生じる製品を意味し、活性成分の固定および非固定の両方の組み合わせを含む。「固定された組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば化合物１またはその薬学的に許容される塩、および助剤が両方とも、単一の実体または用量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば化合物１またはその薬学的に許容される塩、および助剤が、個別の実体として同時に、並行して、または特定の介在時間を設けずに連続して患者に投与されることを意味し、このような投与は、患者の体内で２つの化合物の有効レベルを提供する。後者は、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも適用される。
「キット」と「製品」という用語は同義語として使用される。
「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類、牛、馬、羊、山羊、豚などの家畜、ウサギ、イヌ、ネコなどの家庭用動物、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物、等が含まれるが、これらに限定されない。１つの態様において、哺乳動物はヒトである。
本明細書で使用される「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患または状態の少なくとも１つの症状を緩和、軽減または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または状態を阻害すること、例えば、疾患または状態の進行を止めること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態の退行を引き起こすこと、疾患または状態によって引き起こされた状態を緩和すること、または予防的および／または治療的に疾患または状態の症状を止めることを含む。
医薬組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物１の噴霧乾燥固体分散体は、医薬組成物に処方される。医薬組成物は、薬学的に使用される製剤への活性化合物の加工を容易にする１つまたは複数の薬学的に許容される不活性成分を使用して、従来の方法で処方される。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の要約が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５年）、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．著のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ、１９８０年）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９９年）に見られ、そのような開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物１の噴霧乾燥固体分散体は、単独で、または医薬組成物中の薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載の化合物１の噴霧乾燥固体分散体およびその医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって影響され得る。これらの方法には、経口投与による送達が含まれるが、これに限定されない。
いくつかの実施形態において、経口投与に適した化合物１の医薬組成物は、それぞれが所定量の有効成分を粉末または顆粒として含む、カプセル、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として提示される。
経口で使用できる医薬組成物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み式カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からなる軟密封カプセルが含まれる。錠剤は、任意選択的に１つまたは複数の補助成分を用いて、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、または平滑剤、界面活性剤または分散剤と任意選択で混合された粉末または顆粒などの自由流動形態の有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。いくつかの実施形態において、錠剤は、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するようにコーティングまたは刻み目が付けられ、製剤される。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した投与量でなければならない。押し込み式カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤、および任意選択で安定剤と混合された有効成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。いくつかの実施形態において、安定剤が添加される。ドラジェコアには適切なコーティングが施されている。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択的に含むことができる濃縮糖溶液を使用することができる。活性化合物用量の異なる組み合わせを識別するため、または特徴付けるために、染料または色素を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。
固体経口剤形を製造するための従来の技術には、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）製粉、（４）乾式または非水性造粒、または（５）湿式造粒の方法のうちの１つまたは組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｌａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（１９８６）を参照されたい。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ワースター（ｗｕｒｓｔｅｒ）コーティング）、タンジェンシャルコーティング、トップスプレー、打錠、押出などが含まれる。
特に上記の成分に加えて、本明細書に記載の化合物および組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用の他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適したものには香味剤が含まれていてもよいことを理解されたい。
化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む錠剤が提供される。いくつかの実施形態において、錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成されたポリマーマトリックス中に分散されている化合物１、１つまたは複数の希釈剤、１つまたは複数の崩壊剤、１つまたは複数の平滑剤、１つまたは複数の流動促進剤からなる群より選択される１つまたは複数の薬学的に許容される成分、および任意選択的に１つまたは複数のフィルムコーティング剤、を含む。
いくつかの実施形態において、（ａ）化合物１および（ｂ）薬学的に許容されるポリマーを含む噴霧乾燥固体分散体が、本明細書に記載されており、化合物１は、当該薬学的に許容されるポリマーから形成されたポリマーマトリックス中に分散されている。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体を用いて調製された錠剤が、本明細書に記載されている。
化合物１：噴霧乾燥固体分散体製剤
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、化合物１の医薬組成物は、噴霧乾燥固体分散体製剤である。いくつかの実施形態において、（ａ）４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートおよび（ｂ）薬学的に許容されるポリマーを含む噴霧乾燥固体分散体が本明細書に提供され、ここで、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートは、薬学的に許容されるポリマーから形成されたポリマーマトリックス中に分散されている。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ ６４、ＰＶＰ ３０、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＥＰＯ、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣＰ－ＨＰ５５、およびソルプラス（登録商標）から選択される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ ６４およびＨＰＭＣＡＳ－Ｍから選択される。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはＰＶＰ／ＶＡ ６４である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｍである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはＰＶＰ ３０である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｌである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｈである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００－５５である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＥＰＯである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはＨＰＭＣ Ｅ１５である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはＨＰＭＣ Ｅ３である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはＨＰＭＣ Ｅ５である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーは、ＨＰＭＣＰ－ＨＰ５５である。いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーはソルプラス（登録商標）である。いくつかの実施形態において、化合物１と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、９：１から１：９である。いくつかの実施形態において、化合物１と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、７：１から１：７である。いくつかの実施形態において、化合物１と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、５：１から１：５である。いくつかの実施形態において、化合物１と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、４：１から１：４である。いくつかの実施形態において、化合物１と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、３：１から１：３である。いくつかの実施形態において、化合物１と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、２：１から１：２である。いくつかの実施形態において、化合物１と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は４：１である。いくつかの実施形態において、化合物１と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は３：１である。いくつかの実施形態において、化合物１と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は２：１である。いくつかの実施形態において、化合物１と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、１．５：１である。いくつかの実施形態において、化合物１と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は１：１である。いくつかの実施形態において、化合物１と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は、１：１．５である。いくつかの実施形態において、化合物１と薬学的に許容されるポリマーとの重量比は１：２である。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥固体分散体は、非水性溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、非水性溶媒は、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１－ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサン、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの実施形態において、非水性溶媒は、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジクロロメタン、およびそれらの混合物からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、非水性溶媒は、ジクロロメタンとメタノールとの混合物である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約１５／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約１４／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約１３／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約１２／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約１１／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約１０／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約９／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約８／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約７／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約６／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約５／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約４／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約３／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約２／１である。いくつかの実施形態において、非水性溶媒はジクロロメタンとメタノールとの混合物であり、ジクロロメタンとメタノールとの重量比は約１／１である。噴霧乾燥固体分散体のいくつかの実施形態において、化合物１は、実質的に非結晶質である。
別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体を含んでおり、１つまたは複数の希釈剤、１つまたは複数の崩壊剤、１つまたは複数の結合剤、１つまたは複数の平滑剤、１つまたは複数の流動促進剤、および１つまたは複数の界面活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の薬学的に許容される成分をさらに含む医薬製剤である。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の薬学的に許容される成分は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスポビドン、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の薬学的に許容される成分は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、医薬製剤は錠剤の形態である。いくつかの実施形態において、医薬製剤はカプセル形態である。
１つの態様において、薬学的に許容されるポリマーから形成されたポリマーマトリクス中に分散されている化合物１またはその薬学的に許容されるその塩、１つまたは複数の希釈剤、１つまたは複数の崩壊剤、１つまたは複数の平滑剤、１つまたは複数の流動促進剤からなる群より選択される１つまたは複数の薬学的に許容される成分、および任意選択的に１つまたは複数のフィルムコーティング剤、を含む錠剤が、本明細書に記載されている。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容されるポリマーから形成されたポリマーマトリックス中に分散された化合物１またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の噴霧乾燥固体分散体である。
いくつかの実施形態において、錠剤は、約１重量％から約１５重量％の化合物１を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成されたポリマーマトリックスを約１重量％～約２０重量％含む。
いくつかの実施形態において、錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成されたポリマーマトリックス約０．５重量％～約１０重量％の中に分散されている化合物１約１重量％～約１５重量％を含む。
いくつかの実施形態において、錠剤は、薬学的に許容されるポリマーから形成されたポリマーマトリックスの約０．５重量％～約１０重量％の中に分散されている約１重量％～約１５重量％の化合物１、１つまたは複数の希釈剤、１つまたは複数の崩壊剤、１つまたは複数の平滑剤、１つまたは複数の流動促進剤からなる群より選択される約７０重量％～約９９重量％の１つまたは複数の薬学的に許容される成分、および任意選択的に約２重量％未満の１つまたは複数のフィルムコーティング剤、を含む。
いくつかの実施形態において、錠剤は、約１重量％から約３０重量％の噴霧乾燥固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、約５重量％から約２５重量％の噴霧乾燥固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、約５重量％から約２０重量％の噴霧乾燥固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、約５重量％から約１５重量％の噴霧乾燥固体分散体を含む。いくつかの実施形態において、錠剤は、約５重量％から約１０重量％の噴霧乾燥固体分散体を含む。
いくつかの実施形態において、噴霧乾燥固体分散体に加えて、錠剤中の追加の賦形剤は、１つまたは複数の希釈剤、１つまたは複数の崩壊剤、１つまたは複数の平滑剤、１つまたは複数の流動促進剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、噴霧乾燥固体分散体に加えて、錠剤中の追加の賦形剤は、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態において、錠剤は、１つまたは複数の充填剤／結合剤／希釈剤を含む。充填剤／結合剤／希釈剤は、セルロース（例えば、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、およびメチルセルロース）、デンプン、ゼラチン、糖類（例えば、スクロース、ブドウ糖、デキストロース、マンニトール、およびラクトース）、天然および合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、パンワーガム、およびガッティガム）、ポリビニルピロリジノン、ポリエチレングリコール、ワックス、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、錠剤は、微結晶性セルロース、およびラクトース一水和物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の充填剤／結合剤／希釈剤は、錠剤の総重量の約４０重量％から約９５重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の充填剤／結合剤／希釈剤は、錠剤の総重量の約６０重量％～約９５重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の充填剤／結合剤／希釈剤は、錠剤の総重量の約６５重量％から約９５重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の充填剤／結合剤／希釈剤は、錠剤の総重量の約７５重量％から約９５重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の充填剤／結合剤／希釈剤は、錠剤の総重量の、約５０重量％、約５５重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％または約９５重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の充填剤／結合剤／希釈剤は、錠剤の総重量の約５８重量％を構成する。いくつかの実施形態において、錠剤の総重量の、９５重量％未満、８５重量％未満、７５重量％未満、６５重量％未満、または６０重量％未満が、１つまたは複数の充填剤／結合剤／希釈剤を構成する。
いくつかの実施形態において、錠剤は、１つまたは複数の崩壊剤を含む。崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、ビーガムＨＶ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、錠剤はクロスカルメロースナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の崩壊剤は、錠剤の総重量の約２重量％～約２０重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の崩壊剤は、錠剤の総重量の約５重量％～約１０重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の崩壊剤は、錠剤の総重量の約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の崩壊剤は、錠剤の総重量の約５重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の崩壊剤は、錠剤の総重量の約１０重量％を構成する。いくつかの実施形態において、錠剤の総重量の２０重量％未満が１つまたは複数の崩壊剤を含む。
いくつかの実施形態において、錠剤は、１つまたは複数の平滑剤を含む。平滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、硬化植物油、ポリエチレングリコール、およびそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの実施形態において、錠剤はステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の平滑剤は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約５重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の平滑剤は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約２重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の平滑剤は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約１重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の平滑剤は、錠剤の総重量の約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、または約１重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の平滑剤は、錠剤の総重量の約１重量％を構成する。いくつかの実施形態において、錠剤の総重量の２重量％未満が１つまたは複数の滑沢剤を含む。
いくつかの実施形態において、錠剤は、１つまたは複数の流動促進剤を含む。流動促進剤は、流動性を改善するために粉末に添加される物質である。流動促進剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、デンプンおよびタルクが含まれる。いくつかの実施形態において、錠剤は、コロイド状二酸化ケイ素を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の平滑剤は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約５重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の平滑剤は、錠剤の総重量の約０．１重量％～約２重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の平滑剤は、錠剤の総重量の約０．５重量％～約１．５重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の平滑剤は、錠剤の総重量の約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、または約２重量％を構成する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤中の１つまたは複数の平滑剤は、錠剤の総重量の約１重量％を構成する。いくつかの実施形態において、錠剤の総重量の２重量％未満が１つまたは複数の滑沢剤を含む。
追加の賦形剤
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤は、限定はされないが緩衝剤、流動促進剤、防腐剤、および着色剤を含む追加の賦形剤を含む。増量剤、等張化剤、およびキレート剤などの追加の賦形剤は、実施形態の範囲内である。
緩衝剤の非限定的な例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化マグネシウム、乳酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈澱物、アミノ酸と緩衝液の混合物、グリシン酸アルミニウムと緩衝液の混合物、アミノ酸の酸塩と緩衝液の混合物、アミノ酸のアルカリ塩と緩衝液の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。追加の緩衝剤には、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム、ピロリン酸ナトリウム、ピロリン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、酢酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、酸化マグネシウム、マグネシウムが含まれる水酸化物、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、酢酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、その他のカルシウム塩が含まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤は防腐剤を含む。防腐剤としては、抗菌剤、抗酸化剤、および無菌性を高める薬剤が挙げられる。防腐剤の例としては、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＡ、ＢＨＴ、クエン酸、エリソルビン酸、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、パラベン（メチル－、エチル－、ブチル－）、安息香酸、ソルビン酸カリウム、バニリンなどが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の錠剤は、得られる液体形態の識別および／または美的目的のために着色剤を含む。適切な着色剤としては、例えば、ＦＤ＆Ｃレッド３号、ＦＤ＆Ｃレッド２０号、ＦＤ＆Ｃレッド４０号、ＦＤ＆Ｃイエロー６号、ＦＤ＆Ｃブルー２号、Ｄ＆Ｃグリーン５号、Ｄ＆Ｃオレンジ５号、カラメル、鉄酸化物およびそれらの混合物が挙げられる。
錠剤の実施形態において、追加の賦形剤が考えられる。これらの追加の賦形剤は、機能および本明細書に記載の錠剤組成物との適合性に基づいて選択され、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ １９７５年）、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．著、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ １９８０年）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ １９９９年）に見つけられ、その全体が参照として本明細書に取り込まれる。
さらなる実施形態において、本明細書に記載の錠剤は、腸溶性コーティング錠、糖衣錠、またはフィルムコーティング錠などのコーティング錠である。
１つの実施形態において、個々の単位用量は、経口摂取または希釈剤との接触により崩壊するフィルムコーティングも含む。１つの実施形態において、これらの製剤は、従来の技術によって製造される。
圧縮錠剤は、上記のバルクブレンド製剤を圧縮することによって調製される固体剤形である。様々な実施形態において、口の中で溶解するように設計された圧縮錠剤は、１つまたは複数の香味剤を含む。他の実施形態において、圧縮錠剤は、最終圧縮錠剤を取り囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態において、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスを助ける（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的には、錠剤重量の約１％から約５％の範囲である。他の実施形態において、圧縮錠剤は、１つまたは複数の賦形剤を含む。
本明細書に提供されるのは、有効成分（例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩）と、錠剤コアを形成し、続いてコアをコーティングするための１つまたは複数の錠剤化賦形剤との組み合わせを含む、フィルムコーティングされた錠剤形態である。錠剤コアは、従来の錠剤化プロセスを使用して製造され、その後、圧縮およびコーティングが行われる。
腸溶性コーティングは、胃酸の作用に抵抗するが、腸内で溶解または崩壊するコーティングである。
１つの態様において、本明細書に開示される経口固体剤形は、腸溶性コーティングを含む。腸溶性コーティングには、セルロースアセテートフタレート、アクリル酸メチル－メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メチル－メタクリル酸共重合体、メタクリル酸コポリマー、酢酸セルロース（およびそのコハク酸およびフタル酸バージョン）、スチロールマレイン酸コポリマー、ポリメタクリル酸／アクリル酸共重合体、ヒドロキシエチルエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート、アクリル樹脂、シェラック、のうちの１つまたは複数が含まれる。
腸溶性コーティングとは、錠剤、丸剤、カプセル、ペレット、ビーズ、顆粒、粒子などに施されて、小腸に到達するまで溶解しないようにするコーティングである。
砂糖でコーティングされた錠剤は、砂糖でコーティングされた圧縮錠剤で、不快な味や臭いを隠し、錠剤を酸化から保護するのに役立つ。
フィルムコーティング錠は、水溶性物質の薄い層またはフィルムで覆われた圧縮錠である。フィルムコーティングには、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースが含まれるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは、砂糖コーティングと同じ一般的な特性を付与する。複数の圧縮錠剤は、複数の圧縮サイクルによって製造される圧縮錠剤であり、層状錠剤、およびプレスコーティングまたはドライコーティング錠剤が含まれる。いくつかの実施形態において、錠剤は、迅速で活性な放出のための即時崩壊を可能にする水溶性のｐＨ非依存性フィルムコーティングでコーティングされる（例えば、Ｏｐａｄｒｙ製品）。
錠剤での投与量
いくつかの実施形態において、錠剤中の化合物１の量は約１ｍｇから約２５ｍｇの間である。いくつかの実施形態において、錠剤中の化合物１の量は約１ｍｇである。いくつかの実施形態において、錠剤中の化合物１の量は約５ｍｇである。いくつかの実施形態において、錠剤中の化合物１の量は約１２ｍｇである。いくつかの実施形態において、錠剤中の化合物１の量は約２５ｍｇである。
投与方法および治療レジメン
１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物１またはその薬学的に許容される塩は、ＦＸＲアゴニストの投与から恩恵を受け得る哺乳動物の疾患または状態を治療するための薬剤の調製に使用される。本明細書に記載の疾患または状態のいずれかをそのような治療を必要としている哺乳動物において治療する方法は、本明細書に記載の化合物１、または薬学的に許容される塩、活性代謝産物、プロドラッグ、または薬学的に許容されるその溶媒和物を含む医薬組成物（すなわち、製剤）を、治療上有効な量で、該哺乳動物に対して投与することを含む。
追加の治療薬と組み合わせてＦＸＲアゴニストを投与する方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、追加の治療剤は、糖尿病または糖尿病に関連する障害または状態、アルコール性または非アルコール性肝疾患、炎症に関連する腸の状態、または細胞増殖性障害の治療のための治療剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、予防および／または治療処置のために投与される。特定の治療適用において、組成物は、疾患または状態の症状の少なくとも１つを治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または状態をすでに患っている患者に投与される。この使用に有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、ならびに担当医の判断によって異なる。治療有効量は、用量漸増および／または用量範囲臨床試験を含むがこれらに限定されない方法によって任意選択的に決定される。
予防的適用において、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害または状態にかかりやすいか、そうでなければそのリスクがある患者に投与される。そのような量は、「予防的に有効な量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重などにも依存する。患者に使用する場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬剤に対する反応、および担当医師の判断によって異なる。１つの態様において、予防的治療は、治療される疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解している哺乳動物に、疾患または状態の症状の再発を防止するために、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。
患者の状態が改善しない特定の実施形態において、医師の判断により、患者の病気または状態の症状を改善または制御もしくは制限するために、化合物１は慢性的に、すなわち、患者の一生涯を含む長期間にわたって投与される。
患者の状態が改善する特定の実施形態において、投与される薬物の用量は、一時的に減量されるか、または一定期間一時的に中断される（すなわち、「休薬期間」）。特定の実施形態において、休薬期間の長さは、２日から１年の間であり、単なる例であるが、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、または２８日以上を含む。休薬期間中の減量は、単なる例であるが、１０％～１００％であり、単なる例であるが、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％を含む。
患者の状態が改善したら、必要に応じて維持量を投与する。続いて、特定の実施形態において、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が維持されるレベルまで低下させる。しかし、特定の実施形態において、患者は、症状が再発した場合に、長期的に断続的な治療を必要としている。
そのような量に対応する所与の薬剤の量は、特定の化合物、病状およびその重症度、治療を必要としている対象または宿主の身元（例えば、体重、性別）などの要因に応じて変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される状態、および治療される対象または宿主を含む、症例を取り巻く特定の状況に従って決定される。
しかしながら、一般に、成人の治療に使用される用量は、典型的には、１日あたり０．０１ｍｇ～５００ｍｇの範囲である。１つの態様において、成人の治療に使用される用量は、１日当たり約１ｍｇから約５００ｍｇである。１つの実施形態において、所望の用量は、単回用量または分割用量で、同時にまたは適切な間隔で、例えば、１日あたり２回、３回、４回、またはそれ以上のサブ用量で投与されることが都合よい。
１つの実施形態において、本明細書に記載の化合物１またはその薬学的に許容される塩に適した１日量は、体重１ｋｇあたり約０．０１～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、剤形中の１日の投与量または有効成分の量は、個々の治療計画に関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲よりも低いかまたは高い。様々な実施形態において、１日および単位投与量は、使用される化合物の活性、治療される疾患または状態、投与様式、個々の対象の要求、治療される疾患または状態の重症度、および開業医の判断を含む多くの変数に応じて変更されるが、それらに限定されない。
そのような治療レジメンの毒性および治療効果は、限定はされないがＬＤ５０およびＥＤ５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定される。毒性と治療効果の用量比が治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の比として表される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な日用量範囲および／または治療上有効な単位用量を処方する際に使用される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物の１日投与量は、毒性が最小のＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、１日用量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および使用される投与経路に応じて、この範囲内で変化する。
前述の態様のいずれかのさらなる実施形態において、有効量の本明細書に記載の化合物１またはその薬学的に許容される塩を、（ａ）哺乳動物に全身投与する、および／または（ｂ）哺乳動物に経口投与する、および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与する、および／または（ｄ）哺乳動物に注射投与する、および／または（ｅ）哺乳動物に局所的に投与する、および／または（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与する。
前述の態様のいずれかのさらなる実施形態は、有効量の化合物１の単回投与を含み、これには（ｉ）化合物を１日１回投与するまたは（ｉｉ）化合物を哺乳動物に１日に複数回投与するさらなる実施形態が含まれる。
前述の態様のいずれかのさらなる実施形態は、有効量の化合物１の複数回投与を含み、これには（ｉ）単回投与として、化合物を連続的または断続的に投与する、（ｉｉ）複数回の投与の間隔が６時間ごとである、（ｉｉｉ）化合物を８時間ごとに哺乳動物に投与する、（ｉｖ）化合物を哺乳動物に１２時間ごとに投与する、（ｖ）化合物を２４時間ごとに哺乳動物に投与するさらなる実施形態が含まれる。さらなるまたは代替の実施形態において、この方法において、化合物の投与が一時的に中断されるか、または投与される化合物の用量が一時的に減らされる休薬日を含む休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは、２日から１年まで変化する。
一部の例において、化合物１またはその薬学的に許容される塩を、１つまたは複数の他の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。
１つの実施形態において、化合物１の治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（すなわち、アジュバント自体は最小限の治療効果を有するが、別の治療薬と組み合わせると、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態において、患者が経験する利益は、本明細書に記載の化合物の１つを、治療上の利益も有する別の薬剤（治療レジメンも含む）とともに投与することにより増加する。
１つの特定の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、第２の治療剤と共投与され、ここで、化合物１またはその薬学的に許容される塩および第２の治療剤は、治療すべき疾患、障害または状態の異なる態様を調整し、これにより、いずれかの治療薬を単独で投与するよりも大きな全体的な利益が得られる。
略語一覧
以上の記載においてまた本発明の説明を通して、以下の略語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル
Ｂｎ：ベンジル
ＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔｅｒｔ-ブチルカーバメート
ｔ-ブチル：ｔｅｒｔ－ブチル
Ｃｙ：シクロヘキシル
ＤＣＥ：ジクロロエタン（ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
ＤＣＭ：ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑｕｉｖ：当量
Ｅｔ：エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＲＰ-ＨＰＬＣ：逆相－高圧液体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ：２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド
ＴＢＭＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｉ．化学合成
特に明記しない限り、試薬および溶媒は業者から入手したものをそのまま使用した。水分および／または酸素に敏感な合成変換には、無水溶媒とオーブンで乾燥させたガラス器具を使用した。収量は最適化しなかった。反応時間は概算であり、最適化していない。特に断らない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲル上で行った。
実施例１：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒドの調製
（中間体１）
工程１：８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール
３つのバッチを並行して実行した：ｎ－ＢｕＬｉ（７６２ｍＬ、１．９０ｍｏｌ、ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ）を、４－ブロモ－１－メトキシ－２－メチルベンゼン（３３３ｇ、１．６６ｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（２Ｌ）との溶液に－６０℃でＮ２下に１時間かけて滴下した。反応物を－６０℃で１時間撹拌し、次いで１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（２８４．５３ｇ、１．８２ｍｏｌ）と乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）との溶液を４５分間かけて滴下した。反応物を－６０℃で１時間撹拌し、次いで３つのバッチを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでｎ－ヘキサン（１．２Ｌ）中で室温で一晩粉砕した。混合物を濾過し、濾過ケーキを冷ｎ－ヘキサン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで真空乾燥して、８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（１１００ｇ、８２％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ）．
工程２：８－アリル－８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン
４つのバッチを並行して実行した：ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（３７６．９５ｇ、２．６５ｍｏｌ）を、８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（２７５ｇ、０．９９ｍｏｌ）と、アリルトリメチルシラン（１８０．６２ｇ、１．５８ｍｏｌ）と、乾燥ＤＣＭ（３Ｌ）との溶液にＮ２下で－６５°Ｃで加えた。反応混合物を－６５℃で１時間撹拌し、次に４つのバッチを慎重に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０Ｌ）に注いだ。この混合物をＤＣＭで抽出（５Ｌ×３）した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、８－アリル－８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（１３５０ｇ）を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１７－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．５３－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．８５（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ、３Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．２８－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．５２（ｍ，３Ｈ）．
工程３：４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサノン
３つのバッチを並行して実行した：水（４５０ｍＬ）、次にギ酸（２８５．９５ｇ、５．９５ｍｏｌ）を、８－アリル－８－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン（４５０ｇ）とＴＨＦ（１．８Ｌ）との溶液に室温で加えた。反応混合物を一晩還流し、室温まで冷却し、次いで３つのバッチを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３Ｌ）に注いだ。この混合物をＥＡ（３Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５０／１）で精製して、４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサノン（８００ｇ、２工程で６９．３％）を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１６－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．７９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．０５（ｍ，９Ｈ）、１．８９－１．７７（ｍ，２Ｈ）．
工程４：４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して実行した：ｔ－ＢｕＯＫ（２９９．６９ｇ、２．６７ｍｏｌ）を、４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサノン（２３０ｇ、８９０．２５ｍｍｏｌ）と、Ｔｏｓ－ＭＩＣ（２６０．７２ｇ、１．３４ｍｏｌ）と、ＤＭＥ（２Ｌ）との溶液に、０℃でＮ２下に１時間かけて滴下（内部温度を＜５℃に維持）した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで３つのバッチを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０～５０／１）により精製して、４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５０８ｇ、７０．６％）を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．８５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．３８－２．０２（ｍ，７Ｈ）、１．９８－１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．５６（ｍ，３Ｈ）、１．５４－１．４０（ｍ，１Ｈ）．
工程５：４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して実行した：ＮＭＯ（２４２．６６ｇ、２．０７ｍｏｌ）、次にＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（７．６３ｇ、２０．７１ｍｍｏｌル）を、４－アリル－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１．８６ｇ、６９０．４７ｍｍｏｌ）と、アセトン（２Ｌ）と、Ｈ２Ｏ（２．５０ｍＬ）との溶液に０℃で加えた。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。３つのバッチを飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（４Ｌ）に注ぎ、次に混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１～１／２）により精製して、４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（６００ｇ，９５．４％）を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．２１－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．１１（ｍ，５Ｈ），２．０１－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．３８（ｍ，６Ｈ）．
工程６：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して実行した：ＮａＩＯ４（１６９．２０ｇ、７９１．０５ｍｍｏｌ）を、４－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（２００ｇ、６５９．２１ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（２Ｌ）と、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）との溶液に、０℃で３０分かけて（内部温度を＜５℃に維持して）滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで３つのバッチを水（２Ｌ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキサンカルボニトリル（５１０ｇ）を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．４３－９．２２（ｍ，１Ｈ），７．２０－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６３－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．０２－１．７１（ｍ，５Ｈ）、１．７１－１．５７（ｍ，２Ｈ）．
工程７：４－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して実行した：ＮａＢＨ４（３５．５５ｇ、９３９．７３ｍｍｏｌ）を、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）－４－（２－オキソエチル）シクロヘキサンカルボニトリル（１７０ｇ）とＴＨＦ（１．７Ｌ）との溶液に０℃でＮ２下に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に、３つのバッチを氷冷水（３Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（４９５ｇ）を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１８－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．６９（ｍ，０．５Ｈ），２．６０－２．４８（ｍ，０．５Ｈ），２．３７－２．３５（ｍ，０．５Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．１２（ｍ，０．５Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７８－１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４５（ｍ，１Ｈ）．
工程８：４－（２－ブロモエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル
３つのバッチを並行して実行した：ＰＰｈ３（３１６．６２ｇ、１．２１ｍｏｌ）とＤＣＭ（１Ｌ）との溶液を、４－（２－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１６５ｇ）と、ＣＢｒ４（３００．２４ｇ、９０５．３７ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（１．５Ｌ）との溶液に０℃でＮ２下に１時間かけて滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、他の２つのバッチと合わせ、濃縮した。粗生成物をＭＴＢＥ（５Ｌ）中、室温で一晩粉砕した。固体を濾別し、ケーキをＭＴＢＥ（５００ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を濃縮し、次にシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３０／１）により精製して、４－（２－ブロモエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（５３０ｇ、８０％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１１－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．７３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，０．５Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，０．５Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．９９－１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．７７－１．４５（ｍ，３Ｈ）．
工程９：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニトリル
３つのバッチを並行して実行した：ＬＤＡ（４２０ｍＬ、８４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、４－（２－ブロモエチル）－４－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１４３ｇ、４２５．２６ｍｍｏｌ）と、ＨＭＰＡ（３８１．０３ｇ、２．１３ｍｏｌ）と、ＴＨＦ（１４３０ｍＬ）との溶液に－６５℃でＮ２下に１時間かけて加えた。混合物を－６５℃で３分間撹拌し、次に、３つのバッチを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（３Ｌ）で洗浄し、ブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでＥＡ：ヘキサン（１：３０、７７５ｍＬ）中で室温で一晩粉砕した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＥＡ：ヘキサン（１：３０、１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニトリル（２４０ｇ、７３％）を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１３－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９４－１．８０（ｍ，６Ｈ）．
工程１０：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド
３つのバッチを並行して実行した：ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１ＭＰｈＭｅ、８３０ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１Ｌ）中の４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボニトリル（１０６ｇ、４１５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に－６５℃でＮ２下に加えた。混合物を－６５℃で１時間撹拌し、次いで、３つのバッチを飽和酒石酸ＮａＫ水溶液（３Ｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈した。この混合物を室温で３時間撹拌した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２Ｌ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド（３３６ｇ）を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．５０－９．４３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，６Ｈ）．
工程１１：ヒドロキシ（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタンスルホン酸カリウム
六つのバッチを並行して実行した：メタ重亜硫酸カリウム水溶液（２Ｍ、５４ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４－（４－メトキシ－３－メチル－フェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド（５６ｇ）の溶液に４５℃で１０分かけて加えた。混合物を４５℃で３．５時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、室温で一晩撹拌した。六つのバッチを濾過し、フィルターケーキをＰＥ（４００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、カリウム－ヒドロキシ（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタンスルホネート（３８１ｇ、２工程で８１％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：７．１２－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．５６（ｍ，１２Ｈ）．
工程１２：４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド
六つのバッチを並行して実行した：Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍＬ）を、カリウム－ヒドロキシ（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メタンスルホネート（６３．５ｇ，１６７．７６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３００ｍＬ）との混合物に室温でＮ２下に加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、六つのバッチを、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）との混合物に注いだ。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（１５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルバルデヒド（２４０．３ｇ，９２％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．５２－９．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８４－７．８０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，６Ｈ），１．７１－１．５６（ｍ，６Ｈ）、ＬＣＭＳ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２：４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（中間体２）の調製
２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、続いてＫ２ＣＯ３水溶液（３Ｍ、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬバイアル中で、４－ブロモピリジン－２－アミン（１．８７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を３回の真空／Ｎ２サイクルで脱気し、５０℃で２１時間加熱し、次いで室温まで放冷した。層を分離し、有機層を飽和酒石酸ＮａＫ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を２－メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで真空下で１時間乾燥させた。粗物質とＭＴＢＥ（２５ｍＬ）の懸濁液を２時間還流し、一晩室温に冷却し、次いで濾過した。フィルターケーキをＭＴＢＥ（２×３ｍＬ）で洗浄し、次に真空下で乾燥させて、４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（１．１５ｇ、５３％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．７７（ｓ，２Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、ＬＣＭＳ：２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３：トランス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（中間体３）の調製
工程１：トランス－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３１．４７ｇ、２０８．８ｍｍｏｌ）を、トランス－４－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボン酸（１０．０３ｇ、６９．５７ｍｍｏｌ）と、イミダゾール（１８．９６ｇ、２７８．５ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（１４０ｍＬ）との混合物に室温でＮ２下に加えた（反応は３２℃まで発熱）。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を（２×３００ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ、次いで３００ｍＬのブライン）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、トランス－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレートを透明な油状物として得た（３１．５ｇ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，６Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．
工程２：トランス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸
Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）中の炭酸カリウム（５８．０１ｇ、４１９．７ｍｍｏｌ）を、トランス－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（粗製３１．５ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）と、エタノール（１０００ｍＬ）と、ＴＨＦ（３００ｍＬ）との混合物に室温でＮ２下に加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、３００ｍＬが残るまで濃縮し、ブライン（６００ｍＬ）で希釈し、次いで２０％ＮａＨＳＯ４（５５０ｍＬ）でｐＨ２～３に酸性化した。水層をジエチルエーテル（８００ｍＬ）で抽出した。有機層を（８００ｍＬのブライン）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させ（シラノール副生成物を除去するため）て、トランス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸（１７．３ｇ、２工程で９６％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８８－１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．４１－１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．
実施例４：４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）の調製
工程１：４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン
メタノール（７．５体積）および酢酸（０．３３当量）中の、中間体１（１．０当量）と中間体２（１．１当量）との混合物を５５℃で少なくとも３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２－メチルピリジンボラン錯体（１．０当量）を固体として少なくとも２０分間かけて加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、水（１２．０体積）を少なくとも６０分以内に添加した。懸濁液を少なくとも２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、水／メタノール（２：１）（２×１体積）、ＴＢＭＥ（２×２体積）、およびヘプタン（２×２体積）で洗浄し、ロータリーエバポレーターで５０℃で乾燥させ、４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミンを得た。
工程２および３：トランス－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
ジクロロメタン（７．５体積）およびトリエチルアミン（４．０当量）中の、４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）ピリジン－２－アミン（１．０当量）と中間体３（１．２当量）との混合物に、０℃で、ジクロロメタン（２．０当量）中のＴ３Ｐの溶液を０．５時間かけて加えた。反応混合物を室温まで加温し、少なくとも１２時間撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、水を２回（０．０５体積および６．０体積）に分けて添加することによりクエンチした。混合物を室温に加温し、少なくとも２時間撹拌した。有機層を集め、水で洗浄した。ジクロロメタン溶媒を真空中で２－メチルテトラヒドロフラン（５．４体積）に置き換えた。メタノール（２．４体積）および水（２体積）を溶液に加え、続いてＨＣｌ（３２％）水溶液（１．９当量）を加えた。反応混合物を室温で少なくとも２時間撹拌した。混合物に、９．５％ＮａＨＣＯ３水溶液（４体積）を加えた。有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過した。濾液を真空で濃縮し、ＴＢＭＥ（９体積）を添加した。固体を濾過により回収し、ＴＢＭＥおよびヘプタンで洗浄し、真空中６０℃で乾燥させて、トランス－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドを得た。
工程４：４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）
ジクロロメタン（８．０体積）中のトランス－Ｎ－（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（４－（４－メトキシ）－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドの溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．５当量）を加えた。混合物を室温で少なくとも３．５時間撹拌した。３－ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（３．０当量）、次いでｉＰｒ２ＮＥｔ（７．０当量）を室温でこの溶液に添加した。反応混合物を室温で少なくとも２．５時間撹拌した。反応物を４．５％ＮａＨＣＯ３水溶液（６．０体積）でクエンチした。有機層を回収し、水層をジクロロメタン（２．０体積）で１回抽出した。メタノール（０．８体積）を添加し、合わせた有機層を２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液（４．０体積）で２回、水（４．０体積）で２回洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ジクロロメタン溶媒を酢酸エチル（４体積）に交換した。ヘプタンをゆっくりと加えた（４体積）。粗生成物を濾過により集め、酢酸エチル：ヘプタン（１：１）で洗浄した。粗生成物を５５℃で真空乾燥した。粗生成物を酢酸エチル（５体積）中の熱スラリーで精製し、濾過により集めた。生成物を酢酸エチルで洗浄し、５５℃で真空乾燥して、４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレート（化合物１）を得た。
ＩＩ．化合物１噴霧乾燥分散物
実施例５：化合物１／ポリマーの組み合わせのスクリーニング
化合物１のポリマーベースの噴霧乾燥分散体を開発した。いくつかの化合物１／ポリマーの組み合わせをスクリーニングし、計算モデルを使用して評価した。評価したポリマーは、ＰＶＰ／ＶＡ ６４、ＰＶＰ ３０、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＥＰＯ、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣＰ－ＨＰ５５、およびソルプラス（登録商標）であった。化合物１／ポリマーの組み合わせを、以下について評価した：１）混和性評価－異なる安定化担体と薬物負荷による相分離傾向を評価するためのコンピュータシミュレーション：２）ＡＰＩ／ポリマーの溶解性の確認－各リード条件について、一連の適合性のある溶媒システムを試験した：３）溶媒キャスティング－製剤の変化をさらに絞り込むために、異なる安定化担体と薬物負荷を用いた溶媒キャスティングの試行：４）過飽和研究－溶媒交換法を使用した、異なる安定化担体の沈殿抑制の評価。スクリーニング研究に基づいて、化合物１およびＰＶＰ／ＶＡ ６４の６０％（ｗ／ｗ）および化合物１およびＨＰＭＣＡＳ－Ｍの６０％（ｗ／ｗ）をスケールアップした。

実施例６：化合物１／ポリマーの組み合わせのラボスケールのプロトタイプ製造
（噴霧乾燥）。実験室規模の噴霧乾燥機（ＢｕｃｈｉＢ－２９０噴霧乾燥機）を使用して、供給溶液を乾燥させた。ユニットには、ノズル先端とキャップがそれぞれ０．７ｍｍと１．５ｍｍの２流体ノズルが装備されていた。噴霧乾燥ユニットは、開ループ構成（すなわち、乾燥窒素の再循環なし）で窒素を用いて操作し、吸引器は１００％容量で吹き込んだ。
（二次乾燥）。実験室規模の真空トレイ乾燥機を使用して、湿った噴霧乾燥分散物の残留溶媒含有量を減らした。二次乾燥は、真空下、窒素スイープしながら５０℃で４８時間行った。
（溶液調製）。ＰＶＰ／ＶＡ ６４およびＨＰＭＣＡＳ－Ｍを使用した噴霧乾燥分散物のプロトタイプ製造用の溶液を、次の一般的な手順に従って調製した：ポリマーの全量を空容器に仕込んだ、ポリマーの全量を撹拌しながらゆっくりと加えた、ポリマーが完全に溶解するまで撹拌を続けた、全量の化合物１を攪拌しながらゆっくりと添加した、化合物１が完全に溶解するまで撹拌を続けた。化合物１とＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、および化合物１とＰＶＰ／ＶＡ ６４の代表的な溶液を、以下の表１の量と比率に従って調製した（ここで、「Ｃ＿供給」＝供給混合物中の固形分［％ｗ／ｗ］、および「Ｃ＿化合物１”＝供給混合物中の化合物１含有量［％ｗ／ｗ］）。


















結果
主なプロセスデータと分析結果を以下の表２にまとめる（「Ｔ＿供給」＝供給溶液の温度［℃］、「Ｆ＿乾燥」＝噴霧乾燥機内の乾燥ガスの流量［ｋｇ／ｈ］、「Ｆ＿霧化」＝霧化ガス流量［ｇ／分］、「Ｔ＿出口」＝乾燥チャンバーの出口での乾燥ガス温度［℃］、「Ｆ＿供給」＝噴霧乾燥機への供給溶液の流量［ｋｇ／ｈ］、「ＧＣ」＝ガスクロマトグラフィー、「ＫＦ」＝カール・フィッシャー、「ＴＦＮ」＝二流体ノズル、および「ＰＳＤ」＝粒径分布）。

























両方の噴霧乾燥分散物（化合物１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍおよび化合物１：ＰＶＰ／ＶＡ ６４）は、結晶性ピーク（ＸＲＰＤ）および結晶性材料に特徴的な融解吸熱（ＤＳＣ）が存在しないことによって示されるように、二次乾燥後に非結晶質であった。
実施例７：化合物１の噴霧乾燥分散物の安定性研究
化合物１の２つの噴霧乾燥分散物（化合物１：ＨＰＭＣＡＳ－Ｍおよび化合物１：ＰＶＰ／ＶＡ ６４）を、キャップ付きバイアル内で４０℃／７５％ＲＨで１か月間保存した。いずれの噴霧乾燥分散物についても、化学分解は観察されなかった。さらに、各噴霧乾燥分散物の非結晶質状態が維持された。
実施例８：化合物１のＳＤＩ錠剤製剤の開発
まず、化合物１ＡＰＩ（非結晶質形態）の適合性をさまざまな賦形剤で評価した。これらの適合性研究は、密閉容器内で４０℃／７５％ＲＨで１か月間実施した。研究の結論として、アッセイ、関連物質、または外観に検出可能な変化は検出されなかった。化合物１ＡＰＩは、アビセル（微結晶性セルロース）、タブレットトース（ラクトース一水和物）、パーリトール（マンニトール）、コンピトロール（ベヘン酸グリセリル）、アクディソール（クロスカルメロースナトリウム）、ポリプラスドンＸＬ（クロスポビドン）、ステアリン酸マグネシウム、Ｃａｂ－ｏ－ｓｉｌ（コロイド状二酸化ケイ素）に適合性であると決められた。
次に、４つの化合物１製剤マトリックスを、表３に概説するように、噴霧乾燥中間体（ＳＤＩ）ＰＶＰ／ＶＡおよびＨＰＭＣＡＳを使用して調製した。錠剤製剤ブレンドおよび錠剤を調製し、打錠性プロファイル、圧縮性プロファイル、崩壊時間、もろさ、および生体関連溶解に関して評価した。各ＳＤＩでテストされた２つの製剤の唯一の違いは、崩壊剤であった。ＳＤＩポリマーは結合剤としても機能するため、崩壊剤はＳＤＩを含む錠剤の重要な成分である。崩壊剤は、ＳＤＩポリマーの結合剤効果を克服して薬物放出を促進する上で重要な役割を果たす。
４つの製剤のそれぞれについて、打錠性と圧縮性の曲線を得た。４つの製剤はすべて、１００～２００ＭＰａのような典型的な圧縮圧力を使用して、高い引張強度（例えば、硬度≧１．７ＭＰａ）の錠剤を生成した。４つの錠剤製剤の生体関連溶解プロファイルは、すべての製剤が高品質の錠剤に圧縮できることを示した。
２つのプロトタイプ５ｍｇ錠剤を、錠剤製剤ＡおよびＣから調製した。これらの錠剤は、サルでの薬物動態研究に使用した（製剤あたりｎ＝１２）。化合物１は、両方の錠剤製剤からよく吸収された（図１）。
実施例９：化合物１ＳＤＩ錠剤製剤－５ｍｇおよび２５ｍｇ錠剤
実施例８の製剤Ａの成分を５倍に増やして、２５ｍｇの錠剤を製造した。

実施例１０：化合物１ＳＤＩ錠剤製剤－１ｍｇ錠剤
１ｍｇブレンド中の化合物１ＳＤＩの量は２％未満であるため、均一な混合物を提供するために３段階の幾何学的希釈によってブレンドを調製した。このプロセスには、次の手順が伴った。
（１）プレブレンド＃１：バッチの必要量の化合物１ＳＤＩをふるいにかけ、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）の量を２倍にする。プレブレンド＃１を混合する。
（２）プレブレンド＃２：プレブレンド＃１の２倍の重量に相当するＭＣＣを加えて混合する。
（３）プレブレンド＃３：プレブレンド＃２の２倍の重量に相当するＭＣＣをブレンドに加えて混合する。
（４）残りのバッチの必要量のＭＣＣ、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素をブレンドに加えて混合する。このブレンドを、ブレンド均一性分析（ＢＵＡ）のために評価する。
（５）ＢＵＡが要件を満たしたら、バッチ量の半分のステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、工程４のブレンドに加えて混合する。
（６）工程５からのブレンドをローラー圧縮により造粒する。かさ密度（ＢＤ）、タップ密度（ＴＤ）、および粒径分布（ＰＳＤ）を測定するために、サンプルを取り出す。次に、必要なバッチの残りの半分のステアリン酸マグネシウムを乾式造粒ブレンドに加えて混合する。
（７）工程６からのブレンドを圧縮して錠剤（丸型、目標重量１００ｍｇ）にする。
（８）圧縮錠剤をパンコーターでコーティングする。
（９）最終的なコーティングされた錠剤は、品質テスト、安定性のためにサンプリングされ、残りのバルクは瓶詰めし、蓋をする。







実施例１１：化合物１ＳＤＩ錠剤製剤－１２ｍｇ錠剤
錠剤の強度が、錠剤１００ｍｇあたり化合物１の５ｍｇおよびＰＶＰ／ＶＡの３．３ｍｇを超えて増加すると、ポリマーの量が増加し、結合剤として作用することによって薬物の放出が抑制された。その結果、クロスカルメロースナトリウムの量が５％から１０％に増加し、微結晶性セルロースとラクトース一水和物の割合が減少し、化合物１の放出プロファイルが改善された（図２）。






















ＩＩＩ．化合物１ＦＸＲ活性
実施例１２：インビトロＦＸＲアッセイ（ＴＫ）
播種
ＣＶ－１細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％木炭二重除去ＦＢＳを含むＴ１７５フラスコに２，０００，０００細胞の密度で播種し、５％ＣＯ２中、３７℃で１８時間（Ｏ／Ｎ）インキュベートした。
トランスフェクション
１８時間のインキュベーション後、Ｔ１７５フラスコの培地を新鮮なＤＭＥＭ＋１０％木炭過除去血清に交換した。ポリプロピレンチューブにおいて、２５００μＬのＯｐｔｉＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号３１９８５－０６２）を、ｈＦＸＲ、ｈＲＸＲ、ＴＫ－ＥＣＲＥ－ｌｕｃおよびｐＣＭＸ－ＹＦＰのための発現プラスミドと組み合わせた。次に、チューブを短時間ボルテックスし、室温で５分間インキュベートした。トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ製のＸ－ｔｒｅｍｅＧＥＮＥ ＨＰ、カタログ番号０６ ３６６ ２３６ ００１）を、ボルテックスされたＯｐｔｉＭＥＭ／プラスミド混合物に加え、室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション後、トランスフェクション試薬／ＤＮＡ混合物複合体をＴ１７５フラスコ内の細胞に添加し、細胞を５％ＣＯ２において３７℃で１８時間インキュベート（Ｏ／Ｎ）した。
化合物１の添加
化合物１をＤＭＳＯで段階希釈し、トランスフェクトされたＣＶ－１細胞に添加した。次いで細胞を１８時間インキュベートした。翌日、細胞を溶解し、発光を調べた。
化合物１ ＴＫ ｈＦＸＲ：ＥＣ５０≦０．０１μＭ。

本発明は、以下の態様を提供しうる。
［１］
（ａ）４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと（ｂ）薬学的に許容されるポリマーとを含んでなる噴霧乾燥固体分散体であって、
４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートが、薬学的に許容されるポリマーから形成されたポリマーマトリックス中に分散されている、噴霧乾燥固体分散体。
［２］
前記薬学的に許容されるポリマーが、ＰＶＰ／ＶＡ ６４、ＰＶＰ ３０、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＥＰＯ、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣＰ－ＨＰ５５およびソルプラス（登録商標）から選択される、上記［１］に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［３］
前記薬学的に許容されるポリマーが、ＰＶＰ／ＶＡ ６４およびＨＰＭＣＡＳ－Ｍから選択される、上記［１］または［２］に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［４］
前記薬学的に許容されるポリマーが、ＰＶＰ／ＶＡ ６４である、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［５］
前記薬学的に許容されるポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍである、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［６］
４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比が９：１から１：９である、上記［１］～［５］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［７］
４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比が３：１から１：３である、上記［１］～［６］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［８］
４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比が約２：１である、上記［１］～［７］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［９］
４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比が約１．５：１である、上記［１］～［７］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［１０］
４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと薬学的に許容されるポリマーとの重量比が約１：１である、上記［１］～［７］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［１１］
非水性溶媒をさらに含む、上記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［１２］
前記非水性溶媒が、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、炭酸ジメチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、１－ペンタノール、酢酸メチル、四塩化炭素、ジメチルスルホキシド、ヘキサフルオロアセトン、クロロブタノール、ジメチルスルホン、酢酸、シクロヘキサンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、上記［１１］に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［１３］
前記非水性溶媒が、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジクロロメタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される、上記［１１］または［１２］に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［１４］
前記非水性溶媒がジクロロメタンとメタノールの混合物である、上記［１１］～［１３］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［１５］
４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートが実質的に非結晶質である、上記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［１６］
４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートが結晶質である、上記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体。
［１７］
上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体、および任意に、１つまたは複数の希釈剤、１つまたは複数の崩壊剤、１つまたは複数の結合剤、１つまたは複数の平滑剤、１つまたは複数の流動促進剤および１つまたは複数の界面活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の薬学的に許容される成分、を含む医薬製剤。
［１８］
前記１つまたは複数の薬学的に許容される成分が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスポビドン、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される、上記［１７］に記載の医薬製剤。
［１９］
前記１つまたは複数の薬学的に許容される成分が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素からなる群より選択される、上記［１８］に記載の医薬製剤。
［２０］
錠剤の形態である、上記［１７］～［１９］のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［２１］
前記錠剤が、約１重量％～約３０重量％の噴霧乾燥固体分散体を含む、上記［２０］に記載の医薬製剤。
［２２］
前記錠剤が、約５重量％～約２５重量％の噴霧乾燥固体分散体を含む、上記［２０］または上記［２１］に記載の医薬製剤。
［２３］
前記錠剤が、約１重量％～約２０重量％の４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートを含む、上記［２０］～［２２］のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［２４］
前記錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１２ｍｇまたは約２５ｍｇの４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートを含む、上記［２０］～［２２］のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［２５］
カプセル形態である、上記［１７］～［１９］のいずれか一項に記載の医薬製剤。
［２６］
哺乳動物における肝疾患または状態を治療または予防する方法であって、上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または上記［１７］～［２５］のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
［２７］
前記肝疾患または状態が、アルコール性または非アルコール性肝疾患または状態である、上記［２６］に記載の方法。
［２８］
前記肝疾患または状態が、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、上記［２６］に記載の方法。
［２９］
前記アルコール性肝疾患または状態が、脂肪肝（脂肪症）、肝硬変、またはアルコール性肝炎である、上記［２７］に記載の方法。
［３０］
前記非アルコール性肝疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である、上記［２７］に記載の方法。
［３１］
前記非アルコール性肝疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、上記［２７］に記載の方法。
［３２］
前記非アルコール性肝疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、かつ肝線維症を伴う、上記［２７］記載の方法。
［３３］
前記非アルコール性肝疾患または状態が、肝線維症を伴わない非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、上記［２７］に記載の方法。
［３４］
前記非アルコール性肝疾患または状態が、肝内胆汁うっ滞または肝外胆汁うっ滞である、上記［２７］に記載の方法。
［３５］
前記肝疾患または状態が、脂肪性肝炎、胆管炎、脂肪肝疾患、胆汁うっ滞、肝硬変、線維性肝疾患、肝臓炎、原発性胆汁性胆管炎、胆管閉鎖症、アラジール症候群、ＩＦＡＬＤ（腸管不全関連肝疾患）、静脈栄養関連肝疾患（ＰＮＡＬＤ）、肝炎、肝細胞癌、胆管癌、またはそれらの組み合わせである、上記［２６］に記載の方法。
［３６］
哺乳動物における肝線維症を治療または予防する方法であって、上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または上記［１７］～［２５］のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
［３７］
前記哺乳動物が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連脂肪性肝炎および肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、または胆汁性肝硬変と診断されている、上記［３６］に記載の方法。
［３８］
前記哺乳動物が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断されている、上記［３６］記載の方法。
［３９］
哺乳動物における肝臓炎を治療または予防する方法であって、上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または上記［１７］～［２５］のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
［４０］
前記哺乳動物が、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、肝硬変、ウィルソン病、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、ＨＩＶ関連の脂肪性肝炎および肝硬変、慢性ウイルス性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、または胆汁性肝硬変と診断されている、上記［３９］に記載の方法。
［４１］
前記哺乳動物が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と診断されている、上記［３９］記載の方法。
［４２］
前記肝臓炎が、胃腸管の炎症に関連している、上記［３９］に記載の方法。
［４３］
前記哺乳動物が、炎症性腸疾患と診断されている、上記［３９］記載の方法。
［４４］
哺乳動物における胃腸疾患または状態を治療または予防する方法であって、上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または上記［１７］～［２５］のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
［４５］
前記胃腸の疾患または状態が、壊死性腸炎、胃炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、胃腸炎、放射線誘発性腸炎、偽膜性大腸炎、化学療法誘発性腸炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化性潰瘍、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、セリアック病、腸セリアック病、術後炎症、胃発癌、移植片対宿主病、またはそれらの任意の組み合わせである、上記［４４］に記載の方法。
［４６］
前記胃腸の疾患または状態が、下痢を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）、便秘を伴う過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｍ）、分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｕ）、または胆汁酸性下痢（ＢＡＤ）である、上記［４４］に記載の方法。
［４７］
哺乳動物における腎疾患または状態を治療または予防する方法であって、上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または上記［１７］～［２５］のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
［４８］
前記腎疾患または状態が、腎線維症、急性腎障害、慢性腎障害、虚血性腎症、糖尿病性腎症、尿細管間質性腎炎／腎症、糸球体腎炎／腎症、またはそれらの組み合わせである、上記［４７］記載の方法。
［４９］
哺乳動物における代謝性炎症媒介性疾患または障害を治療または予防する方法であって、上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または上記［１７］～［２５］のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
［５０］
前記代謝性炎症媒介性疾患または障害が、糖尿病である、上記［４９］記載の方法。
［５１］
哺乳動物における脂質疾患または障害を治療または予防する方法であって、上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または上記［１７］～［２５］のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
［５２］
哺乳動物における前記脂質疾患または障害が、脂質異常症である、上記［５１］に記載の方法。
［５３］
哺乳動物における癌を治療または予防する方法であって、上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または上記［１７］～［２５］のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
［５４］
前記癌が、前立腺癌、大腸癌、または肝細胞癌である、上記［５３］に記載の方法。
［５５］
ＦＸＲアゴニストでの治療から恩恵を受け得る哺乳動物における疾患または状態を治療または予防する方法であって、上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または上記［１７］～［２５］のいずれか一項に記載の医薬製剤を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
［５６］
上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体に加えて、少なくとも１つの追加の治療薬を投与することをさらに含む、上記［２６］～［５５］のいずれか一項に記載の方法。

Claims (15)

  1. （ａ）４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと（ｂ）薬学的に許容されるポリマーとを含んでなる噴霧乾燥固体分散体であって、
    ４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートが、前記薬学的に許容されるポリマーから形成されたポリマーマトリックス中に分散されている、噴霧乾燥固体分散体。
  2. 前記薬学的に許容されるポリマーが、ＰＶＰ／ＶＡ ６４、ＰＶＰ ３０、ＨＰＭＣＡＳ－Ｌ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍ、ＨＰＭＣＡＳ－Ｈ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＥＰＯ、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣＰ－ＨＰ５５およびソルプラス（登録商標）から選択される、請求項１に記載の噴霧乾燥固体分散体。
  3. 前記薬学的に許容されるポリマーが、ＰＶＰ／ＶＡ ６４である、請求項２に記載の噴霧乾燥固体分散体。
  4. 前記薬学的に許容されるポリマーが、ＨＰＭＣＡＳ－Ｍである、請求項２に記載の噴霧乾燥固体分散体。
  5. ４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと前記薬学的に許容されるポリマーとの重量比が９：１から１：９である、請求項１に記載の噴霧乾燥固体分散体。
  6. ４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートと前記薬学的に許容されるポリマーとの重量比が約２：１、約１．５：１、または約１：１である、請求項５に記載の噴霧乾燥固体分散体。
  7. エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ジクロロメタンおよびそれらの混合物からなる群より選択される非水性溶媒をさらに含む、請求項１に記載の噴霧乾燥固体分散体。
  8. 前記非水性溶媒がジクロロメタンとメタノールの混合物である、請求項７に記載の噴霧乾燥固体分散体。
  9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体、および任意に、１つまたは複数の希釈剤、１つまたは複数の崩壊剤、１つまたは複数の結合剤、１つまたは複数の平滑剤、１つまたは複数の流動促進剤および１つまたは複数の界面活性剤からなる群より選択される１つまたは複数の薬学的に許容される成分、を含む医薬製剤。
  10. 前記１つまたは複数の薬学的に許容される成分が、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスポビドン、およびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群より選択される、請求項９に記載の医薬製剤。
  11. 錠剤の形態である、請求項９に記載の医薬製剤。
  12. 前記錠剤が、約１重量％～約３０重量％の噴霧乾燥固体分散体を含む、請求項１１に記載の医薬製剤。
  13. 前記錠剤が、約１重量％～約２０重量％の４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートを含む、請求項１２に記載の医薬製剤。
  14. 前記錠剤が、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１２ｍｇまたは約２５ｍｇの４－（（４－（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）（（４－（４－メトキシ－３－メチルフェニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イル）メチル）カルバモイル）シクロヘキシル３－ヒドロキシアゼチジン－トランス－１－カルボキシレートを含む、請求項１２に記載の医薬製剤。
  15. 哺乳動物における胃腸疾患または状態を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１～８のいずれか一項に記載の噴霧乾燥固体分散体または請求項９～１４のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
JP2022555914A 2020-03-18 2021-03-17 ファルネソイドｘ受容体アゴニストの製剤 Active JP7721555B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2025126777A JP2025172740A (ja) 2020-03-18 2025-07-30 ファルネソイドｘ受容体アゴニストの製剤

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062991216P 2020-03-18 2020-03-18
US62/991,216 2020-03-18
PCT/US2021/022793 WO2021188695A1 (en) 2020-03-18 2021-03-17 Formulations of a farnesoid x receptor agonist

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2025126777A Division JP2025172740A (ja) 2020-03-18 2025-07-30 ファルネソイドｘ受容体アゴニストの製剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2023518398A JP2023518398A (ja) 2023-05-01
JP2023518398A5 JP2023518398A5 (ja) 2024-03-21
JP7721555B2 true JP7721555B2 (ja) 2025-08-12

Family

ID=75478197

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022555914A Active JP7721555B2 (ja) 2020-03-18 2021-03-17 ファルネソイドｘ受容体アゴニストの製剤
JP2025126777A Pending JP2025172740A (ja) 2020-03-18 2025-07-30 ファルネソイドｘ受容体アゴニストの製剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2025126777A Pending JP2025172740A (ja) 2020-03-18 2025-07-30 ファルネソイドｘ受容体アゴニストの製剤

Country Status (10)

Country Link
US (1) US12491160B2 (ja)
EP (1) EP4121012A1 (ja)
JP (2) JP7721555B2 (ja)
KR (1) KR20220155596A (ja)
CN (4) CN115666528B (ja)
AR (1) AR121597A1 (ja)
AU (1) AU2021239956A1 (ja)
BR (1) BR112022018553A2 (ja)
TW (1) TWI872230B (ja)
WO (1) WO2021188695A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113056271B (zh) 2018-09-18 2024-10-29 奥加诺沃公司 法尼醇x受体激动剂及其用途
WO2021188695A1 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Metacrine, Inc. Formulations of a farnesoid x receptor agonist
IL296532A (en) 2020-03-18 2022-11-01 Metacrine Inc Crystal forms of farnesoid x receptor agonist
EP4522131A1 (en) * 2022-05-11 2025-03-19 Eli Lilly and Company Glp1 tablet compositions

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017529332A (ja) 2014-08-28 2017-10-05 オンコエシックス ゲーエムベーハー チエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む医薬組成物を用いる急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法
WO2018170182A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
WO2019002614A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Onxeo NEW ORAL FORMULATIONS OF BELINOSTAT
WO2020027011A1 (ja) 2018-07-30 2020-02-06 中外製薬株式会社 ヒダントイン誘導体の固体分散体
WO2020061113A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
JP7664278B2 (ja) 2020-03-18 2025-04-17 オルガノボ，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストの結晶質形態

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60023492T2 (de) 1999-05-17 2006-07-20 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonisten/inverse agonisten
WO2000071518A2 (en) 1999-05-25 2000-11-30 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and their use
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
AU2001216218A1 (en) 2000-05-25 2001-12-11 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
US20040102431A1 (en) 2000-09-25 2004-05-27 Christoph Boss Substituted amino-aza-cycloalkanes useful against malaria
FR2815032B1 (fr) 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
FR2825706B1 (fr) 2001-06-06 2003-12-12 Pf Medicament Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
FR2839974B1 (fr) 2002-05-24 2004-07-16 Pf Medicament Derives de phenyl-furane ou de phenyl-thiophene,leur preparation et leur application a titre de medicament
WO2004009549A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
WO2004026823A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Amide and sulfonamide ligands for the estrogen receptor
AU2003290796A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 The Scripps Research Institute Non-steroidal fxr agonists
US20050143449A1 (en) 2002-11-15 2005-06-30 The Salk Institute For Biological Studies Non-steroidal farnesoid X receptor modulators and methods for the use thereof
AU2003298654A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 The Salk Institute For Biological Studies Structure of the farnesoid x receptor ligand binding domain and methods of use therefor
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
US7754711B2 (en) 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
PL1648874T3 (pl) 2003-07-30 2012-04-30 Xenon Pharmaceuticals Inc Pochodne piperazyny i ich zastosowanie jako środków leczniczych
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005058822A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted amino-cycloalkanes
CN1914205A (zh) 2003-12-19 2007-02-14 葛兰素集团有限公司 吡唑并[3,4－b]吡啶化合物及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
EP1734970B1 (en) 2004-03-12 2014-12-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrosis using fxr ligands
JP2007530582A (ja) 2004-03-26 2007-11-01 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 代謝可能部分を含む複素環抗ウイルス化合物およびその使用
WO2005113522A1 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Azole carboxamide inhibitors of bacterial type iii protein secretion systems
JP2006199656A (ja) 2005-01-24 2006-08-03 Kowa Co アミド基を有する環状アミン化合物
MY144229A (en) 2006-01-26 2011-08-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
JP2010517931A (ja) 2006-02-14 2010-05-27 インターセプト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒ媒介性の疾患または状態の予防または治療用のｆｘｒリガンドとしての胆汁酸誘導体
MX2008012404A (es) 2006-03-28 2008-10-09 Novartis Ag Derivados de amida y su aplicacion para el tratamiento de enfermedades relacionadas con proteina-g.
US20080081824A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2008065500A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
CN101903351B (zh) 2007-12-19 2014-09-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
US20090270418A1 (en) 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
US20100029657A1 (en) 2008-02-29 2010-02-04 Wyeth Bridged, Bicyclic Heterocyclic or Spiro Bicyclic Heterocyclic Derivatives of Pyrazolo[1, 5-A]Pyrimidines, Methods for Preparation and Uses Thereof
WO2010001869A1 (ja) 2008-06-30 2010-01-07 武田薬品工業株式会社 ４置換ベンゼン化合物およびその用途
JP2010077109A (ja) 2008-08-28 2010-04-08 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその用途
JP2012516885A (ja) 2009-02-04 2012-07-26 ファイザー・インク ４−アミノ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン誘導体
JP2012532914A (ja) 2009-07-15 2012-12-20 メルク セローノ ソシエテ アノニム テトラゾール誘導体
CN102471339A (zh) 2009-07-15 2012-05-23 雅培制药有限公司 激酶的吡咯并吡啶抑制剂
FR2963005B1 (fr) 2010-07-23 2012-08-17 Sanofi Aventis Derives d'oxadiazoles et de pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2014500319A (ja) 2010-12-20 2014-01-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
CN103502221B (zh) 2011-03-18 2016-03-30 拜耳知识产权有限责任公司 N-(3-氨甲酰基苯基)-1h-吡唑-5-甲酰胺衍生物及其用于防治动物害虫的用途
SI2688403T1 (sl) 2011-03-23 2017-08-31 Trevena, Inc. Ligandi opioidnih receptorjev in metode uporabe in izdelave istega
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US9492763B2 (en) 2011-07-13 2016-11-15 M. Technique Co., Ltd. Method for producing microparticles having controlled crystallite diameter
WO2013037482A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 Phenex Pharmaceuticals Ag Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention
RU2543485C2 (ru) 2013-02-26 2015-03-10 Андрей Александрович Иващенко Гетероциклические агонисты рецепторов желчных кислот tgr5, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
SI3043865T1 (sl) 2013-09-11 2021-04-30 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Metode in farmacevtski sestavki za zdravljenje virusne okužbe s hepatitisom B
GB201316824D0 (en) 2013-09-23 2013-11-06 R & D Vernalis Ltd New Chemical Entities
US10077268B2 (en) 2014-03-13 2018-09-18 Salk Institute For Biological Studies FXR agonists and methods for making and using
US10301268B2 (en) 2014-03-13 2019-05-28 The Salk Institute For Biological Studies Analogs of fexaramine and methods of making and using
US20150258052A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Salk Institute For Biological Studies Methods of using fexaramine and agents that increase sympathetic nervous system activity to promote browning of white adipose tissue
EP3116878A4 (en) 2014-03-13 2018-02-14 Salk Institute for Biological Studies Fxr agonists and methods for making and using
AU2015229055B2 (en) 2014-03-13 2019-09-12 Salk Institute For Biological Studies Analogs of fexaramine and methods of making and using
WO2016116054A1 (en) 2015-01-22 2016-07-28 Xiamen University Modulators of farnesoid x receptor and methods for the use thereof
JP2018510866A (ja) 2015-03-13 2018-04-19 ソーク インスティテュート フォー バイオロジカル スタディーズ 腸受容体を活性化させるための、ファルネソイドｘ受容体アゴニストでの、成体の潜在性自己免疫性糖尿病の治療
WO2017018751A1 (ko) 2015-07-24 2017-02-02 동국대학교 산학협력단 Blt 저해 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 치료용 조성물
WO2017049173A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
EP3350166A4 (en) 2015-09-16 2019-05-01 Metacrine, Inc. FARNESOID-X RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF
JP2018536016A (ja) 2015-09-16 2018-12-06 メタクリン，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストとその使用
EP3350158A4 (en) 2015-09-16 2019-05-08 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
CN108473484B (zh) 2015-10-01 2021-06-29 弗门尼舍公司 可用作trpm8调节剂的化合物
CN105477636B (zh) 2015-10-16 2019-09-17 厦门大学 使用阿维菌素及其衍生物治疗代谢疾病的方法
WO2017078928A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 Salk Institute For Biological Studies Fxr agonists and methods for making and using
CN107126419B (zh) 2016-02-26 2020-06-19 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种奥贝胆酸片剂及其制备方法
WO2017170182A1 (ja) 2016-03-31 2017-10-05 株式会社Adeka 感光性組成物及び新規化合物
IL269068B (en) * 2017-03-15 2022-09-01 Metacrine Inc Paranoid x receptor agonists and uses thereof
WO2018170173A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
WO2018170167A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
WO2018170165A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
CZ2017298A3 (cs) 2017-05-26 2018-12-05 Zentiva, K.S. Amorfní formy obeticholové kyseliny
CN110996913A (zh) * 2017-06-30 2020-04-10 欧恩科斯欧公司 新的贝利司他口服制剂
WO2020060007A1 (ko) 2018-09-17 2020-03-26 엘지전자 주식회사 5g 이동통신에서 pdu 세션을 핸들링하는 방법 및 무선 기기
WO2020061116A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
WO2020061118A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
JP2022500393A (ja) 2018-09-18 2022-01-04 メタクリン，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストおよびその使用
EA202190661A1 (ru) 2018-09-18 2021-08-13 Метакрайн, Инк. Агонисты фарнезоидного х-рецептора для лечения заболевания
US20220054469A1 (en) 2018-09-18 2022-02-24 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
MA53671A (fr) 2018-09-18 2021-07-28 Metacrine Inc Formes cristallines d'un agoniste du récepteur farnésoïde x
WO2021188695A1 (en) 2020-03-18 2021-09-23 Metacrine, Inc. Formulations of a farnesoid x receptor agonist
CN120732854A (zh) 2020-03-18 2025-10-03 伊莱利利公司 用于治疗疾病的法尼醇x受体激动剂

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017529332A (ja) 2014-08-28 2017-10-05 オンコエシックス ゲーエムベーハー チエノトリアゾロジアゼピン化合物を含む医薬組成物を用いる急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病の治療方法
WO2018170182A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
WO2019002614A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Onxeo NEW ORAL FORMULATIONS OF BELINOSTAT
WO2020027011A1 (ja) 2018-07-30 2020-02-06 中外製薬株式会社 ヒダントイン誘導体の固体分散体
WO2020061113A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Metacrine, Inc. Farnesoid x receptor agonists and uses thereof
JP7664278B2 (ja) 2020-03-18 2025-04-17 オルガノボ，インク． ファルネソイドｘ受容体アゴニストの結晶質形態

Also Published As

Publication number Publication date
CN120938937A (zh) 2025-11-14
TW202143962A (zh) 2021-12-01
WO2021188695A1 (en) 2021-09-23
CN115666528B (zh) 2025-12-02
JP2023518398A (ja) 2023-05-01
CN120227340A (zh) 2025-07-01
US20230120914A1 (en) 2023-04-20
TWI872230B (zh) 2025-02-11
CN120938936A (zh) 2025-11-14
JP2025172740A (ja) 2025-11-26
AR121597A1 (es) 2022-06-22
US12491160B2 (en) 2025-12-09
EP4121012A1 (en) 2023-01-25
CN115666528A (zh) 2023-01-31
KR20220155596A (ko) 2022-11-23
AU2021239956A1 (en) 2022-10-13
BR112022018553A2 (pt) 2022-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7721555B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体アゴニストの製剤
US8815917B2 (en) DP2 antagonist and uses thereof
JP7796115B2 (ja) ソマトスタチン調節因子の製剤
TW201442712A (zh) 有機化合物之調配物
JP2025505802A (ja) 肝障害の処置のためのＴＲβアゴニストＶＫ２８０９の経口剤形及びそれを調製する方法
KR20200138005A (ko) 디메틸푸마르산염을 함유한 장용성 정제
JP7664278B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体アゴニストの結晶質形態
TW202122078A (zh) 使用lta4h抑制劑治療肝臟疾病之方法
HK40127966A (zh) 法尼醇x受体激动剂的制剂
WO2003055521A1 (fr) Remedes contre les troubles cognitifs legers
WO2013018685A1 (ja) ラクタム誘導体及びその医薬用途
WO2025176104A9 (en) Heterocyclic derivatives having s1p3 receptor antagonistic activity
US20260034114A1 (en) Enteric coated pitolisant formulations and methods of use
RU2568119C2 (ru) Циклопентил- и циклогептилпиразолы в качестве модуляторов fxr
WO2025080937A1 (en) Compositions with psilocybin and psilocin derivatives
HK40093963A (en) Formulations of a somatostatin modulator
HK40093963B (en) Formulations of a somatostatin modulator
HK40074980B (zh) 作为缓激肽 b1 受体拮抗剂的羧酸芳族酰胺

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221128

RD12 Notification of acceptance of power of sub attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7432

Effective date: 20230106

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20230106

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20230522

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20230522

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230713

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240308

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240308

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20250219

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20250219

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20250502

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20250507

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20250512

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20250701

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20250730

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7721555

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150