JP7724392B1 - Ｋｒａｓタンパクの分解を誘導するための複素環化合物 - Google Patents

Ｋｒａｓタンパクの分解を誘導するための複素環化合物

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Abstract

癌の治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
本発明者らは、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について検討し、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）に示す複素環化合物が優れた変異KRASタンパク並びに野生型KRASタンパクの分解を誘導する作用、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異及びG13D変異KRASタンパクの分解を誘導する作用を有すること、および変異KRAS阻害並びに野生型KRAS遺伝子が増幅したKRASの阻害活性、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異及びG13D変異KRAS阻害活性を有することを知見して、本発明を完成した。本発明の複素環化合物又はその塩は、癌の治療剤として使用しうる。

Description

本発明は医薬組成物、変異KRASタンパクの分解を誘導する作用、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異及びG13D変異KRASタンパク並びに野生型KRASタンパクの分解を誘導する作用、及び／又は変異KRAS阻害作用、特に、G12C変異、G12D変異、G12V変異及びG13D変異KRAS阻害作用並びに野生型KRAS遺伝子が増幅したKRASの阻害作用に優れ、例えば癌治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される複素環化合物に関する。
RASタンパク質は188-189個のアミノ酸から成る約21kDaの低分子グアノシン三リン酸（GTP）結合タンパク質であり、KRAS遺伝子、NRAS遺伝子、HRAS遺伝子の3つの遺伝子より生じる4種類の主要なタンパク質（KRAS（KRAS4A及びKRAS4B）、NRAS、HRAS）が存在する。RASタンパク質には活性型であるGTP結合型と、不活性型であるGDP結合型が存在する。RASタンパク質は、EGFRなど細胞膜受容体へのリガンド刺激等により、グアノシン二リン酸（GDP）とGTPが交換されることにより、活性化する。活性型RASは、RAF、PI3K、RALGDSなど20種類に及ぶエフェクタータンパク質と結合し、下流のシグナルカスケードを活性化する。一方、活性型RASは内在性のGTP加水分解（GTPase）活性により、GTPをGDPへと変換することで不活性型となる。このGTPase活性はGTPase活性化タンパク質（GAP）によって増強される。このことから、RASは、EGFRなどの細胞内シグナル伝達経路における重要な「分子スイッチ」の機能を担っており、細胞の成長、増殖、血管生成などの過程において、重要な役割を果たしている（Nature Rev. Cancer, 2011, 11, p.761-774、Nature Rev. Drug Discov., 2014, 13, p.828-851、Nature Rev. Drug Discov., 2016, 15, p.771-785）。
RAS遺伝子の突然変異によりアミノ酸置換が生じると、RASのGTPaseとしての機能低下やGAPに対する反応低下により恒常的な活性化状態となり、下流にシグナルを送り続ける。この過剰なシグナルが、発がんやがんの増殖亢進をもたらす。例えば、膵管腺癌の90%以上の患者においてKRAS遺伝子の変異が認められており、その変異は膵上皮内腫瘍性病変/pancreatic intraepithelial neoplasia（PanIN）という初期段階から存在する。また、肺がんや大腸がんにおいてもKRAS遺伝子の変異が高頻度に認められている。KRAS遺伝子の変異としてはKRASエクソン2に位置するコドン12の点突然変異（G12C変異、G12D、G12V変異等）の例が多く知られている（Nat. Rev. Cancer, 2018, 18, p.767-777）。
近年、G12C変異KRAS選択的な阻害剤が複数開発されており、その中でSotorasibとadagrasibが非小細胞肺癌の治療薬としてFDAから承認されている（J. Exp. Clin. Cancer. Res., 41 27, 2022）。肺癌におけるG12C変異KRASの患者は約14%であり、G12VやG12D変異の患者もそれぞれ約5%、約7%報告されている。一方で膵臓癌においては、G12D、G12V変異それぞれ40%、28%程度と多く認められており、大腸癌ではG12D、G12V、G12C、G13D変異がそれぞれ15%、10%、3%、8%程度で認められている。様々な癌種でG12C変異以外の変異の割合も高いことから、幅広く変異KRASを対象とした治療薬への期待も高い（npj Precis. Onco.,6 91, 2022）。
国際公開第2016/049565号、国際公開第2016/049568号及び国際公開第2017/172979号にRAS阻害剤が開示されており、下記の式（A）及び式（B）で示される化合物が、それぞれ国際公開第2016/049568号及び国際公開第2017/172979号に開示されている（式中の記号の意味は当該公報参照）。特許文献1、2及び3には、KRASのコドン12の変異が存在する癌に有用と記載され、その変異にはG12C変異やG12V変異が含まれているが、G12C変異KRAS及びG12V変異KRASに対する化合物の具体的な作用については記載されていない。
また、国際公開第2022/132200号にpan-KRAS阻害剤が開示されている。
近年、標的とするタンパクの分解を誘導する技術としてPROTAC（PROteolysis-TArgeting Chimera）やSNIPER（Specific and Nongenetic IAP-dependent Protein Eraser）などと総称されるような二官能性化合物が見出されており、新規創薬モダリティの一つとして期待されている（Drug. Discov. Today Technol., 2019, 31, p15-27）。二官能性化合物が細胞内で標的タンパク質とE3リガーゼの複合体形成を促し、ユビキチン-プロテアソーム系を利用することで標的タンパクの分解が誘導される。ユビキチン-プロテアソーム系は細胞内でのタンパク質分解機構の一つである。E3リガーゼと呼ばれるタンパクが、分解されるべきタンパクを認識してユビキチン化を行うことで、プロテアソームでの分解が進行する。
E3リガーゼは生体内に600種類以上が存在し、HECT-domain E3s、U-box E3s、 monomeric RING E3s及びmulti-subunit E3sの４種類に大別される。現在、PROTACやSNIPERなどと呼ばれる二官能性の分解誘導剤に用いられているE3リガーゼは限られており、代表的なものとしてVon Hippel-Lindau（VHL）、celebron（CRBN）、inhibitor of apoptosis protein（IAP）、mouse double minute 2 homolog（MDM2）などが挙げられる。特にVHLは国際公開第2013/106643号に、CRBNは国際公開第2015/160845号にそれぞれ報告されている。
二官能性化合物は、標的タンパクのリガンドとE3リガーゼのリガンドをリンカーで連結させた化合物であり、これまでに、KRASタンパクを分解する二官能性化合物が報告されている（Cell. Chem. Biol., 2020, 27, p19-31、ACS Cent. Sci., 2020, 6, p1367-1375、米国特許出願公開第2018/0015087号、国際公開第2019/195609号、国際公開第2020/018788号、国際公開第2021/051034号、国際公開第2021/207172号、国際公開第2022/111521号、国際公開第2022/061348号、国際公開第2022/148422号、国際公開第2022/228576号、国際公開第2023/059609号、国際公開第2023/077441号、国際公開第2023/280026号、中国特許出願公開第113956233号、中国特許出願公開第115785199号、国際公開第2023/138524号）。
また、G12D変異を有するKRASを分解するPROTACのうち、キノリン及びキナゾリン8位から置換された置換基とE3リガーゼのリガンドが連結した化合物が報告されている（特許文献１及び２）
加えて、pan-KRAS PROTACについても報告がされている（特許文献３乃至９）
国際公開第2022/173032号 国際公開第2023/171781号 国際公開第2022/087335号 国際公開第2022/212611号 国際公開第2022/266249号 国際公開第2022/271823号 国際公開第2023/099620号 国際公開第2023/130012号 国際公開第2023/141570号
医薬組成物、例えば変異KRASタンパクの分解を誘導する作用、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異及びG13D変異KRASタンパク並びに野生型KRASタンパクの分解を誘導する作用、及び／又は変異KRAS阻害作用、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異及びG13D変異KRAS阻害作用並びに野生型KRAS遺伝子が増幅したKRASの阻害作用に優れ、癌、特に、変異KRAS陽性癌、特に、G12C変異、G12D変異、G12V変異及びG13D変異KRAS陽性癌並びに野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌の治療用医薬組成物の有効成分として有用であると期待される複素環化合物を提供する。
本発明者らは、癌治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について鋭意検討した結果、式（Ｉ）の複素環化合物、特に、式（Ｉ）の複素環化合物のR1が結合する炭素原子に隣接する炭素原子（AがN、EがCHのキナゾリンの場合の8位に相当）から置換された置換基とE3リガーゼのリガンドを連結すること、又は複素環化合物のR1が結合する炭素原子に隣接する炭素原子（AがN、EがCHのキナゾリンの場合の8位に相当）から置換された置換基とE3リガーゼのリガンドをリンカーで連結することを特徴とする式（Ｉ）の二官能性化合物が優れた変異KRASタンパクの分解を誘導する作用及び変異KRAS阻害活性、並びに、野生型KRASタンパクの分解を誘導する作用及び野生型KRAS遺伝子が増幅したKRASの阻害活性を有することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び1以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
（式中、
Aは、CRA、又はNであり、
RAは、H、C1-3アルキル、-CN、-O-(C1-3アルキル)であり、
Eは、CH又はNであり、
X1は、-CH2-、-O-又は-NRX1-であり、
RX1は、H又は置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成してもよく、
R1は、下記式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）又は式（VII）であり、
R1a、R1bは、同一又は互いに異なって、H、メチル、F又はClであり、
R1cは、F、Cl、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルであり、
R1dは、H、メチル、エチル、F、Cl又は-C≡C-Hであり、
R2は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル又はビニルであり、
R3は、下記式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、式（XV）、式（XVI）及び式（XVII）からなる群から選択される基であり、
R3aは、-(CH2)pCHR3e-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3e-OR3f；C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-OR3f、-C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基；又は、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-OR3f、-C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3f、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3bは、H又はC1-3アルキルであり、
R3c及びR3dは、-(CH2)pCHR3e-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3e-OR3f；C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-OR3f、-C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基；又は、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-OR3f、-C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3f、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3eは、H、F又はC1-3アルキルであり、
R3fは、同一又は互いに異なって、H又はC1-3アルキルであり、
R3gは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい５員ヘテロアリール、置換されていてもよい６員ヘテロアリール又は置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基であり、
R3hは、H、F又はC1-3アルキルであり、
R3iは、同一又は互いに異なって、H、OH、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-置換されていてもよいC1-3アルキル、-NH-置換されていてもよいC1-3アルキル、-N-（置換されていてもよいC1-3アルキル）２、ハロゲン、-CN、及びオキソからなる群から選択される基であり、若しくは、
同一炭素原子上に存在する２つのR3iが、隣接する当該炭素原子と一体となって、C3-6シクロアルカン及び４員～６員飽和ヘテロ環からなる群から選択される環を有するスピロ環を形成してもよく、当該スピロ環は、C1-3アルキル、-O-（C1-3アルキル）、OH、ハロゲン及びオキソからなる群から選択される１～２の基で置換されていてもよく、若しくは、
隣接する２つの炭素原子上に存在するR3iが、当該２つの炭素原子と一体となって、C3-6シクロアルカン及び４員～６員飽和ヘテロ環からなる群から選択される環を有する縮合環を形成してもよく、当該縮合環は、C1-3アルキル、-O-（C1-3アルキル）、OH、ハロゲン及びオキソからなる群から選択される１～２の基で置換されていてもよく、若しくは、
隣接していない２つの炭素原子上に存在するR3iが、当該２つの炭素原子と一体となって、1～２個の炭素原子からなる架橋構造を形成してもよく、当該架橋構造を有する環は、C1-3アルキル、-O-（C1-3アルキル）、OH、ハロゲン及びオキソからなる群から選択される１～２の基で置換されていてもよく、
RN1及びRN2は、同一又は互いに異なって、H又はC1-3アルキルであり、若しくは、
RN1及びRN2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基を形成してもよく、若しくは、
R3e及びRN1は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基を形成してもよく、
R3ｊは、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-置換されていてもよいC1-3アルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、置換されていてもよい6員ヘテロアリール及び-CNからなる群から選択される基であり、
X2は、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
X3は、O又はSであり、
X4は、-CH2-、－CH2-CH2-、-O-CH2-、-O-又は-O-NH-であり、
ｎ1は、１又は２であり、
ｐは、１又は２であり、
ｑは、１乃至８であり、
R4は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいピペリジニル又は置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであり、
Yは、フェニレン又はピリジンジイルであり、当該フェニレンはFで置換されていてもよく、
Lは、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFは、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aは、H又はC1-3アルキルであり、
Zは、以下の式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVI)、式(XXVII)、式(XXVIII)及び式(XXIX)からなる群から選択される基であり、
環Bは、ベンゼン環又は6員のヘテロ環であり、
環Hyは、5員又は6員のヘテロ環であり、
RZ1は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、-O-(C1-3アルキル)、-NRZ4 2、-CN、-CONRZ4 2、又は、-NRZ4CORZ5であり、
RZ2は、H又はC1-3アルキルであり、
RZ3は、H又はC1-3アルキルであり、
RZ4は、同一又は互いに異なって、それぞれH又はC1-3アルキルであり、
RZ5は、C1-3アルキルであり、
なお、Lは上記式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXVI）、式（XXVIII）及び式（XXIX）の環Bに、式（XXIV）及び式（XXV）のベンゼン環に、並びに式（XXVII）の環Hyに結合し、
ｒは、1又は2であり、
Gは、N又はCHであり、
ただし、GがNの場合、Zは上記式（XVIII）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXVI）、式（XXVII）又は式（XXIX）である。）
さらに、標的タンパク、特に変異KRASタンパクの分解を誘導する作用及び変異KRAS阻害活性、及び／又は、野生型KRASタンパクの分解を誘導する作用及び野生型KRAS遺伝子が増幅したKRASの阻害活性を有する化合物として、例えば、以下の式（Ｉ-Ｉ）でもよい。また、標的タンパク、特に変異RASタンパクの分解を誘導する作用及び変異RAS阻害活性、及び／又は、野生型RASタンパクの分解を誘導する作用及び野生型RAS遺伝子が増幅したRASの阻害活性を有する化合物として、例えば、以下の式（Ｉ-Ｉ）でもよい。すなわち、本発明は式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩、及び1以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
（式中、
TPBは、標的タンパクへの結合能を有する基であり、
Lは、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFは、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aは、H又はC1-3アルキルであり、
Zは、以下の式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVI)、式(XXVII)、式(XXVIII)及び式(XXIX)からなる群から選択される基であり、
環Bは、ベンゼン環又は6員のヘテロ環であり、
環Hyは、5員又は6員のヘテロ環であり、
RZ1は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、-O-(C1-3アルキル)、-NRZ4 2、-CN、-CONRZ4 2、又は、-NRZ4CORZ5であり、
RZ2は、H又はC1-3アルキルであり、
RZ3は、H又はC1-3アルキルであり、
RZ4は、同一又は互いに異なって、それぞれH又はC1-3アルキルであり、
RZ5は、C1-3アルキルであり、
なお、Lは上記式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXVI）、式（XXVIII）及び式（XXIX）の環Bに、式（XXIV）及び式（XXV）のベンゼン環に、並びに式（XXVII）の環Hyに結合し、
ｒは、1又は2であり、
Gは、N又はCHであり、
ただし、GがNの場合、Zは上記式（XVIII）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXVI）、式（XXVII）又は式（XXIX）である。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び１以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、ある態様としては、癌の治療用医薬組成物、ある態様としては、変異KRAS陽性癌の治療用医薬組成物、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌の治療用医薬組成物、ある態様としては転移性癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては局所進行性癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては再発又は難治性癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては未治療及び／又は治療歴のある患者の癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては転移性の変異KRAS陽性癌の治療用医薬組成物、特に転移性のG12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては局所進行性の変異KRAS陽性癌の治療用医薬組成物、特に局所進行性のG12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては再発又は難治性の変異KRAS陽性癌の治療用医薬組成物、特に再発又は難治性のG12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌の治療用医薬組成物であり、ある態様としては未治療及び／又は治療歴のある患者の変異KRAS陽性癌の治療用医薬組成物、特に未治療及び／又は治療歴のある患者のG12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌の治療用医薬組成物に関する。なお、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び１以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する癌の治療用医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する癌、ある態様としては、G12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌の治療剤を包含する。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び１以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、ある態様としては、癌の治療用医薬組成物、ある態様としては転移性の野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌の治療用医薬組成物、ある態様としては局所進行性の野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌の治療用医薬組成物、ある態様としては再発又は難治性の野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌の治療用医薬組成物、ある態様としては未治療及び／又は治療歴のある患者の野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌の治療用医薬組成物に関する。なお、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び１以上の製薬学的に許容される賦形剤を含有する癌の治療用医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する癌、ある態様としては、野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌の治療剤を包含する。
また、本発明は、癌、ある態様としては、変異KRAS陽性癌、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌、ある態様としては、転移性癌、ある態様としては、局所進行性癌、ある態様としては、再発又は難治性の癌、ある態様としては、未治療及び／又は治療歴のある患者の癌、ある態様としては、転移性の変異KRAS陽性癌、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌、ある態様としては、局所進行性の変異KRAS陽性癌、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌、ある態様としては、再発又は難治性の変異KRAS陽性癌、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌、ある態様としては、未治療及び／又は治療歴のある患者の変異KRAS陽性癌、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌の治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、癌、ある態様としては、変異KRAS陽性癌、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌の治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、癌、ある態様としては、変異KRAS陽性癌、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる癌、ある態様としては、変異KRAS陽性癌、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異、及びG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌の治療方法に関する。
また、本発明は、癌、ある態様としては、野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌、ある態様としては、転移性の野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌、ある態様としては、局所進行性の野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌、ある態様としては、再発又は難治性の野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌、ある態様としては、未治療及び／又は治療歴のある患者の野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌の治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、癌、ある態様としては、野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌の治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、癌、ある態様としては、野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる癌、ある態様としては、野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌の治療方法に関する。
また、本発明は、変異KRASタンパク分解誘導剤、及び／又は変異KRAS阻害剤である式（Ｉ）の化合物又はその塩、特に、G12C変異、G12D変異、G12V変異、並びにG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRASタンパク分解誘導剤、及び／又はG12C変異、G12D変異、G12V変異、並びにG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS阻害剤である式（Ｉ）の化合物又はその塩、にも関する。
また、本発明は、野生型KRASタンパクの分解誘導剤、及び／又は野生型KRAS遺伝子が増幅したKRASの阻害剤である式（Ｉ）の化合物又はその塩にも関する。
なお、「対象」とは、その治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、変異KRASタンパクの分解を誘導する作用、及び、変異KRAS阻害活性、特に、G12C変異、G12D変異、G12V変異、並びにG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS阻害活性、及びG12C変異、G12D変異、G12V変異、並びにG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS阻害活性を有し、癌、特に、G12C変異、G12D変異、G12V変異、並びにG13D変異からなる群から選択される1以上の変異を有する変異KRAS陽性癌の治療剤として使用できる。
また、式（Ｉ）の化合物又はその塩は、野生型KRASタンパクの分解を誘導する作用、及び、野生型KRAS遺伝子が増幅したKRASの阻害活性を有し、癌、特に、野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌の治療剤としても使用できる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１から５個有していることを意味する。ある態様としては無置換、若しくは置換基を１から３個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
「C1-12アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から１２のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、ドデシル等である（以降、炭素数については同様に表記する）。ある態様としてはエチル又はドデシルである。
同様に、「C1-6アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ジメチルプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル又はn-ヘキシルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル又はsec-ブチルであり、ある態様としてはメチル、エチル、イソプロピル又はtert-ブチルであり、ある態様としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、ジメチルプロピルであり、ある態様としては、メチルであり、ある態様としてはエチルであり、ある態様としてはジメチルプロピルである。
同様に、「C1-3アルキル」とは直鎖又は分枝状の炭素数が１から３のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチル又はエチルであり、ある態様としてはn-プロピル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチル又はイソプロピルであり、ある態様としてはエチル又はイソプロピルであり、ある態様としてはメチルであり、ある態様としてはエチルであり、ある態様としてはイソプロピルであり、ある態様としてはn-プロピルである。
同様に、「C2-3アルキル」とは直鎖状の炭素数が２から３のアルキルであり、例えば、エチル又はn-プロピルであり、ある態様としてはエチルであり、ある態様としてはn-プロピルである。
「C3-6シクロアルカン」とは、炭素数が３から６のシクロアルカン、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンである。
「C3-6シクロアルキル」とは、炭素数が３から６のシクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。ある態様としてはシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、ある態様としてはシクロブチル又はシクロペンチルであり、ある態様としてはシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、ある態様としてはシクロプロピル又はシクロブチルであり、ある態様としてはシクロプロピルであり、ある態様としてはシクロブチルであり、ある態様としてはシクロペンチルであり、ある態様としてはシクロヘキシルである。
「C1-3アルキレン」とは、C1-3アルキルから水素原子を除去して形成された二価基であって、直鎖又は分枝状のC1-3アルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、メチルメチレン、1,1-ジメチルメチレン、等である。ある態様としては直鎖又は分枝状のC1-3アルキレンであり、ある態様としては、メチレン、エチレン又はトリメチレンであり、ある態様としてはメチレン又はエチレンであり、ある態様としてはメチレンであり、ある態様としてはエチレンであり、ある態様としてはトリメチレンである。
同様に、「C2-3アルキレン」とは、C2-3アルキルから水素原子を除去して形成された二価基であって、ある態様としては、エチレン又はトリメチレンであり、ある態様としてはエチレンであり、ある態様としてはトリメチレンである。
「C3-6シクロアルキレン」とは、C3-6シクロアルキルから水素原子を除去して形成された二価基であって、例えば、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイル、又はシクロヘキサンジイルであり、ある態様としては、シクロプロパンジイルであり、ある態様としては、シクロブタンジイルであり、ある態様としては、シクロペンタンジイルであり、ある態様としては、シクロヘキサンジイルである。
「C2-3アルキンジイル」とは、C2-3アルキレンから水素原子を４つ除去し三重結合を有する二価基であり、ある態様としては、-C≡C-であり、ある態様としては、-CH2-C≡C-である。
「飽和ヘテロ環」とは、環構成原子として、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を含有する、飽和した炭化水素環である。ただし、当該飽和ヘテロ環の一部に不飽和結合を有していてもよい。また、当該飽和ヘテロ環の環構成原子としての硫黄原子は酸化されていてもよい。さらに、当該飽和ヘテロ環は、架橋構造を有していてもよく、さらに、当該飽和ヘテロ環はスピロ構造を有していてもよい。したがって、「４員～６員飽和ヘテロ環」とは、環構成原子として、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を含有する、４員～６員の飽和した炭化水素環であり、架橋構造を有していても良く、スピロ構造を有していてもよい。同様に、「４員～１１員飽和ヘテロ環」とは、環構成原子として、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を含有する、４員～１１員の飽和した炭化水素環であり、架橋構造を有していても良く、スピロ構造を有していてもよい。「４員～６員飽和ヘテロ環」のある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～６員飽和ヘテロ環であり、ある態様としては、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、オキサゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキソチオモルホリン又はテトラヒドロピリジンである。
「飽和ヘテロ環基」とは、環構成原子として、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を含有する、飽和した炭化水素環基である。ただし、当該飽和ヘテロ環基の環の一部に不飽和結合を有していてもよい。また、当該飽和ヘテロ環基の環構成原子としての硫黄原子は酸化されていてもよい。さらに、当該飽和ヘテロ環基は、架橋構造を有していてもよく、さらに、当該飽和ヘテロ環基はスピロ構造を有していてもよい。
したがって、「４員～６員飽和ヘテロ環基」とは、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を含有する４員～６員飽和ヘテロ環基であり、架橋構造を有していても良く、スピロ構造を有していてもよい。「４員～６員飽和ヘテロ環基」のある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～６員飽和ヘテロ環基である。環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～６員飽和ヘテロ環基のある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１個含有する４員～６員飽和ヘテロ環基であり、ある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する５員～６員飽和ヘテロ環基であり、ある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１個含有する４員飽和ヘテロ環基であり、ある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する５員飽和ヘテロ環基であり、ある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する６員飽和ヘテロ環基であり、ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル又はテトラヒドロピリジルであり、ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はジオキソチオモルホリニルであり、ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペラジニル又はピペリジニルであり、ある態様としてはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルであり、ある態様としてはピペラジニルである。
同様に、「４員～１１員飽和ヘテロ環基」とは、環構成原子として、酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を含有する、４員～１１員の飽和ヘテロ環基であり、架橋構造を有していても良く、スピロ構造を有していてもよい。「４員～１１員飽和ヘテロ環基」のある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～１１員飽和ヘテロ環基であり、ある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１個含有する４員～１１員飽和ヘテロ環基であり、ある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を２個含有する４員～１１員飽和ヘテロ環基であり、ある態様としては、環構成原子として窒素原子を１～２個含有する４員～１１員飽和ヘテロ環基であり、ある態様としては、環構成原子として窒素原子を１個含有する４員～１１員飽和ヘテロ環基であり、ある態様としては、環構成原子として窒素原子を２個含有する４員～１１員飽和ヘテロ環基である。ある態様としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、テトラヒドロピリジル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン9-イル、4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-4-イル、又は、4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イルであり、ある態様としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、又は、4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-7-イルである。
「飽和ヘテロ環の二価基」とは、環構成原子として窒素原子を１～２個含有する４員～１１員飽和ヘテロ環基の二価基であり、さらに酸素原子を１～２個含んでいてもよく、スピロ環及び縮合環を有する飽和ヘテロ環の二価基であってもよく、当該飽和ヘテロ環の一部に不飽和結合を有していてもよい。「飽和ヘテロ環の二価基」のある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～１１員飽和ヘテロ環の二価基であり、ある態様としては、環構成原子として酸素及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～２個含有する４員～１１員飽和ヘテロ環の二価基であり、ある態様としては、環構成原子として窒素原子を１～２個含む４員～１１員飽和ヘテロ環の二価基である。「窒素原子を１～２個含む飽和ヘテロ環の二価基」のある態様としては、アゼチジンジイル、ピロリジンジイル、イミダゾリジンジイル、ピペリジンジイル、ピペラジンジイル、アゼパンジイル、ジアゼパンジイル、アゾカンジイル、ジアゾカンジイル、アゾナンジイル、ジアゾナンジイル、テトラヒドロピリジンジイル、又は以下の式（XLIV）、式（XLV）、式（XLVI）、式（XLVII）若しくは式（XLVIII）で示される二価基である。
「飽和ヘテロ環の二価基」のある態様としては、ピロリジンジイル、ピペラジンジイル、テトラヒドロピリジンジイル、又は上記式（XLIV）、式（XLV）、式（XLVI）、式（XLVII）若しくは式（XLVIII）で示される二価基であり、ある態様としては、テトラヒドロピリジンジイル、又は上記式（XLIV）、式（XLV）、式（XLVI）、式（XLVII）若しくは式（XLVIII）で示される二価基であり、ある態様としては、上記式（XLIV）、式（XLV）、式（XLVI）、式（XLVII）若しくは式（XLVIII）で示される二価基であり、ある態様としては、上記式（XLV）で示される二価基であり、ある態様としては、下記式（XLIV）、式（XLV）、式（XLV-1）、式（XLV-2）、式（XLVI）、式（XLVII）で示される二価基である。
「ヘテロ環」とは、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を含有する芳香族炭化水素環である。
したがって、「６員のヘテロ環」とは、環構成原子として窒素原子を含む６員の芳香族炭化水素環であり、ある態様としては、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環であり、ある態様としては、ピリジン環である。
また、「5員又は6員のヘテロ環」とは、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を含む5員又は6員の芳香族炭化水素環であり、ある態様としては、ピラゾール環、トリアゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環であり、ある態様としては、ピラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環である。ある態様としては、ピリジン環である。ある態様としては、ピリダジン環である。
「ヘテロアリール」とは、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を含有するヘテロ環基である。
したがって、「５員ヘテロアリール」とは、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する５員のヘテロ環基である。
「５員ヘテロアリール」のある態様としては、環構成原子として酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子を１～３個含有する５員のヘテロ環基であり、ある態様としては、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル又はチアジアゾリルであり、ある態様としてはピラゾリル、トリアゾリル又はオキサゾリルであり、ある態様としてはピラゾリル又はトリアゾリルである。
「６員ヘテロアリール」とは、環構成原子として窒素原子を１～３個含有する６員のヘテロ環基である。「６員ヘテロアリール」のある態様としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル又はトリアジニルであり、ある態様としてはピリジル又はピリダジニルであり、ある態様としてはピリジル又はピリミジニルであり、ある態様としてはピリジルであり、ある態様としてはピリミジニルである。
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br及びIを意味する。ある態様としてはF、Cl又はBrであり、ある態様としてはF又はClであり、ある態様としてはF又はBrであり、ある態様としてはFであり、ある態様としてはClであり、ある態様としてはBrである。
「スピロ環」とは、四級炭素である一つのスピロ原子を共有して二つの環構造が結合した多環式の環構造を意味し、「縮合環」とは、一つの環を構成する隣接する二つ以上の原子を共有して二つ以上の環構造が結合した多環式の環構造を意味する。また、「架橋構造」とは、一つの環の環構成原子のうち隣接していない二つの原子に連結する二価の鎖構造を意味する。
「置換されていてもよいC1-6アルキル」、「置換されていてもよいC1-3アルキル」及び「置換されていてもよいC1-3アルキレン」において許容される置換基のある態様としては、F、OH、OCH3、N(Fで置換されていてもよいC1-3アルキル)2、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、アザビシクロ［3.3.0］オクタニル、又は置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基である。ある態様としては、F、 OH、OCH3、シクロプロピル、N(Fで置換されていてもよいC1-3アルキル)2、（Fで置換されていてもよいC1-3アルキル）で置換されていてもよいピロリジニル、及びテトラヒドロフラニルであり、ある態様としてはF、OH、OCH3、N(CH3)2、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ジフルオロエチル、置換されていてもよいシクロプロピル、置換されていてもよいシクロブチル、テトラヒドロフラニル、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、置換されていてもよいモルホリニル、置換されていてもよいピロリジニル又は置換されていてもよいピペリジニルであり、ある態様としてはF、OH、OCH3、N(CH3)2、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、置換されていてもよいシクロプロピル、置換されていてもよいシクロブチル、置換されていてもよいモルホリニル、テトラヒドロフラニル、置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、置換されていてもよいピロリジニルであり、ある態様としてはF、OH、OCH3、N(CH3)2、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シクロプロピル、（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、（メトキシメチル）シクロプロピル、（ジメチルアミノメチル）シクロブチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラニル、（メトキシメチル）テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、フルオロピロリジニル、又はメチルピロリジニルであり、ある態様としてはF、OH、OCH3、（メトキシメチル）シクロプロピル、（ジメチルアミノメチル）シクロブチル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、フルオロピロリジニル、又はメチルピロリジニルであり、ある態様としては、F、OH又はシクロプロピルであり、ある態様としては、OH、OCH3、N(CH3)2、メチルピロリジン、Fで置換されていてもよいピロリジン、モルホリンであり、ある態様としては、N(CH3)2であり、ある態様としてはF、OH又はOCH3であり、ある態様としてはOH又はOCH3であり、ある態様としては、F又はOCH3であり、ある態様としてはOHであり、ある態様としてはFであり、ある態様としてはOCH3である。ある態様としては、OH、OCH3、N(CH3)2、メチルピロリジニル、モルホリニル、フルオロピロリジニル、（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、又は（ジメチルアミノメチル）シクロブチルである。
「置換されていてもよい５員ヘテロアリール」、「置換されていてもよい６員ヘテロアリール」、「置換されていてもよい5員又は6員のヘテロ環」及び「置換されていてもよいベンゼン」、「置換されていてもよいオキサゾリル」において許容される置換基のある態様としては、OH及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、-SO2CH3、ハロゲン、OH、OCH3、又はC3-6シクロアルキルである。ある態様としてはOH及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としてはOHで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としてはOCH3で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としてはC1-3アルキル又はハロゲンであり、ある態様としては、メチル、エチル、メトキシメチル又はFであり、ある態様としては、メチル、エチル、F又はClであり、ある態様としては、メチル、エチル又はFである。
「置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基」、「置換されていてもよいピロリジニル」、「置換されていてもよいピペリジニル」、「置換されていてもよいテトラヒドロピラニル」「置換されていてもよいC3-6シクロアルキル」、「置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン」及び「置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基」において許容される置換基のある態様としては、F、OH、OCH3及びN(CH3)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、F、OH、OCH3、オキソ又はオキセタニルである。ある態様としてはF、OH又はOCH3であり、ある態様としてはOH又はOCH3であり、ある態様としては、OH又はメチルであり、ある態様としては、Fであり、ある態様としては、OHであり、ある態様としてはOCH3であり、ある態様としては、F、OH及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル、F、オキソ又はオキセタニルであり、ある態様としてはF、OH、OCH3及びN(CH3)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル又はオキソであり、ある態様としてはF、OH、OCH3及びN(CH3)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としてはFで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としてはOHで置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としてはOCH3で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としてはN(CH3)2で置換されていてもよいC1-3アルキルであり、ある態様としては、C1-3アルキルである。ある態様としては、N(CH3)2で置換されていてもよいC1-3アルキル又はオキソである。ある態様としては、N(CH3)2で置換されていてもよいC1-3アルキル又はFである。ある態様としては、OCH3で置換されていてもよいC1-3アルキル、ジメチルアミノメチル又はFである。
「OHで置換されていてもよいC1-3アルキル」のある態様としては、１個のOHで置換されていてもよいメチル又は１～2個のOHで置換されていてもよいエチルである。例えばメチル、エチル、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチルである。ある態様としてはメチル、エチル又はヒドロキシメチルであり、ある態様としてはメチル又はヒドロキシメチルであり、ある態様としてはヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルであり、ある態様としてはヒドロキシメチルであり、ある態様としてはヒドロキシエチルである。
「OCH3で置換されていてもよいC1-6アルキル」及び「OCH3で置換されていてもよいC1-3アルキル」のある態様としては、１個のOCH3で置換されていてもよいメチル又は１～2個のOCH3で置換されていてもよいエチルである。例えばメチル、エチル、メトキシメチル、1-メトキシエチル、2-メトキシエチル、1,2-ジメトキシエチルである。ある態様としてはメトキシメチル又はメトキシエチルであり、ある態様としてはメトキシメチルであり、ある態様としてはメトキシエチルである。
「N(C1-3アルキル)2で置換されていてもよいC1-6アルキル」のある態様としては、「N(CH3)2で置換されていてもよいC1-3アルキル」であり、ある態様としては、１個のN(C1-3アルキル)2で置換されていてもよいメチル、１個のN(C1-3アルキル)2で置換されていてもよいエチル又は１個のN(C1-3アルキル)2で置換されていてもよいn-プロピルである。ある態様としては１個のN(C1-3アルキル)2で置換されていてもよいメチル又は１個のN(C1-3アルキル)2で置換されていてもよいエチルである。
「N(CH3)2で置換されていてもよいC1-3アルキル」のある態様としては、１個のN(CH3)2で置換されていてもよいメチル又は１個のN(CH3)2で置換されていてもよいエチルである。ある態様としてはメチル、エチル、ジメチルアミノメチル又はジメチルアミノエチルであり、ある態様としてはメチル又はジメチルアミノメチルであり、ある態様としてはジメチルアミノメチルであり、ある態様としてはジメチルアミノエチルである。
「Fで置換されていてもよいフェニレン」のある態様としては、１～２個のFで置換されていてもよいフェニレンである。ある態様としては１個のFで置換されていてもよいフェニレンであり、ある態様としてはフェニレン又はフルオロフェニレンであり、ある態様としてはフェニレンであり、ある態様としては2-フルオロ-1,4-フェニレンであり、ある態様としては3-フルオロ-1,4-フェニレンである。
「結合手」とは、特定の原子や置換基との共有結合を形成する部分を意味する。したがって、「Lとの結合手」とは、当該「Lとの結合手」を有する部分とLとが共有結合を形成することを示す。
「変異KRAS」とは、変異を有するKRASであり、例えばG12C変異KRAS、G12D変異KRAS、G12V変異KRAS、及び／又は、G13D変異KRASを示す。
「G12C変異」とは、野生型タンパク質において、コドン12番目に相当するアミノ酸残基がグリシンからシステインに変換している変異を示す。
「G12C変異KRAS」とは、上記「G12C変異」を有するKRASを示す。
「G12D変異」とは、野生型タンパク質において、コドン12番目に相当するアミノ酸残基がグリシンからアスパラギン酸に変換している変異を示す。
「G12D変異KRAS」とは、上記「G12D変異」を有するKRASを示す。
「G12V変異」とは、野生型タンパク質において、コドン12番目に相当するアミノ酸残基がグリシンからバリンに変換している変異を示す。
「G12V変異KRAS」とは、上記「G12V変異」を有するKRASを示す。
「G13D変異」とは、野生型タンパク質において、コドン13番目に相当するアミノ酸残基がグリシンからアスパラギン酸に変換している変異を示す。
「G13D変異KRAS」とは、上記「G13D変異」を有するKRASを示す。
「癌」とは悪性の腫瘍を意味する。ある態様としては、膵臓癌、肺癌、大腸癌、皮膚癌、子宮癌、甲状腺癌、膀胱癌、胃癌、上皮癌、食道癌、肝臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓がん、骨髄腫、リンパ腫、白血病であり、ある態様としては、膵臓癌、肺癌、大腸癌、胃癌であり、ある態様としては、膵臓癌、肺癌、大腸癌である。また、ある態様としては、膵臓癌、肺癌、大腸癌、黒色腫などの皮膚癌、子宮頸癌、子宮内膜癌などの子宮癌、甲状腺癌、膀胱癌、胃癌、上皮癌、食道癌、肝臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腎細胞癌又は腎臓癌、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性腫瘍などの骨髄腫、成熟B細胞リンパ腫などのリンパ腫、白血病、食道胃接合部癌、頭頚部癌、神経膠腫、肝胆道癌、軟部組織肉腫、虫垂癌、小腸癌、胚細胞腫瘍、神経内分泌癌、胆嚢癌、腹膜癌、卵管癌、である。また、ある態様としては、胚細胞腫瘍、食道胃接合部癌、卵巣癌及び膵臓癌である。また、ある態様としては、固形癌及び血液癌であり、ある態様としては、固形癌であり、ある態様としては、血液癌である。
「変異KRAS陽性癌」とは、変異KRAS陽性の癌、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異、及び／又は、G13D変異KRAS陽性の癌である。例えばKRAS G12C変異、G12D変異、G12V及び／又はG13D変異が起こっている癌であり、G12C変異、G12D変異、G12V変異及び／又はG13DKRASの陽性率が高い癌である。
「変異KRAS陽性癌」のある態様としては、
G12C変異、G12D変異、及び、G12V変異KRAS陽性の癌、
G12C変異、G12D変異、及び、G13D変異KRAS陽性の癌、
G12C変異、G12V変異、及び、G13D変異KRAS陽性の癌、並びに、
G12D変異、G12V変異、及び、G13D変異KRAS陽性の癌である。
「変異KRAS陽性癌」のある態様としては、
G12C変異、及び、G12D変異KRAS陽性の癌、
G12C変異、及び、G12V変異KRAS陽性の癌、
G12D変異、及び、G12V変異KRAS陽性の癌、
G12C変異、及び、G13D変異KRAS陽性の癌、
G12D変異、及び、G13D変異KRAS陽性の癌、並びに、
G12V変異、及び、G13D変異KRAS陽性の癌である。
「変異KRAS陽性癌」のある態様としては、
G12C変異KRAS陽性の癌、
G12D変異KRAS陽性の癌、
G12V変異KRAS陽性の癌、及び、
G13D変異KRAS陽性の癌である。
「G12C変異KRAS陽性癌」とは、G12C変異KRAS陽性の癌である。例えばKRAS G12C変異が起こっている癌であり、G12C変異KRASの陽性率が高い癌である。ある態様としては、G12C変異KRASの陽性率が高い膵臓癌、肺癌、大腸癌である。
「G12D変異KRAS陽性癌」とは、G12D変異KRAS陽性の癌である。例えばKRAS G12D変異が起こっている癌であり、G12D変異KRASの陽性率が高い癌である。ある態様としては、G12D変異KRASの陽性率が高い膵臓癌、肺癌、大腸癌である。
「G12V変異KRAS陽性癌」とは、G12V変異KRAS陽性の癌である。例えばKRAS G12V変異が起こっている癌であり、G12V変異KRASの陽性率が高い癌である。ある態様としては、G12V変異KRASの陽性率が高い膵臓癌、肺癌、大腸癌である。
「G13D変異KRAS陽性癌」とは、G13D変異KRAS陽性の癌である。例えばKRAS G13D変異が起こっている癌であり、G13D変異KRASの陽性率が高い癌である。ある態様としては、G13D変異KRASの陽性率が高い膵臓癌、肺癌、大腸癌である。
「野生型KRAS遺伝子増幅」とは、野生型KRAS遺伝子のコピー数異常により、KRAS遺伝子が高レベルに増幅していることを示す。
「野生型KRAS遺伝子増幅陽性癌」とは、上記「野生型KRAS遺伝子増幅」を有する癌である。ある態様としては、野生型KRAS遺伝子増幅を有する胚細胞腫瘍、食道胃接合部癌、卵巣癌及び膵臓癌である。
「膵臓癌」とは、膵臓にできる悪性の腫瘍である。例えば膵管癌及び膵管腺癌であり、ある態様としては膵管癌であり、ある態様としては膵管腺癌である。さらにある態様としては転移性膵臓癌であり、ある態様としては局所進行性膵臓癌であり、ある態様としては再発又は難治性の膵臓癌であり、ある態様としては未治療及び／又は治療歴のある患者の膵臓癌である。
「肺癌」とは、肺にできる悪性の腫瘍である。例えば小細胞肺癌及び非小細胞肺癌であり、ある態様としては小細胞肺癌であり、ある態様としては非小細胞肺癌である。さらにある態様としては転移性肺癌であり、ある態様としては局所進行性肺癌であり、ある態様としては再発又は難治性の肺癌であり、ある態様としては未治療及び／又は治療歴のある患者の肺癌である。ある態様としては、非扁平上皮非小細胞肺癌であり、別の態様としては扁平上皮非小細胞肺癌である。
「大腸癌」とは、大腸にできる悪性の腫瘍である。例えば、結腸癌及び直腸癌であり、ある態様としては、結腸癌であり、ある態様としては直腸癌である。さらにある態様としては転移性大腸癌であり、ある態様としては局所進行性大腸癌であり、ある態様としては再発又は難治性の大腸癌であり、ある態様としては未治療及び／又は治療歴のある患者の大腸癌である。
「胃癌」とは、胃にできる悪性の腫瘍である。ある態様としては転移性胃癌であり、ある態様としては局所進行性胃癌であり、ある態様としては再発又は難治性の胃癌であり、ある態様としては未治療及び／又は治療歴のある患者の胃癌である。
「食道胃接合部癌」とは、食道と胃との接合部にできる悪性の腫瘍である。ある態様としては転移性食道胃接合部癌であり、ある態様としては局所進行性食道胃接合部癌であり、ある態様としては再発又は難治性の食道胃接合部癌であり、ある態様としては未治療及び／又は治療歴のある患者の食道胃接合部癌である。
「卵巣癌」とは、卵巣にできる悪性の腫瘍である。ある態様としては転移性卵巣癌であり、ある態様としては局所進行性卵巣癌であり、ある態様としては再発又は難治性の卵巣癌であり、ある態様としては未治療及び／又は治療歴のある患者の卵巣癌である。
「胚細胞腫瘍」とは、胚細胞が何らかの理由で腫瘍へと変化したものであり、ある態様としては転移性胚細胞腫瘍であり、ある態様としては局所進行性胚細胞腫瘍であり、ある態様としては再発又は難治性の胚細胞腫瘍であり、ある態様としては未治療及び／又は治療歴のある患者の胚細胞腫瘍である。
「固形癌」とは、血液癌以外の癌である。ある態様としては、膵臓癌、肺癌、大腸癌、黒色腫などの皮膚癌、子宮内膜癌などの子宮癌、甲状腺癌、膀胱癌、胃癌、上皮癌、食道癌、肝臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腎細胞癌又は腎臓癌、、食道胃接合部癌、頭頚部癌、神経膠腫、肝胆道癌、軟部組織肉腫、虫垂癌、小腸癌、胚細胞腫瘍、神経内分泌癌、胆嚢癌、腹膜癌、卵管癌である。
「血液癌」とは、血液細胞が癌化して異常に増殖する疾患である。ある態様としては、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病などの白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、成熟B細胞リンパ腫などの悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症などが挙げられる。
「RASタンパクへの結合能」とは、化合物がRASタンパクへ結合することができることを示し、ある態様としては、RASファミリーに含まれるKRASタンパク、HRASタンパク及び／又はNRASタンパクへ結合することができること、ある態様としては、RASファミリーに含まれるKRASタンパク、HRASタンパク及び／又はNRASタンパクの阻害活性を有すること、を示す。ここで示すRASタンパクは、変異RASタンパク、例えばG12C、G12D、 G12V 、G13D 変異KRASタンパク等を含む。また、RASタンパクへの結合能は、上記特許文献１や特許文献２に記載の方法、又は、それに類する方法で評価することができる。
「RASタンパクへの結合能を有する基」のある態様としては、RASファミリーに含まれるKRASタンパク、HRASタンパク及び／又はNRASタンパクへ結合能を有する基であり、ある態様としては、RASファミリーに含まれるKRASタンパク、HRASタンパク及び／又はNRASタンパクの阻害活性を有する化合物上の任意の水素原子が結合手に置換された基であることを示す。
「RASタンパクへの結合能を有する基」のある態様としては、KRASタンパクの阻害活性を有する化合物上の任意の水素原子が結合手に置換された基であり、例えば、以下の文献に記載されたKRASタンパクの阻害活性を有する化合物上の任意の水素原子が結合手に置換された基である。
国際公開第2022/132200号、国際公開第2022/133038号、国際公開第2022/047260号、国際公開第2022/173870号、国際公開第2022/061251号、国際公開第2022/250170号、国際公開第2023/001123号、国際公開第2023/287896号、国際公開第2023/287896号、国際公開第2023/099623号、国際公開第2023/099608号、国際公開第2023/099592号、国際公開第2023/099624号、国際公開第2023/137223号、国際公開第2023/138589号、国際公開第2023/154766号、国際公開第2023/114733号、国際公開第2023/172737号、国際公開第2023/183585号、国際公開第2023/244599号、国際公開第2023/244604号、国際公開第2023/232776号、国際公開第2023/244615号、国際公開第2024/041621号、国際公開第2024/041589号、国際公開第2024/044667号、国際公開第2024/086061号、国際公開第2024/104425号、国際公開第2023/230190号、国際公開第2016/049568号、国際公開第2017/172979号、国際公開第2018143315号、国際公開第2022173033号。
「RASタンパクへの結合能を有する基」のある態様としては、KRASタンパクを分解するPROTAC等の二官能性化合物のうち、標的タンパクのリガンドとなる基であり、例えば、以下の文献に記載されたKRASタンパクを分解するPROTAC等の二官能性化合物のうち、標的タンパクのリガンドとなる基である。
Cell. Chem. Biol., 2020, 27, p19-31、ACS Cent. Sci., 2020, 6, p1367-1375、米国特許出願公開第2018/0015087号、国際公開第2019/195609号、国際公開第2020/018788号、国際公開第2021/051034号、国際公開第2021/207172号、国際公開第2022/111521号、国際公開第2022/061348号、国際公開第2022/148422号、国際公開第2022/228576号、国際公開第2023/059609号、国際公開第2023/077441号、国際公開第2023/280026号、中国特許出願公開第113956233号、中国特許出願公開第115785199号、国際公開第2023/138524号、国際公開第2022/173032号、国際公開第2023/171781号、国際公開第2022/087335号、国際公開第2022/212611号、国際公開第2022/266249号、国際公開第2022/271823号、国際公開第2023/099620号、国際公開第2023/130012号、国際公開第2023/141570号、国際公開第2024019103号、国際公開第2024034591号、国際公開第2024029613号、国際公開第2024034593号。
本発明における式（Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１―１）
Aが、CRA、又はNであり、RAが、H、C1-3アルキル、-CN、-O-(C1-3アルキル)である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１－２）
Aが、CRA、又はNであり、RAが、H又はC1-3アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１－３）
Aが、CRA、又はNであり、RAが、Hである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１－４）
Aが、CRA、又はNであり、RAが、C1-3アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１－５）
Aが、Nである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１－６）
Aが、CRAであり、RAが、H、C1-3アルキル、-CN、-O-(C1-3アルキル)である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１－７）
Aは、CRAであり、RAは、Hである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１A－１）
Eが、CH又はNである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１A－２）
Eが、CHである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１A－３）
Eが、Nである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２―１）
X1が、-CH2-、-O-又は-NRX1-であり、
RX1が、H又は置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
ただし、X1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２―１―１）
X1が、-CH2-、-O-又は-NRX1-であり、
RX1が、H又は置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
ただし、X1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基を形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２－２）
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
RX1が、H又はC1-3アルキルであり、
ただし、X1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２－２-１）
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
RX1が、H又はC1-3アルキルであり、
ただし、X1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基を形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２－３）
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２－３-１）
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２－４）
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
RX1が、H又はC1-3アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２－５）
X1が、-O-である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２－６）
X1が、-NRX1-であり、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２－６-１）
X1が、-NRX1-であり、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２－７）
X1が、-NRX1-であり、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、N(CH3)2で置換されていてもよいC1-3アルキル、又は、Fで置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２－７－１）
X1が、-NRX1-であり、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、N(CH3)2で置換されていてもよいC1-3アルキル、又は、Fで置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２－８）
X1が、-NRX1-であり、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、C1-3アルキルで置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２－８-１）
X1が、-NRX1-であり、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、C1-3アルキルで置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（２－９）
X1が、-NRX1-であり、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、C1-3アルキルで置換されていてもよいピペラジニル基を形成する、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（３－１）
R1が、下記式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）又は式（VII）であり、
R1a、R1bが、同一又は互いに異なって、H、メチル、F又はClであり、
R1cが、F、Cl、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルであり、
R1dが、H、メチル、エチル、F、Cl又は-C≡C-Hである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（３－１－１）
R1が、下記式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）又は式（VII）であり、
R1aが、同一又は互いに異なって、H、メチル、F又はClであり、
R1bが、H、メチル、F又はClであり、
R1cが、F、Cl、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルであり、
R1dが、H、メチル、エチル、F、Cl又は-C≡C-Hである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（３－２）
R1が、下記式（II）、式（III）、又は式（IV）であり、
R1aが、同一又は互いに異なって、H又はFであり、
R1bが、Hであり、
R1cが、メチル又はシクロプロピルであり、
R1dが、Hである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（３－３）
R1が、下記式（II）であり、
R1aが、H、メチル、F又はClであり、
R1cが、F、Cl、メチル又はエチルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（３－４）
R1が、下記式（II）であり、
R1aが、Fであり、
R1cが、メチルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（３－５）
R1が、下記式（III）であり、
R1aが、H又はFであり、
R1bが、Hであり、
R1cが、メチル又はシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（３－６）
R1が、下記式（IV）であり、
R1aが、同一又は互いに異なって、H又はFであり、
R1dが、Hである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（４－１）
R2が、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル又はビニルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（４－２）
R2が、H、ハロゲン、C1-3アルキル、シクロプロピル、又はビニルであり、当該C1-3アルキルはOH及びOCH3からなる群から選択される基で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（４－３）
R2が、シクロプロピル、又はビニルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（４－４）
R2が、シクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（５－１）
R3が、下記式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、式（XV）、式（XVI）及び式（XVII）からなる群から選択される基であり、
R3aが、-(CH2)pCHR3e-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3e-OR3f；C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-OR3f、-C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基；又は、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-OR3f、-C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3f、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3bが、H又はC1-3アルキルであり、
R3c及びR3dが、-(CH2)pCHR3e-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3e-OR3f；C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-OR3f、-C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基；又は、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-OR3f、-C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3f、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3eが、H、F又はC1-3アルキルであり、
R3fが、同一又は互いに異なって、H又はC1-3アルキルであり、
R3gが、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい５員ヘテロアリール、置換されていてもよい６員ヘテロアリール又は置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基であり、
R3hが、H、F又はC1-3アルキルであり、
R3iが、同一又は互いに異なって、H、OH、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-置換されていてもよいC1-3アルキル、-NH-置換されていてもよいC1-3アルキル、-N-（置換されていてもよいC1-3アルキル）２、ハロゲン、-CN、及びオキソからなる群から選択される基であり、若しくは、
同一炭素原子上に存在する２つのR3iが、隣接する当該炭素原子と一体となって、C3-6シクロアルカン及び４員～６員飽和ヘテロ環からなる群から選択される環を有するスピロ環を形成してもよく、当該スピロ環は、C1-3アルキル、-O-（C1-3アルキル）、OH、ハロゲン及びオキソからなる群から選択される１～２の基で置換されていてもよく、若しくは、
隣接する２つの炭素原子上に存在するR3iが、当該２つの炭素原子と一体となって、C3-6シクロアルカン及び４員～６員飽和ヘテロ環からなる群から選択される環を有する縮合環を形成してもよく、当該縮合環は、C1-3アルキル、-O-（C1-3アルキル）、OH、ハロゲン及びオキソからなる群から選択される１～２の基で置換されていてもよく、若しくは、
隣接していない２つの炭素原子上に存在するR3iが、当該２つの炭素原子と一体となって、1～２個の炭素原子からなる架橋構造を形成してもよく、当該架橋構造を有する環は、C1-3アルキル、-O-（C1-3アルキル）、OH、ハロゲン及びオキソからなる群から選択される１～２の基で置換されていてもよく、
RN1及びRN2が、同一又は互いに異なって、H又はC1-3アルキルであり、若しくは、
RN1及びRN2が、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基を形成してもよく、若しくは、
R3e及びRN1が、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基を形成してもよく、
R3ｊが、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-置換されていてもよいC1-3アルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、置換されていてもよい6員ヘテロアリール及び-CNからなる群から選択される基であり、
X2が、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
X3が、O又はSであり、
X4が、-CH2-、－CH2-CH2-、-O-CH2-、-O-又は-O-NH-であり、
ｎ1が、１又は２であり、
ｐが、１又は２であり、
ｑが、１乃至８である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（５－２）
R3が、下記式（XII）、式（XIII）、式（XIV）又は式（XVII）で示される基であり、
R3fが、同一又は互いに異なって、H又はC1-3アルキルであり、
R3gが、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい５員ヘテロアリール、置換されていてもよい６員ヘテロアリール又は置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基であり、
R3ｊが、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-置換されていてもよいC1-3アルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、置換されていてもよい6員ヘテロアリール及び-CNからなる群から選択される基であり、
X2が、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（５－３）
R3が、式（XIV）で示される基である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（６－１）
R4が、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいピペリジニル又は置換されていてもよいテトラヒドロピラニルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（６－２）
R4が、C1-6アルキル又はピペリジニルであって、当該C1-6アルキルは、F；OH；OCH3；N(R4a)2；R4bで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；R4bで置換されていてもよいピロリジニル及びR4bで置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、当該ピペリジニルは、R4bで置換されていてもよく、
R4aが、置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
R4bが、置換されていてもよいC1-3アルキル又はハロゲンである、
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（６－３）
R4が、C1-6アルキル又はピペリジニルであって、当該C1-6アルキルは、OH；OCH3；N(R4a)2；R4bで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；R4bで置換されていてもよいピロリジニル及びR4bで置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、当該ピペリジニルは、R4bで置換されていてもよく、
R4aが、C1-3アルキルであり、
R4bが、-O-(C1-3アルキル)若しくは-N(C1-3アルキル)2で置換されていてもよいC1-3アルキル又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（６－３－１）
R4が、C1-6アルキル又はピペリジニルであって、当該C1-6アルキルは、OH；OCH3；N(R4a)2；R4bで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；R4bで置換されていてもよいピロリジニル及びR4bで置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、当該ピペリジニルは、R4bで置換されていてもよく、
R4aが、C1-3アルキルであり、
R4bが、OH、-O-(C1-3アルキル)及び-N(C1-3アルキル)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（６－４）
R4が、N(C1-3アルキル)2で置換されていてもよいC1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（６－５）
R4が、N(Me)2で置換されていてもよいC1-6アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（７－１）
Yが、フェニレン又はピリジンジイルであり、当該フェニレンはFで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（７－２）
Yが、Fで置換されていてもよいフェニレンである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（７－３）
Yが、フェニレンである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（７－４）
Yが、フェニレン又はピリジンジイルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（８－１）
Lが、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFが、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aが、H又はC1-3アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（８－２）
Lが、以下の式（XXX-L）、式（XXXI-L）、式（XXXII-L）、式（XXXIII-L）、及び、式（XXXIV-L）、
からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル、-C≡C-、又は置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基であり、
L2が、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C1-3アルキレン-O-であり、
RL1が、H又はC1-3アルキルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
RL4及びRL5が、同一又は互いに異なってH又はC1-3アルキルであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、又は当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってカルボニルを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（８－２－１）
Lが、以下の式（XXX-L）、式（XXXI-LX）、式（XXXII-L）、式（XXXIII-L）、及び、式（XXXIV-L）、
からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル、-C≡C-、又は置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
L2が、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C1-3アルキレン-O-であり、
RL1が、H又はC1-3アルキルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
RL4及びRL5が、同一又は互いに異なってH又はC1-3アルキルであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、又は当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってカルボニルを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（８－３）
Lが、以下の式（XXX-L）、式（XXXI-L）、式（XXXII-L）、式（XXXIII-L）、及び、式（XXXIV-L）、
からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-CH2-C≡C-、-C1-3アルキレン-O-又はテトラヒドロピリジンジイルであり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（８－３－１）
Lが、以下の式（XXX-L）、式（XXXI-LX）、式（XXXII-L）、式（XXXIII-L）、及び、式（XXXIV-L）、
からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-CH2-C≡C-、-C1-3アルキレン-O-又はテトラヒドロピリジンジイルであり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（８－４）
Lが、以下の式（XXXI-L）で示される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-CH2-C≡C-、-C1-3アルキレン-O-又はテトラヒドロピリジンジイルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（８－４－１）
Lが、以下の式（XXXI-LX）で示される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-CH2-C≡C-、-C1-3アルキレン-O-又はテトラヒドロピリジンジイルであり、
RLXが、Ｈ又はOHである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（８－５）
Lが、以下の式（XXXI-L）で示される基であり、
L1が、-CH2CH2-O-又は-CH2-C≡C-である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（８－６）
Lが、以下の式（XXXI-L）で示される基であり、
L1が、-CH2CH2-O-である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（８－７）
Lが、以下の式（XXXI-L）で示される基であり、
L1が、-CH2-C≡C-である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（９－１）
Zが、以下の式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVI)、式(XXVII)、式(XXVIII)、及び、式（XXIX）からなる群から選択される基であり、
環Bが、ベンゼン環又は6員のヘテロ環であり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル、ハロゲン、-O-(C1-3アルキル)、-NRZ4 2、-CN、-CONRZ4 2、又は、-NRZ4CORZ5であり、
RZ2が、H又はC1-3アルキルであり、
RZ3が、H又はC1-3アルキルであり、
RZ4が、同一又は互いに異なって、それぞれH又はC1-3アルキルであり、
RZ5が、C1-3アルキルであり、
なお、Lは上記式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXVI）、式（XXVIII）及び式（XXIX）の環Bに、式（XXIV）及び式（XXV）のベンゼン環に、並びに式（XXVII）の環Hyに結合し、
ｒが、1又は2である、
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（９－２）
Zが、式（XXII）、式（XXIV）、式（XXVI）、及び、式（XXVII）からなる群から選択される基であり、
環Bが、ベンゼン環又は6員のヘテロ環であり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル、ハロゲン、-O-(C1-3アルキル)、-NRZ4 2、-CN、-CONRZ4 2、又は、-NRZ4CORZ5であり、
RZ2が、H又はC1-3アルキルであり、
RZ4が、同一又は互いに異なって、それぞれH又はC1-3アルキルであり、
RZ5が、C1-3アルキルであり、
ｒが、1又は2であり、
なお、Lは上記式（XXII）、式（XXVI）の環Bに、式（XXIV）のベンゼン環に、並びに式（XXVII）の環Hyに結合する、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（９－３）
Zが、式（XXX-Z）、式（XXXI-Z）、及び、式（XXXII-Z）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-1）で示される基であり、
RZ11が、H又はハロゲンであり、
Z1、Z2、及びZ3が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
RZ1が、H、ハロゲン、C1-3アルキル、-O-(C1-3アルキル)又は-CNである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（９－４）
Zが、式（XXX-Z）、式（XXXI-Z）、及び、式（XXXII-Z）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（９－５）
Zが、式（XXX-Z）、式（XXXI-Z1）、式（XXXII-Z2）、及び、（XXXIV-Z）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
RHy2が、H、C1-3アルキル又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（９－５－１）
Zが、式（XXX-Z）、式（XXXI-Z1）、式（XXXII-Z2）、及び、（XXXIV-Z）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVII-2）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
RHy2が、H、C1-3アルキル又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（９－６）
Zが、式（XXX-Z）、式（XXXI-Z1）、式（XXXII-Z2）、及び、（XXXIV-Z）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RZ1が、H又はハロゲンであり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
RHy2が、H又はC1-3アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（９－６－１）
Zが、式（XXX-Z）、式（XXXI-Z1）、式（XXXII-Z2）、及び、（XXXIV-Z）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVII-2）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RZ1が、H又はハロゲンであり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
RHy2が、H又はC1-3アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（９－７）
Zが、式（XXXI-Z1）であり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（９－８）
Zが、式（XXXI-Z1）であり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、Hである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－１）
LとZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI）、式（XXXII）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基を形成し、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-1）で示される基であり、
RZ11が、H又はハロゲンであり、
Z1、Z2、及びZ3が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C≡C-であり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
L2が、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C1-3アルキレン-O-であり、
RZ1が、H、ハロゲン、C1-3アルキル、-O-(C1-3アルキル)又は-CNであり、
RL1が、H又はC1-3アルキルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
RL4及びRL5が、同一又は互いに異なってH又はC1-3アルキルであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、又は当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってカルボニルを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－１－１）
LとZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-X）、式（XXXII）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基を形成し、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-1）で示される基であり、
RZ11が、H又はハロゲンであり、
Z1、Z2、及びZ3が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
L2が、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C1-3アルキレン-O-であり、
RZ1が、H、ハロゲン、C1-3アルキル、-O-(C1-3アルキル)又は-CNであり、
RL1が、H又はC1-3アルキルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
RL4及びRL5が、同一又は互いに異なってH又はC1-3アルキルであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、又は当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってカルボニルを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－２）
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI）、式（XXXII）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－２－１）
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-X）、式（XXXII）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－３）
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-1）、式（XXXII-1）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－３－１）
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-1X）、式（XXXII-1）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVII-2）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－４）
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-1）、式（XXXII-1）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RZ1が、H又はハロゲンであり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H又はC1-3アルキルであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－４－１）
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-1X）、式（XXXII-1）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RZ1が、H又はハロゲンであり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H又はC1-3アルキルであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－５）
LとZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基を形成し、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-1）で示される基であり、
RZ11が、H又はハロゲンであり、
Z1、Z2、及びZ3が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C≡C-であり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
RL4及びRL5が、同一又は互いに異なってH又はC1-3アルキルであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、又は当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってカルボニルを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－５－１）
LとZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI－X）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基を形成し、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-1）で示される基であり、
RZ11が、H又はハロゲンであり、
Z1、Z2、及びZ3が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
RL4及びRL5が、同一又は互いに異なってH又はC1-3アルキルであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、又は当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってカルボニルを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－６）
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－６－１）
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-X）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－７）
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-1）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－７－１）
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-1X）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－８）
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-1）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
RZ1が、H又はハロゲンであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H又はC1-3アルキルであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－８－１）
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-1X）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
RZ1が、H又はハロゲンであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H又はC1-3アルキルであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－９）
L及びZが一体となって、式（XXXI-1）で示される基であり、
L1が、-CH2CH2-O-又は-CH2-C≡C-であり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）及び式（XXXVI）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－９－１）
L及びZが一体となって、式（XXXI-1X）で示される基であり、
L1が、-CH2CH2-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）及び式（XXXVI）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－１０）
L及びZが一体となって、式（XXXI-1A）又は式（XXXI-1B）で示される基であり、
RLXが、Ｈであり、
L1Aが、-CH2CH2-O-であり、
L1Bが、-CH2CH2-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RHy1aが、H又はC1-3アルキルである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－１１）
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-1X）、式（XXXII-1）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVII-2）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RZ1が、H又はハロゲンであり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H又はC1-3アルキルであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－１２）
LとZが一体となって、以下の式（XXXI-X）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基を形成し、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
RL4及びRL5が、同一又は互いに異なってH又はC1-3アルキルであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、又は当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってカルボニルを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－１３）
L及びZが一体となって、以下の式（XXXI-X）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－１４）
L及びZが一体となって、以下の式（XXXI-1X）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVII-2）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－１５）
L及びZが一体となって、以下の式（XXXI-1X）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVII-2）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
RZ1が、H又はハロゲンであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H又はC1-3アルキルであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１０－１６）
L及びZが一体となって、以下の式（XXXI-1X）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）及び式（XXXIV-1）からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVII-2）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
RZ1が、H又はハロゲンであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H又はC1-3アルキルであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１１－１）
Gが、N又はCHであり、
ただし、GがNの場合、Zは式（XVIII）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXVI）、式（XXVII）又は式（XXIX）である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１１－２）
Gが、Nであり、
Zが、式（XXII）、式（XXIV）、式（XXVI）又は式（XXVII）である、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１１－３）
Gが、Nである、式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（１２）
上記（１－１）～（１－７）、（１A－１）～（１A－３）、（２－１）～（２－８－１）、（３－１）～（３－４）、（４－１）～（４－４）、（５－１）～（５－３）、（６－１）～（６－４）、（７－１）～（７－４）（８－１）～（８－６）、（９－１）～（９－７）、（１０－１）～（１０－１６）及び（１１－１）～（１１－３）に記載の態様のうち矛盾しない任意の二以上の組み合わせである、化合物又はその塩。
前記（１２）に記載の組み合わせとして、具体的には、例えば以下の態様が挙げられる。
（１２－１）
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
（式中、
Aは、CRA、又はNであり、
RAは、H、C1-3アルキル、-CN、-O-(C1-3アルキル)であり、
Eは、CH又はNであり、
X1は、-CH2-、-O-又は-NRX1-であり、
RX1は、H又は置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成してもよく、
R1は、下記式（II）、式（III）、式（IV）、式（V）、式（VI）又は式（VII）であり、
R1a、R1bは、同一又は互いに異なって、H、メチル、F又はClであり、
R1cは、F、Cl、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はシクロプロピルであり、
R1dは、H、メチル、エチル、F、Cl又は-C≡C-Hであり、
R2は、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル又はビニルであり、
R3は、下記式（VIII）、式（IX）、式（X）、式（XI）、式（XII）、式（XIII）、式（XIV）、式（XV）、式（XVI）及び式（XVII）からなる群から選択される基であり、
R3aは、-(CH2)pCHR3e-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3e-OR3f；C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-OR3f、-C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基；又は、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-OR3f、-C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3f、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3bは、H又はC1-3アルキルであり、
R3c及びR3dは、-(CH2)pCHR3e-NRN1RN2；-(CH2)pCHR3e-OR3f；C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-OR3f、-C1-3アルキレン-NRN1RN2、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基；又は、C1-3アルキル、-C1-3アルキレン-OR3f、-C1-3アルキレン-NRN1RN2、-OR3f、及び-NRN1RN2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり、
R3eは、H、F又はC1-3アルキルであり、
R3fは、同一又は互いに異なって、H又はC1-3アルキルであり、
R3gは、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい５員ヘテロアリール、置換されていてもよい６員ヘテロアリール又は置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基であり、
R3hは、H、F又はC1-3アルキルであり、
R3iは、同一又は互いに異なって、H、OH、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-置換されていてもよいC1-3アルキル、-NH-置換されていてもよいC1-3アルキル、-N-（置換されていてもよいC1-3アルキル）２、ハロゲン、-CN、及びオキソからなる群から選択される基であり、若しくは、
同一炭素原子上に存在する２つのR3iが、隣接する当該炭素原子と一体となって、C3-6シクロアルカン及び４員～６員飽和ヘテロ環からなる群から選択される環を有するスピロ環を形成してもよく、当該スピロ環は、C1-3アルキル、-O-（C1-3アルキル）、OH、ハロゲン及びオキソからなる群から選択される１～２の基で置換されていてもよく、若しくは、
隣接する２つの炭素原子上に存在するR3iが、当該２つの炭素原子と一体となって、C3-6シクロアルカン及び４員～６員飽和ヘテロ環からなる群から選択される環を有する縮合環を形成してもよく、当該縮合環は、C1-3アルキル、-O-（C1-3アルキル）、OH、ハロゲン及びオキソからなる群から選択される１～２の基で置換されていてもよく、若しくは、
隣接していない２つの炭素原子上に存在するR3iが、当該２つの炭素原子と一体となって、1～２個の炭素原子からなる架橋構造を形成してもよく、当該架橋構造を有する環は、C1-3アルキル、-O-（C1-3アルキル）、OH、ハロゲン及びオキソからなる群から選択される１～２の基で置換されていてもよく、
RN1及びRN2は、同一又は互いに異なって、H又はC1-3アルキルであり、若しくは、
RN1及びRN2は、それらが結合している窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基を形成してもよく、若しくは、
R3e及びRN1は、それらが結合している炭素原子及び窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基を形成してもよく、
R3ｊは、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-置換されていてもよいC1-3アルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、置換されていてもよい6員ヘテロアリール及び-CNからなる群から選択される基であり、
X2は、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
X3は、O又はSであり、
X4は、-CH2-、－CH2-CH2-、-O-CH2-、-O-又は-O-NH-であり、
ｎ1は、１又は２であり、
ｐは、１又は２であり、
ｑは、１乃至８であり、
R4は、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいピペリジニル又は置換されていてもよいテトラヒドロピラニルであり、
Yは、フェニレン又はピリジンジイルであり、当該フェニレンはFで置換されていてもよく、
Lは、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFは、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aは、H又はC1-3アルキルであり、
Zは、以下の式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVI)、式(XXVII)、式(XXVIII)、及び、式（XXIX）からなる群から選択される基であり、
環Bは、ベンゼン環又は6員のヘテロ環であり、
環Hyは、5員又は6員のヘテロ環であり、
RZ1は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、-O-(C1-3アルキル)、-NRZ4 2、-CN、-CONRZ4 2、又は、-NRZ4CORZ5であり、
RZ2は、H又はC1-3アルキルであり、
RZ3は、H又はC1-3アルキルであり、
RZ4は、同一又は互いに異なって、それぞれH又はC1-3アルキルであり、
RZ5は、C1-3アルキルであり、
なお、Lは上記式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXVI）、式（XXVIII）及び式（XXIX）の環Bに、式（XXIV）及び式（XXV）のベンゼン環に、並びに式（XXVII）の環Hyに結合し、
ｒは、1又は2であり、
Gは、N又はCHであり、
ただし、GがNの場合、Zは上記式（XVIII）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXVI）、式（XXVII）又は式（XXIX）である。）
（１２－２）
Eが、CHであり、
R3が、下記式（XII）、式（XIII）、式（XIV）又は式（XVII）で示される基であり、
R3fが、同一又は互いに異なって、H又はC1-3アルキルであり、
R3gが、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい５員ヘテロアリール、置換されていてもよい６員ヘテロアリール又は置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基であり、
R3ｊは、H、OH、ハロゲン、置換されていてもよいC1-3アルキル、-O-置換されていてもよいC1-3アルキル、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル、置換されていてもよい5員ヘテロアリール、置換されていてもよい6員ヘテロアリール及び-CNからなる群から選択される基であり、
X2が、-O-、-NH-、又は-N(C1-3アルキル)-であり、
Lが、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFが、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aが、H又はC1-3アルキルであり、
Zが、式（XXII）、式（XXIV）、式（XXVI）及び式（XXVII）からなる群から選択される基であり、
環Bが、ベンゼン環又は6員のヘテロ環であり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル、ハロゲン、-O-(C1-3アルキル)、-NRZ4 2、-CN、-CONRZ4 2、又は、-NRZ4CORZ5であり、
RZ2が、H又はC1-3アルキルであり、
RZ4が、同一又は互いに異なって、それぞれH又はC1-3アルキルであり、
RZ5が、C1-3アルキルであり、
ｒが、1又は2であり、
なお、Lは上記式（XXII）、式（XXVI）の環Bに、式（XXIV）のベンゼン環に、並びに式（XXVII）の環Hyに結合し、
Gが、Nである、
上記(１２－１)に記載の化合物又はその塩。
（１２－２－１）
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成し、
R1が、下記式（II）、式（III）、又は式（IV）であり、
R1aが、同一又は互いに異なって、H又はFであり、
R1bが、Hであり、
R1cが、メチル又はシクロプロピルであり、
R1dが、Hであり、
R2が、シクロプロピルであり、
R3が、式（XIV）で示される基であり、
R4が、C1-6アルキル又はピペリジニルであって、当該C1-6アルキルは、OH；OCH3；N(R4a)2；R4bで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；R4bで置換されていてもよいピロリジニル及びR4bで置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、当該ピペリジニルは、R4bで置換されていてもよく、
R4aが、C1-3アルキルであり、
R4bが、-O-(C1-3アルキル)若しくは-N(C1-3アルキル)2で置換されていてもよいC1-3アルキル又はハロゲンであり、
Yが、フェニレンであり、
Lが、以下の式（XXX-L）、式（XXXI-L）、式（XXXII-L）、式（XXXIII-L）、及び、式（XXXIV-L）、
からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-CH2-C≡C-、-C1-3アルキレン-O-又はテトラヒドロピリジンジイルであり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよく
Zが、式（XXX-Z）、式（XXXI-Z）、及び、式（XXXII-Z）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンである、
上記（１２－２）に記載の化合物又はその塩。
（１２－３）
Eが、CHであり、
R3が、式（XIV）で示される基であり、
Yが、フェニレンであり、
LとZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI）、式（XXXII）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基を形成し、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-1）で示される基であり、
RZ11が、H又はハロゲンであり、
Z1、Z2、及びZ3が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C≡C-であり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
L2が、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C1-3アルキレン-O-であり、
RZ1が、H、ハロゲン、C1-3アルキル、-O-(C1-3アルキル)又は-CNであり、
RL1が、H又はC1-3アルキルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
RL4及びRL5が、同一又は互いに異なってH又はC1-3アルキルであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、又は当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってカルボニルを形成してもよく、
Gが、Nである、
上記（１２－１）に記載の化合物又はその塩。
（１２－３－1）
Eが、CHであり、
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
RX1が、H又はC1-3アルキルであり、
ただし、X1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成してもよく、
R1が、下記式（II）、式（III）、又は式（IV）であり、
R1aが、同一又は互いに異なって、H又はFであり、
R1bが、Hであり、
R1cが、メチル又はシクロプロピルであり、
R1dが、Hであり、
R3が、式（XIV）で示される基であり、
R4が、C1-6アルキル又はピペリジニルであって、当該C1-6アルキルは、F；OH；OCH3；N(R4a)2；R4bで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；R4bで置換されていてもよいピロリジニル及びR4bで置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、当該ピペリジニルは、R4bで置換されていてもよく、
R4aが、置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
R4bが、置換されていてもよいC1-3アルキル又はハロゲンであり、
Yが、フェニレンであり、
LとZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-X）、式（XXXII）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基を形成し、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-1）で示される基であり、
RZ11が、H又はハロゲンであり、
Z1、Z2、及びZ3が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
L2が、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C1-3アルキレン-O-であり、
RZ1が、H、ハロゲン、C1-3アルキル、-O-(C1-3アルキル)又は-CNであり、
RL1が、H又はC1-3アルキルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
RL4及びRL5が、同一又は互いに異なってH又はC1-3アルキルであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、又は当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってカルボニルを形成してもよく、
Gが、Nである、
上記（１２－１）に記載の化合物又はその塩。
（１２－４）
Aが、Nであり、
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
RX1が、H又はC1-3アルキルであり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成してもよく、
R4が、C1-6アルキル又はピペリジニルであって、当該C1-6アルキルは、F；OH；OCH3；N(R4a)2；R4bで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；R4bで置換されていてもよいピロリジニル及びR4bで置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、当該ピペリジニルは、R4bで置換されていてもよく、
R4aが、置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
R4bが、置換されていてもよいC1-3アルキル又はハロゲンである、
上記（１２－３）に記載の化合物又はその塩。
（１２－４－１）
Aが、Nであり、
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成し、
R4が、C1-6アルキル又はピペリジニルであって、当該C1-6アルキルは、F；OH；OCH3；N(R4a)2；R4bで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；R4bで置換されていてもよいピロリジニル及びR4bで置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、当該ピペリジニルは、R4bで置換されていてもよく、
R4aが、置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
R4bが、置換されていてもよいC1-3アルキル又はハロゲンである、
上記（１２－３－１）に記載の化合物又はその塩。
（１２－５）
Aが、Nであり、
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成し、
R1が、下記式（II）、式（III）、又は式（IV）であり、
R1aが、同一又は互いに異なって、H又はFであり、
R1bが、Hであり、
R1cが、メチル又はシクロプロピルであり、
R1dが、Hであり、
R2が、シクロプロピルであり、
R4が、C1-6アルキル又はピペリジニルであって、当該C1-6アルキルは、OH；OCH3；N(R4a)2；R4bで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；R4bで置換されていてもよいピロリジニル及びR4bで置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、当該ピペリジニルは、R4bで置換されていてもよく、
R4aが、C1-3アルキルであり、
R4bが、-O-(C1-3アルキル)若しくは-N(C1-3アルキル)2で置換されていてもよいC1-3アルキル又はハロゲンであり、
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI）、式（XXXII）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、
（１２－１）に記載の化合物又はその塩。
（１２－５－１）
Aが、Nであり、
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成し、
R1が、下記式（II）、式（III）、又は式（IV）であり、
R1aが、同一又は互いに異なって、H又はFであり、
R1bが、Hであり、
R1cが、メチル又はシクロプロピルであり、
R1dが、Hであり、
R2が、シクロプロピルであり、
R4が、C1-6アルキル又はピペリジニルであって、当該C1-6アルキルは、OH；OCH3；N(R4a)2；R4bで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；R4bで置換されていてもよいピロリジニル及びR4bで置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、当該ピペリジニルは、R4bで置換されていてもよく、
R4aが、C1-3アルキルであり、
R4bが、OH、-O-(C1-3アルキル)及び-N(C1-3アルキル)2からなる群から選択される基で置換されていてもよいC1-3アルキル又はハロゲンであり、
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-X）、式（XXXII）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、
（１２－３－１）に記載の化合物又はその塩。
（１２－６）
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～６員飽和ヘテロ環基を形成し、
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-1）、式（XXXII-1）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、上記（１２－５）に記載の化合物又はその塩。
（１２－６－１）
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成し、
L及びZが一体となって、以下の式（XXX）、式（XXXI-1X）、式（XXXII-1）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
ZAが、以下の式(XXII-1)又は式（XXVI-2）で示される基であり、
RZ11が、ハロゲンであり、
Z1が、CH又はNであり、
RZ2が、C1-3アルキルであり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVII-2）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、上記（１２－５－１）に記載の化合物又はその塩。
（１２－７）
L及びZが一体となって、式（XXXI-1）で示される基であり、
L1が、-CH2CH2-O-又は-CH2-C≡C-であり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）及び式（XXXVI）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンである、上記（１２－６）に記載の化合物又はその塩。
（１２－７－１）
L及びZが一体となって、式（XXXI-1X）で示される基であり、
L1が、-CH2CH2-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）及び式（XXXVI）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンである、上記（１２－６－１）に記載の化合物又はその塩。
（１２－８）
R1が、下記式（II）であり、
R1aが、Fであり、
R1cが、メチルであり、
R4が、N(Me)2で置換されていてもよいC1-6アルキルであり、
L及びZが一体となって、式（XXXI-1A）又は式（XXXI-1B）で示される基であり、
RLXが、Ｈであり、
L1Aが、-CH2CH2-O-であり、
L1Bが、-CH2CH2-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RHy1aが、H又はC1-3アルキルである、
上記（１２－７－１）に記載の化合物又はその塩。
（１２－９）
Eが、CHであり、
R3が、式（XIV）で示される基であり、
Yが、フェニレンであり、
LとZが一体となって、以下の式（XXXI-X）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基を形成し、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
RL4及びRL5が、同一又は互いに異なってH又はC1-3アルキルであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、又は当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってカルボニルを形成してもよく、
Gが、Nである、
上記（１２－１）に記載の化合物又はその塩。
（１２－１０）
Aが、Nであり、
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
RX1が、H又はC1-3アルキルであり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成してもよく、
R4が、C1-6アルキル又はピペリジニルであって、当該C1-6アルキルは、F；OH；OCH3；N(R4a)2；R4bで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；R4bで置換されていてもよいピロリジニル及びR4bで置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、当該ピペリジニルは、R4bで置換されていてもよく、
R4aが、置換されていてもよいC1-3アルキルであり、
R4bが、置換されていてもよいC1-3アルキル又はハロゲンである、
上記（１２－９）に記載の化合物又はその塩。
（１２－１１）
Aが、Nであり、
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成し、
R1が、下記式（II）、式（III）、又は式（IV）であり、
R1aが、同一又は互いに異なって、H又はFであり、
R1bが、Hであり、
R1cが、メチル又はシクロプロピルであり、
R1dが、Hであり、
R2が、シクロプロピルであり、
R4が、C1-6アルキル又はピペリジニルであって、当該C1-6アルキルは、OH；OCH3；N(R4a)2；R4bで置換されていてもよいC3-6シクロアルキル；R4bで置換されていてもよいピロリジニル及びR4bで置換されていてもよいモルホリニルからなる群から選択される基で置換されていてもよく、当該ピペリジニルは、R4bで置換されていてもよく、
R4aが、C1-3アルキルであり、
R4bが、OH、-O-(C1-3アルキル)若しくは-N(C1-3アルキル)2で置換されていてもよいC1-3アルキル又はハロゲンであり、
L及びZが一体となって、以下の式（XXXI-X）、式（XXXIII-A）、式（XXXIII-B）、式（XXXIV）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
A1が、CH又はNであり、RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、
（１２－９）に記載の化合物又はその塩。
（１２－１２）
X1が、-O-又は-NRX1-であり、
ただしX1が-NRX1-の場合、同一窒素原子上に存在するRX1とR4が隣接する当該窒素原子と一体となって、置換されていてもよい４員～１１員飽和ヘテロ環基を形成し、
L及びZが一体となって、以下の式（XXXI-1X）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）、式（XXXIV-1）及び式（XXXI-A）からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVII-2）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
RZ1が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、上記（１２－１１）に記載の化合物又はその塩。
（１２－１３）
L及びZが一体となって、以下の式（XXXI-1X）、式（XXXIII-A1）、式（XXXIII-B1）及び式（XXXIV-1）からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-又は-CH2-C≡C-であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
環Hy1が、以下の式（XXXV）、式（XXXVI）、式（XXXVII）、式（XXXVII-2）、式（XXXVIII）及び式（XXXIX）からなる群から選択される環であり、
RHy1aが、H、C1-3アルキル又はハロゲンであり、
RHy1bが、H又はC1-3アルキルであり、
RZ1が、H又はハロゲンであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
環Hy3が、以下の式（XL）及び式（XLI）からなる群から選択される環であり、
RHy3が、H又はハロゲンであり、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
環Hy2が、下記式（XLIII）であり、
RHy2が、H又はC1-3アルキルであり、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、上記（１２－１２）に記載の化合物又はその塩。
（１２－１４）
式（I）の化合物が、下記実施例１乃至４１である、（１２－１）に記載の化合物又はその塩。
（１２－１５）
式（I）の化合物が、
(2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-8-({4-[9-(2-{[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド、
(2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド、
(2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-8-{[4-(9-{3-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フェニル]メトキシ}-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド、
(2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド、及び
(2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-2-[(3S)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド、
からなる群から選択される、（１２－１）に記載の化合物又はその塩。
（１２－１６）
式（I）の化合物が、
(2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-8-({4-[9-(2-{[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド、
(2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド、
及び
(2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-2-[(3S)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド、
からなる群から選択される、（１２－１）に記載の化合物又はその塩。
本発明における式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩のある態様を以下に示す。
（１３－１）
TPBが、標的タンパクへの結合能を有する基である、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１３－１－１）
TPBが、RASタンパクへの結合能を有する基である、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１３－２）
TPBが、以下の式（I－II）、式（I-III）又は式（I-IV）であり、
式中、A、RA、E、X1、RX1、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、RN1、RN2、R3ｊ、X2、X3、X4、ｎ1、ｐ、ｑ、R4及びYは、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R5が、H、CONR6R7、又は下記式（I-V）、式（I-VI）、式（I-VII）、式（I-VIII）、式（I-IX）、式（I-X）、式（I-XI）、式（I-XII）、式（I-XIII）、式（I-XIV）、式（I-XV）及び式（I-XVI）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが、同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6及びR7が、同一又は互いに異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一体になって４員～６員飽和ヘテロ環基を形成し、当該４員～６員飽和ヘテロ環基は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R4Lが、置換されていてもよいC1-6アルキレン又は、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基であり、
R1Lが、下記式（II-I）、式（III-I）、式（IV-I）、式（V-I）、式（VI-I）又は式（VII-I）であり、
R1aL及びR1bLが、同一又は互いに異なって、H、メチル、F、Cl又はLとの結合手であり、
R1cLが、F、Cl、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はLとの結合手であり、
R1dLが、H、メチル、エチル、F、Cl、-C≡C-H又はLとの結合手であり、
R1LLが、H又はLとの結合手であり、
ただし、Lとの結合手は、上記式（II-I）、式（III-I）、式（IV-I）、式（V-I）、式（VI-I）又は式（VII-I）においてそれぞれ１つのみ存在する、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１３－２－１）
TPBが、以下の式（I－II）、式（I-III-1）又は式（I-IV-1）であり、
式中、A、RA、E、X1、RX1、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、RN1、RN2、R3ｊ、X2、X3、X4、ｎ1、ｐ、ｑ及びR4は、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R8が、H、ハロゲン、-O-C1-3アルキル、又は、-O-CH2-Y-R5であり、
Yが、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R5が、H、CONR6R7、又は下記式（I-V）、式（I-VI）、式（I-VII）、式（I-VIII）、式（I-IX）、式（I-X）、式（I-XI）、式（I-XII）、式（I-XIII）、式（I-XIV）、式（I-XV）及び式（I-XVI）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが、同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6及びR7が、同一又は互いに異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一体になって４員～６員飽和ヘテロ環基を形成し、当該４員～６員飽和ヘテロ環基は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R4Lが、置換されていてもよいC1-6アルキレン又は、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基であり、
R1Lが、下記式（II-I）、式（III-I）、式（IV-I）、式（V-I）、式（VI-I）又は式（VII-I）であり、
R1aLが、同一又は互いに異なって、H、メチル、F、Cl又はLとの結合手であり、
R1bLが、H、メチル、F、Cl又はLとの結合手であり、
R1cLが、F、Cl、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はLとの結合手であり、
R1dLが、H、メチル、エチル、F、Cl、-C≡C-H又はLとの結合手であり、
R1LLが、同一又は互いに異なって、H又はLとの結合手であり、
ただし、Lとの結合手は、上記式（II-I）、式（III-I）、式（IV-I）、式（V-I）、式（VI-I）又は式（VII-I）においてそれぞれ１つのみ存在する、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１３－３）
TPBが、以下の式（I-II）であり、
式中、A、RA、E、X1、RX1、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、RN1、RN2、R3ｊ、X2、X3、X4、ｎ1、ｐ、ｑ、R4及びYは、式（Ｉ）中の定義と同一である、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１３－４）
TPBが、以下の式（I-III）であり、
式中、A、RA、E、X1、RX1、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、RN1、RN2、R3ｊ、X2、X3、X4、ｎ1、ｐ、ｑ及びYは、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R5が、H、CONR6R7、又は下記式（I-V）、式（I-VI）、式（I-VII）、式（I-VIII）、式（I-IX）、式（I-X）、式（I-XI）、式（I-XII）、式（I-XIII）、式（I-XIV）、式（I-XV）及び式（I-XVI）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが、同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6及びR7が、同一又は互いに異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一体になって４員～６員飽和ヘテロ環基を形成し、当該４員～６員飽和ヘテロ環基は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R4Lが、置換されていてもよいC1-6アルキレン又は、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基である、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１３－４－１）
TPBが、以下の式（I-III-1）であり、
式中、A、RA、E、X1、RX1、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、RN1、RN2、R3ｊ、X2、X3、X4、ｎ1、ｐ及びｑは、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R8が、H、ハロゲン、-O-C1-3アルキル、又は、-O-CH2-Y-R5であり、
Yが、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R5が、H、CONR6R7、又は下記式（I-V）、式（I-VI）、式（I-VII）、式（I-VIII）、式（I-IX）、式（I-X）、式（I-XI）、式（I-XII）、式（I-XIII）、式（I-XIV）、式（I-XV）及び式（I-XVI）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが、同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6及びR7が、同一又は互いに異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一体になって４員～６員飽和ヘテロ環基を形成し、当該４員～６員飽和ヘテロ環基は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R4Lが、置換されていてもよいC1-6アルキレン又は、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基である、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１３－５）
TPBが、以下の式（I-IV）であり、
式中、A、RA、E、X1、RX1、R2、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、RN1、RN2、R3ｊ、X2、X3、X4、ｎ1、ｐ、ｑ、R4及びYは、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R5が、H、CONR6R7、又は下記式（I-V）、式（I-VI）、式（I-VII）、式（I-VIII）、式（I-IX）、式（I-X）、式（I-XI）、式（I-XII）、式（I-XIII）、式（I-XIV）、式（I-XV）及び式（I-XVI）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが、同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6及びR7が、同一又は互いに異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一体になって４員～６員飽和ヘテロ環基を形成し、当該４員～６員飽和ヘテロ環基は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R1Lが、下記式（II-I）、式（III-I）、式（IV-I）、式（V-I）、式（VI-I）又は式（VII-I）であり、
R1aL及びR1bLが、同一又は互いに異なって、H、メチル、F、Cl又はLとの結合手であり、
R1cLが、F、Cl、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はLとの結合手であり、
R1dLが、H、メチル、エチル、F、Cl、-C≡C-H又はLとの結合手であり、
R1LLが、H又はLとの結合手であり、
ただし、Lとの結合手は、上記式（II-I）、式（III-I）、式（IV-I）、式（V-I）、式（VI-I）又は式（VII-I）においてそれぞれ１つのみ存在する、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１３－５－１）
TPBが、以下の式（I-IV-1）であり、
式中、A、RA、E、X1、RX1、R2、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、RN1、RN2、R3ｊ、X2、X3、X4、ｎ1、ｐ、ｑ及びR4は、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R8が、H、ハロゲン、-O-C1-3アルキル、又は、-O-CH2-Y-R5であり、
Yが、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R5が、H、CONR6R7、又は下記式（I-V）、式（I-VI）、式（I-VII）、式（I-VIII）、式（I-IX）、式（I-X）、式（I-XI）、式（I-XII）、式（I-XIII）、式（I-XIV）、式（I-XV）及び式（I-XVI）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが、同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6及びR7が、同一又は互いに異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一体になって４員～６員飽和ヘテロ環基を形成し、当該４員～６員飽和ヘテロ環基は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R1Lが、下記式（II-I）、式（III-I）、式（IV-I）、式（V-I）、式（VI-I）又は式（VII-I）であり、
R1aLが、同一又は互いに異なって、H、メチル、F、Cl又はLとの結合手であり、
R1bLが、H、メチル、F、Cl又はLとの結合手であり、
R1cLが、F、Cl、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はLとの結合手であり、
R1dLが、H、メチル、エチル、F、Cl、-C≡C-H又はLとの結合手であり、
R1LLが、同一又は互いに異なって、H又はLとの結合手であり、
ただし、Lとの結合手は、上記式（II-I）、式（III-I）、式（IV-I）、式（V-I）、式（VI-I）又は式（VII-I）においてそれぞれ１つのみ存在する、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
(１４－１)
Lが、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFが、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aが、H又はC1-3アルキルである、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１４－２）
Lが、以下の式（XXX-L）、式（XXXI-L）、式（XXXII-L）、式（XXXIII-L）、及び、式（XXXIV-L）、
からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル、-C≡C-、又は置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基であり、
L2が、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C1-3アルキレン-O-であり、
RL1が、H又はC1-3アルキルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
RL4及びRL5が、同一又は互いに異なってH又はC1-3アルキルであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、又は当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってカルボニルを形成してもよい、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１４－２－１）
Lが、以下の式（XXX-L）、式（XXXI-LX）、式（XXXII-L）、式（XXXIII-L）、及び、式（XXXIV-L）、
からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-C1-3アルキレン-O-、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル、-C≡C-、又は置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基であり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
L2が、-C1-3アルキレン-C2-3アルキンジイル又は-C1-3アルキレン-O-であり、
RL1が、H又はC1-3アルキルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、同一又は互いに異なって、1又は2であり、
RL4及びRL5が、同一又は互いに異なってH又はC1-3アルキルであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってC3-6シクロアルカンを形成してもよく、又は当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってカルボニルを形成してもよい、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１４－３）
Lが、以下の式（XXX-L）、式（XXXI-L）、式（XXXII-L）、式（XXXIII-L）、及び、式（XXXIV-L）、
からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-CH2-C≡C-、-C1-3アルキレン-O-又はテトラヒドロピリジンジイルであり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１４－３－１）
Lが、以下の式（XXX-L）、式（XXXI-LX）、式（XXXII-L）、式（XXXIII-L）、及び、式（XXXIV-L）、
からなる群から選択される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-CH2-C≡C-、-C1-3アルキレン-O-又はテトラヒドロピリジンジイルであり、
RLXが、Ｈ又はOHであり、
L2が、-CH2-C≡C-又は-CH2CH2-O-であり、
RL1が、H又はメチルであり、
A1が、CH又はNであり、
RL2及びRL3が、同一又は互いに異なって、H、OH又はC1-3アルキルであり、ただし、RL2とRL3が同時にOHとなることは無く、また、RL2とRL3が同時にHとなることも無く、
m及びnが、共に１であるか共に２であって、
RL4及びRL5が、共にHであるか、当該RL4及びRL5が結合する炭素原子と一体となってシクロプロパンを形成してもよい、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１４－４）
Lが、以下の式（XXXI-L）で示される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-CH2-C≡C-、-C1-3アルキレン-O-又はテトラヒドロピリジンジイルである、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１４－４－１）
Lが、以下の式（XXXI-LX）で示される基であり、
L1が、結合、C1-3アルキレン、-CH2-C≡C-、-C1-3アルキレン-O-又はテトラヒドロピリジンジイルであり、
RLXが、Ｈ又はOHである、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１４－５）
Lが、以下の式（XXXI-L）で示される基であり、
L1が、-CH2CH2-O-である、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１４－６）
Lが、以下の式（XXXI-L）で示される基であり、
L1が、-CH2-C≡C-である、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１５－１）
Zが、以下の式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVI)、式(XXVII)、式(XXVIII)、及び、式（XXIX）からなる群から選択される基であり、
環Bが、ベンゼン環又は6員のヘテロ環であり、
環Hyが、5員又は6員のヘテロ環であり、
RZ1が、H、C1-3アルキル、ハロゲン、-O-(C1-3アルキル)、-NRZ4 2、-CN、-CONRZ4 2、又は、-NRZ4CORZ5であり、
RZ2が、H又はC1-3アルキルであり、
RZ3が、H又はC1-3アルキルであり、
RZ4が、同一又は互いに異なって、それぞれH又はC1-3アルキルであり、
RZ5が、C1-3アルキルであり、
なお、Lは上記式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXVI）、式（XXVIII）及び式（XXIX）の環Bに、式（XXIV）及び式（XXV）のベンゼン環に、並びに式（XXVII）の環Hyに結合し、
ｒが、1又は2である、
式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１５－２）
Zが、以下の式(XXVII-1)であり、
E1及びE2が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、ただしE1とE2は同時にCHにはならない、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１５－３）
Zが、以下の式(XXVII-1)であり、
E1がCHであり、E2がNである、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１５－４）
Zが、以下の式(XXVII-1)であり、
E1がNであり、E2がCHである、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１６－１）
Gが、N又はCHであり、
ただし、GがNの場合、Zは式（XVIII）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXVI）、式（XXVII）又は式（XXIX）である、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１６－２）
Gが、N又はCHであり、
ただし、GがNの場合、Zは式（XXVII）である、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。（１６－３）
Gが、Nであり、Zは式（XXVII）である、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（１７）
上記（１３－１）～（１３－５－１）、（１４－１）～（１４－６）、（１５－１）～（５－４）、（１６－１）～（１６－３）に記載の態様のうち矛盾しない任意の二以上の組み合わせである、式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
前記（１７）に記載の組み合わせとして、具体的には、例えば以下の態様が挙げられる。
（１７－０）
式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（式中、
TPBは、標的タンパクへの結合能を有する基であり、
Lは、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFは、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aは、H又はC1-3アルキルであり、
Zは、以下の式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVI)、式(XXVII)、式(XXVIII)及び式(XXIX)からなる群から選択される基であり、
環Bは、ベンゼン環又は6員のヘテロ環であり、
環Hyは、5員又は6員のヘテロ環であり、
RZ1は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、-O-(C1-3アルキル)、-NRZ4 2、-CN、-CONRZ4 2、又は、-NRZ4CORZ5であり、
RZ2は、H又はC1-3アルキルであり、
RZ3は、H又はC1-3アルキルであり、
RZ4は、同一又は互いに異なって、それぞれH又はC1-3アルキルであり、
RZ5は、C1-3アルキルであり、
なお、Lは上記式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXVI）、式（XXVIII）及び式（XXIX）の環Bに、式（XXIV）及び式（XXV）のベンゼン環に、並びに式（XXVII）の環Hyに結合し、
ｒは、1又は2であり、
Gは、N又はCHであり、
ただし、GがNの場合、Zは上記式（XVIII）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXVI）、式（XXVII）又は式（XXIX）である。）
（１７－１）
式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩。
（式中、
TPBは、RASタンパクへの結合能を有する基であり、
Lは、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFは、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aは、H又はC1-3アルキルであり、
Zは、以下の式(XVIII)、式(XIX)、式(XX)、式(XXI)、式(XXII)、式(XXIII)、式(XXIV)、式(XXV)、式(XXVI)、式(XXVII)、式(XXVIII)及び式(XXIX)からなる群から選択される基であり、
環Bは、ベンゼン環又は6員のヘテロ環であり、
環Hyは、5員又は6員のヘテロ環であり、
RZ1は、H、C1-3アルキル、ハロゲン、-O-(C1-3アルキル)、-NRZ4 2、-CN、-CONRZ4 2、又は、-NRZ4CORZ5であり、
RZ2は、H又はC1-3アルキルであり、
RZ3は、H又はC1-3アルキルであり、
RZ4は、同一又は互いに異なって、それぞれH又はC1-3アルキルであり、
RZ5は、C1-3アルキルであり、
なお、Lは上記式（XVIII）、式（XIX）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXVI）、式（XXVIII）及び式（XXIX）の環Bに、式（XXIV）及び式（XXV）のベンゼン環に、並びに式（XXVII）の環Hyに結合し、
ｒは、1又は2であり、
Gは、N又はCHであり、
ただし、GがNの場合、Zは上記式（XVIII）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXVI）、式（XXVII）又は式（XXIX）である。）
（１７－２）
TPBが、以下の式（I-II）であり、
式中、A、RA、E、X1、RX1、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、RN1、RN2、R3ｊ、X2、X3、X4、ｎ1、ｐ、ｑ、R4及びYは、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
Zが、式（XXVII）のうち、以下の式(XXVII-1)であり、
E1及びE2が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、ただしE1とE2は同時にCHにはならず、
GはNである、
上記（１７－１）に記載の化合物又はその塩。
（１７－３）
TPBが、以下の式（I-III）であり、
式中、A、RA、E、X1、RX1、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、RN1、RN2、R3ｊ、X2、X3、X4、ｎ1、ｐ、ｑ及びYは、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R5が、H、CONR6R7、又は下記式（I-V）、式（I-VI）、式（I-VII）、式（I-VIII）、式（I-IX）、式（I-X）、式（I-XI）、式（I-XII）、式（I-XIII）、式（I-XIV）、式（I-XV）及び式（I-XVI）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが、同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6及びR7が、同一又は互いに異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一体になって４員～６員飽和ヘテロ環基を形成し、当該４員～６員飽和ヘテロ環基は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R4Lが、置換されていてもよいC1-6アルキレン又は、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基であり、
Zが、式（XXVII）のうち、以下の式(XXVII-1)であり、
E1及びE2が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、ただしE1とE2は同時にCHにはならず、
GはNである、
上記（１７－１）に記載の化合物又はその塩。
（１７－３－１）
TPBが、以下の式（I-III-1）であり、
式中、A、RA、E、X1、RX1、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R2、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、RN1、RN2、R3ｊ、X2、X3、X4、ｎ1、ｐ及びｑは、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R8が、H、ハロゲン、-O-C1-3アルキル、又は、-O-CH2-Y-R5であり、
Yが、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R5が、H、CONR6R7、又は下記式（I-V）、式（I-VI）、式（I-VII）、式（I-VIII）、式（I-IX）、式（I-X）、式（I-XI）、式（I-XII）、式（I-XIII）、式（I-XIV）、式（I-XV）及び式（I-XVI）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが、同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6及びR7が、同一又は互いに異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一体になって４員～６員飽和ヘテロ環基を形成し、当該４員～６員飽和ヘテロ環基は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R4Lが、置換されていてもよいC1-6アルキレン又は、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基であり、
Zが、式（XXVII）のうち、以下の式(XXVII-1)であり、
E1及びE2が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、ただしE1とE2は同時にCHにはならず、
GはNである、
上記（１７－１）に記載の化合物又はその塩。
（１７－４）
TPBが、以下の式（I-IV）であり、
式中、A、RA、E、X1、RX1、R2、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、RN1、RN2、R3ｊ、X2、X3、X4、ｎ1、ｐ、ｑ、R4及びYは、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R5が、H、CONR6R7、又は下記式（I-V）、式（I-VI）、式（I-VII）、式（I-VIII）、式（I-IX）、式（I-X）、式（I-XI）、式（I-XII）、式（I-XIII）、式（I-XIV）、式（I-XV）及び式（I-XVI）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが、同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6及びR7が、同一又は互いに異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一体になって４員～６員飽和ヘテロ環基を形成し、当該４員～６員飽和ヘテロ環基は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R1Lが、下記式（II-I）、式（III-I）、式（IV-I）、式（V-I）、式（VI-I）又は式（VII-I）であり、
R1aL及びR1bLが、同一又は互いに異なって、H、メチル、F、Cl又はLとの結合手であり、
R1cLが、F、Cl、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はLとの結合手であり、
R1dLが、H、メチル、エチル、F、Cl、-C≡C-H又はLとの結合手であり、
R1LLが、H又はLとの結合手であり、
ただし、Lとの結合手は、上記式（II-I）、式（III-I）、式（IV-I）、式（V-I）、式（VI-I）又は式（VII-I）にそれぞれ１つのみ存在し、
Zが、式（XXVII）のうち、以下の式(XXVII-1)であり、
E1及びE2が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、ただしE1とE2は同時にCHにはならず、
GはNである、
上記（１７－１）に記載の化合物又はその塩。
（１７－４－１）
TPBが、以下の式（I-IV-1）であり、
式中、A、RA、E、X1、RX1、R2、R3、R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、RN1、RN2、R3ｊ、X2、X3、X4、ｎ1、ｐ、ｑ及びR4は、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R8が、H、ハロゲン、-O-C1-3アルキル、又は、-O-CH2-Y-R5であり、
Yが、式（Ｉ）中の定義と同一であり、
R5が、H、CONR6R7、又は下記式（I-V）、式（I-VI）、式（I-VII）、式（I-VIII）、式（I-IX）、式（I-X）、式（I-XI）、式（I-XII）、式（I-XIII）、式（I-XIV）、式（I-XV）及び式（I-XVI）からなる群より選択される基であり、
R5a及びR5bが、同一又は互いに異なって、H、置換されていてもよいC1-3アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいオキサゾリル、チアゾリル又はピラジニルであり、
R6及びR7が、同一又は互いに異なって、H又は置換されていてもよいC1-6アルキルであり、若しくは、R6及びR7は、それらが結合している窒素原子と一体になって４員～６員飽和ヘテロ環基を形成し、当該４員～６員飽和ヘテロ環基は置換されていてもよいC1-6アルキルで置換されていてもよく、
R1Lが、下記式（II-I）、式（III-I）、式（IV-I）、式（V-I）、式（VI-I）又は式（VII-I）であり、
R1aLが、同一又は互いに異なって、H、メチル、F、Cl又はLとの結合手であり、
R1bLが、H、メチル、F、Cl又はLとの結合手であり、
R1cLが、F、Cl、メチル、エチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル又はLとの結合手であり、
R1dLが、H、メチル、エチル、F、Cl、-C≡C-H又はLとの結合手であり、
R1LLが、同一又は互いに異なって、H又はLとの結合手であり、
ただし、Lとの結合手は、上記式（II-I）、式（III-I）、式（IV-I）、式（V-I）、式（VI-I）又は式（VII-I）にそれぞれ１つのみ存在し、
Zが、式（XXVII）のうち、以下の式(XXVII-1)であり、
E1及びE2が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、ただしE1とE2は同時にCHにはならず、
GはNである、
上記（１７－１）に記載の化合物又はその塩。
（１７－５－０）
TPBが、標的タンパクへの結合能を有する基であり、
Lが、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFが、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aが、H又はC1-3アルキルであり、
Zが、式（XXVII）のうち以下の式(XXVII-1)であり、
E1及びE2が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、ただしE1とE2は同時にCHにはならず、
Gが、Nである、上記（１７－０）に記載の化合物又はその塩。
（１７－５）
TPBが、RASタンパクへの結合能を有する基であり、
Lが、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFが、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aが、H又はC1-3アルキルであり、
Zが、式（XXVII）のうち以下の式(XXVII-1)であり、
E1及びE2が、同一又は互いに異なって、CH又はNであり、ただしE1とE2は同時にCHにはならず、
Gが、Nである、上記（１７－１）に記載の化合物又はその塩。
（１７－６－０）
TPBが、標的タンパクへの結合能を有する基であり、
Lが、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFが、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aが、H又はC1-3アルキルであり、
Zが、式（XXVII）のうち以下の式(XXVII-1)であり、
E1がCHであり、E2がNであり、
Gが、Nである、上記（１７－０）に記載の化合物又はその塩。
（１７－６）
TPBが、RASタンパクへの結合能を有する基であり、
Lが、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFが、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aが、H又はC1-3アルキルであり、
Zが、式（XXVII）のうち以下の式(XXVII-1)であり、
E1がCHであり、E2がNであり、
Gが、Nである、上記（１７－１）に記載の化合物又はその塩。
（１７－７－０）
TPBが、標的タンパクへの結合能を有する基であり、
Lが、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFが、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aが、H又はC1-3アルキルであり、
Zが、式（XXVII）のうち以下の式(XXVII-1)であり、
E1がNであり、E2がCHであり、
Gが、Nである、上記（１７－０）に記載の化合物又はその塩。
（１７－７）
TPBが、RASタンパクへの結合能を有する基であり、
Lが、-(LA-LB-LC-LD-LE-LF)-であり、
LA、LB、LC、LD、LE及びLFが、同一又は互いに異なって、結合、-O-、-NRL1A-、置換されていてもよい飽和ヘテロ環の二価基、置換されていてもよいC1-3アルキレン、置換されていてもよいC3-6シクロアルキレン、C1-3アルキルで置換されていてもよいC2-3アルキンジイル及びC=Oからなる群から選択される基であり、
RL1Aが、H又はC1-3アルキルであり、
Zが、式（XXVII）のうち以下の式(XXVII-1)であり、
E1がNであり、E2がCHであり、
Gが、Nである、上記（１７－１）に記載の化合物又はその塩。
式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、若しくはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づくジアステレオマーが存在しうる。本発明は、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物のジアステレオマーの分離されたもの、若しくはそれらの混合物も包含する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。例えば、P. Heinrich Stahl著、Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use、Wiley-VCH、2008年に記載の塩が挙げられる。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン、リシン、オルニチン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。
また、本発明は、製薬学的に許容される、1以上の放射性又は非放射性の同位体でラベルされた式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩を全て包含する。本発明化合物の同位体ラベルに使用される好適な同位体の例としては、水素（2H及び3H等）、炭素（11C、13C及び14C等）、窒素（13N及び15N等）、酸素（15O, 17O 及び18O等）、フッ素（18F等）、塩素（36Cl等）、ヨウ素（123I及び125I等）、硫黄（35S等）の同位体が包まれる。
同位体でラベルされた本願発明の化合物、薬物及び／又は基質の組織分布研究等の研究等に使用しうる。例えば、トリチウム（3H）、炭素１４（14C）等の放射性同位体は、ラベルの容易さ及び検出の簡便さから、本目的で使用しうる。
より重い同位体への置換、例えば、水素の重水素（2H）への置換は、代謝安定性が向上することにより治療上有利（例えば、in vivoでの半減期の増加、必要用量の減少、薬物相互作用の減少）な場合がある。
陽電子放出同位体（11C, 18F, 15O及び13N等）への置換は、基質受容体占有率を試験するためにポジトロン断層法（PET）試験で使用しうる。
本発明の同位体でラベルされた化合物は、一般的に、当業者に知られた従来の手法により、又は、ラベルされていない試薬の代わりに同位体ラベルされた適切な試薬を用いて、実施例又は製造例と同様の製法等により製造することができる。
（製造法）
式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造若しくは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なった後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
本明細書において、以下の略号を用いることがある。
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DMAc：N,N-ジメチルアセトアミド、THF：テトラヒドロフラン、MeCN：アセトニトリル、MeOH：メタノール、EtOH：エタノール、iPrOH又はIPA：イソプロピルアルコール、tBuOH：tert-ブタノール、DOX：1,4-ジオキサン、DMSO：ジメチルスルホキシド、Et3N又はTEA：トリエチルアミン、DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン、tBuOK：カリウムtert-ブトキシド、tBuONa：ナトリウムtert-ブトキシド、PdCl2(dppf)・CH2Cl2：[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド・ジクロロメタン付加物、Pd/C：パラジウム担持炭素、PyBOP：(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸、PyAOP：(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロリン酸、SFC：超臨界流体クロマトグラフィー、NMM：N-メチルモルホリン、CDI：1,1'-カルボニルジイミダゾール、HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、DABCO：1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、TFA：トリフルオロ酢酸、DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、TBAF：フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム、Pd(t-Bu3P)2：ビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、XPhos：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、NMP：N-メチル-2-ピロリドン、mCPBA：m-クロロ過安息香酸、RuPhos：2-ジシクロへキシルホスフィノ-2′,6′-ジイソプロポキシビフェニル、RuPhos Pd G3：(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホン酸塩、PdCl2(PPh3)2：ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、DMP：デス-マーチンペルヨージナン、EPhos：ジシクロヘキシル(3-イソプロポキシ-2′,4′,6′-トリイソプロピル-[1,1′-ビフェニル]-2-イル)ホスファン、Ephos Pd G4：[ジシクロヘキシル[3-(1-メチルエトキシ)-2′,4′,6′-トリス(1-メチルエチル)[1,1′-ビフェニル]-2-イル]ホスフィン-κP](メタンスルホナト-κO)[2′-(メチルアミノ-κN)[1,1′-ビフェニル]-2-イル-κC]パラジウム(II)、XPhos：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル、LHMDS：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、KHMDS：カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、LAH：水素化リチウムアルミニウム、HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、EDC・HCl：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、EtOAc: 酢酸エチル、AcOH：酢酸、TfOH：トリフルオロメタンスルホン酸、TMEDA：N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン、SPhos:ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、ODS: オクタデシルシリル、MW：マイクロウェーブ。
（製造方法１）
（式中、-LCF-は-L-中に含まれる-LC-LD-LE-LF-であることを示す。以下同じ。）
本製法は、式（I）の化合物のうち、AがNであり、-L-に含まれる-LA-がCO、-LB-が-N(RL１A)-若しくは置換されていてもよい窒素原子を１～２個含む飽和ヘテロ環の二価基であり、-LC-LD-LE-LF-が-LCF-であり、RL１AはH若しくはC1-3アルキルである、式（I-1）の化合物の製造方法である。
本反応は、化合物（１）と化合物（２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌することによりアミド化合物を得る反応である。溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、PyBOP、HATU、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド又はその塩酸塩（EDC・HCl）、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)、CDI、ジフェニルリン酸アジド (DPPA)、PyAOP等が挙げられる。添加剤（例えばHOBtやジメチルアミノピリジン）を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物（１）を反応性誘導体へ変換した後にアシル化反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（２）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～120℃で行うことができる。
[文献]
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
（製造方法２）
（PG71は、R1に含まれるNHの保護基を示し、R11は、R1に含まれるNHからHが脱離した二価基を示す。以下同じ。）
本製法は、式（I）の化合物の別の製造方法である。
式（I）の化合物は、化合物（３）を脱保護反応に付すことによっても得ることができる。ここで示す保護基の例には、tert-ブトキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル基、メトキシメチル基、ジメチルメタンジイル基、tert-ブチルスルフィニル基等が挙げられる。
本脱保護反応は、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、MeOH、EtOH等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、MeCN又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。脱保護試薬の例としては、特に限定はされないが、塩化水素（DOX溶液） 、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の酸が挙げられる。
保護基を選択することで、接触水素化反応により脱保護を行うこともできる。保護基の例には、ベンジル基、p-メトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。また、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム等のフッ化物イオン源により脱保護を行うこともできる。保護基の例には、tert-ブチル（ジメチル）シリル基、（トリメチルシリル）エトキシメチル基等が挙げられる。さらに、塩基性条件で脱保護可能な保護基の例には、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等が挙げられる。
参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年
A. R. Katritzky及びR. J. K. Taylor著、「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」、第2巻、Elsevier Pergamon、2005年
（製造方法３）
本製法は化合物（４）と化合物（５）との反応により、式（I）の化合物のうち、AがN、EがCHである式（I-2）の化合物を製造する方法である。
本反応は、化合物（４）と化合物（５）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、PyBOP、HATU、CDI、PyAOP等が挙げられる。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、若しくは炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、化合物（４）を、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のクロロ化試薬を用いて化合物（４）の4位の水酸基がクロロ基に変換された反応性誘導体へ変換後、TEA、DIPEA、ピリジンのような有機塩基、又は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウムのような無機塩基存在下で化合物（５）を加えることによっても、式（I-2）の化合物を得ることができる。これらの反応性誘導体と化合物（５）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-20℃～120℃で行うことができる。
（製造方法４）
本製法は、化合物（１１５）を第一工程で酸化反応に付した後、第二工程で化合物（１８）と反応させることで、式（I）の化合物のうち、AがN、EがCHである式（I-2）の化合物を製造する第二の方法である。
本反応の第一工程では、後述する原料合成１の第七工程と同様の条件で酸化反応を行うことができる。
第二工程では、後述する原料合成１の第三工程と同様の条件で、化合物（１８）とのイプソ置換反応を行うことで、式（I-2）の化合物を製造することができる。
（原料合成１）
（式中、LG2、LG4、LG6、LG7、LG8及びLG81は同一又は互いに異なって、それぞれ脱離基を示す。PG4は、OHの保護基、PG7及びPG71は、それぞれR1に含まれるNHの保護基、R11は、R1に含まれるNHからHが脱離した二価基、PG8は接触水素化反応条件により脱保護可能な保護基、PG81は、COOHの保護基を示す。また、PG4、PG7、PG71、PG8及びPG81は、異なる脱保護条件で脱保護できる保護基をそれぞれ選択し、段階的に脱保護を行うこともできる。RLG2はC1-12アルキル基を、BLGはボロン酸基、ボロン酸ピナコールエステル基などのボロン酸の保護基により保護されたボロン酸基、又はトリフルオロホウ酸塩基（以下、ボロン酸基等と記載する場合がある）を示す。ここで示す脱離基の例には、Cl、Br、I、メタンスルホニルオキシ基、 p-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。以下同じ。）
本製法は、製造方法１の原料化合物である、化合物（１）のうち、AがN、EがCHである化合物（１）－１を製造する第１の方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（６）から化合物（７）を製造する方法である。
本反応は、化合物（６）を冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、アルコール類、アセトン、DMFやTHF等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。本反応に用いられる試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等が挙げられる。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, p.1378-1382.
（第二工程）
本工程は化合物（７）の水酸基を保護基により保護することにより化合物（８）を製造する方法である。
一例としてtert-ブチル基により保護する場合、本反応は、化合物（７）をtert-ブチル保護試薬の存在下、冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、tBuOHやDMF等が挙げられる。tert-ブチル保護試薬の例としては、特に限定はされないが、イソブテン、2-tert-ブチル-1,3-ジイソプロピルイソ尿素等が挙げられる。
また、化合物（８）は化合物（７）とtBuOHとの脱水縮合反応によっても製造しうる。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
P. G. M. Wuts及びT. W. Greene著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、John Wiley & Sons Inc.、2014年
Org. Lett., 2012, 14, 17, p.4678-4681
（第三工程）
本工程は化合物（８）と化合物（９）であるRLG2-SHとのイプソ置換反応により化合物（１０）を製造する方法である。
ここで用いられるRLG2-SHの例としては、C1-12アルキルチオール、例えばエタンチオール、ドデカンチオールが挙げられる。
本反応は、化合物（８）と化合物（９）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMAc、DMSO、酢酸エチル、MeCN、NMP及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA、NMM、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、tBuOK、KHMDS等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第四工程）
本工程は化合物（１０）と化合物（１１）であるPG8-OHとのイプソ置換反応により化合物（１２）を製造する方法である。ここで用いられるPG8-OHの例としては、ベンジルアルコール、ｐ－メトキシベンジルアルコール及び1-フェニルエタノール等が挙げられる。
反応条件は本原料合成１の第三工程と同様である。
（第五工程）
本工程は化合物（１２）と化合物（１３）であるR2－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により、化合物（１４）を製造する方法である。
ここで用いられるボロン酸基等の例としては、特に限定はされないが、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、ボロン酸ピナコールエステル基、トリオールボレート塩基、トリフルオロホウ酸塩基等が挙げられる。
本反応は、化合物（１２）とR2－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下、好ましくは、20℃から140℃で、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、MeOH、EtOH、イソプロピルアルコール、ブタノール、アミルアルコール等のアルコール類、DMF、DMSO、MeCN、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、水及びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、Pd2(dba)3、RuPhos Pd G3、酢酸パラジウム(II)等が挙げられる。SPhos、RuPhos、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等の配位子の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、混合物をマイクロ波照射により加熱することが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, p.4685-4696
Org. Lett. 2011, 13, p.3948-3951
Org. Lett. 2012, 14, p.1278-1281
また、LG6がハロゲンの場合、化合物（１２）のPd触媒と還元剤を用いる脱ハロゲン化反応により、化合物（１４）（ここでR2は水素）を製造しうる。
〔文献〕
J. Org. Chem., 1977, 42, p.3491-3494
Tetrahedron Letters 2013, 54, 5207-5210
（第六工程）
本工程は化合物（１４）と化合物（１５）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（１６）を製造する方法である。
反応条件は本原料合成１の第五工程と同様である。
なお、化合物（１６）が軸不斉を有する場合、立体異性体の混合物として得られるが、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
（第七工程）
本工程は化合物（１６）の酸化反応により化合物（１７）を製造する方法である。
本反応は、化合物（１６）を反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは、-20℃から80℃で、通常0.1時間から3日間、等量若しくは過剰量の酸化剤で処理する。本反応においては、ｍ-クロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、次亜塩素酸ナトリウム、又は過酸化水素を用いた酸化が好適に用いられる。溶媒の例としては、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。他の酸化剤の例としては、クメンヒドロペルオキシド、オキソン、活性二酸化マンガン、クロム酸、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。
[文献]
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第17巻、丸善、2004年
なお、化合物（１７）が軸不斉を有する場合、立体異性体の混合物として得られることがあるが、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割、キラルカラムを用いたSFCによる分割等を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
（第八工程）
本工程は化合物（１７）と化合物（１８）とのイプソ置換反応により化合物（１９）を製造する方法である。
反応条件は本原料合成１の第三工程と同様である。
（第九工程）
本工程は化合物（１９）の接触水素化反応による脱保護を行うことにより化合物（２０）を製造する方法である。
本反応は、化合物（１９）を水素雰囲気下、常圧から加圧下で、MeOH、EtOH、酢酸エチル、THF等の反応に不活性な溶媒中、金属触媒存在下で、冷却下から加熱下、好ましくは室温で、1時間～5日間撹拌することにより行うことができる。金属触媒としては、Pd/C、パラジウム黒等のパラジウム触媒、白金板、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒等が用いられる。また、PG4及びPG7の保護基が脱保護されてしまうことを防ぐために、NaHCO3等の無機塩基を加えることで、反応に好適な場合がある。
（第十工程）
本工程は化合物（２０）と化合物（２１）より化合物（２２）を製造する方法である。
本反応は、化合物（２０）と化合物（２１）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間から5日間反応させることにより行われる。ここで用いられる溶媒としては、特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、MeOH、EtOH等のアルコール類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、特に限定されないが、例えばTEA、DIPEA、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、n-ブチルリチウム、tBuOK等の有機塩基、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが有利な場合がある。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第14巻、丸善、2005年
また、化合物（２１）は、LG81に相当する部分がヒドロキシ基である化合物をハロゲン化することによりLG81がハロゲンである化合物を製造することができる。ここで用いられるハロゲン化剤の例としては、特に限定されないが、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、臭化水素酸、三臭化リン等が挙げられる。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
日本化学会編、「実験化学講座」、第5版、第13巻、丸善、2004年
さらに化合物（２１）は、LG81に相当する部分がヒドロキシ基である化合物を塩基の存在下、スルホニル化することによりLG81がスルホニルオキシ基である化合物を製造することができる。ここで用いられるスルホニル化試薬の例としては、特に限定されないが、例えばメタンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物等が挙げられる。塩基の例としては、特に限定されないが、例えばTEA、DIPEA、ピリジン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
Synthesis 1999, 9, p.1633-1636
（第十一工程）
本工程は化合物（２２）の保護基であるPG4及びPG7の脱保護を行い、さらにR11に含まれる脱保護されたNH基を別の保護基PG71で保護することにより、化合物（２３）を製造する方法である。
反応条件は製造方法２に記載の工程と同様の条件を用いて、化合物（２２）及び脱保護試薬に加え、NH基をPG71基で保護するための保護試薬を加えることで反応を行うことができる。
（第十二工程）
本工程は化合物（２３）と化合物（５）との反応により化合物（２４）を製造する方法である。
反応条件は、製造方法３と同様である。
（第十三工程）
本工程は化合物（２４）を脱保護反応に付すことにより化合物（１）を製造する方法である。
反応条件は製造方法２に記載の工程と同様である。
（原料合成２）
（式中、PG82はC1-3アルキル基を示す。以下同じ。）
本製法は、製造方法２の原料化合物である化合物（３）のうち、AがNであり、-L-のうち、-LA-がCO、-LB-が-N(RL１A)-若しくは置換されていてもよい窒素原子を１～２個含む飽和ヘテロ環の二価基であり、-LC-LD-LE-LF-が-LCF-であって、RL１AはH若しくはC1-3アルキルである、化合物（３－１）を製造する第１の方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（２５）と化合物（５）との反応により化合物（２６）を製造する方法である。
反応条件は製造方法３と同様である。
（第二工程）
本工程は化合物（２６）を、塩基性条件下、加水分解することにより化合物（２７）を製造する方法である。
本反応は、化合物（２６）を冷却下から加熱還流下、通常0.1時間から5日間撹拌することによって行われる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、アルコール類、アセトン、DMFやTHF等が挙げられる。また、上記溶媒と水との混合溶媒にすることで反応に好適な場合がある。加水分解試薬の例としては、特に限定はされないが、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化トリメチルすず等が挙げられる。
本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」16巻(2005年)(丸善)
Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, p.1378-1382.
（第三工程）
本工程は化合物（２７）と化合物（２）とをアミド化反応に付すことにより化合物（３－１）を製造する方法である。
反応条件は製造方法１に記載の工程と同様である。
（原料合成３）
本製法は、製造方法２の原料化合物である化合物（３）のうち、AがNであり、-L-のうち、-LA-がCO、-LB-が-N(R１A)-若しくは置換されていてもよい窒素原子を１～２個含む飽和ヘテロ環の二価基であり、-LC-LD-LE-LF-が-LCF-であって、RL１AはH若しくはC1-6アルキルである、化合物（３－１）を製造する第２の方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（２０）と化合物（２８）より化合物（２９）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第十工程と同様である。
（第二工程）
本工程は化合物（２９）を脱保護反応に付すことにより化合物（３０）を製造する方法である。
反応条件は原料合成２の第二工程と同様である。
（第三工程）
本工程は化合物（３０）と化合物（２）とをアミド化反応に付すことにより化合物（３１）を製造する方法である。
反応条件は製造方法１に記載の工程と同様である。
（第四工程）
本工程は化合物（３１）の保護基であるPG4及びPG7の脱保護を行い、さらにR11に含まれる脱保護されたNH基を別の保護基PG71で保護することにより、化合物（３２）を製造する方法である。
反応条件は製造方法２に記載の工程と同様の条件を用いて、化合物（３１）及び脱保護試薬に加え、NH基をPG71基で保護するための保護試薬を加えることで反応を行うことができる。
（第五工程）
本工程は化合物（３２）と化合物（５）との反応により化合物（３－１）を製造する方法である。
反応条件は製造方法３と同様である。
（原料合成４）
（式中、-L’-は、-L-に含まれる-LA-LB-LC-LD-を示し、PG83は、L’に結合するNHの保護基を示す。ここでRL’は、H又はC1-3アルキルであるか、若しくは隣接する窒素原子及びL’と一体となって、窒素原子を１～２個含む飽和ヘテロ環の二価基を形成してもよい。）
本製法は製造方法３の原料化合物である化合物（４）のうち、-L-に含まれる-LE-が-N(RL’)-であり、－LF-が-CH2-である化合物（４－１）を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（２０）と化合物（３３）より化合物（３４）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第十工程と同様である。
（第二工程）
本工程は化合物（３４）を脱保護反応に付すことにより化合物（３５）を製造する方法である。
反応条件は製造方法２に記載の工程と同様である。
（第三工程）
本工程は化合物（３５）と化合物（３６）から、-RZが-CHOの場合は還元的アミノ化反応により、また、-RZが-CH2-LG81の場合はアルキル化反応により、それぞれ化合物（４－１）を得る工程である。
-RZが-CHOの場合、化合物（３５）と化合物（３６）とを、同当量もしくは一方を過剰当量用い、還元剤及び酢酸存在下、反応に不活性な溶媒中、氷冷下から室温にて、通常1時間から5日間攪拌することにより行われる。ここで用いられる還元剤の例としては、特に限定はされないが、NaBH(OAc)3、2-ピコリンボラン、NaBH3CN等が挙げられる。ここで用いられる溶媒としては特に限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、THF、ジエチルエーテル、DOX等のエーテル系溶媒、MeOH、EtOH等のアルコール系溶媒又はMeCN等が用いられる。
-RZが-CH2-LG81の場合の反応条件は、原料合成１の第十工程と同様である。
（原料合成５）
（式中、PG41はNHの保護基を示し、R31は、R3a-N(R3b)CO-、R3c-OCO-又はR3d-CO-を示す。）
本製法は、製造方法１の原料化合物である化合物（１）のうち、EがCH、R3が式（VIII）、式（IX）又は式（X）であって、X3がOである化合物（５２）を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（６）と化合物（９）であるRLG2-SHとのイプソ置換反応により化合物（３７）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第三工程と同様である。
（第二工程）
本工程は化合物（３７）と化合物（１１）とのイプソ置換反応により化合物（３８）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第四工程と同様である。
（第三工程）
本工程は化合物（３８）と保護基PG41で保護されたアミノ基を有する化合物（３９）とのイプソ置換反応により化合物（４０）を製造する方法である。
本反応は、化合物（３８）と化合物（３９）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、若しくは炭酸セシウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第四工程）
本工程は化合物（４０）と化合物（１３）であるR2－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により、化合物（４１）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第五工程と同様である。
（第五工程）
本工程は化合物（４１）と化合物（１５）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（４２）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第五工程と同様である。
なお、化合物（４２）が軸不斉を有する場合、立体異性体の混合物として得られるが、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
（第六工程）
本工程は化合物（４２）の酸化反応により化合物（４３）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第七工程と同様である。
なお、化合物（４３）が軸不斉を有する場合、立体異性体の混合物として得られることがあるが、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割、キラルカラムを用いたSFCによる分割等を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
（第七工程）
本工程は化合物（４３）と化合物（１８）とのイプソ置換反応により化合物（４４）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第三工程と同様である。
（第八工程）
本工程は化合物（４４）の接触水素化反応による脱保護を行うことにより化合物（４５）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第九工程と同様である。
（第九工程）
本工程は化合物（４５）と化合物（２１）より化合物（４６）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第十工程と同様である。
（第十工程）
本工程は化合物（４６）を脱保護反応に付すことにより化合物（４７）を製造する方法である。
反応条件は製造方法２に記載の工程と同様である。
（第十一工程）
本工程は化合物（４７）に対して、化合物（４８）を用いたウレア化反応、化合物（４９）を用いたカルバメート化反応、化合物（５０）を用いたアミド化反応により、化合物（５１）を得る工程である。
化合物（４８）を用いたウレア化反応及び、化合物（４９）を用いたカルバメート化反応は、化合物（４７）に対して、化合物（４８）又は化合物（４９）を等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から60℃において、通常0.1時間から5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定されないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF、DOX等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、酢酸エチル、MeCN、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、CDI、トリホスゲン、炭酸ビス(4-ニトロフェニル)、クロロギ酸4-ニトロフェニル等が挙げられる。添加剤（例えばHOBtやジメチルアミノピリジン）を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
化合物（５０）を用いたアミド化反応の反応条件は、製造方法１に記載の工程と同様である。
（第十二工程）
本工程は化合物（５１）を脱保護反応に付すことにより化合物（５２）を製造する方法である。
反応条件は製造方法２に記載の工程と同様である。
（原料合成６）
本製法は、製造方法１の原料化合物である化合物（１）のうち、AがN、EがCHである、化合物（１）-１を製造する第２の方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（１７）の接触水素化反応による脱保護を行うことにより化合物（５３）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第九工程と同様である。
（第二工程）
本工程は化合物（５３）と化合物（２１）より化合物（５４）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第十工程と同様である。
（第三工程）
本工程は化合物（５４）と化合物（１８）とのイプソ置換反応により化合物（５５）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第三工程と同様である。
また、本工程で化合物（５５）を単離せずに第四工程の反応を行うこともできる。
（第四工程）
本工程は化合物（５５）を脱保護反応に付すことにより化合物（５６）を製造する方法である。
反応条件は製造方法２に記載の工程と同様の条件を用いて、化合物（５５）及び脱保護試薬に加え、NH基をPG71基で保護するためのジヒドロピラン等の保護試薬を加えることで反応を行うことができる。
（第五工程）
本工程は化合物（５６）と化合物（５）との反応により化合物（５７）を製造する方法である。
反応条件は製造方法３と同様である。
（第六工程）
本工程は化合物（５７）を脱保護反応に付すことにより化合物（１）－１を製造する方法である。
反応条件は製造方法２に記載の工程と同様である。
（原料合成７）
本製法は、製造方法２の原料化合物である化合物（３）のうち、AがNであり、-L-に含まれる-LA-がCO、-LB-が-N(RL１A)-若しくは置換されていてもよい窒素原子を１～２個含む飽和ヘテロ環の二価基であり、-LC-LD-LE-LF-が-LCF-であり、RL１AはH若しくはC1-6アルキルである、化合物（６１）を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（２９）を脱保護反応に付すことにより化合物（５８）を製造する方法である。
反応条件は製造方法２に記載の工程と同様である。
（第二工程）
本工程は化合物（５８）と化合物（５）との反応により化合物（５９）を製造する方法である。
反応条件は製造方法３と同様である。
（第三工程）
本工程は化合物（５９）を脱保護反応に付すことにより化合物（６０）を製造する方法である。
反応条件は原料合成２の第二工程と同様である。
（第四工程）
本工程は化合物（６０）と化合物（２）とをアミド化反応に付すことにより化合物（６１）を製造する方法である。
反応条件は製造方法１に記載の工程と同様である。
（原料合成８）
本製法は、製造方法４の原料化合物である化合物（６９）を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は化合物（３８）と化合物（５）とのイプソ置換反応により化合物（６２）を製造する方法である。
反応条件は原料合成５の第三工程と同様である。
（第二工程）
本工程は化合物（６２）と化合物（１３）であるR2－ボロン酸基等からなるボロン酸誘導体との鈴木-宮浦カップリング反応により、化合物（６３）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第五工程と同様である。
（第三工程）
本工程は化合物（６３）と化合物（１５）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（６４）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第五工程と同様である。
なお、化合物（６４）が軸不斉を有する場合、立体異性体の混合物として得られるが、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
（第四工程）
本工程は化合物（６４）の酸化反応により化合物（６５）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第七工程と同様である。
なお、化合物（６５）が軸不斉を有する場合、立体異性体の混合物として得られることがあるが、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割、キラルカラムを用いたSFCによる分割等を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
（第五工程）
本工程は化合物（６５）と化合物（１８）とのイプソ置換反応により化合物（６６）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第三工程と同様である。
（第六工程）
本工程は化合物（６６）の接触水素化反応による脱保護を行うことにより化合物（６７）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第九工程と同様である。
（第七工程）
本工程は化合物（６７）と化合物（２１）より化合物（６８）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第十工程と同様である。
（第八工程）
本工程は化合物（６８）を脱保護反応に付すことにより化合物（６９）を製造する方法である。
反応条件は製造方法２に記載の工程と同様である。
（原料合成９）
本製法は、製造方法１の原料化合物である化合物（１）のうち、AがN、EがCHである、化合物（１）-１を製造する第３の方法である。
（第一工程）
本工程は、化合物（１４）の酸化反応により化合物（７０）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第七工程と同様である。
（第二工程）
本工程は、化合物（７０）と化合物（１８）とのイプソ置換反応により、化合物（７１）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第三工程と同様である。
（第三工程）
本工程は、化合物（７１）の脱保護反応により、化合物（７２）を製造する方法である。
反応条件は製造方法２と同様である。
（第四工程）
本工程は化合物（７２）と化合物（５）との反応により化合物（７３）を製造する方法である。
反応条件は、製造方法３と同様である。
（第五工程）
本工程は化合物（７３）と化合物（１５）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（７４）を製造する方法である。
反応条件は本原料合成１の第五工程と同様である。
なお、化合物（７４）が軸不斉を有する場合、立体異性体の混合物として得られるが、通常の分割操作、例えばODSカラムクロマトグラフィーやシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いた分割を行うことによりそれぞれの立体異性体を単離することができる。
（第六工程）
本工程は化合物（７４）の接触水素化反応による脱保護を行うことにより化合物（７５）を製造する方法である。
反応条件は、原料合成１の第九工程と同様である。
（第七工程）
本工程は化合物（７５）と化合物（２１）より化合物（７６）を製造する方法である。
反応条件は、原料合成１の第十工程と同様である。
（第八工程）
本工程は化合物（７６）を脱保護反応に付すことにより化合物（１）-１を製造する方法である。
反応条件は製造方法２に記載の工程と同様である。
（原料合成１０）
（式中、LGCBは脱離基を示し、PGCBはL2中に含まれるNHの保護基を示す。）
本製法は、製造方法１の原料化合物である化合物（２）のうち、-L2-が置換されていてもよい窒素原子を２個含む飽和ヘテロ環の二価基であり、-L35-が-CH2-である、化合物（２－１）を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は、化合物（７７）と化合物（７８）との鈴木-宮浦カップリング反応により化合物（７９）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１の第五工程と同様である。
（第二工程）
本工程は、化合物（７９）からアルデヒド体である化合物（８０）を製造する方法である。
本反応は、有機塩基存在下、反応に不活性な溶媒中に化合物（７９）と四酸化オスミウムとを冷却下から室温において反応させることにより、対応する1,2-ジオール化合物を得たのちに、反応混合物に過ヨウ素酸類を加えることにより、当該1,2-ジオールを酸化することで、アルデヒド体である化合物（８０）を得る反応である。ここで用いられる溶媒としては、tBuOH等のアルコール類、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトン、及びそれらと水との混合溶媒等が挙げられる。また、ここで用いられる有機塩基としては、ピリジン、2,6-ルチジンなどが挙げられ、ここで用いられる過ヨウ素酸類としては、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸等が挙げられる。
また、本反応は四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸類に変えて、オゾンを用いた酸化開裂反応を行うことで、化合物（８０）を製造することもできる。本反応の参考文献としては、例えば以下を参照することができる。
Chem. Rev. 1958, 58, 5, p.925-1010.
（第三工程）
本工程は、化合物（８０）とアミン化合物である化合物（８１）を用いて、還元的アミノ化反応により化合物（８２）を製造する方法である。
反応条件は原料合成４の第三工程の-RZが-CHOの場合と同様である。
（第四工程）
本工程は、化合物（８２）を脱保護反応に付すことにより、化合物（２－１）を得る反応である。
反応条件は、製造方法２と同様である。
（原料合成１１）
（PGL1は、化合物（２）-２に含まれるアミノ基の保護基を示し、例えば、tert-ブトキシカルボニル基などが挙げられる。また、LGL1は脱離基を示し、例えば、ハロゲンなどが挙げられ、ある態様としてはBrである。）
本製法は、製造方法１の原料化合物である、化合物（２）のうち、LBが、下記式（XXX-LB）で示される基であり、LCFが結合であり、Zが下記式（XXII）で示される基であり、GがNである化合物（２）－２を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は、化合物（８３）と化合物（８４）とを反応させることにより、化合物（８５）を製造する方法である。
本反応は、化合物（８３）と化合物（８４）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下、好ましくは、20℃から140℃で、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、MeOH、EtOH、イソプロピルアルコール、ブタノール、アミルアルコール等のアルコール類、DMF、DMSO、MeCN、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、水及びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、tBuONa、tBuOK、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、Pd(t-Bu3P)2、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、Pd2(dba)3、RuPhos Pd G3、酢酸パラジウム(II)等が挙げられる。SPhos、RuPhos、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、XPhos等の配位子の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、混合物をマイクロ波照射により加熱することが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第二工程）
本工程は、化合物（８５）の脱保護反応により、化合物（２）-２を製造する方法である。
反応条件は、製造方法２に記載の工程と同様である。
（原料合成１２）
（LGL2は脱離基を示し、例えば、ハロゲンなどが挙げられ、ある態様としてはFである。）
本製法は、製造方法１の原料化合物である、化合物（２）のうち、LBが、下記式（XXX-LB）であり、LCFが結合であり、Zが式（XXVI）で示される基であり、GがNである化合物（２）－３を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は、化合物（８６）と化合物（８４）のイプソ置換反応により、化合物（８７）を製造する方法である。
反応条件は、原料合成５の第三工程と同様である。
（第二工程）
本工程は、化合物（８７）を還元することにより、化合物（８８）を製造する方法である。
化合物（８７）と還元剤とを、同当量もしくは一方を過剰当量用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から100℃にて、通常1時間から5日間攪拌することにより行われる。ここで用いられる還元剤の例としては、特に限定はされないが、BH3・THF、LAH、LiBH4等が挙げられる。ここで用いられる溶媒としては特に限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素、THF、ジエチルエーテル、DOX等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類等が用いられる。
また、化合物（８７）を金属触媒下水素添加反応によって還元することによっても化合物（８８）を製造することができる。この場合、金属触媒としてラネーニッケル等を、溶媒としてはMeOH等を用いることができる。また、アンモニア水を添加すると反応に好適な場合がある。
（第三工程）
本工程は、化合物（８８）とアクリル酸エステルを反応させることで、化合物（８９）を製造する方法である。
化合物（８８）とアクリル酸エステルを、同当量もしくはいずれか一方を過剰当量用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から150℃にて、通常1時間から5日間攪拌することにより行われる。ここで用いられるアクリル酸エステルの例としては、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル等が挙げられる。また、ここで用いられる溶媒としては特に限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、THF、ジエチルエーテル、DOX等のエーテル系溶媒等が用いられる。
（第四工程）
本工程は、化合物（８９）とウレア化試薬を反応させることで、化合物（９０）を製造する方法である。
化合物（８９）とウレア化試薬を、同当量もしくはいずれか一方を過剰当量用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から150℃にて、通常1時間から5日間攪拌することにより行われる。ここで用いられるウレア化試薬の例としては、トリメチルシリルイソシアネート、イソシアン酸クロロスルホニル等が挙げられる。また、ここで用いられる溶媒としては特に限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、THF、ジエチルエーテル、DOX等のエーテル系溶媒等が用いられる。
また、化合物（８９）をトリホスゲンや1,1'-カルボニルジイミダゾールと反応させたのち、アンモニア水で処理することによっても化合物（９０）を製造することができる。
（第五工程）
本工程は、化合物（９０）から化合物（９１）を製造する方法である。
化合物（９０）と弱塩基を同当量、もしくはいずれか一方を過剰当量用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から100℃にて、通常1時間から5日間攪拌することにより行われる。ここで用いられる弱塩基の例としては、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、炭酸カリウム、カリウムトリメチルシラノラート等が挙げられる。また、ここで用いられる溶媒としては特に限定されないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、THF、ジエチルエーテル、DOX等のエーテル系溶媒、MeCN等が用いられる。
（第六工程）
本工程は、化合物（９１）を脱保護することにより、化合物（２）-３を製造する方法である。
反応条件は、製造方法２と同様である。
（原料合成１３）
（LGL3は脱離基を示し、例えば、ハロゲンなどが挙げられ、ある態様としてはIである。PGZ1は、化合物（９５）に含まれるNHの保護基を示し、例えば、p-メトキシベンジル基などが挙げられる。）
本製法は、製造方法１の原料化合物である、化合物（２）のうち、LBが、下記式（XXXIII-LB2）で示される基であり、A2は、CH又はNであり、LCFが-LC1-O-であり、LC1は-LC-LD-LE-を示し、Zが下記式（XXVII）で示される基であり、GがNである、化合物（２）－４を製造する第１の方法である。
（第一工程）
本工程は、化合物（９２）と化合物（９３）との光延反応により、化合物（９４）を製造する方法である。
化合物（９２）と化合物（９３）を、同当量もしくはいずれかを過剰当量用い、ホスフィン試薬及びアゾジカルボン酸エステルを用いて、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から100℃にて、通常1時間から5日間攪拌することにより行われる。ここで用いられる、ホスフィン試薬の例としては、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-n-ブチルホスフィン等が挙げられる。また、ここで用いられるアゾジカルボン酸エステルの例としては、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなどが挙げられる。また、ここで用いられる溶媒としては特に限定されないが、THF、ジエチルエーテル、DOX等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等が用いられる。
なお、アゾジカルボン酸エステルに変えて、N,N,N',N'-テトラメチルアゾジカルボキサミド、ビス(ピペリジノカルボニル)ジイミドのようなアゾジカルボン酸アミドを用いることもできる。
また、化合物（９３）のOHがハロゲンである化合物に対して、塩基存在下、化合物（９２）とのイプソ置換反応によっても、化合物（９４）を製造することができる。この場合、塩基としては、水素化ナトリウムやtBuOKを用いることができ、その他の条件は、原料合成１の第三工程と同様である。
（第二工程）
本工程は、化合物（９４）と化合物（９５）との反応により、化合物（９６）を製造する方法である。
本反応は、化合物（９４）と化合物（９５）を同当量もしくは用いる試薬を過剰当量用い、ハロゲン化銅及び配位子、並びに塩基存在下、反応に不活性な溶媒中、氷冷下から加熱還流下にて、通常1時間から5日間攪拌することにより行われる。ここで用いられるハロゲン化銅及び配位子の例として、ヨウ化銅（I）等及び1,10-フェナントロリン並びにN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。ここで用いられる塩基としては、特に限定されないが、リン酸三カリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。また、ここで用いられる溶媒としては特に限定されないが、THF、DOX等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、DOX等が用いられる。
また、混合物をマイクロ波照射により加熱することが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、本工程はパラジウム触媒を用いて同様に反応を行うことができる。反応条件は、後記原料合成１６の第三工程と同様である。
（第三工程）
本工程は、化合物（９６）を脱保護することにより、化合物（２）－４を製造する方法である。
反応条件は、製造方法２と同様である。
（原料合成１４）
本製法は、製造方法１の原料化合物である、化合物（２）のうち、LBが、式（XXXIII-LB2）で示される基であり、A2は、CH又はNであり、LCFが-LC1-O-であり、LC1は-LC-LD-LE-を示し、Zが式（XXVII）で示される基であり、GがNである、化合物（２）－４を製造する第２の方法である。
（第一工程）
本工程は、化合物（９３）と化合物（９５）との反応により、化合物（９７）を製造する方法である。
反応条件は、原料合成１３の第二工程と同様である。
（第二工程）
本工程は、化合物（９７）と化合物（９２）との光延反応により、化合物（９６）を製造する方法である。
反応条件は、原料合成１３の第一工程と同様である。
（第三工程）
本工程は、化合物（９６）を脱保護することにより、化合物（２）－４を製造する方法である。
反応条件は、製造方法２と同様である。
（原料合成１５）
本製法は、製造方法１の原料化合物である、化合物（２）のうち、LBが、下記式（XXXIII-LB2）で示される基であり、A2は、CH又はNであり、LCFが-LC1-であり、LC1は-LC-LD-LE-LF-を示し、Zが下記式（XXVII）-１で示される基であり、GがNである、化合物（２）－５を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は、化合物（９２）と化合物（９８）との光延反応により、化合物（９９）を製造する方法である。
反応条件は、原料合成１３の第一工程と同様である。
（第二工程）
本工程は、化合物（９９）を接触水素化反応により還元し、化合物（１００）を製造する方法である。
反応条件は、原料合成１の第九工程と同様である。
（第三工程）
本工程は、化合物（１００）から化合物（１０１）を製造する方法である。
反応条件は、原料合成１２の第三工程と同様である。
（第四工程）
本工程は、化合物（１０１）から化合物（１０２）を製造する方法である。
反応条件は、原料合成１２の第四工程と同様である。
（第五工程）
本工程は、化合物（１０２）から化合物（１０３）を製造する方法である。
反応条件は、原料合成１２の第五工程と同様である。
（第六工程）
本工程は、化合物（１０３）を脱保護することにより、化合物（２）－５を製造する方法である。
反応条件は、製造方法２と同様である。
（原料合成１６）
（LGL5は脱離基を示し、例えば、ハロゲンなどが挙げられ、ある態様としてはBrである。同様にLGL6は脱離基を示し、例えば、ハロゲンなどが挙げられ、ある態様としてはIである。）
本製法は、製造方法１の原料化合物である、化合物（２）のうち、LBが、式（XXXIII-LB2）で示される基であり、A2は、CH又はNであり、LCFが-LC1-C≡C-であり、LC1は-LC-LD-LE-を示し、Zが式（XXVII）で示される基であり、GがNである、化合物（２）－６を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は、化合物（１０４）の水酸基を酸化し、化合物（１０５）を得る方法である。
本反応は、化合物（１０４）と酸化剤を同当量もしくはどちらかを過剰当量用い、反応に不活性な溶媒中、氷冷下から室温下にて、通常1時間から5日間攪拌することにより行われる。ここで用いられる酸化剤の例として、デス-マーチンペルヨージナン等が挙げられる。また、溶媒の例としては、特に限定されないが、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類が用いられる。
（第二工程）
本工程は、化合物（１０５）からエチニル基導入試薬を用いて、化合物（１０６）を製造する方法である。
本反応は、化合物（１０５）とエチニル基導入試薬を、同当量もしくはどちらかを過剰当量用い、反応に不活性な溶媒中、氷冷下から室温下にて、通常1時間から5日間攪拌することにより行われる。ここで用いられるエチニル基導入試薬の例として、(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル等が挙げられる。また、溶媒の例としては、特に限定はされないが、MeOH、EtOH等のアルコール類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、THF、DOX、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、MeCN又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。
（第三工程）
本工程は、化合物（１０７）と化合物（９５）との反応により、化合物（１０８）を製造する方法である。
本反応は、化合物（１０７）と化合物（９５）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下、好ましくは、20℃から150℃で、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、MeOH、EtOH、イソプロピルアルコール、ブタノール、アミルアルコール等のアルコール類、DMF、DMSO、MeCN、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、水及びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)ジクロリド、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、Pd2(dba)3、RuPhos Pd G3、酢酸パラジウム(II)等が挙げられる。SPhos、RuPhos、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、XPhos等の配位子の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、混合物をマイクロ波照射により加熱することが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第四工程）
本工程は、化合物（１０６）と化合物（１０８）との反応により、化合物（１０９）を製造する方法である。
本反応は、化合物（１０６）と化合物（１０８）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム並びに銅触媒の存在下、室温から加熱還流下、好ましくは、20℃から140℃で、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、DOX、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル類、MeOH、EtOH、イソプロピルアルコール、ブタノール、アミルアルコール等のアルコール類、DMF、DMSO、MeCN、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン、水及びこれらの混合物が挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の無機塩基が挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)・CH2Cl2、Pd2(dba)3、RuPhos Pd G3、酢酸パラジウム(II)等が挙げられ、銅触媒としては、ヨウ化銅（I）等が挙げられる。塩基としては、TEA、DIPEA等が挙げられる。
（第五工程）
本工程は、化合物（１０９）を脱保護することにより、化合物（２）－６を製造する方法である。
反応条件は、製造方法２と同様である。
（原料合成１７）
（LGL4は脱離基を示し、例えば、ハロゲンなどが挙げられ、ある態様としてはClである。）
本製法は、製造方法１の原料化合物である化合物（２）のうち、LBが、式（XXXIII-LB1）で示される基であり、LCFが-C(RL2)(RL3)-C≡C-であり、Zが式（XXIV）で示される基であり、GがNである、化合物（２）－７を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は、化合物（１１０）と化合物（１１１）から、化合物（１１２）を製造する方法である。
本反応は、化合物（１１０）と化合物（１１１）とを、同当量もしくはどちらかを過剰当量用い、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、氷冷下から室温下にて、通常1時間から5日間攪拌することにより行われる。ここで用いられる塩基の例として、TEA等が挙げられる。また、溶媒の例としては、特に限定はされないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、THF、DOX、ジメトキシエタン等のエーテル類、DMF、DMSO、MeCN等が挙げられる。
また、塩化銅（I）などの銅塩を添加することで反応に好適な場合がある。
ただし、RL2およびRL3が共にHの場合、化合物（１１０）と化合物（１１１）を塩基存在下、求核置換反応により化合物（１１２）を製造することもできる。この場合の反応条件は、原料合成１の第十工程と同様である。
（第二工程）
本工程は、化合物（１１２）と化合物（１１３）との反応により、化合物（１１４）を製造する方法である。
反応条件は原料合成１６の第四工程と同様である。
（第三工程）
本工程は、化合物（１１４）を脱保護することにより、化合物（２）－７を製造する方法である。
反応条件は、製造方法２と同様である。
（原料合成１８）
本製法は、製造方法４の原料化合物である化合物（１１５）のうち、-L-のうち、-LA-がCO、-LB-が-N(RL１A)-若しくは置換されていてもよい窒素原子を１～２個含む飽和ヘテロ環の二価基であり、-LC-LD-LE-LF-が-LCF-である、化合物（１２０）を製造する方法である。
（第一工程）
本工程は、化合物（５４）と化合物（９）を反応させることで、化合物（１１６）を得る工程である。
反応条件は、原料合成１の第三工程と同様である。
（第二工程）
本工程は、化合物（１１６）の脱保護反応を行うことにより、化合物（１１７）を得る工程である。
反応条件は、原料合成１の第十一工程と同様である。
（第三工程）
本工程は、化合物（１１７）と化合物（５）とを反応させることで、化合物（１１８）を得る工程である。
反応条件は、原料合成１の第十二工程と同様である。
（第四工程）
本工程は、化合物（１１８）の脱保護反応を行うことにより、化合物（１１９）を得る工程である。
反応条件は、原料合成１の第十三工程と同様である。
（第五工程）
本工程は、化合物（１１９）と化合物（２）とを反応させることで、化合物（１２０）を得る工程である。
反応条件は、原料合成２の第三工程と同様である。
式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１ ヒトG12V変異KRAS陽性膵癌株PA-TU-8902に対するKRAS分解作用の評価
KRAS発現量をCell ELISA法により測定することで、被験化合物によるKRAS分解作用を評価した。
PA-TU-8902細胞（DSMZ, ACC 179）を1ウェルあたり1.5x104細胞となるように、36μLずつ384ウェルプレート（Greiner bio-one社）に播種した。細胞培養条件は、10% 牛胎児血清（Cytiva社）を含むDMEM培地（Sigma-Aldrich社）を用いて、5% CO2存在下37℃で行った。
翌日、被験化合物（終濃度1μMから0.03 nMの範囲で10点）、及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるジメチルスルホキシド（DMSO）を新鮮な培地で100倍希釈し、4μLずつ各ウェルに添加後、24時間培養した。
翌日、培養上清を除き、各ウェルに4%パラホルムアルデヒドりん酸緩衝液（FUJIFILM Wako社）を20μL添加し、30分室温で静置することで細胞を固定した。その後、上清を除き、0.1% Polyoxyethylene(10) Octylphenyl Ether（FUJIFILM Wako社）含有Phosphate buffered saline（PBS）を20μLずつ各ウェルに添加した。室温で10分間静置後、上清を除き、PBSを25μLずつ各ウェルに添加し、上清を除去することで各ウェルを洗浄することを計2回行った。以降の洗浄操作は同様にして実施した。次に、0.5% sodium dodecyl sulfate（SDS；ThermoFisher Scientific社）含有PBSを20μLずつ各ウェルに添加し、室温で10分間静置後、プレートを遠心することで上清を除去した。PBSによる洗浄を行った後、遠心により上清を除き、Intercept Blocking Buffer (LI-COR Biosciences社) を20μLずつ各ウェルに添加した。30分間室温で静置後、遠心により上清を除き、1次抗体として抗KRAS抗体(EPR23474-76; Rabbit mAb；Abcam社；1,000倍希釈）と抗β-Actin抗体（Anti-beta Actin antibody; Mouse mAb；Abcam社；1,000倍希釈）をIntercept Blocking Bufferで希釈した溶液を混合液として15μL各ウェルに添加して、一晩4℃で静置した。
翌日、遠心により上清を除き、PBSによる洗浄を行った。遠心により上清を除き、2次抗体として抗ウサギIgG抗体（IRDye 800CW Goat anti-Rabbit IgG；LI-COR Biosciences社）と抗マウスIgG抗体（IRDye 680RD Donkey anti-Mouse IgG；LI-COR Biosciences社）をIntercept Blocking Bufferで1,000倍希釈した溶液を混合液として15μL各ウェルに添加した。室温で1時間静置後、遠心により上清を除き、PBSによる洗浄を行った。上清を除いた後に、そのままプレートを室温で2時間以上風乾させ、Odyssey M イメージングシステム（LI-COR Biosciences社）にて721-740nmと816-840nmの蛍光シグナルを測定した。
β-Actinのシグナル値で補正した、DMSO添加時のKRASシグナル値を0%、抗β-Actin抗体のみで染色した条件でのKRASシグナル値を100%とし、KRASの分解率を算出した。KRASの50%分解値（DC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の被験化合物の結果を下表に示す。
試験例２ ヒトG12V 変異KRAS陽性膵臓癌株PA-TU-8902、ヒトG12D変異KRAS陽性膵臓癌株PK-59、ヒトG12C変異KRAS陽性膵臓癌株MIA PaCa-2、ヒトG12C変異KRAS陽性肺癌株NCI-H358、ヒトG12D変異KRAS陽性大腸癌株GP2d、ヒトG13D変異KRAS陽性大腸癌株LoVo、又は、ヒト野生型KRAS遺伝子増幅陽性胃癌株MKN1に対する足場非依存的細胞増殖阻害作用の評価
スフェロイド3次元培養により、被験化合物による足場非依存的な細胞増殖阻害作用を評価した。
PA-TU-8902細胞またはGP2d細胞(ECACC, 95090714)、PK-59細胞(RIKEN BRC, RCB1901)、MIA PaCa-2細胞(RIKEN BRC, RCB2094)、NCI-H358細胞(ATCC, CRL-5807)、LoVo細胞(ATCC, CCL-229)、又は、MKN1細胞(JCRB, JCRB0252)を1ウェルあたり5x102細胞となるように、36μL/ウェルずつ細胞低吸着U底384ウェルプレート（Prime Surface：住友ベークライト社）に播種するが、PA-TU-8902細胞の培養は、試験例1と同じ条件で行った。GP2d細胞は、10% 牛胎児血清を含むDMEM培地を用いて、5%CO2存在下37℃で培養する。PK-59細胞、MIA PaCa-2細胞、LoVo細胞、NCI-H358細胞又はMKN1細胞は、10% 牛胎児血清を含むRPMI-1640培地(Sigma-Aldrich社)を用いて、5%CO2存在下37℃で培養した。
翌日、被験化合物（終濃度10μMから0.03nMの範囲で10点）、及び陰性対照として被験化合物の溶媒であるDMSOを新鮮な培地で100倍希釈し、4μLずつPA-TU-8902細胞、PK-59細胞、MIA PaCa-2細胞、LoVo細胞、NCI-H358細胞又はMKN1細胞を含む各ウェルに添加した。6日間、5%CO2存在下37℃で培養した後、CellTiter-Glo 2.0（Promega社）を20μLずつ各ウェルに添加した。室温にて1時間プレートミキサーを用いて撹拌した後、ARVO X3（PerkinElmer社）にて発光シグナルを測定した。
DMSO処理におけるシグナル値を生存率100%、細胞非存在下培地のみにおけるシグナル値を生存率0%とし、50%阻害値（IC50）をSigmoid-Emaxモデル非線形回帰分析にて算出した。いくつかの式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の被験化合物の結果を下表に示す。
試験例3：ヒトG12D変異KRAS陽性大腸癌株GP2d担癌マウスにおける抗腫瘍作用の評価
GP2d細胞の培養は、試験例２と同じ条件で行った。GP2d細胞を回収してPBSで懸濁し、２倍等量のVitroGel Hydrogel Matrix（TheWell Bioscience社）を加えて4.0 x 107個/mLに調製した細胞懸濁液を4～5週齡の雄性ヌードマウス（BALB/c-nu(nu/nu), ジャクソンラボラトリー・ジャパン社）皮下に100μLの容量で植え付けた。植え付け約2週間後、各群間の腫瘍体積及び体重がほぼ同等となるよう群分けを行い、翌日より被験化合物の投与を開始した。試験は溶媒コントロール群及び被験化合物投与群各5匹で行った。被験化合物はエタノール（FUJIFILM Wako社）、5%ブドウ糖液（大塚製薬）、1M塩酸、（2-ヒドロキシプロピル)-β-シクロデキストリン（HP-βCD）の50%水溶液（ROQUETTE）、HCO-40（日光ケミカルズ）、1M水酸化ナトリウム水溶液を液量比4:84.4:1.1:1:9:0.5の溶媒に溶解した。被験化合物または溶媒コントロールを尾静脈内に投与した。投与は1週間に1回の間隔で、2回投与した。腫瘍径および体重の測定は1週間に2回行った。腫瘍体積の算出には以下の式を用いた。
[腫瘍体積(mm3)] = [腫瘍の長径(mm)] x [腫瘍の短径(mm)]2 x 0.5
被験化合物による腫瘍増殖阻害率(%)は、投与開始前日の被験化合物投与群の腫瘍体積を100%阻害、群分け日から２週間後の溶媒群の腫瘍体積を0%阻害として算出した。また、被験化合物投与群の腫瘍体積が投与開始前日の腫瘍体積を下回った場合、投与開始前日の腫瘍体積を0%退縮、腫瘍体積0を100%退縮として、被験化合物の腫瘍退縮率(%)を算出した。いくつかの式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の被験化合物の結果を下表に示す。
試験例4：ヒトG12V変異KRAS陽性膵臓癌株PA-TU-8988S担癌マウスにおける抗腫瘍作用の評価
PA-TU-8988S細胞を、10% 牛胎児血清を含むDMEM培地を用いて、5%CO2存在下37℃で培養する。PA-TU-8988S細胞を回収してPBSで懸濁し、終濃度5.0 mg/mLになるようにCultrex Basement Membrane Extract（R&D systems社）を加えて5.0 x 107個/mLに調製した細胞懸濁液を4～5週齡の雄性ヌードマウス（BALB/c-nu(nu/nu), ジャクソンラボラトリー・ジャパン社）皮下に100μLの容量で植え付ける。植え付け約2週間後、各群間の腫瘍体積及び体重がほぼ同等となるよう群分けを行い、翌日より被験化合物の投与を開始する。試験は溶媒コントロール群及び被験化合物投与群各5匹で行う。被験化合物は試験例3と同様の溶媒に溶解する。被験化合物または溶媒コントロールを尾静脈内に投与する。投与は1週間に1回の間隔で、2-3回投与する。腫瘍径および体重の測定は1週間に2回行う。腫瘍体積の算出、被験化合物による腫瘍増殖阻害率(%)、被験化合物の腫瘍退縮率(%)は試験例3と同様に算出する。
試験例5：ヒトG12C変異KRAS陽性肺癌株NCI-H358担癌マウスにおける抗腫瘍作用の評価
NCI-H358細胞の培養は、試験例2と同じように行う。NCI-H358細胞を回収してPBSで懸濁し、２倍等量のVitroGel Hydrogel Matrix（TheWell Bioscience社）を加えて5.0 x 107個/mLに調製した細胞懸濁液を4～5週齡の雄性ヌードマウス（BALB/c-nu(nu/nu), ジャクソンラボラトリー・ジャパン社）皮下に100μLの容量で植え付ける。植え付け約3週間後、各群間の腫瘍体積及び体重がほぼ同等となるよう群分けを行い、翌日より被験化合物の投与を開始する。試験は溶媒コントロール群及び被験化合物投与群各5匹で行う。被験化合物は試験例3と同様の溶媒に溶解する。被験化合物または溶媒コントロールを尾静脈内に投与する。投与は1週間に1回の間隔で、2-3回投与する。腫瘍径および体重の測定は1週間に2-3回行う。腫瘍体積の算出、被験化合物による腫瘍増殖阻害率(%)、被験化合物の腫瘍退縮率(%)は試験例3と同様に算出する。
上記試験の結果、いくつかの式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物においてG12V変異KRASの分解を誘導する作用が確認された。また、いくつかの式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物においてヒトG12V変異KRAS陽性癌、ヒトG12D変異KRAS陽性癌、ヒトG12C変異KRAS陽性癌、ヒトG13D変異KRAS陽性癌に対する細胞増殖阻害作用が確認された。さらに、いくつかの式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物においてヒトG12D変異KRAS陽性大腸癌株を担癌したマウスにおける抗腫瘍作用が確認された。従って、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物は、癌、特に、G12C変異、G12D変異、G12V変異及びG13D変異KRAS陽性癌の治療等に使用できる。
式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、経粘膜剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はEtOHを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばEtOHのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。若しくは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100mg/kg、好ましくは0.1～30mg/kg、更に好ましくは0.1～10mg/kgが適当であり、これを1回で若しくは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種又はそれ以上の式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）及び式（Ｉ-Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、若しくは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
なお、本明細書において、化合物の命名にACD/Name（登録商標、Advanced Chemistry Development, Inc.）等の命名ソフトを使用している場合がある。
また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M水酸化ナトリウム水溶液は1 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液であることを意味する。
製造例１
アルゴン雰囲気下、(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン（3 g）のMeOH（70 mL）、THF（70 mL）混合溶液に、室温にて炭酸水素ナトリウム（1551 mg）及び10%Pd/C（約50%含水、994 mg）を加え、水素雰囲気下、常温常圧で終夜攪拌した。アルゴン置換後、反応混合物をCHCl3/IPA（4/1, 100 mL）及びEtOH/水（10/1, 100 mL）を用いてセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。EtOAcと水を加え、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び減圧下濃縮したところ、(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-オール（2705 mg）を泡状固体として得た。
製造例２
氷冷下、(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-オール（10.3 g）のDMF（150 mL）溶液に対し、4-(クロロメチル)安息香酸tert-ブチル（5.5 g）、炭酸セシウム（18 g）を加え、アルゴン雰囲気下、40℃にて終夜攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。EtOAc及び水を加え、有機層と水層を分離し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、4-[({(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（11.8 g）を泡状固体として得た。
製造例３
氷冷下、4-[({(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（1 g）と3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノール（0.36 mL）のTHF（10 mL）溶液に対し、tBuOK（160 mg）を加え、氷冷下で30分間攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。EtOAc及び水を加え、有機層と水層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、4-[({(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（790 mg）を泡状固体として得た。
製造例４
氷冷下、4-[({(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（790 mg）のTHF（10 mL）溶液に対し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（0.5 mL）及びp-トルエンスルホン酸一水和物（270 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。氷冷下、Et3N（1.3 mL）を加えた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製したところ、4-[({(7M)-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ヒドロキシキナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（520 mg）を泡状固体として得た。
製造例５
氷冷下、4-[({(7M)-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ヒドロキシキナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（520 mg）と(2S)-アゼチジン-2-カルボキシアミド（170 mg）のMeCN（10 mL）懸濁液に対し、DIPEA（0.9 mL）及びPyAOP（720 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH／28%アンモニア水）にて精製したところ、4-[({(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（660 mg）を泡状固体として得た。
製造例６
氷冷下、4-[({(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（660 mg）のCH2Cl2（10 mL）溶液に対し、TFA（2.4 mL）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、氷冷下、THF（3 mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、氷冷下で1分間攪拌した。CHCl3/IPA（4/1）及び水を加え、塩酸（1M）を加えてpH8-9に調整し、水層をCHCl3/IPA（4/1）で4回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下濃縮したところ、4-({[(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸（600 mg）を固体として得た。
製造例７
室温にて、3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（616 mg）、4-ヨードピリジン-2-オール（450 mg)、CuI（402 mg）、リン酸三カリウム（900 mg）をDOX（6 mL）とTMEDA（316 μL）に懸濁させ、MW照射下、150℃にて1時間攪拌した。室温にて、CuI（400 mg）、リン酸三カリウム（450 mg）、TMEDA(0.31 mL)を追加し、MW照射下、150℃にて1.5時間攪拌した。室温にて反応混合物に水とEtOAcを加え、濾過し、濾液をEtOAcで3回抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製したところ、1-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン(204 mg)を泡状固体として得た。
製造例８
室温にて、1-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（794 mg）と9-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（938 mg）をトルエン（12 mL）に懸濁させた。氷冷下、N,N,N',N'-テトラメチルアゾジカルボキサミド（1253 mg）とトリ-n-ブチルホスフィン（1.97 mL）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて2時間攪拌した。室温にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで3回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-{2-[(4-{3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル}ピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（666 mg）を油状物として得た。
製造例９
室温にて、9-{2-[(4-{3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル}ピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（1750 mg）をTFA（28 mL）に溶解させた。室温にて、TfOH（1.51 mL）を加え、アルゴン雰囲気下60℃にて4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、氷冷下、得られた残渣にEt3N（4 mL）を加え、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH／28%アンモニア水）にて精製したところ、1-{2-[2-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)エトキシ]ピリジン-4-イル}-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（1451 mg）を固体として得た。
製造例１０
1-(6-ブロモ-5-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（300 mg）、1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（340 mg）、Pd(tBu3P)2（46 mg）のDMSO（3 mL）溶液に、室温にてtBuONa（170 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、MW照射下100℃で1時間攪拌した。室温にて水を加え、EtOAcで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／CHCl3／MeOH）にて精製したところ、4-[3-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（205 mg）を固体として得た。
製造例１１
4-[3-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（200 mg）をCH2Cl2（3 mL）に溶解し、室温にてTFA（1 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／CHCl3／MeOH）にて精製したところ、1-[5-フルオロ-1-メチル-6-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（130 mg）を固体として得た。
製造例１２
2,6-ジクロロ-5-フルオロピリジン-3-カルボニトリル（400 mg）と1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（540 mg）をNMP（4 mL）に溶解し、室温にてDIPEA（720 μL）を加え、室温で1時間攪拌した。続いて反応混合物にエチルヒドラジン二塩酸塩（835 mg）及びDIPEA（3.5 mL）を加え、室温で1時間、60℃で2時間、120℃にて終夜攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、室温で30分間攪拌後、生じた粉末を濾取し、減圧下乾燥したところ、4-(3-アミノ-1-エチル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（604 mg）を固体として得た。
製造例１３
4-(3-アミノ-1-エチル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（600 mg）、アクリル酸エチル（2 mL）、DBU（200 μL）及びDL-乳酸（100 μL）の混合物を、MW照射下120℃にて4時間、130℃にて2時間攪拌した。反応混合物をEtOAc/水に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製を行った。得られた残渣をAcOH（4.5 mL）及び水（1.5 mL）に溶解し、氷冷下、複数回に分けてシアン酸ナトリウム（150 mg）を加え、氷冷下で10分、室温で1時間攪拌した。氷冷下でシアン酸ナトリウム（90 mg）を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで2回抽出した。有機層を水で1回、水酸化ナトリウム水溶液（1M）で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で1回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過及び減圧下濃縮した。得られた残渣をMeCN（10 mL）に溶解し、室温にてベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（40% MeOH溶液、250 μL）を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製したところ、4-[3-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)-1-エチル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（273 mg）を泡状固体として得た。
製造例１４
4-[3-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)-1-エチル-5-フルオロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル]-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（272 mg）をCH2Cl2（3 mL）に溶解し、室温にてTFA（500 μL）を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にEtOAc（3 mL）を加え、続いて室温にてHCl/EtOAc（4M、500 μL）を加え、室温で20分攪拌後、減圧下濃縮した。残渣をEtOAcに懸濁させて濾取し、減圧下乾燥することにより、1-[1-エチル-5-フルオロ-6-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-1,3-ジアジナン-2,4-ジオンｎ塩酸塩（204 mg）を固体として得た。
製造例１５
7-ブロモ-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン（4.7 g）及びCH2Cl2（90 mL）を添加し、氷浴中で撹拌しながらmCPBA（約30%含水、4.8 g）を添加後、室温で1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、分液をした。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧下溶媒を留去した。残渣に対し、3-ジメチルアミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノール（1.6 mL）及びTHF（50 mL）を加え、MeOH／氷バス中、攪拌しながらtBuOK（2 g）を添加した後、アルゴン雰囲気下、同浴中で0.5時間攪拌した。室温に戻した反応混合物に対し、氷及び飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、EtOAcで2回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製したところ、3-({7-ブロモ-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-2-イル}オキシ)-N,N,2,2-テトラメチルプロパン-1-アミン（2.35 g）を油状物として得た。
製造例１６
3-({7-ブロモ-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-2-イル}オキシ)-N,N,2,2-テトラメチルプロパン-1-アミン（3.4 g）をTHF（50 mL）に溶解し、室温にて攪拌しながらp-トルエンスルホン酸一水和物（1.4 g）を添加した後、アルゴン雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応混合物にEt3N（3 mL）を添加した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製したところ、7-ブロモ-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-オール（2.97 g）を泡状固体として得た。
製造例１８
(2S)-1-{7-ブロモ-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}アゼチジン-2-カルボキシアミド（200 mg）、2-[7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（160 mg）、RuPhos（25 mg）、RuPhos Pd G3（45 mg）、リン酸三カリウム（250 mg）及びDOX（5 mL）、水（1mL）を添加し、減圧脱気／アルゴン充填の操作を数回実施した後、アルゴン雰囲気下、80℃にて2時間攪拌した。放冷した反応混合物に対し、氷水を注ぎ、EtOAcで2回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄及び無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、(2S)-1-{6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-[7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}アゼチジン-2-カルボキシアミド（軸不斉に由来するジアステレオマー混合物、189 mg）を泡状固体として得た。
製造例１９
(2S)-1-{6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-[7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル]-8-[(1S)-1-フェニルエトキシ]キナゾリン-4-イル}アゼチジン-2-カルボキシアミド（186 mg）に対し、MeOH（5 mL）及び20%Pd(OH)2/C（約50%含水、60 mg）を添加し、常温常圧の水素雰囲気下にて1時間攪拌した。反応混合物にセライト（登録商標）を添加し、EtOAc及びCHCl3で洗浄しながらセライト（登録商標）で濾過した。濾液にトルエン（約5 mL）を加え、溶媒を減圧下留去したところ、(2S)-1-{6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-[7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル]-8-ヒドロキシキナゾリン-4-イル}アゼチジン-2-カルボキシアミド（164 mg）を泡状固体として得た。
製造例２１
4-[({4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-[7-フルオロ-3-(メトキシメトキシ)ナフタレン-1-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（159 mg）に対し、トリイソプロピルシラン（0.12 mL）及びCH2Cl2（3 mL）を注ぎ、MeOH／氷バス中、攪拌しながらTFA（1 mL）を滴下後、アルゴン雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣に少量の氷水を注ぎ飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH5-6に調整した。CHCl3/MeOH（5/1）で3回抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び溶媒を減圧下で留去したところ、4-[({4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-(7-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸（67 mg）を固体として得た。
製造例２６
室温にて、1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（1400 mg）と4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-カルボニトリル（780 mg）をMeCN（10 mL）とDIPEA（1.7 mL)に懸濁させ、MW照射下、アルゴン雰囲気下150℃にて1.5時間攪拌した。室温にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、4-(4-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（1501 mg）を泡状固体として得た。
製造例２７
室温にて、4-(4-クロロ-6-シアノピリジン-3-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（1450 mg）をTHF（16 mL）に溶解させ、氷冷下、BH3-THF錯体（0.9M THF溶液、16 mL）を加え、アルゴン雰囲気下60℃にて1時間攪拌した。氷冷下、反応混合物にMeOHを加え終夜攪拌し、減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、4-[6-(アミノメチル)-4-クロロピリジン-3-イル]-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（293 mg）を泡状固体として得た。
製造例２８
室温にて、4-[6-(アミノメチル)-4-クロロピリジン-3-イル]-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（293 mg）をEtOH (7 mL)に溶解させ、室温にてアクリル酸エチル（0.15 mL）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を室温にてTHF（7 mL）に溶解させ、室温にて、イソシアン酸トリメチルシリル（1.5 mL）を加え、アルゴン雰囲気下60℃にて週末攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製したところ、4-(4-クロロ-6-{[カルバモイル(3-エトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]メチル}ピリジン-3-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（296 mg）を泡状固体として得た。
製造例２９
室温にて、4-(4-クロロ-6-{[カルバモイル(3-エトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]メチル}ピリジン-3-イル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（296 mg）をMeCN（5.5 mL）に溶解させ、室温にてベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（40% MeOH溶液、0.27 mL）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製したところ、4-{4-クロロ-6-[(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)メチル]ピリジン-3-イル}-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（259 mg）を泡状固体として得た。
製造例３０
室温にて、4-{4-クロロ-6-[(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)メチル]ピリジン-3-イル}-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボン酸tert-ブチル（259 mg）をCH2Cl2（5 mL）に溶解させた。室温にて、HCl/DOX (4M、2.6 mL)を加え、アルゴン雰囲気下室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮したところ、1-{[4-クロロ-5-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)ピリジン-2-イル]メチル}-1,3-ジアジナン-2,4-ジオンｎ塩酸塩（255 mg）を泡状固体として得た。
製造例３１
室温にて、4-[({(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（160 mg）、NMP（2 mL）、(S)-1,2-ジメチルピペラジン（120 mg）、DIPEA（300 μL）を加え、MW照射下150℃にて3時間攪拌した。EtOAcと水を加えて分液操作にて有機層と水層を分離し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下濃縮した。残渣をTHF（5 mL）に溶かし、氷冷下、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（280 μL）及びp-トルエンスルホン酸一水和物（200 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。氷冷下、Et3N（1.5 mL）を加えた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製したところ、4-[({(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ヒドロキシキナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（150 mg）を油状物として得た。
製造例３２
氷冷下、4-[({(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ヒドロキシキナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（150 mg）と(2S)-アゼチジン-2-カルボキシアミド（95 mg）のMeCN（5 mL）懸濁液に対し、DIPEA（400 μL）及びPyAOP（430 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、50℃にて6時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH／28%アンモニア水）にて精製したところ、4-[({(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（100 mg）を泡状固体として得た。
製造例３３
氷冷下、4-[({(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（72 mg）のCH2Cl2（3 mL）溶液に対し、TFA（0.25 mL）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、氷冷下、THF（3 mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、氷冷下で1分間攪拌した。CHCl3/IPA（4/1）及び水を加え、塩酸（1M）を加えてpH8-9に調整し、水層をCHCl3/IPA（4/1）で4回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下濃縮したところ、4-({[(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸（60 mg）を固体として得た。
製造例３４
氷冷下、9-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（1.3 g）と5-ヨードピリジン-3-オール（750 mg）のトルエン（10 mL）及びTHF（10 mL）懸濁液に対し、トリ-n-ブチルホスフィン（2 mL）及びN,N,N',N'-テトラメチルアゾジカルボキサミド（1.4 g）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-{2-[(5-ヨードピリジン-3-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（1.88 g）を泡状固体として得た。
製造例３５
室温にて、3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（750 mg）、9-{2-[(5-ヨードピリジン-3-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（1.25 g）、CuI（950 mg）、1,10-フェナントロリン（950 mg）、DOX（10 mL）、炭酸カリウム（1125 mg）を加え、MW照射下、150℃で2時間攪拌した。室温にてCuI（950 mg）及び1,10-フェナントロリン（950 mg）を追加し、MW照射下、150℃で2時間攪拌した。EtOAcを用いて反応混合物をセライト（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-{2-[(5-{3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル}ピリジン-3-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（760 mg）を泡状固体として得た。
製造例３６
氷冷下、9-{2-[(5-{3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル}ピリジン-3-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（680 mg）に対し、TFA（7 mL）及びTfOH（0.45 mL）を加え、65℃にて1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、氷冷下でEt3N（5 mL）をゆっくり加えた後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製したところ、1-{5-[2-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)エトキシ]ピリジン-3-イル}-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（330 mg）を固体として得た。
製造例４１
室温にて、1-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（300 mg）、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（689 mg）、PdCl2(dppf)・CH2Cl2（91 mg）、炭酸カリウム（462 mg）をDOX（4 mL）と水（1 mL）に懸濁させた。反応混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下90℃にて終夜攪拌した。室温にて反応混合物に水を加え、EtOAcで3回抽出し、飽和食塩水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過及び減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、5-[3-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル（397 mg）を泡状固体として得た。
製造例４３
1-[3-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)フェニル]-1,3-ジアジナン-2,4-ジオンｎ塩酸塩（150 mg）をCH2Cl2（8 mL）に懸濁し、室温にてDIPEA（250 μL）を加え、室温で10分攪拌した。続いて9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（195 mg）及び酢酸（250 μL）を加え、室温で10分攪拌後、室温にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（250 mg）を加え、室温で1時間攪拌した。室温にてTHF（2 mL）を加え室温で1時間攪拌し、さらにDMF（2 mL）を加え室温で終夜攪拌した。9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（80 mg）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（80 mg）を追加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで5回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）にて精製したところ、9-{5-[3-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)フェニル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（232 mg）を泡状固体として得た。
製造例５５
アルゴン雰囲気下、トリメチルシリルアセチレン（1.35 mL）のTHF（10 mL）溶液にドライアイス／アセトンバス中で冷却下、n-ブチルリチウム（1.6M n-ヘキサン溶液、5.7 mL）を加え、同温で15分間攪拌した。次いで9-ホルミル-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（920 mg）のTHF（5 mL）溶液を同温で加え、室温まで昇温し2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過及び減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をMeOH（10 mL）に溶解し、室温で炭酸カリウム（1130 mg）を加え3時間攪拌した。THF（5 mL）、水（5 mL）と二炭酸ジ-tert-ブチル（714 mg）を室温で加え30分間攪拌した。水層をEtOAcで抽出し、集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過及び減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製し、rac-9-[(1R)-1-ヒドロキシプロパ-2-イン-1-イル]-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（160 mg）を油状物として得た。
製造例５６
アルゴン雰囲気下、1-(3-ヨードフェニル)-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（157 mg）のTHF（5 mL）溶液に室温でCuI（19 mg）、Et3N（416 μL）、PdCl2(PPh3)2（35 mg）を加えた。アルゴン雰囲気下、この溶液に対して攪拌しながら室温にて、rac-9-[(1R)-1-ヒドロキシプロパ-2-イン-1-イル]-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（153 mg）のTHF（2 mL）溶液を5分おきに10回に分けて加えた。水を加えEtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過及び減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、rac-9-{(1R)-3-[3-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)フェニル]-1-ヒドロキシプロパ-2-イン-1-イル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（88 mg）を固体として得た。
製造例５８
室温にて、9-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（3000 mg）をCH2Cl2（38 mL）に溶解させた。氷冷下、DMP（8.55 g）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて1時間攪拌した。室温にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過及び減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-(2-オキソエチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（2813 mg）を油状物として得た。
製造例５９
氷冷下、9-(2-オキソエチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（300 mg）のMeOH（10 mL）溶液に対し、(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル（0.2 mL）及び炭酸カリウム（285 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に対し、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。水及びEtOAcを加え、分液操作にて有機層と水層を分離し、有機層を飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-(プロパ-2-イン-1-イル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（170 mg）を油状物として得た。
製造例６０
室温にて、2-ブロモ-4-ヨードピリジン（1000 mg）、3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（908 mg）、Pd2(dba)3（316 mg）、XPhos（368 mg）、炭酸セシウム（2298 mg）をトルエン（35 mL）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下100℃にて終夜攪拌した。室温にて反応混合物に水とCHCl3を加え、フェーズセパレーターで抽出し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（250 mg）を泡状固体として得た。
製造例６１
室温にて、1-(2-ブロモピリジン-4-イル)-3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（365 mg）、9-(プロパ-2-イン-1-イル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（409 mg）をDOX（3 mL）に溶解させた。室温にて、PdCl2(PPh3)2（66 mg）、CuI（36 mg）、Et3N（0.77 mL）を加え、アルゴン雰囲気下60℃にて6時間攪拌した。室温にて反応混合物に水を加え、EtOAcで3回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過及び減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-[3-(4-{3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル}ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（536 mg）を泡状固体として得た。
製造例６２
室温にて、9-[3-(4-{3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル}ピリジン-2-イル)プロパ-2-イン-1-イル]-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（536 mg）をTFA（9 mL）に溶解させた。室温にて、TfOH（0.93 mL）を加え、アルゴン雰囲気下60℃にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、氷冷下、得られた残渣にEt3N（1.9 mL）を加え、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）にて精製したところ、1-{2-[3-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)プロパ-1-イン-1-イル]ピリジン-4-イル}-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（275 mg）を固体として得た。
製造例６３
Mg（1.1 g）及びZnBr2（510 mg）を減圧下、ヒートガンで5分間加熱乾燥した。室温に放冷し、THF（100 mL）を加え、氷冷下、3-ブロモ-1-(トリメチルシリル)-1-プロピン（3.4 mL）を加えてアルゴン雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に対し、9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（4 g）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。少量の塩基性シリカゲルを混ぜたセライト（登録商標）でEtOAcを用いて反応混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-ヒドロキシ-9-[3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル]-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（3.49 g）を泡状固体として得た。
製造例６４
氷冷下、9-ヒドロキシ-9-[3-(トリメチルシリル)プロパ-2-イン-1-イル]-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（3.49 g）のMeOH（50 mL）溶液に対し、炭酸カリウム（3.8 g）を加え、室温にて終夜攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAc及び水で希釈した。EtOAcで3回抽出して、集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下濃縮したところ、9-ヒドロキシ-9-(プロパ-2-イン-1-イル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（3.28 g）を油状物として得た。
製造例６５
2-フルオロ-3-ヨードアニリン（937 mg）、アクリル酸エチル（2.2 mL）、DBU（591 μL）、DL-乳酸（294 μL）を加え、MW照射下140℃にて8時間攪拌した。室温にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過及び減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、3-(2-フルオロ-3-ヨードアニリノ)プロパン酸エチル（750 mg）を油状物として得た。
製造例６６
3-(2-フルオロ-3-ヨードアニリノ)プロパン酸エチル（750 mg）をAcOH（10 mL）及び水（3 mL）に溶解し、室温でシアン酸ナトリウム（437 mg）を加え、室温で3時間攪拌した。室温でシアン酸ナトリウム（434 mg）を追加し、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び減圧下濃縮した。残渣をMeCN（10 mL）に懸濁し、室温にてベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（40% MeOH溶液、558 mg）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAcからCHCl3／MeOH）で精製することで、1-(2-フルオロ-3-ヨードフェニル)-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（465 mg）を固体として得た。
製造例８２
アルゴン雰囲気下、ドライアイス／アセトンバス中、EtOAc（4 mL）のTHF（120 mL）溶液に対し、LHMDS（1.1M THF溶液、35 mL）を加え、同温にて5分間攪拌した。アルゴン雰囲気下、ドライアイス／アセトンバス中、9-オキソ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（7 g）のTHF（30 mL）溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、反応を停止した。水及びEtOAcを加え、EtOAcで2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-9-ヒドロキシ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（7.96 g）を油状物として得た。
製造例８３
氷冷下、9-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-9-ヒドロキシ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（7.96 g）と1,8-ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン（19.9 g）のCH2Cl2（150 mL）懸濁液に対し、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（11.94 g）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。氷冷下で水を加え、CHCl3で3回抽出し、集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-9-メトキシ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（1.76 g）を油状物として得た。
製造例８４
氷冷下、LAH（400 mg）のTHF（40 mL）懸濁液に対し、9-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-9-メトキシ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（1.76 g）のTHF（20 mL）溶液をゆっくり加え、氷冷下で30分間攪拌した。氷冷下、発泡が停止するまで少量の飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えた。CHCl3を用いて反応混合物をセライト（登録商標）濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-(2-ヒドロキシエチル)-9-メトキシ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（1.25 g）を固体として得た。
製造例８５
9-(2-ヒドロキシエチル)-9-メトキシ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（300 mg）のDMF（4.5 mL）溶液に氷冷下にてNaH（60%、流動パラフィンに分散、60 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、氷冷下にて5分、室温で5分攪拌した。氷冷下にて1-フルオロ-3-ニトロベンゼン（200 μL）を加え、アルゴン雰囲気下、氷冷下にて5分、室温で1時間、40℃にて24時間攪拌した。氷冷下にて水を加え、室温で10分攪拌し、生じている粉末を濾取した。この粉末をEtOAcに溶解し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過及び減圧下濃縮したところ、9-メトキシ-9-[2-(3-ニトロフェノキシ)エチル]-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（421 mg）を固体として得た。
製造例８６
9-メトキシ-9-[2-(3-ニトロフェノキシ)エチル]-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（420 mg）のEtOH（6 mL）及びTHF（6 mL）溶液に室温で10%Pd/C（約50%含水、100 mg）を加えて、常圧の水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。反応容器をアルゴンガスで置換し、セライト（登録商標）を加えセライト（登録商標）濾過、CHCl3洗浄、濾液を減圧下濃縮することにより、9-[2-(3-アミノフェノキシ)エチル]-9-メトキシ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（402 mg）を油状物として得た。
製造例８９
室温にて、5-ヨード-4-メチルピリジン-3-オール（500 mg）と9-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（822 mg）をトルエン（11 mL）に懸濁させた。氷冷下、N,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド（1100 mg）とトリ-n-ブチルホスフィン（1.7 mL）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて2時間攪拌した。室温にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過及び減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-{2-[(5-ヨード-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（1301 mg）を油状物として得た。
製造例９０
室温にて、9-{2-[(5-ヨード-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（605 mg）、3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（347 mg）、CuI（229 mg）、1,10-フェナントロリン（225 mg）、炭酸カリウム（470 mg）をDMF（5 mL）に懸濁させ、MW照射下150℃にて2時間攪拌した。室温にて反応混合物にCHCl3/IPAを加え、濾過及び減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-{2-[(5-{3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル}-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（115 mg）を泡状固体として得た。
製造例９１
室温にて、9-{2-[(5-{3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル}-4-メチルピリジン-3-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（372 mg）をTFA（6 mL）に溶解させた。室温にて、TfOH（0.26 mL）を加え、アルゴン雰囲気下60℃にて1時間攪拌した。室温にて、TfOH（0.31 mL）を加え、アルゴン雰囲気下60℃にて2時間攪拌した。減圧下濃縮し、氷冷下、得られた残渣にEt3N（1.2 mL）を加え、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）にて精製したところ、1-{5-[2-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)エトキシ]-4-メチルピリジン-3-イル}-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（212 mg）を固体として得た。
製造例９７
9-{2-[(3-フルオロ-4-ヨードピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（310 mg）をDMF（2 mL）に溶解し、室温にて3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（185 mg）、CuI（60 mg）、炭酸カリウム（250 mg）を加え、最後にtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（50 μL）を加え、MW照射下120℃にて2時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、室温で10分間攪拌後、生じた粉末を濾取した。この粉末をCHCl3に溶解し、シリカゲルを加えて減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製したところ、9-{2-[(3-フルオロ-4-{3-[(4-メトキシフェニル)メチル]-2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル}ピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（187 mg）を固体として得た。
製造例１０９
室温にて、4-[({(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（160 mg）、NMP（3 mL）、(2S)-1-エチル-2-メチルピペラジン二塩酸塩（210 mg）、DIPEA（480 μL）を加え、MW照射下150℃にて3時間攪拌した。EtOAcと水を加えて分液操作にて有機層と水層を分離し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下濃縮した。残渣をTHF（5 mL）に溶かし、氷冷下、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（320 μL）及びp-トルエンスルホン酸一水和物（200 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて終夜攪拌した。氷冷下、Et3N（1.6 mL）を加えた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製したところ、4-[({(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ヒドロキシキナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（103 mg）を泡状固体として得た。
製造例１１０
氷冷下、4-[({(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ヒドロキシキナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（103 mg）と(2S)-アゼチジン-2-カルボキシアミド（65 mg）のMeCN（5 mL）懸濁液に対し、DIPEA（300 μL）及びPyAOP（290 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、50℃にて6時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH／28%アンモニア水）にて精製したところ、4-[({(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[(3S)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（110 mg）を泡状固体として得た。
製造例１１１
氷冷下、4-[({(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[(3S)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（110 mg）のCH2Cl2（5 mL）溶液に対し、TFA（0.4 mL）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、氷冷下、THF（3 mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、氷冷下で1分間攪拌した。CHCl3/IPA（4/1）及び水を加え、塩酸（1M）を加えてpH8-9に調整し、水層をCHCl3/IPA（4/1）で4回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下濃縮したところ、4-({[(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[(3S)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸（117 mg）を固体として得た。
製造例１１２
3-(メタンスルホニル)-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール（200 mg）と9-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（383 mg）のDOX（7 mL）溶液を氷冷下で攪拌しているところに、tBuOK（153 mg）を添加した。室温で5分攪拌後、100℃で1.5時間攪拌し、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌した。EtOAcと水を加え、有機層と水層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過及び減圧下濃縮した。残渣をTHF（15 mL）に溶解して、アルゴン雰囲気下、ドライアイス／MeCNバス中で攪拌し、続いて2,2,6,6-テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド 塩化リチウム錯体（1M THF／トルエン溶液、10 mL）を緩やかに滴下し、同温で冷却したまま2時間攪拌した。反応混合物を氷冷下に移し、ヨウ素（450 mg）を添加し、15分間攪拌した。氷冷したまま飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて攪拌、EtOAc及び水を加え、有機層と水層を分離後、水層をEtOAcで1回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過及び減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製したところ、9-{2-[(5-ヨード-4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（158 mg）を固体として得た。
製造例１１９
氷冷下、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（1.5 g）と3-クロロ-3-メチル-1-ブチン（1 mL）のTHF（30 mL）溶液に対し、Et3N（2.5 mL）及びCuCl（60 mg）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。EtOAcを用いて反応混合物を少量の塩基性シリカゲルを混ぜたセライト（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-(2-メチルブタ-3-イン-2-イル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（1.56 g）を固体として得た。
製造例１３２
室温にて、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（10 g)、2-ブロモエタノール（4.3 mL）、炭酸カリウム（16.3 g）をMeCN（60 mL）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下80℃にて9時間攪拌した。反応混合物を濾過、減圧下濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-(2-ヒドロキシエチル)-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（11.63 g）を油状物として得た。
製造例１３６
アルゴン雰囲気下、9-(2-ヒドロキシエチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（675 mg）と5-クロロ-3-ヨードピリダジン（540 mg）のTHF（10 mL）溶液に氷冷下にてtBuOK（513 mg）を加え、氷冷下で15分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えEtOAcで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過及び減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-{2-[(6-ヨードピリダジン-4-イル)オキシ]エチル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（666 mg）を泡状固体として得た。
製造例１４３
3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（3 g）のTHF（50 mL）溶液に、氷冷下、炭酸カリウム（6.5 g）の水（12.5 mL）溶液とベンジルオキシアセチルクロリド（2.38 mL）を加え、同温で30分攪拌した。水を加え、EtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過及び減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製したところ、9-[(ベンジルオキシ)アセチル]-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（4.873 g）を油状物として得た。
製造例１４４
窒素雰囲気下、9-[(ベンジルオキシ)アセチル]-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（4.05 g）のTHF（100 mL）溶液に対し、MeOH／氷バス中、チタン（IV）イソプロポキシド（3 mL）を加えたのち、臭化エチルマグネシウム（1M THF溶液、30 mL）を5分間かけて滴下した。その後、MeOH／氷バスを取り去り、室温で3時間攪拌した。飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え30分間攪拌し、水層をEtOAcで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）で精製したところ、9-{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（2.41 g）を不純物も含んで油状物として得た。
製造例１４５
9-{1-[(ベンジルオキシ)メチル]シクロプロピル}-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（2.41 g）、ペンタメチルベンゼン（1206 mg）に対して、氷冷下TFA（9 mL）、TfOH（1 mL）を加え同温で15分間攪拌した。反応混合物をTHF（10 mL）で希釈し、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（8M、20 mL）を加え、pHを10程度に調整した。次いで二炭酸ジ-tert-ブチル（2.54 g）を加え、同温で30分間攪拌した。塩酸（1M）を加えpHを8程度に調整し、EtOAcで水層を抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過及び減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）で精製したところ、9-[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（1.94 g）を不純物も含んで固体として得た。
製造例１５４
25℃にて、4-({[(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチルプロポキシ}キナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸tert-ブチル（2.5 g）の水（25 mL）溶液に対し、AcOH（52.45 g）を加え、窒素雰囲気下、60℃にて2時間攪拌した。0℃にて反応混合物を水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを7に調整した。EtOAcで2回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧濃縮後、残渣をODSカラムクロマトグラフィー（0.05%ギ酸水溶液／MeCN）にて精製した。目的物を含む溶出液をEtOAcで3回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧下濃縮したところ、4-({[(7M)-6-シクロプロピル-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチルプロポキシ}-4-ヒドロキシキナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸tert-ブチルｎギ酸塩（1.2 g）を固体として得た。
製造例１５６
4-({[(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチルプロポキシ}キナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸tert-ブチル（1.18 g）のCH2Cl2（20 mL）溶液に対し、TFA（6.56 mL）を加え、25℃にて2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をODSカラムクロマトグラフィー（0.05%TFA水溶液／MeCN）にて精製したところ、4-({[(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{3-[(3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチルプロポキシ}キナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸ｎ (トリフルオロ酢酸塩)（1.169 g）を固体として得た。
製造例１５９
室温にて、9-{2-[(4-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]エチル}-9-ヒドロキシ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（904 mg）、5,6-ジヒドロウラシル（650 mg）、炭酸セシウム (1.35 g)、EPhos Pd G4（266 mg）、Ephos（155 mg）、DOX（20 mL）を加え、攪拌しながら減圧とアルゴンガス置換の脱気操作を5サイクル実施し、その後、アルゴン雰囲気下、100℃にて6時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、CHCl3を用いて反応混合物をセライト（登録商標）濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、9-(2-{[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)-9-ヒドロキシ-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボン酸tert-ブチル（665 mg）を泡状固体として得た。
製造例１６１
氷冷下、4-[({(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[2,2-ジメチル-3-(モルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（2.04 g）のCH2Cl2（40 mL）溶液に対し、TFA（8 mL）を加え、室温にて4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をEtOAc（20 mL）に溶かし、氷冷下、HCl/DOX (4M, 3 mL)を加え、減圧下濃縮した。残渣をODSカラムクロマトグラフィー（0.1%ギ酸水溶液／0.1%ギ酸MeCN）にて精製した後、凍結乾燥したところ、4-({[(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[2,2-ジメチル-3-(モルホリン-4-イル)プロポキシ]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸ｎギ酸塩（941 mg）を固体として得た。
製造例１６５
25℃にて、4-({[(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]-2-{3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチルプロポキシ}キナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸tert-ブチル（4.60 g）の水（5.3 mL）溶液に対し、AcOH（10.5 mL）を加え、窒素雰囲気下、60℃にて1時間攪拌した。0から4℃にて反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを6から7に調整した。EtOAcで3回抽出し、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt）にて精製したところ、4-({[(7M)-6-シクロプロピル-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{3-[(3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル]-2,2-ジメチルプロポキシ}-4-ヒドロキシキナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸tert-ブチル（2.6 g）を固体として得た。
製造例１６８
アルゴン雰囲気下、4-[({(7M)-4-tert-ブトキシ-6-シクロプロピル-2-(エタンスルホニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-2-(トリフェニルメチル)-2H-インダゾール-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（870 mg）、MeCN（10 mL）、エタンチオール(90 μL)を添加し、室温で撹拌しながら炭酸セシウム（430 mg）及びDABCO（15 mg）を添加し、50分間撹拌した。反応容器に氷及び飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎEtOAcで2回抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して生じた残渣に、THF（10 mL）、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン（1 mL）及びp-トルエンスルホン酸一水和物（100 mg）を添加し、アルゴン雰囲気下、終夜室温撹拌した。反応混合物にEt3N（1 mL）を添加した後、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／EtOAc）にて精製したところ、4-[({(7M)-6-シクロプロピル-2-(エチルスルファニル)-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ヒドロキシキナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（552 mg)を固体として得た。
製造例１７７
氷冷下、4-[({(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-7-[6-フルオロ-5-メチル-1-(オキサン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸tert-ブチル（180 mg）のCH2Cl2（5 mL）溶液に対し、TFA（0.25 mL）を加え、室温にて3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をEtOAc（5 mL）に溶かし、氷冷下にてHCl/DOX（4M, 0.2 mL）を加えた。窒素気流下、トルエンを用いて不溶物を濾取し、減圧下40℃にて終夜乾燥したところ、4-[({(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-[(2S)-2-メチルモルホリン-4-イル]キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸ｎ塩酸塩（72 mg）を固体として得た。
製造例１８１
(3S,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg）、ヨードエタン（190 mg）、MeCN（4 mL）及び炭酸カリウム（195 mg）を添加し、アルゴン雰囲気下、室温にて3日間攪拌した。その後、反応混合物を50℃にて4時間攪拌した。放冷した反応懸濁液をセライト（登録商標）濾過して得た濾液を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3／MeOH）にて精製したところ、(3S,5S)-4-エチル-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル (204 mg)を油状物として得た。
製造例１８２
(3S,5S)-4-エチル-3,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200 mg）のCH2Cl2（2 mL）溶液に対し、室温撹拌しながらHCl/DOX（4M, 2 mL）を滴下した後、アルゴン雰囲気下、終夜室温撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエンで2回共沸したところ、(2S,6S)-1-エチル-2,6-ジメチルピペラジンｎ塩酸塩（184 mg）を固体として得た。
実施例１
室温にて、4-({[(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸（50 mg）と1-{2-[2-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)エトキシ]ピリジン-4-イル}-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（42 mg）をDMF（1 mL）とDIPEA（123 μL）に溶解させ、室温にてPyAOP（50 mg）を加え、室温にて30分攪拌した。反応混合物をMeCN/水に溶解し、ODSカラムクロマトグラフィー（0.1%ギ酸水溶液／MeCN）にて精製した。目的のフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、CHCl3/IPA（4/1）で3回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過及び減圧下濃縮した。得られた残渣を少量のEtOAc/IPAに溶解し、ヘキサンを加えて析出した固体を濾取し、水にて洗浄し、30℃にて終夜減圧下乾燥することにより、 (2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-8-({4-[9-(2-{[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド（27.5 mg）を固体として得た。
実施例４
4-[({4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-7-(7-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)キナゾリン-8-イル}オキシ)メチル]安息香酸 (63 mg)に対し、窒素雰囲気下、1-[5-フルオロ-1-メチル-6-(1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-4-イル)-1H-インダゾール-3-イル]-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（45 mg）、DMF（2 mL）及びDIPEA（0.1 mL）を添加し、室温で攪拌しながらHOBt（20 mg）及びEDC・HCl（29 mg）を添加後、4日間攪拌した。反応混合物をMeCN/水で希釈し、ODSカラムクロマトグラフィー（0.1%ギ酸水溶液／MeCN）にて精製し、低極性側のピークを含むフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH6程度に調整後、CHCl3/MeOH（4/1）で3回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過及び溶媒を減圧下留去したところ、(2S)-1-{6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-8-[(4-{4-[3-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)-5-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-カルボニル}フェニル)メトキシ]-7-(7-フルオロ-3-ヒドロキシナフタレン-1-イル)キナゾリン-4-イル}アゼチジン-2-カルボキシアミド（軸不斉の立体配置が未決定である単一のジアステレオマー、19 mg）を固体として得た。
実施例７
4-({[(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸（60 mg）、1-{5-[2-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)エトキシ]ピリジン-3-イル}-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（35 mg）のDMF（1 mL）溶液に対し、室温でDIPEA（110 μL）及びPyAOP（50 mg）を加え、室温にて20分間攪拌した。反応混合物をMeCN/水で希釈し、ODSカラムクロマトグラフィー（0.1%ギ酸水溶液／MeCN）にて精製し、目的物のフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3/IPA（4/1）で3回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下濃縮した。残渣を少量のEtOAc/IPAに溶かしヘキサンを加えて析出した固体を濾取、水で洗浄、減圧下30℃で終夜乾燥することにより、 (2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド（39.3 mg）を固体として得た。
実施例１４
室温にて、4-({[(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸（16 mg）と1-{2-[3-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)プロパ-1-イン-1-イル]ピリジン-4-イル}-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（11 mg）をDMF（0.6 mL）とDIPEA（0.05 mL）に懸濁させた。室温でPyAOP（17 mg）を加え、室温にて15分攪拌した。反応混合物をMeCN/水に溶解し、ODSカラムクロマトグラフィー（0.1%ギ酸水溶液／MeCN）にて精製し、目的のフラクションを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、CHCl3／IPA（4/1）で3回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を水で懸濁し、濾取後、40℃で終夜減圧下乾燥することにより、(2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-8-{[4-(9-{3-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フェニル]メトキシ}-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド（5.5 mg）を固体として得た。
実施例２０
4-({[(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸（33 mg）、1-{5-[2-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)エトキシ]-4-メチルピリジン-3-イル}-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（21 mg）のDMF（1 mL）溶液に対し、室温でDIPEA（60 μL）及びPyAOP（30 mg）を加え、室温にて20分間攪拌した。反応混合物をMeCN／水で希釈し、ODSカラムクロマトグラフィー（0.1%ギ酸水溶液／MeCN）にて精製し、目的物のフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3/IPA（4/1）で3回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下濃縮した。残渣を少量の水で懸濁し、不溶物を濾取及び減圧下30℃で終夜乾燥することにより、(2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド（20 mg）を固体として得た。
実施例２４
4-({[(7M)-4-[(2S)-2-カルバモイルアゼチジン-1-イル]-6-シクロプロピル-2-[(3S)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-8-イル]オキシ}メチル)安息香酸（35 mg）、1-{5-[2-(3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)エトキシ]ピリジン-3-イル}-1,3-ジアジナン-2,4-ジオン（20 mg）のDMF（1 mL）溶液に対し、室温でDIPEA（60 μL）及びPyAOP（33 mg）を加え、室温にて20分間攪拌した。反応混合物をMeCN／水で希釈し、ODSカラムクロマトグラフィー（0.1%ギ酸水溶液／MeCN）にて精製した。目的物のフラクションに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3/IPA（4/1）で3回抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過及び減圧下濃縮した。残渣を水にて懸濁し、不溶物を濾取、減圧下30℃で終夜乾燥することにより、(2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-2-[(3S)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド（19 mg）を固体として得た。
実施例３９
(2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-2-(エチルスルファニル)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド（35 mg）及びCH2Cl2（1 mL）を添加し、氷浴中で撹拌しながらmCPBA（約30%含水、9 mg）を添加後、30分間室温撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄、分液を実施した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去したところ、スルホキシド中間体を得た。別の反応容器にて、アルゴン雰囲気下、(シクロプロパン-1,1-ジイル)ジメタノール（15 mg）及びTHF（1 mL）を加え、MeOH／氷バス中で攪拌しながらtBuOK（14 mg）を添加した後、5分間室温撹拌した。反応混合物をMeOH／氷バス中で攪拌しながら、上記スルホキシド中間体を含むTHF（1 mL）及びMeCN（0.5 mL）溶液を少しずつ添加した後、アルゴン雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。反応容器中に氷及び飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、CHCl3/MeOH（5/1）で2回抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH）にて精製したところ、(2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メトキシ}キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド（20 mg）を固体として得た。
上記に示した実施例の製造方法と同様にして、後記表に示す実施例化合物を製造した。また、各実施例化合物の製造法及び物理化学的データを後記表に示す。
また、後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex：実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号（例えば、Syn 1は実施例１と同様の方法で製造したことを示す。）、Str：化学構造式（化学構造式中に「＃」が付された化合物は、軸不斉由来のジアステレオマー混合物であることを示す。化学構造式中に「＃＃」が付された化合物は、その化合物の軸不斉が単一であるが立体は未決定であることを示す。）。 n HCl：n 塩酸塩（製造例番号が付された化合物は一塩酸塩から三塩酸塩であることを示す。）、DAT：物理化学的データ、ESI+：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M+H]+）、ESI-：質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合[M-H]-）、NMR：DMSO-d6中27℃の1H-NMR（500 MHz）におけるピークのδ値(ppm)、s：一重線(スペクトル)、d：二重線(スペクトル)、dd：二重の二重線（スペクトル）、ddd：二重の二重の二重線（スペクトル）、t：三重線(スペクトル)、dt：二重の三重線(スペクトル)、ｑ：四重線(スペクトル)、m：多重線（スペクトル）、br：幅広線（スペクトル）。
本発明化合物又はその塩は、変異KRASタンパクの分解を誘導する作用、特にG12C変異、G12D変異、G12V変異及びG13D変異KRASタンパク並びに野生型KRASタンパクの分解を誘導する作用に優れ、変異KRAS阻害剤、特に、G12C変異、G12D変異、G12V変異及びG13D変異KRAS阻害剤並びに野生型KRAS遺伝子が増幅したKRASの阻害剤として有用であり、医薬組成物、例えば癌の治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。

Claims (6)

  1. (2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-8-({4-[9-(2-{[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド、
    (2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド、
    (2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-8-{[4-(9-{3-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フェニル]メトキシ}-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド、
    (2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド、
    (2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-2-[(3S)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド、又は、
    これらの塩。
  2. (2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-8-({4-[9-(2-{[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド又はその塩。
  3. (2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド又はその塩。
  4. (2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-8-{[4-(9-{3-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-2-イル]プロパ-2-イン-1-イル}-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル)フェニル]メトキシ}-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド又はその塩。
  5. (2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-2-[(3S)-3,4-ジメチルピペラジン-1-イル]-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)-4-メチルピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド又はその塩。
  6. (2S)-1-[(7M)-6-シクロプロピル-8-({4-[9-(2-{[5-(2,4-ジオキソ-1,3-ジアジナン-1-イル)ピリジン-3-イル]オキシ}エチル)-3-アザスピロ[5.5]ウンデカン-3-カルボニル]フェニル}メトキシ)-2-[(3S)-4-エチル-3-メチルピペラジン-1-イル]-7-(6-フルオロ-5-メチル-1H-インダゾール-4-イル)キナゾリン-4-イル]アゼチジン-2-カルボキシアミド又はその塩。
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