JP7725076B2 - グルコシルセラミド合成酵素のピリジン阻害剤及びそれらを使用する治療方法 - Google Patents

Description

政府の資金援助
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与されたＮＳ０９２９８１の下で、政府の支援によって行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。

本発明は、グルコシルセラミド合成酵素（ＧＣＳ）のピリジン阻害剤、及びＧＣＳの阻害が利益をもたらす状態及び疾患の治療方法に関する。

ゴーシェ病及びファブリー病等のリソソーム蓄積疾患（ＬＳＤ）は、糖脂質がリソソームの異化障害のためにリソソームに蓄積した時に生じる。リソソーム蓄積疾患の治療には、２つの一般的な戦略が存在する。第１の戦略は、欠陥のある又は存在しない異化酵素の補充又は修復（例えば、組換え酵素の注入、シャペロン療法、骨髄移植、又は遺伝子療法）を含む（１）。酵素補充療法は、末梢症状を伴うリソソーム蓄積疾患に対して臨床的に承認されているが、注入された組換え酵素がＣＮＳ内に分布できないこと、及びヌル変異を有する患者におけるタンパク質に対する自己抗体の頻繁な発生によって制限される。

第２の戦略は、ＧＣＳの小分子阻害剤の同定に焦点を当てた合成阻害療法に関与する（２）。イミノ糖及びＤ－トレオ－１－フェニル－２－デカノイルアミノ－３－モルホリノ－プロパノール（ＰＤＭＰ）の類似体を含む、様々なクラスのＧＣＳ阻害剤が記載されている（３）。イミノ糖Ｎ－ブチルデオキシノジリマイシン（ＮＢＤＮＪ）は、そのマイクロモルレベルの阻害活性及びシンターゼに対する限定された特異性によって制限される。限定された特異性は、糖脂質合成阻害とは無関係の副次的な作用部位から生じる高レベルの望ましくない効果に関連している。これらの影響には、最も顕著には、下痢、体重減少、及び振戦が含まれ、米国でのＮＢＤＮＪの承認使用を制限している（４）。これまで報告されているＰＤＭＰベースのホモログよりも優れているＮＢＤＮＪの１つの利点は、ＣＮＳに分散する能力である。しかしながら、最近の研究により、ＣＮＳの糖脂質レベルを低下させるＮＢＤＮＪの能力に関する疑問が提起された（Ｋ．Ｍ．Ａｓｈｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ６：ｅ２１７５８（２０１１））。

いくつかのＧＣＳ阻害剤が、例えば、米国特許第５，３０２，６０９号、同第５，４７２，９６９号、同第５，５２５，６１６号、同第５，９１６，９１１号、同第５，９４５，４４２号、同第５，９５２，３７０号、同第６，０３０，９９５号、同第６，０５１，５９８号、同第６，２５５，３３６号、同第６，５６９，８８９号、同第６，６１０，７０３号、同第６，６６０，７９４号、同第６，８５５，８３０号、同第６，９１６，８０２号、同第７，２５３，１８５号、同第７，１９６，２０５号、同第７，６１５，５７３号、同第７，９９４，１９８号、同第１０，１８９，７８４号、同第１０，２０２，３４０号、並びに米国特許公開第２００８／０２３４３２４号、同第２０１６／０２８０６４３号、同第２０１８／００４４３０２号、同第２０１８／００９３９８１号、及び同第２０１９／００３１６５２号において開示されている。更なるＧＣＳ阻害剤及び治療は、ＷＯ２００３／０３５６２６、ＷＯ２００８／１５０４８６、ＷＯ２００９／１１７１５０、ＷＯ２０１０／０１４５５４、ＷＯ２０１０／０９１１０４、ＷＯ２０１０／０９１１６４、ＷＯ２０１２／１２９０８４、ＷＯ２０１５／０４２３９７、ＷＯ２０１５／０６５９３７、ＷＯ２０１７／２０４３１９、及びＥＰ３３１８２７に開示されている。

ＰＤＭＰに構造的に関連する化合物は、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－６－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）オクタンアミド、別名Ｇｅｎｚ－１１２６３８及びエリグルスタット酒石酸塩である（５）。１型ゴーシェ病にこの薬物を用いた第２相臨床試験は、脾腫大及び肝腫大の拮抗、貧血の是正、並びに血小板減少及び骨密度の改善から明らかであるように、組換えβ－グルコセレブロシダーゼと同等以上の有効性を示した（６）。エリグルスタット酒石酸塩を用いた第３相試験が公開され、エリグルスタット酒石酸塩は１型ゴーシェ病に対して世界的に承認された（７）。

ＧＳＣ阻害はまた、早期及び後期発症のテイ・サックス病、サンドホフ病、ＧＭ１ガングリオシドーシス、並びに２型及び３型ゴーシェ病を含む、ＣＮＳの関与を伴う他の６つのリソソーム蓄積疾患を治療することも期待されている。例えば、遺伝的エピスタシスの実験モデルは、ＧＭ２合成酵素も欠いているサンドホフ病のマウスモデルにおいて、顕著に改善された生存率を示した（８）。しかしながら、薬物分布試験では、エリグルスタット酒石酸塩は血液脳関門（ＢＢＢ）を横切って輸送されないことが示唆されている（５）。エリグルスタット酒石酸塩の脳内分布不良の考えられる根拠は、薬物がｐ糖タンパク質（ＭＤＲ１）トランスポーターの基質であり、薬物の流出をもたらすことであり得る（Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ２０１２，５３，２８２－９１）。脳内浸透の非存在は、神経学的関与を有しない疾患に対して臨床的に有利である。これらには、最も一般的な２つのリソソーム蓄積疾患である１型ゴーシェ病及びファブリー病が含まれる。ミグルスタットは、１型ゴーシェ病に対して承認されているが、酵素補充療法に不耐性である患者に限定された経口薬であり、脳内浸透は実証可能であるが、神経学的活性を含むそのオフターゲット活性に起因するいくつかの毒性、例えば振戦等に悩まされている。これらの毒性は、エリグルスタットを投与した患者では観察されていない（Ｏｒｐｈａｎｅｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ２０１９，１４，１２８）。

ＧＣＳを阻害する化合物は、糖脂質蓄積に関連する状態を治療する可能性を有する。しかしながら、多くのＧＣＳ阻害剤は、不十分なＣＮＳ浸透性及び／又は低活性によって制限される。当該技術分野における重要な進歩は、ＧＣＳ阻害剤、特に、ＧＣＳの阻害が利益をもたらす疾患、例えば、ＩＩ型又はＩＩＩ型ゴーシェ病、テイ・サックス病、サンドホフ病、糖尿病、ループス、並びにリソソーム中の糖脂質蓄積に関連する他の疾患及び状態等の治療に有用な、ＢＢＢを通過することができるＧＣＳ阻害剤の発見であろう。したがって、単独で、又はこれらの疾患及び状態を治療するために使用される他の療法と併せて、そのような疾患の治療に有用な有効な化合物、組成物、及び方法の必要性が、当該技術分野において依然として存在する。本発明は、この必要性を満たすことに関する。

本発明は、ＧＣＳの阻害剤、ＧＣＳ阻害剤の調製方法、阻害剤を含む組成物、並びにＧＣＳの阻害が利益をもたらす状態及び疾患の治療的処置における阻害剤の使用方法に関する。本発明の化合物は、ＧＣＳの強力な阻害剤であり、いくつかの実施形態では、ＢＢＢを通過することができ、いくつかの実施形態では、ＢＢＢを通る透過性が低い。

より具体的には、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物であって、

式中、各Ｘが、独立して、ＣＨ、ＣＲ^１、又はＮであるが、但し、１つのＸだけはＮでなければならず、
Ａが、ＣＨ_２又はＯであり、
Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、又はＯＲ^５であり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｒ^３が、Ｈ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^４が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ^５が、任意選択的に１つ以上のＦで置換された、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７が、独立して、Ｈ若しくはＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、又はＲ^６及びＲ^７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択的にＦ若しくはＣＨ_３で置換された、Ｃ_４－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロビシクロアルキル環を形成する、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩に関する。

一実施形態では、本発明は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体に投与することによって、目的の状態又は疾患を治療する方法を提供する。疾患又は状態、例えば、ゴーシェ病、ファブリー病、サンドホフ病、テイ・サックス病、及びパーキンソン病は、ＧＣＳの阻害によって治療可能である。

更に別の実施形態では、本発明は、２型糖尿病を有する対象を治療する方法であって、対象に治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法を提供する。

腎肥大若しくは過形成、糖尿病性腎症に関連する過形成、又は常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）、又はウイルス性疾患を有する対象を治療する方法も、本発明に含まれる。本方法は、対象に治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

血漿中ＴＮＦ－αを減少させることを必要とする対象においてそれを行う方法もまた、本発明に含まれる。構造式（Ｉ）の化合物によって治療可能な適応症としては、限定されないが、多発性骨髄腫（グルコシルスフィノゴシン（ｇｌｕｃｏｓｙｌｓｐｈｉｎｏｇｏｓｉｎｅ）の枯渇のため）、並びにウイルス性及び細菌性疾患の阻害も挙げられ、後者は、志賀毒素の受容体の枯渇、すなわち、グロボトリアオシルセラミドが血管内皮細胞から枯渇し得る溶血性尿毒症症候群を含む。本方法は、対象に治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

血糖値を低下させることを必要とする対象においてそれを行う方法もまた、本発明に含まれる。本方法は、対象に治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

糖化ヘモグロビンレベルを低下させることを必要とする対象においてそれを行う方法もまた、本発明に含まれる。本方法は、対象に治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

グルコシルセラミド合成酵素を阻害するか、又はスフィンゴ糖脂質濃度を低下させることを必要とする対象においてそれを行う方法もまた、本発明に含まれる。本方法は、対象に治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

本発明はまた、対象におけるメサンギウム増殖性糸球体腎炎、虚脱性糸球体症、増殖性ループス腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、及び膜性腎症からなる群から選択される糸球体疾患を治療する方法であって、対象に治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法にも関する。

別の実施形態では、本発明は、対象におけるループスを治療する方法であって、対象に治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、方法に関する。

更に別の実施形態では、上記開示される疾患の治療において、構造式（Ｉ）の化合物は、単独の治療薬として、又は目的の疾患を治療することが知られている第２の治療薬と組み合わせて投与され得る。

本発明の別の実施形態は、（ａ）構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤、並びに（ｂ）ＧＣＳの阻害が利益をもたらす疾患又は状態の治療に有用な賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体を含む組成物を提供することである。

本発明の別の実施形態は、ＧＣＳの阻害が利益をもたらす疾患又は状態のために個体を治療する方法において、構造式（Ｉ）の化合物及び第２の治療活性剤を含む組成物を利用することである。

更なる実施形態では、本発明は、目的の疾患又は状態、例えば、ゴーシェ病又はファブリー病を治療するための薬物の製造のための、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤及び任意選択的な第２の治療薬を含む組成物の使用を提供する。

本発明の更に別の実施形態は、（ａ）容器、（ｂ１）構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤を含む包装された組成物、及び任意選択的に、（ｂ２）目的の疾患又は状態の治療に有用な第２の治療薬を含む包装された組成物、並びに（ｃ）疾患又は状態の治療において同時に又は連続的に投与される単数又は複数の組成物の使用のための指示を含む添付文書を含む、ヒトへの薬学的使用のためのキットを提供することである。

構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬は、単一単位用量として一緒に、又は複数単位用量として別々に投与することができ、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤は、第２の治療薬の前に投与されるか、又はその逆も同様である。１用量以上の構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤及び／又は１用量以上の第２の治療薬が投与され得ることが想定される。

一実施形態では、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬は、同時に投与される。関連する実施形態では、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬は、単一の組成物又は別個の組成物から投与される。更なる実施形態では、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬は、連続的に投与される。本発明で使用される場合、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤は、用量当たり約０．００５～約５００ミリグラム、用量当たり約０．０５～約２５０ミリグラム、又は用量当たり約０．５～約１００ミリグラムの量で投与され得る。

本発明の化合物は、ＧＣＳを阻害し、ＧＣＳ及びその生物学的プロセスにおける役割のインビトロ試験のための有用な研究ツールである。

本発明のこれら及び他の新規の態様は、本発明の実施形態の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

本発明は、好ましい実施形態と関連して説明される。しかしながら、本発明は開示される実施形態に限定されないことを理解されたい。本明細書における本発明の実施形態の説明を考慮して、様々な修正が当業者によって行われ得ることを理解されたい。そのような修正は、後述の特許請求の範囲に包含される。

本明細書で使用される場合「ＧＣＳ」という用語は、グルコシルセラミド合成酵素を意味する。

「ＧＣＳの阻害が利益をもたらす疾患又は状態」という用語は、ＧＣＳ、及び／若しくはＧＣＳの作用が、例えば、その疾患若しくは状態の発症、進行、発現に重要又は必要である状態、あるいはＧＣＳ阻害剤（エリグルスタット酒石酸塩等）によって治療されることが知られている疾患又は状態に関する。そのような状態の例としては、ゴーシェ病及びファブリー病が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、例えば、特定の化合物の活性を評価するために好都合に使用され得るアッセイによって、化合物がＧＣＳによって媒介される疾患又は状態を治療するかどうかを容易に決定することができる。

「第２の治療薬」という用語は、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤とは異なる、目的の疾患又は状態を治療することが知られている治療薬を指す。特に、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤は、ベータ－グルコセレブロシダーゼの活性を増加させる第２の治療薬と相乗的に作用するように使用され得る。例えば、ゴーシェ病が目的の疾患又は状態である場合、第２の治療薬は、例えば、イソファガミン、酵素補充療法、又は遺伝子療法等の、Ｉ型ゴーシェ病又はファブリー病の治療について既知であり得る。

「疾患」又は「状態」という用語は、原則として病理学的状態又は機能であるとみなされ、かつ、特定の徴候、症状、及び／又は機能不全の形態で発現し得る、障害及び／又は異常を示す。以下に示すように、構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳの阻害剤であり、ＧＣＳの阻害が利益をもたらす疾患及び状態の治療に使用され得る。

本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」等の用語は、疾患若しくは状態、及び／又はそれに関連する症状を排除、軽減、又は改善することを指す。まったくあり得ないわけではないが、疾患又は状態を治療することは、疾患、状態、又はそれに関連する症状が完全に排除されることを必要としない。本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」等の用語は、「予防的処置」を含んでもよく、これは、疾患又は状態を有しないが、疾患若しくは状態を再発症する又は疾患若しくは状態の再発の危険があるか、あるいはそれらに罹患しやすい対象において、疾患若しくは状態を再発症する可能性、又は以前に制御された疾患若しくは状態の再発の可能性を減少させることを指す。用語「治療する」及び同義語は、治療有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする個体に投与することを企図する。

本発明の意味において、「治療」は、再発予防又は病相予防、並びに急性又は慢性の徴候、症状、及び／若しくは機能不全の治療も含む。治療は、例えば、症状を抑制するために、対症的に考慮され得る。これは、短期間にわたって達成され得るか、中程度の期間にわたって考慮され得るか、又は例えば維持療法の一環において、長期の治療であり得る。

本明細書で使用される場合の「治療有効量」又は「有効用量」という用語は、本発明の方法によって投与された場合に、目的の状態又は疾患の治療のための活性剤を、それを必要とする個体に効果的に送達するのに十分である活性剤の量を指す。リソソーム蓄積障害の場合、治療有効量の薬剤は、望ましくない糖脂質の蓄積を低減し（すなわち、ある程度遅延し、好ましくは停止する）、かつ／又は障害に関連する症状のうちの１つ以上をある程度緩和し得る。

「容器」という用語は、医薬製品の貯蔵、出荷、分注、及び／又は取り扱いに好適な任意の入れ物及びその栓を意味する。

「添付文書」という用語は、医師、薬剤師、及び患者が製品の使用に関して情報に基づいた決定を下すことを可能にするために必要な安全性及び有効性データとともに、製品の投与方法の説明を提供する、医薬製品に付属する情報を意味する。添付文書は、一般的に医薬製品の「ラベル」とみなされる。

「並行投与」、「組み合わせて投与される」、「同時投与」、及び類似の語句は、治療される対象に２つ以上の薬剤が同時に投与されることを意味する。「並行して」とは、各薬剤が、同時に、又は異なる時点で任意の順序で連続的に投与されることを意味する。しかしながら、同時に投与されない場合、それらは所望の治療効果をもたらし、同時に作用することができるように、時間的に十分近接して順番に個体に投与されることを意味する。例えば、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤は、第２の治療薬と同時に、又は異なる時点で任意の順序で連続的に投与され得る。本発明のＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬は、任意の適切な形態で、任意の好適な経路によって別々に投与され得る。本発明のＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬が並行して投与されない場合、それらは、任意の順序でそれを必要とする対象に投与され得ることを理解されたい。

例えば、本発明のＧＣＳ阻害剤は、第２の治療薬の治療法（例えば、放射線療法）を、それを必要とする個体に投与する前に（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前に）、又はそれと同時に、又はそれに続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後に）投与することができる。様々な実施形態では、構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤及び第２の治療薬は、１分間隔で、１０分間隔で、３０分間隔で、１時間未満の間隔で、１時間間隔で、１時間～２時間間隔で、２時間～３時間間隔で、３時間～４時間間隔で、４時間～５時間間隔で、５時間～６時間間隔で、６時間～７時間間隔で、７時間～８時間間隔で、８時間～９時間間隔で、９時間～１０時間間隔で、１０時間～１１時間間隔で、１１時間～１２時間間隔で、２４時間未満の間隔で、又は４８時間未満の間隔で投与される。一実施形態では、併用療法の成分は、１分～２４時間間隔で投与される。

本発明を説明する文脈において（特に請求項の文脈において）、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び同様の指示対象の使用は、別段の指示がない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において別段の指示がない限り、その範囲内に収まる各別個の値を個別に言及する簡潔な方法としての役割を果たすことを意図しているに過ぎず、各別個の値は、あたかもそれが本明細書において個別に列挙されていのように本明細書に組み込まれる。本明細書に提供される任意の及び全ての例、又は例示的な言語（例えば、「等」）の使用は、別段の主張がない限り、本発明をよりよく例示することを意図するのであって、本発明の範囲に対する限定ではない。本明細書中のいかなる言語も、任意の特許請求されていない要素が本発明の実施に不可欠であることを示すものとして解釈されるべきではない。

糖脂質合成を阻害する化合物が既知である。そのため、これらの化合物は、糖尿病、多発性嚢胞腎、パーキンソン病、感受性ウイルス疾患、並びにテイ・サックス病、サンドホフ病、ゴーシェ病、及びファブリー病等のリソソーム蓄積疾患を治療するために使用することができる。しかしながら、今日まで、これらの化合物は、低活性、不十分なＣＮＳ浸透性、又はその両方によって制限されてきた。

例えば、糖脂質合成阻害は、グルコシルセラミド（ＧＣＳ）阻害剤エリグルスタット酒石酸塩による１型ゴーシェ病の治療の基礎である。しかしながら、ＣＮＳ症状を有するスフィンゴ糖脂質蓄積疾患の治療のためのエリグルスタットの使用は、この薬物の脳内浸透の欠如によって制限される。

エリグルスタット酒石酸塩の第２相及び第３相臨床データは、脾臓及び肝臓体積の減少、貧血の是正、並びに血小板減少の改善によって測定されるように、酵素補充療法に劣らない又はそれよりも優れた１型ゴーシェ病における臨床応答を示した。体重減少、下痢、振戦を含むＮＢＤＮＪで観察された有害作用は、この臨床試験及び延長試験では観察されなかった。これらの観察は、エリグルスタット酒石酸塩の高い特異性及びそのＣＮＳ浸透の欠如と一致しており、これは、１型ゴーシェ病及びファブリー病を含むＣＮＳ症状を伴わないスフィンゴ糖脂質代謝異常に有利であり得る。いくつかの式１の化合物は、ＢＢＢを通る透過性が不十分であり、それらにゴーシェ病及びファブリー病の治療に対する同様の利点を与える。逆に、ＢＢＢを通過する構造式（Ｉ）の化合物の同定は、ＣＮＳ症状を呈するＧＭ２ガングリオシドーシス、テイ・サックス病、サンドホフ病、並びに２型及び３型ゴーシェ病等の障害に対する治療上の利益があるものである。

本発明のＧＣＳ阻害剤は、新規かつ強力なＧＣＳの阻害剤であり、したがって、ゴーシェ病及びＩＩ型糖尿病を含む糖脂質の望ましくない蓄積から生じる疾患及び状態の治療に有用である。糖脂質の望ましくない蓄積を有する対象を治療する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、方法も提供される。

対象における望ましくない糖脂質蓄積の増殖を防止する方法であって、望ましくない糖脂質蓄積を特徴とする状態を発症するリスクがある対象に、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を投与するステップを含む、方法も提供される。いくつかの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、ＢＢＢを通過することができ、したがって、以前は単独のＧＣＳ阻害剤によって治療することができなかったリソソーム蓄積疾患、例えば、ＩＩ型及びＩＩＩ型ゴーシェ病、テイ・サックス病、並びにサンドホフ病の治療に有用である。

より具体的には、本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物であって、

式中、各Ｘが、独立して、ＣＨ、ＣＲ^１、又はＮであるが、但し、１つのＸだけはＮでなければならず、
Ａが、ＣＨ_２又はＯであり、
Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、又はＯＲ^５であり、
Ｒ^２が、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｒ^３が、Ｈ又はＣＨ_３であり、
Ｒ^４が、Ｈ又はＦであり、
Ｒ^５が、任意選択的に１つ以上のＦで置換された、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｒ^６及びＲ^７が、独立して、Ｈ若しくはＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、又はＲ^６及びＲ^７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択的にＦ若しくはＣＨ_３で置換された、Ｃ_４－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロビシクロアルキル環を形成する、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩に関する。

構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳの阻害が利益をもたらす疾患又は状態、例えば、ゴーシェ病、ファブリー病、テイ・サックス病、サンドホフ病、糖尿病、糖尿病性神経障害に関連する肥大症又は過形成、多発性嚢胞腎、ウイルス性疾患、ループス、血漿中ＴＮＦ－αレベルの増加、糖化ヘモグロビンレベルの上昇、及び糸球体疾患を治療する方法に使用される。本方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む。本発明の方法はまた、構造式（Ｉ）の化合物に加えて、酵素補充療法を含む第２の治療薬を個体に投与することも包含する。第２の治療薬は、それを必要とする個体を苦しめる疾患又は状態を治療するのに有用であることが既知である薬物又は生物製剤から選択される。そのような疾患及び状態としては、パーキンソン病、多発性骨髄腫、及びＡＤＰＫＤが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される場合、「Ｃ_１－Ｃ_５アルキル」及び「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」という用語は、直鎖及び分岐飽和炭化水素基を指し、その非限定的な例としては、メチル、エチル、直鎖及び分岐プロピル基、直鎖及び分岐ブチル基、並びに直鎖及び分岐ペンチル基が挙げられる。

「Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル」、「Ｃ_４－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル又はヘテロビシクロアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む、４～８個の原子を含む飽和シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、並びに窒素原子を含む対応する環を指す。

アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＦで置換され得る。

様々な実施形態では、
は、
であり、式中、Ｘは、ＣＨ又はＣＲ^１である。

好ましい一実施形態では、
は
であり、
式中、Ｘは、ＣＨ又はＣＲ^１である。

様々な実施形態では、ピリジン環系がＣＲ^１を含む場合、Ｒ^１は、－Ｈ、－ＯＣ（ＣＨ_３）_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、又はＣｌである。

好ましい実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ又はＣＨ_３である。

別の好ましい実施形態では、－ＮＲ^６Ｒ^７は、
である。

様々な実施形態では、
は、
である。

本発明は更に、構造式（Ｉ）の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明は、ラセミ化合物及び光学活性異性体の両方を含む。構造式（Ｉ）の化合物が単一の鏡像異性体として所望される場合、最終生成物の分割によって、又は異性体的に純粋な出発物質からの若しくはキラル補助試薬の使用による立体特異的合成によって得ることができる（例えば、Ｚ．Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，８（６），８８３～８８８頁（１９９７）を参照されたい）。最終生成物、中間体、又は出発物質の分割は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法によって達成され得る。更に、構造式（Ｉ）の化合物の互変異性体が可能である状況では、本発明は、化合物の全ての互変異性体形態を含むことが意図される。

本発明の化合物の塩も本発明に包含され、本明細書に開示される方法に使用することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、多くの場合、本発明の方法において好ましい。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、構造式（Ｉ）の化合物の塩又は双性イオン形態を指す。式（Ｉ）の化合物の塩は、化合物の最終単離及び精製中に調製することができるか、又は化合物を好適なカチオンを有する酸と反応させることによって別々に調製することができる。構造式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸を用いて形成される酸付加塩であり得る。薬学的に許容される塩を形成するために用いることができる酸の例としては、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸等の無機酸、並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸等の有機酸が挙げられる。本発明の化合物の塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロールリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノ酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロプリオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ－トルエンスルホン酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本発明の化合物中に存在する利用可能なアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物、並びにベンジル及びフェネチル臭化物で四級化され得る。上記に鑑みて、本明細書に示される本発明の化合物への任意の言及は、構造式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物を含むことが意図される。

本発明のいくつかの具体的な実施形態は、以下を含むが、これらに限定されない。

化合物の合成
本発明の化合物を以下のように調製した。以下の合成スキームは、構造式（Ｉ）の化合物を合成するために使用した反応を代表するものである。本発明のＧＣＳ阻害剤を調製するための修正及び代替スキームは、容易に当業者の能力の範囲内である。

構造式（Ｉ）の化合物の調製及び分光学的データ
化学名はＣＡＳ又はＩＵＰＡＣ命名法に従う。出発物質及び試薬は、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｆｌｕｋａ、又はＴＣＩ－Ａｍｅｒｉｃａから購入し、精製せずに使用した。全ての反応溶媒はＦｉｓｈｅｒから購入し、受領したものをそのまま使用した。以下の段落に記載されるように、予めコーティングされたシリカゲル６０Ｆ２５４プレート又は分析用逆相ＨＰＬＣを用いて、ＴＬＣにより反応を監視した。シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅから入手したシリカゲル（２２０～２４０メッシュ）で実施した。

ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ５００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトは、内部標準ＣＤＣｌ_３：δ＝７．２８（^１Ｈ ＮＭＲ）として、重水素化溶媒の水素化残基を参照して、δ（百万分率）で報告される。質量スペクトルは、陽イオンエレクトロスプレーイオン化モードを利用して、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ飛行時間型機器に記録した。化合物の純度は、６分間にわたって１０～９０％のＣＨ_３ＣＮ／水の勾配を用いた分析用逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ４．６×７５ｍｍカラム（３．５μｍシリカ）、２５４ｎｍ検出）により評価した。

別段の記載のない限り、全ての温度は摂氏である。

これらの実施例及び他の箇所において、略語は、以下の意味を有する。

代表的なスキーム１
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－１，３－ビス（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，８Ｈ－オキサゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－オン（１－３）
（Ｓ）－５－フェニルモルホリン－２－オン（１－２、２．２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）及び６－メトキシ－３－ニコチンアルデヒド（１－１、５．１１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ）中で合わせた。フラスコに、磁気撹拌棒、及びＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップを取り付けた。反応混合物を、窒素下で１９時間還流加熱した（ポット温度１５２℃）。真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％から３０％へ。（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－１，３－ビス（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，８Ｈ－オキサゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－オン（２．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ、収率５０．２％）。生成物を濃縮して固化し、白色固体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．３４－７．０７（ｍ，５Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、４．６２－４．４２（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔ_ｒ ７．１５分

（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン（１－４）
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－１，３－ビス（６－メトキシピリジン－３－イル）－５－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，８Ｈ－オキサゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－オン（１－３、１．４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１．６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。濃縮した。酸性になるまで２Ｍ ＨＣｌで処理した。ＭｅＯＨを添加し、６０℃で２時間撹拌した。濃縮した。水層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基化し、エーテルと水とに分配した。水層を抽出した（３×ＥｔＯＡｃ）。合わせた抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オンを得た（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率７２．３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４３－７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９－３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．１４－２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９５－２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．９５－２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．０４－１．６８（ｍ，２Ｈ）、２．５１－０．９９（ｍ，４Ｈ）ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］^＋４０８．１９０に対する計算値；実測値：４０８．１８９。ＨＰＬＣ：ｔ_ｒ ４．３３分

（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール（１－５）
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン（１－４、１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウム（ＩＩＩ）リチウム（２．９４ｍｌ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１時間で５０℃まで加熱した。０℃まで冷却し、０．１５ｍｌの水、続いて０．１５ｍＬの１５％ＮａＯＨ、次いで０．４５ｍｌの水で処理した。６０分間撹拌し、セライトを通して固体材料を濾過した。濃縮した。０．２ｍｌの１０％クエン酸で処理した。一晩、高真空下に置いた。フラッシュクロマトグラフィーにより、（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）から５％、次いで７％アンモニア／メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２の２％から５％、次いで１０％で精製した。適切な画分を濃縮して、２－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールを得た（０．４５ｇ，１．２１１ｍｍｏｌ、収率４６．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７－３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．３０－２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８９－１．３１（ｍ，４Ｈ）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３７２．２２１に対する計算値；実測値：３７２．２２５。ＨＰＬＣ：ｔ_ｒ ４．１９分

（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール（１－６）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール（１－５、０．４５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａ（２５ｍｇ）を添加した。溶液に窒素を５分間通気し、容器をＰａｒｒ水素化装置上に置いた。溶液を真空下に置いた後、Ｈ２ガスを充填した。混合物を水素下で一晩撹拌した。容器を真空下に置き、Ｈ_２ガスを除去した。ＭｅＯＨ溶離液を用いてセライト上で混合物を濾過した。濃縮し、精製せずに使用した。（０．２３ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ、収率７６％）。

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．６２－７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．０３－６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．２６（ｍ，５Ｈ）、１．７８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔ_ｒ ０．９５分

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（１－７、実施例１）
乾燥ＤＭＦ中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール（１－６、０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基を添加した。２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）酢酸（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ／エーテルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製した。２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アセトアミドを得た（０．０７ｇ，０．１７１ｍｍｏｌ、収率４３．０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６－７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２１－６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８５－２．３４（ｍ，８Ｈ）、２．３７－２．０７（ｍ，３Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４０９．２３７に対する計算値；実測値：４０９．２４３。ＨＰＬＣ：ｔ_ｒ ４．５分

実施例１の代表的なスキーム１に記載されるように実施例２を調製した
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１，３－ビス（５－メトキシピリジン－２－イル）－５－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，８Ｈ－オキサゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－オン
（Ｓ）－５－フェニルモルホリン－２－オン（０．５２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）及び５－メトキシピコリンアルデヒド（１、７．２９ｍｍｏｌ）トルエン（２００ｍＬ）フラスコに、磁気撹拌棒、ディーン・スターク・トラップを取り付けた。反応混合物を窒素下で１９時間還流加熱した（ポット温度１５２℃）。真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２０％から３０％へ。（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１，３－ビス（５－メトキシピリジン－２－イル）－５－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，８Ｈ－オキサゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－オンを得た（０．６５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率５１．４％）。生成物を濃縮して固化し、白色固体を得た。エーテル／ヘキサンで粉砕した。ＮＭＲ，ＨＰＬＣ ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３－７．０７（ｍ，６Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０－５．３７（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３－４．０６（ｍ，４Ｈ）、４．０６－３．５２（ｍ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔ_ｒ ６．９分

（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（５－メトキシピリジン－２－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１，３－ビス（５－メトキシピリジン－２－イル）－５－フェニルテトラヒドロ－３Ｈ，８Ｈ－オキサゾロ［４，３－ｃ］［１，４］オキサジン－８－オン（０．６５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．６４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を室温で一晩撹拌した。濃縮した。酸性になるまで２Ｍ ＨＣｌで処理した。ＭｅＯＨを添加し、６０℃で２時間撹拌した。濃縮した。水層を塩基化した。エーテルと水とに分配した。水層を抽出した（３×ＥｔＯＡｃ）。合わせた抽出物を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（５－メトキシピリジン－２－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オンを得た（０．３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率５５．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３２－８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．０３（ｍ，４Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．７８－３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８１－１．３４（ｍ，４Ｈ）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］^＋４０９．２３７に対する計算値；実測値：４０９．２４３。ＨＰＬＣ：ｔ_ｒ ４．３分

（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－３－（５－メトキシピリジン－２－イル）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン（０．３４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素化アルミニウム（ＩＩＩ）リチウム（０．０６７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１時間で５０℃まで加熱した。０℃まで冷却し、０．１５ｍｌの水、続いて０．１５ｍＬの１５％ＮａＯＨ、次いで０．４５ｍｌの水で処理した。６０分間撹拌し、セライトを通して固体材料を濾過した。濃縮した。０．２ｍｌの１０％クエン酸で処理した。一晩、高真空下に置いた。フラッシュクロマトグラフィーにより、（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）から５％、次いで７％アンモニア／メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２の２％から５％、次いで１０％で精製した。（１Ｓ）－２－（（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールを得た（０．１４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ、収率４２．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．５６ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．２１（ｍ，８Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６－３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．３７（ｍ，３Ｈ）、２．２５－２．１３（ｍ，１Ｈ）、１．７６－１．６２（ｍ，３Ｈ）。ＨＲ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３７２．２２１に対する計算値；実測値：３７２．２２５。ＨＰＬＣ：ｔ_ｒ ４．５分

（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－フェニルエチル）アミノ）－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール（０．４５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ Ｄｅｇｕｓｓａ（２５ｍｇ）を添加した。溶液に窒素を５分間通気し、容器をＰａｒｒ水素化装置上に置いた。溶液を真空下に置いた後、Ｈ２ガスを充填した。混合物を水素下で一晩撹拌した。容器を真空下に置き、Ｈ_２ガスを除去した。ＭｅＯＨ溶離液を用いてセライト上で混合物を濾過した。濃縮し、精製せずに使用した。（１Ｓ）－２－アミノ－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール（０．０８ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、８４％）油。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．３６－７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．８１－２．３３（ｍ，７Ｈ）、１．７７（ｍ，４Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔ_ｒ １．０分

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例２）
乾燥ＤＭＦ中の（１Ｒ，２Ｒ）－２－アミノ－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール（０．０７０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）３－（（（エチルイミノ）メチレン）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン塩酸塩（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基を添加した。２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）酢酸（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ／エーテルで希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製した。２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アセトアミドを得た（０．０５ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ、収率３０．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８－６．９３（ｍ，７Ｈ）、３．３４－３．０９（ｍ，５Ｈ）、３．０８－２．７７（ｍ，５Ｈ）、２．７７－２．２６（ｍ，７Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９－１．０１（ｍ，５Ｈ）。ＨＰＬＣ：ｔ_ｒ ４．５分

代表的なスキーム２

（Ｒ）－ベンジル（３－ヒドロキシ－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメートの調製（２－３、ステップ２－１）。

無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物２－１（５．００ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、化合物２－２（６．１１ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１８．２ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（８．７４ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を１０％ＬｉＣｌ水溶液（３×）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高真空下で更に乾燥させ、無色のシロップとして化合物２－３を得た（５．２４ｇ，８８％）：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（Ｒ）－ベンジル（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの調製（２－４、ステップ２－２）。

無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２－３（３．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（５．２ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｓＣｌ（１．４ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、反応が終了したことを示した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（３×）。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高真空下で更に乾燥させ、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．４３ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．８６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、及びピロリジン（２．１ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で添加した。次いで、反応混合物を５０℃で１．５時間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却して濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、２％～５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、暗赤色のシロップとして化合物２－４を得た（１．５７ｇ、３８％）：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（＋／－）－ベンジル（１－（４－クロロピリジン－２－イル）－１－オキソ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの調製（２－６、ステップ２－３）。

無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物２－４（２．７３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）及び化合物２－５（２．１４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＨＦ（１６．３ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ^ｉＰｒＭｇＣｌ溶液を、Ｎ_２下、室温で６０分間かけて滴加した。得られた混合物を６０分間撹拌した。この後、反応混合物を鹹水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を高真空下で更に乾燥させ、オレンジ色の油（３．１０ｇ）として粗化合物２－６を得、更に精製することなく次のステップに持ち越した：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（＋／－）－ベンジル（１－（４－クロロピリジン－２－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの調製（２－７、ステップ２－４）。

無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の粗化合物２－６（３．１０ｇ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ溶液を、Ｎ_２下、－７８℃で滴加した。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、５％～５０％の（８０：１８：２＝ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐色泡状物質として化合物２－７を得た（２つのステップで１．５０ｇ、４７％）：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（＋／－）－２－アミノ－１－（４－クロロピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オール臭化水素酸塩の調製（２－８，ステップ２－５）。

ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）中の化合物２－７の撹拌溶液（１．３７ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）に、ＨＯＡｃ（８ｍＬ）中の３３％ＨＢｒ溶液を、室温で２０分間かけて滴加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を高真空下で更に乾燥させ、褐色泡状物質（１．７５ｇ）として粗化合物２－８を得、更に精製することなく次のステップに持ち越した：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（＋／－）－Ｎ－（１－（４－クロロピリジン－２－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミドの調製（２－１０、ステップ２－６）（実施例２３）。

無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の粗化合物２－８（１．７５ｇ）、化合物２－９（６１８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６．１１ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。この後、反応物を鹹水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、５％～４０％の（８０：１８：２＝ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として化合物２－１０を得た（２つのステップで７２０ｍｇ、５０％）：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋．^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｂｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５－７．０５（ｍ，４Ｈ）、５．８９（ｂｓ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｂｓ，１Ｈ）、２．８３（ｂｓ，１Ｈ）、２．７６－２．４２（ｍ，７Ｈ）、２．３７－２．０８（ｍ，５Ｈ）、１．７１（ｂｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－クロロピリジン－２－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミドの調製（実施例２５、ＥＥＦ－ＡＮ－２１、ステップ２－７）。

化合物（＋／－）－２－１０のＳＦＣキラル分離：
化合物（＋／－）－２－１０の分析ＳＦＣ法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＯＤ－Ｈ（１．６×１００ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の２０％ＭｅＯＨ；１．５ｍｌ／分；４０℃で８分；１７５０ｐｓｉ；２２０ｎｍ；注入：ＭｅＯＨ中の１ｍｇ／ｍｌ溶液４ｕＬ、保持時間（ｔ_ｒ）：２．９４分（実施例２５）及び３．５７分（実施例２６）。

化合物（＋／－）－２－１０（１４５ｍｇ）の調製用ＳＦＣキラル分離：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ（３０×２５０ｍｍ、５ミクロン）；移動相：ＣＯ_２中の２０％ＭｅＯＨ；４０℃で１００ｇ／分；１２０ｂａｒ；２２０ｎｍ；注入：０．７ｍＬの０．１Ｍ ＭｅＯＨ溶液。ＳＦＣから分離した後、所望の鏡像異性体を含有する（減圧下で濃縮した後に）得られた残渣を、０％～８０％の（８０：１８：２＝ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより更に精製し、白色固体として化合物２５を得た（４８ｍｇ、３３％）：ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１８－７．１１（ｍ，４Ｈ）、７．００－６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．０２－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．６１－４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．０８－２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８８－２．４０（ｍ，９Ｈ）、２．３６－２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８６－１．７３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２６：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５－７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１８－７．１０（ｍ，４Ｈ）、７．００－６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．０２－５．００（ｍ，１Ｈ）、４．６４－４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．０８－２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８８－２．４０（ｍ，９Ｈ）、２．３６－２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．８６－１．７３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例２３、２５及び２６について記載したのと同じ手順を使用して、代表的なスキーム２に示される合成経路によって調製した。典型的には、最終生成物をラセミ体として単離したが、いくつかの場合には、ラセミ体をキラルクロマトグラフィー（実施例２５及び２６について記載されるように）によって個々の鏡像異性体に分離した。

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－（６－メトキシピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例３）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１－７．０５（ｍ，５Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９－４．７７（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．６５－３．５０（ｍ，３Ｈ）、３．３６－３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．１６－３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．７５－２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５５－２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３９－２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．０１－１．８０（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－（ピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例４）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．４７（ｂｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．１２－７．０６（ｍ，４Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、２．８０－２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６３－２．４５（ｍ，６Ｈ）、２．３８－２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２４－２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｂｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例５）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１－７．０６（ｍ，４Ｈ）、５．９０（ｂｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ）、２．８５－２．４５（ｍ，７Ｈ）、２．４０－２．０５（ｍ，５Ｈ）、１．６９（ｂｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）－１－（５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例６）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．１３－７．０５（ｍ，４Ｈ）、５．６８－５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．８７－４．７６（ｍ，３Ｈ）、４．３０－４．２２（ｍ，１Ｈ）、２．７６－２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５７－２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．４３－２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．１４－２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．７４－１．６４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ピリジン－２－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例７）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３８－７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１２－７．１１（ｍ，４Ｈ）、５．８０（ｂｓ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ）、２．７８－２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６８－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５４－２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３１－２．２９（ｍ，４Ｈ）、２．１１－２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｂｓ，４Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－（２－メトキシピリジン－４－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例８）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２－７．０６（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、５．７５（ｂｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．１６－４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．７７－２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．５４－２．４６（ｍ，３Ｈ）、２．４０－２．１２（ｍ，６Ｈ）、１．６９（ｂｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－（５－メトキシピリジン－３－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例９）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１５－８．１１（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０－７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１４－７．０４（ｍ，４Ｈ）、５．７６－５．７１（ｍ，１Ｈ）、４．９２－４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．８３－２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６９－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．５０－２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．４７－２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３７－２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１９－２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．４６（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例１０）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１５－８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１５－７．０６（ｍ，４Ｈ）、５．６１－４．１１（ｍ，３Ｈ）、３．７８－３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．００－２．５３（ｍ，７Ｈ）、２．４９－２．１０（ｍ，９Ｈ）、１．６６－１．５５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］^＋

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例１１）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１９－８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．４０－７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．１２－７．０６（ｍ，４Ｈ）、５．６１（ｂｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．７７－２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．５４－２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．４１－２．０８（ｍ，６Ｈ）、１．７２－１．６５（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－（４－メトキシピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例１２）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１－７．０４（ｍ，５Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４－４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．３３－４．２９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．８０－２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５７－２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．５０－２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４６－２．２５（ｍ，３Ｈ）、２．１４－２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｂｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－（ピリジン－３－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例１３）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６－７．０５（ｍ，４Ｈ）、５．７３－５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．９１－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．１７－４．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８２－２．６１（ｍ，３Ｈ）、２．５７－２．４９（ｍ，５Ｈ）、２．４６－２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３６－２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３－１．６３（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－１－（３－メトキシピリジン－２－イル）－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例１４）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．０７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８－７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１６－７．０４（ｍ，４Ｈ）、５．０８（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｂｓ，１Ｈ）、４．４７（ｂｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．８３－２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６２－２．３３（ｍ，７Ｈ）、２．２４－２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｂｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－ヒドロキシ－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例１５）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．１４－７．０５（ｍ，４Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７－４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．０５－２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．７９－２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．４３－２．２２（ｍ，５Ｈ）、２．１４－２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．５９－０．５４（ｍ，１Ｈ）、０．３２－０．２６（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）－１－ヒドロキシ－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例１６）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１３－７．０６（ｍ，４Ｈ）、５．６０（ｂｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｂｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．００－２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．７５－２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．４４－２．２２（ｍ，５Ｈ）、２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｂｓ，２Ｈ）、１．０５（ｂｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ピリジン－２－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例１７）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９－７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．１２－７．０６（ｍ，４Ｈ）、５．６５（ｂｓ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．２８－４．１８（ｍ，１Ｈ）、２．８０－２．５０（ｍ，５Ｈ）、２．４９－２．２５（ｍ，６Ｈ）、２．１２－２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｂｓ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ピリジン－２－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例１８）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１６－８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．５５－７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．１２－７．０７（ｍ，４Ｈ）、５．８０（ｂｓ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｂｓ，１Ｈ）、３．１０－２．５０（ｍ，７Ｈ）、２．４９－２．５５（ｍ，６Ｈ）、１．７５（ｂｓ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－１－ヒドロキシ－１－（５－メトキシピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例１９）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３－７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１３－７．０３（ｍ，４Ｈ）、５．６０（ｂｓ，１Ｈ）、５．２７－５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．８４－４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．２９－４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３０－３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９２－２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６９－２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４４－２．３１（ｍ，３Ｈ）、２．３０－２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１８－２．０３（ｍ，３Ｈ）、１９７－１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（６－クロロピリジン－２－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例２０）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ７．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２－７．０８（ｍ，４Ｈ）、５．８４（ｂｓ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｂｓ，１Ｈ）、２．８３－２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．５７－２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３８－２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．２６－２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｂｓ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例２１）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）、７．８６－７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２－７．０４（ｍ，４Ｈ）、５．８７－５．８３（ｍ，１Ｈ）、４．９５－４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．３５－４．２７（ｍ，１Ｈ）、２．８４－２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６６－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．５８－２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５１－２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．４１－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２６－２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１４－２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．６２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）－Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）－１－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）プロパン－２－イル）アセトアミド（実施例２２）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．７，１Ｈ）、７．８７－７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２－７．０５（ｍ，４Ｈ）、５．８７－５．８３（ｍ，１Ｈ）、４．９５－４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．３５－４．２８（ｍ，１Ｈ）、２．８４－２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６６－２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．５１－２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．４２－２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１５－２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．６４（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ピリジン－２－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例２４）

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５－７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．１５－６．８５（ｍ，３Ｈ）、５．６５（ｂｓ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｂｓ，１Ｈ）、２．８０－２．５３（ｍ，６Ｈ）、２．４８－２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．１５－２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｂｓ，４Ｈ）、１．２８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－クロロピリジン－４－イル）－１－ヒドロキシ－３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）アセトアミド（実施例２７）

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．１３－７．２２（ｍ，５Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８－３．２（ｍ，９Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｄｄ，Ｊ＝８，１４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ＧＣＳ阻害
ＧＣＳ阻害剤は既知である。いくつかのＧＣＳ阻害剤、例えば、エリグルスタット及びミグルスタットは、ＧＣＳ活性を阻害するのに十分な活性を有し、したがって、糖脂質蓄積に関連する疾患の治療に好適であると提案されてきた。しかしながら、これらの化合物及び／又はそれらの薬理学的プロファイルは、完全に満足できるものではない。例えば、ミグルスタットは、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができるが、ＣＮＳではそのＩＣ_５０を超えるレベルを達成せず、その効果の多くは、オフターゲットであるか、又はベータ－グルコセレブロシダーゼの化学的シャペロンとしてのその潜在的な活性に起因するかのいずれかである。エリグルスタットは、ＧＣＳの阻害においてミグルスタットよりも高い効力を有するが、ＢＢＢを通過することはできない。したがって、治療薬がＢＢＢを通過することを必要とする疾患は、治療することができない。その結果として、ＧＣＳを効果的かつ選択的に阻害し、いくつかの実施形態では、ＢＢＢを通過することができる、新規化合物を提供することが継続的に必要とされている。選択された構造式（Ｉ）の化合物は、これらの有益な特性を呈する。それと同時に、ＢＢＢを効率的に通過しない強力なＧＣＳ阻害剤で、１型ゴーシェ病及びファブリー病等の非ＣＮＳ疾患を治療する必要性が残っている。選択された構造式（Ｉ）の化合物は、この特性を呈する。

本発明のＧＣＳ阻害剤が、リソソームにおける糖脂質蓄積を低減する能力を実証し、それらがＢＢＢを通過する能力を評価するために、本発明の化合物を調製し、インビトロ及びインビボアッセイで試験した。インビトロアッセイでは、阻害剤の添加から２４時間後に、細胞ホモジネート中のグルコシルセラミド形成の阻害、及びメイディン・ダービー・イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）のグルコシルセラミド含有量の減少を測定した。インビボアッセイでは、ＧＢＡ（ベータ－グルコセレブロシダーゼ）の不可逆的阻害剤であるコンズリトールＢエポキシド（ＣＢＥ）で並行して処理したＤ４０９Ｖバックグラウンドで、マウスにおける脳及び肝臓のグルコシルセラミド及びグルコシルスフィンゴシンレベルの低下を測定した。構造式（Ｉ）の化合物はまた、細胞においてより強力なＧＣＳ阻害剤であり、従来技術のＧＣＳ阻害剤と比較して改善された代謝安定性を呈する。

構造式（Ｉ）の化合物は、低ナノモル濃度でＧＣＳをインビトロで阻害し、脳及び肝臓に対する様々な程度の選択性を伴って、スフィンゴ糖脂質レベルをインビボで低下させることが見出された。

アッセイ
ＭＤＣＫ細胞ホモジネートにおけるＧＣＳ阻害（溶解物ＩＣ５０、表１）
本発明の新規化合物のＩＣ５０値は、Ｓｈａｙｍａｎ Ｊ．Ａ．，Ａｂｅ Ａ．２０００．Ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ：ａｓｓａｙ ａｎｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．３１１：４２－４９に報告されるように決定した。

ＭＤＣＫＩＩ細胞におけるＧＣＳ阻害（ＭＤＣＫＩＩ ＩＣ５０、表１）
Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ／Ｆ１２（１：１）、５％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び２００ｍＭのＬ－グルタミンからなる培地中で、ＭＤＣＫＩＩ細胞を日常的に維持した。ＭＤＣＫＩＩ細胞は、２ヶ月ごとに凍結アンプルから新たに解凍した。

前述のように、各阻害剤を１００％エタノールに溶解させることにより、水不溶性スフィンゴ糖脂質阻害剤（１００ｍＭ）の原液を調製した（３）。次いで、阻害剤－エタノール溶液を、２ｍＭの脱脂ウシ血清アルブミン－リン酸緩衝生理食塩水に５０倍希釈して、水溶性スフィンゴ糖脂質阻害剤－ウシ血清アルブミン複合体を作製した。阻害剤－ウシ血清アルバム複合体を滅菌濾過し、－２０℃で保存した。使用前に、阻害剤－ウシ血清アルブミン複合体の一部をＯｐｔｉ－Ｆ１２で更に希釈して、治療溶液を作製した。等量のウシ血清アルブミン及びエタノールを対照培養物に添加した。５％ＦＢＳとともに１０ｍｌのＯｐｔｉ－Ｆ１２を含む１０ｃｍ培養皿に、細胞（５×１０^５）を播種した。２４時間後、培地を新しい無血清Ｏｐｔｉ－Ｆ１２培地と交換し、細胞を０、１、３、１０、３０、１００、及び３００ｎＭの濃度の候補ＧＣＳ阻害剤に２４時間曝露した。

細胞脂質分析
阻害剤処理後、野生型ＭＤＣＫＩＩ細胞の全細胞脂質を、先に詳細に記載されるように抽出した（１０）。簡単に述べると、細胞を氷冷リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、メタノールにより固定し、ゴムスクレーパーで回収した。次いで、クロロホルムを添加して、１：２：０．８（ｖ／ｖ／ｖ）のクロロホルム：メタノール：水の理論比を得て、単相を形成した。２２００×ｇで３０分間遠心分離することにより細胞片及びタンパク質を除去した。クロロホルム及び０．９％ＮａＣｌを添加することによって上清を分割した。中性スフィンゴ糖脂質を含有する下部有機相をメタノール及び０．９％ＮａＣｌで洗浄し、塩基及び酸加水分解に供した（１０）。１００ｎｍｏｌの全リン脂質に正規化された精製スフィンゴ糖脂質の一部を、高性能薄層クロマトグラフィーにより分析した。薄層クロマトグラフィー分離を２回処理した。１％ホウ酸ナトリウムで前処理したプレートを、クロロホルム／メタノール（９８／２、ｖ／ｖ）からなる溶媒系で最初に展開した。空気乾燥後、クロロホルム／メタノール／水（７０／３０／４、ｖ／ｖ／ｖ）を含有する溶媒系でプレートを展開した。８％リン酸中の８％硫酸銅で炭化することによってグルコシルセラミドのレベルを検出し、ＩｍａｇｅＪ、ＮＩＨ Ｉｍａｇｅを使用して比重走査により定量化した。画像データを分析し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン５．０３）を使用して各阻害剤のＩＣ_５０を計算した。結果を表１に要約する。

ＣＢＥマウスにおける脳及び肝臓のグルコシルセラミド及びグルコシルスフィンゴシンの減少
ＧＣＳの阻害剤による脳グルコシルセラミド及びグルコシルスフィンゴシン含有量の減少は、Ｄ４０９Ｖ／ヌルと称されるＧｂａ１変異対立遺伝子を有するマウスを使用して決定された。これらは、１つのミスセンス対立遺伝子及びヌルヘテロ対立遺伝子［Ｄ４０９Ｖ／ヌル（９Ｖ／ヌル）］上に野生型（ＷＴ）アスパラギン酸（Ｄ）に対するバリン（Ｖ）４０９をコードするＧｂａ１点変異を有するノックインマウスである。Ｄ４０９Ｖ／ヌル及びＷＴ同腹仔は、雌雄混合であり、混合しているが、Ｃ５７ＢＬ／１２９Ｓｖ／ＦＶＢの遺伝的背景は一致していた。（Ｘｕ ＹＨ，Ｓｕｎ Ｙ，Ｂａｒｎｅｓ Ｓ，Ｇｒａｂｏｗｓｋｉ ＧＡ（２０１０）Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖｅｌａｇｌｕｃｅｒａｓｅ ａｌｆａ ａｎｄ ｉｍｉｇｌｕｃｅｒａｓｅ ｉｎ ａ Ｇａｕｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ５：ｅ１０７５０．）産後１５日目から開始して、全ての群について、ベータ－グルコセレブロシダーゼの不可逆的阻害剤であるコンズリトールＢエポキシド（ＣＢＥ）（２５ｍｇ／ｋｇ／日）でマウスを腹腔内処理した。マウスを１４日間、ＧＣＳ阻害剤又はビヒクル対照で並行して処理した。最後の注射の２時間後にマウスを屠殺し、脳、肝臓、脾臓、腎臓及び肺を含む組織を、質量分析によってグルコシルセラミド及びグルコシルスフィンゴシンについて分析した。

マウス組織脂質分析
肝臓、腎臓及び脳の脂質抽出は、前述のように実施した（７）。簡単に述べると、凍結肝臓（約０．５ｇ）、２つの腎臓（約０．３ｇ）及び全脳（約０．４ｇ）を、Ｔｒｉ－Ｒホモジナイザーを用いて、０．２ｇの組織／１ｍＬのスクロース緩衝液（２５０ｍＭのスクロース、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ及び１ｍＭのＥＤＴＡ）中で個々に均質化した。各０．８ｍＬのホモジネートを、２ｍＬのメタノール及び１ｍＬのクロロホルムと混合し、１分間超音波浴処理し、室温で１時間インキュベートした。２，４００×重力で３０分間遠心分離することにより組織片を、除去した。１ｍＬのメタノール、０．５ｍＬのクロロホルム、及び０．４ｍＬの０．９％ＮａＣｌ（クロロホルム／メタノール／０．９％ＮａＣｌ、１：２：０．８）と混合することによってペレットを再抽出し、室温で１時間インキュベートし、２，４００×重力で更に３０分間遠心分離した。２つの抽出物を合わせ、４．５ｍＬのクロロホルム及び１．２ｍＬの０．９％ＮａＣｌ（クロロホルム／メタノール／０．９％ＮａＣｌ、２：１：０．８）と混合した。８００×重力で５分間遠心分離した後、下層を３ｍＬのメタノール及び２．４ｍＬの０．９％ＮａＣｌで洗浄した。３ｍＬのメタノール、２ｍＬの水、及び０．４ｍＬの０．９％ＮａＣｌで第２の洗浄を行い、続いて８００×重力で５分間遠心分離した。得られた下相を回収し、Ｎ_２ガス流下で乾燥させた。

マウス肝臓、腎臓及び脳からの中性スフィンゴ糖脂質の分析は、アルカリメタノリシス後に処理した。腎臓脂質を、２ｍＬのクロロホルム及びメタノール中の１ｍｌの０．２１ＮのＮａＯＨとともに、室温で２時間（腎臓）又は７．５時間（肝臓及び脳）インキュベートした。高性能薄層クロマトグラフィー分析のために、脂質抽出物を０．５μｍｏｌの全リン脂質リン酸塩（肝臓及び腎臓）又は２μｍｏｌの全リン脂質リン酸塩（脳）に正規化した。アルカリメタノリシス後、脳脂質をシリカゲルカラムに通した（７）。ホウ酸塩を含浸させた薄層クロマトグラフィープレートを２つの溶媒系で展開した。プレートを、クロロホルム／メタノール（９８：２、ｖ／ｖ）中で最初に展開した。次いで、腎臓及び肝臓の脂質を充填したプレートをクロロホルム／メタノール／水（６４：２４：４、ｖ／ｖ／ｖ）中で展開し、脳脂質をクロロホルム／メタノール／水（６０：３０：６、ｖ／ｖ／ｖ）中で更に分離した。ＧｌｃＣｅｒレベルは、既知の標準物質との比較によって定量化した。

アッセイ結果
インビトロでＧｌｃＣｅｒ産生を阻害する際の構造式（Ｉ）の化合物の活性を表１に要約する。

インビボでＧｌｃＣｅｒ産生を阻害する際の、選択された構造式（Ｉ）の化合物の活性を表２に要約する。

芳香族窒素原子を欠く従来技術の選択された構造式（Ｉ）の化合物及び構造関連化合物の薬物動態を表３に要約する。これは、窒素を芳香環に組み込むことにより、マウスにおける脳／血漿比を低下させることができることを示し、選択された本発明の化合物が、１型ゴーシェ病及びファブリー病等の末梢における糖脂質蓄積疾患を治療する際に有利であり得ることを示す。

方法及び組成物
本発明は、ＧＣＳの阻害が有益な効果を有する様々な疾患及び状態の治療のために、構造式（Ｉ）の化合物によって例示されるＧＣＳ阻害剤を提供する。一実施形態では、本発明は、ＧＣＳの阻害が利益をもたらす疾患又は状態に罹患する個体を治療する方法であって、治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む、方法に関する。

したがって、構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳの阻害が利益をもたらす様々な疾患及び状態を治療するために使用され得る。そのような疾患及び状態の例としては、テイ・サックス病、Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型ゴーシェ病、サンドホフ病、及びファブリー病；パーキンソン病（Ｊ．Ｒ．Ｍａｚｚｕｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ１４６：３７－５２，Ｊｕｌｙ８，２０１１）；２型糖尿病；糖尿病性腎症に関連する腎肥大又は過形成；血漿中ＴＮＦ－αの上昇；血糖値の上昇；糖化ヘモグロビンレベルの上昇；ループス；並びにメサンギウム増殖性糸球体腎炎、虚脱性糸球体症、増殖性ループス腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、及び膜性腎症からなる群から選択される糸球体疾患、又はウイルス性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

構造式（Ｉ）の化合物は、がん、膠原病性脈管疾患、粥状動脈硬化、及び糖尿病個体における腎肥大を含む細胞増殖及び分裂を伴う障害を治療するため（米国特許第６，９１６，８０２号及び第５，８４９，３２６号、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる）；動脈上皮細胞の増殖を阻害するため（米国特許第６，９１６，８０２号及び第５，８４９，３２６号、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる）；感染症に罹患している患者を治療するため（Ｍ．Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔ．Ａｎｄ Ｉｍｍｕｎ．，６２：４４０４－４４１０（１９９４））；宿主、すなわち患者が腫瘍に対する抗体を生成することを防止するため（Ｊ．Ｉｎｏｋｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．，３８：２３－３０（１９８７）、並びに腫瘍を治療するために（Ｓ．Ｈａｋｏｍｏｒｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌｓ３：４６１－４７０（１９９１）．）；Ｊ．Ｉｎｏｋｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５０Ｌ６７３１－６７３７（１９９０）．）；及び（Ｍ．Ｚｉｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ．，６７：７１１－７１５（１９９２））にも使用することができる。構造式（Ｉ）の化合物は、常染色体優性形態及び劣性形態の両方を含む多発性嚢胞腎を治療するために更に使用され得る（Ｔ．Ａ．Ｎａｔｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１６：７８８－７９２（２０１０））。

本発明の方法は、構造式（Ｉ）の化合物を、純粋な化合物として、又は医薬組成物として投与することによって達成することができる。構造式（Ｉ）の医薬組成物又は純粋な化合物の投与は、目的の疾患又は状態の発症中又は発症後に行うことができる。典型的には、医薬組成物は滅菌されており、投与された時に有害反応を引き起こすであろう毒性、発がん性、又は変異原性の化合物は含まない。別々に又は一緒に包装された、構造式（Ｉ）の化合物、及び任意選択的に、ＧＣＳの阻害が利益をもたらす疾患及び状態の治療に有用な第２の治療薬、並びにこれらの活性剤を使用するための指示を有する添付文書を含むキットが更に提供される。

多くの実施形態では、構造式（Ｉ）の化合物は、ＧＣＳの阻害が利益をもたらす疾患又は状態の治療に有用な第２の治療薬と併せて投与される。第２の治療薬は、構造式（Ｉ）の化合物とは異なる。構造式（Ｉ）の化合物及び第２の治療薬は、所望の効果を達成するために同時に又は連続的に投与され得る。更に、構造式（Ｉ）の化合物及び第２の治療薬は、単一の組成物又は２つの別個の組成物から投与され得る。

第２の治療薬は、その所望の治療効果をもたらす量で投与される。各第２の治療薬の有効な投薬量範囲は、当該技術分野において既知であり、第２の治療薬は、そのような確立された範囲内で、それを必要とする個体に投与される。

構造式（Ｉ）の化合物及び第２の治療薬は、単一単位用量として一緒に、又は複数単位用量として別々に投与することができ、構造式（Ｉ）の化合物は、第２の治療薬の前に投与されるか、又はその逆も同様である。１用量以上の構造式（Ｉ）の化合物及び／又は１用量以上の第２の治療薬が投与され得る。したがって、構造式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の第２の治療薬、例えば、限定されないが、酵素補充療法、遺伝子療法、及びイソファガミンと併せて使用され得る。

２型糖尿病の治療方法において、第２の治療薬は、インスリン（例えば、ＮＯＶＯＬＩＮ（登録商標）、ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標）、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ（登録商標））；スルホニル尿素（例えば、ＤＩＡＢＩＮＥＳＥ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ（登録商標）、ＧＬＵＣＯＴＲＯＬ ＸＬ（登録商標）、ＤＩＡＢＥＴＡ（登録商標）、ＡＭＡＲＹＬ（登録商標）、ＯＲＩＮＡＳＥ（登録商標）、ＴＯＬＩＮＡＳＥ（登録商標）、ＭＩＣＲＯＮＡＳＥ（登録商標）、及びＧＬＹＮＡＳＥ（登録商標））；メトホルミン；［アルファ］－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、ＧＬＹＳＥＴ（登録商標））；チアゾリジンジオン（例えば、ＡＣＴＯＳ（登録商標）及びＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、ナテグリニド（ＳＴＡＲＬＩＸ（登録商標））；レパグリニド（ＰＲＡＮＤＩＮ（登録商標）、及びＡＶＡＮＤＡＭＥＴ（登録商標）（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標）及びメトホルミン）等の併用薬のうちの１つ以上であり得る。

パーキンソン病の治療方法において、第２の治療薬は、カルビドパ／レボドパ療法；ドーパミンアゴニスト（アポモルフィン塩酸塩、ブロモクリプチン、ロチゴチン、プラミペキソール、ロピニロール、ペルゴリド）、抗コリン薬（メシル酸ベンゾトロピン（ｂｅｎｚｏｔｒｏｐｉｎｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、トリヘキシフェニジル塩酸塩、プロシクリジン）、ＭＡＯ－Ｂ阻害剤（セレギリン、ラサギリン）、ＣＯＭＴ阻害剤（エンタカポン、ツルカポン（ｔｕｌｃａｐｏｎｅ））、及び非処方、市販治療薬（アマンタジン、リバスチグミン酒石酸塩、クレアチン、補酵素Ｑ１０）を含む他の薬物のうちの１つ以上であり得る。

本発明に従って治療され得る疾患及び状態としては、例えば、ゴーシェ病、ファブリー病、テイ・サックス病、多発性嚢胞腎、及び糖尿病が挙げられる。特に、構造式（Ｉ）の化合物はＢＢＢを通過することができるため、ＩＩ型及びＩＩＩ型ゴーシェ病を治療することができる。従来技術のＧＣＳ阻害剤は、ＢＢＢを通過することができないか、又は低い効力及び選択性を有していたため、糖脂質蓄積に関連する種々の疾患を治療することができなかった。

本発明の方法では、治療有効量の、典型的には、薬務に従って製剤化される、１つ以上の構造式（Ｉ）の化合物が、それを必要とするヒトに投与される。このような治療が適応されるかどうかは、個々の症例に依存し、存在する徴候、症状、及び／又は機能不全、特定の徴候、症状、及び／又は機能不全を発症するリスク、並びに他の要因を考慮した医学的評価（診断）の対象となる。

構造式（Ｉ）の化合物は、任意の好適な経路により、例えば、経口、頬側、吸入、舌下、経直腸、経膣、腰椎穿刺による大槽内若しくは髄腔内、経尿道、経鼻、経皮（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）（すなわち経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ））、又は非経口（静脈内、筋肉内、皮下、冠内、皮内、乳房内、腹腔内、関節内、髄腔内、眼球後、肺内注射、及び／又は特定の部位での外科的移植を含む）投与によって投与され得る。非経口投与は、針及び注射器を使用するか、又は高圧技術を使用して達成することができる。

医薬組成物は、構造式（Ｉ）の化合物が、その意図される目的を達成するための有効量で投与されるものを含む。正確な製剤、投与経路、及び投薬量は、診断された状態又は疾患を考慮して個々の医師によって決定される。投薬の量及び間隔は、治療効果を維持するのに十分なレベルの構造式（Ｉ）の化合物を提供するように個別に調整することができる。

構造式（Ｉ）の化合物の毒性及び治療有効性は、例えば、動物において毒性を引き起こさない最高用量として定義される化合物の最大耐用量（ＭＴＤ）を決定するために、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。最大耐用量と治療効果（例えば、腫瘍増殖の阻害）との間の用量比は治療指数である。投薬量は、用いられる剤形及び用いられる投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。治療有効量の決定は、特に、本明細書に提供される詳細な開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。

療法に使用するために必要な構造式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、治療される状態の性質、活性が所望される時間の長さ、並びに患者の年齢及び状態に応じて変動し、最終的には、担当医師によって決定される。投与の量及び間隔は、所望の治療効果を維持するのに十分な血漿レベルの構造式（Ｉ）の化合物を提供するように個別に調整することができる。所望の用量は、好都合には、単回用量で、又は適切な間隔で投与される複数回用量として、例えば、１日当たり１回、２回、３回、４回又はそれ以上の分割用量として投与され得る。しばしば、複数回用量が所望されるか、又は必要とされる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、４日間隔で１日当たり１回用量として送達される４回用量（ｑ４ｄ×４）；３日間隔で１日当たり１回用量として送達される４回用量（ｑ３ｄ×４）；５日間隔で１日当たり１回用量（ｑｄ×５）；３週間の間１週当たり１回用量（ｑｗｋ３）；２日間の休息を伴う５回の１日用量、及び更に５回の１日用量（５／２／５）の頻度で；又は状況に適切であるように決定される任意の投与計画で投与され得る。

本発明の方法で使用される構造式（Ｉ）の化合物は、用量当たり約０．００５～約５００ミリグラム、用量当たり約０．０５～約２５０ミリグラム、又は用量当たり約０．５～約１００ミリグラムの量で投与され得る。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、０．００５～５００ミリグラムの全ての用量を含めて、用量当たり、約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、又は５００ミリグラムの量で投与されてもよい。

構造式（Ｉ）のＧＣＳ阻害剤を含有する組成物、又はそれを含有する組成物の投薬量は、約１ｎｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約１μｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、又は約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。組成物の投薬量は、約１μｇ／ｋｇを含むがこれに限定されない任意の投薬量であり得る。組成物の投薬量は、約１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２２５μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、２７５μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３２５μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、３７５μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４２５μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、４７５μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、５２５μｇ／ｋｇ、５５０μｇ／ｋｇ、５７５μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、６２５μｇ／ｋｇ、６５０μｇ／ｋｇ、６７５μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、７２５μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ、７７５μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、８２５μｇ／ｋｇ、８５０μｇ／ｋｇ、８７５μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、９２５μｇ／ｋｇ、９５０μｇ／ｋｇ、９７５μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、又は２００ｍｇ／ｋｇを含むが、これらに限定されない任意の投薬量であり得る。上記投薬量は平均的な症例の例であるが、より高い又はより低い投薬量が適した個々の例があり得、そのような例は本発明の範囲内である。実践において、医師は、特定の患者の年齢、体重、及び応答によって変動し得る、個々の患者に最も好適な実際の投与計画を決定する。

本発明の化合物は、典型的には、意図される投与経路及び標準的な薬務に関して選択される医薬担体と混合して投与される。本発明に従って使用するための医薬組成物は、構造式（Ｉ）の化合物の加工を容易にする賦形剤及び補助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化される。

これらの医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣作製、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物が経口投与される場合、組成物は、典型的には、錠剤、カプセル、粉末、溶液、又はエリキシル剤の形態である。錠剤形態で投与される場合、組成物は更に、ゼラチン又はアジュバント等の固体担体を含有し得る。錠剤、カプセル、及び粉末は、約０．０１％～約９５％、好ましくは約１％～約５０％の構造式（Ｉ）の化合物を含有する。液体形態で投与される場合、水、石油、又は動物若しくは植物由来の油等の液体担体を添加することができる。組成物の液体形態は、生理学的生理食塩水溶液、デキストロース若しくは他の糖溶液、又はグリコールを更に含有し得る。液体形態で投与される場合、組成物は、約０．１重量％～約９０重量％、好ましくは約１重量％～約５０重量％の構造式（Ｉ）の化合物を含有する。

治療有効量の構造式（Ｉ）の化合物が、静脈内、皮膚、又は皮下注射によって投与される場合、組成物は、パイロジェンフリーの、非経口的に許容される水溶液の形態である。そのような非経口的に許容される溶液の調製は、ｐＨ、等張性、安定性等を十分考慮して、当業者の範囲内である。静脈内、皮膚、又は皮下注射用の好ましい組成物は、典型的には等張ビヒクルを含有する。

構造式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体と容易に組み合わせることができる。そのような担体は、治療される患者による経口摂取のために、活性剤を錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬品は、構造式（Ｉ）の化合物を固体賦形剤に添加し、任意選択的に得られた混合物を粉砕し、必要に応じて、好適な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤又は糖衣錠のコアを得ることにより得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、充填剤及びセルロース調製物が挙げられる。必要に応じて、崩壊剤を添加することができる。

構造式（Ｉ）の化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射又は連続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用製剤は、添加された保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプル又は複数回用量容器中に提示され得る。組成物は、懸濁液、溶液、又は油性若しくは水性ビヒクル中のエマルション等の形態をとることができ、懸濁剤、安定化剤、及び／又は分散剤等の調合剤を含有することができる。

非経口投与のための医薬組成物は、水溶性形態の活性剤の水溶液を含む。更に、構造式（Ｉ）の化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油又は合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意選択的に、懸濁液はまた、化合物の溶解度を増加させ、高濃度溶液の調製を可能にする、好適な安定剤又は薬剤を含有し得る。あるいは、本発明の組成物は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水を用いて構成するための粉末形態であってもよい。

構造式（Ｉ）の化合物は、例えば、従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は保持浣腸等の直腸組成物にも製剤化され得る。前述の製剤に加えて、構造式（Ｉ）の化合物は、デポー調製物としても製剤化することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）によって、又は筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、好適なポリマー又は疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂を用いて製剤化され得る。

具体的には、構造式（Ｉ）の化合物は、デンプン若しくはラクトース等の賦形剤を含有する錠剤の形態で、又は単独で若しくは賦形剤と混合物されたカプセル若しくは腔坐剤の形態で、又は香味剤若しくは着色剤を含有するエリキシル若しくは懸濁液の形態で、経口、頬側、若しくは舌下投与され得る。そのような液体調製物は、懸濁剤等の薬学的に許容される添加剤とともに調製することができる。構造式（Ｉ）の化合物はまた、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、又は冠状動脈内にも注射され得る。非経口投与の場合、ＧＣＳ阻害剤は、溶液を血液と等張性にするために、他の物質、例えば、マンニトール若しくはブドウ糖等の塩又は単糖を含有し得る滅菌水溶液の形態で最良に使用される。

追加の実施形態として、本発明は、本発明の方法を実施するためのそれらの使用を容易にする様式で包装された１つ以上の化合物又は組成物を含むキットを含む。単純な一実施形態では、キットは、密封ボトル又は密封容器等の容器中に包装された、方法の実施に有用な本明細書に記載の化合物又は組成物（例えば、構造式（Ｉ）の化合物及び任意選択的な第２の治療薬を含む組成物）を含み、本発明の方法を実施するための化合物若しくは組成物の使用を説明するラベルが、容器に添付されているか、又はキットに含まれる。好ましくは、化合物又は組成物は、単位剤形で包装される。キットは、意図される投与経路に従って組成物を投与するのに好適なデバイスを更に含むことができる。

従来技術のＧＣＳ阻害剤は、治療薬としての開発を妨げる特性を有していた。本発明の重要な特徴に従って、構造式（Ｉ）の化合物を合成し、ＧＣＳの阻害剤として、特にＢＢＢを通過する能力を有することについて評価した。本発明のＧＣＳ阻害剤は、低ナノモル濃度でのＧＣＳの阻害、高い特異性、及びβ－グルコセレブロシダーゼ結合の非存在を特徴とする。

参考文献
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Claims (24)

1. 以下の構造を有する化合物であって、
   式中、
   が、
   であり、
   各Ｘが、独立して、ＣＨ、又はＣＲ^１ であり、
   Ａが、ＣＨ_２又はＯであり、
   Ｒ^１が、Ｈ、ハロゲン、又はＯＲ^５であり、
   Ｒ^２が、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル、又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、
   Ｒ^３が、Ｈ又はＣＨ_３であり、
   Ｒ^４が、Ｈ又はＦであり、
   Ｒ^５が、任意選択的に１つ以上のＦで置換された、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル又はＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであり、
   Ｒ^６及びＲ^７が、独立して、Ｈ若しくはＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか、又はＲ^６及びＲ^７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、任意選択的にＦ若しくはＣＨ_３で置換された、Ｃ_４－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル若しくはヘテロビシクロアルキル環を形成する、化合物、
   又はその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１が、－Ｈ、－ＯＣ（ＣＨ_３）_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨ_２ＣＦ_３、又はＣｌである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^２が、Ｈ又はＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. ＮＲ^６Ｒ^７が、
   である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. が、
   である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. からなる群から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む、医薬組成物。
8. （ａ）請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
   （ｂ）ＧＣＳの阻害が利益をもたらす疾患又は状態の治療に有用な第２の治療薬、並びに（ｃ）任意選択的な賦形剤及び／又は薬学的に許容される担体、を含む、組成物。
9. 前記第２の治療薬が、ゴーシェ病、ファブリー病、ＩＩ型糖尿病、サンドホフ病、テイ・サックス病、又はパーキンソン病の治療に有用な薬剤を含む、請求項８に記載の組成物。
10. ＧＣＳの阻害が利益をもたらす疾患又は状態を治療するための薬剤であって、治療有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
11. 前記疾患又は状態の前記治療に有用な治療有効量の第２の治療薬を投与することを更に含む、請求項１０に記載の薬剤。
12. 前記疾患又は状態が、ゴーシェ病、ファブリー病、サンドホフ病、テイ・サックス病、パーキンソン病、多発性骨髄腫、ＡＤＰＣＤ、２型糖尿病、糖尿病性神経障害に関連する肥大症又は過形成、血漿中ＴＮＦ－αレベルの上昇、血糖値の上昇、糖化ヘモグロビンレベルの上昇、糸球体疾患、又はループスである、請求項１０又は１１に記載の薬剤。
13. 前記ゴーシェ病が、Ｉ型、ＩＩ型、又はＩＩＩ型ゴーシェ病である、請求項１２に記載の薬剤。
14. 前記糸球体疾患が、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、虚脱性糸球体症、増殖性ループス腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、及び膜性腎症からなる群から選択される、請求項１２に記載の薬剤。
15. 前記疾患又は状態が、細胞増殖を伴う障害、細胞分裂を伴う障害、膠原病性脈管疾患、粥状動脈硬化、糖尿病個体における腎肥大、動脈上皮細胞の増殖、感染症、腫瘍、及び多発性嚢胞腎である、請求項１０又は１１に記載の薬剤。
16. 前記疾患又は状態が、がん、又は前記多発性嚢胞腎の常染色体優性形態若しくは劣性形態である、請求項１５に記載の薬剤。
17. 前記第２の治療薬が、酵素補充療法、遺伝子療法、及びイソタガミン（ｉｓｏｔａｇａｍｉｎｅ）のうちの１つ以上である、請求項１１に記載の薬剤。
18. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び前記第２の治療薬が、同時に投与される、請求項１１に記載の薬剤。
19. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び前記第２の治療薬が、別々に投与される、請求項１１に記載の薬剤。
20. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が、前記第２の治療薬の前に投与される、請求項１１に記載の薬剤。
21. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が、前記第２の治療薬の後に投与される、請求項１１に記載の薬剤。
22. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び前記第２の治療薬が、単一の組成物から投与される、請求項１１に記載の薬剤。
23. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び前記第２の治療薬が、別個の組成物から投与される、請求項１１に記載の薬剤。
24. グルコシルセラミド合成酵素を阻害するか、又はスフィノ糖脂質（ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｏｌｉｐｉｄ）濃度を低下させるための薬剤であって、治療有効量の請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。