JP7729609B2 - 診断および放射性核種治療剤としての前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）阻害剤 - Google Patents

診断および放射性核種治療剤としての前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）阻害剤

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Description

発明の分野
本発明は、放射性核種撮像および治療剤の分野における発明である。詳細には、放射性金属をキレート化することが可能なキレート化部分を持つ誘導体と、ハロゲン化標識フェニルを持つ誘導体とを含む、尿素ベースの前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）阻害剤の誘導体が開示される。
発明の背景
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、非常に特異的な前立腺上皮細胞膜抗原である。その天然基質は、Ｎ－アセチル－アスパルチルグルタメートおよびフォリル－ポリ－γ－グルタメート（前立腺関連ＰＳＭＡ）（スキーム１）である。
ＰＳＭＡは、前立腺がんを含めた様々な腫瘍において高度に発現される。しばしば、ＰＳＭＡ発現は、高悪性度のがんおよび転移性疾患において増加する。固形腫瘍における血管新生の圧倒的多数において、ＰＳＭＡの高発現がみられるが、正常脈管系にはない。これにより、ＰＳＭＡは、がん検出および治療の適切な標的になる。
いくつかの小分子ベースのＰＳＭＡ造影剤が、文献で報告されてきた。２［（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）（ヒドロキシ）（ホスフィニル）－メチル］ペンタン－１，５－二酸（ＧＰＩ）、２－（３－メルカプトプロピル）ペンタン－二酸（２－ＰＭＰＡ）、ホスホルアミダート、特に尿素－Ｇｌｕ基（Ｇｌｕ－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｌｙｓ（Ａｈｘ））（スキーム２）を含む、種々のＰＳＭＡ標的コア構造が用いられてきた。例えば、ＵＳ２００４０５４１９０；Kozikowski AP, et al., J. Med. Chem. 47:1729-38 (2004)を参照されたい。これらの結合コア構造に基づいて、多くのＰＳＭＡ阻害剤は高度に選択的であり強力であると報告された。種々の同位体で標識した後、それらはｉｎ ｖｉｖｏ撮像（ＳＰＥＣＴまたはＰＥＴ）においておよび放射性核種療法で有用であることが開示された。
ＳＰＥＣＴ造影剤：［１２３Ｉ］ＭＩＰ－１０７２、［１２３Ｉ］ＭＩＰ－１０９５、［９９ｍＴｃ］ＭＩＰ－１４０４、および［９９ｍＴｃ］Ｔｃ－ＭＩＰ－１４０５（スキーム３）を含む尿素ベースのリガンド系（Ｇｌｕ－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨまたはＧｌｕ－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｌｙｓ（Ａｈｘ））を使用する、いくつかの潜在的なＰＳＭＡ標的造影剤は、臨床試験に入った。第ＩＩ相臨床研究の結果は、これらのＳＰＥＣＴ ＰＳＭＡ造影剤が前立腺およびその他の関連ある固形腫瘍の診断に適することを示唆する。
ＰＳＭＡを標的とする１８Ｆ標識ＰＥＴ造影剤も、報告された（スキーム４）。
過去２０年間で、様々な腫瘍を撮像するための６８Ｇａ標識小分子およびペプチドの使用に関する多くの報告がある。それらの中で、［６８Ｇａ］ＤＯＴＡ－ＴＯＣ、［６８Ｇａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ、および［６８Ｇａ］ＤＯＴＡ－ＮＯＣが、ソマトスタチン受容体を発現する神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）を検出するための薬剤として用いられる。６８Ｇａ標識化合物［６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－１１は、十分研究されている（スキーム４）。臨床データが生成され、それらは前立腺がんを検出しモニターする能力を示した［４］。６８Ｇａ ＰＳＭＡ－０９３を含む、ＰＳＭＡ結合を標的とする追加の６８Ｇａ標識化合物が報告され（スキーム４）、これは改善された腫瘍標的特性および薬物動態を有すると報告された［５］。米国特許出願公開第２０１６／０２２８５８７号を参照されたい。
大部分の前立腺がん患者において過剰発現したＰＳＭＡ結合部位を標的とすることに基づいて、１７７Ｌｕ標識ＰＳＭＡ－６１７およびＤＯＴＡＧＡ－（イル）－ｆｋ（ｓｕｂ－ＫｕＥ）（ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ）は、ＰＳＭＡ標的放射性核種療法（スキーム５）であると報告された（考察［１０～１３］［１４］［１５］参照）。［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ ６１７［１６］および［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ［１７］（スキーム５）に関する臨床試験の結果は、有望であった。
治療用の１つのその他の放射性核種は１３１Ｉであり、これは８．０２日の物理的半減期で電子を放出し（ベータ放射線）、最大ベータエネルギー６０６ｋｅＶ（８９％存在度）および３６４ｋｅＶのガンマ線（８１％存在度）を放出する。甲状腺がんを処置するために１３１Ｉヨウ化物を使用する、長い歴史がある。これは甲状腺患者の標準的なケアである。１３１Ｉ標識ＭＩＰ－１０９５（スキーム３）は高いＰＳＭＡ結合親和性（Ｋｉ＝４．６ｎＭ）を示し、魅力ある代替ＰＳＭＡ標的放射性核種治療剤であることが、報告されている［１］。既に、リンカー領域に構造修飾を持ついくつかの放射性ヨウ素化撮像および治療剤は、改善された腫瘍標的特性および薬物動態を有することが報告されている。米国特許出願公開第２０１６／０２２８５８７号を参照されたい。
ｉｎ ｖｉｖｏ撮像および放射性核種療法でのＰＳＭＡ阻害剤として、Ｇｌｕ－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｌｙｓ誘導体をさらに改善する必要性が、依然として存在する。
米国特許出願公開第２００４／０５４１９０号明細書 米国特許出願公開第２０１６／２２８５８７号明細書
Kozikowski AP, et al., J. Med. Chem. 47:1729-38 (2004)
発明の概要
一実施形態では、本開示は、式Ｉ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｚはキレート化部分、またはＺ１：
の構造を有する基であり、
ここで、Ｙ１０はＣＨまたはＮであり；
ＬおよびＬａのそれぞれは独立して、結合、または１から６個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子は必要に応じてＯ、－ＮＲ３－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられ；
Ｒ＊は、放射性同位体であり；
Ｒ２２は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化物、ハロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；
ｐは、０から４の整数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ２２は同じまたは異なり；
Ｗは、ＰＳＭＡ標的リガンドであり；
各Ｔ１は独立して、Ｔ１１またはＴ１２：
の構造を有し、
ここで、Ｒ２３は－（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈであり、ａは０から４の整数であり；
各Ｔ２は独立して、Ｔ２１またはＴ２２：
の構造を有し、
ここで、ｂは、１から６の整数であり、Ｇ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；
ｑは、０、１、２、または３であり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ａ２は、結合、または１から２０個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、１個またはそれより多くの炭素原子は必要に応じてＯ、－ＮＲ４０－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられ得；
Ｂ２は、Ｈ、
であり、
ここで、ｃは、１から４の整数であり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、または－ＮＲ４１－であり；
Ｒ３、Ｒ４０、およびＲ４１のそれぞれは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アルコキシル、またはハロゲン化物であり；
Ｒ３７およびＲ３８のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；
各Ｒ３９は独立して、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化物、ハロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；
ｓは、０または１であり；
ｖは、０から４の整数であり、ｖが１より大きい場合、各Ｒ３９は同じまたは異なり；
ただしｓが１であり、－Ｘ２－Ａ２－Ｂ２が－ＯＨであり、ｒが０であり、ｑが１であり、Ｔ１がＴ１１である場合、Ｚが、Ｚ１または
であることはない、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
一実施形態では、本開示は、本明細書に開示される放射性標識化合物を対象に投与すること；および対象または対象の一部の画像を得ることを含む、対象を撮像する方法に関する。別の実施形態では、撮像するための方法は、陽電子放出を検出することが可能なデバイスで画像を得ることを含む。
さらに、本開示は、式Ｉの化合物を作製する方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される化合物または錯体の有効量を対象に投与することを含む、対象の１つまたはそれより多くの腫瘍を処置するための方法に関する。一部の実施形態では、腫瘍はＰＳＭＡ過剰発現腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍は、前立腺腫瘍、神経内分泌腫瘍、または内分泌腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍が前立腺腫瘍である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｚはキレート化部分、またはＺ １ ：

の構造を有する基であり、
ここで、Ｙ １０ はＣＨまたはＮであり；
ＬおよびＬ ａ のそれぞれは独立して、結合、または１から６個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子は必要に応じてＯ、－ＮＲ ３ －、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられ；
Ｒ ＊ は、放射性同位体であり；
Ｒ ２２ は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化物、ハロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；
ｐは、０から４の整数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ ２２ は同じまたは異なり；
Ｗは、ＰＳＭＡ標的リガンドであり；
各Ｔ １ は独立して、Ｔ １１ またはＴ １２ ：

の構造を有し、
ここで、Ｒ ２３ は－（ＣＨ ２ ） ａ ＣＯ ２ Ｈであり、ａは０から４の整数であり；
各Ｔ ２ は独立して、Ｔ ２１ またはＴ ２２ ：

の構造を有し、
ここで、ｂは、１から６の整数であり、Ｇ １ は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ ３ であり；
ｑは、０、１、２、または３であり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ａ ２ は、結合、または１から２０個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、１個またはそれより多くの炭素原子は必要に応じてＯ、－ＮＲ ４０ －、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられ得；
Ｂ ２ は、Ｈ、

であり、
ここで、ｃは、１から４の整数であり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ ３ であり；
Ｘ ２ は、Ｏ、Ｓ、または－ＮＲ ４１ －であり；
Ｒ ３ 、Ｒ ４０ 、およびＲ ４１ のそれぞれは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ ３１ 、Ｒ ３２ 、Ｒ ３３ 、Ｒ ３４ 、Ｒ ３５ 、およびＲ ３６ のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アルコキシル、またはハロゲン化物であり；
Ｒ ３７ およびＲ ３８ のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；
各Ｒ ３９ は独立して、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化物、ハロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；
ｓは、０または１であり；
ｖは、０から４の整数であり、ｖが１より大きい場合、各Ｒ ３９ は同じまたは異なり；
ただしｓが１であり、－Ｘ ２ －Ａ ２ －Ｂ ２ が－ＯＨであり、ｒが０であり、ｑが１であり、Ｔ １ がＴ １１ である場合、Ｚが、Ｚ １ または

であることはない、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｚが

であり、
Ａ １ は、結合、または１から２０個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、１個またはそれより多くの炭素原子は必要に応じてＯ、－ＮＲ ４０ －、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられ得；
Ｂ １ は、Ｈ、

であり、
ここで、ｃは、１から４の整数であり；
Ｘ １ は、Ｏ、Ｓ、または－ＮＲ ４１ －であり；
Ｄは、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸から誘導される２価のキレート化基である、
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｄが、

からなる群から選択される、項目２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４）
Ｄが、

からなる群から選択される、項目３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｚが、構造：

を有するＺ １ であり、
ここで、Ｒ ＊ は、 １２３ Ｉ、 １２４ Ｉ、 １２５ Ｉ、 １３１ Ｉ、 １８ Ｆ、または ２１１ Ａｓである、
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｚ １ が、構造：

を有する、項目５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｗが、構造：

を有し；
Ｒ ２０ およびＲ ２１ がそれぞれ独立して、アミノ酸残基であって、そのアミノ基を介して隣接する－Ｃ（Ｏ）－基に連結されているアミノ酸残基である、
項目１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ｗが、構造：

を有し；
Ｒ ２ が、水素またはカルボン酸保護基である、
項目１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｒ ３７ａ が、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたナフチルである、式Ｉ－Ａ：

を有する、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１０）
式Ｉ－Ｂ：

を有する項目９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
式ＩＩ－Ａ：

を有する項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
ｑが１または２である、式ＩＩ－Ｂ：

を有する、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
式ＩＩ－Ｃ：

を有する、項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
ｑが１または２である、式ＩＩ－Ｄ：

を有し、
項目１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
Ｚが

であり、
Ａ １ が、結合、または１から２０個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、１個またはそれより多くの炭素原子は必要に応じて、Ｏ、－ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられ得；
Ｂ １ は、Ｈ、

であり、
ここで、ｃは３であり、
Ｘ １ は、結合、Ｏ、または－ＮＨ－であり；
Ｄは、

である、項目１から４および７から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
式ＩＩＩ－Ａ：

を有する、項目１から４および７から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
式ＩＩＩ－Ｂ：

を有する、項目１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
式ＩＶ－Ａ：

を有する、項目１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
式ＩＶ－Ｂ：

を有する、項目１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
Ｒ ３７ａ が、必要に応じて置換されたフェニルである、項目９から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｘ １ が、Ｏまたは－ＮＨ－である、項目２から４、７から１７、および１９から２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
Ｘ ２ が、結合、Ｏ、または－ＮＨ－である、項目１から２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
Ａ １ およびＡ ２ のそれぞれが、結合、－（ＣＨ ２ ） ｎ －、－（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｎ －、または－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｎ （ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ） ｎ －であり；
各ｎが独立して、１、２、３、または４である、
項目１から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
Ａ １ が、結合、－（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ｎ （ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ） ｎ －である、項目２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
Ａ １ が、結合、－（ＣＨ ２ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ２ （ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ）－である、項目２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
Ａ ２ が、結合、または－（ＣＨ ２ ） ｎ Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；ｎが、１、２、または３である、項目１から２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
Ａ ２ が、結合または－（ＣＨ ２ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である、項目２６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
構造：



を有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
Ｉが放射性である、構造：


を有する、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３０）
項目１から４および７から２８のいずれか一項に記載の化合物と、前記化合物の前記キレート化部分にキレート化された金属Ｍとを含む、錯体であって、Ｍが、 ２２５ Ａｃ、 ４４ Ｓｃ、 ４７ Ｓｃ、 ２０３／２１２ Ｐｂ、 ６７ Ｇａ、 ６８ Ｇａ、 ７２ Ａｓ、 ９９ｍ Ｔｃ、 １１１ Ｉｎ、 ９０ Ｙ、 ９７ Ｒｕ、 ６２ Ｃｕ、 ６４ Ｃｕ、 ５２ Ｆｅ、 ５２ｍ Ｍｎ、 １４０ Ｌａ、 １７５ Ｙｂ、 １５３ Ｓｍ、 １６６ Ｈｏ、 １４９ Ｐｍ、 １７７ Ｌｕ、 １４２ Ｐｒ、 １５９ Ｇｄ、 ２１３ Ｂｉ、 ６７ Ｃｕ、 １１１ Ａｇ、 １９９ Ａｕ、 １６１ Ｔｂ、および ５１ Ｃｒからなる群から選択される、錯体。
（項目３１）
構造：

を有する、項目３０に記載の錯体、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３２）
Ｘ １ が、Ｏまたは－ＮＨ－であり；
Ｘ ２ が、Ｏまたは－ＮＨ－であり；
Ａ １ が、結合、－（ＣＨ ２ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－（ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｏ） ２ （ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ）－であり；
Ａ ２ が、結合、または－（ＣＨ ２ ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
Ｂ １ およびＢ ２ のそれぞれが、独立して、Ｈ、

である、項目３１に記載の錯体、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３３）
Ｍが ６８ Ｇａまたは １７７ Ｌｕである、項目３０から３２のいずれか一項に記載の錯体、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３４）
構造：


を有する、項目３０に記載の錯体、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３５）
薬学的に許容される担体と、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物もしくは錯体、またはその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
（項目３６）
対象における撮像のための方法であって、
項目１、５～１４、２１～２７、２９、および３０～３４のいずれか一項に記載の化合物または錯体を、前記対象に投与すること、および
前記対象または前記対象の一部の画像を得ること
を含む、方法。
（項目３７）
陽電子放出を検出することが可能なデバイスで、画像を得ることを含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
項目１、５～１４、２１～２７、２９、および３０～３４のいずれか一項に記載の化合物または錯体の有効量を対象に投与すること、および前記対象における前記錯体の放射能のパターンを検出することを含む、ｉｎ ｖｉｖｏ撮像の方法。
（項目３９）
対象の１つまたはそれより多くの腫瘍を処置する方法であって、項目１、５～１４、２１～２７、２９、および３０～３４のいずれか一項に記載の化合物または錯体の有効量を、前記対象に投与することを含む、方法。
（項目４０）
有効量の項目１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する滅菌容器と、治療的使用のための使用説明書とを含む、キット。
図１は、放射性標識［６８Ｇａ］４のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。固定相：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８カラム５μ、４．６×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；勾配：０～８分 Ａ／Ｂ １００／０～０／１００；２ｍＬ／分。
図２は、放射性標識［１７７Ｌｕ］４のＨＰＬＣクロマトグラムを示す。固定相：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８カラム５μ、４．６×１５０ｍｍ；移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；勾配：０～４分 Ａ／Ｂ ８５／１５～０／１００、４～１１分 Ａ／Ｂ ８５／１５から３０／７０、１１～１４分 Ａ／Ｂ ３０／７０から８５／１５；１ｍＬ／分。
図３は、放射性標識された保護中間体［１２５Ｉ］２４、低温標準２６、および最終化合物［１２５Ｉ］２６の放射性トレースの、ＨＰＬＣクロマトグラムを示す。固定相：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｃｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８カラム２．７μ、４．６×５０ｍｍ；移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ／水；Ｂ：０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ；勾配：０～１分 Ａ／Ｂ ８０／２０、１～１６分 Ａ／Ｂ ８０／２０から０／１００、１６～１６．５分 Ａ／Ｂ ０／１００から８０／２０、１６．５～２０分 Ａ／Ｂ ８０／２０；２ｍＬ／分。
発明の詳細な説明
多くの種々の放射性核種および多くの種々の精密標的が報告されてきた［８］。セラノスティックアプローチ（Theranostic approach）は、プレシジョンメディシンのための個別化された手法を提供する。適切な同位体の１つはＬｕ－１７７である［８、１８、１９］。物理的半減期が６．６５日であるルテチウム－１７７（Ｌｕ－１７７）は、適切な治療用放射性核種であり、ベータ線（４９０ｋｅＶ）、ガンマ線、およびＸ線（１１３ｋｅＶ（３％）、２１０ｋｅＶ（１１％））を放出する。
大部分の前立腺がん患者において過剰発現するＰＳＭＡを標的とする薬剤に基づいて、放射性標識剤は、診断撮像および放射性核種療法のために調製されてきた。１７７Ｌｕ標識ＰＳＭＡ－６１７およびＤＯＴＡＧＡ－（イル）－ｆｋ（ｓｕｂ－ＫｕＥ）（ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ）は、ＰＳＭＡ標的放射性核種療法として報告された（考察［１０～１３］［１４］［１５］参照。放射性核種療法剤としてのＰＳＭＡ－６１７［１６］およびＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ［１７］に関する臨床試験の結果は、非常に有望であった。
過去２０年間で、様々な腫瘍を撮像するのに放射性金属標識小分子およびペプチドを使用することに関する、多くの報告がある。それらの中で、［６８Ｇａ］ＤＯＴＡ－ＴＯＣ、［６８Ｇａ］ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ、および［６８Ｇａ］ＤＯＴＡ－ＮＯＣは、ソマトスタチン受容体を発現する神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の検出に、一般に用いられる薬剤である。最近、［６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－１１は、前立腺がん患者のＰＳＭＡの過剰発現を標的とする有効なＰＥＴ造影剤であることが報告されてきた。
ルテチウム（Ｌｕ－１７７）で標識された放射性核種治療剤を作製するための追加のキレートが、報告されている。キレート化基には、それぞれ安定度定数（ｌｏｇＫｄ）が１５から３０の間である多くの環状および非環状ポリアザカルボン酸（スキーム６）が含まれる。これらの改善されたキレート、１，４，７，１０－テトラアザシクロドセカン（1,4,7,10－tetraazacyclodocecane）、１－（グルタル酸）－４，７，１０－トリ酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）、および１，４，７，１０－テトラアザシクロドセカン、１，７－（ジグルタル酸）－４，１０－二酢酸（ＤＯＴＡ（ＧＡ）２）は、室温で安定な１７７Ｌｕ標識錯体を形成する利点を有し（即ち、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで安定）、これは調製を単純化し、臨床状況により適する。
本開示の多くの化合物にはＤＯＴＡＧＡおよびＤＯＴＡ（ＧＡ）２が含まれ、これらは共に、６８Ｇａ（診断用）［６］ならびに１７７Ｌｕ（放射性核種療法用）［７］を含む様々な放射性金属（Ｍ）を有する安定なキレート化錯体を形成することができる（スキーム６）。
本明細書に開示される化合物または錯体において、ｉｎ ｖｉｖｏ生体内分布特性は、これらの化合物、例えばヨウ素化およびルテチウム標識ＰＳＭＡ阻害剤の化学構造の特異的修飾（例えば、リンカーの変更）によって、改善される。構造調節は、ＰＳＭＡ腫瘍保持マウスにおいて、より高い腫瘍取込みおよびより速い腎排泄（非標的放射線量の低減）をもたらした。
これらの新しい薬剤は、ベータまたはアルファ放出同位体で標識された場合、放射性核種療法で価値あるものであり；しかしこれらの薬剤は、ガンマ放出同位体で標識された場合に診断剤としても有用である。
新規なフェノキシリンカーを持つ化合物が報告された。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１７／０１８９５６８号を参照されたい。尿素ベースのＰＳＭＡ標的部分のサブ構造および種々のキレート化基に対する新規なリンカーを含む、この系列のＰＳＭＡ阻害剤は、安定な金属錯体（Ｌｕ－１７７を含む）をもたらした。これらは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合、腫瘍細胞の取込み、およびｉｎ ｖｉｖｏ生体内分布研究によって試験をした。これらのＰＳＭＡ阻害剤は、良好な結合親和性と、前立腺腫瘍保持ヌードマウスのｉｎ ｖｉｖｏ標的能力とを示した。例えば、新規なＰＳＭＡ阻害剤は、錯体または化合物Ａなどのキレート化部分を有することができ；またはそれらは、ａ：放射性金属ＤＯＴＡＧＡ錯体、ｂ：放射性金属ＤＯＴＡ（ＧＡ）２錯体、またはｃ：放射性ハロゲンを有することができる（スキーム７）。
一実施形態では、本開示は、式Ｉ：
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｚはキレート化部分、またはＺ１：
の構造を有する基であり、
ここで、Ｙ１０はＣＨまたはＮであり；
ＬおよびＬａのそれぞれは独立して、結合、または１から６個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子は必要に応じてＯ、－ＮＲ３－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられ；
Ｒ＊は、放射性同位体であり；
Ｒ２２は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化物、ハロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；
ｐは、０から４の整数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ２２は同じまたは異なり；
Ｗは、ＰＳＭＡ標的リガンドであり；
各Ｔ１は独立して、Ｔ１１またはＴ１２：
の構造を有し、
ここで、Ｒ２３は－（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈであり、ａは０から４の整数であり；
各Ｔ２は独立して、Ｔ２１またはＴ２２：
の構造を有し、
ここで、ｂは、１から６の整数であり、Ｇ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；
ｑは、０、１、２、または３であり；
ｒは、０、１、または２であり；
Ａ２は、結合、または１から２０個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、１個またはそれより多くの炭素原子は必要に応じてＯ、－ＮＲ４０－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられ得；
Ｂ２は、Ｈ、
であり、
ここで、ｃは、１から４の整数であり、
Ｇは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、または－ＮＲ４１－であり；
Ｒ３、Ｒ４０、およびＲ４１のそれぞれは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アルコキシル、またはハロゲン化物であり；
Ｒ３７およびＲ３８のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；
各Ｒ３９は独立して、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化物、ハロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；
ｓは、０または１であり；
ｖは、０から４の整数であり、ｖが１より大きい場合、各Ｒ３９は同じまたは異なり；
ただしｓが１であり、－Ｘ２－Ａ２－Ｂ２が－ＯＨであり、ｒが０であり、ｑが１であり、Ｔ１がＴ１１である場合、Ｚが、Ｚ１または
であることはない、化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
一部の実施形態では、Ｚがキレート化部分である。キレート化部分は、当技術分野で公知であり、金属結合基を指す。一部の実施形態では、Ｚは、ＤＯＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡ（ＧＡ）２、ＴＲＡＰ、ＮＯＰＯ、ＰＣＴＡ、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＣＨＸ－ＤＴＰＡ、ＡＡＺＴＡ、ＤＥＤＰＡ、およびオキソ－ＤＯ３Ａからなる群から選択されるキレート化部分である。これらのキレート化部分は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、２－（４，７－ビス（カルボキシメチル）－１，４，７－トリアゾナン－１－イル）ペンタン二酸（ＮＯＤＡＧＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドセカン、１－（グルタル酸）－４，７，１０－三酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）、および１，４，７，１０－テトラアザシクロドセカン、１，７－（ジグルタル酸）－４，１０－二酢酸（ＤＯＴＡ（ＧＡ）２）、１，４，７－トリアザシクロノナンホスフィン酸（ＴＲＡＰ）、１，４，７－トリアザシクロノナン－１－［メチル（２－カルボキシエチル）ホスフィン酸］－４，７－ビス［メチル（２－ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］（ＮＯＰＯ）、３，６，９，１５－テトラアザビシクロ［９．３．１．］ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９－三酢酸（ＰＣＴＡ）、Ｎ’－｛５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］ペンチル｝－Ｎ－［５－（｛４－［（５－アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル｝アミノ）ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシスクシンアミド（ＤＦＯ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｔｒａｎｓ－シクロヘキシル－ジエチレントリアミン五酢酸（ＣＨＸ－ＤＴＰＡ）、１－オキサ－４，７，１０－トリアザシクロドデカン－４，７，１０－三酢酸（オキソ－Ｄｏ３Ａ）、ｐ－イソチオシアナトベンジル－ＤＴＰＡ（ＳＣＮ－Ｂｚ－ＤＴＰＡ）、１－（ｐ－イソチオシアナトベンジル）－３－メチル－ＤＴＰＡ（１Ｂ３Ｍ）、２－（ｐ－イソチオシアナトベンジル）－４－メチル－ＤＴＰＡ（１Ｍ３Ｂ）、１－（２）－メチル－４－イソシアナトベンジル－ＤＴＰＡ（ＭＸ－ＤＴＰＡ）から誘導される。有用なキレート化部分は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＵＳ ２０１６／０２２８５８７に開示されている。
一部の実施形態では、Ｚは、
であり、
Ａ１は、結合、または１から２０個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、１個またはそれより多くの炭素原子は必要に応じてＯ、－ＮＲ４０－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられ得；
Ｂ１は、Ｈ、
であり、
ここで、ｃは、１から４の整数であり；
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、または－ＮＲ４１－であり；
Ｄは、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸から誘導される２価のキレート化基である。
一部の実施形態では、Ｄは、
からなる群から選択される。これらの２価のキレート化基では、右上の結合部位がＴ１基に接続され、底部結合部位はＸ１基に接続される。
一部の実施形態では、Ｄは、
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｄは、
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ａ１は、結合、または２価の連結部分であって、１から１６個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せにおいて含む２価の連結部分であり、１個またはそれより多くの炭素原子は、Ｏ、－ＮＲ４０－、または－Ｃ（Ｏ）－で必要に応じて置き換えられ得る。一部の実施形態では、Ａ１は、結合、または－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｎ－であり；
各ｎは独立して、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、Ａ１は、結合、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ－、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｎ－であり；ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、Ａ１は、結合、－（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）－である。
一部の実施形態では、Ｂ２が、Ｈ、
であり、ここで、ｃは１から３の整数である。一部の実施形態では、ｃが３である。
一部の実施形態では、Ｘ１がＯまたは－ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｘ１がＯであり、Ａ１が結合であり、Ｂ１がＨである。一部の実施形態では、Ｘ１は－ＮＨ－であり、Ａ１は、－（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）－であり、Ｂ１は、
である。
一部の実施形態では、Ｚは、
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｚは、
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、Ｚは、Ｚ１：
の構造を有する基であり、
ここで、Ｙ１０はＣＨまたはＮであり；
ＬおよびＬａのそれぞれは独立して、結合、または１から６個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子は、必要に応じてＯ、－ＮＲ３－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられ；
Ｒ＊は、放射性同位体であり；
Ｒ２２は、アルキル、アルコキシル、ハロゲン化物、ハロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；
ｐは、０から４の整数であり、ｐが１より大きい場合、各Ｒ２２は同じまたは異なる。
有用な放射性同位体（即ち、ラジオアイソトープ）は、陽電子放出および光子放出同位体を含む。放射性同位体は、当技術分野で公知であり、それらは例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、および２１１Ａｓであり得る。１２４Ｉは、ＰＥＴ撮像に使用することができる。２１１Ａｓは、放射性核種療法に使用することができる。一部の実施形態では、放射性同位体が放射性ハロゲンである。一部の実施形態では、放射性同位体は、光子を放出しており、１２３Ｉおよび１３１Ｉなど、ＳＰＥＣＴで使用することができる。
一部の実施形態では、Ｌは、結合、または１から６個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子は、必要に応じてＯ、－ＮＲ３－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられる。一部の実施形態で、Ｌは結合である。別の実施形態では、Ｌは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン基を含む２価の連結部分であり、ここで少なくとも１個の炭素原子は、必要に応じてＯ、－ＮＲ３－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌが（ＣＨ２）ｎ、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ－、－（ＮＨＣＨ２ＣＨ２）ｎ－、または－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－であり、ここで、ｎは１、２、または３である。別の実施形態では、Ｌが－ＯＣＨ２ＣＨ２－である。２価の連結部分のその他の有用な例には、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＯＣＨ２－、－ＣＯＣＨ２ＣＨ２－、および－ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－が含まれる。
一部の実施形態では、Ｌａは、結合、または１から６個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子は、必要に応じてＯ、－ＮＲ３－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられる。別の実施形態では、Ｌａは、Ｃ１～Ｃ６アルキレン基を含む２価の連結部分であり、少なくとも１個の炭素原子は、必要に応じてＯ、－ＮＲ３－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌａが－Ｃ（Ｏ）－である。
一部の実施形態では、Ｒ２２は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、ハロゲン化物、ハロＣ１～Ｃ４アルキル、およびＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、ｐが０、１、または２である。一部の実施形態では、ｐが０である。
一部の実施形態では、Ｙ１０がＣＨである。一部の実施形態では、Ｙ１０がＮである。
一部の実施形態では、Ｚが、構造：
を有し、
ここで、Ｉ（ヨウ素）は放射性である。一部の実施形態では、放射性ヨウ素が１２５Ｉである。一部の実施形態では、放射性ヨウ素が１３１Ｉである。
ＰＳＭＡ標的リガンドは当技術分野で公知であり、それらは、ＰＳＭＡに結合できる基を指す。ＰＳＭＡ標的リガンドは、本明細書で論じられる尿素ベースのリガンド系であり得る。
一部の実施形態では、ＰＳＭＡ標的リガンドＷは、構造：
を有し、
ここで、Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立して、アミノ酸残基であって、そのアミノ基を介して隣接する－Ｃ（Ｏ）－基に連結されているアミノ酸残基である。
一部の実施形態では、Ｗは、構造：
を有し、
ここで、Ｒ２は、水素またはカルボン酸保護基であり、ｘは１から６の整数であり、ｙは１から４の整数である。一実施形態では、Ｗは、構造：
を有する。
ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、一般化された式Ｉおよび付随する定義によって表される。
部分－［Ｔ１］ｑ－［Ｔ２］ｒ－は、連結部分を表す。一部の実施形態では、各Ｔ１は独立して、Ｔ１１またはＴ１２の構造：
を有し、
ここで、Ｒ２３は、－（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈであり、ａは０から４の整数である。一部の実施形態では、ａが０、１、または２である。一部の実施形態では、ａが２である。
一部の実施形態では、Ｔ１２が、
である。
一部の実施形態では、－［Ｔ１］ｑ－が、
である。
一部の実施形態では、各Ｔ２は独立して、Ｔ２１またはＴ２２：
の構造を有し、
ここで、ｂは１から６の整数であり、Ｇ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３である。一部の実施形態では、ｂが１、２、３、または４である。一部の実施形態では、ｂが３または４である。一部の実施形態では、Ｇ１がＯまたは－ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｇ１がＯである。一部の実施形態では、Ｒ３１およびＲ３２のそれぞれが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、またはハロゲン化物である。一部の実施形態では、Ｒ３１およびＲ３２の両方が水素である。
一部の実施形態では、－［Ｔ２］ｒ－が、
である。
一部の実施形態では、Ａ２が結合、または１から１６個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、１個またはそれより多くの炭素原子は、必要に応じてＯ、－ＮＲ４０－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられ得る。一部の実施形態では、Ａ２は、結合、または－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、もしくは－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｎ－であり；各ｎは独立して、１、２、３、または４である。一部の実施形態では、Ａ２は、結合または－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ－であり；ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、Ａ２は、結合または－（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である。
一部の実施形態では、Ｂ２が、Ｈ、
であり、ここで、ｃは１から３の整数である。一部の実施形態では、ｃが３である。
一部の実施形態では、Ｘ２がＯまたは－ＮＨ－である。一部の実施形態では、Ｘ２がＯであり、Ａ２が結合であり、Ｂ２がＨである。一部の実施形態では、Ｘ２が－ＮＨ－であり、Ａ２が結合または－（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｂ２は、
である。
一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４０、およびＲ４１のそれぞれは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１～Ｃ４アルキルアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｒ３、Ｒ４０、およびＲ４１のそれぞれが水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、またはハロゲン化物である。一部の実施形態では、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６が水素である。
一部の実施形態では、Ｒ３７およびＲ３８のそれぞれは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、アリール、またはＣ１～Ｃ４アルキルアリールである。一部の実施形態では、Ｒ３７およびＲ３８のそれぞれは独立して、水素、フェニル、ベンジル、またはメチルナフチルである。
一部の実施形態では、各Ｒ３９は独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、ハロゲン化物、ハロＣ１～Ｃ４アルキル、およびＣＮからなる群から選択される。一部の実施形態では、各Ｒ３９は独立して、メチル、メトキシル、ハロメチル、またはハロゲン化物である。一部の実施形態では、ｖが０、１、または２である。一部の実施形態では、ｖが０である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ａ：
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ３７ａは必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたナフチルである。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｂ：
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、Ｒ３７ａは、必要に応じて置換されたフェニルまたは必要に応じて置換されたナフチルである。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、下記の式：
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｑは１または２である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、下記の式：
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、ｑは１または２である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ－Ａ：
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＩＩ－Ｂ：
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶ－ＡまたはＩＶ－Ｂ：
の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
一部の実施形態では、Ｒ３７ａがアリールである。一実施形態では、Ｒ３７ａは必要に応じて置換されたフェニルである。別の実施形態では、Ｒ３７ａは必要に応じて置換されたナフチルである。一部の実施形態では、Ｒ３７ａがフェニルである。
式Ｉに関する上述のＡ１、Ｂ１、Ｘ１、Ａ２、Ｂ２、Ｘ２、Ｔ１、Ｔ２、ｑ、ｒ、Ｚ、およびＷの定義は、式Ｉ－Ａ、Ｉ－Ｂ、ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩ－Ｃ、ＩＩ－Ｄ、ＩＩ－ＡＡ、ＩＩ－ＢＢ、ＩＩ－ＣＣ、ＩＩ－ＤＤ、ＩＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－Ｂ、ＩＶ－Ａ、およびＩＶ－Ｂのいずれかに適用される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、下記の構造：
またはその薬学的に許容される塩を有する。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、下記の構造：
またはその薬学的に許容される塩を有し、ここで、Ｉ（ヨウ素）は放射性である。一部の実施形態では、放射性ヨウ素が１２５Ｉである。一部の実施形態では、放射性ヨウ素が１３１Ｉである。
一部の実施形態では、本開示は、金属Ｍにキレート化された本明細書に開示される式Ｉの化合物を含む錯体に関し、式中、Ｚはキレート化部分である。一部の実施形態では、金属Ｍは、２２５Ａｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、２０３／２１２Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５２Ｆｅ、５２ｍＭｎ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１７７Ｌｕ、１４２Ｐｒ、１５９Ｇｄ、２１３Ｂｉ、６７Ｃｕ、１１１Ａｇ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、および５１Ｃｒからなる群から選択される。一部の実施形態では、金属Ｍが６８Ｇａまたは１７７Ｌｕである。一部の実施形態では、金属Ｍが６８Ｇａである。一部の実施形態では、金属Ｍが１７７Ｌｕである。
ＰＥＴ／ＣＴ用の放射性医薬品を得るのに魅力的で多目的な手法は、６８Ｇａ（Ｔ１／２＝６８分）ＰＥＴ造影剤を生成するための、６８Ｇｅ／６８Ｇａ発生器の使用である。ＰＥＴ撮像に６８Ｇａを使用するいくつかの利点がある：（１）短寿命陽電子放出体である（半減期は６８分、β＋）。（２）６８Ｇｅ／６８Ｇａ発生器は、近くにサイクロトロンがない実験室装置で６８Ｇａを容易に生成する。（３）親の６８Ｇｅは、２７０日の物理的半減期を有し、６から１２カ月の有効寿命をもたらす。（４）日常的に臨床診療のためにこの発生器を現在供給している、いくつかの商業ベンダーが存在する。（５）Ｇａ（ＩＩＩ）に関する配位化学は非常に柔軟で、様々な安定度定数および金属キレート化選択度を持つ多数のＧａキレートが報告されており；６８Ｇａ放射性医薬品は、がん診断のために様々な組織または生理学的プロセスを標的とすることが実証されてきた。
一部の実施形態では、錯体は、構造：
またはその薬学的に許容される塩を有し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、およびＭは、本明細書で定義される。一部の実施形態では、Ｘ１がＯまたは－ＮＨ－であり；Ｘ２がＯまたは－ＮＨ－であり；Ａ１は、結合、－（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）－であり；Ａ２は、結合、または－（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；Ｂ１およびＢ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、
である。
一部の実施形態では、錯体は、構造：
またはその薬学的に許容される塩を有する。
一実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物またはその錯体を作製する方法に関する。
一実施形態では、本開示は、薬学的に許容される担体と、本明細書に開示される化合物または錯体とを含む、医薬組成物を提供する。本開示は、薬学的に許容される担体と、本明細書に開示される化合物または錯体の薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物も提供する。
一実施形態では、本開示は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容されるｉ．ｖ．注射用の等張性溶液を含有する滅菌容器と、診断撮像（例えば、６８Ｇａ）および放射線療法（例えば、１１７Ｌｕ）使用のための使用説明書とを含む、キット製剤を提供する。
本開示は、本明細書に開示される放射性金属錯体または放射性化合物の有効量を対象に投与すること、および対象における錯体または化合物の放射能のパターンを検出することを含む、ｉｎ ｖｉｖｏ撮像のための方法も提供する。一実施形態では、本開示は、対象に、本明細書に開示される放射性標識化合物を投与すること；および対象または対象の一部の画像を得ることを含む、対象を撮像するための方法に関する。別の実施形態では、撮像するための方法は、陽電子放出を検出することが可能なデバイスで画像を得ることを含む。
本開示は、本明細書に開示される放射性金属錯体または放射性化合物の有効量を対象に投与すること、および前記対象における錯体または化合物の放射能のパターンを検出することを含む、ｉｎ ｖｉｖｏ撮像の方法も提供する。
本開示は、本明細書に開示される放射性金属錯体または放射性化合物の有効量を対象に投与することを含む、対象における１つまたはそれより多くの腫瘍を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、腫瘍はＰＳＭＡ過剰発現腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍は前立腺腫瘍、神経内分泌腫瘍、または内分泌腫瘍である。一部の実施形態では、腫瘍が前立腺腫瘍である。
本開示の化合物を投与することができる典型的な被験体は、哺乳動物、特に霊長類、特にヒトである。獣医学的用途の場合、様々な被験体、例えばウシ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタなどのような家畜；ニワトリ、カモ、ガチョウ、シチメンチョウ、などのような家禽；愛玩動物、特にイヌおよびネコのようなペットが適切である。診断または研究用途の場合、齧歯動物（例えばマウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類および近交系豚のようなブタ、などを含めた様々な哺乳動物が、適切な被験体である。加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ診断および研究用途などのｉｎ ｖｉｔｒｏ用途の場合、上の被験体の体液および細胞サンプルは、哺乳動物、特にヒトなどの霊長類の、血液、尿もしくは組織サンプル、または獣医学的用途について言及した動物の血液 尿もしくは組織サンプルなどの使用に適切である。
本開示による放射性医薬品は、陽電子放射ガリウム６８錯体であり得、６８Ｇｅ／６８Ｇａ親／娘放射性核種発生器システムと併用して使用する場合、ＰＥＴイメージング研究が可能になり、放射性核種生成のための社内サイクロトロンの操作に関連する出費を防げることになる。
錯体は、非経口診断法の調製物のための標準的な技術を使用して静脈内投与に適切な水溶液に製剤化される。本錯体の水溶液は、例えば市販の０．２ミクロンフィルターを通すことによって滅菌することができる。錯体は、組織をイメージングするのに必要な光子（ガンマ／陽電子）束を得るのに十分な放射性核種錯体の組織濃度を与えるのに有効な量で、静脈内に一般に投与される。許容される組織イメージングを達成するための本開示の任意の所与の錯体の用量レベルは、それの特定の体内分布および組織イメージング装置の感度によって決まる。有効な用量レベルは、日常の実験によって確定することができる。それらは、一般に約５～約３０ミリキューリーの範囲である。錯体が、心筋組織のＰＥＴイメージング用のガリウム６８錯体である場合、適当な光子束は、約５～約３０ミリキューリーの錯体の静脈内投与によって得ることができる。
本明細書に使用される用語「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸および非天然のアミノ酸を含む。天然に存在するアミノ酸とは、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびその組合せを含めたタンパク質の基本構成要素を形成するために使用されることが公知のアミノ酸のことを指す。非天然のアミノ酸の例には：チロシンアミノ酸の非天然の類似体；グルタミンアミノ酸の非天然の類似体；フェニルアラニンアミノ酸の非天然の類似体；セリンアミノ酸の非天然の類似体；トレオニンアミノ酸の非天然の類似体；アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロ、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル（alkynl）、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ボレート、ボロネート、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環式、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケトンもしくはアミノで置換されたアミノ酸、またはその任意の組合せ；光活性化可能な架橋剤を持つアミノ酸；スピン標識されたアミノ酸；蛍光アミノ酸；新規の官能基を持つアミノ酸；別の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用するアミノ酸；金属結合アミノ酸；金属含有アミノ酸；放射性アミノ酸；光ケージド（photocaged）および／または光異性化可能なアミノ酸；ビオチンまたはビオチン類似体含有アミノ酸；グリコシル化または炭水化物修飾アミノ酸；ケト含有アミノ酸；ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミノ酸；重原子置換されたアミノ酸；化学的に切断可能なまたは光切断可能なアミノ酸；伸長された側鎖を持つアミノ酸；毒性基を含有するアミノ酸；糖置換されたアミノ酸、例えば、糖置換されたセリンなど；炭素連結された糖含有アミノ酸；酸化還元活性があるアミノ酸；α－ヒドロキシ含有酸；アミノチオ酸含有アミノ酸；α，α二置換アミノ酸；β－アミノ酸；およびプロリン以外の環状アミノ酸が挙げられる。
本明細書に使用される用語「アルカノイル」は、以下の構造：
のことを指し、Ｒ３０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキルまたはアリールアルキルであり、そのいずれも任意選択で置換される。アシル基は、例えば、Ｃ１～６アルキルカルボニル（例えばアセチルなど）、アリールカルボニル（例えばベンゾイルなど）、レブリノイルまたはピバロイルであることができる。別の実施形態では、アシル基はベンゾイルである。
本明細書に使用される用語「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチルおよびｓ－ペンチルが挙げられるが、これに限定されない。好ましいアルキル基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基である。典型的なＣ１～１０アルキル基には、中でもメチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニルおよびｎ－デシル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル、３－エチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－メチルヘキシル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、１，２－ジメチルペンチル、１，３－ジメチルペンチル、１，２－ジメチルヘキシル、１，３－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、１，２－ジメチルヘプチル、１，３－ジメチルヘプチルおよび３，３－ジメチルヘプチルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１～６アルキル基および分枝鎖Ｃ３～６アルキル基から選択される。中でも、典型的なＣ１～６アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、３－ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ２～６アルキル基および分枝鎖Ｃ３～６アルキル基から選択される。中でも、典型的なＣ２～６アルキル基には、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ペンチル、３－ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１～４アルキル基および分枝鎖Ｃ３～４アルキル基から選択される。典型的なＣ１～４アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルおよびイソブチルが挙げられる。
本明細書に使用される用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなど、指定された数の炭素原子を有する飽和環基を含む。シクロアルキル基は、３～約１２環原子を一般に有する。一実施形態では、シクロアルキルは１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３～Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３～７シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３～６シクロアルキルである。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリンおよびアダマンチルが挙げられる。
本明細書に使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和複素環式アルキル基のことを指す。
本明細書に使用される用語「アリール」は、Ｃ６～１４アリール、特にＣ６～１０アリールを含む。典型的なＣ６～１４アリール基には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニルおよびフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチルおよびビフェニル基が挙げられる。
本明細書に使用される用語「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」は、環状配置で共有される６、１０もしくは１４個のπ電子を持つ５～１４個の環原子を有し、炭素原子および１、２もしくは３個の酸素、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子、または４つの窒素原子を含有する基のことを指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０員環のヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例には、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル（benzooxazonyl）、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ－インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ－カルバゾリル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニルが挙げられる。典型的なヘテロアリール基には、チエニル（例えば、チエン－２－イルおよびチエン－３－イル）、フリル（例えば、２－フリルおよび３－フリル）、ピロリル（例えば、ピロール－１－イル、１Ｈ－ピロール－２－イルおよび１Ｈ－ピロール－３－イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾル－１－イル、１Ｈ－イミダゾル－２－イルおよび１Ｈ－イミダゾル－４－イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール－１－イルおよびテトラゾール－５－イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イルおよび１Ｈ－ピラゾール－５－イル）、ピリジル（例えば、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イルおよびピリジン－４－イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イルおよびピリミジン－５－イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール２－イル、チアゾール－４－イルおよびチアゾール－５－イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール－３－イル、イソチアゾール－４－イルおよびイソチアゾール－５－イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イルおよびオキサゾール－５－イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イルおよびイソオキサゾール－５－イル）が挙げられる。５員環のヘテロアリールは、最大４つのヘテロ原子を含有することができる。６員環のヘテロアリールは、最大３つのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される。
適切なカルボン酸保護基は周知であり、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるWuts, P. G. M.およびGreene, T. W.、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、第４版、１６～４３０頁（J. Wiley & Sons、２００７年）に開示されている任意の適切なカルボン酸保護基を含む。当業技術者は、保護基の選択、結合および切断に精通し、異なる多くの保護基が当業者に公知であり、ある保護基または別の保護基の適合性は、計画される特定の合成スキームによって決まることを認識する。適切なカルボン酸保護基には、例えば、メチルエステル、ｔ－ブチルエステル、ベンジルエステルおよびアリルエステルが挙げられる。
合成のための材料および方法
一般
全ての試薬および溶媒は、商業的に購入し（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＡｃｒｏｓまたはＡｌｆａ Ｉｎｃ．）、特に明記しない限り、更に精製することなく使用した。溶媒は、分子ふるいシステム（Ｐｕｒｅ Ｓｏｌｖｅ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ；Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）によって乾燥させた。１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、それぞれ４００ＭＨｚおよび１００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計で記録し、示した通りＮＭＲ溶媒を参照した。化学シフトは、Ｈｚにおける結合定数Ｊと共にｐｐｍ（δ）で報告される。多重度は、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、ブロード（ｂｒ）および多重線（ｍ）によって定義される。高解像度質量分析（ＨＲＭＳ）データを、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）Ｇ３２５０ＡＡ ＬＣ／ＭＳＤ ＴＯＦシステムで得た。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析を、Ｍｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）シリカゲル６０ Ｆ２５４プレートを使用して実行した。一般に、粗化合物を、シリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填したフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）によって精製した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズシステムで実行した。ガンマカウンター（Ｃｏｂｒａ ＩＩ自動ガンマカウンター、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で、６８Ｇａ放射活性を測定した。非放射性化合物の反応を、シリカゲル６０Ｆ２５４のプレコート済みプレートによる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析によってモニターした。［６８Ｇａ］ＧａＣｌ３の水性溶液を、６８Ｇｅ／６８Ｇａ発生器（Ｒａｄｉｏｍｅｄｉｘ Ｉｎｃ．）から得た。固相抽出カートリッジ（ＳＥＰ Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ ＱＭＡ、Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ ３ｃｃ）をＷａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）から得た。
全てが尿素－Ｇｌｕ基（Ｇｌｕ－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－）を有する化合物４、７、１７、１８、２６、２７、２９、３８、４２、および５１は、下記のセクションに記述されるように調製した。ＰＳＭＡ－１１およびＭＩＰ－１０９５は公知のＰＳＭＡ造影剤であり、それらはＰＳＭＡと結合するための陽性対照として提示されることに、留意されたい。
中間体化合物２の調製は、下記の化学反応（スキーム８）に基づき、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１７／０１８９５６８号に記載されている。
化合物４の調製は、下記の化学反応（スキーム９）をベースにした。化合物１および２は、公知の方法に従い合成した［５］。
化合物７の調製は、下記の化学反応（スキーム１０）をベースにした。
（実施例１）
４－（７－（５－（（２－（（（Ｓ）－２－（４－（（（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）－４－ベンジル－１１，１５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２０，２０－ジメチル－２，５，１３，１８－テトラオキソ－１９－オキサ－３，６，１２，１４－テトラアザヘニコシル）オキシ）フェニル）－１－カルボキシエチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－４，１０－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタン酸（３）
２（１２４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、３２．７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および１（１００ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、３０ｍＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）により精製して、４０ｍｇの３を無色の油状物として得た（収率：１７．６％）。
（実施例２）
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）－４－ベンジル－１－（４－（（２Ｓ）－２－（２－（４－（４，１０－ビス（カルボキシメチル）－７－（１，３－ジカルボキシプロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－４－カルボキシブタンアミド）アセトアミド）－２－カルボキシエチル）フェノキシ）－２，５，１３－トリオキソ－３，６，１２，１４－テトラアザヘプタデカン－１１，１５，１７－トリカルボン酸（４）
３（２０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＦＡに溶かした溶液を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、残留物をエーテル／ＥｔＯＨから再結晶した。得られた白色固体を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、半分取ＨＰＬＣにより精製して、５を黄色の油状物として得た（収率：１０ｍｇ、７１．３％）：1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 7.16-7.29(m, 7H), 6.85-6.89(m, 2H), 4.65-4.67(m, 2H), 4.45-4.55(m, 2H), 4.31-4.34(m, 2H), 4.23-4.24(m, 4H), 2.95-3.92(m, 25 H), 2.62-2.70(m, 4H), 2.40-2.45(m, 2H), 1.62-2.17(m, 8H), 1.36-1.47(m, 4H);ＨＲＭＳ Ｃ５６Ｈ７９Ｎ１０Ｏ２４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１２７５．５２６９；実測値１２７５．５３３８。
（実施例３）
Ｎ－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－４－（４－ヨードフェニル）ブタンアミド（５）
４－（ｐ－ヨードフェニル）酪酸（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液に、ＮＨＳ（６９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で２時間撹拌した。次いで２０ｍＬのＴＨＦを混合物に添加し、その後、エチレングリコールビス（２－アミノエチル）エーテル（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を除去し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）により精製して、１２０ｍｇの５を無色の油状物として得た（収率：５７．１％）。1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 7.61(d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.96(d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.24(br S, 1H), 3.52-3.60(m, 8H), 3.45-3.49(m, 2H), 2.87-2.89(m, 2H), 2.60-2.64(m, 2H), 2.17-2.21(m, 2H), 1.94-1.98(m, 2H).
（実施例４）
（２Ｓ）－３－（４－（（（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）－４－ベンジル－１１，１５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２０，２０－ジメチル－２，５，１３，１８－テトラオキソ－１９－オキサ－３，６，１２，１４－テトラアザヘニコシル）オキシ）フェニル）－２－（２－（４－（４，１０－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－７－（２２－（４－ヨードフェニル）－２，２－ジメチル－４，８，１９－トリオキソ－３，１２，１５－トリオキサ－９，１８－ジアザドコサン－５－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタンアミド）アセトアミド）プロパン酸（６）
３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、３．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、２．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、および５（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、３０ｍＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）により精製して、２０ｍｇの６を無色の油状物として得た（収率：９２％）。
（実施例５）
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）－４－ベンジル－１－（４－（（２Ｓ）－２－カルボキシ－２－（２－（４－カルボキシ－４－（７－（１－カルボキシ－１８－（４－ヨードフェニル）－４，１５－ジオキソ－８，１１－ジオキサ－５，１４－ジアザオクタデシル）－４，１０－ビス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ブタンアミド）アセトアミド）エチル）フェノキシ）－２，５，１３－トリオキソ－３，６，１２，１４－テトラアザヘプタデカン－１１，１５，１７－トリカルボン酸（７）
６（２０ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＦＡに溶かした溶液を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させ、残留物をエーテル／ＥｔＯＨから再結晶した。得られた白色固体を１ｍＬのＭｅＯＨに溶解させ、半分取ＨＰＬＣにより精製して、７を黄色の油状物として得た（収率：１２ｍｇ、７７．８％）：1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 7.62(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.16-7.29(m, 7H), 7.01(d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.88(m, 2H), 4.66-4.67(m, 2H), 4.45-4.55(m, 2H), 4.32(m, 2H), 4.24(m, 2H), 3.00-3.98(m, 35H), 2.59-2.67(m, 8H), 2.43(m, 2H), 2.20-2.36(m, 2H), 1.64-2.16(m, 10H), 1.35-1.54(m, 4H);ＨＲＭＳ Ｃ７２Ｈ１０２ＩＮ１２Ｏ２６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１６７７．６０７３；実測値１６７７．６１５７。
化合物１７および１８の調製は、下記の化学反応（スキーム１１）をベースにした。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（１１）。
１０（４４０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、およびＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、１ｍＬのピペリジンを混合物に添加し、室温で２時間維持した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）により精製して、３６６ｍｇの１１を無色の油状物として得た（収率：６４．８％）。ＨＲＭＳ Ｃ４２Ｈ７０Ｎ５Ｏ１１（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、８２０．５０７２；実測値 ８２０．５１０３。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタンアミド）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（１２）。
化合物１２を、１１（２６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ、８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（１４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、化合物１１に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物１２：１５９ｍｇ（収率：４９．４％）。ＨＲＭＳ Ｃ５１Ｈ８５Ｎ６Ｏ１４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１００５．６１２４；実測値 １００５．６０８７。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－２－（４－（トリブチルスタンニル）ベンズアミド）ペンタンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（１３）。
１１（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および９（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５）により精製して、１７．７ｍｇの１３を無色の油状物として得た（収率：２８．１％）。1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.03(d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.76(d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.48-7.59(m, 2H), 7.15(s, 4H), 7.09(s, 1H), 6.91-6.97(m, 2H), 5.99(d, 1H, J = 7.6 Hz), 5.79(d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.31(s, 1H), 4.53-4.60(m, 2H), 4.29-4.34(m, 2H), 3.06-3.35(m, 4H), 2.30-2.37(m, 4H), 2.04-2.09(m, 3H), 1.79-1.87(m, 1H), 1.53-1.59(m, 6H), 1.42-1.45(m, 40H), 1.29-1.37(m, 6H), 1.08-1.12(m, 6H), 0.88-0.91(m, 9H);ＨＲＭＳ Ｃ６１Ｈ９９Ｎ５ＮａＯ１２Ｓｎ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値、１２３６．６２１０；実測値 １２３６．６２４８。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－２－（４－（トリブチルスタンニル）ベンズアミド）ペンタンアミド）－５－オキソペンタンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（１４）。
１２（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（７７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および９（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空除去した。残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９５／５／０．５）により精製して、２５．６ｍｇの１４を無色の油状物として得た（収率４５．８％）。1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 8.82(d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.70(d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.92(d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.51-7.62(m, 3H), 7.11-7.17(m, 5H), 6.86(s, 1H), 6.36(d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.53(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.80-4.84(m, 1H), 4.30-4.45(m, 4H), 3.62-3.65(m, 1H), 3.37-3.39(m, 1H), 3.20-3.25(m, 1H), 2.97-3.03(m, 1H), 2.65-2.69(m, 1H), 2.50-2.57(m, 1H), 2.24-2.30(m, 5H), 2.03-2.08(m, 2H), 1.62-1.85(m, 5H), 1.38-1.56(m, 55H), 1.07-1.11(m, 6H), 0.88-0.91(m, 9H);ＨＲＭＳ Ｃ７０Ｈ１１４Ｎ６ＮａＯ１５Ｓｎ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値、１４２１．７２６２；実測値 １４２１．７２４２。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－ヨードベンズアミド）－５－オキソペンタンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（１５）。
化合物１５を、１２（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、および８（１９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）から、化合物１３に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物１５：２４ｍｇ（収率：５０．７％）。1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 8.12(d, 1H, J = 5.6 Hz), 7.77(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.57(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.09-7.16(m, 6H), 6.94(s, 1H), 5.99(d, 1H, J = 4.8Hz), 5.83(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.53-4.61(m, 2H), 4.15-4.36(m, 2H), 3.39(d, 1H, J = 7.6 Hz), 3.01-3.22(m, 2H), 2.98-3.04(m, 1Hz), 2.28-2.41(m, 4H), 2.00-2.07(m, 3H), 1.50-1.85(m, 3H), 1.42-1.45(m, 40H);ＨＲＭＳ Ｃ４９Ｈ７３ＩＮ５Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１０５０．４３００；実測値 １０５０．４３２６。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－ヨードベンズアミド）－５－オキソペンタンアミド）－５－オキソペンタンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（１６）。
化合物１６を、１２（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、および８（１７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）から化合物１３に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物１６：４０ｍｇ（収率：８０．１％）。1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 8.87(d, 1H, J = 3.6 Hz), 8.81(d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.82(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.72(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.50(d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.11-7.17(m, 5H), 6.92(s, 1H), 6.31(d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.52(d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.72-4.83(m, 1H), 4.31-4.42(m, 4H), 3.59-3.63(m, 1H), 3.32-3.40(m, 1H), 3.20-3.25(m, 1H), 2.94-3.01(m, 1H), 2.56-2.65(m, 1H), 2.45-2.50(m, 1H), 2.10-2.32(m, 5H), 2.01-2.08(m, 2H), 1.62-1.88(m, 5H), 1.41-1.56(m, 49H);ＨＲＭＳ Ｃ５８Ｈ８８ＩＮ６Ｏ１５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１２３５．５３５２；実測値 １２３５．５４２２。
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－カルボキシ－２－（４－ヨードベンズアミド）ブタンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（１７）。
化合物１７を、１５（１７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＦＡに加えたものから、化合物４に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物１７：８．６ｍｇ（収率：６４．２％）。1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 7.86(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.61(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.18(s, 4H), 7.15(s, 1H), 4.54-4.57(m, 1H), 4.46-4.49(m, 1H), 4.21-4.30(m, 2H), 3.58-3.60(m, 2H), 3.47-3.52(m, 1H), 3.11-3.16(m, 3H), 2.95-3.00(m, 1H), 2.34-2.41(m, 4H), 1.99-2.17(m, 4H), 1.75-1.77(m, 1H), 1.60-1.64(m, 1H), 1.43-1.45(m, 2H), 1.12-1.27(m, 2H);ＨＲＭＳ Ｃ３３Ｈ４１ＩＮ５Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、８２６．１７９６；実測値 ８２６．１７５５。
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－４－カルボキシ－２－（（Ｓ）－４－カルボキシ－２－（４－ヨードベンズアミド）ブタンアミド）ブタンアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（１８）。
化合物１８を、１６（３８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＦＡに加えたものから、化合物４に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物１８：１０．１ｍｇ（収率：３４．１％）。1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 8.51(d, 1H, J = 6.4 Hz), 7.98(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.86(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.71(s, 1H), 7.66(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.16-7.22(m, 5H), 4.54-4.58(m, 1H), 4.45-4.48(m, 1H), 4.26-4.31(m, 3H), 3.15-3.21(m, 3H), 3.15-3.21(m, 1H), 2.49-2.52(m, 2H), 2.31-2.41(m, 2H), 2.25-2.28(m, 1H), 2.08-2.19(m, 4H), 1.77-1.97(m, 4H), 1.62-1.68(m, 1H), 1.44-1.49(m, 2H), 1.34-1.39(m, 2H);ＨＲＭＳ Ｃ３８Ｈ４８ＩＮ６Ｏ１５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、９５５．２２２２；実測値 ９５５．２２７３。
化合物２６および２７の調製は、下記の化学反応（スキーム１２）をベースにした。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタンアミド）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（２０）。
化合物２０を、１９（４５５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、化合物１１に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物２０：３６１ｍｇ（収率：６５．８％）。ＨＲＭＳ Ｃ５７Ｈ８９Ｎ６Ｏ１５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１０９７．６３８６；実測値 １０９７．６３９９。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタンアミド）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタンアミド）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（２１）。
化合物２１を、２０（２２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ、（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、化合物１１に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物２１：１５６ｍｇ（収率：６０．８％）。ＨＲＭＳ Ｃ６６Ｈ１０４Ｎ７Ｏ１８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１２８２．７４３８；実測値 １２８２．７５１１。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－２－（４－（トリブチルスタンニル）ベンズアミド）ペンタンアミド）－３－オキソプロピル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（２２）。
化合物２２を、２０（７６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、および９（６９．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、化合物１３に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物２２：３３．６ｍｇ（収率：４８．０％）。1HNMR(400 MHz, CD2Cl2) δ: 7.70(d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.51(d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.38(d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.62-7.30(m, 2H), 7.19-7.23(m, 1H), 6.88(d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.54(d, 2H, J = 7.6 Hz), 5.55(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.76(s, 1H), 4.48(s, 1H), 4.25(s, 1H), 3.16-3.40(m, 5H), 2.97-3.08(m, 2H), 2.25-2.47(m, 5H), 2.10-2.17 (m, 3H), 1.87-1.95(m, 2H), 1.51-1.57(m, 13H), 1.43(d, 25H, J = 11.2 Hz), 1.27-1.36(m, 18H), 1.12-1.27(m, 7H), 1.08-1.12(m, 6H), 0.87-0.92(m, 9H);ＨＲＭＳ Ｃ７６Ｈ１１８Ｎ６ＮａＯ１６Ｓｎ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値、１５１３．７５２４；実測値 １５１３．７６７４。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－２－（４－（トリブチルスタンニル）ベンズアミド）ペンタンアミド）－５－オキソペンタンアミド）－３－オキソプロピル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（２３）。
化合物２３を、２１（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、および９（１３．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から、化合物１３に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物２３：３５ｍｇ（収率：５７．８％）。1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.81(d, 2H, J = 6.4 Hz), 7.54-7.56(m, 3H), 7.32-7.34(m, 1H), 7.19-7.28(m, 5H), 7.09-7.11(m, 3H), 6.76-6.78(m, 3H), 6.08(s, 1H), 5.69(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.80-4.82(m, 1H), 4.63-4.69(m, 2H), 4.36-4.51(m, 5H), 3.37-3.39(m, 1H), 2.96-3.12(m, 5H), 2.52-2.56(m, 1H), 2.32-2.43(m, 5H), 2.01-2.20(m, 6H), 1.75-1.84(m, 2H), 1.28-1.55(m, 64H), 1.07-1.11(m, 6H), 0.88-0.92(m, 9H); HRMS C85H133NaN7O19Sn (M + H)+の計算値、1698.8576;実測値 1698.8774。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－ヨードベンズアミド）－５－オキソペンタンアミド）－３－オキソプロピル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（２４）。
化合物２４を、２０（６７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、および８（３３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）から、化合物１３に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物２４：４１．４ｍｇ（収率：５０．６％）。1HNMR(400 MHz, CD2Cl2) δ: 7.76(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.52(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.22-7.32(m, 5H), 6.91(d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.57(d, 2H, J = 7.2 Hz), 5.10-5.18(m, 2H), 4.73(s, 1H), 4.44(s, 1H), 4.21(s, 1H), 4.07(s, 1H), 3.13-3.34(m, 5H), 2.93-3.05(m, 2H), 2.25-2.48(m, 5H), 2.00-2.13 (m, 3H), 1.84-1.90(m, 2H), 1.32-1.49(m, 49H); HRMS C64H92IN6O16 (M + H)+の計算値、1327.5614;実測値 1327.5533。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（４－ヨードベンズアミド）－５－オキソペンタンアミド）－５－オキソペンタンアミド）－３－オキソプロピル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（２５）。
化合物２５を、２１（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、および８（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）から、化合物１３に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物２５：１２．５ｍｇ（収率：１８．６％）。1HNMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.85(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.64-7.70(m, 3H), 7.17-7.26(m, 5H), 6.98-7.09(m, 3H), 6.72(d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.28(s, 1H), 5.70(s, 1H), 4.93-4.95(m, 1H), 4.66-4.67(m, 1H), 4.57-4.58(m, 2H), 4.14-4.37(m, 5H), 3.48-3.63(m, 1H), 3.35-3.38(m, 1H), 3.02-3.13(m, 5H), 2.40-2.52(m, 2H), 2.26-2.36(m, 6H), 1.85-2.16(m, 6H), 1.59-1.69(m, 2H), 1.41-1.50(m, 58H);ＨＲＭＳ Ｃ７３Ｈ１０７ＩＮ７Ｏ１９（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１５３５．６５６４；実測値 １５３５．６６０７。
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（Ｓ）－２－カルボキシ－２－（（Ｓ）－４－カルボキシ－２－（４－ヨードベンズアミド）ブタンアミド）エチル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（２６）。
化合物２６を、２４（４１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＦＡに加えたものから、化合物４に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物２６：１６．０ｍｇ（収率：４９．４％）。1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 7.82(d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.55(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.13-7.25(m, 7H), 6.74(d, 2H, J = 7.6 Hz), 4.56-4.67(m, 3H), 4.23-4.42 (m, 4H), 3.58-3.63 (m, 2H), 2.93-3.19(m, 7H), 2.39-2.43 (m, 4H), 2.11-2.16(m, 2H), 1.99-2.06(m, 1H), 1.78-1.91(m, 2H), 1.60-1.65(m, 1H), 1.27-1.45(m, 4H);ＨＲＭＳ Ｃ４４Ｈ５２ＩＮ６Ｏ１６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１０４７．２４８４；実測値 １０４７．２５５８。
（（（Ｓ）－１－カルボキシ－５－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（Ｓ）－２－カルボキシ－２－（（Ｓ）－４－カルボキシ－２－（（Ｓ）－４－カルボキシ－２－（４－ヨードベンズアミド）ブタンアミド）ブタンアミド）エチル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（２７）。
化合物２７を、２５（２９ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＦＡに加えたものから、化合物４に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物２７：９．７ｍｇ（収率：４１．４％）。1HNMR(400 MHz, MeOD) δ: 8.15(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.84(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.61(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.14-7.28(m, 7H), 6.82(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.62-4.68(m, 2H), 4.39-4.55(m, 4H), 4.31-4.32(m, 1H), 4.23-4.24(m, 1H), 3.06-3.20(m, 4H), 2.92-3.02(m, 2H), 2.33-2.45(m, 6H), 2.03-2.15(m, 4H), 1.86-1.93(m, 2H), 1.74-1.78(m, 1H), 1.59-1.61(m, 1H), 1.36-1.44(m, 2H), 1.31-1.33(m, 2H);ＨＲＭＳ Ｃ７３Ｈ１０７ＩＮ７Ｏ１９（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１５３５．６５６４；実測値 １５３５．６６０７。
化合物２９の調製は、下記の化学反応（スキーム１３）をベースにした。
４－（７－（（５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）－５－（４－（（（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）－４－ベンジル－１１，１５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２０，２０－ジメチル－２，５，１３，１８－テトラオキソ－１９－オキサ－３，６，１２，１４－テトラアザヘニコシル）オキシ）ベンジル）－８，１１－ビス（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）－２，２，１９，１９－テトラメチル－４，７，１０，１３，１７－ペンタオキソ－３，１８－ジオキサ－６，９，１２－トリアザイコサン－１６－イル）－４，１０－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタン酸（２８）。
２１（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および１（７７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で一晩撹拌した後、２０ｍＬのＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）により精製して、２５ｍｇの２８を無色の油状物として得た（収率：２４．６％）。ＨＲＭＳ Ｃ１０４Ｈ１７０Ｎ１１Ｏ２９（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、２０３７．２１６６；実測値 ２０３７．２２２４。
（（（１Ｓ）－５－（（２Ｓ）－２－（２－（４－（（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（（２Ｓ）－２－（４－（４，１０－ビス（カルボキシメチル）－７－（１，３－ジカルボキシプロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－４－カルボキシブタンアミド）－４－カルボキシブタンアミド）－４－カルボキシブタンアミド）－２－カルボキシエチル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－カルボキシペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（２９）。
化合物２９を、２８（２３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＦＡに加えたものから、化合物４に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物２９：９．７ｍｇ（収率：５９．８％）。1HNMR(400 MHz, DMSO) δ: 8.15(s, 1H), 8.02-8.05(m, 3H), 7.18-7.25(m, 5H), 6.74(d, 2H, J = 7.6 Hz), 6.28-6.33(m, 2H), 4.51-4.54(m, 2H), 4.37-4.41(m, 3H), 4.25-4.29(m, 2H), 4.03-4.10(m, 3H), 3.80(s, 4H), 3.59-3.62(m, 4H), 2.88-3.09(m, 18H), 2.24-2.33(m, 8H), 1.86-1.93(m, 6H), 1.63-1.75(m, 6H), 1.48-1.52(m, 2H), 1.34-1.36(m, 2H), 1.22-1.26(m, 2H);ＨＲＭＳ Ｃ６４Ｈ８９Ｎ１１Ｏ２９（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１４７６．５９０６；実測値 １４７６．５９９５。
化合物３８の調製は、下記の化学反応（スキーム１４）をベースにした。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（３１）。
化合物３１を、１０（６３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、および３０（２８６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、化合物２８に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物３１：６７２ｍｇ（収率：７４．５％）。ＨＲＭＳ Ｃ４９Ｈ６７Ｎ４Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、９０３．４７５５、実測値 ９０３．４７８９。
４－（（（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）－４－ベンジル－１１，１５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２０，２０－ジメチル－２，５，１３，１８－テトラオキソ－１９－オキサ－３，６，１２，１４－テトラアザヘニコシル）オキシ）安息香酸（３２）。
エステル３１（６７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加えた混合物を、水素と共に３時間、振盪させた。次いでこの混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、５７８ｍｇの３２を無色の油状物として得た（収率：９５％）。ＨＲＭＳ Ｃ４２Ｈ６１Ｎ４Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、８１３．４２８６、実測値 ８１３．４３５６。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ６－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ２－グリシル－Ｌ－リシネート（３４）。
化合物３４を、Ｈ－Ｌｙｓ（Ｚ）－ＯｔＢｕ（７４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７８０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５０６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１ｍＬ）、およびＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（５９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から、化合物１１に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物３４：４２４ｍｇ（収率：５４．３％）。ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ３２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３９４．２３４２、実測値 ３９４．２３９２。
トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（（９Ｓ）－９－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２０，２０－ジメチル－３，１１，１４，１８－テトラオキソ－１－フェニル－２，１９－ジオキサ－４，１０，１３－トリアザヘニコサン－１７－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート（３５）。
化合物３５を、ＤＯＴＡＧＡ－テトラ（ｔ－Ｂｕエステル）（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、および３４（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、化合物２８に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物３５：１０３ｍｇ（収率：５０．１％）。ＨＲＭＳ Ｃ５５Ｈ９４Ｎ７Ｏ１４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１０７６．６８５９、実測値１０７６．６９３８。
トリ－ｔｅｒｔ－ブチル２，２’，２’’－（１０－（（５Ｓ）－５－（４－アミノブチル）－２，２，１６，１６－テトラメチル－４，７，１０，１４－テトラオキソ－３，１５－ジオキサ－６，９－ジアザヘプタデカン－１３－イル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－トリイル）トリアセテート（３６）。
化合物３６を、３５（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）から、化合物３２に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物３６：８３．７ｍｇ（収率：８９．０％）。ＨＲＭＳ Ｃ４７Ｈ８８Ｎ７Ｏ１２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、９４２．６４９１、実測値 ９４２．６５８３。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－６－（（２Ｓ）－２－（２－（４－（（（５Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－（２－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－４－（４，７，１０－トリス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタンアミド）アセトアミド）－６－オキソヘキシル）カルバモイル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（３７）。
化合物３７を、３６（４０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６．２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、および３２（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）から、化合物２８に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物３７：２１ｍｇ（収率：２８．８％）。ＨＲＭＳ Ｃ８９Ｈ１４６Ｎ１１Ｏ２３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１７３７．０５９３、実測値 １７３７．０６７５。
（（（１Ｓ）－１－カルボキシ－５－（（２Ｓ）－２－（２－（４－（（（５Ｓ）－５－カルボキシ－５－（２－（４－カルボキシ－４－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ブタンアミド）アセトアミド）ペンチル）カルバモイル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（３８）。
化合物３８を、３７（２０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＴＦＡに加えたものから、化合物４に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物３８：６．８ｍｇ（収率：４８．０％）。ＨＲＭＳ Ｃ５７Ｈ８２Ｎ１１Ｏ２３（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１２８８．５５８５；実測値 １４７６．５９９５。
化合物４２の調製は、下記の化学反応（スキーム１５）をベースにした。
ベンジル（２－（（ビス（ジエトキシホスホリル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（３９）。
化合物３９を、Ｚ－Ｇｌｙ（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびテトラエチル（アミノメチレン）ビス（ホスホネート）（３０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、化合物２８に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物３９：１５０ｍｇ（収率：３０．４％）。ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ３３Ｎ２Ｏ９Ｐ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、４９５．１６６１、実測値 ４９５．１６７９。
テトラエチル（（２－アミノアセトアミド）メチレン）ビス（ホスホネート）（４０）。
化合物４０を、３９（１ｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）から、化合物３２に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物４０：５２５ｍｇ（収率：７２．９％）。ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ２７Ｎ２Ｏ７Ｐ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３６１．１２９３、実測値 ３６１．１３４２。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｓ）－６－（（２Ｓ）－２－（２－（４－（（２Ｒ）－２－（２－（４－（７－（５－（（２－（（ビス（ジエトキシホスホリル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１，５－ジオキソペンタン－２－イル）－４，１０－ビス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソペンタンアミド）アセトアミド）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）アセトアミド）－３－（ナフタレン－２－イル）プロパンアミド）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（４１）。
化合物４１を、４０（１３．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４．７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、および３（６５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）から、化合物２８に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物４１：４４ｍｇ（収率：５６．１％）。ＨＲＭＳ Ｃ９９Ｈ１６７Ｎ１２Ｏ３０Ｐ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、２０６６．１３８６、実測値２０６６．１４８０。
（（（１Ｓ）－１－カルボキシ－５－（（２Ｓ）－２－（２－（４－（（２Ｒ）－２－カルボキシ－２－（２－（４－カルボキシ－４－（７－（１－カルボキシ－４－（（２－（（ジホスホノメチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－４－オキソブチル）－４，１０－ビス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ブタンアミド）アセトアミド）エチル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（４２）。
４１（４２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶かした溶液に、１ｍＬのＴＭＳＢｒを０℃で添加した。混合物を室温にゆっくりと温め、一晩撹拌し、溶媒を真空除去した。残留物を１ｍＬのＴＦＡで処理した。室温で５時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を半分取ＨＰＬＣにより精製して、１２ｍｇの４２を白色固体として得た（収率：３９．９％）。1HNMR(400 MHz, DMSO) δ: 7.16-7.24(m, 5H), 7.09(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.73(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.49-4.53(m, 1H), 4.36-4.42(m, 4H), 4.07-4.10(m, 1H), 4.00-4.04(m, 1H), 3.68-3.83(m, 8H), 3.29-3.39(m, 2H), 3.17-3.28(m, 2H), 2.94-3.09(m, 12H), 2.79-2.88(m, 6H), 2.22-2.34(m, 6H), 1.88-1.94(m, 2H), 1.64-1.74(m, 2H), 1.49-1.54(m, 1H), 1.32-1.36(m, 2H), 1.17-1.24(m, 2H);ＨＲＭＳ Ｃ５９Ｈ８８Ｎ１２Ｏ３０Ｐ２（Ｍ＋２Ｈ）２＋の計算値、７５３．２５９７、実測値 ７５３．２７６９。
化合物５１の調製は、下記の化学反応（スキーム１６）をベースにした。
メチル（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシル－Ｌ－チロシネート（４３）。
化合物４３を、Ｚ－Ｇｌｙ（１．０４５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．４２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、およびメチルＬ－チロシネート（９７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）から、化合物２８に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物４３：７６０ｍｇ（収率：５０．５％）。ＨＲＭＳ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、３８７．１５５６、実測値 ３８７．１５７９。
メチル（Ｓ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）－３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）フェニル）プロパノエート（４４）。
４３（７６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＡＣＮに溶かした溶液に、ブロモ酢酸ｔ－ブチル（３９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を室温で３時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／１）により精製して、４４を無色の油状物として得た（収率：７７０ｍｇ、７７％）。ＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ２Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：５０１．２２３７、実測値 ５０１．２１４３。
（Ｓ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）－３－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）フェニル）プロパン酸（４５）。
４４（７７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨ／ＮａＯＨ（１Ｎ）（１／１）に溶かした溶液を、室温で２時間撹拌した。次いでＨＣｌ（１Ｎ）を反応混合物に添加して、ｐＨ＝４～５にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０／９／１）により精製して、４５を白色固体として得た（収率：５６０ｍｇ、７４．８％）。ＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２Ｏ８（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：４８７．２０８０、実測値 ４８７．１９９７。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）－３－（（２－（（ビス（ジエトキシホスホリル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）アセテート（４６）。
化合物４６を、４５（５６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４５１ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３２８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、および４０（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から、化合物２８に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物４６：７６０ｍｇ（収率：７９．８％）。ＨＲＭＳ Ｃ３６Ｈ５５Ｎ４Ｏ１４Ｐ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、８２９．３１９０、実測値 ８２９．３３２０。
（Ｓ）－２－（４－（２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）－３－（（２－（（ビス（ジエトキシホスホリル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）酢酸（４７）。
４６（７６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＦＡに溶かした溶液を、室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ）により精製して、４７を無色の油状物として得た（収率：３２０ｍｇ、４５．１％）。ＨＲＭＳ Ｃ３２Ｈ４７Ｎ４Ｏ１４Ｐ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：７７３．２５６４、実測値 ７７３．２６５２。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（Ｓ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）－３－（（２－（（ビス（ジエトキシホスホリル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（４８）。
化合物４８を、４７（３２０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、および１０（２６１ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）から、化合物２８に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物４８：３１０ｍｇ（収率：５３．８％）。ＨＲＭＳ Ｃ６５Ｈ９９Ｎ８Ｏ２１Ｐ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１３８９．６４００、実測値 １３８９．６３１８。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（Ｓ）－６－（（Ｓ）－２－（２－（４－（（Ｓ）－２－（２－アミノアセトアミド）－３－（（２－（（ビス（ジエトキシホスホリル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（４９）。
化合物４９を、４８（３１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（６０ｍｇ）から、化合物３２に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物４９：２５０ｍｇ（収率：９０．６％）。ＨＲＭＳ Ｃ５７Ｈ９３Ｎ８Ｏ１９Ｐ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１２５５．６０３２、実測値 １２５５．６１２２。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（（２Ｓ）－６－（（２Ｓ）－２－（２－（４－（（２Ｓ）－３－（（２－（（ビス（ジエトキシホスホリル）メチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－２－（２－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－５－オキソ－４－（４，７，１０－トリス（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ペンタンアミド）アセトアミド）－３－オキソプロピル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソヘキサン－２－イル）カルバモイル）－Ｌ－グルタメート（５０）。
化合物５０を、４９（２３０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、およびＤＯＴＡＧＡ－テトラ（ｔ－Ｂｕエステル）（１０７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）から、化合物２８に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物５０：５８ｍｇ（収率：１９．７％）。ＨＲＭＳ Ｃ９２Ｈ１５５Ｎ１２Ｏ２８Ｐ２（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値、１９３８．０５４９、実測値 １９３８．０７２１。
（（（１Ｓ）－１－カルボキシ－５－（（２Ｓ）－２－（２－（４－（（２Ｓ）－２－（２－（４－カルボキシ－４－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）ブタンアミド）アセトアミド）－３－（（２－（（ジホスホノメチル）アミノ）－２－オキソエチル）アミノ）－３－オキソプロピル）フェノキシ）アセトアミド）－３－フェニルプロパンアミド）ペンチル）カルバモイル）－Ｌ－グルタミン酸（５１）。
化合物５１を、５０（５０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＢｒ（１ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）から、化合物４２に関して記述されたのと同じ手順に従い調製した。化合物５１：１２ｍｇ（収率：３２．２％）。1HNMR(400 MHz, DMSO) δ: 7.13-7.27(m, 5H), 6.74(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.28-6.34(m, 3H), 4.45-4.57(m, 5H), 4.04-4.11(m, 2H), 3.74-3.94(m, 6H), 3.48-3.61(m, 6H), 3.30-3.32(m, 2H), 2.84-3.10(m, 12H), 2.72-2.74(m, 2H), 2.45-2.47(m, 4H), 2.22-2.28(m, 2H), 1.88-1.97(m, 2H), 1.64-1.74(m, 2H), 1.49-1.53(m, 1H), 1.33-1.38(m, 2H), 1.25-1.29(m, 2H);ＨＲＭＳ Ｃ５６Ｈ８１Ｎ１２Ｏ２８Ｐ２（Ｍ－Ｈ）－の計算値、１４３１．４７６４；実測値 １４３１．４５４３。
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）－４－ベンジル－１－（４－（（２Ｓ）－２－（２－（４－（４，１０－ビス（カルボキシメチル）－７－（１，３－ジカルボキシプロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－４－カルボキシレートブタンアミド）アセトアミド）－２－カルボキシエチル）フェノキシ）－２，５，１３－トリオキソ－３，６，１２，１４－テトラアザヘプタデカン－１１，１５，１７－トリカルボキシレートガリウム（［ｎａｔＧａ］４）。
化合物４（３０ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＨ２Ｏに溶かした溶液に、６０μＬのＧａＣｌ３溶液（１．１３Ｍ）を添加した。ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌを添加することによって４～５に調節し、混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで半分取ＨＰＬＣによって精製した。溶媒を真空下で除去して、６．８ｍｇの白色固体を得た。ＨＲＭＳ Ｃ５６Ｈ７６ＧａＮ１０Ｏ２４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：１３４１．４２９０、実測値 １３４１．４３２５。
（４Ｓ，１１Ｓ，１５Ｓ）－４－ベンジル－１－（４－（（２Ｓ）－２－（２－（４－（４，１０－ビス（カルボキシメチル）－７－（１，３－ジカルボキシプロピル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル）－４－カルボキシレートブタンアミド）アセトアミド）－２－カルボキシエチル）フェノキシ）－２，５，１３－トリオキソ－３，６，１２，１４－テトラアザヘプタデカン－１１，１５，１７－トリカルボキシレートルテチウム（［ｎａｔＬｕ］４）。
ＬｕＣｌ３（０．２５Ｍ）を１００μＬの０．１Ｎ ＨＣｌに溶かした溶液を、化合物４（２０ｍｇ、１５．７μｍｏｌ）を１ｍＬのＨＥＰＥＳ（０．５Ｍ、ｐＨ５）に加えたものに添加した。混合物を９８℃で１０分間撹拌し、次いで半分取ＨＰＬＣにより精製した。溶媒を真空下で除去して、１５ｍｇの白色固体を得た。ＨＲＭＳ Ｃ５６Ｈ７６ＬｕＮ１０Ｏ２４（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値：１４８７．４４４２、実測値 １４８７．４５２７。
（実施例６）
ＰＳＭＡ結合親和性－ＩＣ５０の評価
ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイを実施して、様々な化合物のＰＳＭＡ結合親和性を決定した。ＰＳＭＡ陽性細胞を下記のいずれかと共にインキュベートすることにより：即ち、１）１０の異なる濃度の競合リガンドの存在下、リガンドとして０．２ｎＭ［６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－１１または［１２５Ｉ］ＭＩＰ－１０９５を有するＬＮＣａＰとインキュベートすることにより；非特異的結合は、２０μＭ ２－ＰＭＰＡ（２－（ホスホノメチル）ペンタン二酸）で定義され；または２）異なる濃度の試験化合物（１０－５～１０－１０ｎＭ、０．１％のウシ血清アルブミンを含有するＰＢＳ中に希釈）の存在下、［１２５Ｉ］ＭＩＰ－１０９５（０．１８ｎＭ、ＰＢＳ中に希釈）を有するＰＣ－３ ＰＩＰ細胞とインキュベートすることにより、非特異的結合（ＮＳＢ）は、２μＭの公知のＰＳＭＡ阻害剤、ＰＳＭＡ－６１７で定義された。３７℃で１時間インキュベートした後、結合されたおよび遊離した画分を、Ｂｒａｎｄｅｌ Ｍ－２４Ｒ細胞収集器を使用してＧＦ／Ｂフィルターを経た真空濾過により分離した。フィルターを冷Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、フィルター上の放射能を、５０％効率でガンマ計数器（Ｗｉｚａｒｄ２、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。非特異的結合は、全結合の１０％未満であった。データを、非線形回帰アルゴリズムによりＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０を使用して分析して、半数阻害濃度（ＩＣ５０）を得た。
試験化合物のＰＳＭＡに対する結合親和性は、ＬＮＣａｐまたはＰＣ－３ ＰＩＰ細胞懸濁液のいずれかと、高い親和性およびＰＳＭＡに対する特異性を有することがわかっている公知の放射性トレーサー、［６８Ｇａ］ＰＳＭＡ－１１または［１２５Ｉ］ＭＩＰ－１０９５とを使用する、競合結合アッセイによって測定した。４種のヨウ素化化合物、３種のＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧ、およびＤＯＴＡ（ＧＡ）２関連化合物、および２種の公知のＰＳＭＡ阻害剤のＩＣ５０値を、表１に示す。化合物４の錯体ならびに天然のＧａおよび天然のＬｕも試験した。結果は、本出願で主張される化合物の全てが、１から５０ｎＭの間のＩＣ５０値を示す優れた結合親和性を表すことを示した。ラジオアイソトープで標識した後、それらはＰＳＭＡ結合部位を過剰発現する腫瘍組織に結合することが予測される。
（実施例７）
ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞取込み
［１７７Ｌｕ］標識リガンドの細胞取込みを決定するために、５×１０５細胞／ウェルを１２ウェルプレート内で、１ｍＬの培地中、４８時間成長させた。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、９００μＬの新鮮な培地を添加した。放射性標識リガンドを添加し、ＰＳＭＡ阻害剤（２－ＰＭＰＡ）を最終濃度１０μＭで適用して、非特異的結合を決定した。全ての試料を、３重に調製した。３７℃でインキュベートした後、細胞を２回洗浄して、非結合活性を除去し、その後、１ｍＬの０．５Ｍ ＮａＯＨに溶解させた。放射能をガンマ計数器で測定した。細胞に添加された溶液の一定分量を、ＩＤ％として、細胞取込みの計算のためにも測定した。１７７Ｌｕ標識リガンドは全て、ＰＳＭＡ陽性細胞系、ＰＩＰ ＰＣ３において、高い特異的取込みを表した。特に、［１７７Ｌｕ］４および［１７７Ｌｕ］５１は、参照リガンド［１７７Ｌｕ］ＰＳＭＡ－６１７の場合よりも非常に高い取込みを示し、それらが優れたＰＳＭＡ結合および保持を有する可能性があることを示唆している。特異的結合は、ＰＳＭＡ陰性細胞系、ＰＣ３では観察されなかった。
（実施例８）
［６８Ｇａ］４、１７７Ｌｕ標識化合物４および７の、腫瘍保持ヌードマウスにおける生体内分布
６８Ｇａ標識： １５ｎｍｏｌのリガンド４（１ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ）に、２０μＬの２．０Ｎ ＮａＯＡｃ、５００μＬの６８Ｇａ溶液（２．２５ｍＣｉ）を添加した。反応を、加熱ブロック内で、９０℃で１０分間、３ｍＬの密封バイアル内で加熱した。冷却後、試料をＨＰＬＣにより分析した（ＨＰＬＣ：Ｅｃｌｉｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、勾配、２ｍＬ／分；Ａ：０．１％ＴＦＡ、水中；Ｂ：０．１％ＴＦＡ、ＡＣＮ中：０～２分 １００％ Ａ；２～４分：０％から１００％ Ｂ；４～９分：１００％ Ｂ；９～１０分：１００％から０％ Ｂ）。［６８Ｇａ］４の放射化学純度は、＞９９％ＲＣＰ（図１）であり、注射された用量は、製剤化後２時間の時点で安定であった。
ｉｖ注射の場合、１５０μＬの標識溶液を生理食塩液で３ｍＬに希釈した。マウスに１５０μＬの製剤化用量を注射した。注射された放射能は１９～２８μＣｉであり、ＰＳＭＡリガンドの量は、０．２ｎｍｏｌ／マウスで一定であった。
１７７Ｌｕ標識： １０μｇのリガンド（１ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ）に、１５μＬの２．０Ｎ ＮａＯＡｃ、４００μＬの０．０５Ｎ ＨＣｌ、および２０μＬの１７７Ｌｕ溶液（７８０μＣｉ（Ｃａｐｉｎｔｅｃ装置４５０（読取り×１０））を添加した。反応を、加熱ブロックで、９５℃で１時間、３ｍＬの密封バイアル内で加熱した。冷却後、試料をＨＰＬＣにより分析した（ＨＰＬＣ：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、勾配、１ｍＬ／分；Ａ：０．１％ ＴＦＡ、水中；Ｂ：０．１％ ＴＦＡ、ＡＣＮ中：０～４分 Ａ／Ｂ ８５／１５％；４～１１分：８５／１５から３０／７０％；１１～１４分：３０／７０％から８５／１５％）。［１７７Ｌｕ］４（図２）および［１７７Ｌｕ］７の放射化学純度は、＞９８％であり、注射された用量は、製剤化後４８時間の時点で安定であった。
ｉｖ注射の場合、１５０μＬの標識溶液を生理食塩液で３．７５ｍＬに希釈した。マウスに１５０μＬの製剤化用量を注射した。注射された放射能は１００μＣｉであり、ＰＳＭＡリガンドの量は０．７２ｎｍｏｌ／マウスで一定であった。


［６８Ｇａ］４、［１７７Ｌｕ］４、および［１７７Ｌｕ］７の生体内分布を、１９２時間にわたり、左および右肩にそれぞれＰＩＰ ＰＣ３（ＰＳＭＡ陽性）およびＰＣ３（ＰＳＭＡ陰性）腫瘍を保持するヌードマウスで決定した（表３ａ、３ｂ、および３ｃ）。これらの放射性リガンドの、ＰＣ－３ ＰＩＰ腫瘍への取込みは、非常に異なる動態プロファイルを示した。［６８Ｇａ］４は、ＰＥＴ撮像に適した、優れた腫瘍取込みを示した。［１７７Ｌｕ］４は、４時間ｐ．ｉ．で２２．３８±３．５０％用量／ｇに達する、迅速な腫瘍蓄積を示した。［１７７Ｌｕ］７の場合、そのような高い腫瘍取込み（３５．３４±１２．１１％用量／ｇ）は、２４時間で見出され、４８時間で最も高い取込みに到達し、ＰＩＰ ＰＣ３腫瘍では高レベルの放射能が保持された。両方のリガンド、［１７７Ｌｕ］４および［１７７Ｌｕ］７のＰＣ３腫瘍（ＰＳＭＡ陰性）における取込みは、ＰＣ－３ ＰＩＰ腫瘍（ＰＳＭＡ陽性）の場合よりも明らかにさらに低かった。［１７７Ｌｕ］４は、血液からの放射能の迅速なクリアランスを示し、その結果、４時間ｐ．ｉ．後に０．０２％用量／ｇをもたらし、それに対して［１７７Ｌｕ］７のクリアランスは遅く、同時点で１２．０６％用量／ｇをもたらした。４－（ｐ－ヨードフェニル）部分をアルブミン結合剤として導入することにより、［１７７Ｌｕ］７の高い血液循環は、これまでになく高い腫瘍取込みおよび保持を経時的にもたらした。結果は、［１７７Ｌｕ］４および［１７７Ｌｕ］７が、ＰＳＭＡ結合部位を過剰発現する前立腺腫瘍の放射性核種療法に有用となり得ることを示唆した。
（実施例９）
腫瘍保持ヌードマウスにおける１７７Ｌｕ標識化合物４２および５１の生体内分布
１７７Ｌｕ標識： １０μｇのリガンド（４２または５１、１ｍｇ／ｍＬ ＤＭＳＯ中）に、１５μＬの２．０Ｎ ＮａＯＡｃ、４００μＬの０．０５Ｎ ＨＣｌ、および２０μＬの１７７Ｌｕ溶液（７８０μＣｉ（Ｃａｐｉｎｔｅｃ装置４５０）（読取り×１０））を添加した。反応を、加熱ブロックで、９５℃で１時間、３ｍＬの密封バイアル内で加熱した。冷却後、試料をＨＰＬＣにより分析した（ＨＰＬＣ：Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、勾配、２ｍＬ／分；Ａ：０．１％ＴＦＡ、水中；Ｂ：０．１％ＴＦＡ、ＡＣＮ中：０～２分 １００％ Ａ；２～４分：０％から１００％ Ｂ；４～９分：１００％ Ｂ；９～１０分：１００％から０％ Ｂ）。［１７７Ｌｕ］４２または［１７７Ｌｕ］５１の放射化学純度は、＞９８％であり、注射用量は、製剤化後２４時間で安定であることがわかった。ｉｖ注射では、１５０μＬの標識溶液を生理食塩液で３．７５ｍＬに希釈した。マウスに、１５０μＬの製剤化用量を注射した。注入された放射能は１００μＣｉであり、ＰＳＭＡリガンドの量は、０．７２ｎｍｏｌ／マウスで一定であった。

同様に、［１７７Ｌｕ］４２および［１７７Ｌｕ］５１の組織分布を、２４時間にわたり、それぞれ左および右肩にＰＩＰ ＰＣ３（ＰＳＭＡ陽性）およびＰＣ３（ＰＳＭＡ陰性）腫瘍を保持するマウスで評価した（表４）。生体内分布データは、両方の薬剤が、優れたＰＩＰ ＰＣ３（ＰＳＭＡ陽性）腫瘍取込みを示し；それに対してＰＣ３（ＰＳＭＡ陰性）腫瘍は予測されるように非常に低い取込みを示すことを、示唆した。［１７７Ｌｕ］５１に関する腫瘍特異的取込みは、［１７７Ｌｕ］４２で観察された場合よりも高かった。この知見は新規であり予測できず、ビスホスホネート基の位置がｉｎ ｖｉｖｏ生体内分布に著しい影響を及ぼし得ることを示唆した。両方の薬剤はビスホスホネート基を含有し、骨内において高い特異的取込みをもたらすことがわかった。骨取込みは、［１７７Ｌｕ］５１に関して、一貫して、より高かった。［１７７Ｌｕ］４２および［１７７Ｌｕ］５１の組織分布は、これら２種の薬剤が、ＰＳＭＡ陽性腫瘍を共に標的にすることができ、おそらくは骨内の転移性腫瘍に関連した病巣で局在化し得ることを示唆した。この研究の結果は、転移性前立腺がんの処置のため、これら二重標的１７７Ｌｕ標識剤を使用することを支持する。
（実施例１０）
腫瘍保持ヌードマウスにおける１２５Ｉ標識化合物１７、１８、２６、および２７の生体内分布
放射性ヨウ素化および精製： １００μｇのいずれかの前駆体１３、１４、２２、または２３を、１００μＬ ＥｔＯＨに溶解させ；２２μＬ Ｎａ１２５Ｉ（１０３３～１１１８μＣｉ、０．１Ｎ ＮａＯＨ中）、１００μＬ １Ｎ ＨＣｌ、および１００μＬ ３％Ｈ２Ｏ２を添加した。室温で１５分後、反応を、１５０μＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより停止した。反応混合物を、ゆっくりと１．５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３に添加した。バイアルを１０００μＬのＥｔＯＨで濯ぎ、混合物を１０ｍＬの水にさらに希釈した。活性試料を活性化Ｃ４小型カラムに移した。混合物を押し通し、３ｍＬの水で２回洗浄し、生成物を１ｍＬのＡＣＮで溶出した。１００μＬのＤＭＳＯを添加した。混合物を約１００μＬに濃縮し、ＨＰＬＣにより精製した（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＣＤ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５μｍ；４ｍＬ／分、勾配（ＡＣＮおよび水；０～１分（２０／８０）、１～１６分（２０／８０～１００／０）、１６～１６．５分（１００／０～２０／８０）、１６．５～２０分 ２０／８０）（毎分ごとに収集）。アルゴン下、試料に送風して乾固し、５００μＬ ＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解させ、１ｍＬのＴＦＡを室温で添加した。１時間後、溶液に送風して乾固し、放射能を１ｍＬ ＥｔＯＨ中に取り込んだ（１０μＬの飽和アスコルビン酸／ＥｔＯＨを添加した）。［１２５Ｉ］１７、１８、２６、および２７に関して単離した放射能は、それぞれ１９７、１８９、６００、および１９７μＣｉであった。放射性標識された保護された（中間体）、冷標準、および最終化合物の放射能トレースに関するＨＰＬＣプロファイルの代表的な写真（図３）を、［１２５Ｉ］２６に関して示す。
ｉｖ注射では、１５０μＬの標識溶液を生理食塩液で希釈して３．７５ｍＬにした。マウスに、２～３μＣｉの［１２５Ｉ］１８、２７、２６、および１８を０．１５ｍＬの生理食塩液に加えたものを注射した。注入された放射能は２から３μＣｉであった。
腫瘍保持ヌードマウスにおける［１２５Ｉ］１８、２７、２６、および１８の生体内分布研究は、それらのＰＳＭＡ陽性腫瘍を局在化させる能力を評価した（表５、６、７、および８）。３つのベンゼン環を分子内に含有する［１２５Ｉ］２６および［１２５Ｉ］２７は、［１２５Ｉ］１７および［１２５Ｉ１８と比較して高い取込みを、ＰＩＰ腫瘍、腎臓、および脾臓で示すことが観察された。結果は、より高い親油性を持つ化合物が、ｉｎ ｖｉｖｏでＰＳＭＡに対してより強力な結合親和性を示すことを示唆した。１種の追加のグルタミン酸をリンカー内に持つ［１２５Ｉ］１７および［１２５Ｉ］２６は、［１２５Ｉ］１８および［１２５Ｉ］２７と比較して、ＰＩＰ腫瘍、腎臓、および脾臓において著しく速いウォッシュアウトを示した。観察は、親油性およびｉｎ ｖｉｖｏ生体内分布が、親油性ベンゼン環または親水性グルタミン酸をリンカー内に添加することにより、操作され得ることを示した。肝臓取込みは低く、［１２５Ｉ］１８、２７、２６、および１８－ＰＳＭＡ化合物は、肝胆道経路よりも腎系を介して優先的に排泄されたことを示す。これらの新しい薬剤は、ベータまたはアルファ放出同位体で標識されたとき、放射性核種療法で価値あるものであり；しかしこれらの薬剤は、ガンマ放出同位体で標識されたとき、診断剤としても有用になる。
特定の実施形態について例示し記述したが、添付の特許請求の範囲で定義されるより広い態様の技術から逸脱することなく、それらに当業者によって変更および改変がなされ得ることが理解されるべきである。
本開示は、この出願に記述される特定の実施形態によって限定されないものとする。改変および変動は、当業技術者にとって明らかであるように、その精神および範囲から逸脱することなくなされ得る。本開示の範囲内にある機能的に同等な方法および組成物は、本明細書に挙げられるそれらに加えて、前述の説明から当業技術者にとって明白である。そのような改変および変動は、添付された特許請求の範囲に含まれるものとする。本開示は、添付された特許請求の範囲に加えて、そのような特許請求の範囲によって権利が付与される全範囲の等価物によってのみ限定されるものとする。この開示が、特定の方法、試薬、化合物 組成物または生物系に限定されず、当然のことながら変動し得ることが理解されるべきである。本明細書に使用される専門用語は、特定の実施形態のみを記述する目的のためであり、限定することを目的としないことも理解されるべきである。
本明細書に記載された全ての公報、特許出願、発行済み特許または他の文書は、それぞれ個々の公報、特許出願、発行済み特許または他の文書が具体的かつ個別にその全体が参照により組み込まれると示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれたテキストに含有される定義は、この開示における定義と矛盾する限り除外される。
略称：
ＳＰＥＣＴ、単一光子放射断層撮影；
ＰＥＴ、陽電子放出断層撮影
ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー；
ＨＲＭＳ、高分解能質量分光法；
ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩液；
ＳＰＥ、固相抽出；
ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸；
ＧＭＰ：適正製造基準（manufacturing good manufacturing）；
ＮＥＴ：神経内分泌腫瘍
ＦＤＧ、２－フルオロ－２－デオキシ－Ｄ－グルコース
ＤＯＴＡ： １，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸
ＤＯＴＡ－ＴＯＣ、ＤＯＴＡ－Ｄ－Ｐｈｅ－ｃ（Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）－Ｔｈｒ－オール
ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ、ＤＯＴＡ－Ｄ－Ｐｈｅ－ｃ（Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）－Ｔｈｒ
ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－Ｄ－Ｐｈｅ－ｃ（Ｃｙｓ－Ｎａｌ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）－Ｔｈｒ－オール
ＮＯＴＡ： １，４，７－トリアザシクロノナン－Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－三酢酸
ＮＯＤＡＧＡ： １，４，７－トリアザシクロノナン，１－グルタル酸－４，７－酢酸
ＤＯＴＡＧＡ： １，４，７，１０－テトラアザシクロドセカン，１－（グルタル酸）－４，７，１０－三酢酸
ＤＯＴＡ（ＧＡ）２： １，４，７，１０－テトラアザシクロドセカン，１，７－（ジグルタル酸）－４，１０－二酢酸
ＴＲＡＰ： １，４，７－トリアザシクロノナン－ Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－トリス（メチレンホスホン）酸
ＤＥＤＰＡ： １，２－［［６－（カルボキシ）－ピリジン－２－イル］－メチルアミノ］エタン
ＡＡＺＴＡ： ６－［ビス（ヒドロキシカルボニル－メチル）アミノ］－１，４－ビス（ヒドロキシカルボニルメチル）－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン、
ＥＤＴＭＰ（エチレン－ジアミノ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラキス－メチレン－リン酸）ビス－（Ｇｌｕ－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｌｙｓ－（Ａｈｘ）－ＨＢＥＤ－ＣＣ）
［１１Ｃ］－ＭＣＧ： ［１１Ｃ］（Ｓ）－２－［３－（（Ｒ）－１－カルボキシ－２－メチルスルファニル－エチル）－ウレイド］－ペンタン二酸、
［１８Ｆ］ＤＣＦＢＣ： Ｎ－［Ｎ－［（Ｓ）－１，３－ジカルボキシプロピル］カルバモイル］－４－［１８Ｆ］－フルオロベンジル－Ｌ－システイン、
［１８Ｆ］ＤＣＦＰｙＬ： ２－（３－（１－カルボキシ－５－［（６－［１８］フルオロ－ピリジン－３－カルボニル）－アミノ］－ペンチル）－ウレイド）－ペンタン二酸、
ＰＳＭＡ－１１ Ｇｌｕ－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｌｙｓ－（Ａｈｘ）－（ＨＢＥＤ－ＣＣ）
ＰＳＭＡ－６１７： ２－［３－（１－カルボキシ－５－（３－ナフタレン－２－イル－２－［（４－（［２－（４，７，１０－トリス－カルボキシメチル－１，４，７，１０－テトラアザ－シクロドデカ－１－イル）－アセチルアミノ］－メチル）－シクロヘキサンカルボニル）－アミノ］－プロピオニルアミノ）－ペンチル）－ウレイド］－ペンタン二酸
ＧＰＩ ２［（３－アミノ－３－カルボキシプロピル）（ヒドロキシ）（ホスフィニル）－メチル］ペンタン－１，５－二酸
２－ＰＭＰＡ ２－（３－メルカプトプロピル）ペンタン－二酸
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Claims (33)

  1. 式Ｉ：
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｚは、キレート化部分である
    であり、
    Ａ１は、結合、または１から２０個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、１個またはそれより多くの炭素原子は、置き換えられていないか、あるいはＯ、－ＮＲ４０－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられており；
    Ｂ１は、Ｈ、
    であり、
    ここで、ｃは、１から４の整数であり；
    Ｘ１は、結合、Ｏ、Ｓ、または－ＮＲ４１－であり；
    Ｄは、
    からなる群から選択され；
    Ｗは、ＰＳＭＡ標的リガンドであり、Ｗは、
    であり、ここで、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して、アミノ酸残基であって、そのアミノ基を介して隣接する－Ｃ（Ｏ）－基に連結されているアミノ酸残基であるか、あるいは
    であり、ここで、Ｒ２が、水素またはカルボン酸保護基であり、ｘは１から６の整数であり、ｙは１から４の整数であり、
    前記カルボン酸保護基は、メチルエステル、ｔ－ブチルエステル、ベンジルエステルおよびアリルエステルから選択され；
    各Ｔ１は独立して、Ｔ１１またはＴ１２：
    の構造のものであり、
    ここで、Ｒ２３は－（ＣＨ２）ａＣＯ２Ｈであり、ａは０から４の整数であり；
    各Ｔ２は独立して、Ｔ２１またはＴ２２：
    の構造のものであり、
    ここで、ｂは、１から６の整数であり、Ｇ１は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；
    ｑは、０、１、２、または３であり；
    ｒは、０、１、または２であり；
    Ａ２は、結合、または１から２０個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、１個またはそれより多くの炭素原子は、置き換えられていないか、あるいはＯ、－ＮＲ４０－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられており；
    Ｂ２は、Ｈ、
    であり、
    ここで、ｃは、１から４の整数であり、
    Ｇは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ３であり；
    Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、または－ＮＲ４１－であり；
    Ｒ３、Ｒ４０、およびＲ４１のそれぞれは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アルコキシル、またはハロゲンであり；
    Ｒ３７およびＲ３８のそれぞれは独立して、水素、アルキル、アリール、またはアルキルアリールであり；
    各Ｒ３９は独立して、アルキル、アルコキシル、ハロゲン、ハロアルキル、およびＣＮからなる群から選択され；
    ｓは、１であり；
    ｖは、０から４の整数であり、ｖが１より大きい場合、各Ｒ３９は同じまたは異なる、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｄが、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｗが、構造：
    のものであり；
    Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して、アミノ酸残基であって、そのアミノ基を介して隣接する－Ｃ（Ｏ）－基に連結されているアミノ酸残基である、
    請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｗが、構造：
    のものであり；
    Ｒ２が、水素またはカルボン酸保護基であり、
    前記カルボン酸保護基は、メチルエステル、ｔ－ブチルエステル、ベンジルエステルおよびアリルエステルから選択される、
    請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３７ａが、置換されていないもしくは置換されたフェニルまたは置換されていないもしくは置換されたナフチルである、式Ｉ－Ａ：
    の請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 式Ｉ－Ｂ：
    の請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３７ａが、置換されていないもしくは置換されたフェニルまたは置換されていないもしくは置換されたナフチルである、式ＩＩ－Ａ：
    の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３７ａが、置換されていないもしくは置換されたフェニルまたは置換されていないもしくは置換されたナフチルであり、ｑが１または２である、式ＩＩ－Ｂ：
    の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｚが
    であり、
    Ａ１が、結合、または１から２０個の炭素原子を鎖、環、またはこれらの組合せ中に含む２価の連結部分であり、１個またはそれより多くの炭素原子は、置き換えられていないか、あるいはＯ、－ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）－で置き換えられており；
    Ｂ１は、Ｈ、
    であり、
    ここで、ｃは３であり、
    Ｘ１は、結合、Ｏ、または－ＮＨ－であり；
    Ｄは、
    である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３７ａが、置換されていないもしくは置換されたフェニルまたは置換されていないもしくは置換されたナフチルである、式ＩＩＩ－Ａ：
    の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 式ＩＩＩ－Ｂ：
    の請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 式ＩＶ－Ａ：
    の請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 式ＩＶ－Ｂ：
    の請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ３７ａが、置換されていないもしくは置換されたフェニルである、請求項５から８および１０から１１のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｘ１が、Ｏまたは－ＮＨ－である、請求項１から１１および１３から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｘ２が、Ｏ、または－ＮＨ－である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ａ１およびＡ２のそれぞれが、結合、－（ＣＨ２）ｎ－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ－、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｎ－であり；
    各ｎが独立して、１、２、３、または４である、
    請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ａ１が、結合、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ－、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）ｎ－である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. Ａ１が、結合、－（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）－である、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. Ａ２が、結合、または－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨ－であり；ｎが、１、２、または３である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. Ａ２が、結合または－（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－である、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. 構造：
    または
    の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. 請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物と、前記化合物の前記キレート化部分にキレート化された金属Ｍとを含む、錯体であって、Ｍが、２２５Ａｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、２０３／２１２Ｐｂ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９７Ｒｕ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、５２Ｆｅ、５２ｍＭｎ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１７７Ｌｕ、１４２Ｐｒ、１５９Ｇｄ、２１３Ｂｉ、６７Ｃｕ、１１１Ａｇ、１９９Ａｕ、１６１Ｔｂ、および５１Ｃｒからなる群から選択される、錯体。
  24. 構造：
    の請求項２３に記載の錯体、またはその薬学的に許容される塩。
  25. Ｘ１が、Ｏまたは－ＮＨ－であり；
    Ｘ２が、Ｏまたは－ＮＨ－であり；
    Ａ１が、結合、－（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、または－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ）－であり；
    Ａ２が、結合、または－（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり；
    Ｂ１およびＢ２のそれぞれが、独立して、Ｈ、
    である、請求項２４に記載の錯体、またはその薬学的に許容される塩。
  26. Ｍが６８Ｇａまたは１７７Ｌｕである、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の錯体、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 構造：
    の請求項２３に記載の錯体、またはその薬学的に許容される塩。
  28. 薬学的に許容される担体と、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物もしくは錯体、またはその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組成物。
  29. 請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または錯体あるいはその薬学的に許容される塩を含む、対象における撮像の方法における使用のための組成物であって、前記方法は、前記組成物を前記対象に投与すること、および
    前記対象または前記対象の一部の画像を得ること
    を含む、組成物。
  30. 前記方法が、陽電子放出を検出することが可能なデバイスで、画像を得ることを含む、請求項２９に記載の組成物。
  31. 請求項２３から２７のいずれか一項に記載の錯体またはその薬学的に許容される塩を含む、ｉｎ ｖｉｖｏ撮像の方法における使用のための組成物であって、前記方法は、前記組成物を対象に投与すること、および前記対象における前記錯体の放射能のパターンを検出することを含む、組成物。
  32. 請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または錯体あるいはその薬学的に許容される塩を含む、対象の１つまたはそれより多くの腫瘍を処置するための組成物。
  33. 有効量の請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する滅菌容器と、治療的使用のための使用説明書とを含む、キット。
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