JP7731426B2 - 創傷面治療用の面状材料 - Google Patents

Description

本発明は、創傷面治療用の面状材料に関する。

医療現場では、例えば熱傷時の皮膚代替材料として、またはさらにはいわゆるデコルマン、すなわち剥皮創の治療用にも使用される吸収性面状材料が確立されている。このような面状材料は、例えば欧州特許出願公開第１１８１９４１号明細書から知られており、Polymedics GmbH社（ドイツ）からＳｕｐｒａｔｈｅｌ（登録商標）という名称で販売されている。この既知の吸収性面状材料は、確かに、開放創傷面の処置に際して鎮痛効果や抗感染効果をもたらし、またこれと同時に良好な機械的特性で以て、肉芽組織のほぼ支障のない形成を可能にする。しかし、面状材料は、血性のあるいは滲出液で濡れた創傷面では、ゆっくりとした液体の吸着および吸収能しか示さないため、面状材料の止血効果は限定的である。

したがって、本発明の課題は、止血性の改善を示す創傷面治療用の面状材料を規定することである。

面状材料に関するこの課題は、本発明によれば、請求項１に示された特徴を有する面状材料によって解決される。本発明の好ましい発展形態は、従属請求項および明細書に示されている。

本発明によれば、面状材料は、吸収性ポリマーフィラメント製の不織布を有し、該不織布の中または上に、粒径が８０μｍを超えるコラーゲン粒子が配置されている。線維性コラーゲン、すなわち二次構造または三次構造がインタクトであるコラーゲンの膨潤能により、被覆膜への水の結合を促進し、被覆膜の単位面積当たりの水結合容量を増加させることができる。本願において、構造的にインタクトであるコラーゲンとは、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ試験においてαおよびβバンドが検出可能なコラーゲンを意味する。吸収性ポリマーフィラメント製の高多孔質不織布 － 該不織布自体が吸水性である － の中または上にコラーゲン粒子が固定されていることにより、創傷面への適用時に余分な血漿および／または創傷滲出液をより迅速かつ効果的に創傷面から除去することができる。

さらに、特に高多孔質不織布により、面状材料のコラーゲン粒子の生物学的利用能を特に迅速に実現することができる。線維性コラーゲンが創傷に接触すると、フォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）の線維性コラーゲンへの結合、ならびに血小板の血小板膜の対応する受容体への結合、および血小板の接着が促進されることは知られている。血小板顆粒の枯渇（脱顆粒）を増大させることができ、血漿の血液凝固（二次止血）を誘発あるいは増大させることができる。これは、加速された効果的な止血に有利であり、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ試験においてαおよびβバンドがもはや検出不可能であるナノスケールのコラーゲン粒子を使用した場合には生じない。全体として、これにより、面状材料の止血性をなおもさらに改善することができるとともに、創傷面の血管新生、ひいては創傷治癒全般を促進することができる。

面状材料を適切に柔軟に変形可能な設計とすることで、これを、むらのない被覆が通常は困難である関節領域などの皮膚の創傷面にも容易に適合させることができる。

コラーゲン粒子は、好ましくは、８０μｍ～５００μｍの範囲、特に好ましくは１００μｍ～２５０μｍの範囲、非常に特に好ましくは１００μｍ～１５０μｍの範囲の粒径を有する。実際に驚くべきことに、約５００μｍの平均粒径を超えると、その場でのコラーゲンの止血効果が減少し、不織布へのコラーゲンの固定が、面状材料の取扱いおよび適用時に作用する機械力に対してもはや十分に安定でなくなることが判明した。これは、不織布からのコラーゲン粒子の望ましくない脱離につながる可能性がある。粒径が１００μｍ～１５０μｍであれば、特に信頼性の高い止血を達成することができる。

本発明の特に好ましい一発展形態によれば、面状材料は、０．４～８０重量％、好ましくは０．５～２５重量％のコラーゲン粒子を有する。コラーゲンによって付与される面状材料の止血性の改善は、約１重量％のコラーゲンですでに達成されていることに留意すべきである。この点で、面状材料は、特に０．４～２重量％のコラーゲン粒子を含むことができる。

本発明の好ましい一発展形態によれば、コラーゲン粒子の少なくとも一部は、少なくとも部分的に不織布の表面上に配置されている。コラーゲン粒子のサイズのみにより、面状材料は、コラーゲン粒子の領域において、コラーゲン粒子を含まない他の面領域よりも高い親水性を有する。面状材料のこのような構造により、コラーゲン粒子の即時の生物学的利用能、ひいては被覆膜の止血効果の特に迅速な発揮を創傷への適用時に達成することができる。このことは、例えば癒着予防のための、面状材料の可能な腹腔内使用に関しても有利である。面状材料のさらなる一実施形態によれば、コラーゲン粒子は、すべて不織布の表面上に配置されている。

コラーゲン粒子は、特に、Ｉ型および／またはＩＩＩ型のネイティブなコラーゲン、特にウシ、ブタまたはマウスコラーゲンから製造されていてよい。このようなコラーゲンは、十分な量および高純度で市販されている。

本発明によれば、ポリマーフィラメントは、特に、吸収性ポリマー、特に少なくとも２つの異なるモノマーから構成されるポリマー（コポリマー、特にターポリマー）であって、ラクチドモノマー、グリコリドモノマー、トリメチレンカーボネートモノマー、ε－カプロラクトンモノマーおよび／もしくは１，４－ジオキサン－２－オンモノマーをベースとするもの、もしくはポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）またはこれらのポリマーの混合物を含むことができる。これにより、この面状材料は、冒頭で述べた面状材料と同様に、生体内の完全な加水分解性および酵素分解性を完全に保持しつつ、抗感染性効果および疼痛軽減効果を発揮することができる。

本発明の好ましい一実施形態によれば、面状材料は、コポリマーおよび／またはポリヒドロキシブチレート２０重量％～９９．５重量％と、粒径＞８０μｍのコラーゲン粒子０．４重量％～８０重量％、好ましくはコラーゲン粒子０．５重量％～２５重量％、非常に特に好ましくはコラーゲン粒子０．５～２重量％とから構成される、ポリマーフィラメント含有不織布を有することができる。このような面状材料は、良好な止血性を伴って広い臨床的適用範囲を有する。

本発明によれば、不織布のポリマーフィラメントは、特に、ラクチド６５～８７重量％と、トリメチレンカーボネート５～２０重量％と、ε－カプロラクトン５～２０重量％とから構成されるターポリマーを含むことができる。このターポリマー中に、ラクチドモノマー、トリメチレンカーボネートモノマーおよびε－カプロラクトンモノマーは、特に８７／８／５～７０／２０／１０重量％の範囲で存在することができる。

面状材料は、好ましくは、５０～３，０００μｍ、好ましくは８０～５００μｍまたは８００～２，５００μｍの（公称）厚さｄを有する。面状材料の（公称）厚さを小さくすることで、非常に複雑な形状の創傷面も被覆することができる。それにより不織布の水結合能は限られてしまうが、必要に応じて、コラーゲン粒子の重量割合を適切により多くすることで、これを補うことができる。一方で、不織布の公称厚さを大きくすると、特に高い水結合能が可能となり、面状材料を出血の多い創傷や水分の多い創傷に使用することができる。

面状材料の予定された使用分野に応じて、不織布を様々な様式で製造することができる。例えば、不織布はメルトブロー加工されていてよく、すなわち、不織布のポリマーフィラメントは、いわゆるメルトブロー法で製造されている。これにより、１５μｍ未満のフィラメント厚を達成することができる。また、本発明によるポリマーフィラメントは、自体公知の電界紡糸法または遠心紡糸法で製造されていてもよい。後者の２つの場合、数ナノメートルのフィラメント厚を有するナノポリマーフィラメントを製造することができる。また、例えば短繊維不織材のようなマイクロファイバーまたはナノファイバー不織布を製造するための他の公知の不織材形成プロセスを使用することもできる。

面状材料の製造において、不織布にコラーゲン粒子が添加されるのは、有利には不織布を製造した後である。なぜならば、コラーゲン粒子は、ポリマーフィラメントの製造時の機械的負荷に耐えることができないためである。本発明によれば、これは、（好ましくは乾燥された）コラーゲン粒子を振りかけた後に、このコラーゲン粒子が散布された不織布にプレス加工あるいはカレンダー加工を施すことにより行うことができ、また、これを湿式コーティング法によって行い、その後、このコラーゲン粒子で覆われた不織布を乾燥させることも可能である。カレンダー加工では、不織布上に施与されたコラーゲン粒子が、加熱下に不織布と一緒にプレスされる。このようにして、コラーゲン粒子を特に確実かつ簡便に不織布上に固定することができる。

それぞれの湿式コーティング法では、コラーゲン粒子を水溶液に懸濁させる。この場合、線維性コラーゲン粒子の懸濁は、コラーゲン粒子を直接機械的にまたはせん断力によってさらに損傷させないように、特にさらに粉砕させないように、非常に慎重に行わなければならない。コラーゲンの完全性および望ましい機能を維持することが重要である。したがって、コラーゲン粒子を、そのサイズおよび構造を維持するような方法で懸濁させるように留意しなければならない。本発明によれば、これは特に、最大２分間、好ましくは最大１分間撹拌して、溶媒、特に水溶液中にコラーゲン粒子を分散あるいは懸濁させることによって達成することができる。さらに、本発明による水溶液を、糖に富む状態で使用することができ、またはさらにはｎ－ヘキサン溶液を使用することもでき、それによりコラーゲンが保護される。

本発明のさらなる利点は、発明の詳細な説明および図面から明らかである。図面に示された実施形態例は、決定的な列挙として理解されるものではなく、本発明を説明するための例示的性質を有するものである。

吸収性ポリマーフィラメント製の不織布と、粒径Ｉが＞８０μｍであるコラーゲン粒子とを有する本発明による創傷面治療用の面状材料の概略的な側面図である。 不織布とコラーゲン粒子とを有する面状材料の顕微鏡による拡大詳細断面図（倍率２５０倍）である。 図２による面状材料の顕微鏡による拡大詳細断面図（倍率５００倍）である。 コラーゲン粒子を振りかけた後に不織布にカレンダー加工を施した面状材料の顕微鏡による拡大詳細断面図である。

図１は、創傷面治療用の面状材料１０の概略的な断面図を示す。面状材料１０は、吸収性ポリマーフィラメント１４製の不織布１２を含む。不織布１２は、公称厚さｄを有し、これは、面状材料１０に課される機械的使用要件に応じて、５０～３，０００μｍ、好ましくは８０～５００μｍまたは１，０００～２，５００μｍとすることができる。不織布１２は、ポリマーフィラメント１４の望ましい直径（図面には示さず）に応じて、いわゆるメルトブロー法で製造されていてもよいし、電界紡糸法もしくは遠心紡糸法、またはマイクロファイバーもしくはナノファイバーを製造するための他の公知の不織材形成プロセスにより製造されていてもよい。

吸収性ポリマーフィラメント１４は、少なくとも２つのモノマーから構成される吸収性ポリマーからなり、特に、ラクチドモノマー、トリメチレンカーボネートモノマー、ε－カプロラクトンモノマーおよび／もしくは１，４－ジオキサン－２－オンモノマーをベースとするコポリマーもしくはターポリマー、ポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）またはこれらのポリマーの混合物からなる。よって、ポリマーフィラメント１４は、生体適合性であり、生体内で加水分解によるあるいは内因性酵素による分解が可能であり、完全に吸収性を示す。

面状材料は、さらに、粒径Ｉが８０μｍを超えるコラーゲン粒子１６を有する。コラーゲン粒子１６は、不織布１２の上あるいは中に保持された状態で配置されており、止血の改善、あるいは血液および創傷液のより迅速な吸収を担う。コラーゲン粒子１６は全て、粉砕されたネイティブなコラーゲン、例えばＩ型および／またはＩＩＩ型コラーゲンからなり、特にウシ、マウスあるいはブタ由来であってよい。コラーゲン粒子１６は、８０μｍ～５００μｍ、好ましくは１００μｍ～５００μｍ、特に好ましくは１００μｍ～２５０μｍの粒径Ｉを有することができる。

不織布固有の高い多孔性ゆえ、コラーゲンの特に高くかつ迅速な生物学的利用能が保証され、創傷面の処置に際するその機能上の利点を、早い段階で十分に利用することができる。これらには、特に、線維性コラーゲンの既知の止血性、血液および創傷滲出液の顕著な吸収能でのその膨潤性、ならびに創傷面の迅速な血管新生および創傷治癒に関するその有利な効果が挙げられる。面状材料の線維性コラーゲン粒子１６は、出血した創傷から迅速に水分を引き抜き、ひいては止血を促進させる。コラーゲン粒子１６と合成吸収性ポリマー不織布１２（例えば、ポリ－ラクチド－カプロラクトン－トリメチレンカーボネート）との組み合わせにより、両材料の好ましい特性が組み合わせられる。面状材料１０の吸収性ポリマーフィラメント１４は、創傷（例えば熱傷）に直接接触し、酵素による乳酸の放出によって創傷治癒を改善し、鎮痛効果および抗感染効果を発揮することができる。ここで、コラーゲン粒子１６の重量割合が少なくてもすでに前述の効果に有利であることが実際に判明した。この点で、面状材料１０は、０．４～８０重量％のコラーゲン粒子１６、好ましくは０．５～２５重量％、非常に特に好ましくは０．４～２重量％のコラーゲン粒子１６を含むことができる。

コラーゲン粒子１６を含まない同一の構造の吸収性不織布１２と比較して、コラーゲン含有不織布１２は親水性が高いため、それ自体の付着傾向が低い。このため、面状材料１０は、臨床現場での取り扱いが容易となる。

不織布１２に、様々な様式でコラーゲン粒子１６を添加することができる。例えば、
・ コラーゲン粒子１６を散布し、圧力および熱の下でカレンダー加工することによって；または
・ 微細に分散されたコラーゲン粒子１６を含む溶液を吹き付け、振りかけ、またはロール塗布し、その後乾燥することによって；または
・ コラーゲン懸濁液に不織布１２を浸漬し、その後、乾燥させることによって
不織布へのコラーゲン粒子１６の添加を行うことができる。

面状材料１０の製造に際して、有利には乾燥されたネイティブなウシ、ブタまたはさらにはマウス由来のコラーゲンを粉砕して、粒径が８０μｍを超える、好ましくは１００μｍを超えるコラーゲン粒子１６を得る。

さらなるステップにおいて、ポリマーフィラメント製の不織布を、Ｄ，Ｌ－ラクチド－トリメチレンカーボネート－カプロラクトンの統計的ターポリマーのメルトブロー法、電界紡糸法または遠心紡糸法により製造する。

実施例１ － 不織布の乾式コーティング
第１の実施形態例によれば、コラーゲン粒子を不織布１２に散布し、次いで４０℃、１０ｂａｒで４０秒間にわたって不織布１２とともにプレスする。図２および図３に示すように、不織布１２の表面に、粒度または粒径Ｉが＞８０μｍであるコラーゲン粒子１６を有する面状材料１０が得られる。

実施例２ － 不織布の湿式コーティング
さらなる一実施形態例によれば、粒径が＞８０μｍであるコラーゲン粒子１６の水性懸濁液を提供する。ここで、コラーゲン粒子１６がそのサイズおよび機能性を保持するように留意する必要がある。コラーゲン粒子１６の懸濁に際して、コラーゲン粒子１６を直接または剪断によってさらに粉砕あるいは破壊しないために、極めて穏やかな、特に限られた時間での撹拌が指示される。このために、例えば、IKA（登録商標）Werke GmbH & CO. KG社（ドイツ）製Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）シリーズの分散装置を使用することができる。

その後、不織布１２を水性コラーゲン懸濁液に浸漬するか、水性コラーゲン懸濁液を不織布１２に吹き付け、ロール塗布、またはブラシ塗布する。

最後に、コラーゲン粒子１６を添加した不織布１２を、好ましくは真空中で室温にて乾燥させる。このようにして、図４に示す、＞８０μｍのコラーゲン粒子を有する吸収性不織布１２の面状材料１０が得られる。

Claims (9)

1. 止血において使用される創傷面治療用の面状材料（１０）であって、吸収性ポリマーフィラメント（１４）製の不織布（１２）と、前記不織布の上および／または中に配置された粒径Ｉが＞８０μｍであるコラーゲン粒子（１６）とを有し、前記ポリマーフィラメント（１４）が、
   ・ ラクチドモノマー、トリメチレンカーボネートモノマー、グリコリドモノマー、ε－カプロラクトンモノマーおよび／もしくは１，４－ジオキサン－２－オンモノマーをベースとするポリマー、もしくはポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）
   または
   ・ 前記ポリマーの混合物
   を含み、
   前記ポリマーフィラメント（１４）が、ラクチド６５～８７重量％と、トリメチレンカーボネート５～２０重量％と、ε－カプロラクトン５～２０重量％とから構成されるターポリマーを含むことを特徴とする、面状材料（１０）。
2. 前記コラーゲン粒子（１６）が、８０μｍ～５００μｍの範囲の平均粒径Ｉを有する、請求項１記載の面状材料（１０）。
3. 前記面状材料（１０）が、０．４～８０重量％のコラーゲン粒子（１６）を有する、請求項１または２記載の面状材料（１０）。
4. 前記コラーゲン粒子（１６）が、前記不織布（１２）の表面側に配置されている、請求項１から３までのいずれか１項記載の面状材料（１０）。
5. 前記コラーゲン粒子（１６）が、Ｉ型および／またはＩＩＩ型のネイティブなコラーゲンから製造されている、請求項１から４までのいずれか１項記載の面状材料（１０）。
6. 前記ターポリマー中に、前記ラクチドモノマー、前記トリメチレンカーボネートモノマーおよび前記ε－カプロラクトンモノマーが８７／８／５～７０／２０／１０重量％の範囲で存在する、請求項１から５までのいずれか１項記載の面状材料（１０）。
7. 前記面状材料（１０）が、５０μｍ～３，０００μｍの公称厚さｄを有する、請求項１から６までのいずれか１項記載の面状材料（１０）。
8. 請求項１から７までのいずれか１項記載の面状材料（１０）の製造方法であって、
   前記コラーゲン粒子（１６）を前記不織布（１２）に振りかけ、前記コラーゲン粒子を有する不織布（１２）に、次いでカレンダー加工を施すか、
   または、前記コラーゲン粒子（１６）を、溶液に懸濁させ、そのようにして得られたコラーゲン懸濁液を、次いで前記不織布（１２）に施与し、最後に、前記コラーゲン粒子を有する不織布（１２）を乾燥させる、
   方法。
9. 第２の代替的実施形態において、前記コラーゲン粒子を安定化させるために前記溶液に糖を添加するか、またはｎ－ヘキサン溶液を使用する、請求項８記載の方法。