JP7734995B2 - ピリミジンまたはピリジン誘導体およびその製造方法ならびに薬学上の応用 - Google Patents

ピリミジンまたはピリジン誘導体およびその製造方法ならびに薬学上の応用

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Description

本発明は、薬物合成分野に属し、具体的に、ピリミジンまたはピリジン誘導体およびその製造方法ならびに薬学上の応用に関する。
肺癌は全世界における癌による死亡の主な原因であり、その中で非小細胞肺癌（NSCLC）が85%を占めている。上皮成長因子受容体（EGFR）の変異、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）の転座、ROS1プロトオンコジーン受容体チロシンキナーゼ（ROS1）の転位およびB-rafプロトオンコジーン、セリン/スレオニンキナーゼ（BRAF）に対するマルチターゲット療法は、既に成功に開発されて臨床的に検証された。EGFRに対する阻害剤は、NSCLCのうちの腺癌の無増悪生存期間を顕著に延長することができ、その後天性薬物耐性変異が第3世代EGFR阻害剤によりターゲティングされることができる。
従来のEGFR活性化変異（エキソン19と21）および薬物耐性変異（T790M）は既存の薬物により阻害されることができるが、エキソン20（Exon 20）の挿入変異はEGFRシグナルの構造的活性化も引き起こし、かつ既存のEGFR阻害剤に対する感受性が弱い。エキソン20の変異は異質的であり、EGFRタンパク質の762～774番目のアミノ酸の間における1～7個のアミノ酸の挿入または繰返しを含む。NSCLCには、EGFRエキソン20の変異頻度がEGFRの変異全体の4～10%を占めている。これらの変異は、他の既知の発癌遺伝子のドライバー変異と互いに反発し合い、かつ女性、非喫煙者、アジア人集団および非小細胞肺癌患者の腺癌に多く認められる。NSCLCの他に、EGFRエキソン20の挿入変異は、まれな頭頸部癌、すなわち、鼻腔扁平上皮癌（SNSCC）にも見られる。また、EGFRファミリーの別のメンバーであるHER2にも、類似した構造を持つエキソン20の挿入変異が発見された。
複数の後ろ向き研究によれば、現在利用可能な第1世代、第2世代および第3世代のEGFR阻害剤のエキソン20の挿入変異に対する治療効果が限定的であるが、A763-Y764insFQEA変異は除外される。不可逆的な阻害剤であるポジオチニブ（Poziotinib）およびEGFR/MET二重特異性抗体Amivantamabは臨床試験中である。幾つかの小分子阻害剤はTAK-788およびTAS-6417を含み、EGFRエキソン20非小細胞肺癌患者において臨床的に有意な効能を示している。しかしながら、それらはEGFR野生型に対する選択性が限定的であるため、臨床使用における不良反応が不可避であり、かつ用量制限毒性を引き起こす可能性がある。また、臨床では、従来の化合物に曝露量不足という問題があり得ることを示している。従って、これらの患者にとっては、EGFRエキソン20の挿入変異に対してより高曝露量および/または高選択性を有する小分子阻害剤が切望されている。
本発明は、ピリミジンまたはピリジン誘導体およびその製造方法ならびに薬学上の応用を提供することを目的としており、本発明の一連の化合物は、EGFRエキソン20の挿入、欠失もしくは他の変異の細胞学的活性に対して強い阻害作用を有するとともに、EGFR野生型に対して高選択性を有し、少なくとも一部がEGFRエキソン20の挿入、欠失もしくは他の変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する薬物、特に過剰増殖性疾患と細胞死誘発障害疾患を治療する薬物の製造に幅広く応用可能であるので、次世代のEGFR阻害剤の開発が望まれる。
本発明の第1の側面は、式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
（式中、
XはCHまたはNであり、Y1とY2はそれぞれ独立してCHまたはNであり、ZはCR11またはNであり、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、あるいは、R1および隣接するR10は、それらと直接連結する部分とともにC3-12シクロアルキル基または3-12員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R2aとR2bは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、あるいは、R2aとR2bは、それらと直接連結する炭素原子とともにC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R3aとR3bは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
R4は、水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-C0-8アルキル-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、
R7は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、
R8とR9は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、あるいは、R8とR9は、それらと直接連結する窒素原子とともに3-12員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-C0-8アルキル-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R6、R7またはR9のうちの1つとR5は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、R6、R7またはR9のうちの他の2つは上記に定義された通りであり、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R7とR8は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、
は以下の構造であり：
、ここで、R8は、上記に定義された通りであり、
各R10は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、あるいは、m=2の場合、2つのR10は、それらと直接連結する部分とともに3-12シクロアルキル基または3-12員複素環基を形成しており、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、
各R12は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基および-C0-8アルキル-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-C0-8アルキル-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R13は、それぞれ独立して水素、重水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-C0-8アルキル-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R14は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-C0-8アルキル-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-C0-8アルキル-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R15とR16は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-10アルコキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R15とR16は、それらと直接連結する窒素原子とともに5-10員複素環基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C1-10アルコキシ基、C3-12シクロアルキル基、C3-12シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C6-10アリール基、C6-10アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-10アルキルアミノ基、ジC1-10アルキルアミノ基およびC1-10アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
mは0、1または2であり、
nは0、1または2であり、および
各rはそれぞれ独立して0、1または2である）
好ましい態様として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、ZはCR11またはNであり、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR12、-C0-4アルキル-O-R13、-C0-4アルキル-C（O）OR13、-C0-4アルキル-C（O）R14、-C0-4アルキル-O-C（O）R14、-C0-4アルキル-NR15R16、-C0-4アルキル-C（=NR15）R14、-C0-4アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-4アルキル-C（O）NR15R16および-C0-4アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、あるいは、R1および隣接するR10は、それらと直接連結する部分とともにC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR12、-C0-4アルキル-O-R13、-C0-4アルキル-C（O）OR13、-C0-4アルキル-C（O）R14、-C0-4アルキル-O-C（O）R14、-C0-4アルキル-NR15R16、-C0-4アルキル-C（=NR15）R14、-C0-4アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-4アルキル-C（O）NR15R16および-C0-4アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R2aとR2bは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、あるいは、R2aとR2bは、それらと直接連結する炭素原子とともにC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR12、-C0-4アルキル-O-R13、-C0-4アルキル-C（O）OR13、-C0-4アルキル-C（O）R14、-C0-4アルキル-O-C（O）R14、-C0-4アルキル-NR15R16、-C0-4アルキル-C（=NR15）R14、-C0-4アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-4アルキル-C（O）NR15R16および-C0-4アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R3aとR3bは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C0-4アルキル-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR12、-C0-4アルキル-O-R13、-C0-4アルキル-C（O）OR13、-C0-4アルキル-C（O）R14、-C0-4アルキル-O-C（O）R14、-C0-4アルキル-NR15R16、-C0-4アルキル-C（=NR15）R14、-C0-4アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-4アルキル-C（O）NR15R16および-C0-4アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、
R7は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR12、-C0-4アルキル-O-R13、-C0-4アルキル-C（O）OR13、-C0-4アルキル-C（O）R14、-C0-4アルキル-O-C（O）R14、-C0-4アルキル-NR15R16、-C0-4アルキル-C（=NR15）R14、-C0-4アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-4アルキル-C（O）NR15R16および-C0-4アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、
R8とR9は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、あるいは、R8とR9は、それらと直接連結する窒素原子とともに3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C0-4アルキル-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R6、R7またはR9のうちの1つとR5は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、R6、R7またはR9のうちの他の2つは上記に定義された通りであり、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR12、-C0-4アルキル-O-R13、-C0-4アルキル-C（O）OR13、-C0-4アルキル-C（O）R14、-C0-4アルキル-O-C（O）R14、-C0-4アルキル-NR15R16、-C0-4アルキル-C（=NR15）R14、-C0-4アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-4アルキル-C（O）NR15R16および-C0-4アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R7とR8は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR12、-C0-4アルキル-O-R13、-C0-4アルキル-C（O）OR13、-C0-4アルキル-C（O）R14、-C0-4アルキル-O-C（O）R14、-C0-4アルキル-NR15R16、-C0-4アルキル-C（=NR15）R14、-C0-4アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-4アルキル-C（O）NR15R16および-C0-4アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、
は以下の構造であり：
、ここで、R8は、上記に定義された通りであり、
各R10は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR12、-C0-4アルキル-O-R13、-C0-4アルキル-C（O）OR13、-C0-4アルキル-C（O）R14、-C0-4アルキル-O-C（O）R14、-C0-4アルキル-NR15R16、-C0-4アルキル-C（=NR15）R14、-C0-4アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-4アルキル-C（O）NR15R16および-C0-4アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、あるいは、m=2の場合、2つのR10は、それらと直接連結する部分とともにC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、
R11は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C0-4アルキル-SF5、-C0-4アルキル-S（O）rR12、-C0-4アルキル-O-R13、-C0-4アルキル-C（O）OR13、-C0-4アルキル-C（O）R14、-C0-4アルキル-O-C（O）R14、-C0-4アルキル-NR15R16、-C0-4アルキル-C（=NR15）R14、-C0-4アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-4アルキル-C（O）NR15R16および-C0-4アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、および
ここで、R12、R13、R14、R15、R16、m、nとrは、式（I）で表される化合物に記載される通りである。
好ましい態様として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、各R12は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-C0-4アルキル-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C0-4アルキル-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R13は、それぞれ独立して水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C0-4アルキル-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R14は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C0-4アルキル-NR15R16からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C0-4アルキル-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R15とR16は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R15とR16は、それらと直接連結する窒素原子とともに5-8員複素環基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC1-4アルキルアミノ基、ジC1-4アルキルアミノ基およびC1-4アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよい。
好ましい態様として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、式（I）で表される化合物は、下記の式（II）で表される化合物である。
（式中、
Y1はCHまたはNであり、ZはCHまたはNであり、
R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S（O）rR12、-O-R13、-C（O）OR13、-C（O）R14、-O-C（O）R14、-NR15R16、-C（=NR15）R14、-N（R15）-C（=NR16）R14、-C（O）NR15R16および-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、あるいは、R1とR10は、それらと直接連結する部分とともにC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S（O）rR12、-O-R13、-C（O）OR13、-C（O）R14、-O-C（O）R14、-NR15R16、-C（=NR15）R14、-N（R15）-C（=NR16）R14、-C（O）NR15R16および-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R2aとR2bは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、あるいは、R2aとR2bは、それらと直接連結する炭素原子とともにC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S（O）rR12、-O-R13、-C（O）OR13、-C（O）R14、-O-C（O）R14、-NR15R16、-C（=NR15）R14、-N（R15）-C（=NR16）R14、-C（O）NR15R16および-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R3aとR3bは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S（O）rR12、-O-R13、-C（O）OR13、-C（O）R14、-O-C（O）R14、-NR15R16、-C（=NR15）R14、-N（R15）-C（=NR16）R14、-C（O）NR15R16および-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、
R7は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S（O）rR12、-O-R13、-C（O）OR13、-C（O）R14、-O-C（O）R14、-NR15R16、-C（=NR15）R14、-N（R15）-C（=NR16）R14、-C（O）NR15R16および-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、
R8とR9は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基からなる群より選択され、あるいは、R8とR9は、それらと直接連結する窒素原子とともに3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C0-4アルキル-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R6、R7またはR9のうちの1つとR5は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、R6、R7またはR9のうちの他の2つは上記に定義された通りであり、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S（O）rR12、-O-R13、-C（O）OR13、-C（O）R14、-O-C（O）R14、-NR15R16、-C（=NR15）R14、-N（R15）-C（=NR16）R14、-C（O）NR15R16および-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R7とR8は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S（O）rR12、-O-R13、-C（O）OR13、-C（O）R14、-O-C（O）R14、-NR15R16、-C（=NR15）R14、-N（R15）-C（=NR16）R14、-C（O）NR15R16および-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、
は以下の構造であり：
、ここで、R8は、上記に定義された通りであり、
R10は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-S（O）rR12、-O-R13、-C（O）OR13、-C（O）R14、-O-C（O）R14、-NR15R16、-C（=NR15）R14、-N（R15）-C（=NR16）R14、-C（O）NR15R16および-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択され、
ここで、R12、R13、R14、R15、R16、nとrは式（I）で表される化合物に記載される通りである。
より好ましい態様として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R1は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF5、-O-R13、-O-C（O）R14および-NR15R16からなる群より選択され、あるいは、R1とR10は、それらと直接連結する部分とともにC4-6シクロアルキル基または4-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基、C6-8アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF5、-S（O）rR12、-O-R13、-C（O）OR13、-C（O）R14、-O-C（O）R14、-NR15R16、-C（=NR15）R14、-N（R15）-C（=NR16）R14、-C（O）NR15R16および-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R2aとR2bは、それぞれ独立して水素、重水素、C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、あるいは、R2aとR2bは、それらと直接連結する炭素原子とともにC3-6シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R3aとR3bはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
R4は、水素、重水素、C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、C3-6シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C6-8アリール基、C6-8アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R5は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
R7は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
R8とR9は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、あるいは、R8とR9は、それらと直接連結する窒素原子とともに3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基および-NR15R16からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R6、R7またはR9のうちの1つとR5は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、R6、R7またはR9のうちの他の2つは上記に定義された通りであり、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R7とR8は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、
は以下の構造であり：
、ここで、R8は、上記に定義された通りであり、
R10は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
ここで、R12、R13、R14、R15、R16、nとrは、式（II）で表される化合物に記載される通りである。
より好ましい態様として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R1は、それぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、メトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基およびメチルアミノ基からなる群より選択され、あるいは、R1とR10は、それらと直接連結する部分とともにシクロペンチル基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R10は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される。
より好ましい態様として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R4は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよい。
より好ましい態様として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R2aとR2bは、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、あるいは、R2aとR2bは、それらと直接連結する炭素原子とともにシクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよい。
より好ましい態様として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、3aとR3bは、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基とシクロブチル基からなる群より選択される。
より好ましい態様として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、R5は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、
R6は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、
R7は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、
R8とR9は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、あるいは、R8とR9は、それらと直接連結する窒素原子とともに4-6員複素環基を形成しており、
あるいは、R6、R7またはR9のうちの1つとR5は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、R6、R7またはR9のうちの他の2つは上記に定義された通りであり、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R7とR8は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、
は以下の構造であり：
、ここで、R8は上記に定義された通りである。
さらにより好ましい態様として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩において、
は以下の構造：
であり、
ここで、各R5は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、トリデューテロメチル基およびジデューテロメチル基からなる群より選択され、
各R6は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、
R7は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
各R8とR9は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、あるいは、R8とR9は、それらと直接連結する窒素原子とともに4-6員複素環基を形成しており、
Raは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
Rbは、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、ハロゲン置換C1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される。
最も好ましい態様として、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩は、下記の化合物を含むが、これらに限定されない：
本発明の第2の側面は、式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供し、下記工程を含む。
（ここで、X、Y1、Y2、Z、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、mとnは、式（I）で表される化合物に記載される通りである。
本発明の第3の側面は、式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明は、さらに、少なくとも一部がEGFRエキソン20の挿入、欠失もしくは他の変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する薬物の製造における、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の用途に関する。
本発明は、さらに、過剰増殖と細胞死誘発障害による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療する薬物の製造における、式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の用途に関する。
本発明は、さらに、少なくとも一部がEGFRエキソン20の挿入、欠失もしくは他の変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺と他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を予防および/または治療する薬物の製造における、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の用途に関する。
本発明は、さらに、薬物として用いられる前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、さらに、少なくとも一部がEGFRエキソン20の挿入、欠失もしくは他の変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する用途に用いられる前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、さらに、過剰増殖と細胞死誘発障害による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療する用途に用いられる前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、さらに、少なくとも一部がEGFRエキソン20の挿入、欠失もしくは他の変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺と他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を治療および/または予防する用途に用いられる前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、さらに、少なくとも一部がEGFRエキソン20の挿入、欠失もしくは他の変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する方法に関し、それは、必要とする患者に、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む。
本発明は、さらに、過剰増殖と細胞死誘発障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療する方法に関し、それは、必要とする患者に、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を治療有効量で投与することを含む。
本発明は、さらに、少なくとも一部がEGFRエキソン20の挿入、欠失もしくは他の変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺と他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を治療および/または予防する方法に関し、それは、必要とする患者に、前記式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩を治療有效量で投与することを含む。
具体的な実施形態
本願の発明者は、幅広く、深く研究した結果、下記の式（I）で表される構造を有するピリミジンまたはピリジン誘導体を初めて開発したが、本発明の一連の化合物は、少なくとも一部がEGFRエキソン20の挿入、欠失もしくは他の変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する薬物、特に過剰増殖性疾患と細胞死誘発障害疾患を治療する薬物の製造に幅広く応用可能であるので、次世代のEGFR阻害剤の開発が望まれる。これに基づき、本発明を完成させた。
特記：相反する記載または特別な説明がない限り、明細書と請求の範囲に使用される以下の用語は下記の意味を有する。
「アルキル基」は直鎖または分岐鎖含有の飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは、1～10個若しくは1～6個の炭素原子または1～4個の炭素原子を含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基であり、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基またはそれらの様々な分岐鎖異性体などを含むが、これらに限定されない。「C1-10アルキル基」は1～10個の炭素原子を含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基であり、「C1-4アルキル基」は1～4個の炭素原子を含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基であり、「C0-8アルキル基」は0～8個の炭素原子を含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基であり、「C0-4アルキル基」は0～4個の炭素原子を含む直鎖アルキル基と分岐鎖含有アルキル基である。
アルキル基は、任意に置換されたものでも無置換のものでもよく、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基によって置換される基が好ましい。
「シクロアルキル基」または「炭素環」は飽和または部分不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素置換基を指し、前記部分不飽和の環状炭化水素は、1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもない環状炭化水素を指し、シクロアルキル基は単環式シクロアルキル基、多環式シクロアルキル基に分けられ、好ましくは、3～12個、3～8個または3～6個の炭素原子を含むシクロアルキル基であり、例えば、「C3-12シクロアルキル基」は3～12個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指し、「C3-6シクロアルキル基」は3～6個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指し、ここで、
単環式シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環および架橋環のシクロアルキル基を含む。「スピロシクロアルキル基」は、単環の間で1つの炭素原子（スピロ原子という）を共有する多環基を指し、これらの基は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によって、スピロシクロアルキル基はモノスピロシクロアルキル基、ビススピロシクロアルキル基またはポリスピロシクロアルキル基に分けられ、スピロシクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
「縮合シクロアルキル基」は系における各環が系における他の環と隣接する一対の炭素原子を共有する全炭素多環基を指し、その中の1つまたは複数の環は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもない。構成環の数によって二環式、三環式、四環式または多環式の縮合シクロアルキル基に分けられてもよく、縮合シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
「架橋シクロアルキル基」は、いずれか2つの環が直接連結していない2つの炭素原子を共有する全炭素多環基を指し、これらの基は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもない。構成環の数によって二環式、三環式、四環式または多環式の架橋シクロアルキル基に分けられてもよく、架橋シクロアルキル基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
前記シクロアルキル基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はシクロアルキル基であり、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。
シクロアルキル基は、任意に置換されたものでも無置換のものでもよく、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基によって置換される基が好ましい。
「複素環基」または「複素環」は飽和または部分不飽和の単環式または多環式の環状炭化水素置換基を指し、前記部分不飽和の環状炭化水素は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもない環状炭化水素を指し、複素環基における1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の環原子は窒素、酸素、S（O）（=NH）またはS（O）r（ここで、rは0、1、2という整数である）のヘテロ原子からなる群より選択されるが、-O-O-、-O-S-または-S-S-の環部分を含まず、残りの環原子は炭素原子であり、好ましくは、3～12個、3～8個、3～6個または5～6個の環原子を含む複素環基であり、例えば、「3-6員複素環基」とは3～6個の環原子を含む環基であり、「3-12員複素環基」とは3～12個の環原子を含む環基であり、「5員複素環基」とは5個の環原子を含む環基であり、「5-8員複素環基」とは5～8個の環原子を含む環基であり、「5-10員複素環基」とは5～10個の環原子を含む環基である。
単環式複素環基は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含むが、これらに限定されない。
多環式複素環基は、スピロ環、縮合環および架橋環の複素環基を含む。「スピロ複素環基」は単環の間で1つの原子（スピロ原子という）を共有する多環式複素環基を指し、その中の1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の環原子は窒素、酸素、S（O）（=NH）またはS（O）r（ここで、rは0、1、2という整数である）のヘテロ原子からなる群より選択され、残りの環原子は炭素原子である。これらの基は1つまたは複数の二重結合（好ましくは1つ、2つまたは3つ）を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもない。環と環の間で共有するスピロ原子の数によって、スピロ複素環基はモノスピロ複素環基、ビススピロ複素環基またはポリスピロ複素環基に分けられる。スピロ複素環基は、以下のものを含むが、これらに限定されない：
「縮合複素環基」は系における各環が系における他の環と隣接する一対の原子を共有する多環式複素環基を指し、1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の環は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもなく、その中の1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の環原子は窒素、酸素、S（O）（=NH）またはS（O）r（ここで、rは0、1、2という整数である）のヘテロ原子からなる群より選択され、残りの環原子は炭素原子である。構成環の数によって二環式、三環式、四環式または多環式の縮合複素環基に分けられてもよく、縮合複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
「架橋複素環基」はいずれか2つの環が直接連結していない2つの原子を共有する多環式複素環基を指し、これらの基は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つまたは3つ）の二重結合を含んでもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環が1つもなく、その中の1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の環原子は窒素、酸素、S（O）（=NH）またはS（O）r（ここで、rは0、1、2という整数である）のヘテロ原子からなる群より選択され、残りの環原子は炭素原子である。構成環の数によって二環式、三環式、四環式または多環式の架橋複素環基に分けられてもよく、架橋複素環基は以下のものを含むが、これらに限定されない：
前記複素環基の環はアリール基、ヘテロアリール基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環は複素環基であり、以下のものを含むが、これらに限定されない：
複素環基は、任意に置換されたものでも無置換のものでもよく、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基によって置換される基が好ましい。
「アリール基」または「芳香環」は全炭素の単環式または縮合多環式（すなわち隣接する炭素原子対を共有する環）の基であり、共役したπ電子系を有する多環式（すなわち、隣接する炭素原子対を持つ環）の基であり、好ましくは、6～10個または6～8個または6個の炭素原子を含む全炭素のアリール基であり、例えば、「C6-10アリール基」とは6～10個の炭素原子を含む全炭素のアリール基であり、「C6-8アリール基」とは6～8個の炭素原子を含む全炭素のアリール基であり、アリール基はフェニル基とナフチル基を含むが、これらに限定されない。前記アリール基の環はヘテロアリール基、複素環基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよいが、ここで、母体構造と連結した環はアリール基の環であり、以下のものを含むが、これらに限定されない：
「アリール基」は、任意に置換されたものでも無置換のものでもよく、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基によって置換される基が好ましい。
「ヘテロアリール基」は1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）のヘテロ原子を含む複素芳香族系を指し、前記ヘテロ原子は窒素、酸素とS（O）r（ここで、rは0、1、2という整数である）のヘテロ原子を含み、好ましくは5～10個または5～8個または5～6個の環原子を含む複素芳香族系であり、例えば、「5-8員ヘテロアリール基」は5～8個の環原子を含む複素芳香族系を指し、「5-10員ヘテロアリール基」は5～10個の環原子を含む複素芳香族系を指し、フリル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、N-アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などを含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基の環はアリール基、複素環基またはシクロアルキル基の環に縮合してもよく、ここで、母体構造と連結した環はヘテロアリール基の環であり、以下のものを含むが、これらに限定されない：
「ヘテロアリール基」は、任意に置換されたものでも無置換のものでもよく、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基によって置換される基が好ましい。
「アルケニル基」は少なくとも2つの炭素原子および少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる、上記のように定義されるアルキル基を指し、好ましくは、2～10個または2～4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基であり、例えば、「C2-10アルケニル基」は2～10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基であり、「C2-4アルケニル基」は2～4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖含有のアルケニル基である。ビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基や3-ブテニル基などを含むが、これらに限定されない。
「アルケニル基」は、任意に置換されたものでも無置換のものでもよく、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基によって置換される基が好ましい。
「アルキニル基」は少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素三重結合からなる、前記のように定義されるアルキル基を指し、好ましくは、2～10個または2～4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基であり、例えば、「C2-10アルキニル基」は2～10個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基であり、「C2-4アルキニル基」は2～4個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖含有のアルキニル基である。エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基や3-ブチニル基などを含むが、これらに限定されない。
「アルキニル基」は、任意に置換されたものでも無置換のものでもよく、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基によって置換される基が好ましい。
「アルコキシ基」は-O-アルキル基を指し、ここで、アルキル基の定義は前記の通りであり、例えば、「C1-10アルコキシ基」は1～10個の炭素原子を含むアルキルオキシ基であり、「C1-4アルコキシ基」は1～4個の炭素原子を含むアルキルオキシ基であり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ基」は、任意に置換されたものでも無置換のものでもよく、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基によって置換される基が好ましい。
「シクロアルコキシ基」は-O-シクロアルキル基を指し、ここで、シクロアルキル基の定義は前記の通りであり、例えば、「C3-12シクロアルコキシ基」は3～12個の炭素原子を含むシクロアルキルオキシ基であり、「C3-8シクロアルコキシ基」は3～8個の炭素原子を含むシクロアルキルオキシ基であり、シクロアルコキシ基はシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「シクロアルコキシ基」は、任意に置換されたものでも無置換のものでもよく、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基によって置換される基が好ましい。
「複素環オキシ基」は-O-複素環基を指し、ここで、複素環基の定義は前記の通りであり、複素環オキシ基はアゼチジニルオキシ基、オキセタニルオキシ基、アザシクロペンチルオキシ基、アザシクロヘキシルオキシ基、オキサシクロヘキシルオキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「複素環オキシ基」は、任意に置換されたものでも無置換のものでもよく、置換されたものの場合、置換基は独立して重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン置換C1-10アルキル基、重水素置換C1-10アルキル基、C3-12シクロアルキル基、3-12員複素環基、C6-10アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C0-8アルキル-SF5、-C0-8アルキル-S（O）rR12、-C0-8アルキル-O-R13、-C0-8アルキル-C（O）OR13、-C0-8アルキル-C（O）R14、-C0-8アルキル-O-C（O）R14、-C0-8アルキル-NR15R16、-C0-8アルキル-C（=NR15）R14、-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14、-C0-8アルキル-C（O）NR15R16および-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14からなる群より選択される1つまたは複数（好ましくは1つ、2つ、3つまたは4つ）の置換基によって置換される基が好ましい。
「C1-10アルカノイル基」はC1-10アルキル酸からヒドロキシ基を除いて残った1価の原子団を指し、通常、「C0-9アルキル-C（O）-」とも表されており、例えば、「C1アルキル-C（O）-」はアセチル基であり、「C2アルキル-C（O）-」はプロピオニル基であり、「C3アルキル-C（O）-」はブチリル基またはイソブチリル基である。
「C1-4」は「C1-4アルキル基」を指し、「C0-4」は「C0-4アルキル基」を指し、「C1-8」は「C1-8アルキル基」を指し、「C0-8」は「C0-8アルキル基」を指し、定義は前記の通りである。
「-C0-8アルキル-S（O）rR12」は-S（O）rR12における硫黄原子がC0-8アルキル基に連結したものを指し、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8アルキル-O-R13」は-O-R13における酸素原子がC0-8アルキル基に連結したものを指し、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8アルキル-C（O）OR13」は-C（O）OR13におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものを指し、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8アルキル-C（O）R14」は-C（O）R14におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものを指し、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8アルキル-O-C（O）R14」は-O-C（O）R14における酸素原子がC0-8アルキル基に連結したものを指し、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8アルキル-NR15R16」は-NR15R16における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものを指し、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8アルキル-C（=NR15）R14」は-C（=NR15）R14における炭素原子がC0-8アルキル基に連結したものを指し、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8アルキル-N（R15）-C（=NR16）R14」は-N（R15）-C（=NR16）R14における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものを指し、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8アルキル-C（O）NR15R16」は-C（O）NR15R16におけるカルボニル基がC0-8アルキル基に連結したものを指し、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「-C0-8アルキル-N（R15）-C（O）R14」は-N（R15）-C（O）R14における窒素原子がC0-8アルキル基に連結したものを指し、C0-8アルキル基の定義は前記の通りである。
「ハロゲン置換C1-10アルキル基」は、アルキル基における水素原子が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子によって置換された1～10個炭素原子のアルキル基を指し、ジフルオロメチル（-CHF2）、ジクロロメチル（-CHCl2）、ジブロモメチル（-CHBr2）、トリフルオロメチル（-CF3）、トリクロロメチル（-CCl3）、トリブロモメチル（-CBr3）などを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン置換C1-10アルコキシ基」は、アルキル基における水素原子が任意にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子によって置換された1～10個炭素原子のアルコキシ基を指す。ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリブロモメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「重水素置換C1-10アルキル基」は、アルキル基における水素原子が任意に重水素原子によって置換された1～10個炭素原子のアルキル基を指す。モノデューテロメチル（-CH2D）、ジデューテロメチル（-CHD2）、トリデューテロメチル（-CD3）などを含むが、これらに限定されない。
「重水素置換C1-10アルコキシ基」は、アルキル基における水素原子が任意に重水素原子によって置換された1～10個炭素原子のアルコキシ基を指す。モノデューテロメトキシ基、ジデューテロメトキシ基、トリデューテロメトキシ基などを含むが、これらに限定されない。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。「EtOAc」は酢酸エチルを指す。「PE」は石油エーテルを指す。「DMF」はジメチルホルムアミドを指す。
「任意」または「任意に」は、その後に説明される事象または状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象または状況が生じる場合と生じない場合を含み、すなわち、置換または無置換という2つの場合を含む。例えば、「任意にアルキル基によって置換された複素環基」とは、アルキル基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は複素環基がアルキル基によって置換された場合および複素環基がアルキル基によって置換されていない場合を含む。
「置換」とは、基における1つまたは複数の「水素原子」が互いに独立して相応する数の置換基によって置換されることを意味する。勿論、置換基はそれらの化学的に可能な位置のみにあり、化学上の原子価結合理論に合致しており、当業者はそれほど努力せずに（実験または理論により）置換が可能か不可能かを確認することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシ基は、不飽和結合を有する炭素原子（例えば、オレフィン）と結合する場合、不安定な可能性がある。
「立体異性体」は、英語名がstereoisomerで、分子における原子の空間的配列方式の相異によってなされた異性体を指し、シス-トランス異性体、エナンチオマーの2種類に分けられてもよく、また、エナンチオマーおよびジアステレオマーの2種類に分けられてもよい。単結合の回転によって形成された立体異性体は、立体配座異性体（conformational stereo-isomer）と呼ばれ、回転異性体（rotamer）と呼ばれる場合もある。結合長さ、結合角、分子に二重結合や環などがあるなどによって形成された例えば立体異性体は、立体配置異性体（configuration stereo-isomer）と呼ばれ、立体配置異性体はさらに2種類に分けられる。ここで、二重結合または環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことで形成された異性体は、幾何異性体（geometric isomer）となり、シス-トランス異性体（cis-trans isomer）とも呼ばれ、Z、Eという2種類の立体配置に分けられる。例えば、シス-2-ブテンとトランス-2-ブテンは一対の幾何異性体であり、本発明の化合物は二重結合を含む場合、特段の断りがない限り、E型および/またはZ型を含むと理解されてもよい。分子に反軸対称性がないことで形成された異なる旋光性能を有する立体異性体は、光学異性体（optical isomer）と呼ばれ、R、S立体配置に分けられる。本発明に記載の「立体異性体」は、特段の断りがない限り、前記エナンチオマー、立体配置異性体および立体配座異性体のうちの1種または複数種を含むと理解されてもよい。
「薬学的に許容される塩」は、本発明において薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩を指し、無機酸塩および有機酸塩を含み、これらの塩は本分野における既知の方法によって製造することができる。
「医薬組成物」は、1つまたは複数の本明細書に記載された化合物あるいはその生理学的/薬学的に許容される塩またはプロドラッグとほかの化学成分の混合物と、ほかの成分、例えば、生理学的/薬学的に許容される担体および賦形剤とを含むものを表す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。
以下、実施例と合わせて本発明をさらに詳しくて全面的に説明するが、決して本発明を制限するわけではなく、本発明は実施例の内容のみに限定されるものでもない。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）または/および液体クロマトグラフ質量分析（LC-MS）によって確認される。NMRの化学シフト（δ）は百万分の一（ppm）の単位で示す。NMRの測定は、Bruker AVANCE-400/500核磁気共鳴装置を使用し、測定の溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）、重水素化メタノール（MeOH-d4）と重水素化クロロホルム（CDCl3）であり、内部標準はテトラメチルシラン（TMS）である。
液体クロマトグラフィー質量分析LC-MSの測定は、Agilent 6120質量分析装置を使用した。HPLCの測定は、アジレントの1200DAD高速液体クロマトグラフ（Sunfire C18 150×4.6 mmカラム）およびWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフ（Gimini C18 150×4.6 mmカラム）を使用した。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは煙台黄海HSGF254または青島GF254のシリカゲルプレートを使用し、TLCに使用された仕様は0.15 mm～0.20 mmであり、薄層クロマトグラフィーによる製品の分離・精製に使用された仕様は0.4 mm～0.5 mmである。カラムクロマトグラフィーは、一般的に、煙台黄海シリカゲルの200～300メッシュのシリカゲルが担体として使用された。
本発明の実施例における出発原料は、既知で市場から購入できるものであり、あるいはこの分野で既知の方法で、またはそれに従って合成することができる。
特別な説明のない限り、本発明のすべての反応は、いずれも連続的な磁気撹拌で、乾燥窒素またはアルゴンの雰囲気において行われ、溶媒は乾燥溶媒で、反応温度の単位はセルシウス度である（℃）。
一、中間体の製造
中間体A1：N1,N1-ジメチル-N2-（メチル-d3）エタン-1,2-ジアミンの製造
丸底フラスコに重水素化メチルアミン塩酸塩（4.9 g、69.43 mmol）と水（5 mL）を加え、溶液を-12℃に冷却した。水酸化ナトリウム（2.78 g、0.07 mmol）を水（4 mL）に溶け、丸底フラスコに滴下した。混合物を-12℃で15分間撹拌した。そして、その中に2-クロロ-N,N-ジメチルエタン-1-アミン塩酸塩（1 g、6.94 mmol）の水溶液（4 mL）を滴下した。反応液を室温で4時間撹拌した。0℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（2.9 g、0.07 mmol）を水（10 mL）に溶け、丸底フラスコに滴下した。混合物をジクロロメタンで抽出し（3*7 mL）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、低温で減圧蒸留してN1,N1-ジメチル-N2-（メチル-d3）エタン-1,2-ジアミンを得て、そのまま次の反応に用いた。
中間体A2：2-（（メチル-d3）アミノ）エタン-1-オール塩酸塩の製造
第一工程：tert-ブチル （2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）カルバメートの合成
室温でtert-ブチル （2-ヒドロキシエチル）カルバメート（5.3 g、32.87 mmol）のジクロロメタン（80 mL）溶液にイミダゾール（3.36 g、49.31 mmol）と4-（ジメチルアミノ）ピリジン（0.6 g、4.91 mmol）を加えた。混合物を室温で5分間撹拌した。そして、クロロジメチル（2-メチルプロパン-2-イル）シラン（5.45 g、36.16 mmol）のジクロロメタン溶液（20 mL）を混合物に徐々に滴下した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応が終了したら、水とジクロロメタンを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～25%］してtert-ブチル （2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（7.5 g、収率：82%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 4.78 (s, 1H), 3.60 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.16 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
第二工程：tert-ブチル （2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル-d3）カルバメートの合成
0℃で、水素ナトリウム（1.57 g、39.20 mmol）をtert-ブチル N-（2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（7.2 g、26.13 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（100 mL）溶液に徐々に加えた。30分間撹拌した後、重水素化ヨードメタン（1.8 mL、28.75 mmol）を滴下し、0℃で30分間撹拌した。水とジクロロメタンを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～25%］してtert-ブチル（2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル-d3）カルバメート（5.5 g、収率：71%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 3.65 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
第三工程：2-（（メチル-d3）アミノ）エタン-1-オール塩酸の合成
室温で、tert-ブチル （2-（（tert-ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）（メチル-d3）カルバメート（5.5 g、18.80 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に4 Nの塩酸ジオキサン（14 mL）を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を減圧蒸留して2-（（メチル-d3）アミノ）エタン-1-オール塩酸（1.5 g）を得た。
中間体A3：N1-（4-メトキシベンジル）-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミンの製造
N1,N1-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（10 g、113.4 mmol）と4-メトキシベンズ（メチル）アルデヒド（18.5 g、136.1 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶けた。前記溶液に酢酸（0.65 mL、11.6 mmol）とアセチル水素化ホウ素ナトリウム（35 g、170.1 mmol）を加えた。反応を室温で18時間撹拌した。酢酸エチルと水で分層し、有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル：酢酸エチル=4：1］してN1-（4-メトキシベンジル）-N2,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（16 g、収率：67%）を得た。ESI-MS: 209.0 [M+1]+。
中間体A4：1-（（2R,4S）-4-フルオロピロリジン-2-イル）-N,N-ジメチルメタンアミンの製造
第一工程：1-（tert-ブチル） 2-メチル（2R,4S）-4-フルオロピロリジン-1,2-ジカルボン酸エステルの合成
氷浴下、1-（tert-ブチル） 2-メチル（2R,4R）-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸エステル（15.0 g、61.1 mmol）のジクロロメタン（100 mL）溶液にN,N-ジエチル-1,1,1-トリフルオロ-l4-スルファニルアミン（19.7 g、122.3 mmol）を加えた。混合物を氷浴下で30分間撹拌し、その後30℃で2時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に徐々に注ぎ、クエンチした後、ジクロロメタンで抽出して分層した。有機相を濃縮した後、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～30%］して1-（tert-ブチル） 2-メチル（2R,4S）-4-フルオロピロリジン-1,2-ジカルボン酸エステル（8.20 g、収率：54.23%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 5.31 (dt, J = 52.6, 3.5 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 4H), 3.58 - 3.42(m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.22 - 2.00 (m, 1H), 1.37 (d, J = 24.0 Hz, 9H)。
第二工程：（2R,4S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸の合成
室温で、1-（tert-ブチル） 2-メチル（2R,4S）-4-フルオロピロリジン-1,2-ジカルボン酸エステル（8.2 g、33.1 mmol）のメタノール/テトラヒドロフラン/水（20 mL/20 mL/20 mL）の溶液に水酸化リチウム（6.9 g、165.8 mmol）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了後、水を加え、濃塩酸でpH値を4～5に調整した後、ジクロロメタンで抽出して分層した。有機相を濃縮した後、（2R,4S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸（8.0 g、収率：103.4%）を得た。ESI-MS: 232.0 [M-1]+。
第三工程：tert-ブチル （2R,4S）-4-フルオロ-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸エステルの合成
氷浴下で（2R,4S）-1-（tert-ブトキシカルボニル）-4-フルオロピロリジン-2-カルボン酸（6.5 g、27.8 mmol）のテトラヒドロフラン（80 mL）溶液にボラン-テトラヒドロフラン溶液（55.7 g、55.7 mmol、1 M）を加えた。混合物を氷浴下で30分間撹拌し、その後75℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液を飽和氷水に徐々に注ぎ、クエンチした後、ジクロロメタンで抽出して分層した。有機相を濃縮した後、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～70%］してtert-ブチル （2R,4S）-4-フルオロ-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸エステル（5.1 g、収率：83.4%）を得た。ESI-MS: 164.2 [M+1-56]+。
第四工程：tert-ブチル （2R,4S）-2-（（（エチルスルホニル）オキシ）メチル）-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸エステルの合成
氷浴下、tert-ブチル （2R,4S）-4-フルオロ-2-（ヒドロキシメチル）ピロリジン-1-カルボン酸エステル（4.6 g、20.9 mmol）のジクロロメタン（50 mL）溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（8.1 g、62.9 mmol）とエチルスルホニルクロリド（4.0 g、31.5 mmol）を加えた。混合物を氷浴下で30分間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンと水で分層して抽出した。有機相を濃縮した後、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～50%］してtert-ブチル （2R,4S）-2-（（（エチルスルホニル）オキシ）メチル）-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸エステル（5.2 g、収率：79.6%）を得た。ESI-MS: 212.2 [M+1-100]+。
第五工程：tert-ブチル （2R,4S）-2-（（ジメチルアミノ）メチル）-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸エステルの合成
封止管において、tert-ブチル （2R,4S）-2-（（（エチルスルホニル）オキシ）メチル）-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸エステル（5.2 g、16.7 mmol）とジメチルアミンテトラヒドロフラン（50 mL、100.0 mmol、2 M）溶液を80℃で3時間撹拌した。反応終了後、濃縮し、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：ジクロロメタノール/メタノール：0～10%］してtert-ブチル （2R,4S）-2-（（ジメチルアミノ）メチル）-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸エステル（3.0 g、収率：72.9%）を得た。ESI-MS: 247.3 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6) δ 5.20 (dt, J = 53.4, 3.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.32 - 3.21(s, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)。
第六工程：1-（（2R,4S）-4-フルオロピロリジン-2-イル）-N,N-ジメチルメタンアミンの合成
tert-ブチル（2R,4S）-2-（（ジメチルアミノ）メチル）-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸エステル（3.0 g、12.2 mmol）と塩酸/1,4-ジオキサン（50 mL、200.0 mmol、4 M）溶液を室温で3時間撹拌した。反応終了後、濃縮してから1-（（2R,4S）-4-フルオロピロリジン-2-イル）-N,N-ジメチルメタンアミンの塩酸塩（3.0 g、収率：77.3%）を得た。ESI-MS: 147.3 [M+1]+。
中間体B1：N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミンの製造
4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン（1.86 g、10.0 mmol）を10 mLのN,N-ジメチルホルムアミドに溶けた。室温で溶液にN1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン（1.53 g、15.0 mmol）と炭酸カリウム（2.76 g、20.0 mmol）を加えた。反応を85℃で3時間撹拌した。溶液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を合わせた後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してN1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミン（2.5 g、収率：93%）を得た。ESI-MS: 269.0 [M+1]+。
中間体B2：N-（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）ホルムアミドの製造
N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミン（2.68 g、10 mmol）とギ酸（20 mL）を反応フラスコに加え、反応液を100℃で2時間撹拌した。減圧蒸留してギ酸を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してN-（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）ホルムアミド（2.89 g、収率：93%）を得た。ESI-MS: 296.0 [M+1]+。
中間体B3：5-（ジフルオロメトキシ）-N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N1-メチル-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミンの製造
第一工程：2-（ジフルオロメトキシ）-4-フルオロ-1-ニトロフェニルの合成
5-フルオロ-2-ニトロフェノール（10 g、63.6 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（100 mL）溶液に炭酸ナトリウム（20.2 g、190.9 mmol）を加えた。反応液を90℃に加熱し、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム（34.0 g、222.8 mmol）を数回に分けて加え、さらに3時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水を加えて洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル：0～10%］して2-（ジフルオロメトキシ）-4-フルオロ-1-ニトロフェニル（10.3 g、収率：78%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.96 (dd, J = 9.1, 5.6 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.57 (t, J = 72.4 Hz, 1H)。
第二工程：2-（ジフルオロメトキシ）-4-フルオロアニリンの合成
2-（ジフルオロメトキシ）-4-フルオロ-1-ニトロフェニル（10.3 g、49.7 mmol）のエタノール溶液に、10%パラジウム炭素（1.0 g）を加えた。混合物を水素ガスで室温で一晩撹拌し、反応が終了したら、ろ過し減圧蒸留して2-（ジフルオロメトキシ）-4-フルオロアニリン（8.1 g、収率：86%）を得た。ESI-MS: 178.1 [M+1]+。
第三工程：2-（ジフルオロメトキシ）-4-フルオロ-5-ニトロアニリンの合成
氷浴下、2-（ジフルオロメトキシ）-4-フルオロアニリン（8.1 g、45.7 mmol）の硫酸（40 mL）溶液に、硝酸カリウム（5.1 g、50.3 mmol）を数回に分けて加えた。反応を氷浴下で0.5時間撹拌し、そして室温に戻して2時間撹拌した。反応液を氷水（500 mL）に徐々に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル：0～15%］して2-（ジフルオロメトキシ）-4-フルオロ-5-ニトロアニリン（8.0 g、収率：77%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 72.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H)。
第四工程：5-（ジフルオロメトキシ）-N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N1-メチル-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミンの合成
2-（ジフルオロメトキシ）-4-フルオロ-5-ニトロアニリン（1.0 g、4.5 mmol）のアセトニトリル（30 mL）溶液に、N1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン（690 mg、6.7 mmol）と炭酸カリウム（1.2 g、9.0 mmol）を加えた。反応液を80℃で3時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］して5-（ジフルオロメトキシ）-N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-N1-メチル-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミン（1.25 g、収率：83%）を得た。ESI-MS: 305.2 [M+1]+。
中間体B4～B5の製造は、中間体B3の製造方法を参照して製造して得た：第一工程中の2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウムを重水素化ヨードメタン、ヨードエタンまたはイソヨードプロパンに取り替え、反応条件を37℃で18時間撹拌するように変更し、残りの工程を一致させた。B6の製造は、中間体B3の製造方法の第一工程～第三工程を参照して製造して得た。
中間体B7：N1-（2-（ジ（メチル-d3）アミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミンの製造
第一工程：tert-ブチル（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）カルバメートの合成
4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン（1 g、5.4 mmol）を1,4-ジオキサン（30 mL）に溶け、ジ-tert-ブチルジカーボネート（2.2 g、10.8 mmol）を加え、混合物を120℃で一晩撹拌し、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーしてtert-ブチル（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）カルバメート（1.3 g、収率：84.4%）を得た。ESI-MS: 287.2 [M+1]+。
第二工程：tert-ブチル（4-（（2-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）カルバメートの合成
tert-ブチル（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）カルバメート（328 mg、1.15 mmol）の1,4-ジオキサン（10 mL）溶液に、2-（メチルアミノ）エタン-1-オール（129 mg、1.72 mmol）とN，N-ジイソプロピルエチルアミン（296 mg、2.3 mmol）を加えた。反応液を120℃で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してtert-ブチル（4-（（2-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）カルバメート（390 mg、収率：90.7%）を得た。ESI-MS: 342.0 [M+1]+。
第三工程：2-（（4-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-5-メトキシ-2-ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチルメタンスルホン酸エステルの合成
t-ブチル-ブチル （4-（（2-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）カルバメート（390 mg、1.14 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液を0℃に冷却し、N，N-ジイソプロピルエチルアミン（443 mg、3.4 mmol）とメタンスルホニルクロリド（157 mg、1.37 mmol）を加えた。反応液を0℃で0.5時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］して2-（（4-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-5-メトキシ-2-ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチルメタンスルホン酸エステル（480 mg、収率：100%）を得た。ESI-MS: 420.0 [M+1]+。
第四工程：tert-ブチル （4-（（2-（ジ（メチル-d3）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）カルバメートの合成
封止管に2-（（4-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-5-メトキシ-2-ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチルメタンスルホン酸エステル（480 mg、1.14 mmol）、アセトニトリル（8 mL）、炭酸カリウム（474.5 mg、3.4 mmol）とジ（メチル-d3）アミン塩酸塩（501 mg、5.72 mmol）を加えた。反応液を60℃で5時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してtert-ブチル （4-（（2-（ジ（メチル-d3）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）カルバメート（293 mg、収率：68.1%）を得た。ESI-MS: 375.2 [M+1]+。
第五工程：N1-（2-（ジ（メチル-d3）アミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミンの合成
tert-ブチル（4-（（2-（ジ（メチル-d3）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）カルバメート（293 mg、0.78 mmol）のジクロロメタン（4 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（1 mL）を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、N1-（2-（ジ（メチル-d3）アミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミン（180 mg、収率：83.8%）を得た。ESI-MS: 275.1 [M+1]+。
中間体B8：N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-（（4-メトキシベンジル）オキシ）-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミンの製造
第一工程：2-アミノ-5-フルオロ-4-ニトロフェノールの合成
2-アミノ-5-フルオロフェノール（5.08 g、39.96 mmol）をジクロロメタンに溶け、-10℃に冷却し、質量分率63%の濃硝酸（4.44 g、47.96 mmol）と質量分率98%の濃硫酸（10 mL、179.85 mmol）の混合液を溶液に滴下した。滴下終了後、反応液を-10℃で2時間撹拌した。飽和硫酸ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、分層し、有機相を順に水で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄し、有機相を乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物をカラムにかけて分離して2-アミノ-5-フルオロ-4-ニトロフェノール（1.4 g、収率：18.93%）を得た。ESI-MS: 190.0 [M+NH4]+。
第二工程：N-（4-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル）アセトアミドの合成
丸底フラスコに2-アミノ-5-フルオロ-4-ニトロフェノール（500 mg、2.91 mmol）および酢酸無水物（20 mL）を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応が終了したら、水を加えて反応をクエンチし、ろ過して固体を収集して乾燥させてN-（4-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル）アセトアミド（580 mg、収率：88.57%）を得た。ESI-MS: 232.0 [M+NH4]+。
第三工程：N-（4-フルオロ-2-（（4-メトキシベンジル）オキシ）-5-ニトロフェニル）アセトアミドの合成
N-（4-フルオロ-2-ヒドロキシ-5-ニトロフェニル）アセトアミド（580 mg、2.71 mmol）をアセトニトリル（20 mL）に溶け、その中に炭酸カリウム（748.6 mg、5.42 mmol）とp-メトキシベンジルクロリド（0.55 mL、4.06 mmol）を加えた。反応液を50℃で2時間撹拌し、反応を完了させた。反応液を飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留して溶媒を除去してN-（4-フルオロ-2-（（4-メトキシベンジル）オキシ）-5-ニトロフェニル）アセトアミド（720 mg、収率：43.74%）を得た。ESI-MS: 352.0 [M+NH4]+。
第四工程：N-（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-（（4-メトキシベンジル）オキシ）-5-ニトロフェニル）アセトアミドの合成
N-（4-フルオロ-2-（（4-メトキシベンジル）オキシ）-5-ニトロフェニル）アセトアミド（720 mg、2.15 mmol）の1,4-ジオキサン（30 mL）溶液に、N1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン（0.65 mL、4.31 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.65 mL、4.31 mmol）を加えた。反応液を50℃で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してN-（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-（（4-メトキシベンジル）オキシ）-5-ニトロフェニル）アセトアミド（620 mg、収率：53%）を得た。ESI-MS: 417.2 [M+1]+。
第五工程：N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-（（4-メトキシベンジル）オキシ）-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミンの合成
N-（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-（（4-メトキシベンジル）オキシ）-5-ニトロフェニル）アセトアミド（620 mg、1.49 mmol）をエタノール（20 mL）と水（5 mL）に溶け、水酸化ナトリウム（297.73 mg、7.44 mmol）を加え、反応液を50℃で2時間撹拌した。反応が終了したら、飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーしてN1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-（（4-メトキシベンジル）オキシ）-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミン（150 mg、収率：24.9%）を得た。ESI-MS: 361.2 [M+1]+。
中間体B9：N2-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-6-メトキシ-N2-メチル-3-ニトロピリジン-2,5-ジアミンの製造
第一工程：6-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロピリジンの合成
氷浴下、2,6-ジブロモ-3-ニトロピリジン（20 g、70.9 mmol）のテトラヒドロフラン（300 mL）溶液にメタノールナトリウム（5.3 g、78.0 mmol）を加えた。反応を室温で3時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルを加えて抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水を加えて洗浄し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル：酢酸エチル=5：1］して6-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン（13.9 g、収率：85%）を得た。ESI-MS: 217.1 [M-15]+。
第二工程：6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミンの合成
6-ブロモ-2-メトキシ-3-ニトロピリジン（13.9 g、60.1 mmol）の［エタノール/水=2：1］溶液に、鉄粉（26.9 g、480.8 mmol）および塩化アンモニウム（25.9 g、480.8 mmol）を加えた。反応を約90℃で3時間撹拌した。ジクロロメタンと水で分層した。有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル：酢酸エチル=3：1］して6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン（9.1 g、収率：75%）を得た。ESI-MS: 203.1 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
第三工程：N-（6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル）アセトアミドの合成
氷浴下、6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン（9.1 g、44.8 mmol）のジクロロメタン（200 mL）溶液に、トリエチルアミン（6.7 g、67.2 mmol）と塩化アセチル（3.8 g、49.2 mmol）を加えた。反応を氷浴下で1時間撹拌した。ジクロロメタンと水で分層し、有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル：酢酸エチル=5：1］してN-（6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル）アセトアミド（9.5 g、収率：86%）を得た。そのまま次の工程に用いた。
第四工程：N-（6-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル）アセトアミドの合成
氷浴下、N-（6-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-イル）アセトアミド（9.5 g、38.9 mmol）のトリフルオロ酢酸無水物（80 mL）溶液に、濃硝酸（65%、46.6 mmol）を加えた。反応を氷浴下で1時間撹拌した。反応液を徐々に氷水に注ぎ、1時間撹拌し、固体を析出させ、吸引ろ過し、ろ過ケーキを乾燥させてN-（6-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル）アセトアミド（11.5 g、収率：100%）を得た。ESI-MS: 290.1 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
第五工程（中間体B9-1）：N-（6-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル）アセトアミドの合成
N-（6-ブロモ-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル）アセトアミド（1.0 g、3.4 mmol）のアセトニトリル（20 mL）溶液に、N1,N1,N2-トリメチルエタン-1,2-ジアミン（520 mg、5.1 mmol）を加えた。反応液を80℃で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してN-（6-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル）アセトアミド（756 mg、収率：71%）を得た。ESI-MS: 312.3 [M+1]+。
第六工程：N2-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-6-メトキシ-N2-メチル-3-ニトロピリジン-2,5-ジアミンの合成
N-（6-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロピリジン-3-イル）アセトアミド（756 mg、2.4 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、濃塩酸（37%、1.5 mL、18 mmol）を加えた。反応を60℃で5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンで分層した。有機相を濃縮した後、N2-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-6-メトキシ-N2-メチル-3-ニトロピリジン-2,5-ジアミン（645 mg、収率：100%）を得た。ESI-MS: 270.3 [M+1]+。
中間体B10-1～B14-1の製造は、中間体B9-1の製造方法を参照して製造して得た：
中間体B10～B14の製造は、中間体B9の製造方法を参照して製造して得た：
中間体B15：2-シクロプロポキシ-4-フルオロ-5-ニトロアニリンの製造
第一工程：2-シクロプロポキシ-4-フルオロアニリンの合成
2,4-ジフルオロ-1-ニトロフェニル（4.0 g、25.14 mmol）のテトラヒドロフラン（80 mL）溶液にシクロプロパノール（1.46 g、25.14 mmol）、炭酸セシウム（8.19 g、25.14 mmol）を加えた。反応液を40℃で16時間撹拌した。反応終了後、水を加えて希釈し、酢酸エチル（100 mL）で3回抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、2-シクロプロポキシ-4-フルオロ-1-ニトロフェニルを得た。得られた粗生成物をメタノール（120 mL）に溶け、水（30 mL）、鉄粉（7.0 g、125.70 mmol）、塩化アンモニウム（10.86 g、201.12 mmol）を加えた。反応液を80℃で2時間撹拌した。反応終了後、珪藻土でろ過し、得られた溶液を酢酸エチルと水で分層し、有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、2-シクロプロポキシ-4-フルオロアニリン（2.68 g、収率：64%）を得た。ESI-MS: 168.0 [M+1]+。
第二工程：N-（2-シクロプロポキシ-4-フルオロフェニル）アセトアミドの合成
0℃で、2-シクロプロポキシ-4-フルオロアニリン（1.3 g、7.77 mmol）のジクロロメタン（30 mL）溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.93 mL、11.66 mmol）、塩化アセチル（0.61 mL、8.55 mmol）を加えた。反応液を0℃で30分間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、分層後に得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、溶媒を除去してN-（2-シクロプロポキシ-4-フルオロフェニル）アセトアミド（1.55 g、収率：95%）を得た。ESI-MS: 210.0 [M+1]+。
第三工程：N-（2-シクロプロポキシ-4-フルオロ-5-ニトロフェニル）アセトアミドの合成
250 mLの一口フラスコにN-（2-シクロプロポキシ-4-フルオロフェニル）アセトアミド（1.55 g、7.38 mmol）およびトリフルオロ酢酸無水物（16 mL）を加え、氷塩浴下、-10℃に冷却し、濃硝酸（0.8 mL、11.8 mmol）を滴下し、温度を-5℃未満に制御し、滴下終了後、引き続き-10℃で反応を1.5時間撹拌した。反応液を90 mLの氷水に徐々に注ぎ、固体を析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離してN-（2-シクロプロポキシ-4-フルオロ-5-ニトロフェニル）アセトアミド（621 mg、収率：33%）を得た。ESI-MS: 255.0 [M+1]+。
第四工程：2-シクロプロポキシ-4-フルオロ-5-ニトロアニリンの合成
N-（2-シクロプロポキシ-4-フルオロ-5-ニトロフェニル）アセトアミド（138 mg、0.54 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に濃塩酸（1 mL）を加えた。反応液を60℃で3時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、ジクロロメタン（10 mL）を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを塩基性に調製した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせた。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、溶媒を除去して2-シクロプロポキシ-4-フルオロ-5-ニトロアニリン（85 mg、収率73%）を得た。ESI-MS: 213.0 [M+1]+。
中間体C1：3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
第一工程：1-（tert-ブチル） 3-エチル 2-（3-ニトロピリジン-2-イル）マロン酸エステルの合成
0℃でtert-ブチルエチルマロン酸エステル（44.52 g、236.5 mmol）を水素化ナトリウム（9.46 g、236.5 mmol）のテトラヒドロフラン（200 mL）の懸濁溶液に徐々に滴下した。混合物を室温で0.5時間撹拌し、そして2-クロロ-3-ニトロピリジン（25.0 g、157.7 mmol）を混合物に加えた。反応液を60℃で1.5時間撹拌し、反応が終了したら、0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を徐々に加えて反応をクエンチした。混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～50%］して1-（tert-ブチル） 3-エチル 2-（3-ニトロピリジン-2-イル）マロン酸エステル（32.7 g、収率：66.8%）を得た。ESI-MS: 255.0 [M-55]+。
第二工程：エチル 2-（3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エステルの合成
1-（tert-ブチル） 3-エチル 2-（3-ニトロピリジン-2-イル）マロン酸エステル（32.7 g、84.3 mmol）にトリフルオロ酢酸（18.8 mL、252.9 mmol）を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧蒸留してトリフルオロ酢酸を除去した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留した後、エチル 2-（3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エステル（17.7 g、収率：91.9%）を得た。ESI-MS: 211.0 [M+1]+。
第三工程：エチル 2-メチル-2-（3-ニトロピリジン-2-イル）プロピオン酸エステルの合成
0℃でエチル 2-（3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エステル（3.1 g、14.7 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液にヨードメタン（6.25 g、44 mmol）、18-クラウン-6（0.39 g、1.47 mmol）を加え、そして、水素化ナトリウム（1.2 g、29.4 mmol）を徐々に加え、混合物を0℃で1時間撹拌し、反応が終了したら、氷水で反応をクエンチし、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～25%］してエチル 2-メチル-2-（3-ニトロピリジン-2-イル）プロピオン酸エステル（3.2 g、収率：91%）を得た。ESI-MS: 239.0 [M+1]+。
第四工程：3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オンの合成
エチル2-メチル-2-（3-ニトロピリジン-2-イル）プロピオン酸エステル（3.2 g、13.4 mmol）のエタノール（20 mL）の溶液にギ酸アンモニウム（3.4 g、53.7 mmol）、10%パラジウム炭素（300 mg）を加え、混合物を90℃で2時間撹拌しながら反応させた。反応が終了したら、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物である3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（1.72 g、収率：79%）を得て、そのまま次の反応に用いた。ESI-MS: 163.0 [M+1]+。
第五工程：3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（1.22 g、7.53 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶け、0℃に冷却し、溶液に水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（4 mL、2.5 M）を滴下した。混合物を50℃で3時間撹拌した。反応が終了したら、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が発生されなくなるようにクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を減圧蒸留して3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（1.2 g、収率：100%）を得た。ESI-MS: 149.0 [M+1]+。
中間体C2：1',2'-ジヒドロスピロ（シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）の製造
第一工程：エチル 1-（3-ニトロピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボン酸エステルの合成
2-（3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エステル（2.18 g、9.85 mmol）をジメチルスルホキシド（50 mL）に溶け、そしてその中にジフェニル（ビニル）スルホニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（4.28 g、11.82 mmol）を加え、室温で2分間撹拌し、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド［1,2-a］アゼピン（4.42 mL、29.56 mmol）を滴下した。反応液を室温で0.5時間撹拌し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離してエチル 1-（3-ニトロピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボン酸エステル（2.05 g、収率：82.79%）を得て、ESI-MS：236.9 [M+1]+。
第二工程：エチル 1-（3-アミノピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボン酸エステルの合成
エチル 1-（3-ニトロピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボン酸エステル（2.05 g、8.24 mmol）のエタノール（20 mL）の溶液に10%パラジウム炭素（100 mg）を加え、混合物を水素雰囲気で室温で2時間撹拌しながら反応させた。反応が終了したら、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、エチル 1-（3-アミノピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボン酸エステル（1.70 g、収率：100%）を得て、そのまま次の反応に用いた。ESI-MS: 206.9 [M+1]+。
第三工程：スピロ（シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オンの合成
エチル 1-（3-アミノピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボン酸エステル（1.7 g、8.24 mmol）のエタノール（20 mL）の溶液に質量分率36%の濃塩酸（0.5 mL）を加え、混合物を60℃で18時間撹拌しながら反応させた。反応が終了したら、反応液を水酸化ナトリウム溶液で中和し、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより分離してスピロ（シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オン（0.4 g、収率：28.8%）を得て、ESI-MS：160.9 [M+1]+。
第四工程：1',2'-ジヒドロスピロ（シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）の合成
スピロ（シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オン（0.4 g、2.48 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶け、0℃に冷却し、溶液に水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（3 mL、2.5 M）を滴下した。混合物を50℃で3時間撹拌した。反応が終了したら、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が発生されなくなるようにクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を減圧蒸留して1',2'-ジヒドロスピロ（シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）（327 mg、収率：89.6%）を得た。ESI-MS: 147.0 [M+1]+。
中間体C3：1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）の製造
第一工程：スピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オンの合成
水素化ナトリウム（3.0 g、74.5 mmol）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（12 mL）を無水N,N-ジメチルホルムアミド（60 mL）に溶け、反応液に1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（4.0 g、29.8 mmol）、1,3-ジヨードプロパン（8.8 g、29.8 mmol）を加えた。反応液を窒素ガス保護で0℃で1時間撹拌し、反応が終了したら、反応液を酢酸エチル（100 mL）、飽和食塩水（100 mL）で分層し、有機相を飽和食塩水（50 mL）で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル/酢酸エチル=3：1］してスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オン（1.2 g、23%）を得た。ESI-MS: 175.0 [M+1]+。
第二工程：1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）の合成
スピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オン（240 mg、1.38 mmol）をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶け、反応液にボランジメチルスルフィド溶液（1.4 mL、14 mmol）を加え、反応液を窒素ガス保護で25℃で16時間撹拌し、反応を終了させた。反応液を酢酸エチル（50 mL）、飽和食塩水（50 mL）で分層し、有機相を飽和食塩水（50 mL）で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル/酢酸エチル=2：1］して1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）（210 mg、95%）を得た。ESI-MS: 161.0 [M+1]+。
中間体C4：5'-（1-メチル-1H-ピラゾリル-4-イル）-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）の製造
第一工程：5'-ブロモ-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）の合成
1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）（170 mg、1.06 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶け、反応液にN-ブロモスクシンイミド（188.8 mg、1.06 mmol）を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応が終了したら、減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して5'-ブロモ-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）（161 mg、62.8%）を得た。ESI-MS: 239.1, 241.1 [M+1]+。
第二工程：5'-（1-メチル-1H-ピラゾリル-4-イル）-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）の合成
反応フラスコに5'-ブロモ-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）（161 mg、0.67 mmol）、1-メチル-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾリル（280.2 mg、1.35 mmol）、リン酸カリウム（428.8 mg、2.02 mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（75.5 mg、0.27 mmol）、酢酸パラジウム（30.2 mg、0.14 mmol）、トルエン（30 mL）を加えた。混合物を窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護で、110℃に加熱して16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～50%］して5'-（1-メチル-1H-ピラゾリル-4-イル）-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）（70 mg、収率：40.2%）を得た。ESI-MS: 241.0 [M+1]+。
中間体C5：3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
第一工程：2-ヨード-6-メチル-N-（2-メタリル）ピリジン-3-アミンの合成
室温で2-ヨード-6-メチルピリジン-3-アミン（2 g、8.5 mmol）のテトラヒドロフラン（40 mL）溶液にカリウムtert-ブトキシド（1.14 g、10.2 mmol）を加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。そして、3-ブロモ-2-メチルプロプ-1-エン（1.27 g、9.4 mmol）を混合物に徐々に滴下した。反応液を室温で2時間撹拌し、反応が終了したら、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～20%］して2-ヨード-6-メチル-N-（2-メタリル）ピリジン-3-アミン（1.46 g、収率：59%）を得た。ESI-MS: 288.9 [M+1]+。
第二工程：3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
反応フラスコに2-ヨード-6-メチル-N-（2-メタリル）ピリジン-3-アミン（1.46 g、5 mmol）、ギ酸ナトリウム（413 mg、6 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（1.67 g、6 mmol）、トリエチルアミン（1.5 g、15 mmol）、酢酸パラジウム（224 mg、1 mmol）、ジメチルスルホキシド（40 mL）と水（1.5 mL）を加えた。混合物を窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護で、120℃に加熱して1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～30%］して3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（660 mg、収率：81%）を得た。ESI-MS: 163.0 [M+1]+。
中間体C6：5-シクロプロピル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
第一工程：6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-アミンの合成
室温で6-クロロピリジン-3-アミン（10 g、77.8 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（150 mL）溶液にN-ヨードスクシンイミド（19.3 g、85.6 mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了したら、反応液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～20%］して6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-アミン（15.5 g、収率：78.3%）を得た。ESI-MS: 254.8 [M+1]+。
第二工程：6-クロロ-2-ヨード-N-（2-メタリル）ピリジン-3-アミンの合成
室温で6-クロロ-2-ヨードピリジン-3-アミン（15.5 g、60.9 mmol）のテトラヒドロフラン（200 mL）溶液にカリウムtert-ブトキシド（8.2 g、73.1 mmol）を加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。そして、3-ブロモ-2-メチルプロプ-1-エン（9.9 g、73.1 mmol）を混合物に徐々に滴下した。反応液を室温で2時間撹拌し、反応が終了したら、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～20%］して6-クロロ-2-ヨード-N-（2-メタリル）ピリジン-3-アミン（15.5 g、収率：82.5%）を得た。ESI-MS: 308.8 [M+1]+。
第三工程：5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
反応フラスコに6-クロロ-2-ヨード-N-（2-メタリル）ピリジン-3-アミン（15.5 g、50.2 mmol）、ギ酸ナトリウム（4.2 g、60.3 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（16.8 g、60.3 mmol）、トリエチルアミン（15.3 g、150.7 mmol）、酢酸パラジウム（1.69 g、7.5 mmol）、ジメチルスルホキシド（200 mL）と水（6.7 mL）を加えた。混合物を窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護で、120℃に加熱して1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～30%］して5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（6.6 g、収率：70.8%）を得た。ESI-MS: 183.1 [M+1]+。
第四工程：5-シクロプロピル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
反応フラスコに5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（450 mg、2.5 mmol）、シクロプロピルボロン酸（1.1 g、12.4 mmol）、リン酸カリウム（1.94 g、9.1 mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（138 mg、0.5 mmol）、酢酸パラジウム（55 mg、0.3 mmol）、トルエン（30 mL）を加えた。混合物を窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護で、110℃に加熱して6時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～30%］して5-シクロプロピル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（152 mg、収率：33.0%）を得た。ESI-MS: 189.0 [M+1]+。
中間体C7：3,3-ジメチル-5-（1-メチル-1H-ピラゾリル-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
反応フラスコに5-クロロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（274 mg、1.5 mmol）、1-メチル-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-1H-ピラゾリル（623.3 mg、3.0 mmol）、リン酸カリウム（955.3 mg、4.5 mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（168.3 mg、0.6 mmol）、酢酸パラジウム（67 mg、0.3 mmol）、トルエン（50 mL）を加えた。混合物を窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護で、110℃に加熱して16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～50%］して3,3-ジメチル-5-（1-メチル-1H-ピラゾリル-4-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（125 mg、収率：35.8%）を得た。ESI-MS: 229.0 [M+1]+。
中間体C8：5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
第一工程：6-ブロモ-2-ヨードピリジン-3-アミンの合成
室温で6-ブロモピリジン-3-アミン（1.73 g、10 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50 mL）溶液にN-ヨードスクシンイミド（2.70 g、12.0 mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了したら、反応液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～20%］して6-ブロモ-2-ヨードピリジン-3-アミン（2.1 g、収率：66.4%）を得た。ESI-MS: 298.8, 300.8 [M+1]+。
第二工程：6-ブロモ-2-ヨード-N-（2-メタリル）ピリジン-3-アミンの合成
室温で6-ブロモ-2-ヨードピリジン-3-アミン（2.09 g、7.0 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液にカリウムtert-ブトキシド（8.4 mL、8.4 mmol、1 M/mL）を加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。そして、3-ブロモ-2-メチルプロプ-1-エン（1.04 g、7.7 mmol）を混合物に徐々に滴下した。反応液を室温で2時間撹拌し、反応が終了したら、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～20%］して6-ブロモ-2-ヨード-N-（2-メタリル）ピリジン-3-アミン（2.1 g、収率：69.8%）を得た。ESI-MS: 352.8, 354.8 [M+1]+。
第三工程：5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
反応フラスコに6-ブロモ-2-ヨード-N-（2-メタリル）ピリジン-3-アミン（2.1 g、5.9 mmol）、ギ酸ナトリウム（0.49 g、7.1 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（1.98 g、7.1 mmol）、トリエチルアミン（1.8 g、17.8 mmol）、酢酸パラジウム（0.2 g、0.9 mmol）、ジメチルスルホキシド（20 mL）と水（2 mL）を加えた。混合物を窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護で、120℃に加熱して1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～30%］して5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（0.6 g、収率：38.6%）を得た。ESI-MS: 226.9, 228.9 [M+1]+。
中間体C9：3,3-ジメチル-5-（トリフルオロメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
第一工程：2-ヨード-N-（2-メタリル）-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-3-アミンの合成
室温で2-ヨード-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-3-アミン（2 g、6.94 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液にカリウムtert-ブトキシド（933 mg、8.33 mmol）を加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。そして、3-ブロモ-2-メチルプロプ-1-エン（1.17 g、8.33 mmol）を混合物に徐々に滴下した。反応液を室温で2時間撹拌し、反応が終了したら、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～20%］して2-ヨード-N-（2-メタリル）-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-3-アミン（888 mg、収率：37%）を得た。ESI-MS: 342.9 [M+1]+。
第二工程：3,3-ジメチル-5-（トリフルオロメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
反応フラスコに2-ヨード-N-（2-メタリル）-6-（トリフルオロメチル）ピリジン-3-アミン（888 mg、2.6 mmol）、ギ酸ナトリウム（212 mg、3.1 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（862 mg、3.1 mmol）、トリエチルアミン（788 mg、7.8 mmol）、酢酸パラジウム（116 mg、0.52 mmol）、ジメチルスルホキシド（10 mL）と水（1 mL）を加えた。混合物を窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護で、100℃に加熱して1時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～30%］して3,3-ジメチル-5-（トリフルオロメチル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（430 mg、収率：76%）を得た。ESI-MS: 217.0 [M+1]+。
中間体C10：5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
第一工程：2-ブロモ-6-フルオロ-N-（2-メタリル）ピリジン-3-アミンの合成
室温で2-ブロモ-6-フルオロピリジン-3-アミン（1.91 g、10.0 mmol）のテトラヒドロフラン（50 mL）溶液にカリウムtert-ブトキシド（12 mL、12.0 mmol、1 M/mL）を加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。そして、3-ブロモ-2-メチルプロプ-1-エン（1.48 g、11.0 mmol）を混合物に徐々に滴下した。反応液を室温で1時間撹拌し、反応が終了したら、水と酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～10%］して2-ブロモ-6-フルオロ-N-（2-メタリル）ピリジン-3-アミン（1.7 g、収率：69%）を得た。ESI-MS: 244.8 [M+1]+。
第二工程：5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
反応フラスコに2-ブロモ-6-フルオロ-N-（2-メタリル）ピリジン-3-アミン（1.55 g、6.3 mmol）、ギ酸ナトリウム（0.52 g、7.6 mmol）、テトラブチルアンモニウムクロリド（2.11 g、7.6 mmol）、トリエチルアミン（1.92 g、19.0 mmol）、酢酸パラジウム（0.14 g、0.6 mmol）、ジオキサン（80 mL）を加えた。混合物を窒素ガスで3回置換し、窒素ガス保護で、100℃に加熱して5時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～15%］して5-フルオロ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（0.54 g、収率：51%）を得た。ESI-MS: 167.0 [M+1]+。
中間体C11：3,3-ジメチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロシクロペンタジエノ［b］ピロロ［2,3-e］ピリジンの製造
第一工程：3-ニトロ-1,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン-2-オンの合成
0℃で、1,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン-2-オン（450 mg、2.5 mmol）の濃硫酸溶液（98%質量分率、30 mL）に硝酸（65%質量分率、5.4 g、55.6 mmol）を徐々に滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌し、氷水に徐々に注ぎ、1時間撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥させて3-ニトロ-1,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン-2-オン（3.5 g、収率：52.5%）を得た。ESI-MS: 181.0 [M+1]+。
第二工程：2-クロロ-3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエノ［b］ピリジンの合成
3-ニトロ-1,5,6,7-テトラヒドロ-2H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン-2-オン（2.5 g、13.9 mmol）のアセトニトリル（50 mL）溶液にオキシ塩化リン（6.4 g、41.6 mmol）、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド（1.9 g、7.0 mmol）を加え、混合物を80℃で1時間撹拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を氷水に徐々に注ぎ、30分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～50%］して2-クロロ-3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン（985 mg、収率：36.0%）を得た。ESI-MS: 198.9 [M+1]+。
第三工程：ジエチル 2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン-2-イル）マロン酸エステルの合成
0℃で、2-クロロ-3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン（814 mg、5.1 mmol）のジメチルスルホキシド（10 mL）溶液に水素化ナトリウム（220 mg、5.5 mmol）を加え、混合物を0℃で0.5時間撹拌し、マロン酸ジエチル（840 mg、4.2 mmol）を混合物に加え、反応物を100℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチし、反応液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～30%］してジエチル 2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン-2-イル）マロン酸エステル（409 mg、収率：30.0%）を得た。ESI-MS: 323.0 [M+1]+。
第四工程：エチル 2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン-2-イル）酢酸エステルの合成
ジエチル 2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン-2-イル）マロン酸エステル（409 mg、1.3 mmol）のジメチルスルホキシド（5 mL）の溶液に水（0.91 mL、5.1 mmol）、塩化リチウム（267 mg、6.4 mmol）を加えた。混合物を100℃で24時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～50%］してエチル 2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン-2-イル）酢酸エステル（240 mg、収率：76.0%）を得た。ESI-MS: 251.0 [M+1]+。
第五工程：エチル 2-メチル-2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン-2-イル）プロピオン酸エステルの合成
0℃でエチル 2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン-2-イル）酢酸エステル（240 mg、0.96 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液にヨードメタン（300 mg、2.1 mmol）、18-クラウン-6（26 mg、0.1 mmol）を加え、そして、水素化ナトリウム（88 mg、2.2 mmol）を徐々に加え、混合物を0℃で1時間撹拌し、反応が終了したら、氷水で反応をクエンチし、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～25%］してエチル 2-メチル-2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン-2-イル）プロピオン酸エステル（150 mg、収率：56.0%）を得た。ESI-MS: 279.0 [M+1]+。
第六工程：3,3-ジメチル-3,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタジエノ［b］ピロロ［2,3-e］ピリジン-2（1H）-オンの合成
エチル 2-メチル-2-（3-ニトロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタジエノ［b］ピリジン-2-イル）プロピオン酸エステル（150 mg、0.54 mmol）のエタノール（5mL）の溶液にギ酸アンモニウム（272 mg、4.3 mmol）、10%パラジウム炭素（50 mg）を加え、混合物を90℃で16時間撹拌しながら反応させた。反応が終了したら、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物である3,3-ジメチル-3,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタジエノ［b］ピロロ［2,3-e］ピリジン-2（1H）-オンを得て、そのまま次の反応に用いた。ESI-MS: 203.0 [M+1]+。
第七工程：3,3-ジメチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロシクロペンタジエノ［b］ピロロ［2,3-e］ピリジンの合成
3,3-ジメチル-3,5,6,7-テトラヒドロシクロペンタジエノ［b］ピロロ［2,3-e］ピリジン-2（1H）-オンの粗生成物をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶け、0℃に冷却し、溶液に水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（2 mL、2.5 M）を滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応が終了したら、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が発生されなくなるようにクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を減圧蒸留して3,3-ジメチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロシクロペンタジエノ［b］ピロロ［2,3-e］ピリジンの粗生成物を得た。ESI-MS: 189.0 [M+1]+。
中間体C12：5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）の製造
第一工程：1-（tert-ブチル） 3-エチル 2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）マロン酸エステルの合成
0℃で1-tert-ブチル 3-エチルマロン酸エステル（35.45 g、188.3 mmol）を水素化ナトリウム（6.95 g、173.8 mmol）のテトラヒドロフラン（200 mL）の懸濁溶液に徐々に滴下した。混合物を氷浴下で0.5時間撹拌し、そして2-クロロ-6-メチル-3-ニトロピリジン（25 g、144.8 mmol）を混合物に加えた。反応液を60℃で18時間撹拌し、反応が終了したら、0℃に冷却し、氷水を徐々に加えて反応をクエンチした。混合物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～20%］して1-（tert-ブチル） 3-エチル 2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）マロン酸エステル（41 g、収率：73.3%）を得た。ESI-MS: 325.0 [M+1]+。
第二工程：エチル 2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エステルの合成
トリフルオロ酢酸（100 mL）を1-（tert-ブチル） 3-エチル 2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）マロン酸エステル（41 g、106.2 mmol）に加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応液を減圧蒸留し、粗生成物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～15%］してエチル 2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エステル（22 g、収率：89%）を得た。ESI-MS: 225.0 [M+1]+。
第三工程：エチル 2-（3-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル）酢酸エステルの合成
エチル 2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エステル（22 g、95.4 mmol）のメタノール（150 mL）溶液に10%パラジウム炭素（3.0 g）を加えた。混合物を水素ガスで室温で一晩撹拌し、反応が終了したら、ろ過して減圧蒸留してエチル 2-（3-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル）酢酸エステル（17.5 g、収率：82%）を得た。ESI-MS: 195.0 [M+1]+。
第四工程：5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オンの合成
エチル 2-（3-アミノ-6-メチルピリジン-2-イル）酢酸エステル（17.5 g、78.4 mmol）を塩酸（1 M、100 mL）の溶液に加え、混合物を55℃で5時間撹拌しながら反応させた。反応が終了したら、飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性に調整し、ジクロロメタン：メタノール=10：1である溶媒で数回抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：ジクロロメタン/メタノール：0～10%］して5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（7.8 g、収率：67%）を得た。ESI-MS: 149.0 [M+1]+。
第五工程：5'-メチルスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オンの合成
水素化ナトリウム（674.9 mg、16.8 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）とヘキサメチルリン酸トリアミド（2 mL）に溶け、0℃に冷却し、溶液に5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（1.0 g、6.7 mmol）と1,3-ジヨードプロパン（0.78 mL、6.7 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液を滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応が終了したら、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル：0～30%］して5'-メチルスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オン（260 mg、収率：20%）を得た。ESI-MS: 189.0 [M+1]+。
第六工程：5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）の合成
5'-メチルスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オン（263 mg、1.4 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶け、0℃に冷却し、溶液に水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（1.7 mL、2.5 M）を滴下した。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応が終了したら、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が発生されなくなるようにクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を減圧蒸留して5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）（260 mg、収率：76%）を得た。ESI-MS: 175.0 [M+1]+。
中間体C13：3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2,2-d2の製造
第一工程：エチル 2-メチル-2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）プロピオン酸エステルの合成
0℃でエチル 2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エステル（23 g、102.58 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（250 mL）溶液にヨードメタン（43.68 g、307.7 mmol）、18-クラウン-6（0.39 g、1.47 mmol）を加え、そして水素化ナトリウム（10.3 g、256.4 mmol）を徐々に加え、混合物を0℃で1時間撹拌し、反応が終了したら、氷水で反応をクエンチし、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～25%］してエチル 2-メチル-2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）プロピオン酸エステル（13 g、収率：49.2%）を得た。ESI-MS: 253.0 [M+1]+。
第二工程：3,3,5-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オンの合成
エチル 2-メチル-2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）プロピオン酸エステル（5.9 g、23.4 mmol）のエタノール（100 mL）の溶液に10%パラジウム炭素（300 mg）を加え、混合物を水素ガス雰囲気で2時間撹拌しながら反応させた。反応が終了したら、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を酢酸（50 mL）で溶け、90℃で一晩反応させた。反応が終了したら、減圧蒸留し、3,3,5-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（4.0 g、収率：97%）を得て、そのまま次の反応に用いた。ESI-MS: 163.0 [M+1]+。
第三工程：3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2,2-d2の合成
3,3,5-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（0.6 g、3.4 mmol）をテトラヒドロフラン（25 mL）に溶け、0℃に冷却し、溶液に重水素化水素化アルミニウムリチウム（0.43 g、10.2 mmol）を加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応が終了したら、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が発生されなくなるようにクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を減圧蒸留して粗生成物を得て、高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～25%］して3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2,2-d2（0.49 g、収率：87%）を得た。ESI-MS: 165.0 [M+1]+。
中間体C14：5-メチル-3,3-ジ（メチル-d3）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの製造
第一工程：エチル 2-（メチル-d3）-2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）プロピオン酸エステル-3,3,3-d3の合成
0℃でエチル 2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エステル（4 g、17.84 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30 mL）溶液に重水素化ヨードメタン（19.16 mL、307.73 mmol）、18-クラウン-6（0.47 g、1.78 mmol）を加え、そして水素化ナトリウム（1.78 g、44.60 mmol）を徐々に加え、混合物を0℃で1時間撹拌し、反応が終了したら、氷水で反応をクエンチし、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～25%］してエチル 2-（メチル-d3）-2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）プロピオン酸エステル-3,3,3-d3（3.2 g、収率：91%）を得た。ESI-MS: 259.0 [M+1]+。
第二工程：5-メチル-3,3-ジ（メチル-d3）-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オンの合成
エチル 2-（メチル-d3）-2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）プロピオン酸エステル-3,3,3-d3（1.2 g、4.64 mmol）のエタノール（20 mL）の溶液にギ酸アンモニウム（3.4 g、53.7 mmol）、10%パラジウム炭素（300 mg）を加え、混合物を90℃で2時間撹拌しながら反応させた。反応が終了したら、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、5-メチル-3,3-ジ（メチル-d3）-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（0.75 g、収率：88.6%）を得て、そのまま次の反応に用いた。ESI-MS: 183.0 [M+1]+。
第三工程：5-メチル-3,3-ジ（メチル-d3）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジンの合成
5-メチル-3,3-ジ（メチル-d3）-1,3-ジヒドロ-2H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-2-オン（750 mg、4.12 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶け、0℃に冷却し、溶液に水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（2 mL、2.5 M）を滴下した。混合物を50℃で3時間撹拌した。反応が終了したら、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が発生されなくなるようにクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を減圧蒸留して5-メチル-3,3-ジ（メチル-d3）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（692 mg、収率：89.9%）を得た。ESI-MS: 169.0 [M+1]+。
中間体C15：5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）の製造
第一工程：エチル 1-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボン酸エステルの合成
エチル 2-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）酢酸エステル（4.9 g、21.8 mmol）をジメチルスルホキシド（30 mL）に溶け、そしてジフェニル（ビニル）スルホニウムトリフルオロメタンスルホン酸塩（7.92 g、21.8 mmol）を加え、室温で10分間撹拌し、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド［1,2-a］アゼピン（9.8 mL、65.6 mmol）を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（100 mL）、飽和食塩水（100 mL）で分層した。有機相を濃縮し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル/酢酸エチル=3/1］してエチル 1-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボン酸エステル（5.2 g、95%）を得た。ESI-MS: 251.0 [M+1]+。
第二工程：5'-メチルスピロ（シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オンの合成
エチル 1-（6-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル）シクロプロパン-1-カルボン酸エステル（5.2 g、20.8 mmol）をエタノール（100 mL）に溶け、パラジウム/炭素（500 mg）を加え、反応液を水素雰囲気で室温で3時間撹拌した後、反応に濃塩酸（1 mL）を加え、18時間加熱撹拌し、反応を終了させた。反応液を珪藻土でろ過して濃縮し、残留物を酢酸エチル（50 mL）、飽和食塩水（50 mL）で分層し、有機相を飽和食塩水で（50 mL）洗浄した。得られた有機相を濃縮し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル/酢酸エチル=1/1］して5'-メチルスピロ（シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オン（3.5 g、収率：96%）を得た。ESI-MS: 175.0 [M+1]+。
第三工程：5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）の合成
5'-メチルスピロ（シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オン（3.0 g、17.2 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶け、反応液に水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（17.0 mL、42.5 mmol）を加え、反応液を窒素ガス保護で60℃で2時間撹拌し、反応を終了させた。反応液を硫酸ナトリウム十水和物で徐々にクエンチし、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル/酢酸エチル=3/1］して5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロプロパン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）（1.0 g、収率：36%）を得た。ESI-MS: 161.0 [M+1]+。
中間体C16：3,3-ジフルオロ-5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）の製造
第一工程：N-（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-ホルムアミドの合成
2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-アミン（5.0 g、26.73 mmol）、3,3-ジフルオロシクロブタン-1-カルボン酸（4.37 g、32.08 mmol）、1-メチルイミダゾール（6.58 g、80.2 mmol）をアセトニトリル（150 mL）に溶け、N,N,N',N'-テトラメチルクロロホルムアミジンヘキサフルオロリン酸塩（9.00 g、32.08 mmol）を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応が終了したら、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル：0～30%］してN-（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-ホルムアミド（7.8 g、収率：95%）を得た。ESI-MS: 304.8 [M+1]+。
第二工程：N-（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）-3,3-ジフルオロ-N-（4-メトキシベンジル）シクロブタン-1-ホルムアミドの合成
N-（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）-3,3-ジフルオロシクロブタン-1-ホルムアミド（3.0 g、9.8 mmol）のアセトニトリル（50 mL）溶液に1-（クロロメチル）-4-メトキシベンゼン（2.01 mL、14.75 mmol）と炭酸カリウム（4.08 g、29.5 mmol）を加えた。混合物を90℃で18時間撹拌しながら反応させ、反応が終了したら、ろ過して減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル：0～25%］してN-（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）-3,3-ジフルオロ-N-（4-メトキシベンジル）シクロブタン-1-ホルムアミド（3.8 g、収率：90%）を得た。ESI-MS: 425.0 [M+1]+。
第三工程：3,3-ジフルオロ-1'-（4-メトキシベンジル）-5'-メチルスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オンの合成
N-（2-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル）-3,3-ジフルオロ-N-（4-メトキシベンジル）シクロブタン-1-ホルムアミド（3.2 g、7.5 mmol）のジオキサン（50 mL）溶液に［1,3-ビス（2,6-ジイソプロピルフェニル）イミダゾール-2-イリデン］（3-クロロピリジン）パラジウムジクロリド（512 mg、0.7 mmol）、ナトリウムtert-ブトキシド（1.45 g、15.0 mmol）を加え、混合物を窒素ガス保護で100℃で5時間撹拌しながら反応させた。反応が終了したら、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル：0～30%］して3,3-ジフルオロ-1'-（4-メトキシベンジル）-5'-メチルスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オン（2.0 g、収率：77%）を得た。ESI-MS: 345.0 [M+1]+。
第四工程：3,3-ジフルオロ-5'-メチルスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オンの合成
3,3-ジフルオロ-1'-（4-メトキシベンジル）-5'-メチルスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オン（1.8 g、5.2 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶け、溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（3.5 mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が終了したら、粗生成物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、減圧蒸留し、粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル：0～50%］して3,3-ジフルオロ-5'-メチルスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オン（1.1 g、収率：93%）を得た。ESI-MS: 225.0 [M+1]+。
第五工程：3,3-ジフルオロ-5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）の合成
3,3-ジフルオロ-5'-メチルスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）-2'（1'H）-オン（250 mg、1.1 mmol）をテトラヒドロフラン（20 mL）に溶け、0℃に冷却し、溶液に水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（1.3 mL、2.5 M）を滴下した。混合物を50℃で2時間撹拌した。反応が終了したら、反応液を硫酸ナトリウム十水和物で泡が発生されなくなるようにクエンチした。混合物をろ過し、ろ液を減圧蒸留して3,3-ジフルオロ-5'-メチル-1',2'-ジヒドロスピロ（シクロブタン-1,3'-ピロロ［3,2-b］ピリジン）（250 mg、収率：100%）を得た。ESI-MS: 211.0 [M+1]+。
中間体C17：5,6-ジフルオロ-3,3-ジメチルジヒドロインドールの製造
第一工程：5,6-ジフルオロ-3,3-ジメチルジヒドロインドール-2-オンの合成
-78℃で、5,6-ジフルオロジヒドロインドール-2-オン（5.0 g、29.5 mmol）と塩化リチウム（6.2 g、148 mmol）のテトラヒドロフラン（100 mL）の懸濁液に、2.5 Mのn-ブチルリチウム溶液（59.2 mL、148 mmol）を徐々に滴下した。反応を-78℃で30分間撹拌し、そしてヨードメタン（21.0 g、148 mmol）を加えた。反応を-78℃で30分間撹拌し続け、そして室温で2時間撹拌した。酢酸エチルと水で分層した。有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル/酢酸エチル=5：1］して5,6-ジフルオロ-3,3-ジメチルジヒドロインドール-2-オン（3.6 g、収率：61%）を得た。ESI-MS: 198.0 [M+1]+。
第二工程：5,6-ジフルオロ-3,3-ジメチルジヒドロインドールの合成
5,6-ジフルオロ-3,3-ジメチルジヒドロインドール-2-オン（3.6 g、18 mmol）のテトラヒドロフラン（80 mL）溶液に、2.5 Mの水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液（28.8 mL、72 mmol）を加えた。50℃で3時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を加えてクエンチし、ろ過した。有機相を濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル/酢酸エチル=3：1］して5,6-ジフルオロ-3,3-ジメチルジヒドロインドール（1.8 g、収率：54%）を得た。ESI-MS: 184.0 [M+1]+。
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.03 (dd, J = 10.4, 8.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 1.20 (s, 6H)。
中間体D1：イソプロピル 2-クロロ-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
室温で、イソプロピル 2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボン酸エステル（147.8 mg、0.63 mmol）をイソプロパノール（5 mL）に溶け、3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（85.0 mg、0.52 mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（101.6 mg、0.77 mmol）を順に加えた。反応液をマイクロ波により100℃で16時間撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル：酢酸エチル=4：1］してイソプロピル 2-クロロ-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（100 mg、収率：49.2%）を得た。ESI-MS: 361.0 [M+1]+。
中間体D2～D19の製造は、中間体D1の製造方法を参照して製造して得た：
中間体E1：イソプロピル 2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 2-クロロ-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（100 mg、0.26 mmol）、N1-（2-（ジメチルアミノ）エチル）-5-メトキシ-N1-メチル-2-ニトロフェニル-1,4-ジアミン（70 mg、0.26 mmol）、1,1'-ビナフチル-2,2'-ビスジフェニルホスフィン（51 mg、0.08 mmol）、酢酸パラジウム（9.3 mg、0.04 mmol）と炭酸セシウム（135.3 mg、0.4 mmol）をジオキサン（25 mL）に溶け、反応液を窒素ガス保護で120℃で2時間撹拌し、反応を終了させた。反応液を珪藻土でろ過した。得られたろ液を濃縮し、残留物を高速シリカゲルカラムにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してイソプロピル 2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（72 mg、収率：43%）を得た。ESI-MS: 593.4 [M+1]+。
中間体E2～E20の製造は、中間体E1の製造方法を参照して製造して得た：
中間体E21-1：イソプロピル 2-（（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロアニリン（103 mg、0.55 mmol）の1,4-ジオキサン（20 mL）溶液にイソプロピル 2-クロロ-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（200 mg、0.55 mmol）とp-トルエンスルホン酸一水和物（95.4 mg、0.55 mmol）を加えた。反応を120℃で5時間撹拌した。ジクロロメタンと水で分層した。有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離してイソプロピル 2-（（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（212 mg、収率：73.4%）を得た。ESI-MS: 511.2 [M+1]+。
中間体E23-1～E37-1の製造は、中間体E21-1の製造方法を参照して製造して得た：
中間体E21：イソプロピル （R）-2-（（4-（3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 2-（（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（100 mg、0.20 mmol）の1,4-ジオキサン（30 mL）溶液に（R）-N,N-ジメチルピロリジン-3-アミン（33.6 mg、0.29 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（50.6 mg、0.40 mmol）を加えた。反応を120℃で18時間撹拌した。ジクロロメタンと水で分層した。有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してイソプロピル （R）-2-（（4-（3-（ジメチルアミノ）ピロリジン-1-イル）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（120 mg、収率：95%）を得た。ESI-MS: 605.3 [M+1]+。
中間体E22～E77の製造は、中間体E21の製造方法を参照して製造して得た：
中間体E78：イソプロピル 4-（3,3-ジメチル-5-（プロパン-1-イン-1-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（300 mg、0.45 mmol）、プロピン（9 mL、1 M、9 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（103 mg、0.09 mmol）とCuI（17 mg、0.09 mmol）を10 mLのトリエチルアミンとテトラヒドロフラン（5：1）の混合溶液に溶けた。反応液を窒素ガス保護で室温で18時間撹拌し、反応を終了させた。反応液を珪藻土でろ過した。得られたろ液を濃縮し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してイソプロピル 4-（3,3-ジメチル-5-（プロパン-1-イン-1-イル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（220 mg、収率：79.5%）を得た。ESI-MS: 617.3 [M+1]+。
中間体E79～E88の製造は、中間体E78の製造方法を参照して製造して得た：
中間体E89：イソプロピル 4-（3,3-ジメチル-5-ビニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（100 mg、0.15 mmol）、2-ビニル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン（46.8 mg、0.3 mmol）、炭酸ナトリウム（48 mg、0.45 mmol）、酢酸パラジウム（4 mg、0.02 mmol）とトリフェニルホスフィン（8 mg、0.3 mmol）をエチレングリコールジメチルエーテル（5 mL）と水（1 mL）に溶け、反応液を窒素ガス保護で90℃で18時間撹拌し、反応を終了させた。反応液を珪藻土でろ過した。得られたろ液を濃縮し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してイソプロピル 4-（3,3-ジメチル-5-ビニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（66 mg、収率：73.3%）を得た。ESI-MS: 605.3 [M+1]+。
中間体E90の製造は、中間体E89の製造方法を参照して製造して得た：
中間体E91：イソプロピル 4-（5-シアノ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（100 mg、0.15 mmol）、シアン化亜鉛（35.7 mg、0.3 mmol）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（17.6 mg、0.015 mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）と水（1 mL）に溶け、反応液を窒素ガス保護で90℃で2時間撹拌し、反応を終了させた。反応液を珪藻土でろ過した。得られたろ液を濃縮し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してイソプロピル 4-（5-シアノ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（82 mg、収率：89.3%）を得た。ESI-MS: 604.2 [M+1]+。
中間体E92：イソプロピル 4-（5-（アゼチジン-1-イル）-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（100 mg、0.15 mmol）、アゼチジン（100 mg、1.7 mmol）、1,1'-ビナフチル-2,2'-ビスジフェニルホスフィン（37.8 mg、0.06 mmol）、酢酸パラジウム（6.8 mg、0.03 mmol）と炭酸セシウム（99 mg、0.3 mmol）をジオキサン（12 mL）に溶け、反応液を窒素ガス保護で120℃で2時間撹拌し、反応を終了させた。反応液を珪藻土でろ過した。得られたろ液を濃縮し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してイソプロピル 4-（5-（アゼチジン-1-イル）-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（52 mg、収率：53.9%）を得た。ESI-MS: 634.5 [M+1]+。
中間体E93-1：イソプロピル 2-（（4-（（2-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 2-（（4-フルオロ-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（400 mg、0.78 mmol）の1,4-ジオキサン（30 mL）溶液に2-（メチルアミノ）エタン-1-オール（0.10 mL、1.18 mmol）とジイソプロピルエチルアミン（0.26 mL、1.57 mmol）を加えた。反応を120℃で18時間撹拌した。ジクロロメタンと水で分層した。有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してイソプロピル 2-（（4-（（2-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（120 mg、収率：95%）を得た。ESI-MS: 566.3 [M+1]+。
中間体E95-1～E97-1、E99-1の製造は、中間体E93-1の製造方法を参照して製造して得た：
中間体E93-2：イソプロピル 2-（（2-メトキシ-4-（メチル（2-（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）アミノ）-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 2-（（4-（（2-ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（410 mg、0.73 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液、0℃に冷却し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.36 mL、2.18 mmol）とメタンスルホニルクロリド（0.07 mL、0.87 mmol）を加えた。反応液を0℃で0.5時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してイソプロピル 2-（（2-メトキシ-4-（メチル（2-（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）アミノ）-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（470 mg、収率：89%）を得た。ESI-MS: 644.3 [M+1]+。
中間体E95-2～E97-2、E99-2の製造は、中間体E93-2の製造方法を参照して製造して得た：
中間体E93：イソプロピル 2-（（2-メトキシ-4-（メチル（2-（ピロリジン-1-イル）エチル）アミノ）-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 2-（（2-メトキシ-4-（メチル（2-（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）アミノ）-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（1.0 g、4.5 mmol）のアセトニトリル（30 mL）溶液に、ピロリジン（0.03 mL、0.37 mmol）と炭酸カリウム（1.2 g、9.0 mmol）を加えた。反応液を50℃で18時間撹拌した。溶媒を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してイソプロピル 2-（（2-メトキシ-4-（メチル（2-（ピロリジン-1-イル）エチル）アミノ）-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（40 mg、収率：31.7%）を得た。ESI-MS: 310.3 [M/2+1]+。
中間体E94～E100の製造は、中間体E93の製造方法を参照して製造して得た：
中間体F1：イソプロピル 2-（（5-アミノ-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（72 mg、0.11 mmol）のメタノール（20 mL）溶液に10%パラジウム炭素（10 mg）を加えた。反応を室温で0.5時間撹拌し、ろ過し、濃縮した後、イソプロピル 2-（（5-アミノ-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（65 mg、収率：86.3%）を得た。ESI-MS: 563.3 [M+1]+。
中間体F2：イソプロピル 2-（（5-アミノ-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-イソプロポキシフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-イソプロポキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（129 mg、0.21 mmol）のメタノール/水混合溶液［メタノール：水（v/v）=2：1］（30 mL）に鉄粉（104 mg、1.87 mmol）および塩化アンモニウム（101 mg、1.87 mmol）を加えた。反応液を100℃で1時間撹拌し、ろ過した。得られた溶液を酢酸エチルと水で分層し、有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、イソプロピル 2-（（5-アミノ-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-イソプロポキシフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（92 mg、収率：74.6%）を得た。ESI-MS: 591.4 [M+1]+。
中間体F3～F93の製造は、中間体F1またはF2の製造方法を参照して製造して得た：
中間体G1：イソプロピル 2-（（5-アクリルアミド-4-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 2-（（5-アミノ-4-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（120 mg、0.19 mmol）を無水アセトニトリル/水（3 mL/1 mL）に溶けた。溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（71.7 mg、0.56 mmol）を加えた。反応液に0℃でアクリロイルクロリド（33.5 mg、0.37 mmol）を加えた。30分間撹拌した後、ジクロロメタンと水で分層し、有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィーにより分離［40～50%アセトニトリル/水］してイソプロピル 2-（（5-アクリルアミド-4-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（110 mg、収率：64.3%）を得た。ESI-MS: 703.4 [M+1]+。
中間体G2～G5の製造は、中間体G1の製造方法を参照して製造して得た：
二、具体的な実施例の製造
実施例1：イソプロピル 2-（（5-アクリルアミド-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 2-（（5-アミノ-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（65 mg、0.1 mmol、1 eq.）をアセトニトリル/水（3 mL/1 mL）に溶けた。溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（20 mg、0.15 mmol、1.5 eq.）を加えた。反応液に0℃でアクリロイルクロリド（12 mg、0.13 mmol、1.3 eq.）を加えた。反応液を0℃で10分間撹拌した。濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィーにより分離［40～50%アセトニトリル/水］してイソプロピル 2-（（5-アクリルアミド-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（7.2 mg、収率：11.2%）を得た。ESI-MS: 617.4 [M+1]+。
1HNMR(MeOH-d4) δ 8.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.11 (d,J = 8.2Hz, 1H), 6.92 - 6.79 (m, 2H), 6.53 - 6.39 (m, 1H), 6.26 (dd,J = 17.0, 1.9Hz, 1H), 5.70 (dd,J = 10.1, 1.9Hz, 1H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.95 (t,J = 6.0Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.37 (d,J = 6.0Hz, 5H), 2.20 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.05 (d,J = 6.2Hz, 6H)。
以下の実施例の製造は、実施例1の製造方法を参照して製造して得た。そのうち、実施例60～62は、キラル分割により分離して得た。分割条件：キラルカラム：ICカラム、カラム温度：40℃、移動相：n-ヘキサン（0.1%ジエチルアミン）：エタノール（0.1%ジエチルアミン）=50：50または60：40、流速：1 mL/min。
前記実施例で製造して得られた化合物の核磁気データは、以下の通りである。
実施例9：イソプロピル 2-（（5-アクリルアミド-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（5-エチニル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
第一工程：エチル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（メチルチオ）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの合成
5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン（800 mg、3.5 mmol、1 eq.）とエチル 4-クロロ-2-（メチルチオ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（819 mg、3.5 mmol、1 eq.）をN,N-ジメチルホルムアミド（10 mL）に溶けた。反応液に0℃で水素化ナトリウム（253.66 mg、10.6 mmol、3 eq.）を加えた。反応を室温で1時間撹拌した。酢酸エチルと水で分層し、有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル：酢酸エチル=4：1］してエチル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（メチルチオ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（660 mg、収率：44%）を得た。ESI-MS: 423.0, 425.0 [M+1]+。
第二工程：4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（メチルチオ）ピリミジン-5-カルボン酸の合成
エチル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（メチルチオ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（660 mg、1.6 mmol、1 eq.）と水酸化リチウム（382 mg、7.8 mmol、5 eq.）をメタノール/水/テトラヒドロフラン（3 mL/3 mL/6 mL）に溶けた。反応液を室温で一晩撹拌した。反応液を1 Nの塩酸溶液で酸性に調整した後、ジクロロメタンで抽出し、有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（メチルチオ）ピリミジン-5-カルボン酸（440 mg、収率：71%）を得た。ESI-MS: 395.1, 397.1 [M+1]+。
第三工程：イソプロピル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（メチルチオ）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの合成
4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（メチルチオ）ピリミジン-5-カルボン酸（440 mg、1.1 mmol）のジクロロメタン（15 mL）にN,N-ジメチルホルムアミド（0.05 mL、0.68 mmol）とオキサリルクロリ（0.20 mL、2.28 mmol）を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、前記反応液にイソプロパノール（6 mL）を加え、60℃に加熱して1時間撹拌した。酢酸エチルと水で分層し、有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル：酢酸エチル=3：1］してイソプロピル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（メチルチオ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（200 mg、収率：40%）を得た。ESI-MS: 437.0, 439.0 [M+1]+。
第四工程：イソプロピル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（メチルスルホニル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの合成
イソプロピル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（メチルチオ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（200 mg、0.46 mmol、1 eq.）をテトラヒドロフラン/水（6 mL/0.6 mL）に入れた溶液に過硫酸水素カリウム（562 mg、0.92 mmol、2 eq.）を加え、反応液を室温で3時間撹拌した。酢酸エチルと水で分層し、有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル：酢酸エチル=5：1］してイソプロピル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（メチルスルホニル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（42 mg、収率：20%）を得た。ESI-MS: 469.1, 471.1 [M+1]+。
第五工程：イソプロピル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの合成
イソプロピル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（メチルスルホニル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（42 mg、0.09 mmol、1 eq.）とN-（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）ホルムアミド（32 mg、0.11 mmol、1.2 eq.）をN,N-ジメチルアセトアミド（5 mL）に溶けた。反応液に0℃で水素化ナトリウム（25 mg、0.61 mmol、3 eq.）を加えた。反応を室温で1時間撹拌した。水を加え、0.5時間撹拌し続けた。酢酸エチルと水で分層し、有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［石油エーテル：酢酸エチル=4：1］してイソプロピル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（46 mg、収率：78%）を得た。ESI-MS: 657.3, 659.3 [M+1]+。
第六工程：イソプロピル 4-（3,3-ジメチル-5-（（トリメチルシリル）エチニル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの合成
イソプロピル 4-（5-ブロモ-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（46 mg、0.07 mmol、1 eq.）、トリメチルシリルアセチレン（21 mg、0.21 mmol、3 eq.）、トリエチルアミン（21 mg、0.21 mmol、3 eq.）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（21 mg、0.28 mmol、0.4 eq.）とヨウ化第一銅（5 mg、0.28 mmol、0.4 eq.）をテトラヒドロフラン（6 mL）に溶け、反応液を窒素ガス保護で室温で3時間撹拌し、反応を終了させた。反応液を珪藻土でろ過した。得られたろ液を濃縮し、残留物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離［ジクロロメタン：メタノール=10：1］してイソプロピル 4-（3,3-ジメチル-5-（（トリメチルシリル）エチニル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（36 mg、収率：76.21%）を得た。ESI-MS: 675.3 [M+1]+。
第七工程：イソプロピル 2-（（5-アミノ-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（3,3-ジメチル-5-（（トリメチルシリル）エチニル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの合成
イソプロピル 4-（3,3-ジメチル-5-（（トリメチルシリル）エチニル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）-2-（（4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシ-5-ニトロフェニル）アミノ）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（36 mg、0.05 mmol、1 eq.）のエタノール/水（3 mL/3 mL）の懸濁液に鉄粉（30 mg、0.53 mmol、10 eq.）と塩化アンモニウム（29 mg、0.53 mmol、10 eq.）を加えた。反応を95℃で2時間撹拌しながら還流した。ジクロロメタンと水で分層し、有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、イソプロピル 2-（（5-アミノ-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（3,3-ジメチル-5-（（トリメチルシリル）エチニル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（30 mg、収率：73.17%）を得た。ESI-MS: 645.4 [M+1]+。
第八工程：イソプロピル 2-（（5-アクリルアミド-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（5-エチニル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの合成
イソプロピル 2-（（5-アミノ-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（3,3-ジメチル-5-（（トリメチルシリル）エチニル）-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（30 mg、0.05 mmol、1 eq.）を無水アセトニトリル/水（3 mL/3 mL）に溶けた。溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（31 mg、0.25 mmol、5 eq.）を加えた。反応液に0℃でアクリロイルクロリド（9 mg、0.1 mmol、2 eq.）を加えた。30分間撹拌した後、反応液に炭酸カリウム（35 mg、0.25 mmol、5 eq.）とエタノール（3 mL）を加え、前記反応液を室温で30分間撹拌した。ジクロロメタンと水で分層し、有機相を順に水と飽和塩化ナトリウムで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後、逆相カラムクロマトグラフィーにより分離［40～50%アセトニトリル/水］してイソプロピル 2-（（5-アクリルアミド-4-（（2-（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（5-エチニル-3,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（7.6 mg、収率：24%）を得た。ESI-MS: 627.3 [M+1]+。
1HNMR (DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.83 - 8.57 (m, 3H), 7.19 (t, J = 14.6 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.41 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 16.9, 2.2 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.93 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.30 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.28 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。
実施例15：イソプロピル 2-（（5-アクリルアミド-2-メトキシ-4-（メチル（2-（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステルの製造
イソプロピル 2-（（5-アクリルアミド-4-（（2-（（tert-ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）-2-メトキシフェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（110 mg、0.16 mmol）を無水ジクロロメタン（5 mL）に溶けた。溶液にトリフルオロ酢酸（1 mL）を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。減圧蒸留して溶媒を除去し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより分離してイソプロピル 2-（（5-アクリルアミド-2-メトキシ-4-（メチル（2-（メチルアミノ）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）-4-（3,3,5-トリメチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ［3,2-b］ピリジン-1-イル）ピリミジン-5-カルボン酸エステル（19.1 mg、収率：19.0%）を得た。ESI-MS: 603.4 [M+1]+。
1HNMR(DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.55 (d,J = 10.6Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.82 (d,J = 8.3Hz, 1H), 6.55 (dd,J = 16.9, 10.1Hz, 1H), 6.22 (dd,J = 17.0, 2.2Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.1, 2.2Hz, 1H), 4.92 (p,J = 6.2Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.88 - 2.81 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (t,J = 5.4Hz, 2H), 2.36 (d,J = 17.4Hz, 6H), 1.26 (s, 6H), 1.12 (d,J = 6.3Hz, 6H)。
以下の実施例の製造は、実施例15の製造方法を参照して製造して得た：
前記実施例で製造して得られた化合物の核磁気データは、以下の通りである。
生物学的測定・評価
（細胞増殖実験）
（一）試薬および消耗品
ウシ胎児血清FBS（GBICO、Cat#10099-141）、
CellTiter-Glo（登録商標）発光法による細胞活性検出の試薬キット（Promega、Cat#G7572）、黒色透明フラットベース96ウェルプレート（Corning（登録商標）、Cat#3603）。
（二）機器
SpectraMaxマルチラベルマイクロウェルプレート検出計MD、2104-0010A、
二酸化炭素インキュベータ、Thermo Scientific 3100シリーズ、
生物学的安全キャビネット、Thermo Scientific、1300シリーズA2型、
倒立顕微鏡、Olympus、CKX41SF、
SIEMENS冷蔵庫KK25E76TI。
（三）細胞株および培養条件

（四）実験工程
1、細胞培養および接種：
（1）対数増殖期の細胞を収穫し、血小板カウンタで細胞をカウントした。細胞活性が90%以上となるように、トリパンブルー排除法で細胞活性を検出した。
（2）必要とする最終密度となるように、細胞濃度を調整し、90 μL細胞懸濁液を96ウェルプレートに加えた。
（3）96ウェルプレートにおいて、細胞を37℃、5%CO2および95%湿度で一晩インキュベートした。
2、T0基準データ：
（1）細胞が入ったT0プレートの各ウエルに10 μLのPBSを加えた。
（2）CTG試薬を解凍して、細胞プレートを室温まで30分間平衡させた。
（3）各ウエルに同じ体積のCTG溶液を加えた。
（4）細胞が溶解されるように、オービタルシェーカーで5分間振動した。
（5）蛍光シグナルが安定化されるように、細胞プレートを室温で20分間静置した。
（6）T0蛍光シグナル値を読み取った。
3、化合物の希釈および添加
（1）化合物情報表に従って、対応する体積のDMSOを対応する化合物粉末に加えて、10 mMの原液を製造した。
（2）1000倍、3.16倍希釈した化合物溶液を用意した。
（3）1000×希釈した化合物溶液をPBSで100倍希釈して10倍の化合物溶液を製造し、最高濃度が10 μMで、9種類の濃度であり、3.16倍希釈し、接種される96ウェルプレートの各ウエルに10 μLの薬物溶液を加え、細胞を接種した。各化合物の濃度につきウエルを3つずつ設け、DMSOの最終濃度が0.1%である。
（4）細胞を薬物が入った96ウェルプレートに入れ、温度37℃、5%CO2および95%湿度で、引き続き72時間培養し、次いでCTG分析を行った。
4、蛍光シグナルの読取り
（1）CTG試薬を解凍して、細胞プレートを室温まで30分間平衡させた。
（2）各ウエルに同じ体積のCTG溶液を加えた。
（3）細胞が溶解されるように、オービタルシェーカーで5分間振動した。
（4）蛍光シグナルが安定されるように、細胞プレートを室温で20分間静置した。
（5）蛍光値を読み取った。
5、データの処理
GraphPad Prism 7.0ソフトウエアでデータを分析し、非線形S曲線回帰でデータをフィッティングして用量効果曲線を取得し、そしてこれによってIC50値（単位：nM）を算出し、具体的な実験結果は表1に示されている。
細胞生存率（%）=（Lum被験薬-Lum培養液対照）/（Lum細胞対照-Lum培養液対照）×100%。
具体的な実施例にかかる化合物の生物活性データによると、本発明の一連の化合物は、細胞レベルでEGFRエキソン20の挿入、欠失または他の変異に対して強い阻害作用を有するとともに、EGFR WTに対する選択性が10倍以上に達し、一部の実施例の化合物は20倍以上もの選択性を得て、陽性化合物の5倍未満の選択性に比べて、本発明の一連の化合物は、より高い選択性が得られ、より良い開発の見込みを有する。
本発明にかかるすべての文献は、各文献がそれぞれ単独で参考として引用されるように、本願において参考として引用されている。また、本発明の前記開示内容を読んだ後、当業者は本発明に対して様々な変動や修正を行うことができ、これらの等価形態のものは同様に、本願に添付された特許請求の範囲に含まれると理解すべきである。
さらに、本願発明は次の態様を含む。
［態様１］
式（I）：
（式中、
XはCHまたはNであり、Y 1 とY 2 はそれぞれ独立してCHまたはNであり、ZはCR 11 またはNであり、
R 1 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C 0-8 アルキル-SF 5 、-C 0-8 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-8 アルキル-O-R 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-8 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、あるいは、R 1 および隣接するR 10 は、それらと直接連結する部分とともにC 3-12 シクロアルキル基または3-12員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-10 アルキル基、重水素置換C 1-10 アルキル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C 0-8 アルキル-SF 5 、-C 0-8 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-8 アルキル-O-R 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-8 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R 2a とR 2b は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、あるいは、R 2a とR 2b は、それらと直接連結する炭素原子とともにC 3-6 シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-10 アルキル基、重水素置換C 1-10 アルキル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C 0-8 アルキル-SF 5 、-C 0-8 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-8 アルキル-O-R 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-8 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R 3a とR 3b は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
R 4 は、水素、重水素、C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C 1-10 アルキル基、C 1-10 アルコキシ基、C 3-12 シクロアルキル基、C 3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C 6-10 アリール基、C 6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R 5 は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-10 アルキル基、ハロゲン置換C 1-10 アルキル基、重水素置換C 1-10 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 3-6 シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R 6 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-10 アルキル基、ハロゲン置換C 1-10 アルキル基、重水素置換C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C 0-8 アルキル-SF 5 、-C 0-8 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-8 アルキル-O-R 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-8 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、
R 7 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-10 アルキル基、ハロゲン置換C 1-10 アルキル基、重水素置換C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C 0-8 アルキル-SF 5 、-C 0-8 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-8 アルキル-O-R 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-8 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、
R 8 とR 9 は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-10 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 3-6 シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、あるいは、R 8 とR 9 は、それらと直接連結する窒素原子とともに3-12員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-10 アルキル基、重水素置換C 1-10 アルキル基、C 1-10 アルコキシ基、C 3-12 シクロアルキル基、C 3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C 6-10 アリール基、C 6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R 6 、R 7 またはR 9 のうちの1つとR 5 は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、R 6 、R 7 またはR 9 のうちの他の2つは上記に定義された通りであり、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-10 アルキル基、ハロゲン置換C 1-10 アルキル基、重水素置換C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C 0-8 アルキル-SF 5 、-C 0-8 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-8 アルキル-O-R 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-8 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R 7 とR 8 は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-10 アルキル基、ハロゲン置換C 1-10 アルキル基、重水素置換C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、=O、-C 0-8 アルキル-SF 5 、-C 0-8 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-8 アルキル-O-R 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-8 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、
は以下の構造であり：
、
ここで、R 8 は、上記に定義された通りであり、
各R 10 は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-10 アルキル基、ハロゲン置換C 1-10 アルキル基、重水素置換C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C 0-8 アルキル-SF 5 、-C 0-8 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-8 アルキル-O-R 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-8 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、あるいは、m=2の場合、2つのR 10 は、それらと直接連結する部分とともにC 3-12 シクロアルキル基または3-12員複素環基を形成しており、
R 11 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-10 アルキル基、ハロゲン置換C 1-10 アルキル基、重水素置換C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、-C 0-8 アルキル-SF 5 、-C 0-8 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-8 アルキル-O-R 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-8 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-8 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-8 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-8 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、
各R 12 は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基および-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C 1-10 アルキル基、C 1-10 アルコキシ基、C 3-12 シクロアルキル基、C 3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C 6-10 アリール基、C 6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R 13 は、それぞれ独立して水素、重水素、C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基および5-10員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、C 1-10 アルキル基、C 1-10 アルコキシ基、C 3-12 シクロアルキル基、C 3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C 6-10 アリール基、C 6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R 14 は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-10 アルキル基、C 1-10 アルコキシ基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、C 3-12 シクロアルキル基、C 3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C 6-10 アリール基、C 6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C 1-10 アルキル基、C 1-10 アルコキシ基、C 3-12 シクロアルキル基、C 3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C 6-10 アリール基、C 6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基および-C 0-8 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R 15 とR 16 は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-10 アルコキシ基、C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、C 3-12 シクロアルキル基、3-12員複素環基、C 6-10 アリール基、5-10員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC 1-10 アルキルアミノ基、ジC 1-10 アルキルアミノ基およびC 1-10 アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-10 アルキル基、重水素置換C 1-10 アルキル基、C 1-10 アルコキシ基、C 3-12 シクロアルキル基、C 3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C 6-10 アリール基、C 6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC 1-10 アルキルアミノ基、ジC 1-10 アルキルアミノ基およびC 1-10 アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R 15 とR 16 は、それらと直接連結する窒素原子とともに5-10員複素環基または5-10員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C 1-10 アルキル基、C 2-10 アルケニル基、C 2-10 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-10 アルキル基、重水素置換C 1-10 アルキル基、C 1-10 アルコキシ基、C 3-12 シクロアルキル基、C 3-12 シクロアルコキシ基、3-12員複素環基、3-12員複素環オキシ基、C 6-10 アリール基、C 6-10 アリールオキシ基、5-10員ヘテロアリール基、5-10員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC 1-10 アルキルアミノ基、ジC 1-10 アルキルアミノ基およびC 1-10 アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
mは0、1または2であり、
nは0、1または2であり、および
各rはそれぞれ独立して0、1または2である）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様２］
ZはCR 11 またはNであり、
R 1 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C 0-4 アルキル-SF 5 、-C 0-4 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-4 アルキル-O-R 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-4 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、あるいは、R 1 および隣接するR 10 は、それらと直接連結する部分とともにC 3-6 シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C 0-4 アルキル-SF 5 、-C 0-4 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-4 アルキル-O-R 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-4 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R 2a とR 2b は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、あるいは、R 2a とR 2b は、それらと直接連結する炭素原子とともにC 3-6 シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C 0-4 アルキル-SF 5 、-C 0-4 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-4 アルキル-O-R 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-4 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R 3a とR 3b は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、
R 4 は、水素、重水素、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 3-6 シクロアルキル基、C 3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C 6-8 アリール基、C 6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R 5 は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 3-6 シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R 6 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C 0-4 アルキル-SF 5 、-C 0-4 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-4 アルキル-O-R 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-4 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、
R 7 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C 0-4 アルキル-SF 5 、-C 0-4 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-4 アルキル-O-R 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-4 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、
R 8 とR 9 は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 3-6 シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、あるいは、R 8 とR 9 は、それらと直接連結する窒素原子とともに3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 3-6 シクロアルキル基、C 3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C 6-8 アリール基、C 6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R 6 、R 7 またはR 9 のうちの1つとR 5 は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、R 6 、R 7 またはR 9 のうちの他の2つは上記に定義された通りであり、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C 0-4 アルキル-SF 5 、-C 0-4 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-4 アルキル-O-R 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-4 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R 7 とR 8 は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-C 0-4 アルキル-SF 5 、-C 0-4 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-4 アルキル-O-R 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-4 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、
は以下の構造であり：
、
ここで、R 8 は、上記に定義された通りであり、
各R 10 は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C 0-4 アルキル-SF 5 、-C 0-4 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-4 アルキル-O-R 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-4 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、あるいは、m=2の場合、2つのR 10 は、それらと直接連結する部分とともにC 3-6 シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、
R 11 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、ニトロ基、アジド基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-C 0-4 アルキル-SF 5 、-C 0-4 アルキル-S（O） r R 12 、-C 0-4 アルキル-O-R 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）OR 13 、-C 0-4 アルキル-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-O-C（O）R 14 、-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 、-C 0-4 アルキル-C（=NR 15 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C 0-4 アルキル-C（O）NR 15 R 16 および-C 0-4 アルキル-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、および
ここで、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、m、nおよびrは請求項1に定義された通りであることを特徴とする、請求項1に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様３］
各R 12 は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基および-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 3-6 シクロアルキル基、C 3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C 6-8 アリール基、C 6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R 13 は、それぞれ独立して水素、重水素、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、シアノ基、C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 3-6 シクロアルキル基、C 3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C 6-8 アリール基、C 6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R 14 は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、C 3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C 6-8 アリール基、C 6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 3-6 シクロアルキル基、C 3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C 6-8 アリール基、C 6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
各R 15 とR 16 は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-4 アルコキシ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、スルフィニル基、スルホニル基、メチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アミノ基、モノC 1-4 アルキルアミノ基、ジC 1-4 アルキルアミノ基およびC 1-4 アルカノイル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 3-6 シクロアルキル基、C 3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C 6-8 アリール基、C 6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC 1-4 アルキルアミノ基、ジC 1-4 アルキルアミノ基およびC 1-4 アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R 15 とR 16 は、それらと直接連結する窒素原子とともに5-8員複素環基または5-8員ヘテロアリール基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 3-6 シクロアルキル基、C 3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C 6-8 アリール基、C 6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、モノC 1-4 アルキルアミノ基、ジC 1-4 アルキルアミノ基およびC 1-4 アルカノイル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよくことを特徴とする、請求項1に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様４］
式（I）で表される化合物は、下記の式（II）：
（式中、
Y 1 はCHまたはNであり、ZはCHまたはNであり、
R 1 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF 5 、-S（O） r R 12 、-O-R 13 、-C（O）OR 13 、-C（O）R 14 、-O-C（O）R 14 、-NR 15 R 16 、-C（=NR 15 ）R 14 、-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C（O）NR 15 R 16 および-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、あるいは、R 1 とR 10 は、それらと直接連結する部分とともにC 3-6 シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF 5 、-S（O） r R 12 、-O-R 13 、-C（O）OR 13 、-C（O）R 14 、-O-C（O）R 14 、-NR 15 R 16 、-C（=NR 15 ）R 14 、-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C（O）NR 15 R 16 および-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R 2a とR 2b は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、あるいは、R 2a とR 2b は、それらと直接連結する炭素原子とともにC 3-6 シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF 5 、-S（O） r R 12 、-O-R 13 、-C（O）OR 13 、-C（O）R 14 、-O-C（O）R 14 、-NR 15 R 16 、-C（=NR 15 ）R 14 、-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C（O）NR 15 R 16 および-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R 3a とR 3b は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、
R 4 は、水素、重水素、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 3-6 シクロアルキル基および3-6員複素環基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 3-6 シクロアルキル基、C 3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C 6-8 アリール基、C 6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R 5 は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択され、
R 6 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF 5 、-S（O） r R 12 、-O-R 13 、-C（O）OR 13 、-C（O）R 14 、-O-C（O）R 14 、-NR 15 R 16 、-C（=NR 15 ）R 14 、-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C（O）NR 15 R 16 および-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、
R 7 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF 5 、-S（O） r R 12 、-O-R 13 、-C（O）OR 13 、-C（O）R 14 、-O-C（O）R 14 、-NR 15 R 16 、-C（=NR 15 ）R 14 、-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C（O）NR 15 R 16 および-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、
R 8 とR 9 は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 3-6 シクロアルキル基または3-6員複素環基からなる群より選択され、あるいは、R 8 とR 9 は、それらと直接連結する窒素原子とともに3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 3-6 シクロアルキル基、C 3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C 6-8 アリール基、C 6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-C 0-4 アルキル-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R 6 、R 7 またはR 9 のうちの1つとR 5 は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、R 6 、R 7 またはR 9 のうちの他の2つは上記に定義された通りであり、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF 5 、-S（O） r R 12 、-O-R 13 、-C（O）OR 13 、-C（O）R 14 、-O-C（O）R 14 、-NR 15 R 16 、-C（=NR 15 ）R 14 、-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C（O）NR 15 R 16 および-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R 7 とR 8 は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF 5 、-S（O） r R 12 、-O-R 13 、-C（O）OR 13 、-C（O）R 14 、-O-C（O）R 14 、-NR 15 R 16 、-C（=NR 15 ）R 14 、-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C（O）NR 15 R 16 および-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、
は以下の構造であり：
、
ここで、R 8 は、上記に定義された通りであり、
R 10 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF 5 、-S（O） r R 12 、-O-R 13 、-C（O）OR 13 、-C（O）R 14 、-O-C（O）R 14 、-NR 15 R 16 、-C（=NR 15 ）R 14 、-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C（O）NR 15 R 16 および-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択され、
ここで、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、nおよびrは請求項1に定義された通りである）で表される化合物であることを特徴とする、請求項1に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様５］
R 1 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、-SF 5 、-O-R 13 、-O-C（O）R 14 および-NR 15 R 16 からなる群より選択され、あるいは、R 1 とR 10 は、それらと直接連結する部分とともにC 4-6 シクロアルキル基または4-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 3-6 シクロアルキル基、3-6員複素環基、C 6-8 アリール基、5-8員ヘテロアリール基、=O、-SF 5 、-S（O） r R 12 、-O-R 13 、-C（O）OR 13 、-C（O）R 14 、-O-C（O）R 14 、-NR 15 R 16 、-C（=NR 15 ）R 14 、-N（R 15 ）-C（=NR 16 ）R 14 、-C（O）NR 15 R 16 および-N（R 15 ）-C（O）R 14 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R 2a とR 2b は、それぞれ独立して水素、重水素、C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択され、あるいは、R 2a とR 2b は、それらと直接連結する炭素原子とともにC 3-6 シクロアルキル基または3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R 3a とR 3b はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択され、
R 4 は、水素、重水素、C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、=O、シアノ基、C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 3-6 シクロアルキル基、C 3-6 シクロアルコキシ基、3-6員複素環基、3-6員複素環オキシ基、C 6-8 アリール基、C 6-8 アリールオキシ基、5-8員ヘテロアリール基、5-8員ヘテロアリールオキシ基および-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R 5 は、水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択され、
R 6 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択され、
R 7 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択され、
R 8 とR 9 は、それぞれ独立して水素、重水素、ヒドロキシ基、C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択され、あるいは、R 8 とR 9 は、それらと直接連結する窒素原子とともに3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 1-4 アルコキシ基、C 3-6 シクロアルキル基および-NR 15 R 16 からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R 6 、R 7 またはR 9 のうちの1つとR 5 は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、R 6 、R 7 またはR 9 のうちの他の2つは上記に定義された通りであり、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R 7 とR 8 は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、
は以下の構造であり：
、
ここで、R 8 は、上記に定義された通りであり、
R 10 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択され、
ここで、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、nおよびrは請求項4に定義された通りであることを特徴とする、請求項4に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様６］
R 1 は、それぞれ独立して水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、メトキシ基、アミノ基、ジメチルアミノ基およびメチルアミノ基からなる群より選択され、あるいは、R 1 とR 10 は、それらと直接連結する部分とともにシクロペンチル基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
R 10 は、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項4に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様７］
R 4 は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよくことを特徴とする、請求項4に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様８］
R 2a とR 2b は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、あるいは、R 2a とR 2b は、それらと直接連結する炭素原子とともにシクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよい、
ことを特徴とする、請求項4に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様９］
R 3a とR 3b は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される、
ことを特徴とする、請求項4に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様１０］
R 5 は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、
R 6 は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、
R 7 は、水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、
R 8 とR 9 は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、あるいは、R 8 とR 9 は、それらと直接連結する窒素原子とともに4-6員複素環基を形成しており、
あるいは、R 6 、R 7 またはR 9 のうちの1つとR 5 は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、R 6 、R 7 またはR 9 のうちの他の2つは上記に定義された通りであり、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、R 7 とR 8 は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、前記4-6員複素環基は、任意にさらに重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基、C 2-4 アルケニル基、C 2-4 アルキニル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
あるいは、
は以下の構造であり：
、
ここで、R 8 は上記に定義された通りであることを特徴とする、請求項4に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様１１］
は以下の構造：
、
ここで、各R 5 は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、トリデューテロメチル基およびジデューテロメチル基からなる群より選択され、
各R 6 は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、
R 7 は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択され、
各R 8 とR 9 は、それぞれ独立して水素、重水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、あるいは、R 8 とR 9 は、それらと直接連結する窒素原子とともに4-6員複素環基を形成しており、
R a は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択され、
R b は、水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、C 1-4 アルキル基、ハロゲン置換C 1-4 アルキル基、重水素置換C 1-4 アルキル基およびC 3-6 シクロアルキル基からなる群より選択されることを特徴とする、請求項4に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様１２］



からなる群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
［態様１３］
下記工程：
（ここで、X、Y 1 、Y 2 、Z、R 1 、R 2a 、R 2b 、R 3a 、R 3b 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、mとnは、請求項1に定義された通りである）を含むことを特徴とする、請求項1に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
［態様１４］
請求項1～12のいずれか１項に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
［態様１５］
少なくとも一部がEGFRエキソン20の挿入、欠失もしくは他の変異に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防する薬物の製造における、請求項1～12のいずれか1項に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。
［態様１６］
過剰増殖と細胞死誘発障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療する薬物の製造における、請求項1～12のいずれか1項に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。
［態様１７］
少なくとも一部がEGFRエキソン20の挿入、欠失もしくは他の変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺と他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を予防および/または治療する薬物の製造における、請求項1～12のいずれか１項に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の使用。
［態様１８］
少なくとも一部がEGFRエキソン20の挿入、欠失もしくは他の変異に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺と他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を治療および/または予防する用途に利用される、請求項1～12のいずれか１項に記載の式（I）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。

Claims (13)

  1. 式（II）：
    （式中、
    Y1はCHまたはNであり、ZはCHまたはNであり、
    R1は、水素、ハロゲン、シアノ基、C1-4アルキル基、C2-4アルケニル基、C2-4アルキニル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基および5-8員ヘテロアリール基からなる群より選択されるか、あるいは、R1 およびR10は、それらと直接連結する部分とともにC 4-6 シクロアルキル基を形成しており、前記基は、任意にさらにハロゲン、C 1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、
    R2a およびR2bは、それぞれ独立して、C 1-4アルキル基であるか、あるいは、R2a およびR2bは、それらと直接連結する炭素原子とともにC3-6シクロアルキル基を形成しており、前記基は、任意にさらに重水素およびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、
    R3a およびR3bは、それぞれ独立して、水素および重水素からなる群より選択され、
    R4は、水素、C 1-4アルキル基またはC3-6シクロアルキル基であり、前記基は、任意にさらに重水素およびハロゲンからなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、
    R5は、水素、C 1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
    R6は、水素、C 1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
    R7は、水素、C 1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
    R8 およびR9は、それぞれ独立して、水素、C 1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択されるか、あるいは、R8 およびR9は、それらと直接連結する窒素原子とともに3-6員複素環基を形成しており、前記基は、任意にさらに1つまたは複数の重水素によって置換されていてもよく、
    あるいは、R6、R7またはR9のうちの1つおよびR5は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、R6、R7またはR9のうちの他の2つは上記に定義された通りであり、前記4-6員複素環基は、任意にさらに1つまたは複数のハロゲンによって置換されてもよく、
    あるいは、R7 およびR8は、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、
    あるいは、
    は、以下の構造であり：
    、
    ここで、R8は、上記に定義された通りであり、
    R10は、水素またはハロゲンであり、
    nは0、1または2である）
    で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  2. R1 が、水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ビニル基、エチニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、オキセタニル基、アゼチジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基およびトリアゾリル基からなる群より選択されるか、あるいは、R1 およびR10 が、それらと直接連結する部分とともにシクロペンチル基を形成しており、前記基が、任意にさらにフッ素、塩素、臭素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよく、
    R10 が、水素、フッ素、塩素および臭素からなる群より選択される、
    ことを特徴とする、請求項1に記載の式（II）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  3. R4 が、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、前記基が、任意にさらに重水素およびフッ素からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい、ことを特徴とする、請求項1に記載の式（II）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  4. R2a およびR2b が、それぞれ独立して、メチル基、エチル基およびイソプロピル基からなる群より選択されるか、あるいは、R2a およびR2b が、それらと直接連結する炭素原子とともにシクロプロピル基、シクロブチル基またはシクロペンチル基を形成しており、前記基が、任意にさらに重水素、フッ素、塩素および臭素からなる群より選択される1つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい、ことを特徴とする、請求項1に記載の式（II）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  5. R5 が、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、
    R6 が、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、
    R7 が、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、
    R8 およびR9 が、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択されるか、あるいは、R8 およびR9 が、それらと直接連結する窒素原子とともに4-6員複素環基を形成しており、
    あるいは、R6、R7またはR9のうちの1つおよびR5 が、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、R6、R7またはR9のうちの他の2つが上記に定義された通りであり、前記4-6員複素環基が、任意にさらに1つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよく、
    あるいは、R7 およびR8 が、それらと直接連結する部分とともに4-6員複素環基を形成しており、
    あるいは、
    が、以下の構造であり：
    、
    ここで、R8は上記に定義された通りである、ことを特徴とする、請求項1に記載の式（II）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  6. が、以下の構造：
    からなる群より選択され、
    ここで、各R5は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、トリデューテロメチル基およびジデューテロメチル基からなる群より選択され、
    各R6は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択され、
    R7は、水素、C 1-4アルキル基、重水素置換C1-4アルキル基およびC3-6シクロアルキル基からなる群より選択され、
    各R8 およびR9は、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリデューテロメチル基、ジデューテロメチル基、シクロプロピル基およびシクロブチル基からなる群より選択されるか、あるいは、R8 およびR9は、それらと直接連結する窒素原子とともに4-6員複素環基を形成しており、
    Raは、水素またはハロゲンであり、
    Rbは、水素またはハロゲンである、
    ことを特徴とする、請求項1に記載の式（II）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。


  7. からなる群より選択される、ことを特徴とする、請求項1に記載の式（II）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩。
  8. 下記工程：
    （ここで、Y1、Z、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10 およびnは、請求項1に定義された通りである）を含むことを特徴とする、請求項1に記載の式（II）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩の製造方法。
  9. 請求項1～7のいずれか１項に記載の式（II）で表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  10. 少なくとも一部がEGFRエキソン20の挿入に関連する癌、腫瘍または転移性疾患を治療および/または予防するための、請求項9に記載の医薬組成物。
  11. 過剰増殖および細胞死誘発障碍による腫瘍、癌および/または転移性疾患を予防および/または治療するための、請求項9に記載の医薬組成物。
  12. 少なくとも一部がEGFRエキソン20の挿入に関連する肺癌、結腸癌、膵臓癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、胃癌、非小細胞肺癌、白血病、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍、胸腔腫瘍、胃腸道腫瘍、内分泌腫瘍、婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、肉腫、鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫または鼻腔副鼻腔内反性乳頭腫に関連する鼻腔副鼻腔扁平上皮癌を予防および/または治療するための、請求項9に記載の医薬組成物。
  13. 乳腺腫瘍を予防および/または治療するための、請求項9に記載の医薬組成物。
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