JP7735531B2 - ケトアミド誘導体およびその用途 - Google Patents
ケトアミド誘導体およびその用途Info
- Publication number
- JP7735531B2 JP7735531B2 JP2024505012A JP2024505012A JP7735531B2 JP 7735531 B2 JP7735531 B2 JP 7735531B2 JP 2024505012 A JP2024505012 A JP 2024505012A JP 2024505012 A JP2024505012 A JP 2024505012A JP 7735531 B2 JP7735531 B2 JP 7735531B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- mmol
- added
- dichloromethane
- reaction mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
本発明は、一群のケトアミド誘導体およびその用途に関し、具体的に、式（ＩＶ）で示される化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
２０１９年１２月に発生した新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２）による２型非定型肺炎は、急速に世界中を席巻し、人類の健康と社会発展にかつてない難題を突きつけている。
コロナウイルスの３ＣＬプロテアーゼとも呼ばれ主要なプロテアーゼは、ウイルス複製における重要なタンパク質であり、その主な機能は、ウイルスが発現する２つのポリタンパク質を加水分解することである。配列の解析から、３ＣＬプロテアーゼが医薬品設計の重要な標的の一つとなる可能性があることが示唆された。その阻害剤の開発によって、コロナウイルスの複製プロセスを阻害することは、コロナウイルス感染症の予防と治療にとって非常に価値と意義を持つ。
ＰＦ－０７３２１３３２は、経口活性を有する強力なＳＡＲＳ－ＣｏＶ ３ＣＬ ＰＲＯ阻害剤であり、その構造は以下の通りである。
本発明は、式（ＩＶ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ここで、
Ｒ３は、式
で示される基およびＲ４から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１１、ＣＮ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）ｍ－およびＮＨＲ１２、ならびにＣ１～３アルキルから選択され、上記のＣ１～３アルキルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ－およびＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ－から選択され、上記のＣ１～３アルキルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
Ｒ１２は、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ３ＣＯ－およびＣＨ３ＳＯ２－から選択され、上記のＣ１～３アルキル、ＣＨ３ＣＯ－およびＣＨ３ＳＯ２－は任意かつ独立に、１、２または３個のＦで置換され、
ｍは、０、１および２から選択され、
ｐおよびｑは、１、２、３、４、５および６から選択され、
ｎは、０、１、２、３および４から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよびベンジルから選択され、上記のＣ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよびベンジルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
Ｒ４は、１、２または３個のＦで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキルから選択され、
環Ａは、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、
環Ｂは、Ｃ３～８シクロアルキルおよび５員ヘテロシクロアルキルから選択され、上記のＣ３～８シクロアルキルおよび５員ヘテロシクロアルキルは、１または２個のＲａで任意選択的に置換され、
Ｒａはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～３アルキルから選択され、
上記の「５員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ、ＰおよびＳｅから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子または原子団を含む。
ここで、
Ｒ３は、式
で示される基およびＲ４から選択され、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１１、ＣＮ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）ｍ－およびＮＨＲ１２、ならびにＣ１～３アルキルから選択され、上記のＣ１～３アルキルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ－およびＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ－から選択され、上記のＣ１～３アルキルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
Ｒ１２は、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ３ＣＯ－およびＣＨ３ＳＯ２－から選択され、上記のＣ１～３アルキル、ＣＨ３ＣＯ－およびＣＨ３ＳＯ２－は任意かつ独立に、１、２または３個のＦで置換され、
ｍは、０、１および２から選択され、
ｐおよびｑは、１、２、３、４、５および６から選択され、
ｎは、０、１、２、３および４から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよびベンジルから選択され、上記のＣ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよびベンジルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
Ｒ４は、１、２または３個のＦで任意選択的に置換されたＣ１～８アルキルから選択され、
環Ａは、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、
環Ｂは、Ｃ３～８シクロアルキルおよび５員ヘテロシクロアルキルから選択され、上記のＣ３～８シクロアルキルおよび５員ヘテロシクロアルキルは、１または２個のＲａで任意選択的に置換され、
Ｒａはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～３アルキルから選択され、
上記の「５員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ、ＰおよびＳｅから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子または原子団を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ１は、Ｆおよびメチルから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の環Ａは、式
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の式
で示される構造単位は、式
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
で示される構造単位は、式
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ４は、ｔｅｒｔ－ブチルから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲａは、Ｈおよびメチルから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の環Ｂは、式
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の式
で示される構造単位は、式
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
で示される構造単位は、式
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明は、下式で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
ここで、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１１、ＣＮ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）ｍ－およびＮＨＲ１２、ならびにＣ１～３アルキルから選択され、上記のＣ１～３アルキルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ－およびＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ－から選択され、上記のＣ１～３アルキルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
Ｒ１２は、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ３ＣＯ－およびＣＨ３ＳＯ２－から選択され、上記のＣ１～３アルキルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
ｍは、０、１および２から選択され、
ｐおよびｑは、１、２、３、４、５および６から選択され、
ｎは、０、１、２、３および４から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよびベンジルから選択され、上記のＣ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよびベンジルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
環Ａは、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、
環Ｂは、Ｃ３～６シクロアルキルおよび５員ヘテロシクロアルキルから選択され、上記のＣ３～６シクロアルキルおよび５員ヘテロシクロアルキルは、１または２個のＲａで任意選択的に置換され、
Ｒａはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～３アルキルから選択され、
上記の「５員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ、ＰおよびＳｅから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子または原子団を含む。
ここで、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１１、ＣＮ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）ｍ－およびＮＨＲ１２、ならびにＣ１～３アルキルから選択され、上記のＣ１～３アルキルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ－およびＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ－から選択され、上記のＣ１～３アルキルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
Ｒ１２は、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ３ＣＯ－およびＣＨ３ＳＯ２－から選択され、上記のＣ１～３アルキルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
ｍは、０、１および２から選択され、
ｐおよびｑは、１、２、３、４、５および６から選択され、
ｎは、０、１、２、３および４から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよびベンジルから選択され、上記のＣ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよびベンジルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
環Ａは、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、
環Ｂは、Ｃ３～６シクロアルキルおよび５員ヘテロシクロアルキルから選択され、上記のＣ３～６シクロアルキルおよび５員ヘテロシクロアルキルは、１または２個のＲａで任意選択的に置換され、
Ｒａはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～３アルキルから選択され、
上記の「５員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ、ＰおよびＳｅから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子または原子団を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲ１は、Ｆおよびメチルから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の環Ａは、式
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の式
で示される構造単位は、式
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
で示される構造単位は、式
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のＲａは、Ｈおよびメチルから選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の式
で示される構造単位は、
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
で示される構造単位は、
で示される基からなる群から選択され、他の変数は、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は、式（Ｉ－１）、（ＩＶ－１）および（ＩＶ－２）で示される構造から選択される。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよび環Ａは、本発明で定義されるとおりである。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよび環Ａは、本発明で定義されるとおりである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の化合物は、式（Ｉ－１ａ）、（ＩＶ－１ａ）および（ＩＶ－２ａ）で示される構造から選択される。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよび環Ａは、本発明で定義されるとおりである。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよび環Ａは、本発明で定義されるとおりである。
本発明のさらなる実施形態は、上記の各変数の任意の組み合わせから得られる。
本発明は、下式で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、下式で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、治療上有効量の本発明のいずれか１つの技術的解決手段に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および治療上許容される用量の他の抗ウイルス薬を該治療を必要とする被験者に投与することを含む併用投与の方法を提供する。
本発明は、治療上有効量の本発明のいずれか１つの技術的解決手段に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および治療上許容される用量の他の抗ウイルス薬を該治療を必要とする被験者に投与することを含むコロナウイルス感染を治療する方法をさらに提供する。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の他の抗ウイルス薬は、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビルまたはロピナビルである。上記のコロナウイルス感染を治療する方法において、本発明のいずれか１つの技術的解決手段に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩は、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビルまたはロピナビルに対して１：１～５：１の質量比であり、具体的には１：１、２：１、３：１、４：１または５：１などである。該比率範囲にある２つの治療成分が２つの相乗効果を達成するのに役立ち、より優れた統合的治療効果を実現することが、実験により驚くべきことに見出され、さらに、上記の方法は、同一の単位製剤に含まれる治療成分、すなわち複合製剤を通じて投与することができ、また、異なる治療成分を含む製剤の個別投与、すなわち臨床併用投薬が可能である。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のコロナウイルス感染は、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶまたはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびそれらの変異体である。
本発明のいくつかの実施形態において、上記のコロナウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２およびそれらの変異体である。
本発明はまた、以下の合成経路を提供する。
技術的効果
技術的効果
本発明の化合物は、優れた新型コロナウイルスＭｐｒｏプロテアーゼに対するインビトロでの阻害活性を有し、細胞レベルでの優れたインビトロでの抗コロナウイルス活性を有し、細胞毒性を有さない。本発明の化合物は、薬物動態学的研究において、参照分子ＰＦ－０７３２１３３２よりも血漿中の曝露量が有意に高く、クリアランス速度が遅く、半減期が長く、薬物動態学的特性が優れている。
定義および説明
定義および説明
特に断りのない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有するものとする。特定の用語または語句は、特に定義がない場合、不明確または不明瞭とみなされるべきではなく、一般的な意味で理解されるべきものである。本明細書において、商品名が記載されている場合、それは対応する商品またはその有効成分を指すことを意図している。
本文で使用する「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、他の問題や合併症がなく、妥当な利益／リスク比に見合ったヒトおよび動物組織と接触して使用するのに適している化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物と比較的無毒な酸または塩基から調製される本発明の化合物の塩を意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中でそのような化合物の中性形態を十分な量の塩基と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミンもしくはマグネシウ塩または類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中でそのような化合物の中性形態を十分な量の酸と接触させることにより得ることができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸または塩基を含む親化合物から従来の化学的方法を用いて合成することができる。一般的に、このような塩の調製方法は、これらの化合物を遊離酸または塩基の形態で、水もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中で、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製されるものである。
「医薬組成物」とは、本出願に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩の１種以上、および生理学的／薬学的に使用可能な担体および賦形剤などのその他成分を含有するものを示す。医薬組成物は、生体への投薬を促進し、活性成分の吸収を容易にしその生物学的活性を発揮することを意図する。
「治療上有効量」という用語は、投与された場合、疾患の１つ以上の症状または治療状況の進行をある程度まで阻止または遅らせるのに十分な化合物の量を含むことを意味する。「治療上有効量」という用語は、生体分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡ、またはＤＮＡ）、細胞、組織、系統、動物、またはヒトの生物学的または薬理学的反応を検知するのに十分な化合物の量も指す。このような反応は、研究者、獣医師、医師、臨床医が望むものである。
特に断りのない限り、「異性体」という用語は、幾何異性体、シス－トランス異性体、立体異性体、鏡像異性体、光学異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体を含むものとする。
本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在し得る。本発明では、シスおよびトランス異性体、（－）－および（＋）－鏡像体、（Ｒ）－および（Ｓ）－鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、およびそのラセミ混合物および他の混合物、例えば鏡像異性体またはジアステレオマーが豊富な混合物を包含するすべてのこれらの化合物が想定され、これらの混合物はすべて本発明の範囲に含まれる。アルキルなどの置換基には、別の不斉炭素原子が存在する場合がある。これらの異性体およびそれらの混合物は、すべて本発明の範囲に含まれる。
特に断りのない限り、「鏡像異性体」または「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係を持つ立体異性体を意味する。
特に断りのない限り、「シス－トランス異性体」または「幾何異性体」という用語は、二重結合または環形成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによって生じることを指す。
特に断りのない限り、「ジアステレオマー」という用語は、分子が２つ以上のキラル中心を持ち、分子間で非鏡像関係にある立体異性体を意味する。
特に断りのない限り、「（＋）」は、右旋性を表し、「（－）」は、左旋性を表し、「（±）」は、ラセミを表す。
特に断りのない限り、くさび形実線結合（
）およびくさび形破線結合（
）で、１つの立体中心の絶対配置を表し、直線形実線結合（
）および直線形破線結合（
）で、立体中心の相対配置を表し、波線（
）で、くさび形実線結合（
）またはくさび形破線結合（
）を表し、または波線（
）で直線形実線結合（
）または直線形破線結合（
）を表す。
）およびくさび形破線結合（
）で、１つの立体中心の絶対配置を表し、直線形実線結合（
）および直線形破線結合（
）で、立体中心の相対配置を表し、波線（
）で、くさび形実線結合（
）またはくさび形破線結合（
）を表し、または波線（
）で直線形実線結合（
）または直線形破線結合（
）を表す。
特に断りのない限り、「１つの異性体が豊富な」、「異性体が豊富な」、「１つの鏡像体が豊富な」または「鏡像体が豊富な」という用語は、それにおける１つの異性体または鏡像体の含有量が１００％未満であり、かつ６０％以上、または７０％以上、または８０％以上、または９０％以上、または９５％以上、または９６％以上、または９７％以上、または９８％以上、または９９％以上、または９９．５％以上、または９９．６％以上、または９９．７％以上、または９９．８％以上、または９９．９％以上である。
特に断りのない限り、「異性体の過剰量」または「鏡像体の過剰量」という用語は、２つの異性体または２つの鏡像体の間の相対百分率の差の値である。例えば、その一方の異性体または鏡像体の含有量が９０％で、もう一方の異性体または鏡像体の含有量が１０％である場合、異性体または鏡像体の過剰量（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－および（Ｓ）－異性体ならびにＤおよびＬ異性体は、キラル合成やキラル試薬またはその他の従来の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の１つの鏡像体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて所要の純粋な鏡像異性体を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）または酸性官能基（例えばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、次に本分野で公知の従来方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して純粋な鏡像体を得る。また、鏡像異性体とジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記のクロマトグラフィー法はキラル固定相を使って、かつ任意選択的に化学誘導法（例えばアミンからカルバミン酸塩を生成させる）と併用する。
本発明の化合物は、当該化合物を構成する１つまたは複数の原子に、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）またはＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば、水素を重水素で置換して重水素化医薬品を形成し、重水素と炭素からなる結合は通常の水素と炭素からなる結合よりも強固で、未重水素化医薬品と比べ、重水素化医薬品は毒性・副作用の低下、医薬品の安定性の増やし、治療効果の増強、医薬品の生物半減期の延長などの優勢がある。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。
「任意選択的」または「任意選択的に」という用語は、その後に説明される事件または状況が発生する可能性があるが、必ずしも発生するわけではないことを意味し、この説明は、上記の事件または状況が発生する場合だけでなく、上記の事件または状況が発生しない場合を包含する。
「置換された」という用語は、特定の原子での任意の１つ以上の水素原子が置換基で置換されることを意味し、置換基は、特定の原子価状態が正常であり、置換された化合物が安定であれば、重水素および水素の変異体を含んでもよい。置換基が酸素（つまり＝Ｏ）の場合、２つの水素原子が置換されることを意味する。芳香族基では酸素置換は起こらない。「任意選択的に置換され」という用語は、置換または非置換を意味し、特に明記しない限り、置換基の種類および数は化学的に達成可能な基準に基づいて任意であり得る。
任意の変数（Ｒなど）が化合物の構成や構造において１回以上現れる場合、それぞれの場合におけるその定義は独立している。したがって、例えば、ある基が０～２個のＲで置換されている場合、上記の基は、任意選択的に最大２個のＲで置換されていてもよく、それぞれの場合のＲには独立した選択肢がある。さらに、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を産生する場合にのみ許容される。
１つの連結基の数が０の場合は、例えば、－（ＣＲＲ）０－では、この連結基が単結合であることを意味する。
置換基の数が０の場合は、該置換基が存在しないことを意味し、－Ａ－（Ｒ）０はその構造が実際に－Ａであることを意味する。
置換基が空位の場合は、該置換基が存在しないことを意味し、例えば、Ａ－ＸでＸが空位の場合、その構造が実際にＡであることを意味する。
そのうちの変数の１つが単結合から選択される場合、それが連結する２つの基が直接連結していることを意味し、例えば、Ａ－Ｌ－ＺはＬが単結合を表す場合、その構造が実際にＡ－Ｚであることを意味する。
置換基の結合が環内の２つ以上の原子に架橋できる場合、このような置換基はこの環内の任意の原子に結合することが可能であり、例えば、構造単位
は、その置換基Ｒがシクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンのいずれの位置で置換され得ることを意味する。挙げられた置換基が被置換基にどの原子を介して結合しているかを示していない場合、そのような置換基は、その原子のいずれかを介して結合していてもよく、例えば、ピリジル基は、置換基として、ピリジン環内の炭素原子のいずれかを介して被置換基に結合していてもよい。
は、その置換基Ｒがシクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンのいずれの位置で置換され得ることを意味する。挙げられた置換基が被置換基にどの原子を介して結合しているかを示していない場合、そのような置換基は、その原子のいずれかを介して結合していてもよく、例えば、ピリジル基は、置換基として、ピリジン環内の炭素原子のいずれかを介して被置換基に結合していてもよい。
挙げられた連結基は、その連結方向を示さない場合、その連結方向が任意であり、例えば、
の連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は、環Ａと環Ｂを左から右への読み取り順序と同じ方向に連結して
を構成してもよく、環Ａと環Ｂを左から右への読み取り順序反対の方向に連結して
を構成してもよい。上記の連結基、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を生成する場合にのみ許容される。
の連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－である場合、－Ｍ－Ｗ－は、環Ａと環Ｂを左から右への読み取り順序と同じ方向に連結して
を構成してもよく、環Ａと環Ｂを左から右への読み取り順序反対の方向に連結して
を構成してもよい。上記の連結基、置換基および／またはその変異体の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物を生成する場合にのみ許容される。
特に明記しない限り、ある基が１つ以上の連結可能な部位を有する場合、その基の部位のいずれか１つ以上は、化学結合を介して他の基に連結することができる。該化学結合の連結モードが無指向性であり、連結可能な部位にＨ原子がある場合、化学結合が連結されると、該部位のＨ原子の数は、連結された化学結合の数に応じて減少し、対応する価数の基を形成する。上記の部位と他の基との化学結合は、直線形実線結合（
）、直線形破線結合（
）、または波線（
）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３における直線形実線結合は、その基の酸素原子を介して他の基に連結していることを表し、
における直線形破線結合は、その基の窒素原子の両端で他の基に連結していることを表し、
における波線は、そのフェニル基中の１位と２位の炭素原子を介して他の基に連結していることを表す。
）、直線形破線結合（
）、または波線（
）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３における直線形実線結合は、その基の酸素原子を介して他の基に連結していることを表し、
における直線形破線結合は、その基の窒素原子の両端で他の基に連結していることを表し、
における波線は、そのフェニル基中の１位と２位の炭素原子を介して他の基に連結していることを表す。
特に明記しない限り、環における原子の数は通常、環の員数として定義され、例えば、「５～７員環」は、５～７個の原子がその周りに配列されている「環」を指す。
特に明記しない限り、Ｃｎ～ｎ＋ｍまたはＣｎ～Ｃｎ＋ｍは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素のいずれの具体的例が含まれ、例えば、Ｃ１～１２にはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２が含まれ、さらにｎ～ｎ＋ｍのいずれの範囲も含み、例えばＣ１～１２にはＣ１～３、Ｃ１～６、Ｃ１～９、Ｃ３～６、Ｃ３～９、Ｃ３～１２、Ｃ６～９、Ｃ６～１２、およびＣ９～１２などが含まれ、同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環には、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、および１２員環が含まれ、さらにｎ～ｎ＋ｍのいずれの範囲も含み、例えば３～１２員環には３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、および６～１０員環などが含まれる。
特に明記しない限り、「Ｃ１～８アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を表すのに用いられる。上記のＣ１～８アルキルにはＣ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～４、Ｃ８、Ｃ７、Ｃ６およびＣ５アルキルなどが含まれ、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ１～８アルキルの実例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチルを含む）、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「Ｃ１～４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を表すのに用いられる。上記のＣ１～４アルキルにはＣ１～２、Ｃ１～３およびＣ２～３アルキルなどが含まれ、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ１～４アルキルの実例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチルおよびｔ－ブチルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「Ｃ１～３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を表すのに用いられる。上記のＣ１～３アルキルにはＣ１～２およびＣ２～３アルキルなどが含まれ、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン）であってもよい。Ｃ１～３アルキルの実例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「Ｃ３～１０シクロアルキル」は、単環式、二環式および三環式系を含む３～１０個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、ここで、二環式および三環式系には、スピロ環、平行環および架橋環が含まれる。上記のＣ３～１０シクロアルキルにはＣ３～８、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ４～１０、Ｃ４～８、Ｃ４～６、Ｃ４～５、Ｃ５～８またはＣ５～６などが含まれ、一価、二価または多価であってもよい。Ｃ３～１０シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、［２．２．２］ビシクロオクタン、［４．４．０］ジシクロデカンなどが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「Ｃ３～８シクロアルキル」は、単環式、二環式および三環式系を含む３～８個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、ここで、二環式および三環式系には、スピロ環、平行環および架橋環が含まれる。上記のＣ３～８シクロアルキルにはＣ３～８、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ４～８、Ｃ４～６、Ｃ４～５、Ｃ５～８またはＣ５～６などが含まれ、一価、二価または多価であってもよい。Ｃ３～８シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、スピロ［２．４］シクロヘキサンなどが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「Ｃ３～６シクロアルキル」は、単環式、二環式および三環式系を含む３～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、ここで、二環式および三環式系には、スピロ環、平行環および架橋環が含まれる。上記のＣ３～６シクロアルキルにはＣ３～４、Ｃ３～５、Ｃ４～５、Ｃ５～８またはＣ５～６などが含まれ、一価、二価または多価であってもよい。Ｃ３～６シクロアルキルの実例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「３～１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、それぞれ、３～１０個の環原子からなる飽和環状基を意味し、そのうちの１、２、３または４個の環原子は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｅから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで窒素原子は任意選択的に４級化されており、窒素、硫黄およびリンヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得る（すなわちＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐおよびＰ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。そのヘテロシクロアルキルには、単環式、二環式および三環式系が含まれ、ここで、二環式および三環式系にはスピロ環、平行環および架橋環が含まれる。さらに、該「３～１０員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキルが分子の残りの部分に連結している位置を占めていてもよい。上記の３～１０員ヘテロシクロアルキルには、３～９員、３～８員、３～６員、５～９員、５員、６員、７員、８員および９員のヘテロシクロアルキルなどが含まれる。３～１０員ヘテロシクロアルキルの実例には、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イルおよびテトラヒドロチエン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル、４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、またはジオキセパニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、「５員ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、または他の用語と組み合わせて、それぞれ、５個の環原子からなる飽和環状基を意味し、そのうちの１、２または３個の環原子は独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＰおよびＳｅから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで窒素原子は任意選択的に４級化されており、窒素、硫黄およびリンヘテロ原子は、任意選択的に酸化され得る（すなわちＮＯ、Ｓ（Ｏ）ｐおよびＰ（Ｏ）ｐ、ｐは１または２である）。５員ヘテロシクロアルキルの実例には、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、当業者に公知の様々な合成方法によって調製することができ、以下に列挙する具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態および当該技術分野における当業者に周知の同等の代替方法を含み、好ましい実施形態は本発明の実施例が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、当業者に周知の従来方法により構造を確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関するものであれば、該絶対配置は、当該分野における従来の技術手段を使用して確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶から、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計を用いて、光源：ＣｕＫα線、走査モード：φ／ω走査で回折強度データを収集し、関連データを収集後に、直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）で結晶構造をさらに解析することによって、絶対配置を確認することができる。
本発明で使用される溶媒は、市販として取得されることができる。
本発明は、以下の略称が使用された。
ＡＣＮはアセトニトリル、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、Ｂｎはベンジル、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、℃は摂氏、ｈｒは時間、ＬｉＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｔｓはｐ－トルエンスルホニル、Ａｃはアセチル、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチルを表す。
ＡＣＮはアセトニトリル、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、Ｂｎはベンジル、ＤＣＭはジクロロメタン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、℃は摂氏、ｈｒは時間、ＬｉＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、Ｔｓはｐ－トルエンスルホニル、Ａｃはアセチル、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチルを表す。
化合物は、当該分野における従来の命名規則に基づくか、またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用することにより命名され、市販の化合物は、サプライヤーのカタログ名を使用する。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限があることを意図するものではない。本明細書では、本発明を詳しく説明しているが、その具体的な実施形態も開示されており、当業者にとっては、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態に様々な変更および改良を加えることは、明らかである。
実施例１
合成経路：
合成経路：
ステップ１：化合物１－２の塩酸塩の合成
化合物１－１（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ、４Ｎ）を加え、２０℃で２時間攪拌しながら反応させた。精製せずに減圧下で濃縮して、化合物１－２の塩酸塩を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝４．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，１Ｈ）．
化合物１－１（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ、４Ｎ）を加え、２０℃で２時間攪拌しながら反応させた。精製せずに減圧下で濃縮して、化合物１－２の塩酸塩を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝４．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８０（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２：化合物１－４の合成
化合物Ｂｏｃ－Ｌ－シクロヘキシルグリシン（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、０．５ｈｒ撹拌しながら反応させ、ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、化合物１－３の塩酸塩（１．０２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）で洗浄し、３％クエン酸（２０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物１－４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．２２－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，９Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．２１－０．９８（ｍ，４Ｈ）．
化合物Ｂｏｃ－Ｌ－シクロヘキシルグリシン（１ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加え、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．７７ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、０．５ｈｒ撹拌しながら反応させ、ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、化合物１－３の塩酸塩（１．０２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応液にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）で洗浄し、３％クエン酸（２０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、化合物１－４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．２２－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，６Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，９Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．２１－０．９８（ｍ，４Ｈ）．
ステップ３：化合物１－５の合成
化合物１－４（１．４１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に加え、水酸化リチウム一水和物ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８０．０３ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、２０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。粗生成物を３％クエン酸溶液（５０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、精製せずにろ過して、減圧下で濃縮して、化合物１－５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５８－１２．２３（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．４２（ｍ，１２Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，９Ｈ），１．１８－１．０６（ｍ，３Ｈ），１．００－０．８１（ｍ，２Ｈ）．
化合物１－４（１．４１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に加え、水酸化リチウム一水和物ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２８０．０３ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、２０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。粗生成物を３％クエン酸溶液（５０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、精製せずにろ過して、減圧下で濃縮して、化合物１－５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５８－１２．２３（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．１１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．４２（ｍ，１２Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，９Ｈ），１．１８－１．０６（ｍ，３Ｈ），１．００－０．８１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４：化合物１－６の合成
化合物１－５（６５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を２－ブタノン（７ｍＬ）に加え、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２２．６３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３７９．０３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６３８．８４ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５ｈｒ攪拌しながら反応させ、次いで、化合物１－２の塩酸塩（３６６．８８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン：メタノール（３０ｍＬ×２、１０：１）で抽出して、有機相を合わせて、３％クエン酸（２０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、化合物１－６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．５０（ｍ，１４Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．２７－０．９５（ｍ，６Ｈ）．
化合物１－５（６５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を２－ブタノン（７ｍＬ）に加え、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２２．６３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（３７９．０３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６３８．８４ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で０．５ｈｒ攪拌しながら反応させ、次いで、化合物１－２の塩酸塩（３６６．８８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６時間攪拌しながら反応させた。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン：メタノール（３０ｍＬ×２、１０：１）で抽出して、有機相を合わせて、３％クエン酸（２０ｍＬ×２）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、化合物１－６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４９－７．４２（ｍ，１Ｈ），６．２３－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．３９－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．５０（ｍ，１４Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．２７－０．９５（ｍ，６Ｈ）．
ステップ５：化合物１－７の合成
化合物１－６（３．１０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３１ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素リチウム（２４０．０２ｍｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃までゆっくり昇温して２ｈ反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、白色固体を析出させ、ろ過して目的生成物１－７の粗生成物として、ろ過ケーキを得た。［Ｍ＋１］＋＝５３５．４。
化合物１－６（３．１０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３１ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素リチウム（２４０．０２ｍｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃までゆっくり昇温して２ｈ反応させた。反応液に水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、白色固体を析出させ、ろ過して目的生成物１－７の粗生成物として、ろ過ケーキを得た。［Ｍ＋１］＋＝５３５．４。
ステップ６：化合物１－８の合成
化合物１－７（０．５ｇ、９３５．１３μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次に、デスマーチン試薬（５９４．９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応系に飽和チオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮して化合物１－８の粗生成物を得た。［Ｍ＋１］＋＝５３３．４。
化合物１－７（０．５ｇ、９３５．１３μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次に、デスマーチン試薬（５９４．９４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応系に飽和チオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮して化合物１－８の粗生成物を得た。［Ｍ＋１］＋＝５３３．４。
ステップ７：化合物１－９の合成
化合物１－８（４３６ｍｇ、８１８．５２μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（５８．９８ｍｇ、９８２．２２ｍｍｏｌ）、シクロペンチルイソシアニド（９４．４４ｍｇ、９８２．２２μｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で２ｈ攪拌しながら反応させた。反応系に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物１－９を得た。［Ｍ＋１］＋＝６８８．４。
化合物１－８（４３６ｍｇ、８１８．５２μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（５８．９８ｍｇ、９８２．２２ｍｍｏｌ）、シクロペンチルイソシアニド（９４．４４ｍｇ、９８２．２２μｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で２ｈ攪拌しながら反応させた。反応系に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物１－９を得た。［Ｍ＋１］＋＝６８８．４。
ステップ８：化合物１－１０の合成
化合物１－９（１９０ｍｇ、２７６．２２μｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、次に、炭酸カリウム（９５．４４ｍｇ、６９０．５４μｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応系に３％クエン酸（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮した。１－１０の粗生成物を得た。［Ｍ＋１］＋＝６４６．５。
化合物１－９（１９０ｍｇ、２７６．２２μｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、次に、炭酸カリウム（９５．４４ｍｇ、６９０．５４μｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加えた。２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応系に３％クエン酸（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮した。１－１０の粗生成物を得た。［Ｍ＋１］＋＝６４６．５。
ステップ９：化合物１－１１の合成
化合物１－１０（２３８．００ｍｇ、３６８．５２μｍｏｌ）をジクロロメタン（２４ｍＬ）に溶解し、次に、デスマーチン試薬（２０３．１９ｍｇ、４７９．０８μｍｏｌ）を加えた。２０℃で１８ｈ攪拌しながら反応させた。反応系にチオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、生成物１－１１を得た。［Ｍ＋１］＋＝６４４．５。
化合物１－１０（２３８．００ｍｇ、３６８．５２μｍｏｌ）をジクロロメタン（２４ｍＬ）に溶解し、次に、デスマーチン試薬（２０３．１９ｍｇ、４７９．０８μｍｏｌ）を加えた。２０℃で１８ｈ攪拌しながら反応させた。反応系にチオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、生成物１－１１を得た。［Ｍ＋１］＋＝６４４．５。
ステップ１０：化合物１－１２の合成
化合物１－１１（１２５ｍｇ、１９４．１６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、次に、塩化水素・酢酸エチル（４Ｍ、２．９１ｍＬ）を加えた。２０℃で１ｈ攪拌しながら反応させた。反応液をオイルポンプで直接回転蒸発させ、回転蒸発を少量のジクロロメタンで繰り返して、化合物１－１２を得た。［Ｍ＋１］＋＝５４４．４。
化合物１－１１（１２５ｍｇ、１９４．１６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、次に、塩化水素・酢酸エチル（４Ｍ、２．９１ｍＬ）を加えた。２０℃で１ｈ攪拌しながら反応させた。反応液をオイルポンプで直接回転蒸発させ、回転蒸発を少量のジクロロメタンで繰り返して、化合物１－１２を得た。［Ｍ＋１］＋＝５４４．４。
ステップ１１：化合物１の合成
化合物１－１２（１２５ｍｇ、２２９．９１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、０℃で無水トリフルオロ酢酸（１９３．１５ｍｇ、９１９．６３μｍｏｌ）、ピリジン（１２７．３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応系に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を３％クエン酸（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで分離して化合物１を得た。［Ｍ＋１］＋＝６４０．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．９４－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．３２（ｍ，３Ｈ）１．３２－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．８３－２．００（ｍ，５Ｈ），２．０１－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．６０（ｍ，２Ｈ）．
化合物１－１２（１２５ｍｇ、２２９．９１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解し、０℃で無水トリフルオロ酢酸（１９３．１５ｍｇ、９１９．６３μｍｏｌ）、ピリジン（１２７．３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応系に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を３％クエン酸（４０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで分離して化合物１を得た。［Ｍ＋１］＋＝６４０．０；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．９４－１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１３－１．３２（ｍ，３Ｈ）１．３２－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．８１（ｍ，６Ｈ），１．８３－２．００（ｍ，５Ｈ），２．０１－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．９７（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．６０（ｍ，２Ｈ）．
実施例２
合成経路：
合成経路：
ステップ１：化合物２－１の合成
化合物１－８（６３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（８５．２３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および化合物ベンジルイソシアニド（１６６．２６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応は飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して化合物２－１を得た。［Ｍ＋１］＋＝７１０．４。
化合物１－８（６３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（８５．２３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および化合物ベンジルイソシアニド（１６６．２６ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応は飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して化合物２－１を得た。［Ｍ＋１］＋＝７１０．４。
ステップ２：化合物２－２の合成
化合物２－１（５１９ｍｇ、７３１．１２μｍｏｌ）を無水メタノール（７．８ｍＬ）に溶解し、次に、炭酸カリウム（２５２．６１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の水（５．２ｍＬ）溶液を反応系に加え、２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を３％クエン酸（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。精製せずに化合物２－２を得た。［Ｍ＋１］＋＝６６８．３。
化合物２－１（５１９ｍｇ、７３１．１２μｍｏｌ）を無水メタノール（７．８ｍＬ）に溶解し、次に、炭酸カリウム（２５２．６１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の水（５．２ｍＬ）溶液を反応系に加え、２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を３％クエン酸（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。精製せずに化合物２－２を得た。［Ｍ＋１］＋＝６６８．３。
ステップ３：化合物２－３の合成
化合物２－２（４２０ｍｇ、６２８．９０μｍｏｌ）をジクロロメタン（４．２ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（３４６．７６ｍｇ、８１７．５７μｍｏｌ）を反応系に加え、２０℃で１６ｈ攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して化合物２－３を得た。［Ｍ＋１］＋＝６６６．４。
化合物２－２（４２０ｍｇ、６２８．９０μｍｏｌ）をジクロロメタン（４．２ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（３４６．７６ｍｇ、８１７．５７μｍｏｌ）を反応系に加え、２０℃で１６ｈ攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して化合物２－３を得た。［Ｍ＋１］＋＝６６６．４。
ステップ４：化合物２－４の塩酸塩の合成
化合物２－３（５０ｍｇ、７５．１０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素の酢酸エチル溶液（１．１３ｍＬ）を反応系に加え、２０℃で２ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を、減圧下で濃縮し、回転蒸発を少量のジクロロメタンで形状が白色の泡になるまで繰り返した。化合物２－４の塩酸塩を得た。［Ｍ＋１］＋＝５６６．４。
化合物２－３（５０ｍｇ、７５．１０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩化水素の酢酸エチル溶液（１．１３ｍＬ）を反応系に加え、２０℃で２ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を、減圧下で濃縮し、回転蒸発を少量のジクロロメタンで形状が白色の泡になるまで繰り返した。化合物２－４の塩酸塩を得た。［Ｍ＋１］＋＝５６６．４。
ステップ５：化合物２の合成
化合物２－４の塩酸塩（４２．９８ｍｇ、７５．９８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ピリジン（４２．０７ｍｇ、５３１．８３μｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（６３．８３ｍｇ、３０３．９１μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温の２０℃に昇温して１６ｈ攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて３％クエン酸（１０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで分離して化合物２を得た。［Ｍ＋１］＋＝６６２．０。
化合物２－４の塩酸塩（４２．９８ｍｇ、７５．９８μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ピリジン（４２．０７ｍｇ、５３１．８３μｍｏｌ）、無水トリフルオロ酢酸（６３．８３ｍｇ、３０３．９１μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温の２０℃に昇温して１６ｈ攪拌した。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて３％クエン酸（１０ｍＬ）で洗浄し、次に飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで分離して化合物２を得た。［Ｍ＋１］＋＝６６２．０。
実施例３
合成経路：
合成経路：
ステップ１：化合物３－１の合成
化合物１－８（２２３ｍｇ、４１８．６５μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（３０．１７ｍｇ、５０２．３７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（４１．７６ｍｇ、５０２．３７μｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で２ｈ攪拌しながら反応させた。反応は、反応系に飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて抽出を行い、有機相を水（５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物３－１を得た。［Ｍ＋１］＋＝６７６．４。
化合物１－８（２２３ｍｇ、４１８．６５μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（３０．１７ｍｇ、５０２．３７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（４１．７６ｍｇ、５０２．３７μｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で２ｈ攪拌しながら反応させた。反応は、反応系に飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて抽出を行い、有機相を水（５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、化合物３－１を得た。［Ｍ＋１］＋＝６７６．４。
ステップ２：化合物３－２の合成
化合物３－１（１２２ｍｇ、１８０．５１μｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、次に、炭酸カリウム（６２．３７ｍｇ、４５１．２８μｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加えた。２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応系に３％クエン酸（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮した。化合物３－２の粗生成物を得た。［Ｍ＋１］＋＝６３４．４。
化合物３－１（１２２ｍｇ、１８０．５１μｍｏｌ）をメタノール（２．５ｍＬ）に溶解し、次に、炭酸カリウム（６２．３７ｍｇ、４５１．２８μｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加えた。２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応系に３％クエン酸（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に減圧下で濃縮した。化合物３－２の粗生成物を得た。［Ｍ＋１］＋＝６３４．４。
ステップ３：化合物３－３の合成
化合物３－２（１．２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、次に、デスマーチン試薬（１．０４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１８ｈ攪拌しながら反応させた。反応系にチオ硫酸ナトリウム（６０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、ジクロロメタン（１２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、化合物３－３を得た。［Ｍ＋１］＋＝６３２．５。
化合物３－２（１．２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、次に、デスマーチン試薬（１．０４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１８ｈ攪拌しながら反応させた。反応系にチオ硫酸ナトリウム（６０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム溶液（６０ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、ジクロロメタン（１２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、化合物３－３を得た。［Ｍ＋１］＋＝６３２．５。
ステップ４：化合物３－４の合成
化合物３－３（３８０ｍｇ、６０１．４６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次に、塩化水素・酢酸エチル（４Ｍ、９．０２ｍＬ）を加えた。２０℃で１ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を、オイルポンプで直接乾燥させ、減圧濃縮を少量のジクロロメタンで形状が白色粒子になるまで繰り返して、化合物３－４を得た。［Ｍ＋１］＋＝５３２．４。
化合物３－３（３８０ｍｇ、６０１．４６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次に、塩化水素・酢酸エチル（４Ｍ、９．０２ｍＬ）を加えた。２０℃で１ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を、オイルポンプで直接乾燥させ、減圧濃縮を少量のジクロロメタンで形状が白色粒子になるまで繰り返して、化合物３－４を得た。［Ｍ＋１］＋＝５３２．４。
ステップ５：化合物３の合成
化合物３－４（３８０ｍｇ、７１４．７１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次に、０℃で無水トリフルオロ酢酸（３９５．７３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ピリジン（６００．４４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応系に水（６０ｍＬ）、ジクロロメタン（１２０ｍＬ×２）を加えて抽出を行い、有機相を３％クエン酸（１２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ×２）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで分離して化合物３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．８８－１．３３（ｍ，６Ｈ）１．３４－１．４５（ｍ，９Ｈ）１．４７－２．０１（ｍ，１５Ｈ）２．１９－２．４４（ｍ，１Ｈ）２．５１－２．９０（ｍ，３Ｈ）３．１８－３．２８（ｍ，１Ｈ）３．６９－４．０３（ｍ，２Ｈ）４．１６－４．３１（ｍ，１Ｈ）４．３７－４．４８（ｍ，１Ｈ）４．５３－４．６７（ｍ，１Ｈ）．［Ｍ＋１］＋＝６２８．４．
化合物３－４（３８０ｍｇ、７１４．７１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、次に、０℃で無水トリフルオロ酢酸（３９５．７３ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ピリジン（６００．４４ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応系に水（６０ｍＬ）、ジクロロメタン（１２０ｍＬ×２）を加えて抽出を行い、有機相を３％クエン酸（１２０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ×２）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで分離して化合物３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．８８－１．３３（ｍ，６Ｈ）１．３４－１．４５（ｍ，９Ｈ）１．４７－２．０１（ｍ，１５Ｈ）２．１９－２．４４（ｍ，１Ｈ）２．５１－２．９０（ｍ，３Ｈ）３．１８－３．２８（ｍ，１Ｈ）３．６９－４．０３（ｍ，２Ｈ）４．１６－４．３１（ｍ，１Ｈ）４．３７－４．４８（ｍ，１Ｈ）４．５３－４．６７（ｍ，１Ｈ）．［Ｍ＋１］＋＝６２８．４．
実施例４
合成経路：
合成経路：
ステップ１：化合物４－２の合成
化合物４－１をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウム（１．２４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えて０．５ｈ攪拌すると、ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）および化合物１－３の塩酸塩（５２７．０６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２ｈ反応させた。反応系に酢酸エチル（２００ｍＬ）および３％クエン酸溶液（１００ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、さらに半飽和食塩水（１００ｍＬ）で中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製して化合物４－２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．４４－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．５９（ｍ，１３Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，９Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，３Ｈ）．
化合物４－１をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウム（１．２４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えて０．５ｈ攪拌すると、ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）および化合物１－３の塩酸塩（５２７．０６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２ｈ反応させた。反応系に酢酸エチル（２００ｍＬ）および３％クエン酸溶液（１００ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、さらに半飽和食塩水（１００ｍＬ）で中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）で精製して化合物４－２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝５．４４－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．５９（ｍ，１３Ｈ），１．５０－１．４３（ｍ，９Ｈ），１．２７－１．２５（ｍ，３Ｈ）．
ステップ２：化合物４－３の合成
４－２（０．８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１７０．１９ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６ｈ攪拌した。反応系にジクロロメタン（２００ｍＬ）および３％クエン酸（１００ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、さらに飽和食塩水（１００ｍＬ）で中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮して化合物４－３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝４．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．５７（ｍ，１３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
４－２（０．８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１７０．１９ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６ｈ攪拌した。反応系にジクロロメタン（２００ｍＬ）および３％クエン酸（１００ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、さらに飽和食塩水（１００ｍＬ）で中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮して化合物４－３を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝４．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．５７（ｍ，１３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３：化合物４－４の合成
４－３（０．７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を２－ブタノン（１５ｍＬ）に溶解し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５８．１１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４３９．４３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えて０．５ｈ攪拌すると、ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）および化合物１－２の塩酸塩（４６７．８８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６ｈ反応させた。反応系に３％クエン酸（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、さらに飽和食塩水（１００ｍＬ）で抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して化合物４－４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．５２（ｍ，１４Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，９Ｈ）．
４－３（０．７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を２－ブタノン（１５ｍＬ）に溶解し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５８．１１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４３９．４３ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えて０．５ｈ攪拌すると、ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ）および化合物１－２の塩酸塩（４６７．８８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６ｈ反応させた。反応系に３％クエン酸（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、さらに飽和食塩水（１００ｍＬ）で抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して化合物４－４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．５２（ｍ，１４Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，９Ｈ）．
ステップ４：化合物４－５の合成
化合物４－４（０．７５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（９１．６６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃までゆっくり昇温して１ｈ反応させた。反応系に半飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えて３０ｍｉｎ攪拌すると、反応をクエンチし、次に、ジクロロメタン（６０ｍＬ×２）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。化合物４－５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝４．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．７４（ｍ，１４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
化合物４－４（０．７５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（９１．６６ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃までゆっくり昇温して１ｈ反応させた。反応系に半飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を加えて３０ｍｉｎ攪拌すると、反応をクエンチし、次に、ジクロロメタン（６０ｍＬ×２）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。化合物４－５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝４．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．７４（ｍ，１４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５：化合物４－６の合成
４－５（０．５５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（５０６．４９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６ｈ攪拌した。反応系に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。化合物４－６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．５６－９．４４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝３．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．６０（ｍ，１５Ｈ），１．４４（ｓ，８Ｈ）．
４－５（０．５５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（５０６．４９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６ｈ攪拌した。反応系に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。化合物４－６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．５６－９．４４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝３．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－１．６０（ｍ，１５Ｈ），１．４４（ｓ，８Ｈ）．
ステップ６：化合物４－７の合成
化合物４－６（０．７５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（１０７．１０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（１４８．２７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２ｈ攪拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。化合物４－７を得た。［Ｍ＋１］＋＝６４８．２。
化合物４－６（０．７５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶解し、氷酢酸（１０７．１０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（１４８．２７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２ｈ攪拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。化合物４－７を得た。［Ｍ＋１］＋＝６４８．２。
ステップ７：化合物４－８の合成
化合物４－７（０．８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（６．５ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４２６．６９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２ｈ攪拌した。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、ジクロロメタン（６０ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して化合物物４－８を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．０７－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２８－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．６９（ｍ，１３Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，９Ｈ）．
化合物４－７（０．８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（６．５ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４２６．６９ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２ｈ攪拌した。反応系に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて１０ｍｉｎ攪拌すると、ジクロロメタン（６０ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して化合物物４－８を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．０７－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．２８－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８１－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４１－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．６９（ｍ，１３Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．３８－１．３２（ｍ，９Ｈ）．
ステップ８：化合物４－９の合成
化合物４－８（０．６５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（６８２．６７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６ｈ反応させた。反応系に、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して化合物４－９を得た。［Ｍ＋１］＋＝６０４．５。
化合物４－８（０．６５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（６８２．６７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で１６ｈ反応させた。反応系に、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍＬ×２）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～１０：１）で精製して化合物４－９を得た。［Ｍ＋１］＋＝６０４．５。
ステップ９：化合物４－１０のトリフルオロアセテートの合成
化合物４－９（４５０ｍｇ、７４５．３４μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、２０℃で１ｈ反応させた。反応系を減圧下で濃縮して、目的化合物４－１０のトリフルオロアセテートを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．２３－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．５１（ｍ，１３Ｈ），１．４８－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
化合物４－９（４５０ｍｇ、７４５．３４μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、２０℃で１ｈ反応させた。反応系を減圧下で濃縮して、目的化合物４－１０のトリフルオロアセテートを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．２３－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４４－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．５１（ｍ，１３Ｈ），１．４８－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．
ステップ１０：化合物４の合成
４－１０のトリフルオロアセテート（２７５ｍｇ、５４６．０３μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．７ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（４３１．９１ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２８６．７１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２ｈ反応させた。反応系に３％クエン酸溶液（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ＊２）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、さらに飽和食塩水（６０ｍＬ）で中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、化合物４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．９２－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．６２（ｍ，１７Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，９Ｈ）．
４－１０のトリフルオロアセテート（２７５ｍｇ、５４６．０３μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．７ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（４３１．９１ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２８６．７１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で２ｈ反応させた。反応系に３％クエン酸溶液（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ＊２）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、さらに飽和食塩水（６０ｍＬ）で中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、化合物４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７１（ｍ，１Ｈ），５．９２－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．００－１．６２（ｍ，１７Ｈ），１．４０－１．３７（ｍ，９Ｈ）．
実施例５
合成経路：
合成経路：
ステップ１：化合物５－２の合成
化合物５－１（０．６５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、次に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウム（１．２２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２０℃で０．５ｈ攪拌した。次に、ジイソプロピルエチルアミン（８６３．２０ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）および化合物１－３の塩酸塩（７０４．３７ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を反応系にそれぞれ加え、２０℃で５ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を３％クエン酸（３０ｍＬ）で直接希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。カラムで精製して、留分を減圧下で直接濃縮した。化合物５－２を得た。［Ｍ＋１］＋＝４０９．２。
化合物５－１（０．６５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、次に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウム（１．２２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２０℃で０．５ｈ攪拌した。次に、ジイソプロピルエチルアミン（８６３．２０ｍｇ、６．６８ｍｍｏｌ）および化合物１－３の塩酸塩（７０４．３７ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を反応系にそれぞれ加え、２０℃で５ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を３％クエン酸（３０ｍＬ）で直接希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。カラムで精製して、留分を減圧下で直接濃縮した。化合物５－２を得た。［Ｍ＋１］＋＝４０９．２。
ステップ２：化合物５－３の合成
化合物５－２（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１７６．８３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。２５℃で１２ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を３％クエン酸（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。精製せずに製品を得た。化合物５－３を得た。［Ｍ＋１］＋＝３８１．２。
化合物５－２（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１７６．８３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を反応系に加えた。２５℃で１２ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を３％クエン酸（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。精製せずに製品を得た。化合物５－３を得た。［Ｍ＋１］＋＝３８１．２。
ステップ３：化合物５－４の合成
化合物５－３（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を２－ブタノン（４０ｍＬ）に溶解し、次に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５５．１３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（６０４．６１ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で０．５ｈ攪拌しながら反応させ、次に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）および化合物１－２の塩酸塩（７０２．２８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を反応系に加え、１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ）、有機相を３％クエン酸（３０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。カラムで精製して化合物５－４を得た。［Ｍ＋１］＋＝５４９．３。
化合物５－３（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を２－ブタノン（４０ｍＬ）に溶解し、次に、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３５５．１３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（６０４．６１ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で０．５ｈ攪拌しながら反応させ、次に、ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）および化合物１－２の塩酸塩（７０２．２８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を反応系に加え、１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ）、有機相を３％クエン酸（３０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。カラムで精製して化合物５－４を得た。［Ｍ＋１］＋＝５４９．３。
ステップ４：化合物５－５の合成
化合物５－４（１．２４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、次に、水素化ホウ素リチウム（１４７．６７ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で３ｈ攪拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ）、有機相を飽和塩化アンモニウムでクエンチし（３０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。化合物５－５を得た。［Ｍ＋１］＋＝５２１．３。
化合物５－４（１．２４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、次に、水素化ホウ素リチウム（１４７．６７ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で３ｈ攪拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタンで抽出し（３０ｍＬ）、有機相を飽和塩化アンモニウムでクエンチし（３０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し（３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。化合物５－５を得た。［Ｍ＋１］＋＝５２１．３。
ステップ５：化合物５－６の合成
化合物５－５（０．５ｇ、９６０．３２μｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次に、デスマーチン試薬（４４８．０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応は飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。化合物５－６を得た。［Ｍ＋１］＋＝５１９．３。
化合物５－５（０．５ｇ、９６０．３２μｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次に、デスマーチン試薬（４４８．０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応は飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。化合物５－６を得た。［Ｍ＋１］＋＝５１９．３。
ステップ６：化合物５－７の合成
化合物５－６（０．６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（８３．３６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次に、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（１１５．４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で３ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を水で直接希釈し（２０ｍＬ）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物５－７を得た。［Ｍ＋１］＋＝６６２．４。
化合物５－６（０．６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（８３．３６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次に、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアニド（１１５．４０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で３ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を水で直接希釈し（２０ｍＬ）、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物５－７を得た。［Ｍ＋１］＋＝６６２．４。
ステップ７：化合物５－８の合成
化合物５－７（０．４ｇ、６０４．３９μｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解し、次に、炭酸カリウム（２０８．８３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を反応系に加え、２５℃で１２ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて３％クエン酸（１５ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮して化合物５－８を得た。［Ｍ＋１］＋＝６２０．４。
化合物５－７（０．４ｇ、６０４．３９μｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解し、次に、炭酸カリウム（２０８．８３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を反応系に加え、２５℃で１２ｈ攪拌しながら反応させた。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて３％クエン酸（１５ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮して化合物５－８を得た。［Ｍ＋１］＋＝６２０．４。
ステップ８：化合物５－９の合成
化合物５－８（０．３５ｇ、５６４．７１μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次に、デスマーチン試薬（３５９．２７ｍｇ、８４７．０６μｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で１２ｈ攪拌しながら反応させた。反応は飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、濃縮して、化合物５－９を得た。［Ｍ＋１］＋＝６１８．４。
化合物５－８（０．３５ｇ、５６４．７１μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次に、デスマーチン試薬（３５９．２７ｍｇ、８４７．０６μｍｏｌ）を反応系に加え、２５℃で１２ｈ攪拌しながら反応させた。反応は飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後にろ過し、濃縮して、化合物５－９を得た。［Ｍ＋１］＋＝６１８．４。
ステップ９：化合物５－１０の合成
化合物５－９（２４０ｍｇ、３８８．４９μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、２０℃で１ｈ反応させた。反応液を濃縮して化合物５－１０を得た。［Ｍ＋１］＋＝５１８．４。
化合物５－９（２４０ｍｇ、３８８．４９μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、２０℃で１ｈ反応させた。反応液を濃縮して化合物５－１０を得た。［Ｍ＋１］＋＝５１８．４。
ステップ１０：化合物５の合成
化合物５－１０（１８０ｍｇ、３４７．７２μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（２７５．０５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１８２．５８ｍｇ、８６９．３０μｍｏｌ）を加え、２０℃で２ｈ反応させた。反応系にジクロロメタン（６０ｍＬ）および３％クエン酸溶液（３０ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、さらに飽和食塩水（３０ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７９－９．９２（ｍ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１２－７．９９（ｍ，２Ｈ）５．９５－６．２９（ｍ，１Ｈ）４．８９－５．１４（ｍ，１Ｈ）４．０２－４．３８（ｍ，２Ｈ）３．５７－３．８６（ｍ，２Ｈ）２．８７－３．３０（ｍ，３Ｈ）２．６３－２．７６（ｍ，１Ｈ）２．０１－２．４２（ｍ，３Ｈ）１．３６－１．９９（ｍ，１５Ｈ）１．２６－１．３３（ｍ，９Ｈ）１．１５－１．２６（ｍ，２Ｈ）．
化合物５－１０（１８０ｍｇ、３４７．７２μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（２７５．０５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１８２．５８ｍｇ、８６９．３０μｍｏｌ）を加え、２０℃で２ｈ反応させた。反応系にジクロロメタン（６０ｍＬ）および３％クエン酸溶液（３０ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、さらに飽和食塩水（３０ｍＬ）を加えて抽出を行い、分離により有機相を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ９．７９－９．９２（ｍ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１２－７．９９（ｍ，２Ｈ）５．９５－６．２９（ｍ，１Ｈ）４．８９－５．１４（ｍ，１Ｈ）４．０２－４．３８（ｍ，２Ｈ）３．５７－３．８６（ｍ，２Ｈ）２．８７－３．３０（ｍ，３Ｈ）２．６３－２．７６（ｍ，１Ｈ）２．０１－２．４２（ｍ，３Ｈ）１．３６－１．９９（ｍ，１５Ｈ）１．２６－１．３３（ｍ，９Ｈ）１．１５－１．２６（ｍ，２Ｈ）．
実施例６
合成経路：
合成経路：
ステップ１：化合物６－２の合成
水素化ホウ素ナトリウム（１０．４２ｇ、２７５．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、３回窒素置換し、０℃に冷却し、化合物６－１（２０ｇ、１４０．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、反応系にゆっくり滴下し、次に、三フッ化ホウ素エチルエーテル（２８１．３０ｍｍｏｌ、３４．７２ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を２０℃まで昇温し２ｈ攪拌した。エタノール（１Ｌ）を加え、１５ｍｉｎ攪拌後、反応液を濃縮し、水（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮して化合物６－２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．６（ｓ，２Ｈ），１．４０－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．２３－１．３７（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．
水素化ホウ素ナトリウム（１０．４２ｇ、２７５．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、３回窒素置換し、０℃に冷却し、化合物６－１（２０ｇ、１４０．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、反応系にゆっくり滴下し、次に、三フッ化ホウ素エチルエーテル（２８１．３０ｍｍｏｌ、３４．７２ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を２０℃まで昇温し２ｈ攪拌した。エタノール（１Ｌ）を加え、１５ｍｉｎ攪拌後、反応液を濃縮し、水（１００ｍＬ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮して化合物６－２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．６（ｓ，２Ｈ），１．４０－１．５６（ｍ，５Ｈ），１．２３－１．３７（ｍ，５Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２：化合物６－３の合成
化合物６－２（１７．９９ｇ、１４０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８０ｍＬ）に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（４５．３７ｇ、２１０．４７ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（４５ｇ、７４８．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で１６ｈ攪拌した。反応液をろ過し、濾液を２０℃で減圧下で濃縮し、粗生成物６－３を得てそのまま次の反応に供した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．３７（ｓ，１Ｈ），１．１６－１．５４（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．
化合物６－２（１７．９９ｇ、１４０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１８０ｍＬ）に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（４５．３７ｇ、２１０．４７ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（４５ｇ、７４８．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で１６ｈ攪拌した。反応液をろ過し、濾液を２０℃で減圧下で濃縮し、粗生成物６－３を得てそのまま次の反応に供した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．３７（ｓ，１Ｈ），１．１６－１．５４（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３：化合物６－４の合成
化合物６－３（１７ｇ、１３４．７１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｒ－フェニルグリシノール（１８．４８ｇ、１３４．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で２ｈ攪拌すると、０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（２６．７３ｇ、２６９．４２ｍｍｏｌ、３３．７１ｍＬ）を加え、反応液を２０℃で１６ｈ攪拌した。反応液を減圧下で濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物６－４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１３－７．２７（ｍ，５Ｈ），３．８９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９２ － ３．０２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．４１（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）． ［Ｍ＋１］＋＝２７３．２．
化合物６－３（１７ｇ、１３４．７１ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｒ－フェニルグリシノール（１８．４８ｇ、１３４．７１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で２ｈ攪拌すると、０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（２６．７３ｇ、２６９．４２ｍｍｏｌ、３３．７１ｍＬ）を加え、反応液を２０℃で１６ｈ攪拌した。反応液を減圧下で濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、化合物６－４を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．１３－７．２７（ｍ，５Ｈ），３．８９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．９２ － ３．０２（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．４１（ｍ，１０Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）． ［Ｍ＋１］＋＝２７３．２．
ステップ４：化合物６－５の合成
化合物６－４（１０ｇ、３６．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、四酢酸鉛（１３．５６ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）を加え、３回窒素置換し、０℃で２ｈ攪拌しながら反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、ジクロロメタン（４５ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮して粗生成物６－５を得た。［Ｍ＋１］＋＝２４１．０．
化合物６－４（１０ｇ、３６．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、四酢酸鉛（１３．５６ｇ、２７．５３ｍｍｏｌ）を加え、３回窒素置換し、０℃で２ｈ攪拌しながら反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）、ジクロロメタン（４５ｍＬ×３）を加えて抽出を行い、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮して粗生成物６－５を得た。［Ｍ＋１］＋＝２４１．０．
ステップ５：化合物６－６の合成
化合物６－５（５．４ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）を塩酸（６Ｍ、４９０ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃まで昇温して２４ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却し、クロロホルム（３００ｍＬ×３）で抽出し、水相を減圧下で濃縮して化合物６－６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ４．４６（ｓ，１Ｈ），１．４１－１．７４（ｍ，１０Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．
化合物６－５（５．４ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）を塩酸（６Ｍ、４９０ｍＬ）に溶解し、反応液を１００℃まで昇温して２４ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却し、クロロホルム（３００ｍＬ×３）で抽出し、水相を減圧下で濃縮して化合物６－６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ４．４６（ｓ，１Ｈ），１．４１－１．７４（ｍ，１０Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ６：化合物６－７の合成
化合物６－６（３．６ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（３６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５２．００ｍｍｏｌ、７．２４ｍＬ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２６．００ｍｍｏｌ、５．９７ｍＬ）を加え、反応液を２０℃で４ｈ攪拌した。反応液をクエン酸水溶液（３％）でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮して化合物６－７を得た。
化合物６－６（３．６ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（３６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５２．００ｍｍｏｌ、７．２４ｍＬ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２６．００ｍｍｏｌ、５．９７ｍＬ）を加え、反応液を２０℃で４ｈ攪拌した。反応液をクエン酸水溶液（３％）でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮して化合物６－７を得た。
ステップ７：化合物６－８の合成
化合物６－７（１．５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）および化合物１－３の塩酸塩（１．４６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８６ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ、３．８５ｍＬ）およびｎ－プロピルリン酸無水物（５．２８ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、反応液を５５℃で１６ｈ攪拌した。水（３０ｍＬ）を反応液に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１０：１）で精製して、化合物６－８を得た。［Ｍ＋１］＋＝４３７．１．
化合物６－７（１．５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）および化合物１－３の塩酸塩（１．４６ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．８６ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ、３．８５ｍＬ）およびｎ－プロピルリン酸無水物（５．２８ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、反応液を５５℃で１６ｈ攪拌した。水（３０ｍＬ）を反応液に加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１０：１）で精製して、化合物６－８を得た。［Ｍ＋１］＋＝４３７．１．
ステップ８：化合物６－９の合成
化合物６－８（１．５２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１６６．７７ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１６ｈ攪拌した。反応液を３％クエン酸水溶液でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮して化合物６－９を得た。［Ｍ－５６＋Ｈ］＋＝３５３．２．
化合物６－８（１．５２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１６６．７７ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１６ｈ攪拌した。反応液を３％クエン酸水溶液でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮して化合物６－９を得た。［Ｍ－５６＋Ｈ］＋＝３５３．２．
ステップ９：化合物６－１０の合成
化合物６－９（１．４２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および化合物１－１（１．５０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、ＴｓＯＨ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）およびｎ－プロピルリン酸無水物（５．２８ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、５５℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応液に３０ｍＬ水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１０：１）で精製して、化合物６－１０を得た。［Ｍ＋１］＋＝５７７．４．
化合物６－９（１．４２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）および化合物１－１（１．５０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、ＴｓＯＨ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）およびｎ－プロピルリン酸無水物（５．２８ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ、５０％酢酸エチル溶液）を加え、５５℃で１６ｈ攪拌しながら反応させた。反応液に３０ｍＬ水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１０：１）で精製して、化合物６－１０を得た。［Ｍ＋１］＋＝５７７．４．
ステップ１０：化合物６－１１の合成
化合物６－１０（６０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＨ４（４５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、２０℃までゆっくり昇温して２ｈ反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）をゆっくり加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮して化合物６－１１を得た。［Ｍ＋１］＋＝５４９．１．
化合物６－１０（６０５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ＬｉＢＨ４（４５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、２０℃までゆっくり昇温して２ｈ反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）をゆっくり加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮して化合物６－１１を得た。［Ｍ＋１］＋＝５４９．１．
ステップ１１：化合物６－１２の合成
化合物６－１１（５７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（５３３．３５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１６ｈ攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１０：１）で精製して、化合物６－１２を得た。［Ｍ＋１］＋＝５４７．１．
化合物６－１１（５７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（５３３．３５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１６ｈ攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０－１０：１）で精製して、化合物６－１２を得た。［Ｍ＋１］＋＝５４７．１．
ステップ１２：化合物６－１３の合成
化合物６－１２（３３０ｍｇ、６０３．６３μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、酢酸（７２．５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、６９．０４μＬ）およびシクロペンチルイソシアニド（６８．９２ｍｇ、７２４．３５μｍｏｌ、８０．１４μＬ）を加え、反応液を２０℃で２ｈ攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１０：１）で精製して、化合物６－１３を得た。［Ｍ＋１］＋＝７０２．４．
化合物６－１２（３３０ｍｇ、６０３．６３μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、酢酸（７２．５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、６９．０４μＬ）およびシクロペンチルイソシアニド（６８．９２ｍｇ、７２４．３５μｍｏｌ、８０．１４μＬ）を加え、反応液を２０℃で２ｈ攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１０：１）で精製して、化合物６－１３を得た。［Ｍ＋１］＋＝７０２．４．
ステップ１３：化合物６－１４の合成
化合物６－１３（３０４ｍｇ、４３３．１２μｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１４９．６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で４ｈ攪拌した。反応液を３％クエン酸水溶液でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮して粗生成物化合物６－１４を得て、そのまま次の反応に供した。［Ｍ＋１］＋＝６６０．２．
化合物６－１３（３０４ｍｇ、４３３．１２μｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１４９．６５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で４ｈ攪拌した。反応液を３％クエン酸水溶液でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮して粗生成物化合物６－１４を得て、そのまま次の反応に供した。［Ｍ＋１］＋＝６６０．２．
ステップ１４：化合物６－１５の合成
化合物６－１４（２８５．７ｍｇ、４３２．９７μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（２２０．３７ｍｇ、５１９．５７μｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１６ｈ攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を反応液に加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１０：１）で精製して、６－１５を得た。［Ｍ＋１］＋＝６５８．４．
化合物６－１４（２８５．７ｍｇ、４３２．９７μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（２２０．３７ｍｇ、５１９．５７μｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１６ｈ攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を反応液に加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１０：１）で精製して、６－１５を得た。［Ｍ＋１］＋＝６５８．４．
ステップ１５：化合物６－１６のトリフルオロアセテートの合成
化合物６－１５（２６５．８ｍｇ、４０４．０５μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（９２１．４０ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ、５９８．３１μＬ）を加え、反応液を２０℃で２ｈ攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、化合物６－１６のトリフルオロアセテートを得て、そのまま次の反応に供した。［Ｍ＋１］＋＝５５８．３．
化合物６－１５（２６５．８ｍｇ、４０４．０５μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（９２１．４０ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ、５９８．３１μＬ）を加え、反応液を２０℃で２ｈ攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、化合物６－１６のトリフルオロアセテートを得て、そのまま次の反応に供した。［Ｍ＋１］＋＝５５８．３．
ステップ１６：化合物６の合成
化合物６－１６のトリフルオロアセテート（２７１ｍｇ、４０３．４３μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、０℃でピリジン（２２３．３８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２２７．９４μＬ）および無水トリフルオロ酢酸（１２７．１０ｍｇ、６０５．１４μｍｏｌ、８４．１７μＬ）を加え、反応液を２０℃までゆっくり昇温して２ｈ攪拌した。水（１０ｍＬ）を反応液に加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、３％クエン酸（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［Ａ：水（ギ酸）－Ｂ：アセトニトリル］：アセトニトリル％：４０％－８０％、８ｍｉｎ）で精製して化合物６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．０１－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．０５－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．０２－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．９２（ｍ，３Ｈ），１．８２－２．３７（ｍ，８Ｈ），１．２５－１．８０（ｍ，２０Ｈ），０．９０－１．２０（ｍ，４Ｈ）． ［Ｍ＋１］＋＝６５４．４．
化合物６－１６のトリフルオロアセテート（２７１ｍｇ、４０３．４３μｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、０℃でピリジン（２２３．３８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２２７．９４μＬ）および無水トリフルオロ酢酸（１２７．１０ｍｇ、６０５．１４μｍｏｌ、８４．１７μＬ）を加え、反応液を２０℃までゆっくり昇温して２ｈ攪拌した。水（１０ｍＬ）を反応液に加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、３％クエン酸（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １００＊３０ｍｍ＊３μｍ；移動相：［Ａ：水（ギ酸）－Ｂ：アセトニトリル］：アセトニトリル％：４０％－８０％、８ｍｉｎ）で精製して化合物６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．０１－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．０５－６．４６（ｍ，１Ｈ），５．０２－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．９２（ｍ，３Ｈ），１．８２－２．３７（ｍ，８Ｈ），１．２５－１．８０（ｍ，２０Ｈ），０．９０－１．２０（ｍ，４Ｈ）． ［Ｍ＋１］＋＝６５４．４．
実施例７
合成経路：
合成経路：
ステップ１：化合物７－２の合成
７－１（９０ｇ、３４８．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９００ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（１６２．５５ｇ、３８３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で２ｈ攪拌した。反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（９００ｍＬ）でクエンチし、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調整し、分液し、水相をジクロロメタン（９００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、化合物７－２を得て、粗生成物をそのまま次の反応に供した。
７－１（９０ｇ、３４８．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９００ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（１６２．５５ｇ、３８３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で２ｈ攪拌した。反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（９００ｍＬ）でクエンチし、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調整し、分液し、水相をジクロロメタン（９００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮し、化合物７－２を得て、粗生成物をそのまま次の反応に供した。
ステップ２：化合物７－３の合成
Ｎ－シクロペンチルホルムアミド（２．７９ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５５ｍＬ）に溶解し、２０℃でバージェス試薬（７．６７ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１時間攪拌した。水（１．９３ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した。次に、７－２（５．５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）および酢酸（２．４５ｍＬ）を加え、反応液を２０℃で１２時間攪拌した。反応液に２．５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０５．６２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を分液し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物７－３をそのまま次のステップに供した。
Ｎ－シクロペンチルホルムアミド（２．７９ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５５ｍＬ）に溶解し、２０℃でバージェス試薬（７．６７ｇ、３２．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で１時間攪拌した。水（１．９３ｍＬ）を加えて３０分間攪拌した。次に、７－２（５．５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）および酢酸（２．４５ｍＬ）を加え、反応液を２０℃で１２時間攪拌した。反応液に２．５％亜塩素酸ナトリウム水溶液（１０５．６２ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を分液し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物７－３をそのまま次のステップに供した。
ステップ３：化合物７－４の合成
７－３（２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．０４ｇ、３６．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で２時間攪拌した。反応液をクエン酸飽和溶液でｐＨ５～６に調整し、次に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に加え、２時間撹拌しながらｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）を滴下し、固体をろ過し、ろ過ケーキを真空中で乾燥させて化合物７－４を得た。
［Ｍ－１００＋１］＋＝２６９．９．
７－３（２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．０４ｇ、３６．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃で２時間攪拌した。反応液をクエン酸飽和溶液でｐＨ５～６に調整し、次に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に加え、２時間撹拌しながらｎ－ヘプタン（５０ｍＬ）を滴下し、固体をろ過し、ろ過ケーキを真空中で乾燥させて化合物７－４を得た。
［Ｍ－１００＋１］＋＝２６９．９．
ステップ４：化合物７－５の塩酸塩合成
７－４（１０ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、塩化水素・酢酸エチル溶液（４Ｍ、５．４１ｍＬ）を加え、反応液を２５℃で１２時間攪拌した。反応液をろ過し、濾液を真空中で乾燥させて化合物７－５の塩酸塩を得た。［Ｍ＋１］＋＝２７０．０．
７－４（１０ｇ、２４．３０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、塩化水素・酢酸エチル溶液（４Ｍ、５．４１ｍＬ）を加え、反応液を２５℃で１２時間攪拌した。反応液をろ過し、濾液を真空中で乾燥させて化合物７－５の塩酸塩を得た。［Ｍ＋１］＋＝２７０．０．
ステップ５：化合物７－７の合成
化合物７－６（２．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（３．２５ｇ、４９．７０ｍｍｏｌ）、二塩化ジルコノセン（２．１９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびジブロモメタン（１．１５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃に加熱して、５時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水（５ｍＬ）を加え、ろ過し、濾液を収集し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を高速シリカゲルクロマトグラフィー法（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） 高速シリカゲルカラム、溶離液０～２０％酢酸エチル／石油エーテル、流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物７－７を得た。［Ｍ＋１］＋＝３３０．１．
化合物７－６（２．００ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（３．２５ｇ、４９．７０ｍｍｏｌ）、二塩化ジルコノセン（２．１９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）およびジブロモメタン（１．１５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を８０℃に加熱して、５時間撹拌しながら反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水（５ｍＬ）を加え、ろ過し、濾液を収集し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を高速シリカゲルクロマトグラフィー法（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） 高速シリカゲルカラム、溶離液０～２０％酢酸エチル／石油エーテル、流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物７－７を得た。［Ｍ＋１］＋＝３３０．１．
ステップ６：化合物７－８の合成
窒素保護下、ジエチル亜鉛（１Ｍ、ＴＨＦ、３７．９５ｍＬ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に加え、反応液を０℃で攪拌し、次に、トリフルオロ酢酸（４．３３ｇ、３７．９５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。化合物７－７（２．５０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７０ｍＬ）を加え、反応液を２５℃でまでゆっくり昇温して１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて分液し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を高速シリカゲルクロマトグラフィー法（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） 高速シリカゲルカラム、溶離液０～２０％酢酸エチル／石油エーテル、流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物７－８を得た。［Ｍ＋１］＋＝３４４．１．
窒素保護下、ジエチル亜鉛（１Ｍ、ＴＨＦ、３７．９５ｍＬ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に加え、反応液を０℃で攪拌し、次に、トリフルオロ酢酸（４．３３ｇ、３７．９５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。化合物７－７（２．５０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（７０ｍＬ）を加え、反応液を２５℃でまでゆっくり昇温して１６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて分液し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を高速シリカゲルクロマトグラフィー法（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） 高速シリカゲルカラム、溶離液０～２０％酢酸エチル／石油エーテル、流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物７－８を得た。［Ｍ＋１］＋＝３４４．１．
ステップ７：化合物７－９の合成
化合物７－８（６００．００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン塩酸塩溶液（４Ｍ、５００．００μＬ）および乾燥パラジウム炭素（２００ｍｇ、１０％含有量）を加え、反応液を水素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌しながら反応させた。反応液をろ過し、濾液を収集して減圧下で濃縮し、化合物７－９を得て、粗生成物をそのまま次のステップに供した。
化合物７－８（６００．００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン塩酸塩溶液（４Ｍ、５００．００μＬ）および乾燥パラジウム炭素（２００ｍｇ、１０％含有量）を加え、反応液を水素雰囲気下（１５Ｐｓｉ）、２５℃で１２時間撹拌しながら反応させた。反応液をろ過し、濾液を収集して減圧下で濃縮し、化合物７－９を得て、粗生成物をそのまま次のステップに供した。
ステップ８：化合物７－１０の合成
化合物７－９Ａ（８５２．４１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および７－９（７３５．００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．８１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を４Ｍクエン酸水溶液２００ｍｌに注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を高速シリカゲルクロマトグラフィー法（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） 高速シリカゲルカラム、溶離液０～２０％酢酸エチル／石油エーテル、流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物７－１０を得た。［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４５．２。
化合物７－９Ａ（８５２．４１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）および７－９（７３５．００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．８１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素保護下で２５℃で１６時間撹拌しながら反応させた。反応液を４Ｍクエン酸水溶液２００ｍｌに注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を高速シリカゲルクロマトグラフィー法（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） 高速シリカゲルカラム、溶離液０～２０％酢酸エチル／石油エーテル、流速３０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、化合物７－１０を得た。［Ｍ＋Ｎａ］＋＝４４５．２。
ステップ９：化合物７－１１の合成
化合物７－１０（１．３０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、水（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３８７．３０ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタン１００ｍＬに注ぎ、希釈し、次に、１Ｎ塩酸水溶液５０ｍＬを加えて分液し、有機相を抽出し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮し、化合物７－１１を得て、粗生成物をそのまま次のステップに供した。［Ｍ－ｔＢｕ＋１］＋＝３３９．１．
化合物７－１０（１．３０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）、水（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３８７．３０ｍｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタン１００ｍＬに注ぎ、希釈し、次に、１Ｎ塩酸水溶液５０ｍＬを加えて分液し、有機相を抽出し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後に濾液を減圧下で濃縮し、化合物７－１１を得て、粗生成物をそのまま次のステップに供した。［Ｍ－ｔＢｕ＋１］＋＝３３９．１．
ステップ１０：化合物７－１２の塩酸塩の合成
化合物７－１１（１．２０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素・酢酸エチル（４Ｍ、７６０．４５μＬ）を加え、反応液を２５℃で０．５時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、化合物７－１２の塩酸塩を得て、粗生成物をそのまま次のステップに供した。［Ｍ＋１］＋＝２９５．１．
化合物７－１１（１．２０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素・酢酸エチル（４Ｍ、７６０．４５μＬ）を加え、反応液を２５℃で０．５時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、化合物７－１２の塩酸塩を得て、粗生成物をそのまま次のステップに供した。［Ｍ＋１］＋＝２９５．１．
ステップ１１：化合物７－１３の合成
化合物７－１２の塩酸塩（１．２０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８４ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸エチル（１．０３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１２時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、５％クエン酸水溶液１００ｍＬで洗浄し、分液しで抽出し、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、有機相を濃縮乾固した。粗生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと石油エーテル（１：６、１０ｍＬ）の混合溶媒中で２５℃で１時間攪拌し、ろ過することによって粗生成物７－１３を得て、そのまま次のステップに供した。［Ｍ＋１］＋＝３９０．９．
化合物７－１２の塩酸塩（１．２０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８４ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸エチル（１．０３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１２時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、５％クエン酸水溶液１００ｍＬで洗浄し、分液しで抽出し、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、有機相を濃縮乾固した。粗生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと石油エーテル（１：６、１０ｍＬ）の混合溶媒中で２５℃で１時間攪拌し、ろ過することによって粗生成物７－１３を得て、そのまま次のステップに供した。［Ｍ＋１］＋＝３９０．９．
ステップ１２：化合物７－１３Ａおよび７－１３Ｂの合成
化合物７－１３（１００ｍｇ、２５６．１５μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（塩酸）－Ｂ：アセトニトリル］；アセトニトリル％：４３％－６３％、１０ｍｉｎ）で精製して、７－１３Ａ（前ピーク、保持時間：４．１９８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３９１．２）および７－１３Ｂ（後ピーク、保持時間：４．３７７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３９１．２）を得た。分析方法：クロマトグラフィーカラム：ＣｈｒｏｍＣｏｒｅ １２０ Ｃ１８ ３μｍ、３．０＊３０ｍｍ；移動相：［Ａ：水（トリフルオロ酢酸）－Ｂ：アセトニトリル］；アセトニトリル％：１０％－８０％６分間内、その後８０％０．５分間保持、流速０．８ｍＬ／分間。
化合物７－１３（１００ｍｇ、２５６．１５μｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣ（クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊５μｍ；移動相：［Ａ：水（塩酸）－Ｂ：アセトニトリル］；アセトニトリル％：４３％－６３％、１０ｍｉｎ）で精製して、７－１３Ａ（前ピーク、保持時間：４．１９８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３９１．２）および７－１３Ｂ（後ピーク、保持時間：４．３７７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３９１．２）を得た。分析方法：クロマトグラフィーカラム：ＣｈｒｏｍＣｏｒｅ １２０ Ｃ１８ ３μｍ、３．０＊３０ｍｍ；移動相：［Ａ：水（トリフルオロ酢酸）－Ｂ：アセトニトリル］；アセトニトリル％：１０％－８０％６分間内、その後８０％０．５分間保持、流速０．８ｍＬ／分間。
ステップ１３：化合物７－１４Ａの合成
化合物７－１３Ａ（３５ｍｇ、８９．６５μｍｏｌ）および７－５の塩酸塩（４１．１２ｍｇ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０．６２ｍｇ、１０７．５８μｍｏｌ）、２－ヒドロキシピリジン－１－オキシド（２．４９ｍｇ、２２．４１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４．７６ｍｇ、２６８．９６μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和クエン酸水溶液（１ｍＬ）および飽和食塩水（１ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮乾固して、粗生成物７－１４Ａを得て、そのまま次のステップに供した。［Ｍ＋１］＋＝６４２．２。
化合物７－１３Ａ（３５ｍｇ、８９．６５μｍｏｌ）および７－５の塩酸塩（４１．１２ｍｇ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０．６２ｍｇ、１０７．５８μｍｏｌ）、２－ヒドロキシピリジン－１－オキシド（２．４９ｍｇ、２２．４１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４．７６ｍｇ、２６８．９６μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和クエン酸水溶液（１ｍＬ）および飽和食塩水（１ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮乾固して、粗生成物７－１４Ａを得て、そのまま次のステップに供した。［Ｍ＋１］＋＝６４２．２。
ステップ１４：化合物７－１４Ｂの合成
化合物７－１３Ｂ（２５．００ｍｇ、６４．０４μｍｏｌ）および７－５の塩酸塩（２９．３７ｍｇ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４．７３ｍｇ、７６．８４μｍｏｌ）、２－ヒドロキシピリジン－１－オキシド（１．７８ｍｇ、１６．０１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．８３ｍｇ、１９２．１１μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和クエン酸水溶液（１ｍＬ）および飽和食塩水（１ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮乾固して、粗生成物７－１４Ｂを得て、そのまま次のステップに供した。［Ｍ＋１］＋＝６４２．２。
化合物７－１３Ｂ（２５．００ｍｇ、６４．０４μｍｏｌ）および７－５の塩酸塩（２９．３７ｍｇ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４．７３ｍｇ、７６．８４μｍｏｌ）、２－ヒドロキシピリジン－１－オキシド（１．７８ｍｇ、１６．０１μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．８３ｍｇ、１９２．１１μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、飽和クエン酸水溶液（１ｍＬ）および飽和食塩水（１ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮乾固して、粗生成物７－１４Ｂを得て、そのまま次のステップに供した。［Ｍ＋１］＋＝６４２．２。
ステップ１５：化合物７Ａの合成
化合物７－１４Ａ（５０ｍｇ、７７．９２μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（３９．６６ｍｇ、９３．５０μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）および飽和食塩水（２ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１）で精製して、化合物７Ａを得た。［Ｍ＋１］＋＝６４０．２。
化合物７－１４Ａ（５０ｍｇ、７７．９２μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（３９．６６ｍｇ、９３．５０μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）および飽和食塩水（２ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１）で精製して、化合物７Ａを得た。［Ｍ＋１］＋＝６４０．２。
ステップ１６：化合物７Ｂの合成
化合物７－１４Ｂ（３５ｍｇ、５４．５４μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（２７．７６ｍｇ、６５．４５μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）および飽和食塩水（２ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１）で精製して、化合物７Ｂを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．００－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．１０－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝９．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．４０，１０．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．５３（ｍ，３Ｈ），１．９５－２．２５（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．０６－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．５６－０．５９（ｍ，３Ｈ），０．４５－０．４８（ｍ，１Ｈ）．［Ｍ＋１］＋＝６４０．２．
化合物７－１４Ｂ（３５ｍｇ、５４．５４μｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、デスマーチン試薬（２７．７６ｍｇ、６５．４５μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）および飽和食塩水（２ｍＬ）でそれぞれ洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１）で精製して、化合物７Ｂを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．００－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．１０－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝９．９１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．４０，１０．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．５３（ｍ，３Ｈ），１．９５－２．２５（ｍ，５Ｈ），１．８１－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．０６－１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ），０．５６－０．５９（ｍ，３Ｈ），０．４５－０．４８（ｍ，１Ｈ）．［Ｍ＋１］＋＝６４０．２．
生物学的試験
実験例１：新型コロナウイルスＭｐｒｏプロテアーゼに対する被験化合物のインビトロでの阻害活性の評価
１．実験材料：
１．１試薬、消耗品、およびソース：
Ｔｒｉｓ：Ｓｉｇｍａ；
ＥＤＴＡ：Ｓｉｇｍａ；
ＮａＣｌ：Ｓｉｇｍａ；
３８４ ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；
Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）：Ｓｉｇｍａ；
Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｄａｂｃｙｌ－ＫＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭ－（Ｅｄａｎｓ））：ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ；
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏ：ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ；
ＧＣ３７６：ＴａｒｇｅｔＭｏｌ。
１．２機器、ソース：
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２ｅ マイクロプレートリーダー：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；
Ｅｃｈｏ ６５５ リキッドハンドラー：Ｌａｂｃｙｔｅ；
卓上高速遠心機：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ。
２．実験方法：
化合物をＤＭＳＯに溶解し、被験濃度の要件に従ってＥｃｈｏ６５５を用いて３倍勾配で希釈し、１０つの濃度点として、１濃度あたり２つの二重ウェルとして、３８４ウェルプレートに入れた。Ｍｐｒｏタンパク質と基質を試験緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ、１ｍＭ ＥＤＴＡ）で希釈し、Ｍｐｒｏタンパク質を３８４ウェルのテストプレートに加え、化合物とともに室温で３０ｍｉｎインキュベートし、次に、基質を加え、試験濃度はＭｐｒｏタンパク質が２５ｎＭ、基質が２５μＭであった。３０℃の恒温インキュベーターで６０分間インキュベートした。その後、マイクロプレートリーダーを使用して、Ｅｘ／Ｅｍ＝３４０ｎｍ／４９０ｎｍの蛍光シグナル値を検出した。同時に、基質と化合物の両方を含むが、Ｍｐｒｏタンパク質を含まないバックグラウンドウェルがコントロールとして検出された。
３． データ分析：
１）阻害率は以下の式を用いて算出された。
阻害率％＝［（化合物－ＢＧ化合物）－（ＺＰＥ－ＢＧＺＰＥ）］／［（ＨＰＥ－ＢＧＨＰＥ）－（ＺＰＥ－ＢＧＺＰＥ）］ ＊ １００％
＃ＨＰＥ：１００％阻害のコントロールとし、２５ｎＭ Ｍｐｒｏタンパク質＋２５μＭ基質＋１μＭ ＧＣ３７６を含む
ＺＰＥ：阻害のコントロールがなく、２５ｎＭ Ｍｐｒｏタンパク質＋２５μＭ基質を含むが、化合物を含まない
化合物：試験化合物ウェル。２５ｎＭ Ｍｐｒｏタンパク質＋２５μＭ基質＋化合物を含む
ＢＧ：バックグラウンドコントロールウェル。２５μＭ基質＋化合物を含むが、Ｍｐｒｏタンパク質を含まない
２）化合物の阻害率データ（阻害率％）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ）ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ非線形フィッティングによる分析を行い、化合物のＩＣ５０値を得て、実験結果を表１に記載している。
結論：本発明の化合物は、優れたインビトロでの新型コロナウイルスＭｐｒｏプロテアーゼに対する阻害活性を有する。
１．実験材料：
１．１試薬、消耗品、およびソース：
Ｔｒｉｓ：Ｓｉｇｍａ；
ＥＤＴＡ：Ｓｉｇｍａ；
ＮａＣｌ：Ｓｉｇｍａ；
３８４ ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅ：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；
Ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）：Ｓｉｇｍａ；
Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｄａｂｃｙｌ－ＫＴＳＡＶＬＱＳＧＦＲＫＭ－（Ｅｄａｎｓ））：ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ；
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｍｐｒｏ：ＷｕＸｉ ＡｐｐＴｅｃ；
ＧＣ３７６：ＴａｒｇｅｔＭｏｌ。
１．２機器、ソース：
ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２ｅ マイクロプレートリーダー：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ；
Ｅｃｈｏ ６５５ リキッドハンドラー：Ｌａｂｃｙｔｅ；
卓上高速遠心機：Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ。
２．実験方法：
化合物をＤＭＳＯに溶解し、被験濃度の要件に従ってＥｃｈｏ６５５を用いて３倍勾配で希釈し、１０つの濃度点として、１濃度あたり２つの二重ウェルとして、３８４ウェルプレートに入れた。Ｍｐｒｏタンパク質と基質を試験緩衝液（１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ、１ｍＭ ＥＤＴＡ）で希釈し、Ｍｐｒｏタンパク質を３８４ウェルのテストプレートに加え、化合物とともに室温で３０ｍｉｎインキュベートし、次に、基質を加え、試験濃度はＭｐｒｏタンパク質が２５ｎＭ、基質が２５μＭであった。３０℃の恒温インキュベーターで６０分間インキュベートした。その後、マイクロプレートリーダーを使用して、Ｅｘ／Ｅｍ＝３４０ｎｍ／４９０ｎｍの蛍光シグナル値を検出した。同時に、基質と化合物の両方を含むが、Ｍｐｒｏタンパク質を含まないバックグラウンドウェルがコントロールとして検出された。
３． データ分析：
１）阻害率は以下の式を用いて算出された。
阻害率％＝［（化合物－ＢＧ化合物）－（ＺＰＥ－ＢＧＺＰＥ）］／［（ＨＰＥ－ＢＧＨＰＥ）－（ＺＰＥ－ＢＧＺＰＥ）］ ＊ １００％
＃ＨＰＥ：１００％阻害のコントロールとし、２５ｎＭ Ｍｐｒｏタンパク質＋２５μＭ基質＋１μＭ ＧＣ３７６を含む
ＺＰＥ：阻害のコントロールがなく、２５ｎＭ Ｍｐｒｏタンパク質＋２５μＭ基質を含むが、化合物を含まない
化合物：試験化合物ウェル。２５ｎＭ Ｍｐｒｏタンパク質＋２５μＭ基質＋化合物を含む
ＢＧ：バックグラウンドコントロールウェル。２５μＭ基質＋化合物を含むが、Ｍｐｒｏタンパク質を含まない
２）化合物の阻害率データ（阻害率％）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてｌｏｇ（ａｇｏｎｉｓｔ）ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ非線形フィッティングによる分析を行い、化合物のＩＣ５０値を得て、実験結果を表１に記載している。
結論：本発明の化合物は、優れたインビトロでの新型コロナウイルスＭｐｒｏプロテアーゼに対する阻害活性を有する。
実験例２：化合物のインビトロでの抗コロナウイルス活性を評価するための細胞変性モデルの応用
1.実験材料
1.1. 試薬、消耗品、およびソース
ＭＥＭ培地：Ｓｉｇｍａ；
Ｌ－グルタミン（Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）：Ｇｉｂｃｏ；
非必須アミノ酸：Ｇｉｂｃｏ；
二重抗体（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）：
ＨｙＣｌｏｎｅ；
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）：ＥｘＣｅｌｌ；
リン酸緩衝液（ＤＰＢＳ）：Ｃｏｒｎｉｎｇ；
０．２５％トリプシン：Ｇｉｂｃｏ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ細胞生存性アッセイキット：Ｐｒｏｍｅｇａ；
レムデシビル（Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）：ＭＣＥ；
９６ ウェルプレート：Ｇｒｅｎｉｅｒ。
1.2. 機器とソース
マイクロプレートリーダー：ＢｉｏＴｅｋ；
セルカウンター：Ｂｅｃｋｍａｎ；
ＣＯ２インキュベーター：Ｔｈｅｒｍｏ。
1.3.細胞とウイルス
ＭＲＣ５細胞とコロナウイルスＨＣｏＶ ＯＣ４３はＡＴＣＣから購入した。
ＭＲＣ５細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｅｘｃｅｌｌ）、１％二重抗体（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１％Ｌ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）および １％非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ）を添加したＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ）培地で培養した。５％ウシ胎児血清（Ｅｘｃｅｌｌ）、１％二重抗体（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１％Ｌ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）および１％非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ）を添加したＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ）培地を実験培地とした。
2.実験方法
細胞を一定の密度（表２）で９６ウェルマイクロプレートに播種し、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーター内で一晩培養した。翌日、倍率希釈した化合物（８濃度点、２つの二重ウェル）を１ウェルあたり５０μＬずつ添加した。次いで、希釈したウイルスを、１ウェルあたり１００ＴＣＩＤ５０、１ウェルあたり５０μＬで細胞に添加した。細胞コントロール（細胞、化合物処理またはウイルス感染を行わない）、ウイルスコントロール（ウイルスに感染した細胞、化合物処理なし）および培地コントロール（培地のみ）を設定した。該実験の培地の最終容量は２００μＬ、培地中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。細胞は５％ＣＯ２、３３℃のインキュベーターで５日間培養した。細胞生存性は、細胞生存性アッセイキットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて検出した。細胞毒性アッセイは、抗ウイルスアッセイと同じ条件で行ったが、ウイルス感染はなかった。
3.データ分析
化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性は、それぞれ、異なる濃度における化合物のウイルス誘発細胞変性効果の阻害率（％）および細胞生存率（％）で表した。計算式は以下の通りであった。
阻害率（％）＝（テストウェルの読み取り値－ウイルスコントロールの平均値）／（細胞コントロールの平均値－ウイルスコントロールの平均値）×１００
細胞生存率（％）＝（テストウェルの読み取り値－培地コントロールの平均値）／（細胞コントロールの平均値－培地コントロールの平均値）×１００
化合物の阻害率および細胞生存率を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて非線形フィッティングによる分析を行い、化合物の半数効果濃度（ＥＣ５０）および半数細胞毒性濃度（ＣＣ５０）の値を算出し、実験結果を表３に記載している。
結論：本発明の化合物は、細胞レベルでの優れたインビトロでの抗コロナウイルス活性を有し、細胞毒性を有さない。
1.実験材料
1.1. 試薬、消耗品、およびソース
ＭＥＭ培地：Ｓｉｇｍａ；
Ｌ－グルタミン（Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）：Ｇｉｂｃｏ；
非必須アミノ酸：Ｇｉｂｃｏ；
二重抗体（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ－Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）：
ＨｙＣｌｏｎｅ；
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）：ＥｘＣｅｌｌ；
リン酸緩衝液（ＤＰＢＳ）：Ｃｏｒｎｉｎｇ；
０．２５％トリプシン：Ｇｉｂｃｏ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ細胞生存性アッセイキット：Ｐｒｏｍｅｇａ；
レムデシビル（Ｒｅｍｄｅｓｉｖｉｒ）：ＭＣＥ；
９６ ウェルプレート：Ｇｒｅｎｉｅｒ。
1.2. 機器とソース
マイクロプレートリーダー：ＢｉｏＴｅｋ；
セルカウンター：Ｂｅｃｋｍａｎ；
ＣＯ２インキュベーター：Ｔｈｅｒｍｏ。
1.3.細胞とウイルス
ＭＲＣ５細胞とコロナウイルスＨＣｏＶ ＯＣ４３はＡＴＣＣから購入した。
ＭＲＣ５細胞は、１０％ウシ胎児血清（Ｅｘｃｅｌｌ）、１％二重抗体（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１％Ｌ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）および １％非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ）を添加したＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ）培地で培養した。５％ウシ胎児血清（Ｅｘｃｅｌｌ）、１％二重抗体（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１％Ｌ－グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）および１％非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ）を添加したＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ）培地を実験培地とした。
2.実験方法
細胞を一定の密度（表２）で９６ウェルマイクロプレートに播種し、５％ＣＯ２、３７℃のインキュベーター内で一晩培養した。翌日、倍率希釈した化合物（８濃度点、２つの二重ウェル）を１ウェルあたり５０μＬずつ添加した。次いで、希釈したウイルスを、１ウェルあたり１００ＴＣＩＤ５０、１ウェルあたり５０μＬで細胞に添加した。細胞コントロール（細胞、化合物処理またはウイルス感染を行わない）、ウイルスコントロール（ウイルスに感染した細胞、化合物処理なし）および培地コントロール（培地のみ）を設定した。該実験の培地の最終容量は２００μＬ、培地中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。細胞は５％ＣＯ２、３３℃のインキュベーターで５日間培養した。細胞生存性は、細胞生存性アッセイキットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて検出した。細胞毒性アッセイは、抗ウイルスアッセイと同じ条件で行ったが、ウイルス感染はなかった。
3.データ分析
化合物の抗ウイルス活性および細胞毒性は、それぞれ、異なる濃度における化合物のウイルス誘発細胞変性効果の阻害率（％）および細胞生存率（％）で表した。計算式は以下の通りであった。
阻害率（％）＝（テストウェルの読み取り値－ウイルスコントロールの平均値）／（細胞コントロールの平均値－ウイルスコントロールの平均値）×１００
細胞生存率（％）＝（テストウェルの読み取り値－培地コントロールの平均値）／（細胞コントロールの平均値－培地コントロールの平均値）×１００
化合物の阻害率および細胞生存率を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて非線形フィッティングによる分析を行い、化合物の半数効果濃度（ＥＣ５０）および半数細胞毒性濃度（ＣＣ５０）の値を算出し、実験結果を表３に記載している。
結論：本発明の化合物は、細胞レベルでの優れたインビトロでの抗コロナウイルス活性を有し、細胞毒性を有さない。
実験例３：マウス薬物動態学的試験
本研究では、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスを供試動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を適用して、静脈内注射および強制経口投与したマウスの異なる時点における試験化合物の血漿中濃度を定量的に測定し、マウスにおける被験薬の薬物動態プロファイルを評価する。
試験化合物溶液を、マウス（一晩絶食、６～８週齢）に経口投与および強制経口投与した。動物の静脈内投与後、０．０８３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、４．０ｈ、８．０ｈ、２４．０ｈの時点でマウスの伏在静脈から４０μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を添加した抗凝固チューブに入れ、４℃、３２００ｇで１０ｍｉｎ遠心分離して血漿を回収した。血漿サンプルを処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により血中薬物濃度を測定した。動物の強制経口投与後、０．２５ｈ、０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、４．０ｈ、６．０ｈ、８．０ｈ、２４．０ｈの時点でマウスの伏在静脈から４０μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を添加した抗凝固チューブに入れ、４℃、３２００ｇで１０ｍｉｎ遠心分離して血漿を回収した。血漿サンプルを処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により血中薬物濃度を測定した。実験結果を表４および表５に記載している。
ＮＤは検出されなかったことを示し、ＮＡは測定しなかったことを示している。
結論：本発明の化合物は、参照分子ＰＦ－０７３２１３３２よりも、血漿中での曝露が著しく高く、クリアランス速度が遅く、半減期が長く、薬物動態学的特性が優れている。
本研究では、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ雄マウスを供試動物として使用し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を適用して、静脈内注射および強制経口投与したマウスの異なる時点における試験化合物の血漿中濃度を定量的に測定し、マウスにおける被験薬の薬物動態プロファイルを評価する。
試験化合物溶液を、マウス（一晩絶食、６～８週齢）に経口投与および強制経口投与した。動物の静脈内投与後、０．０８３ｈ、０．２５ｈ、０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、４．０ｈ、８．０ｈ、２４．０ｈの時点でマウスの伏在静脈から４０μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を添加した抗凝固チューブに入れ、４℃、３２００ｇで１０ｍｉｎ遠心分離して血漿を回収した。血漿サンプルを処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により血中薬物濃度を測定した。動物の強制経口投与後、０．２５ｈ、０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、４．０ｈ、６．０ｈ、８．０ｈ、２４．０ｈの時点でマウスの伏在静脈から４０μＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－Ｋ２を添加した抗凝固チューブに入れ、４℃、３２００ｇで１０ｍｉｎ遠心分離して血漿を回収した。血漿サンプルを処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により血中薬物濃度を測定した。実験結果を表４および表５に記載している。
ＮＤは検出されなかったことを示し、ＮＡは測定しなかったことを示している。
結論：本発明の化合物は、参照分子ＰＦ－０７３２１３３２よりも、血漿中での曝露が著しく高く、クリアランス速度が遅く、半減期が長く、薬物動態学的特性が優れている。
Claims (15)
- 式（ＩＶ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。
（ここで、
Ｒ３は、式
で示される基であり、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ１１、ＣＮ、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）ｍ－およびＮＨＲ１２、ならびにＣ１～３アルキルから選択され、前記Ｃ１～３アルキルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐ－およびＨ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ－から選択され、前記Ｃ１～３アルキルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
Ｒ１２は、Ｃ１～３アルキル、ＣＨ３ＣＯ－およびＣＨ３ＳＯ２－から選択され、前記Ｃ１～３アルキル、ＣＨ３ＣＯ－およびＣＨ３ＳＯ２－は任意かつ独立に、１、２または３個のＦで置換され、
ｍは、０、１および２から選択され、
ｐおよびｑは、１、２、３、４、５および６から選択され、
ｎは、０、１、２、３および４から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよびベンジルから選択され、前記Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキルおよびベンジルは、１、２または３個のＦで任意選択的に置換され、
環Ａは、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキルおよびフェニルから選択され、
環Ｂは、Ｃ３～８シクロアルキルおよび５員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ３～８シクロアルキルおよび５員ヘテロシクロアルキルは、１または２個のＲａで任意選択的に置換され、
Ｒａはそれぞれ独立して、ＨおよびＣ１～３アルキルから選択される。） - Ｒ１は、Ｆおよびメチルから選択される
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 環Ａは、Ｃ３～１０シクロアルキルから選択される
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 環Ａは、式
で示される基からなる群から選択される
請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式
で示される構造単位は、式
で示される基からなる群から選択される
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒａは、Ｈおよびメチルから選択される
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 環Ｂは、式
で示される基からなる群から選択される
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式
で示される構造単位は、式
で示される基からなる群から選択される
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 化合物は、式（Ｉ－１）、（ＩＶ－１）および（ＩＶ－２）で示される構造から選択され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよび環Ａは、請求項１～５のいずれか１項に定義されるとおりである
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 化合物は、式（Ｉ－１ａ）、（ＩＶ－１ａ）および（ＩＶ－２ａ）で示される構造から選択され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよび環Ａは、請求項９に定義されるとおりである
請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 下式で示される化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 下式で示される化合物から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- コロナウイルス感染を治療するための医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および他の抗ウイルス薬の使用。
- 前記コロナウイルスは、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、もしくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、またはそれらの変異体であることを特徴とする
請求項１３に記載の使用。 - 前記他の抗ウイルス薬は、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、サキナビル、アンプレナビル、またはロピナビルであることを特徴とする
請求項１３に記載の使用。
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111057236.5 | 2021-09-09 | ||
| CN202111057236 | 2021-09-09 | ||
| CN202111296533 | 2021-11-03 | ||
| CN202111296533.5 | 2021-11-03 | ||
| CN202210138841 | 2022-02-15 | ||
| CN202210138841.3 | 2022-02-15 | ||
| CN202210793838 | 2022-07-05 | ||
| CN202210793838.5 | 2022-07-05 | ||
| CN202210982186 | 2022-08-16 | ||
| CN202210982186.X | 2022-08-16 | ||
| PCT/CN2022/117124 WO2023036093A1 (zh) | 2021-09-09 | 2022-09-05 | 酮酰胺衍生物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024527057A JP2024527057A (ja) | 2024-07-19 |
| JP7735531B2 true JP7735531B2 (ja) | 2025-09-08 |
Family
ID=84842531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2024505012A Active JP7735531B2 (ja) | 2021-09-09 | 2022-09-05 | ケトアミド誘導体およびその用途 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240287043A1 (ja) |
| EP (1) | EP4357342A4 (ja) |
| JP (1) | JP7735531B2 (ja) |
| KR (1) | KR20240029066A (ja) |
| CN (5) | CN115594734B (ja) |
| IL (1) | IL310117A (ja) |
| TW (1) | TWI827245B (ja) |
| WO (1) | WO2023036093A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2021330835B2 (en) | 2020-08-24 | 2023-12-14 | Gilead Sciences, Inc. | Phospholipid compounds and uses thereof |
| TW202344257A (zh) | 2020-10-16 | 2023-11-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂化合物及其用途 |
| JP2024525589A (ja) | 2021-07-09 | 2024-07-12 | アリゴス セラピューティクス インコーポレイテッド | 抗ウイルス化合物 |
| US20240287043A1 (en) * | 2021-09-09 | 2024-08-29 | Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. | Ketoamide derivative and application thereof |
| WO2023043816A1 (en) | 2021-09-17 | 2023-03-23 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections |
| WO2024078294A1 (zh) * | 2022-10-13 | 2024-04-18 | 广东众生睿创生物科技有限公司 | 酮酰胺衍生物的无定型及其制备方法 |
| EP4582084A4 (en) * | 2022-10-13 | 2025-12-31 | Guangdong Raynovent Biotech Co Ltd | CRYSTALLINE FORM OF A KETOAMIDE DERIVATIVE AND ITS PREPARATION PROCESS |
| EP4684778A1 (en) * | 2023-05-04 | 2026-01-28 | Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. | Pharmaceutical composition against sars-cov-2 and preparation method therefor |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021155864A1 (en) | 2020-02-08 | 2021-08-12 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Compounds and pharmaceutical uses thereof |
| WO2021226546A1 (en) | 2020-05-08 | 2021-11-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Protease inhibitors for treatment or prevention of coronavirus disease |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102140093A (zh) * | 2010-02-03 | 2011-08-03 | 上海源力生物技术有限公司 | 吡啶酮酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN102924319B (zh) * | 2011-08-11 | 2014-12-17 | 成都地奥制药集团有限公司 | 一种制备α-酮酰胺类化合物的方法 |
| TW201713613A (zh) * | 2015-05-11 | 2017-04-16 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 新二氟酮醯胺衍生物 |
| UY37381A (es) * | 2016-08-30 | 2018-03-23 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Compuestos que inhiben proteasas 3c y 3cl y métodos de uso de los mismos |
| KR102752886B1 (ko) * | 2018-05-25 | 2025-01-09 | 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 | 2,3-디히드로-1h-피롤리진-7-포름아미드 유도체 및 그 사용 |
| CN113197895B (zh) * | 2020-01-31 | 2023-06-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种酮酰胺类化合物的药物用途 |
| DE102020103516B4 (de) * | 2020-02-11 | 2023-12-07 | Universität Zu Lübeck | Antivirale Wirkstoffe mit breiter Aktivität |
| CN112110877B (zh) * | 2020-09-11 | 2023-09-08 | 青岛大学 | 苯并异硒唑酮衍生物、制备方法及在抗冠状病毒药物中应用 |
| US20240287043A1 (en) * | 2021-09-09 | 2024-08-29 | Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. | Ketoamide derivative and application thereof |
-
2022
- 2022-09-05 US US18/290,584 patent/US20240287043A1/en active Pending
- 2022-09-05 CN CN202211095326.8A patent/CN115594734B/zh active Active
- 2022-09-05 KR KR1020247003894A patent/KR20240029066A/ko active Pending
- 2022-09-05 WO PCT/CN2022/117124 patent/WO2023036093A1/zh not_active Ceased
- 2022-09-05 CN CN202310196751.4A patent/CN116375793A/zh active Pending
- 2022-09-05 CN CN202280043148.6A patent/CN117500801A/zh active Pending
- 2022-09-05 CN CN202310196752.9A patent/CN116375794A/zh active Pending
- 2022-09-05 EP EP22866556.8A patent/EP4357342A4/en active Pending
- 2022-09-05 IL IL310117A patent/IL310117A/en unknown
- 2022-09-05 JP JP2024505012A patent/JP7735531B2/ja active Active
- 2022-09-05 CN CN202310196753.3A patent/CN116375795A/zh active Pending
- 2022-09-07 TW TW111133972A patent/TWI827245B/zh active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021155864A1 (en) | 2020-02-08 | 2021-08-12 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Compounds and pharmaceutical uses thereof |
| WO2021226546A1 (en) | 2020-05-08 | 2021-11-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Protease inhibitors for treatment or prevention of coronavirus disease |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4357342A1 (en) | 2024-04-24 |
| IL310117A (en) | 2024-03-01 |
| TWI827245B (zh) | 2023-12-21 |
| CN115594734B (zh) | 2023-03-17 |
| CN117500801A (zh) | 2024-02-02 |
| WO2023036093A1 (zh) | 2023-03-16 |
| EP4357342A4 (en) | 2024-10-30 |
| JP2024527057A (ja) | 2024-07-19 |
| CN116375795A (zh) | 2023-07-04 |
| TW202311246A (zh) | 2023-03-16 |
| CN116375794A (zh) | 2023-07-04 |
| US20240287043A1 (en) | 2024-08-29 |
| CN115594734A (zh) | 2023-01-13 |
| KR20240029066A (ko) | 2024-03-05 |
| CN116375793A (zh) | 2023-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7735531B2 (ja) | ケトアミド誘導体およびその用途 | |
| TWI899502B (zh) | 戊二醯亞胺類化合物與其應用 | |
| CA3201360C (en) | MODIFIED CYCLE PROLINE SHORT PEPTIDE COMPOUND AND ITS USE | |
| ES2553968T3 (es) | Moduladores del receptor NMDA y sus usos | |
| JP7292588B2 (ja) | Ｃｃｒ２／ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのヘテロシクロアルキル系化合物 | |
| JP2025510414A (ja) | ＮＬＲＰ３誘導体として有用なピリド－［３，４－ｄ］ピリダジンアミン誘導体 | |
| CN116888099B (zh) | 含β-胺基酮的短肽化合物及其应用 | |
| CN116969957A (zh) | 一种吲唑类化合物及其制备方法与应用 | |
| TWI764977B (zh) | 作爲ｃａｓｐａｓｅ抑制劑的聯環化合物、含有其的藥物組合物及其應用 | |
| CN115768749B (zh) | 二甲基亚磺酰亚胺衍生物 | |
| EA051070B1 (ru) | Кетоамидное производное и его применение | |
| WO2023083200A1 (zh) | 吡唑并环化合物及其应用 | |
| WO2022053028A1 (zh) | 1,2,4-三嗪-3,5(2h,4h)-二酮类化合物及其应用 | |
| WO2021018044A1 (zh) | 一种sglt2/dpp4抑制剂及其应用 | |
| CN117603079B (zh) | 一种治疗疼痛的化合物和组合物 | |
| CN109748843B (zh) | Caspase抑制剂及其药物组合物、用途和治疗方法 | |
| WO2022185227A1 (en) | Fpr2 (formyl peptide receptor 2) receptor agonists and their use in the treatment of the autism spectrum disorder | |
| HK40087681A (zh) | 戊二酰亚胺类化合物与其应用 | |
| HK40087681B (zh) | 戊二酰亚胺类化合物与其应用 | |
| EA047028B1 (ru) | Соединение, представляющее собой короткий пептид на основе пролина с модифицированным кольцом, и его применение |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240126 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240126 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20250304 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20250523 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20250819 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20250827 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7735531 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |