JP7735558B2 - 疾患の治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤 - Google Patents

疾患の治療のためのホスホイノシチド３－キナーゼ（ｐｉ３ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤

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Description

本発明は、ＰＩ３Ｋ調節と関連する疾患又は障害の治療に有用なホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のアロステリッククロメノン阻害剤に関する。本発明は、ＰＩ３Ｋを阻害する化合物及び組成物、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害（例えば、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がん）を治療する方法（又は治療するための使用）、並びに１つ以上の更なるがん治療と組み合わせたＰＩ３Ｋ阻害剤の使用、又は使用方法に関する。
細胞の活動は、細胞内イベントを刺激又は阻害する外部シグナルによって調節され得る。刺激又は抑制シグナルが、細胞中及び細胞内に伝達されて、細胞内応答を誘発するプロセスは、シグナル伝達と称される。過去数十年にわたって、シグナル伝達イベントのカスケードが解明され、様々な生物学的反応において中心的な役割を果たすことがわかっている。シグナル伝達経路の様々な構成要素の欠陥は、多数の形態のがん、炎症性障害、代謝性障害、血管、及び神経疾患を含む、膨大な数の疾患の原因であることがわかっている（Ｇａｅｓｔｅｌ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４－２２３４）。
キナーゼは、重要なシグナル伝達分子の１つのクラスを表す。キナーゼは、一般に、プロテインキナーゼ、脂質キナーゼ、及び二重特異性を示す特定のキナーゼに分類され得る。タンパク質キナーゼは、他のタンパク質及び／又はそれら自体をリン酸化する（すなわち、自己リン酸化）酵素である。プロテインキナーゼは、一般に、それらの基質利用に基づいて３つの主要なグループ：チロシン残基上で基質を主にリン酸化するチロシンキナーゼ（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、ａｂｌ）、セリン及び／又はトレオニン残基上で基質を主にリン酸化するセリン／トレオニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ－ＰＫ、Ａｋｔ）、並びにチロシン、セリン及び／又はトレオニン残基上で基質をリン酸化する二重特異性キナーゼに分類され得る。
脂質キナーゼは、細胞内の脂質のリン酸化を触媒する酵素である。これらの酵素、及び結果として生じるリン酸化脂質、並びに脂質由来の生物学的に活性な有機分子は、細胞増殖、移動、接着、及び分化を含む、多くの異なる生理学的プロセスにおいて役割を果たす。脂質キナーゼの特定の群は、膜脂質キナーゼ、すなわち、細胞膜に含まれる、又は細胞膜と関連する脂質のリン酸化を触媒するキナーゼを含む。そのような酵素の例には、ホスホイノシチドキナーゼ（ＰＩ３－キナーゼ、ＰＩ４－キナーゼなど）、ジアシルグリセロールキナーゼ、及びスフィンゴシンキナーゼが含まれる。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒトがんにおいて最も高度に変異した系のうちの１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、アレルギー性接触皮膚炎、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病合併症に関連する障害、及び急性冠症候群などの心血管系の炎症性合併症を含む多くの他の疾患状態に関与する。
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール、又はホスホイノシチド上の３’－ＯＨ基をリン酸化する細胞内脂質キナーゼの特有の保存されたファミリーのメンバーである。ＰＩ３Ｋファミリーは、異なる基質特異性、発現パターン、及び調節様式を有する１５種のキナーゼを含む（Ｋａｔｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ．２００１；１７：６１５－７５）。クラスＩ ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、及びｐ１１０γ）は、典型的には、チロシンキナーゼ、又はＧタンパク質共役受容体によって活性化されて、ＰＩＰ３を生成し、これは、Ａｋｔ／ＰＤＫ１、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、及びＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼの経路にあるものなどの下流のエフェクターに関与する。クラスＩＩ、及びＩＩＩのＰＩ３Ｋは、ＰＩ（３）Ｐ、及びＰＩ（３，４）Ｐ２の合成による細胞内輸送において重要な役割を果たす。
ＰＩ３Ｋアイソフォームは、例えば、様々なヒトのがん、及び障害に関与している。ＰＩ３Ｋアイソフォームをコードする遺伝子の変異、又はＰＩ３Ｋアイソフォームの上方制御を引き起こす変異は、多くのヒトのがんにおいて発生すると考えられている。ＰＩ３Ｋアイソフォームをコードする遺伝子の変異は、らせん及びキナーゼドメインのいくつかのホットスポット内にクラスター化された点変異である。ＰＩ３Ｋ変異率が高いため、この経路を標的とすることにより、有益な治療機会が得られる可能性がある。
ＰＩ３Ｋシグナル伝達における遺伝子の遺伝的変化が、子宮内膜がん、乳がん、食道扁平上皮がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がん、結腸直腸腺がん、膀胱尿路上皮がん、膠芽腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、食道胃がん、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、食道胃腺がん、軟部組織肉腫、前立腺がん、線維層板型がん、肝細胞がん、びまん性神経膠腫、結腸直腸がん、膵臓がん、胆管がん、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質がん、非淡明細胞型腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん、胚細胞がん、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺がん、白血病、及び被包性神経膠腫などの様々ながんに関与すると考えられている（Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ ＭＤ，Ｈｏｐｋｉｎｓ ＢＤ，Ｃａｎｔｌｅｙ ＬＣ．Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３－Ｋｉｎａｓｅ，Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１８Ｎｏｖ ２２；３７９（２１）：２０５２－２０６２）。
ＰＩ３Ｋのアルファ（α）アイソフォームは、例えば、様々なヒトがんに関与している。血管新生が内皮細胞移動の制御下でＰＩ３Ｋのαアイソフォームを選択的に必要とすることが示されている。（Ｇｒａｕｐｅｒａ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ ２００８；４５３；６６２－６）。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子の変異、又はＰＩ３Ｋαの上方制御につながる変異は、肺、胃、子宮内膜、卵巣、膀胱、乳房、結腸、脳、前立腺、及び皮膚のがんなどの、多くのヒトのがんにおいて発生すると考えられている。ＰＩ３Ｋαをコードする遺伝子の変異は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、及びＨ１０４７Ｒなどのヘリックス及びキナーゼドメインのいくつかのホットスポット内にクラスター化された点変異である。これらの変異の多くは、発がん性の機能獲得変異であることが示されている。ＰＩ３Ｋα変異率が高いため、この経路を標的とすることにより、有益な治療機会が得られる可能性がある。ＰＩ３Ｋδ又はＰＩ３Ｋγなどの他のＰＩ３Ｋアイソフォームは、主に造血細胞内で発現するが、ＰＩ３ＫβとともにＰＩ３Ｋαは、構成的に発現する。
変異したＰＩ３Ｋαは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－転移性乳がんの脳転移に関与している。脳浸透性ＰＩ３Ｋα阻害剤の開発は、現在のＰＩ３Ｋα阻害剤よりも改善された治療効果を提供する可能性がある。（Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ＰＩＫ３ＣＡ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｉｎ ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．３０：ｖ１１０；２０１９（ｓｕｐｐｌ ５））。
生物のグルコース恒常性の調節におけるＰＩ３Ｋαの中心的な役割により、患者のＰＩ３Ｋ阻害は、しばしば、高血糖及び／又は高インスリン血症を引き起こす（Ｂｕｓａｉｄｙ ＮＬ，ｅｔ ａｌ，Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ－ｍＴＯＲ ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１２；３０：２９１９－２８）。高レベルの循環インスリンは、潜在的にがん細胞についての分裂促進性及び／又は抗アポトーシス性であり、したがってＰＩ３Ｋ阻害剤の抗増殖効果を無効にする可能性がある（Ｂｌｏｕｉｎ Ｍ－Ｊ，ｅｔ ａｌ，Ａｂｓｔｒａｃｔ ４６１５：Ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ＰＩ３Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｂｕｔ ｃａｎ ｂｅ ｍｉｎｉｍｉｚｅｄ ｂｙ ｃｏ－ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３；７３（４６１５）。
変異ＰＩ３Ｋαを有するがんの状況下では、全身性ＰＩ３Ｋα阻害によるインスリン及び／又はグルコースの代償性産生の問題を打開する１つの方法は、野生型ＰＩ３Ｋαよりも変異ＰＩ３Ｋαに対して増強された選択性を有する阻害剤を開発することである。これにより、全身代謝を制御する宿主組織内の野生型ＰＩ３Ｋαに影響を及ぼすことなく、がん細胞内の変異ＰＩ３Ｋαの病理学的シグナル伝達を選択的に阻害する薬剤投与の機会が増加し（Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ Ｋ，Ｇｒａｕｐｅｒａ Ｍ，Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＩ３Ｋ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ：Ｉｍｐａｃｔ ｏｎ Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌｓ，Ｔｈｅｉｒ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｓｔｒｏｍａ，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１６ Ｏｃｔ；６（１０）：１０９０－１１０５）、それ故に、毒性が制限され、より高用量の投与が可能になり、薬剤標的のより完全な阻害が可能になるであろう（Ａｒｉｅｌｌａ Ｂ．Ｈａｎｋｅｒ，ｅｔ ａｌ，Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＰＩ３Ｋ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅｉｒ ｉｍｐａｃｔ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９ Ａｐｒ；９（４）：４８２－４９１）。
現在、ＰＩ３Ｋα阻害剤は、野生型及び変異型ＰＩ３Ｋαとほぼ同等の効力を有する。変異選択的阻害剤は、ＰＩ３Ｋα変異の位置が活性部位から離れているため、とらえどころのないものであった。したがって、既知の変異（例えば、Ｈ１０４７Ｒ）の近くの第２の末梢結合ポケットを標的とする阻害剤は、選択的ＰＩ３Ｋα阻害への手段を提供する可能性がある。したがって、ＰＩ３Ｋαの変異した末梢結合ポケットを標的とすることは、医薬品開発のための有益な治療標的を提供する。
したがって、キナーゼ、例えば、ＰＩ３Ｋなどの脂質キナーゼは、薬剤開発のための主要な標的である。本発明は、新しいクラスのキナーゼ阻害剤を提供する。
一態様では、本発明は式（Ｉ）：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、
Ｒは、－Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、以下の式の基であり、
Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する３～５個の環原子の複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する５個の環原子のヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のそれぞれが、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７が、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ８が、－Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されるＣ２～Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、又はＣ２～Ｃ６アルキニルは、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、又はＣ１～Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１１は、独立して、－Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される希釈剤、又は担体を含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）を調節する方法であって、細胞を、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
別の態様では、本発明は、療法に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）の調節に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、野生型ＰＩ３Ｋαよりも変異型ＰＩ３Ｋαに対する選択的阻害に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
別の態様では、本発明は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）を調節するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される１つ以上のステップを含む、化合物を調製する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法（例えば、スキームに記載される１つ以上のステップを含む方法）によって得ることができるか、又は得られた化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法での使用に好適な、本明細書に記載される中間体を提供する（例えば、中間体は、実施例に記載される中間体から選択される）。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本発明は、疾患又は障害を治療、予防又は改善する方法（又は疾患若しくは障害の治療、予防若しくは改善における使用）であって、それを必要とする患者に、治療有効量の本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤を投与することによって、ＰＩ３Ｋが役割を果たす、方法を提供する。本発明の方法（又は使用）は、様々なＰＩ３Ｋ依存性疾患及び障害の治療に使用することができる。
いくつかの実施形態では、障害の疾患は、がん（例えば、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がん）である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害には、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）、子宮内膜がん、乳がん、食道扁平上皮がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がん、結腸直腸腺がん、膀胱尿路上皮がん、膠芽腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、食道胃がん、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、食道胃腺がん、軟部組織肉腫、前立腺がん、線維層板型がん、肝細胞がん、びまん性神経膠腫、結腸直腸がん、膵臓がん、胆管がん、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質がん、非淡明細胞型腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん、胚細胞がん、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺がん、白血病、及び被包性神経膠腫が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の詳細は、以下の添付の説明に記載されている。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料が、本開示の実施又は試験に使用され得るが、例示的な方法及び材料がここで記載される。本発明の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、単数形は複数形も含む。別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
定義
「ａ」及び「ａｎ」という冠詞は、その冠詞の文法上の目的語のうちの１つ、又は２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素又は１つより多い要素を意味する。
「及び／又は」という用語は、別段の指示がない限り、「及び」又は「又は」のいずれかを意味する。
「投与する」、「投与すること」、又は「投与」という用語は、開示された化合物、若しくは開示された化合物の薬学的に許容される塩、又は組成物を対象に直接投与することのいずれかを指す。
「アルケニル」という用語は、２～１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、共役していなくてもよいか、又は別の不飽和基に共役していてもよい。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、イソ－ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、鎖中に末端「Ｏ」を含有する１～１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素、すなわち－Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、又はペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキル」という用語は、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」という用語は、２～１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を含む。アルキニル基の例には、エチニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、イソ－ブチニル、ペンチニル、又はヘキシニルが含まれる。
「芳香族」という用語は、共役系に４ｎ＋２個の電子を有する平面環を意味する。本明細書で使用される場合、「共役系」とは、非局在化電子を有する結合ｐ軌道系を意味し、この系は孤立電子対を含み得る。
「アリール」という用語は、特に定義しない限り、フェニル、ビフェニル、又はナフチルなどの単環式又は二環式基を含む、１～３個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を指す。２個の芳香環（二環など）を含む場合、アリール基の芳香環は、１点で結合し得る（例えば、ビフェニル）か、又は縮合し得る（例えば、ナフチル）。更に、２つの縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全不飽和芳香環と縮合した１つ以上の飽和又は部分不飽和環を有し得る。これらのアリール基の例示的な環系には、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、及びテトラヒドロベンゾアンヌレニルが含まれる。
「担体」という用語は、担体、賦形剤、及び希釈剤を包含し、ある臓器又は身体の一部から、対象の別の臓器又は身体の一部への医薬品の運搬又は輸送に関与する、液体若しくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又は封入材料などの、材料、組成物、又はビヒクルを意味する。
「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基、すなわちＣ≡Ｎを意味する。
「シクロアルキル」という用語は、３～１８個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子を含有する単環式又は多環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボルニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及びビシクロ［２．２．２］オクテニルが含まれる。
「障害」という用語は、別段の指示がない限り、疾患、状態、又は病気という用語を意味し、これらと交換可能に使用される。
「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換される、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例には、限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、及びトリクロロメトキシが含まれる。
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換される、本明細書で定義されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例には、限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及びトリクロロメチルが含まれる。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、特に定義しない限り、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢから選択される１つ以上の環ヘテロ原子、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３、又は４つの環ヘテロ原子を含有する、５～２４個の環原子、好ましくは、５～１０個の環原子の一価の単環式又は多環式芳香族ラジカルを意味し、残りの環原子はＣである。多環式芳香族ラジカルは、２つ以上の縮合環を含み、２つ以上のスピロ縮合環（例えば、二環式、三環式、四環式など）を更に含み得る。別途明確に定義されない限り、「縮合」とは、２個の環原子を共有する２つの環を意味する。別途明確に定義されない限り、「スピロ縮合」とは、１個の環原子を共有する２つの環を意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、ヘテロ原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢ、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、二環式ヘテロ芳香族基も意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢ、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含有する三環式ヘテロ芳香族基も意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールはまた、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢ、好ましくは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含有する四環式ヘテロ芳香族基も意味する。ヘテロ芳香族基の例には、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、及び３Ｈ－インドリルが含まれる。更に、２つ以上の縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、１つ以上の完全不飽和芳香環と縮合した１つ以上の飽和又は部分不飽和環を有し得る。３つ以上の縮合環を含有するヘテロアリール環系では、飽和又は部分不飽和環は、本明細書に記載される飽和又は部分不飽和環と更に縮合することができる。更に、３つ以上の縮合環を含有する場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、スピロ縮合された１つ以上の飽和又は部分不飽和環を有し得る。本明細書に記載される任意の飽和又は部分不飽和環は、１つ以上のオキソで任意選択的に置換される。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、例えば、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、オキシインドリル、インドリル、１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、８Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３－ｅ］ピリジニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オニル、３，４－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－１（２Ｈ）－オニル、ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オリル、６，６ａ，７，８－テトラヒドロ－９Ｈ－ピリド［２，３－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－９－オニル、及び６ａ’，７’－ジヒドロ－６’Ｈ，９’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピリド［２，３－ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン］－９’－オニルが含まれる。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素を含む、３～２４個の原子、好ましくは３～１０個の原子、及びＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、又はＢから選択される１つ以上のヘテロ原子、好ましくは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４つのヘテロ原子を含有する単環又は多環を意味し、環は芳香族ではない。ヘテロシクリル環の例には、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「異性体」という用語は、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序、又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物を指す。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、化合物が４つの異なる基に結合している場合、鏡像異性体の対が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置を特徴とすることができ、カーン・プレローグのＲ及びＳ順位則によって、又は分子が偏光面を回転する様式によって説明され、右旋性若しくは左旋性として（すなわち、それぞれ、（＋）又は（－）－異性体として）指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はそれらの混合物としてのいずれかで存在することができる。鏡像異性体を同じ割合で含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
「調節する」、「調節」、又は「調節すること」という用語は、ＰＩ３Ｋを阻害及び／又は活性化する化合物又は基質の生物学的活性を指す。
「患者」又は「対象」という用語は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、又はサル、チンパンジー、ヒヒ、若しくはアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
化合物に関連して使用される場合の「治療有効量」という用語は、患者への単回又は複数回用量の投与により、診断又は治療中の患者に所望の効果をもたらす化合物の量又は用量を指す。有効量は、既知の技法の使用により、かつ同様の状況下で得られた結果を観察することにより、当業者によって決定され得る。患者のための有効量を決定する際に、担当医によって、患者の種；そのサイズ、年齢、及び全般的健康状態；関与する特定の疾患又は障害、疾患又は障害の程度又は関与又は重症度；個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与様式、投与される調製物のバイオアベイラビリティ特徴、選択される投与レジメン、併用薬の使用；並びに他の関連する状況が挙げられるが、これらに限定されない。
対象に関して「治療する」という用語は、既存の症状又は障害の進行又は重症度を抑制、減速、停止、又は逆転させることを含む。
本発明の化合物
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、式（Ｉ）について発明の概要で定義した通りである。
更なる態様では、Ｒ８がＨである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、式（Ｉ）について発明の概要で定義した通りである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、又はピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＮ、－ＯＨ、又はＣ１～Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、複素環、又はヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ１１は、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキル、オキセタン、オキサゾール、又はイソキサゾールである。式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３が、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルである。式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、－ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４が、Ｈ又はハロゲンであり、好ましくはＲ４が、Ｈである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ６は、Ｈ、又はハロゲンである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、又はピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＮ、ＯＨ、又はＣ１～Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、複素環、又はヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ１１は、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４はＨである）、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、又はピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＮ、ＯＨ、又はＣ１～Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、複素環、又はヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ１１は、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、又はピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＮ、ＯＨ、又はＣ１～Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、複素環、又はヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ１１は、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、又はピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＮ、ＯＨ、又はＣ１～Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、複素環、又はヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ１１は、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ４は、Ｈであり、最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ４は、Ｈである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ６は、Ｈである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、－Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４はＨである）、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４は－Ｈである）、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンである。
式（Ｉ）又は（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、Ｈである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルである）、Ｒ４は、－Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４は、Ｈである）、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基である。
好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
より好ましくは、Ｒ３はＨ、又はメチルであり、Ｒ５はＨ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくはＲ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくはＲ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり、Ｒ６はＨである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４はＨである）、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４はＨである）、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
より好ましくは、Ｒ４及びＲ６は、それぞれＨである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキル、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、Ｈである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４は、Ｈである）、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４は、Ｈである）、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ４及びＲ６は、それぞれＨである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、Ｈである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり（Ｒ４は、Ｈである）、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ４及びＲ６は、それぞれＨである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ４は、－Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４は、Ｈである）、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、又はＣ１～Ｃ６アルコキシであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ４は、－Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４は、－Ｈである）、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ４及びＲ６は、それぞれＨである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、Ｈである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４は、Ｈである）、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ４及びＲ６は、それぞれＨである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ４は、Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４は、Ｈである）、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ４及びＲ６は、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ４は、－Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４は、Ｈである）、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ４及びＲ６は、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒは、Ｈである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ７は、ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ８は、Ｈである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒは、Ｈである。式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒは、Ｈである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ８は、Ｈである。式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ８は、Ｈである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ８及びＲは、Ｈである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒは、Ｈであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基である。
好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒは、Ｈであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基である。
好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ４、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ４、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ７は、ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ４は、－Ｈ又はハロゲンであり（好ましくは、Ｒ４は、Ｈである）、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ７は、ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ８は、Ｈであり、Ｒは、Ｈであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
より好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ４及びＲ６は、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、好ましくは、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルであり、より好ましくは、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、好ましくは、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、より好ましくは、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、又はシクロプロピルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。好ましくは、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。好ましくは、Ｒ９が、－Ｈ、又はハロゲンである。より好ましくは、Ｒ９が、－Ｈ、又はフルオロである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ９が、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３が、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ４が、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ６が、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ１が、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。より好ましくは、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ３が、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ４が、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ６が、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物、又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７が、－ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ８及びＲが、それぞれ、－Ｈであり、Ｒ１が、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈであり、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ４は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ７は、－ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ３は、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ４は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は、メチルであり、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ４は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ７は、－ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ３は、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ４は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は、メチルであり、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲは、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ７は、ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲは、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ９は、Ｈ、又はトリフルオロメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲは、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ７は、ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲは、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ９は、－Ｈ、又はハロゲンである。より好ましくは、Ｒ９が、－Ｈ、又はフルオロである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ４は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ７は、－ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ３は、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ４は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲは、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ７は、ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲは、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ４は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ７は、－ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ３は、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ４は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は、メチルであり、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、又はピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＮ、ＯＨ、又はＣ１～Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、複素環、又はヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ１１は、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
好ましくは、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、又はトリフルオロメチルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、又はハロゲンである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
好ましくは、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基である。
好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基である。
好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ４は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ３が、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ４が、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ６が、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ７は、－ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈであり、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、又はトリフルオロメチル、（好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、又はトリフルオロメチル）であり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、又はトリフルオロメチル、（好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、又はハロゲン）であり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）であり、Ｒ８及びＲは、それぞれＨである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲは、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ７は、ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ４は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）である。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、又はトリフルオロメチル、（好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、又はトリフルオロメチル）であり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲは、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）である。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、又はトリフルオロメチル、（好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、又はハロゲン）であり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲは、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）である。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ４は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）である。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８及びＲは、それぞれＨであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）である。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ４は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ８及びＲは、それぞれ－Ｈであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）である。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
更なる態様では、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）、又はその薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、上記式（Ｉ）について発明の概要で定義した通りである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ３は、Ｈ、又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、好ましくは、Ｒ６は、Ｈである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ７は、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ７は、ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、好ましくは、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。好ましくは、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。より好ましくは、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。好ましくは、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、又はトリフルオロメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。好ましくは、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ９が、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、－ＳＯ２Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＮＲ１１－ＣＯ２Ｒ１１、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、又はピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルは、－ＣＮ、ＯＨ、又はＣ１～Ｃ３アルコキシで任意選択的に置換され、任意選択的に置換されるＣ３～Ｃ５シクロアルキル、フェニル、複素環、又はヘテロアリールはそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ハロアルコキシ、－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、各Ｒ１１は、独立して、Ｈ又はＣ１～Ｃ３アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
好ましくは、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。最も好ましくは、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
好ましくは、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、又はトリフルオロメチルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、又はハロゲンである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
好ましくは、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基である。
好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
好ましくは、Ｒ９は、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキルであり（好ましくは、Ｒ３は、－Ｈ、～ＣＮ、又はＣ１～Ｃ３アルキルである）、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒ６は、－Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ７は、－ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
より好ましくは、Ｒ３は、－Ｈ、又はメチルであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、－Ｈであり、Ｒ７は、メチルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ６は、－Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ３が、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ５が、－Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６が、－Ｈ又はハロゲンであり、各Ｒ９が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ６は、－Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ７は、－ＣＮ、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル、又はＣ３～Ｃ５シクロアルキルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）である。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、又はトリフルオロメチル、（好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、又はトリフルオロメチル）であり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ７は、メチルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、又はトリフルオロメチル、（好ましくは、Ｒ９は、Ｈ、又はハロゲン）であり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ７は、メチルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）である。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３アルキル又はＣ１～Ｃ３ハロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、Ｈ、又はメチルであり、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ７は、メチルである。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（ＩＩＩ）のなお更なる化合物又はその薬学的に許容される塩において、Ｒ１は、以下の式の基であり、
式中、各Ｒ９は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルであり、Ｒ２は、それぞれ１～３個のＲ１０置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ２は、以下の式の基であり、
Ｒ３は、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルであり、Ｒ５は、－Ｈ、ハロゲン、メチル又はトリフルオロメチルであり、Ｒ６は、－Ｈ、又はハロゲンであり、Ｒ７は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（好ましくは、メチル）である。好ましくは、Ｒ２は、
であり、式中、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ３アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ又はメチルである。
式（Ｉ）のなお更なる化合物において、化合物は、
又は前述のうちのいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、＊位での結合が、表される通りであるか、
であるか、又は
である。
更なる実施形態は、以下の式の化合物、
又はその薬学的に許容される塩である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる実施形態は、以下の式の化合物、
又はその薬学的に許容される塩である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる実施形態は、以下の式の化合物、
又はその薬学的に許容される塩である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる実施形態は、以下の式の化合物、
又はその薬学的に許容される塩である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる実施形態は、以下の式の化合物、
又はその薬学的に許容される塩である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる実施形態は、以下の式の化合物、
又はその薬学的に許容される塩である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる実施形態は、以下の式の化合物、
又はその薬学的に許容される塩である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。
更なる実施形態は、以下の式の化合物、
又はその薬学的に許容される塩である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。なお更なる実施形態では、＊位での結合は、
である。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である、本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸又はマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。更に、十分に酸性である本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム若しくはマグネシウム塩、アンモニウム塩又は薬学的に許容されるカチオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス－（２－ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。薬学的に許容される塩及びそれらを調製するための一般的な手法は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，」２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照されたい）。
更なる代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、水溶性及び非水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソネート（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホネート）、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩（camsylate）、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストリン酸塩（estolate）、エシリン酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニリン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデリン酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムカート（mucate）、ナプシリン酸塩（napsylate）、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド（triethiodide）、及び吉草酸塩が挙げられる。
本発明の化合物は、有機合成分野の当業者に周知のいくつかの方法で調製することができる。一例として、本発明の化合物は、有機合成化学分野で既知の合成方法、又は当業者によって理解されるその変形方法とともに、以下に記載される方法を使用して合成することができる。好ましい方法には、以下に記載の方法が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、一般スキーム１に概説される工程に従って合成することができる。出発材料は、市販されているか、又は報告された文献における既知の手順によって若しくは以下に例証されるように作製されるかのいずれかである。
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の調製を表し、式中、ＲはＨであり、Ｒ７はメチルであり、Ｒ８はＨである。置換フェノール（１）のアシル化によりエステル（２）が得られ得る。エステル（２）は、ルイス酸条件下でヒドロキシアリールケトン（３）を提供する転位を受け得る。エステルのアリールケトン（３）への塩基性付加は、ジケト化合物（４）を提供し得る。
酸性環化により、クロメン－４－オンコア（５）を得ることができる。臭化フェニル（５）は、パラジウム触媒作用によってアシル化されて、アシルクロメン－４－オン（６）を生成し得る。アリールケトン（６）が水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬でヒドロキシ化合物（７）に還元され得る。三臭化リンなどのハロゲン化剤を使用して、ヒドロキシ化合物（７）をハロ化合物（８）に変換することができる。
ハロ化合物（８）を使用して、アリールアミンをアルキル化して式（Ｉ）の化合物を得、続いてＲ１に存在するエステルを加水分解することができる。
医薬組成物
いくつかの態様では、本開示は、有効成分として式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製品を包含し、特定の成分が特定の量で組み合わさって直接又は間接的に生じる任意の製品も包含するよう意図されている。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、錠剤、カプセル剤（これらのそれぞれは、持続放出又は徐放製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップ剤、及び乳剤などの形態で経口投与用に製剤化することができる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物はまた、薬学分野の当業者に周知である形態を全て使用して、静脈内（ボーラス又は注入）、腹腔内、局所、皮下、筋肉内、又は経皮（例えば、パッチ）投与用に製剤化することもできる。
本開示の製剤は、水性ビヒクルを含む水溶液の形態であってもよい。水性ビヒクル成分は、水及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含み得る。好適な許容される賦形剤には、溶解度増強剤、キレート剤、防腐剤、等張化剤、粘性剤／懸濁化剤、緩衝剤、及びｐＨ調整剤、並びにそれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。
本開示の更なる態様によれば、本明細書に開示される式のうちのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物が提供される。
本開示の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、トローチ剤、硬若しくは軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液、乳剤、分散性粉末剤若しくは顆粒剤、シロップ剤、又はエリキシル剤として）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与用（例えば、微粉又は液体エアロゾルとして）、吹送による投与用（例えば、微粉として）、又は非経口投与用（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、若しくは筋肉内投与用の滅菌水溶液若しくは油性溶液として、又は直腸投与用の坐剤として）に好適な形態であり得る。
本開示の組成物は、当該技術分野で周知の従来の薬学的賦形剤を使用して従来の手順によって得ることができる。したがって、経口使用を目的とする組成物は、例えば、１つ以上の着色剤、甘味剤、香味剤、及び／又は防腐剤を含んでもよい。
使用方法
いくつかの態様では、本開示は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）を調節する方法であって、細胞を、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、関与するＰＩ３Ｋ活性に関連する。いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、ＰＩ３Ｋ活性が関与する疾患又は障害である。
いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん、エイズ関連がん、エイズ関連リンパ腫、肛門がん、星状細胞腫、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、原発不明のがん、心臓（cardiac）（心臓（heart））腫瘍、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、原発性ＣＮＳリンパ腫、子宮頸がん、胆管がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、髄芽腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵管がん、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、頭頸部がん、肝細胞がん、ランゲルハンス細胞組織球症、ホジキンリンパ腫、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、喉頭がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、男性乳がん、眼内黒色腫、メルケル細胞がん、悪性中皮腫、転移性がん、転移性扁平上皮頸部がん、ｎｕｔ遺伝子変化を伴う正中線上がん、口腔がん（mouth cancer）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄異形成腫瘍、骨髄増殖性腫瘍、慢性骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔がん（oral cancer）、口唇がん及び口腔がん（oral cavity cancer）、口腔咽頭がん、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣がん、膵臓がん、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍、多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、再発がん、腎細胞（腎臓）がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、小児血管腫瘍、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、皮膚の扁平上皮がん、精巣がん、口腔咽頭がん、下咽頭がん、胸腺腫、胸腺がん、甲状腺がん、気管気管支腫瘍、腎盂及び尿管の移行上皮がん、尿道がん、子宮肉腫、膣がん、血管腫瘍、外陰がん、及びウィルムス腫瘍から選択される。
いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がん、乳がん、食道扁平上皮がん、子宮頸部扁平上皮がん、子宮頸部腺がん、結腸直腸腺がん、膀胱尿路上皮がん、神経膠芽腫、卵巣がん、非小細胞肺がん、食道胃がん、神経鞘腫瘍、頭頸部扁平上皮がん、黒色腫、食道胃腺がん、軟部組織肉腫、前立腺がん、線維層板型がん、肝細胞がん、びまん性神経膠腫、結腸直腸がん、膵臓がん、胆管がん、Ｂ細胞リンパ腫、中皮腫、副腎皮質がん、非淡明細胞型腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん、胚細胞がん、胸腺腫瘍、褐色細胞腫、種々混成の神経上皮腫瘍、甲状腺がん、白血病、又は被包性神経膠腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、前立腺がん、又は脳がんである。
いくつかの実施形態では、がんは、乳がんである。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、脳がんである。
いくつかの実施形態では、乳がんは、転移性乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、非浸潤性乳管がん（ＤＣＩＳ）である。いくつかの実施形態では、乳がんは、浸潤性乳管がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、髄様がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、管状がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、粘液がんである。いくつかの実施形態では、乳がんは、乳房又は乳頭のパジェット病である。いくつかの実施形態では、乳がんは、炎症性乳がん（ＩＢＣ）である。
いくつかの実施形態では、前立腺がんは、腺がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、小細胞がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、神経内分泌腫瘍である。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、移行上皮がんである。いくつかの実施形態では、前立腺がんは、肉腫である。
いくつかの実施形態では、脳がんは、聴神経腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、星状細胞腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、脳転移である。いくつかの実施形態では、脳がんは、脈絡叢がんである。いくつかの実施形態では、脳がんは、頭蓋咽頭腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、胚芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、上衣腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、神経膠腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、髄芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、髄膜腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、乏突起膠腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、小児脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、脳がんは、松果体芽腫である。いくつかの実施形態では、脳がんは、下垂体腫瘍である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害には、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がんが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、ＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害は、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がんである。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋに関連する疾患又は障害は、乳がん、脳がん、前立腺がん、子宮内膜がん、胃がん、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、又は頭頸部がんである。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋと関連する疾患又は障害は、白血病、リンパ腫、又は肉腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がん、頭頸部がん、又は肉腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、子宮内膜がんである。いくつかの実施形態では、がんは、頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、がんは、肉腫である。
いくつかの実施形態では、肉腫は、軟部組織肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、血管内皮腫、血管肉腫、線維肉腫、筋線維肉腫（myofibrosarcoma）、脊索腫、アダマンチノーマ、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、又は悪性孤在性線維性腫瘍である。
いくつかの実施形態では、肉腫は、軟部組織肉腫である。いくつかの実施形態では、軟部組織肉腫は、別途指定されない限り、脂肪肉腫、非定型脂肪腫性腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、悪性孤在性線維性腫瘍、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、低悪性度筋線維芽細胞肉腫、線維肉腫、粘液線維肉腫、低悪性度線維粘液性肉腫、軟部組織の巨細胞腫瘍、平滑筋肉腫、悪性グロムス腫瘍、横紋筋肉腫、血管内皮腫、軟部組織の血管肉腫、骨外性骨肉腫、消化管間質腫瘍、悪性消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、悪性顆粒細胞腫瘍、悪性骨化線維粘液性腫瘍、間質肉腫、筋上皮がん、悪性リン酸塩尿性間葉系腫瘍、滑膜肉腫、類上皮肉腫、胞状軟部肉腫、軟部組織の明細胞肉腫、骨外性粘液型軟骨肉腫、骨外性ユーイング肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、腎外ラブドイド腫瘍、血管周囲類上皮細胞腫瘍、内膜肉腫、未分化紡錘細胞肉腫、未分化多形性肉腫、未分化円形細胞肉腫、未分化類上皮肉腫、又は未分化肉腫である。
いくつかの態様では、本開示は、がんを治療又は予防することを必要とする対象において、がんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんを治療することを必要とする対象において、がんを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんを治療又は予防することを必要とする対象において、乳がんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんを治療することを必要とする対象において、乳がんを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんを治療又は予防することを必要とする対象において、前立腺がんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんを治療することを必要とする対象において、前立腺がんを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんを治療又は予防することを必要とする対象において、脳がんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんを治療することを必要とする対象において、脳がんを治療する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、療法に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）の調節に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんの治療又は予防に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんの治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３Ｋα）活性（例えば、インビトロ又はインビボ）を調節するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんを治療又は予防することを必要とする対象において、がんを治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、がんを治療することを必要とする対象において、がんを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんを治療又は予防することを必要とする対象において、乳がんを治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、乳がんを治療することを必要とする対象において、乳がんを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんを治療又は予防することを必要とする対象において、前立腺がんを治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、前立腺がんを治療することを必要とする対象において、前立腺がんを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんを治療又は予防することを必要とする対象において、脳がんを治療又は予防するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、脳がんを治療することを必要とする対象において、脳がんを治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示は、ＰＩ３Ｋ活性のモジュレーターとして機能する化合物を提供する。したがって、本開示は、インビトロ又はインビボでＰＩ３Ｋ活性を調節する方法であって、細胞を、本明細書で定義される治療有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ調節は、ＰＩ３Ｋの阻害である。
いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα Ｈ１０４７Ｒ変異阻害剤である。
本開示の化合物の有効性は、当該技術分野で説明され、かつ現在の一般知識で見つけられるものと同じものを解明する標準的な慣行に従って、業界で認められているアッセイ／疾患モデルによって決定することができる。
本開示は、ＰＩ３Ｋ活性が疾患又は障害の治療を必要とする患者に関与している疾患又は障害を治療する方法であって、当該患者に、本明細書に定義される治療有効量の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を投与することを含む、方法も提供する。
投与経路
式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身／末梢又は局所（すなわち、所望の作用部位で）のいずれかにかかわらず、任意の好都合な投与経路によって対象に投与され得る。
投与経路としては、経口（例えば、摂取による）；頬側；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；鼻腔内（例えば、鼻腔スプレーによる）；眼（例えば、点眼剤による）；肺（例えば、エアロゾルを介して、例えば、口又は鼻を通して使用する、例えば、吸入又は吹送療法によって）；直腸（例えば、坐剤又は浣腸による）；膣（例えば、ペッサリーによる）；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内を含む注射による、非経口；デポー又はリザーバーの、例えば皮下又は筋肉内への埋め込みによるもの；が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の例示的な化合物を合成し、実施例で試験する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、当該技術分野における通常の技術を使用して（例えば、カルボン酸塩へのエステルのケン化によって、又はアミドを加水分解して、対応するカルボン酸を形成し、次にカルボン酸をカルボン酸塩に変換することによって）、化合物の対応する薬学的に許容される塩に変換され得ることが理解される。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、特に明記しない限り、記載のように４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚ及び３００．３ Ｋで記録した。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告される。スペクトルを、８、１６、又は３２スキャンでＢｒｕｋｅｒ又はＶａｒｉａｎ機器を使用して記録した。
ＬＣ－ＭＳクロマトグラム及びスペクトルを、Ｌｕｎａ－Ｃ１８ ２．０×３０ｍｍ又はＸｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８ ２．１×５０ｍｍ等のＣ－１８カラムを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００又はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ ＡＤ＆ＭＳ ２０２０機器を使用して記録した。注入量は、０．７～８．０μＬであり、流速は、典型的には、０．８又は１．２ｍＬ／分であった。陽性検出方法は、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又は蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）並びに陽イオンエレクトロスプレーイオン化であった。ＭＳ範囲は、１００～１０００Ｄａであった。溶媒は、いずれもトリフルオロ酢酸又は炭酸アンモニウム等の改質剤（典型的には０．０１～０．０４％）を含む水及びアセトニトリルの勾配であった。
中間体１：（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－フェノール（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（６．３４ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃でプロパノイルクロリド（５．４４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）に加え、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨを５に調整し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油として生成物を得た（１３ｇ、粗物）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．５５（ｍ，１Ｈ）。
中間体２：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン
（２－ブロモ－４－メチル－フェニル）プロパノエート（１２．５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（２４．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１時間撹拌した。室温に冷却されたとき、混合物を水（８０ｍＬ）で滴下してクエンチし、３０分間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、石油エーテル（２０ｍＬ）で粉砕して、固体として生成物を得た（９．８２ｇ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．８３（ｍ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ）。
中間体３：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン
酢酸（８０ｍＬ）中の１－（２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノンの混合物を酢酸ナトリウム（６．５６ｇ、７９．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃に冷却し、臭素（１２．７７ｇ、７９．９１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加が完了した後、反応物を室温で２０時間撹拌した。反応物を４００ｍＬの氷水に注ぎ、懸濁液を濾過して、生成物（１３ｇ、８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｓ，１Ｈ）。
中間体４：メチル１－フェニルシクロプロパンカルボキシレート
１－フェニルシクロプロパンカルボン酸（５．３ｇ、３３ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのメタノールに溶解し、塩化アセチルで少しずつ処理した。添加完了後、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を水及び酢酸エチルで希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて残留物を中和し、層を分離した。水層を１００ｍＬの酢酸エチルで３回再抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物（４．５ｇ、６６％）を透明液体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ １７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体５：メチルインダン－２－カルボキシレート
３０ｍＬのメタノール中のインダン－２－カルボン酸（３ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）の混合物を硫酸（０．１８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、生成物（３．１５ｇ、１７．８８ｍｍｏｌ）を得、これを精製せずに用いた。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ １７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４５：インダン－２－カルボニルクロリド
６０ｍＬのジクロロメタン中のインダン－２－カルボン酸（６．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（０．２７ｇ、０．２８ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に冷却した。冷却されたら、反応物を塩化オキサリル（７．０４ｇ、５５．４９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２５℃で２時間撹拌した。得られた黄色溶液を濃縮し、精製することなく次の合成工程に用いた。
中間体６：（２－ブロモ－４－メチル－６－プロパノイル－フェニル）４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート
１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）プロパン－１－オン（５．０ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。溶液をトリエチルアミン（１０．４１ｇ、１０２．８４ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３．７７ｇ、３０．８５ｍｍｏｌ）、及びジフルオロシクロヘキサンカルボニルクロリド（７．５０ｇ、４１．０２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで窒素下で１５℃にて１６時間撹拌させた。黄色懸濁液を水５０ｍＬで希釈し、１Ｍ塩化水素水溶液でｐＨを３に調整し、ジクロロメタン５０ｍＬで抽出した。有機層を５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０％～１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として化合物を得た（７．８５ｇ、９８％）。
以下の表１の化合物を中間体６に記載のものと同様の方法で調製した。
中間体７：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－シクロヘキシル－プロパン－１，３－ジオン
１０ｍＬのＴＨＦ中の１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で０℃に冷却した。冷却したら、反応物をリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、１．４０ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で撹拌した。３０分後、反応物を５ｍＬのＴＨＦ中のメチルシクロヘキサンカルボキシレート（１．２４ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。添加が完了した後、反応物を室温で１６時間撹拌した。得られた黄色溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、２０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０％～５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として生成物を得た（０．７０ｇ、４８％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８：１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－（４，４－ジメチルシクロヘキシル）プロパン－１，３－ジオン
２０ｍＬのＴＨＦ中の１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）エタノン（０．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）及びメチル４，４－ジメチルシクロヘキサンカルボキシレート（０．４５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．２６ｇ、６０％、６．５５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。添加が完了した後、反応物を室温で３２時間撹拌した。反応物を２０ｍＬの水で注意深くクエンチし、２０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０％～１７％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として生成物を得た（０．５０ｇ、６２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表２の化合物を中間体８に記載のものと同様の方法で調製した。
中間体１３：８－ブロモ－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－３，６－ジメチル－クロメン－４－オン
（２－ブロモ－４－メチル－６－プロパノイル－フェニル）４，４－ジフルオロシクロヘキサンカルボキシレート（４．０ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）を４０ｍＬの２－メチルテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。冷却したら、反応物を水素化ナトリウム（１．２３ｇ、６０重量％、３０．８３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで冷却浴から取り出し、８０℃で１時間撹拌した。反応物を８０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、８０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、１００ｍＬのブラインで洗浄し、回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、精製せずに生成物（４ｇ、粗製物）を得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４：８－ブロモ－２－シクロヘキシル－６－メチル－クロメン－４－オン
酢酸（５ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－２－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）－３－シクロヘキシル－プロパン－１，３－ジオン（０．５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物を硫酸（１ｍＬ）で処理し、１００℃で１時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、氷水２０ｍＬに投入し、酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０％～５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、明黄色固体として生成物を得て（０．２４ｇ、５１％）、これをスペクトル分析せずに次の合成工程に用いた。
以下の表３の化合物を中間体１４に記載のものと同様の方法で調製した。
中間体２０：８－アセチル－２－シクロヘキシル－６－メチル－クロメン－４－オン
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の８－ブロモ－２－シクロへキシル－６－メチル－クロメン－４－オン（０．３４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下でトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．１４ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０７４ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を９５℃で１６時間撹拌した。得られた黒色懸濁液を４ｍＬの塩化水素水溶液（２Ｍ）で処理し、２５℃で１時間撹拌した。次いで反応物を２０ｍＬの飽和フッ化カリウム水溶液及び２０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、濾過し、固体を２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液の層を分離し、水層を２０ｍＬの酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０％～２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として生成物を得た（０．２４ｇ、８０％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表４の化合物を中間体２０に記載のものと同様の方法で調製した。
中間体２７：２－シクロヘキシル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン
ジクロロメタン（４ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の８－アセチル－２－シクロヘキシル－６－メチル－クロメン－４－オン（０．２４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０．０３５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を１５ｍＬの水でクエンチし、次いで２０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を３０ｍＬのブラインで洗浄し、回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（０．２４ｇ、９９％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表５の化合物を中間体２７に記載のものと同様の方法で調製した。
中間体３４：８－（１－ブロモエチル）－２－シクロヘキシル－６－メチル－クロメン－４－オン
５ｍＬのジクロロメタン中の２－シクロヘキシル－８－（１－ヒドロキシエチル）－６－メチル－クロメン－４－オン（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、三臭化リン（０．３４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。添加が完了した後、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、２ｍＬの水で処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８に調整した。混合物を１５ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機物を２０ｍＬのブラインで洗浄し、回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（０．１３ｇ、９０％）を緑色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表６の化合物を中間体３４に記載のものと同様の方法で調製した。
中間体４１：メチル２－［１－（２－シクロヘキシル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ベンゾエート
２ｍＬのＤＭＦ中の８－（１－ブロモエチル）－２－シクロヘキシル－クロメン－４－オン（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びメチル２－アミノベンゾエート（０．０９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。同量の第２の反応物と合わせ、濃縮した。残留物を、石油エーテル中０％～２２％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色油として生成物を得た（０．２５ｇ、８２％）。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］ベンゾエート
８－（１－ブロモエチル）－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－６－メチル－クロメン－４－オン（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノベンゾエート（０．０７５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの氷水で希釈し、濾過して灰色の固体を得た。固体を酢酸エチルに希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（０．１０ｇ、７７％）を灰色の固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表７の化合物を中間体４２に記載のものと同様の方法で調製した。
実施例１：２－［１－（２－シクロヘキシル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸
メタノール３ｍＬ及び水０．５ｍＬ中のメチル２－［１－（２－シクロヘキシル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］ベンゾエート（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、水酸化ナトリウム（０．０８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、アセトニトリル及び水（０．０５％水酸化アンモニアを含む）を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（０．１３ｇ、６９％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：２－［１－［２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］安息香酸
ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル］エチルアミノ］ベンゾエート（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリフルオロ酢酸（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、水中５２％～８２％アセトニトリル（トリフルオロ酢酸を添加）で溶出した逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８－６、３０×１００ｍｍ、５ｕｍ）で精製し、生成物（０．０６ｇ、６６％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表８の化合物を実施例２に記載のものと同様の方法で調製した。
実施例５：２－［１－（２－シクロヘキシル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸
１ｍＬのＤＭＦ中の８－（１－ブロモエチル）－２－シクロヘキシル－６－メチル－クロメン－４－オン（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び２－アミノ安息香酸（０．０９４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１４時間撹拌した。得られた褐色懸濁液を１ｍＬのＤＭＦで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（０．０６ｇ、４３％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表９の化合物を実施例５に記載のものと同様の方法で調製した。
実施例８及び実施例９：２－［１－（２－シクロヘキシル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸、異性体１及び異性体２
２－［１－（２－シクロヘキシル－６－メチル－４－オキソ－クロメン－８－イル）エチルアミノ］安息香酸（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、水中４１％～８１％アセトニトリル（０．２２５％ＴＦＡ含有）で溶出させたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８カラム（７５×３０ｍｍ、３ｕｍ）を用いる逆相クロマトグラフィーによって分離し、異性体１（１７．２ｍｇ、２９％）及び異性体２（１６．７ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
以下の表１０の化合物を実施例８及び実施例９に記載のものと同様の方法で調製した。
ａ化合物を、ＣＯ２中の２５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）で溶出したＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ、１０ｕｍ）カラムを用いて分離した。
ｂ化合物を、ＣＯ２中の２０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）で溶出したＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ（２５０×３０ｍｍ、１０ｕｍ）カラムを用いて分離した。
ｃ化合物を、ＣＯ２中の４５％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）で溶出したＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０×３０ｍｍ、１０ｕｍ）カラムを用いて分離した。
ｄ化合物を、ＣＯ２中の４０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）で溶出した（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）カラムを用いて分離した。
ｅ化合物を、ＣＯ２中の４０％ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）で溶出したＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０×３０ｍｍ、１０ｕｍ）カラムを用いて分離した。
ｆ化合物を、ＣＯ２中の５０％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ４ＯＨ含有）で溶出したＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２５０×３０ｍｍ、１０ｕｍ）カラムを用いて分離した。
ＰＩ３Ｋ－アルファキナーゼ（ＰＩＫ３ＣＡ）活性、野生型及びＨ１０４７Ｒ変異体、並びに阻害剤のＩＣ５０値の決定
組換え、触媒活性ヒト全長ＰＩＫ３ＫＡ野生型及びＨ１０４７Ｒ変異体を、Ｎ末端６×ｈｉｓタグ化ｐ１１０α（触媒）及び非タグ化ｐ８５α（調節サブユニット）の１：１複合体としてＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａ（それぞれ、カタログ番号１４－６０２Ｍ及び１４－７９２Ｍ）から購入した。ＰＩＰ２ｄｉＣ８（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ Ｉｎｃ．、カタログ番号８５０１８５）又はＳｏｙ ＰＩ（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ Ｉｎｃ．、カタログ番号８４００４４Ｐ）を、脂質基質として使用した。ＰＩＰ２ｄｉＣ８又はＰＩ凍結乾燥粉末を、使用直前にｍｉｌｌｉＱ水中に溶解して１ｍＭの濃度にした。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック化合物を、１：３で連続希釈して、１０点曲線を作成し、音響液体ハンドラーシステム（Ｅｃｈｏ ５５０シリーズ機器、Ｌａｂｃｙｔｅ）を使用してプレーティングした。反応を開始する前に、１０×中間化合物プレート（出発化合物濃度２００ｕＭ及び１０％ＤＭＳＯ）を調製した。典型的な反応混合物（５０ｕＬ）は、４０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４、２５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％ ｖ／ｖのトリトン－Ｘ－１００、１％ ｖ／ｖのＤＭＳＯ、２０ｍＭのＮａＣｌ、１～５ｎＭのＷＴ又はＨ１０４７Ｒ ＰＩ３Ｋタンパク質、２０ｕＭのＡＴＰ、及び５０ｕＭのＰＩＰ２ｄｉＣ８又はＳｏｙ ＰＩを含んだ。試験化合物を含まない１％ＤＭＳＯ緩衝液のみを、最大対照（阻害剤の不在下での完全な活性）として利用し、バックグラウンドのアデノシン５’－二リン酸（ＡＤＰ）のレベルを決定するために酵素対照を使用しなかった（最小対照）。最初に、野生型（ＷＴ）及びＨ１０４７Ｒ変異体タンパク質を、ＡＴＰを除くすべての成分を含むキナーゼ緩衝液中で、化合物の存在下又は非存在下で２７℃で１時間インキュベートした。プレインキュベーション後、２０ｕＬの５０ｕＭ ＡＴＰ（最終濃度２０ｕＭ）を添加して反応を開始した。２７℃でＡＴＰ（２ｕＭのＡＤＰ）が約１０％変換されるまで、反応を進行させた。その後、５ｕＬの反応物を、５ｕＬのＡＤＰ－キナーゼＧｌｏ試薬（ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼアッセイキット、Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｖ９１０２）と、１０ｍＭのＭｇＣｌ２を補足して混合して、反応を停止させ、室温で４０分間、残りのＡＴＰを枯渇させた。次に、１０ｕＬのキナーゼ検出試薬（ＡＤＰ－Ｇｌｏキナーゼアッセイキット、Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｖ９１０２）を添加して、ＡＤＰをＡＴＰに同時に変換し、ルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を使用して新たに合成されたＡＴＰを測定することが可能になった。室温で３０分後、発生した光を、照度計（ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定した。Ｇｅｎｅｄａｔａ－Ｓｃｒｅｅｎｅｒツールによってデータを処理する。相対ＩＣ５０値を、発光単位を使用して、プレート上の「最小」及び「最大」対照に対する阻害パーセントを計算することによって決定する。データを、４パラメータ非線形ロジスティック方程式（４パラメータロジスティック濃度－応答曲線）を使用して分析した。
Ｙ＝ボトム＋［（トップ－ボトム）／１＋（ｘ／ＩＣ５０）スロープ］
式中、Ｙ＝阻害％、Ｘ＝ｙ阻害％をもたらす濃度、ボトム＝曲線が到達したｙの最小値、トップ＝曲線が到達したｙの最大値、及びスロープ＝ＩＣ５０での曲線の勾配。
阻害％＝［（最大中央値－ｘ／最大中央値－最小中央値）］・１００
ＩＣ５０：所与の応答（リガンド結合、酵素応答）を５０％減少させる化合物の濃度。相対ＩＣ５０：化合物の最大応答の半分を与える濃度。
表Ａに示すＩＣ５０値について、「Ａ」は、０．５μＭ未満のＩＣ５０を意味し、「Ｂ」は、０．５μＭ～１．０μＭの範囲のＩＣ５０を意味し、「Ｃ」は、１μＭ～５μＭの範囲のＩＣ５０を意味し、「Ｄ」は、５μＭ～１０μＭの範囲のＩＣ５０を意味し、「Ｅ」は、１０μＭ超のＩＣ５０を意味する。
１ＰＩＰ２ｄｉＣ８脂質基質
＊実施例９について、ＩＣ５０ ＷＴ／ＩＣ５０ Ｈ１０４７Ｒ＝５．５

本願発明には以下の態様が含まれる。
［項目１］
式：
の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒは、－Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｒ １ は、以下の式の基であり、
Ｒ ２ は、それぞれ１～３個のＲ １０ 置換基で任意選択的に置換されるシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、若しくはシクロヘキシルであるか、又はＲ ２ は、以下の式の基であり、
Ｒ ３ は、－Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ ３ ～Ｃ ５ シクロアルキル、Ｎ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する３～５個の環原子の複素環、又はＮ、Ｏ、若しくはＳから独立して選択される１、２、若しくは３個の環ヘテロ原子を含有する５個の環原子のヘテロアリールであり、
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、及びＲ ６ のそれぞれが、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、又はＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルであり、
Ｒ ７ が、－ＣＮ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、又はＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルであり、
Ｒ ８ が、－Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｒ ９ は、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、又はＣ ３ ～Ｃ ５ シクロアルキルであり、
各Ｒ １０ は、独立して、－Ｈ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ６ ハロアルコキシ、－ＳＯ ２ Ｒ １１ 、－ＣＯＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＮＲ １１ －ＣＯ ２ Ｒ １１ 、－ＯＨ、任意選択的に置換されるＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、任意選択的に置換されるＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、任意選択的に置換されるＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、任意選択的に置換されるＣ ３ ～Ｃ ５ シクロアルキル、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、若しくはモルホリンから選択される任意選択的に置換される複素環、任意選択的に置換されるフェニル、任意選択的に置換される１，３－ベンゾジオキソール、任意選択的に置換される２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、又はピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、若しくはチアゾールから選択される任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、前記任意選択的に置換されるＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、又はＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニルは、それぞれ、－ＣＮ、－ＯＨ、オキセタニル、又はＣ １ ～Ｃ ３ アルコキシで任意選択的に置換され、前記任意選択的に置換されるＣ ３ ～Ｃ ５ シクロアルキル、フェニル、１，３－ベンゾジオキソール、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン、複素環、又はヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルコキシ、－ＳＯ ２ Ｒ １１ 、－ＮＲ １１ Ｒ １１ 、－ＯＨ、又は－ＣＮからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換され、
各Ｒ １１ は、独立して、－Ｈ又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目２］
式：
を有する、項目１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目３］
式：
を有する、項目１若しくは項目２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目４］
Ｒが、－Ｈである、項目１若しくは項目２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
［項目５］
Ｒ １ が、以下の式の基である、項目１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目６］
Ｒ １ が、以下の式の基である、項目１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目７］
Ｒ ９ が、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ ハロアルキル、又はＣ ３ ～Ｃ ５ シクロアルキルである、項目１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目８］
Ｒ ９ が、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、又はＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルである、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目９］
Ｒ ３ が、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、又はＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルである、項目１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目１０］
Ｒ ３ が、－Ｈ、－ＣＮ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、又はＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルである、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目１１］
Ｒ ３ が、－Ｈ、－ＣＮ、又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目１２］
Ｒ ３ が、－Ｈ、メチル、又はトリフルオロメチルである、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目１３］
Ｒ ３ が、－Ｈ又はメチルである、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目１４］
Ｒ ４ が、－Ｈ又はハロゲンである、項目１、２若しくは４～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目１５］
Ｒ ４ が、－Ｈである、項目１、２、若しくは４～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目１６］
Ｒ ５ が、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、又はＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルである、項目１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目１７］
Ｒ ６ が、－Ｈ又はハロゲンである、項目１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目１８］
Ｒ ７ が、－ＣＮ、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル、又はＣ １ ～Ｃ ３ ハロアルキルである、項目１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目１９］
Ｒ ７ が、－ＣＮ、メチル、又はトリフルオロメチルである、項目１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目２０］
Ｒ ７ が、メチルである、項目１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目２１］
Ｒ ８ が、Ｈである、項目１若しくは４～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目２２］
Ｒ ２ が、
であり、各Ｒ １０ が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、又はＣ １ ～Ｃ ６ ハロアルキルである、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目２３］
各Ｒ １０ が、独立して、－Ｈ、ハロゲン、又はＣ １ ～Ｃ ３ アルキルである、項目２２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目２４］
各Ｒ １０ が、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである、項目２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［項目２５］
以下から選択される、項目１に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
［項目２６］
以下から選択される、項目１に記載の化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
［項目２７］
項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
［項目２８］
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の調節と関連する疾患又は障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目２７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［項目２９］
前記ＰＩ３Ｋが、ＰＩ３Ｋαである、項目２８に記載の方法。
［項目３０］
前記疾患又は障害に関連する前記ＰＩ３Ｋが、Ｈ１０４７Ｒ変異を有する、項目２８又は項目２９に記載の方法。
［項目３１］
前記疾患又は障害が、がんである、項目２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
［項目３２］
前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、項目３１に記載の方法。
［項目３３］
前記疾患又は障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、項目２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
［項目３４］
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目２７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［項目３５］
がん又は障害を治療する方法であって、前記方法が、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目２７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［項目３６］
前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、項目３５に記載の方法。
［項目３７］
前記障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、項目３５に記載の方法。
［項目３８］
治療法に使用するための、項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目２７に記載の医薬組成物。
［項目３９］
ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患又は障害の治療に使用するための、項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目２７に記載の医薬組成物。
［項目４０］
ＰＩ３Ｋの調節と関連する前記疾患が、がんである、項目３９に記載の使用のための化合物又は組成物。
［項目４１］
前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、項目４０に記載の使用のための化合物又は組成物。
［項目４２］
前記障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、項目３９に記載の使用のための化合物又は組成物。
［項目４３］
ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患の治療のための医薬の製造における、項目１～２６のいずれか一項に記載の化合物、又は項目２７に記載の医薬組成物の、使用。
［項目４４］
前記ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患が、がんである、項目４３に記載の使用。
［項目４５］
前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、項目４４に記載の使用。
［項目４６］
前記疾患が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）、又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、項目４３に記載の使用。

Claims (19)

  1. 式：
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒは、－Ｈであり、
    Ｒ１は、以下の式の基であり、
    Ｒ２は、以下の式の基であり、
    Ｒ３は、－Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ ４ が、－Ｈであり、
    Ｒ ５ が、－Ｈ又はメチルであり、
    Ｒ ６ が、－Ｈであり、
    Ｒ７が、メチルであり、
    Ｒ８が、－Ｈであり、
    各Ｒ９は、－Ｈであり、
    各Ｒ１０は、独立して、－Ｈ、フルオロ、又はメチルである、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式：
    を有する、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  4. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  5. 請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  6. ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の調節と関連する疾患又は障害を治療するための薬剤であって、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
  7. 前記ＰＩ３Ｋが、ＰＩ３Ｋαである、請求項６に記載の薬剤。
  8. 前記疾患又は障害に関連する前記ＰＩ３Ｋが、Ｈ１０４７Ｒ変異を有する、請求項７に記載の薬剤。
  9. 前記疾患又は障害が、がんである、請求項６に記載の薬剤。
  10. 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項９に記載の薬剤。
  11. 前記疾患又は障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項６に記載の薬剤。
  12. ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害するための薬剤であって、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
  13. がん又は障害を治療するための薬剤であって、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、薬剤。
  14. 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項１３に記載の薬剤。
  15. 前記障害が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項１３に記載の薬剤。
  16. ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、使用。
  17. 前記ＰＩ３Ｋの調節と関連する疾患が、がんである、請求項１６に記載の使用。
  18. 前記がんが、子宮内膜がん、胃がん、白血病、リンパ腫、肉腫、結腸直腸がん、肺がん、卵巣がん、皮膚がん、頭頸部がん、乳がん、脳がん、又は前立腺がんである、請求項１７に記載の使用。
  19. 前記疾患が、ＣＬＯＶＥＳ症候群（先天性脂肪腫性過成長、血管奇形、表皮母斑、脊柱側弯症／骨格及び脊髄症候群）又はＰＩＫ３ＣＡ関連過成長症候群（ＰＲＯＳ）である、請求項１６に記載の使用。
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