JP7737408B2 - 代謝を緩徐化するための補酵素アンタゴニストの使用 - Google Patents

Description

本発明は、患者の体内の内因性および外因性細胞の代謝プロセスを全般的に連続的に（特に無段階的にも）緩徐化する目的で患者を処置するための、酵素群の補酵素（例えばチアミンなど）の少なくとも１つの阻害性構造的アナログまたは阻害性機能的アナログの使用であって、該酵素群の構成要素である酵素は、細胞、特に哺乳動物細胞の代謝全体の機能的能力にとって非常に重要な同化および／または異化および／またはエネルギー放出性代謝反応を触媒するものとする、使用に関する。

患者の疾患はいずれも、プロセスである。このプロセスが速く進行／進展すればするほど、緩和や治癒のための治療（治療手段／治療的介入）の時間が少なくなる。身体に損傷を与えるプロセスは、ある単位時間に起こる損傷によって特徴づけることができる。原則として、単位時間当たりの損傷が大きいほど、全体の損傷はより深刻になる。

身体に損傷を与えるプロセスの程度に加え、身体に損傷を与えるプロセスの速度も、疾患の重症度や患者の死を決定づける。多くの場合、その速度は、身体に損傷を与えるプロセスが致命的なものになるかどうかの決定的な要因にさえなる。

細菌やウイルスによる疾患の場合、単位時間当たりの細菌やウイルスの指数関数的な成長／増殖が、疾患の経過の深刻さを決定づける。ここでは、インフルエンザやインフルエンザ様疾患、または最近ではＣｏｖｉｄ－１９などの原因となるウイルス性疾患や、敗血症を引き起こす細菌感染症が常に実例として挙げられる。細菌や真菌が血液循環中に侵入すると、それらやそれらが放出する物質、あるいは毒性物質（毒素）が引き金となって、死に至りかねない血液中毒などの重篤な疾患が引き起こされ得る。最も深刻なケースでは、体内の細菌の殺滅に適した本来は成功裏に行われる抗生物質療法が、致死的に進行する場合がある。なぜならば、殺滅の過程で放出される毒素（例えば、エンドトキシン）が、患者の死に至りかねない反応を誘発するためである。そのため、細菌殺滅作用のみならず、細菌殺滅が引き起こす結果も考慮することが重要である。例えば、殺滅され、その後崩壊した細菌によって放出されるエンドトキシンは、発熱発作を誘発する。放出された毒素は、最終的に急性敗血症を引き起こし、短時間で臓器不全に陥り、患者を死に至らしめることがある。また、ゆっくりとした何週間も長引くプロセスは、敗血症の合併症を引き起こし、患者を死に至らしめることもある。したがって、本来の抗生物質療法に加えて、抗生物質療法およびそれによって引き起こされる毒素放出の結果に対処する治療措置を講じることが合理的である。毒素放出の負の結果は、制御されるべきであり、また敗血症の合併症や敗血症が発生せずに患者が深刻な結果または／および致命的な結果から救われるように抑制されるべきである。毒素の量が閾値を超えると、毒素の作用の結果は、もはや身体で補うことができず、患者は死亡する。細菌感染における毒素の量は、細菌の量と相関しているため、細菌の増殖は、放出される毒素の量の水準に大きく関わっており、毒素作用による患者の死亡リスクを決定する要因である。したがって、体内の細菌増殖を全般的に緩徐化することが、毒素の量に対して、ひいてはその毒素の量での死亡の確率に対しても患者の生存確率が高まるように影響を及ぼすための出発点となる。

さらに、細菌の殺滅に成功した抗生物質療法が、治療の失敗の原因にもなっている。なぜならば、細菌の殺滅によって放出された毒素の量が、敗血症の合併症や敗血症を引き起こす場合があるためである。エンドトキシンのような毒素は、トル様受容体および／または炎症性シグナル伝達経路を通じて危険な作用を発揮するため、これらのトル様受容体または炎症性シグナル伝達経路を阻害すれば、危険な毒素作用を抑制することができる。これにより、関連するシグナル伝達経路の阻害を通じて毒素の作用を抑制することで、本来の抗生物質療法をより安全に、より成功させることが可能となる。

免疫学的および／または過剰な炎症反応および炎症症状を伴う疾患や自己免疫疾患では、単位時間当たりの炎症細胞および／または免疫系の細胞の増殖も、疾患の経過の重症度を決定づける。この実例として、関節リウマチ患者におけるリウマチ発作や、再発寛解型の多発性硬化症患者における再発性ＭＳ発作が挙げられる。

これらのすべての場合において、急速に増殖する免疫細胞または（ほぼ）すべての免疫細胞の細胞増殖を一時的に遅らせて、狙いどおりの治療処置のための、または患者自身の身体の防衛力を動員するための時間を得ることができれば、患者や治療医の助けとなるであろう。

本発明は、このニーズを満たすという課題に基づく。

本課題の解決策は、患者の体内の（すなわち、原則的にすべてのまたはほぼすべての）細胞の（すなわち、患者の体内の内因性およびさらには外因性細胞の）同化、異化およびエネルギー供給性代謝プロセスを全般的に連続的に（特に無段階的にも）抑制する／緩徐化する／抑止する目的で患者の処置の際に使用するための、酵素群の補酵素（例えばチアミンなど）の少なくとも１つの阻害性構造的アナログまたは阻害性機能的アナログを提供することであり、該酵素群の構成要素である酵素は、哺乳動物細胞の（好ましくはまた、細菌細胞、または哺乳動物の生体内に存在する他の生物の）代謝全体の機能的能力にとって非常に重要な同化および／または異化および／またはエネルギー放出性代謝反応を触媒するものとする。

これにより、一方では、健康を維持するプロセスと病原性プロセスとを同時に緩徐化することで、時間的な利得が得られる。得られた時間において、患者の生体自体が病原性プロセスに反応することができ、かつ／または患者の体内の病原性プロセスが遅くなり、時間間隔当たりの損傷レベルが低下して、患者の生体への損傷が全体として少なくなり、かつ／または成功の見込みの高い治療法を見出すためにより多くの時間が利用できるようになる。また、この時間的な利得を、治療の効果および／またはその副作用を低減して副作用をより少なくするのに用いることもできる。後者は、治療法が基本的に成功する場合に特に有利である。例えば、代謝を緩徐化することによって、毒素の作用に関与するシグナル伝達経路が全般的に非特異的に阻害されるため、細菌の殺滅に成功した際に放出される毒素（例えば、エンドトキシン）の悪影響が抑制されれば、その治療法は全体としてさらに成功することになる。代謝プロセスを抑制する／緩徐化する／抑止することは、細胞死の閾値の低下にもつながる。

細胞の代謝の緩徐化は、代謝の完全な遮断に至るまで起こり得る。適用される作用物質の期間および／または量は、代謝の緩徐化が解除された後に健康な細胞のほとんどが代謝を再活性化でき、いかなる永久的な損傷も受けないように、または治療の成功の観点から永久的な損傷が忍容性を有するように選択されなければならない。

「酵素群の補酵素」という用語は、本明細書では文脈上、当該群のすべての酵素（いわゆる「構成要素である酵素」）が、その触媒活性の発揮にこの補酵素を絶対的に必要とすることを意味し、または言い換えれば、当該群のすべての酵素にとって、その触媒活性の発揮にはこの補酵素が不可欠であることを意味する。

補酵素の「阻害性構造的アナログ」、または略して「補酵素アンタゴニスト」という用語は、本明細書では、補酵素の代わりに当該酵素に結合し、その触媒活性（酵素活性）を阻害（抑制）する補酵素の構造的アナログを意味する。

補酵素の「阻害性機能的アナログ」という用語は、本明細書では、補酵素に類似した構造を有していないが、酵素の中／上にその場所を占めることができ、かつ／または補酵素との相互作用によりその作用を機能的に阻害し、ひいては当該酵素の作用を機能的に阻害する物質を意味する。

以下で、「阻害性補酵素アナログ」という用語は、上記で与えられた２つの定義による補酵素の本発明による阻害性構造的アナログおよび／または阻害性機能的アナログを意味する。

以下で、「ＧＳＳＶ」という略記は、「全般的かつ連続的な（特に必要に応じてさらには無段階的な）代謝の緩徐化」を意味し、ここで、代謝の緩徐化とは、同化および／または異化および／またはエネルギー供給性でかつ哺乳動物細胞の存在に不可欠である代謝プロセスの緩徐化（または抑制あるいは抑止）と理解されるべきである。

以下で使用される「投与スキーム」（同義語：投与レジメン、投薬スキーム）という用語は、本明細書では文脈上、投与間の時間間隔、各場合に行われる個々の摂取のレベル（量）、処置段階の期間の指示、および作用物質あるいは薬剤がどのようにいずれの製剤（剤形）で摂取されるかの指示を伴う薬剤の個々の投与量（同義語：投薬量、１回量）の一連の計画を意味する。

「標的癌治療」または略して「標的治療」という用語は、本明細書では文脈上、腫瘍細胞の所定の腫瘍特異的標的構造に向けられる１つ以上の作用物質が投与される薬剤ベースの癌治療を表す。これらの所定の標的構造には、例えば、腫瘍細胞の受容体または酵素が含まれる。作用物質は、本明細書では文脈上「細胞型特異的作用物質」とも呼ばれ、これには、例えば、抗体（例えば、抗ＥＧＦＲ）または異なる構成のタンパク質構造（例えば、ホルモンアンタゴニストまたはシグナル伝達分子用の可溶性受容体）、ホルモン、ホルモン誘導体、シグナルを伝達または阻害する物質（例えば、免疫調節物質）およびいわゆる「小分子」（例えば、ソラフェニブ、イマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤）が含まれる。

本発明の核心は、疾患の全く新たな治療法を示すことにある。この治療法は、体内で起こる直接的または間接的に損傷を与えるプロセスを緩徐化するべく、罹病者の代謝を狙いどおりに抑制し、ひいては全体的に緩徐化することを特徴とするものである。この新規の治療形態を、以下でＧＳＳＶ療法と称する。

本発明による使用およびそれにより引き起こされる（惹起される）ＧＳＳＶでは、健康な細胞と変性した細胞とを区別せず、また患者の体内の内因性細胞と外因性細胞との区別もしない。外因性細胞には、特に、細菌のような原核生物、真菌のような単細胞または多細胞の真核生物、寄生性の鞭毛虫または虫、さらには例えばＲＮＡウイルスやＤＮＡウイルスのような、その増殖に哺乳動物細胞を利用する感染性有機構造体が含まれる。

投与レジメン（投薬の時間間隔および量）により、代謝阻害の強さおよび期間を実質的に任意に、特に無段階的にも変化させ、目的にかなうように制御することが可能である。これは、後続の特定の酵素反応に必要な本質的に重要な基質の供給が、原則として、患者の身体のすべての細胞において（すなわち、患者の生体の健康な体細胞および存在する場合には変性した体細胞と、体内に存在する細菌細胞、真菌細胞または寄生生物もしくは片利共生生物の細胞との双方において）、所定の限られた期間にわたって抑制されることを意味している。この期間は、内因性の健康な細胞において不可逆的な損傷作用が生じず（またはわずかであり）、かつ（本発明による薬剤の中止、あるいは機能的に有効な補因子の投与の中止により）代謝阻害を終了した後に特に患者の健康な体細胞がその代謝を再度強化（増強）することができ、すべての酵素的プロセスが再びその全範囲で実施可能であり、かつ健康な体細胞の大部分がいかなる永久的損傷も被らない（受けない）ように選択または設定される。

本発明の基礎となる実験の過程で、驚くべきことに、阻害性チアミンアナログＢ－ＯＴが、ラットおよびマウスよりも著しく低い濃度で、イヌおよびヒトにおいて所望の効果を発揮することが判明した。ラットおよびマウス（すなわちげっ歯類）に適用したＢ－ＯＴの量（体重１ｋｇ当たりの量）をイヌおよびヒトに同じように使用すると、後者ははるかに激しく、ある状況下では、望ましくないほど強く反応し、多くの場合、死に至った。本発明の基礎となるこの驚くべき発見は特に、ラットおよびマウス（げっ歯類）で使用された公表量と比較して、ヒトおよびイヌ（非げっ歯類）では約２００分の１の量を使用すれば、深刻な、時には致命的な進行を回避できることである。

本発明は、既存の疾患と、将来発生する可能性があり現在は予見できない疾患との双方から保護し、それと闘うための新規のツールを提供するものである。

哺乳動物／ヒトの身体は、究極的には、哺乳動物細胞あるいはヒト細胞が他の生物と接触し、すべてが生存のためのエネルギーなどの資源をめぐって競争しているシステムである。その中で、哺乳動物の生体自体が、それを取り巻く多くの生物のターゲットとなる資源である。特に、細菌、ウイルス、原生生物および寄生生物は、生物または生物中で増殖する増殖単位であり、哺乳動物の生体／ヒトの生体と平和的に共存するか、または死に至るまで健康被害を与えるかのどちらかである。進化は、攻撃者と防御者との間に絶え間ない競争をもたらし、その結果、攻撃者と防衛者との絶え間ない改良が引き起こされるようになった。この絶え間ない改良競争の敗者は進化の過程で死に絶え、今日の攻撃者と今日生存している防御者との双方が、互いの関係において比較的安定した状態にあるのが現状である。しかし、進化の観点から見ると、この現在の安定性は、非常に脆いものである。なぜならば、攻撃者が将来、防御者が防御できなくなるような全く新たな戦略を開発するかどうかは誰にも予測できないからである。現在、コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２の拡大や当該ウイルスが引き起こす疾患であるＣＯＶＩＤ－１９は、攻撃者が新たな宿主に被害をもたらし、そこで大規模に拡散して新たな疾患パターンを引き起こし得るような進化を遂げ得ることを示すものである。多くの人は、このような変化した攻撃者に対して十分な防衛力を持たないため、重症化し、また死亡することさえある。

本発明により、新たな攻撃者が哺乳動物の生体／ヒトの生体にどのように損傷を与えるかという原理に関係なく、そのような新たな病原体が当該生体に及ぼす作用を緩徐化して、疾患の程度を狙いどおりに、連続的に、かつ必要に応じて無段階的に緩徐化および低減できるようにすることが可能である。こうして疾患の時間経過を引き延ばすことで、生物（または身体）がそれに反応する時間が増えると同時に、単位時間当たりの損傷の程度を低下させる。このように、単位時間当たりの損傷の程度を低下させることで、生体が耐えられるようにすることができる。つまり、損傷が作用する時間軸を長くすると同時に、損傷の強さを小さくすれば、身体全体への損傷が小さくなるように損傷を減らすことができる。損傷のレベルや損傷の強さは、これらに身体がより良好に耐えられるように、あるいはより良好に対処できるように低減される。

このような、損傷を低減しつつ疾患を時間的に引き延ばす効果によって、どの治療法が患者に役立つかを検証できる貴重な時間が得られる。これまで、疾患の進行が非常に速い場合、どの薬剤を投与するか、またどの治療法を行うかを医師が短時間で判断しなければならないことがしばしばあった。感染者の体内での細菌、寄生生物またはウイルスの増殖は指数関数的に進むため、判断に与えられる時間が極めて短い。このような場合、最初に選択した薬剤や治療法が無効であると判明しても、別の薬剤や治療法を患者において検証することはできない。患者の生体内での攻撃者（例えば、細菌、寄生生物またはウイルス）の増殖を緩徐化することで、医師には、どの薬剤や治療法が有効かを検証するのに必要な時間が確保される。

当該患者に作用する有効な薬剤または有効な治療法を特定することができるこの時間的な利得は、本発明の非常に決定的な利点である。本発明による使用は、患者の生体の個々の必要性に適合させることができるため、同じ疾患を有するすべての患者において基本的に等しく良好に作用することが達成される。したがって、患者の代謝の緩徐化によって、どの薬剤またはどの治療法が当該患者において、すなわち、まさにこの個々の個別的事例において有効であるかを個々のレベルで判断する可能性が提供される。

また、代謝の緩徐化によって生じる時間的な利得はさらに、身体や例えば免疫系などのその防衛機構に、外部からの侵入者に対する適切な防衛策を見出すための時間をより多く与えるという決定的な利点ももたらす。例えば、ヒトの免疫系による抗体の形成は確率的なプロセスであり、対応する遺伝子のランダムな組み換えによって新たな抗体のバリエーションが形成される。そして、抗体の検査によって、外部からの侵入者の撃退、あるいは不要な内因性の細胞、例えば腫瘍細胞の排除のために、身体がどの抗体を生成するかが決定される。抗体のランダムな新規形成およびその選択は時間に依存するプロセスであるため、例えば、体内で指数関数的にウイルスが増殖するウイルス感染症や、血液に入り敗血症を引き起こす細菌感染症といった非常に速い経過をたどる疾患はいずれも、内因性の免疫系にとって特に戦いにくいものである。多くの場合、内因性の免疫系には最終的に、適切な免疫反応を起こすのに十分な時間がない。ＧＳＳＶは、非常に進行の速いウイルスや細菌の感染症を緩徐化して、内因性の免疫系が病原体と戦うための有効な反応を起こすのに十分な時間を確保する方法を提供するものである。

しかし例えば、体内の細菌を殺滅させる治療法は、当初は成功しても、殺滅した細菌が放出する毒素（エンドトキシン）が患者の体内で悪影響を及ぼして死に至らしめることもあるため、最終的に成功しないこともある。ＧＳＳＶは、身体に例えば敗血症の合併症や敗血症などの不良な結果が生じないように、毒素の放出の悪影響を抑制する手段を創作するものである。すなわち、本発明により引き起こされるＧＳＳＶは、有効ではあるが場合によっては重度／致命的な副作用を伴う抗生物質療法を、患者の利益のために使用できるように忍容性のあるものとするための措置である。

また、体内で増殖する内因性だが制御できない細胞、例えば腫瘍細胞は、浸潤的に増殖して転移し、ついにはこの攻撃的な腫瘍細胞（癌細胞）の指数関数的な増殖を招き、その後に、これは多くの場合、癌患者の代謝的な死を招く。このような場合、ＧＳＳＶは、転移性癌細胞の増殖を緩徐化することで、指数関数的な増殖を妨げるか、またはこれらの細胞の既存の指数関数的な増殖を抑制して、これらの細胞がゆっくりとしかもしくは全く増殖しないようにすることができる。本発明によるＧＳＳＶの使用は、望ましくない細胞（癌細胞）に特異的に向けられる治療法ではなく、内因性のすべての細胞の代謝を非特異的に阻害することを目的とし、その効果を発揮するため、腫瘍学における従来の治療アプローチとは大きな違いを示すものである。したがって、ＧＳＳＶおよびその腫瘍学分野への適用は、主に治癒的ではなく緩和的なアプローチであり、従来の癌治療とは異なり、ＧＳＳＶによる副作用が全くないかまたはごくわずかであるため、癌患者の生活の質を落とすことなく癌患者に特により長い生存期間を提供するものである。

好ましい一実施形態では、阻害性構造的アナログまたは阻害性機能的アナログは、阻害性チアミンアナログ－以下、チアミンアンタゴニストともいう－、特にオキシチアミンおよび／またはベンフォオキシチアミンおよび／またはベンフォオキシチアミンアナログおよび／またはベンフォオキシチアミン誘導体である。

「阻害性チアミンアナログ」およびチアミンアンタゴニストという用語は、本明細書では、（ｉ）好ましくは小分子（低分子化合物）に属する、すなわち、生物学的プロセスに影響を及ぼす９００ダルトン未満の分子量を有する有機化合物に属する、および好ましくはさらに（ｉｉ）（ａ）チアミンの構造的アナログであり、特にチアミン依存性酵素の酵素活性を阻害するチアミン誘導体であるか、または（ｂ）チアミンの機能的アナログであり、特にチアミン構造との類似性はないが、チアミン依存性酵素への結合についてチアミンと競合することによりもしくはチアミン依存性酵素に結合するチアミンの作用を阻害することによりチアミンの作用を機能的に阻害する作用物質のいずれかである、（各）物質を表す。

チアミン依存性酵素は、異化、同化およびエネルギー放出性の極めて広範な代謝反応を触媒し、関連する代謝経路を可能にする。

本発明によるチアミンアンタゴニストにより、この酵素群、すなわちチアミンを補酵素として使用するすべての酵素は、その活性が阻止され、したがって、細胞の生化学的プロセスは、広範囲にわたって多くの部位で同時に干渉される。特に、多数の必須異化、同化およびエネルギー放出性代謝経路が、狙いどおりに緩徐化もしくは抑制されるか、または完全に阻止される。抑制される異化反応には、特にアセチルＣｏＡやＡＴＰなどのエネルギーに富む化合物の形でエネルギーを放出する炭水化物やタンパク質の分解が含まれる。アセチルＣｏＡは、細胞の新規形成、特に脂肪酸、脂質およびコレステロールの形成に重要な役割を果たす。これらの成分は、細胞膜やミトコンドリアなどの小器官の膜の形成に不可欠な役割を果たし、これらはまた、水素からのエネルギーの放出やエネルギーに富む化合物であるＡＴＰの形態でのその固定に重要な役割を果たす。

本発明によるチアミンアンタゴニストの使用は、例えば特にすべてのα－ケト酸デヒドロゲナーゼの阻害、すなわち、炭水化物およびタンパク質の分解およびそこからのエネルギーの放出に重要な酵素のファミリーの阻害を引き起こす。これには特に、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、α－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼおよび分岐鎖α－ケト酸デヒドロゲナーゼの３つの酵素も含まれ、それぞれが脱炭酸してアセチルＣｏＡの形でエネルギーに富む化合物を形成し、これらがそれぞれ水素を脱離してＮＡＤＨ＋Ｈ^＋を形成する。

チアミンアンタゴニストによるα－ケト酸デヒドロゲナーゼの阻害は、異化代謝経路の阻害につながり、結果として炭水化物およびタンパク質からのあらゆるエネルギー放出が阻害される。その際、アセチルＣｏＡのようなエネルギーに富む化合物を直接形成する反応と、放出された水素の酸化によりＡＴＰの形成につながる反応との双方が阻害される。したがって、チアミンアンタゴニストは、エネルギーの放出とアセチルＣｏＡやＡＴＰのようなエネルギーに富む化合物の形成とを阻害するための非常に良好な出発点となる。

本発明によるチアミンアンタゴニストの使用により阻害される他の重要なチアミン依存性酵素は、例えばトランスケトラーゼであり、これは、脱炭酸および水素脱離を行わず、例えばグルコースからのリボースの形成などの糖の転化を可能にする。

細胞内での必須の同化代謝プロセスにはエネルギーの供給が必要であるため、チアミンアンタゴニストを用いて、異化代謝反応およびエネルギー放出性代謝反応の阻害を通じて、細胞構造の維持、修復および新規形成のための構成要素の生成に必要な、本質的なエネルギー依存性の同化代謝反応を阻害することも可能となる。例えば、有糸分裂の際の核ＤＮＡの合成やＤＮＡ損傷の修復は、４つの塩基構成単位と、塩基構成単位をエネルギー的に活性化するためのＡＴＰの形の十分なエネルギーとの双方の存在に依存している。原理的には、ＲＮＡの合成および修復にも同じことが言える。

したがって、本発明によるＧＳＳＶを引き起こす（生じさせる）目的での本発明によるチアミンアンタゴニストの使用の技術的効果は特に、細胞において、チアミン依存性酵素の阻害によって、異化代謝（特に炭水化物およびタンパク質の異化代謝）および同化代謝、さらにはエネルギーの放出およびエネルギーに富む化合物へのその固定が大幅に阻害されることにある。このように、代謝の阻害は、異なるチアミン依存性酵素の形の極めて多数の異なる調節因子を伴う。

本発明による使用の好ましい一実施形態では、阻害性チアミンアナログは、ベンフォオキシチアミン（以下、略して「Ｂ－ＯＴ」）という物質である。Ｂ－ＯＴは、オキシチアミンの前駆体（「プロファルマコン」、「プロドラッグ」）である。Ｂ－ＯＴは、経口投与が可能であり、哺乳動物の生体内に吸収された後、すぐにオキシチアミンを放出する。オキシチアミンは、チアミン依存性酵素を阻害する。哺乳動物では、Ｂ－ＯＴのオキシチアミンへの変換（代謝）は血液中で行われる。血液循環を通じて、Ｂ－ＯＴは身体のあらゆる部位の細胞に到達することができる。

イン・ビボ薬物動態データでは、Ｂ－ＯＴ投与後、脳内にオキシチアミンが有意な量で存在することが示されており、このことは、オキシチアミンが血液脳関門を通過することを意味する。

Ｂ－ＯＴの経口投与後のバイオアベイラビリティに関するラット実験によるイン・ビボ薬物動態データでは、Ｂ－ＯＴの血中測定可能量は０％、つまり事実上プロドラッグ体は血中測定不能であるが、投与したＢ－ＯＴの総量の４４％がオキシチアミン（ＯＴ）の形態で血中測定可能であることが示されている。これは、Ｂ－ＯＴが非常に効率よくＯＴに切断され、高いパーセンテージの量のＯＴが血中に存在することを意味する。このように、Ｂ－ＯＴは、薬物動態学的に良好で、ＯＴを良好かつ効率的に提供することができる経口適用可能な物質である。通常、ＯＴは腹腔内に投与する必要がある／投与することが望ましいため、Ｂ－ＯＴの経口投与は、それに比べて重要な利点となる。また、ＯＴと比較してＢ－ＯＴの基本構造はより親油性であるため、Ｂ－ＯＴのバイオアベイラビリティおよび吸収性は、ヒトの治療により適している。このように、Ｂ－ＯＴは、ＯＴと比較して、薬剤としてより良好に、より容易にかつより安全に使用することができる。

ベンフォオキシチアミンの化学構造（構造式）は、以下のように示すことができる：

ヒトおよび動物用医薬品に関するＥＵ－ＧＭＰガイドラインに準拠したベンフォオキシチアミン（Ｂ－ＯＴ）の製造は、従来技術において確立されており、ベンフォオキシチアミンは、哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ）において、また特にヒトにおいても使用が可能である。

薬剤開発はこれまで、共生生物、片利共生生物および寄生生物のコロニーを有する哺乳動物の生体／ヒトの生体系において、攻撃者を殺滅するかまたは少なくとも阻害する作用物質を見出さなければならないという考えによって行われてきた。これを達成するには、攻撃者を阻害して防衛者（例えば、ヒト）を阻害しない、選択的に作用する薬剤を見出さなければならない。この観点からは、攻撃者と防衛者との双方を阻害する作用物質を見出することには意味がない。しかし、攻撃者と防衛者とを同時に阻害することに極めて十分な意味がある状況もある。そうした状況の１つが、例えば、攻撃者が防衛者の体内で敗血症を発症するほど強度に増殖した場合である。

敗血症は、制御不能な感染に対する生体の全身反応であり、通常は細菌によって引き起こされるが、真菌により生じることも増えている。敗血症は、感染に対する生体の反応が、自らの組織や臓器を損傷した場合に起こる、生命を脅かす状態である。敗血症は、特に早期に発見し、迅速に治療しなければ、ショック、多臓器不全、そして最終的には死に至る可能性がある。敗血症は、世界における感染症関連の死因の第一位である。

敗血症は、最も一般的な死因の１つである。怪我や手術中の汚染が引き金となった感染症は、細菌の爆発的な増殖に発展することがある。その際に毒素が放出され、多臓器不全を引き起こし、最終的には患者の死に至る。

現在までのところ、患者を救う唯一の可能性は、有効な抗生物質で可能な限り速やかに細菌を殺滅することである。しかし、それでも患者が死亡する可能性があるのは、殺滅した細菌が放出する毒素（エンドトキシン）が、シグナル伝達経路（例えば、トル様受容体や炎症性シグナル伝達経路）を通じて敗血症の合併症や敗血症を誘発する可能性があるためである。現状では、実験室試験によって適切な有効な抗生物質を選択するのに必要な時間がない場合が多く、耐性により有効でない薬剤が選択される危険性がある。また、有効な抗生物質が選択されたとしても、抗生物質が細菌を殺滅する際に放出する毒素によって、敗血症の合併症や敗血症を引き起こす危険性がある。

本発明により引き起こされるＧＳＳＶにより、患者の内因性細胞および毒素が敗血症の合併症または敗血症を誘発し得るシグナル伝達経路が影響を受けるだけでなく、細菌の代謝にも対処し、ひいては阻害することができる。つまり、細菌の細胞分裂能力が阻害され、その爆発的な増殖が防止される。そのため、実験室試験によって適切な薬剤を選択してから的を絞って使用するのに利用できる時間が得られる。さらに、ＧＳＳＶによって、ヒトの代謝やそれに関連する反応、あるいは感染に対する応答としての身体の過剰な反応も抑制される。細菌から放出される毒素（例えば、エンドトキシン）から発せられる有害なプロセスに加え、過剰な反応、例えば過剰な免疫反応も抑制される。多くの場合、シグナル伝達経路や免疫反応を通じた身体の反応こそが、患者の深刻な損傷または死を引き起こすことさえある。細菌の代謝と患者の代謝とに同時に作用する形のＧＳＳＶの二重作用は、細菌感染およびそれに伴う敗血症発症のリスクにおける治療および患者の生存にとって特に有利な効果である。

本発明に従ってより強いＧＳＳＶを引き起こすことにより、細菌の増殖を、細菌によってほとんどまたは全く損傷を受けない程度に緩徐化することができ、患者の内因性免疫系は、細菌に対する抗体を産生するための時間をはるかに長く有する。

すなわち、攻撃者（例えば、細菌、真菌）の代謝と防衛者（ヒト）の代謝とを同時に（同じ時間に並行して）阻止することにより、身体の防衛性能に対する細菌の増殖および／または真菌の増殖の増大が防止されるため、生体への損傷を伴う細菌の増殖および／または真菌の増殖と患者の生体防衛性能との比が悪化するのを防ぐことができる。攻撃者と防衛者とを同時に阻害しても、それだけで治癒するわけではないが、患者の状況を安定させ、有効な治療法を特定するための時間を稼ぐことができる。またこれにより、細菌や放出された毒素に対する身体のネガティブに作用する反応を抑制する可能性も拓かれる。ヒトの免疫系による封じ込めや排除が不可能である細菌の被害を受けた場合、本発明による使用によって、この細菌の体内での無制御な増殖を防ぐことができる。細菌の代謝と患者の生体の代謝とが同時に阻害されることにより、両者の代謝が一種の停止状態となるため、安定した状況が生まれ、例えば、抗生物質に対する耐性に関して細菌を試験して、どの抗生物質を使用すれば効果が良好に期待できるかを知る時間が得られる。また、細菌の排除に成功した場合のネガティブな結果、例えば、その過程で放出される毒素による悪影響も、毒素や細菌から放出されるその他の因子によって活性化されるシグナル伝達経路をＧＳＳＶで阻害することによって抑制することができる。

したがって、本発明の主題はまた、細菌疾患（感染症）の患者の処置に使用するための、本発明による阻害性構造的アナログまたは阻害性機能的アナログ、好ましくは阻害性チアミンアナログ（チアミンアンタゴニスト）、特にオキシチアミン、特に好ましくはベンフォオキシチアミンおよび／またはベンフォオキシチアミンアナログおよび／またはベンフォオキシチアミン誘導体である。この使用は好ましくは、単独療法として、または少なくとも１つのさらなる薬剤、特に抗菌活性を有する薬剤との併用療法として行われる。この使用は特に、患者の生体に対する細菌性エンドトキシンの影響、特に、さらなる薬剤の細菌殺滅作用の結果として放出されるエンドトキシンの影響を抑制することを目的とするものである。

ここで、本発明による阻害性作用物質の投与は、本発明によれば好ましくは経口的に、かつ例えば以下のデータを含む投与スキームに従って行われる：
推奨用量は、（体重６０ｋｇを基準として）
１日目に約４０ｍｇを２回；
２日目に約２０ｍｇを２回；
３日目に約１０ｍｇを２回
である。

本発明の主題はまた、真菌に由来する／引き起こされる疾患を有する患者の処置に、好ましくは単独療法として、または少なくとも１つのさらなる薬剤との併用療法として使用するための、本発明による阻害性構造的アナログおよび／または阻害性機能的アナログ、好ましくは阻害性チアミンアナログ（チアミンアンタゴニスト）、特にオキシチアミン、特に好ましくはベンフォオキシチアミンおよび／またはベンフォオキシチアミンアナログおよび／またはベンフォオキシチアミン誘導体である。

ここで、本発明による阻害性作用物質の投与は、本発明によれば好ましくは経口的に、かつ例えば以下のデータを含む投与スキームに従って行われる：
推奨用量は、（体重６０ｋｇを基準として）
１日目に約３０ｍｇを２回；
２日目に約１５ｍｇを２回；
３日目に約５ｍｇを２回
である。

本発明の主題はまた、敗血症または切迫した敗血症の患者の処置に使用するための、本発明による阻害性構造的アナログおよび／または阻害性機能的アナログ、好ましくは阻害性チアミンアナログ（チアミンアンタゴニスト）、特にオキシチアミン、特に好ましくはベンフォオキシチアミンおよび／またはベンフォオキシチアミンアナログおよび／またはベンフォオキシチアミン誘導体である。ここで、本発明によるこの阻害性作用物質の投与は、本発明によれば好ましくは経口的に、かつ例えば以下のデータを含む投与スキームに従って行われる：
ａ）既に敗血症を発症している場合の推奨用量は、（体重６０ｋｇの場合）
１日目に約４０ｍｇを２回；
２日目に約２０ｍｇを２回；
３日目に約１０ｍｇを２回
であり、
（ｂ）敗血症の予防のための推奨用量は、（体重６０ｋｇの場合）
１日目に約２０ｍｇを２回；
２日目に約１０ｍｇを２回；
３日目に約５ｍｇを２回
である。

本発明の主題はまた、ウイルス疾患（または感染症）の患者の処置に使用するための、本発明による阻害性構造的アナログおよび／または阻害性機能的アナログ、好ましくは阻害性チアミンアナログ（チアミンアンタゴニスト）、特にオキシチアミン、特に好ましくはベンフォオキシチアミンおよび／またはベンフォオキシチアミンアナログおよび／またはベンフォオキシチアミン誘導体である。ここで、本発明によるこの阻害性作用物質の投与は、本発明によれば好ましくは経口的に、かつ例えば以下のデータを含む投与スキームに従って行われる：
推奨用量は、（体重６０ｋｇを基準として）
（ａ）既に強いウイルス感染や身体の強い（過剰な）免疫反応がある場合には、
１日目に約４０ｍｇを２回；
２日目に約２０ｍｇを２回；
３日目に約１０ｍｇを２回
であり、
（ｂ）症状が中程度の場合には、重篤なウイルス被害に対する予防のため、
１日目に約２０ｍｇを２回；
２日目に約１０ｍｇを２回；
３日目に約１０ｍｇを２回；
４日目から７日目までは、１日１回、約５ｍｇであり、
（ｃ）症状が軽いないしは症状がない場合には、ウイルス強化の予防のため、
１週目に１日２回、約４ｍｇ；
２週目に１日２回、約３ｍｇ；
３週目に１日１回、約３ｍｇ
である。

インフルエンザなどの急性ウイルス性疾患は、特に免疫系が抑制されている患者では命に関わることがある。また、ウイルス性疾患の特徴は、爆発的な増殖であり、ウイルスが増殖することができ、その結果、より一層体細胞を攻撃することである。最近の研究では、ウイルスの複製能力を制限する薬剤は、通常、早期の段階で使用しなければ治療効果が得られないことがわかっている。ウイルス量が多すぎる場合は、こうした薬剤は、効果がないことが多い。

本発明により引き起こされるＧＳＳＶにより、患者の体内のすべての細胞が影響を受ける。内因性の細胞がウイルスにより攻撃されると、細胞の代謝は、ウイルス複製のための構成単位を提供するために活性化される。代謝遮断はこれに対抗して、ウイルスの複製能力を阻害する。これにより、ウイルス量が減少し、薬剤の抗ウイルス効果で効果的にウイルスに対抗することができるようになる。

本発明により患者の生体内でより強いＧＳＳＶが引き起こされることにより、ウイルスの増殖を緩徐化することができるため、ウイルスによる損傷がそれ以上ほとんどまたはまったく生じなくなり、ヒト免疫系がウイルスに対する抗体を産生する時間がはるかに長くなる。

すなわち、本発明によるＧＳＳＶは、ウイルスが自身の代謝を有しないにもかかわらず、ウイルス性疾患の場合にも患者に使用することが可能である。ウイルスは、宿主細胞の代謝によってウイルスが増殖できるように宿主細胞を再プログラムするため、ウイルスに感染した防衛者の代謝を抑制することは、ウイルス性疾患のこれまでに適用されていない新たな治療方法である。コロナウイルスＳＡＲＳ－ＣＯＶ－２やこれに伴う疾患であるＣＯＶＩＤ－１９のように、ヒトにとって新しく非常に危険なウイルスは、致命的となり得る免疫反応や細胞反応を引き起こす。多くの場合、過度に強いサイトカイン形成などの過剰反応が、ウイルス性疾患の重症化や患者の死亡の主な原因となっている。ウイルスに感染した患者の細胞の代謝を抑制することで、あらゆる反応、ひいてはウイルス感染に対する患者の身体の過剰な反応も緩徐化する。代謝を緩徐化することで、ウイルス感染に伴うすべての反応が遅くなる。これにより、ピークでのウイルス量の低下が達成されるだけでなく、ウイルス感染に対する身体の反応を含む、ウイルス感染によって引き起こされるすべての反応がこのようにして狙いどおりに緩徐化され得る。代謝の緩徐化は、作用物質の濃度を高めることで無段階的に実現できるため、代謝の緩徐化を、必要な緩徐化に非常によく適合させることができる。これにより、感染現象全体およびそれに対するヒトの身体の反応を、狙いどおりに無段階的に緩徐化することができる。こうして、免疫系の過剰で強すぎる反応を防ぐことができるため、過剰な免疫系により引き起こされる損傷を回避することができる。ヒトの生体（および哺乳動物の生体）における代謝の阻害、およびそれに伴う患者の生体におけるウイルスの増殖の阻害を定量的に実施することができ、その結果、ウイルスの増殖が起こり続けるが、そのプロセスの進行が非常に遅いため、ウイルスによって、または免疫系の過剰な反応によって損傷または深刻な損傷が引き起こされることはない。ウイルス感染を時間的に引き延ばし、体内（つまり患者の生体内）でのウイルス増幅を緩徐化することで、患者の免疫反応は、免疫反応の形成により多くの時間をかけることができる。結局、多くの患者が死亡するのは、過剰な免疫反応など一部の免疫反応の進行が強すぎるためであるが、一方で、抗体の形成に関しては、単位時間当たりの免疫反応の進行が遅すぎるためでもある。感染者の免疫系が中和抗体を形成することができたとしても、それがウイルスを封じ込めたり排除したりするのに十分な速さで利用できなければならない。したがって、免疫系は、数日以内にうまく免疫反応を起こして抗体を形成し、患者を重症化あるいは死亡から守らなければならない。本発明による代謝緩徐化ＧＳＳＶによって（患者の）体内の感染現象を緩徐化することによって、免疫系には、抗体の形成に関する免疫反応の成功を可能にするためにはるかに長い時間が与えられる。

本発明の主題はまた、免疫疾患、特に炎症性疾患および／または自己免疫疾患を有する患者の処置に使用するための、本発明による阻害性構造的アナログおよび／または阻害性機能的アナログ、好ましくは阻害性チアミンアナログ（チアミンアンタゴニスト）、特にオキシチアミン、特に好ましくはベンフォオキシチアミンおよび／またはベンフォオキシチアミンアナログおよび／またはベンフォオキシチアミン誘導体である。本明細書において、自己免疫疾患には特に、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）および発作的に発生する疾患形態、特に関節リウマチおよび／または多発性硬化症および／または炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病および／または炎症性／変性疾患、特に骨格系の炎症性／変性疾患、例えば強直性脊椎炎が含まれる。

ここで、本発明によるこの阻害性作用物質の投与は、本発明によれば好ましくは経口的に、かつ例えば以下のデータを含む投与スキームに従って行われる：
推奨用量は、（体重６０ｋｇを基準として）
（ａ）発作が生じた場合には、
１日１回、約１５ｍｇを１週間
（ｂ）発作の予防のためには、
１日１回、約３ｍｇを１ヶ月間
である。

自己免疫プロセスは、しばしば過剰または不正確な免疫反応によって特徴づけられる。多くの自己免疫疾患は、発作的に進行する。発作の段階では、免疫系が特に活性であり、炎症現象を引き起こし、その結果、健康な細胞が過剰に損傷を受けることがある。多くの場合、患者の全身状態は、発作前の状態に比べて発作後に悪化する。

免疫系が活性化すると、細胞の新規形成が促され、細胞は特定の役割を果たすために分化し、細胞の活性化によって代謝活性が高まる。また、本発明により引き起こされるＧＳＳＶは、ＧＳＳＶ下で活性化および増殖が制限されている免疫細胞にも向けられる（影響する）。

リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎などの慢性自己免疫疾患は、炎症現象の増加によって特徴づけられる。これは慢性的なプロセスであるため、本発明によるＧＳＳＶの使用および作用によって代謝を緩徐化することにより疾患を永続的に制御することが可能である。このためにより低い用量が選択され、その結果、健康な細胞も永続的に損傷を受けることはないが、炎症現象は緩徐化によって全体的に低減される。

本発明による薬剤による代謝の緩徐化は、疾患発作を特徴とする疾患経過の改善を可能にする。発作的に進行する疾患の一例として、多発性硬化症が挙げられる。９０％の症例で、患者は発作性の多発性硬化症に罹患している。代謝を緩徐化することによって、発作が起こったときに代謝を緩徐化して発作の進行を打ち消すことで、このような発作的に進行する疾患を治療することが可能になる。

また、本発明によるこの使用は、移植後の臓器拒絶反応のリスクを低減するためにも利用することができる。

本発明の主題はまた、患者の腫瘍の処置、特に患者（ヒトまたは哺乳動物）の癌（悪性腫瘍）の処置に、単独療法として、または化学療法および／もしくは放射線療法および／もしくは標的癌治療の予備療法もしくは併用療法として使用するための、本発明による阻害性構造的アナログおよび／または阻害性機能的アナログ、好ましくは阻害性チアミンアナログ（チアミンアンタゴニスト）、特にオキシチアミン、特に好ましくはベンフォオキシチアミンおよび／またはベンフォオキシチアミンアナログである。

癌患者におけるこの使用の主な目的は、酵素群の酵素の多重同時阻害であり、ひいては、身体のすべての細胞、すなわち、すべての健康な細胞に加え、制御不能な増殖細胞（腫瘍細胞）においても同化、異化およびエネルギー供給性代謝プロセスの抑制／緩徐化を行うことである。したがって、ＧＳＳＶの使用は、腫瘍細胞を特異的にターゲットとするのではなく、原理的にはすべての体細胞の代謝を緩徐化するものである。その結果、健康な細胞に加え、腫瘍細胞のような制御不能な増殖細胞も、異化、同化およびエネルギー放出性代謝プロセスを実行する能力が低下する。その結果、細胞内でのラジカル形成が、内因性のプロセスと放射線照射などの外因性の措置との双方によって増加し、ラジカルの中和が遅くなり、それによりラジカルストレスが増加し、さらにはＤＮＡ損傷も増加する。癌細胞は、ストレス（例えば、ラジカルストレス）や損傷（例えば、化学療法および／または放射線療法の結果によるもの）に反応する能力がはるかに低く、ストレスや損傷がその死（アポトーシス）に至る閾値は低くなっている。言い換えれば、確立された腫瘍や癌の治療が代謝遮断の前後の段階で開始された場合、細胞の修復能力は制限される。細胞の修復には基質が必要であり、基質は、酵素によって最終生成物に変換される。これにはエネルギーが使用される。本発明により引き起こされるＧＳＳＶの結果、細胞が十分な基質およびエネルギーを欠くと、細胞修復の様々な領域に必要な酵素反応が起こることができなくなる。その結果、本来であれば既存の損傷を修復できるはずの細胞が、細胞死に至る。同時に、レドックスのホメオスタシスも影響を受けて、還元プロセスに対する酸化プロセスの比が、酸化プロセスに有利になるよう高められる。細胞内の基質および利用可能なエネルギーが減少し、かつレドックスのホメオスタシスが酸化的プロセスに有利に働くようにシフトするという二重効果により、腫瘍細胞を含む細胞の死の閾値が低くなる。このように、ＧＳＳＶ療法は、癌細胞を弱らせ、その結果、細胞が死ぬための閾値を下げることにつながる。この細胞死の閾値の低下により、癌細胞は、確立された作用物質による化学療法および／または放射線療法および／または標的癌治療の後続または同時の実施下に、適用された療法の損傷作用に耐えることができず、また回避することもできない（なぜならば、治療薬によって損傷を受けたものの「回避およびバイパス経路」として機能し得る代替代謝過程も同様に阻害されるか、またはほとんど完全に遮断されているためである）。

多くの腫瘍治療は、腫瘍細胞に直接損傷を与え、細胞死を誘発することを目的としている。腫瘍は、数百万個以上の腫瘍細胞から構成されている。細胞の損傷の程度は、用量に依存する。すべての腫瘍細胞に対して同じ用量であることは、保証できない。低用量では、損傷は細胞を殺滅するには不十分であるか、あるいは細胞が修復機序を活性化して損傷を修復することで、細胞死を防ぐことができる。したがって、癌治療ですべての細胞を同時に殺滅することはほとんど不可能である。

それでも、可能な限り大きな効果を得るために、作用物質を高濃度で使用し、その際に患者が重い副作用と戦うことを受け入れているのが現状である。

本発明による補酵素アンタゴニストの使用およびそれによって引き起こされるＧＳＳＶは、実質的にすべての既知の治療原則に対して有用な補足となるものである。

特に、確立された抗腫瘍療法との併用療法の進行において、併用療法（抗腫瘍療法）との関連でＧＳＳＶの開始のタイミングを選択することによって、いくつかの異化、同化およびエネルギー放出性／エネルギー固定性の代謝プロセスを、同時に、必要に応じて徐々にまたは可能な限り直ちに、そして適度にまたはより強くまたは強く、特に併用療法（抗腫瘍療法）のタイプに適応して阻害ないし完全に遮断することができる。ＧＳＳＶは、一方では腫瘍細胞死の閾値を低下させ、他方では腫瘍細胞の悪性特性を打ち消し、その結果、腫瘍細胞は、悪性が低く、例えば乳酸の形成が少なく、したがって浸潤性の増殖が少なく、転移の形成が少なく、例えばキラー細胞の酸による阻止が抑制されることによって免疫系の阻害が少なく、それによりキラー細胞は、腫瘍細胞を再びまたはより良好に攻撃して殺滅することができるため、ＧＳＳＶによって、場合によりその後に適用される確立された抗腫瘍療法、特に確立された癌化学療法および／または癌放射線療法および／または標的癌治療がより効率的に有効である前提条件が作り出される。なぜならば、このようにして生じた細胞損傷が、当該腫瘍細胞（および特に癌細胞）の死を、より迅速に、より確実に（すなわちより高い確率で）かつより大量に／より多数、誘発するためである。

特にこの二重効果ゆえに、本発明により引き起こされるＧＳＳＶは、単独療法としても使用することができる。

腫瘍処置における本発明による阻害性補酵素アナログの投与スキームは、それが単独療法であるか、予備療法または併用療法であるかに依存する。本発明による使用が、確立された癌治療と組み合わせた予備療法または併用療法として行われる場合、本発明による阻害性補酵素アナログの投与スキームは、追加的に適用される癌化学療法および／または癌放射線療法および／または標的癌治療に応じて変化する。

放射線療法と、本発明による、例えば有利にはチアミンアンタゴニストであるＢ－ＯＴの形態の阻害性補酵素アナログの使用とを組み合わせる場合には、Ｂ－ＯＴは、放射線療法の後に投与される。これにより、Ｂ－ＯＴが細胞増殖およびＤＮＡ複製の阻害をもたらして放射線療法の効果を低下させることが回避される。なぜならば、非増殖細胞は、放射線に対する感受性が低いためである。照射時点では腫瘍細胞の細胞増殖が本格化しており、放射線療法が最大の損傷を引き起こし、その後のＢ－ＯＴ投与により放射線損傷の修復が阻害されることで、腫瘍細胞死が促進されることが達成される。

古典的な細胞増殖抑制剤（すなわち細胞型非特異的細胞増殖抑制剤）を用いた化学療法と、本発明による、例えば有利にはチアミンアンタゴニストであるＢ－ＯＴの形態の阻害性補酵素アナログの使用とを組み合わせる場合には、Ｂ－ＯＴを化学療法の開始前に投与して、化学療法の開始時にチアミン依存性酵素の一部が既に阻害されているようにする。

（例えば、ソラフェニブまたはイマチニブなどの作用物質を用いた）標的癌治療と、本発明による、例えば有利にはチアミンアンタゴニストであるＢ－ＯＴの形態の阻害性補酵素アナログの使用とを組み合わせる場合には、標的治療の効果を最適に促進するために、Ｂ－ＯＴの投与を、標的癌治療の開始の約２日前に既に開始しておくことが好ましい。

外科的腫瘍切除と、本発明による、例えば有利にはチアミンアンタゴニストであるＢ－ＯＴの形態の阻害性補酵素アナログの使用とを組み合わせる場合には、Ｂ－ＯＴの投与は、外科的介入の前に一種の予備処置として実施される。Ｂ－ＯＴの投与が、好ましくは外科的介入の約３日前に始まることで、介入の時点で播種性腫瘍細胞（すなわち、血液または他の体液中に放出される腫瘍細胞）の数を減らし、その浸潤性および転移能を抑制するようにする。これにより、局所的に生じる再発や遠隔転移の形成の確率が低下する。

併用療法の過程での本発明による阻害性作用物質の投与は、本発明によれば好ましくは経口的に、かつ好ましくは以下のデータを含む投与スキームに従って行われる：
（ａ）放射線療法と組み合わせて使用する場合：
放射線療法の当日に放射線療法前に、約１～１５０ｍｇ、好ましくは約１０～７５ｍｇ、特に好ましくは約３０～５０ｍｇを１回；
放射線療法の翌日に、約１～７０ｍｇ、好ましくは約３～４０ｍｇ、特に好ましくは約４～２０ｍｇを１回；
放射線療法の２日後に、約１～４０ｍｇ、好ましくは約３～２５ｍｇ、特に好ましくは約４～１８ｍｇを１回
であり、
（ｂ）特に細胞障害性薬剤を用いた化学療法と組み合わせて使用する場合：
化学療法の前日に、約１～１５０ｍｇ、好ましくは約１０～７５ｍｇ、特に好ましくは約３０～５０ｍｇを１回；
化学療法の当日に、約１～１５０ｍｇ、好ましくは約１０～７５ｍｇ、特に好ましくは約５～５０ｍｇを１回；
化学療法の翌日に、約１～１００ｍｇ、好ましくは約１０～７５ｍｇ、特に好ましくは約５～５０ｍｇを１回
であり、
（ｃ）特にイマチニブおよび／またはソラフェニブおよび／またはエルビツクスおよび／またはアバスチンおよび／またはゲムシタビンを用いた１つ以上の標的癌治療と組み合わせて使用する場合：
化学療法の前日に、約１～１００ｍｇ、好ましくは約１０～７５ｍｇ、特に好ましくは約５～５０ｍｇを１回；
化学療法の当日に、約１～１００ｍｇ、好ましくは約１０～７５ｍｇ、特に好ましくは約５～５０ｍｇを１回；
化学療法の翌日に、約１～１００ｍｇ、好ましくは約１０～７５ｍｇ、特に好ましくは約５～５０ｍｇを１回
であり、
（ｄ）単独療法として、または１つ以上の他の治療法と組み合わせて使用し、使用期間が１週間超、特に２週間超、３週間超または４週間超である場合：
１日当たり約１～３０ｍｇ、好ましくは約２～１５ｍｇ、非常に好ましくは約３～１０ｍｇであり、いずれの場合も、単回投与として、または複数回の部分投与の形態で投与する。
例えば、１日当たり３０ｍｇまたは１５ｍｇの用量を、単回投与として３０ｍｇまたは１５ｍｇの量で投与してもよいし、例えば１日当たり１５ｍｇ×２あるいは５ｍｇ×１および１０ｍｇ×１のように適切な少量の用量で投与してもよい。

実際に有効性が良好に実証された投与スキームは、次のとおりである：
（ａ）放射線療法と組み合わせて使用する場合の推奨用量：
放射線療法の当日に放射線療法前に、約３４ｍｇを１回；
放射線療法の翌日に、１２ｍｇを１回；
放射線療法の２日後に、５ｍｇ
であり、
（ｂ）古典的な細胞増殖抑制剤を用いた化学療法と組み合わせて使用する場合の推奨用量：
化学療法の前日に、２５ｍｇを１回；
化学療法の当日に、１３ｍｇを１回；
化学療法の翌日に、６ｍｇ
であり、
（ｃ）（例えば、ソラフェニブまたはイマチニブを用いた）標的癌治療と組み合わせて使用する場合の推奨用量：
治療の２日前に、１０ｍｇを１回；
治療の前日に、８ｍｇを１回；
治療の当日に、６ｍｇを１回；
治療の翌日に、４ｍｇ
である。

上記の投与量に加え、以下に示すすべての投与量も、体重６０ｋｇのヒトに適用され、個々のケースで患者の実際の体重に応じて調整する必要がある。

これらの投与量は、適用される作用物質がチアミンアンタゴニストであるＢ－ＯＴの場合に特に適用される。

確立された腫瘍治療の作用機序は、原則的に、腫瘍細胞に損傷を与えることを目的とした直接療法と、免疫系の活性化を引き起こし、結果的に腫瘍細胞を損傷／破壊する間接療法とに大別することができる。この確立された２つの治療戦略に加え、ＧＳＳＶは、治癒的ではないものの、腫瘍の浸潤的な増殖挙動や転移の新規形成を含む腫瘍の広がりの抑制が可能であることにより、癌患者の生存期間を大幅に延長することができる新たな治療法を提供するものである。患者の死の最も一般的な、そして多くの場合決定的でもある理由は、まさに腫瘍の広がりおよび転移であるため、本発明による、特にＢ－ＯＴの形態の補酵素アンタゴニストにより、浸潤性および転移を抑制できる作用物質を利用できることは、臨床的にも癌患者の生存にとっても画期的なことである。

患者の浸潤性および転移を抑制する目的での本発明による作用物質（すなわち、本発明による、特にＢ－ＯＴの形態の補酵素アンタゴニスト）の使用は、化学療法および／または放射線療法と組み合わせてではなく単独療法として行うことが好ましい。

進行した腫瘍疾患の場合、本発明による、例えば有利にはチアミンアンタゴニストであるＢ－ＯＴの形態の阻害性補酵素アナログの使用は、好ましくは単独療法として行われる。

単独療法の過程での本発明による作用物質の投与は、本発明によれば好ましくは経口的に、かつ例えば以下のデータを含む投与スキームに従って行われる：
（ａ）推奨用量－変形例Ａ：
１日５ｍｇを１週間投与し、その後１週間投与せず、再び１日５ｍｇを１週間投与し、その後１週間投与せず。
（ｂ）推奨用量－変形例Ｂ
１日２．５ｍｇを１ヶ月間。

このように、本発明は、癌治療のためのいくつかのさらなる選択肢を提供するものである。一方では、治療の成功を妨げることなく、より低い用量で治療を実施することができる。この新たな選択肢は、副作用が強すぎるためにしばしば中止しなければならないような副作用の強い治療法において、特に有利なものである。一方で、浸潤や転移といった悪性腫瘍の特性を抑制することができるため、患者を治癒するのではなく、患者の状態を安定させる（stable disease）ことができる。さらに、腫瘍細胞の乳酸産生を抑制することにより、酸に起因する腫瘍細胞によるキラー細胞の攻撃の遮断／防衛に対抗して、腫瘍細胞を殺滅する免疫系、特にキラー細胞の効果を高めることも可能である。本発明による補酵素アンタゴニスト、例えば特にＢ－ＯＴは、腫瘍細胞の乳酸産生を減少させ、ひいてはキラー細胞の酸による阻止を最小限に抑え、それによって腫瘍細胞を、その後キラー細胞によってより良好に攻撃し殺滅することができる。

確立された腫瘍治療の有利な効率向上の本質は特に、（ａ）同じ効果を達成するのに必要な作用物質がより少ないこと（死の閾値が低くなったため、細胞の殺滅に必要な治療薬および／または放射線療法の用量がより少なくなる）、および（ｂ）さらなる細胞が死ぬこと（なぜならば、腫瘍は一般に、異なる腫瘍細胞の不均一な混合物からなり、本発明による補酵素アンタゴニストの使用により死の閾値を低下させることで、従来の治療では死ななかったはずの癌細胞が死ぬためである。）にもある。

腫瘍細胞に対する癌治療の効果は、常に用量に依存する。１つの腫瘍は何百万もの細胞から構成されており、作用物質／放射線の用量がすべての細胞で同じレベルであることを保証できる治療はない。ある割合の細胞ではしばしば、作用物質が損傷を招くが、この損傷によって細胞死が引き起こされることはない。各細胞は、生じた損傷を修復するための修復機構を有している。修復は酵素反応によって行われるが、そのためには基質およびエネルギーが必要である。もしこれらが細胞内に存在しないか、あるいは以前に細胞の代謝が相応して抑止または抑制されたため限られた範囲でしか存在しない場合、修復能力は制限されている。その場合、化学療法および／または放射線療法および／または標的癌治療による損傷の程度が低い細胞も、細胞死を被る。

本発明による使用では、健康な細胞と変性した細胞とを区別しない。予備療法または併用療法として、あるいは単独療法として、その投与レジメン（特に、追加的に適用される確立された癌治療の開始との関連におけるＧＳＳＶの開始のタイミング、投与される補酵素アンタゴニストの時間間隔および量）を通じて、引き起こされるＧＳＳＶの強さおよび期間を変化させ、目的にかなうように制御することが可能である。言い換えれば、後続の特定の酵素反応に必要な本質的に重要な基質の供給が、腫瘍細胞において（および他のすべての体細胞においても）、所定の限られた期間にわたって遮断される。この（併用療法または単独療法の）期間は、それに伴って細胞において誘発される損傷の程度が、（本発明による薬剤の中止により）遮断を終了した後に特に健康な体細胞がその代謝を再開し、すべての酵素プロセスを新たに開始することができ、かついかなる永久的損傷も被らない（受けない）ように選択または設定される。

癌患者において、しばしば癌細胞のほぼ爆発的な増殖が認められるが、これは特に、腫瘍がもはや局所的にではなく浸潤的に増殖し、転移する場合に言えることである。転移性の形態の癌など、疾患の進行が非常に速い癌の患者は、余命がわずか数ヶ月、さらにはわずか数週間ということも少なくない。現在、このような癌患者には、例えば化学療法など、副作用が大きく、生活の質が大きく低下し、その結果、わずかな延命しかできない治療法しか選択できない。この場合、癌患者は事実上、例えば１ヶ月の延命を手に入れ、その代償として、この１ヶ月間痛みや吐き気に悩まされ、全身状態が悪くなり、良い生活が送れないほど衰弱する。本発明により引き起こされるＧＳＳＶを用いることで、患者の生活の質を著しく低下させるような痛みや患者の衰弱を引き起こすことなく、患者の寿命を延ばすことができるように、癌患者およびその体内で増殖する癌の代謝を緩徐化することが可能となった。患者の健康な細胞と癌細胞との双方で患者の代謝を５０％緩徐化するＧＳＳＶを用いることで、痛みや吐き気などの副作用を伴うことなく、患者の寿命を１００％延ばすことが可能である。

本発明によるＧＳＳＶ療法は、膠芽腫および脳内の他の癌腫瘍（悪性腫瘍）の場合にも、特に、確立された化学療法および／または放射線療法および／または標的癌治療との併用療法としても、良好な成功の見込みをもって使用することが可能である。

本発明の主題はまた、外科的介入および／または薬剤療法の前の予備処置として患者の処置に使用するための、本発明による阻害性構造的アナログおよび／または阻害性機能的アナログ、好ましくは阻害性チアミンアナログ（チアミンアンタゴニスト）、特にオキシチアミン、特に好ましくはベンフォオキシチアミンおよび／またはベンフォオキシチアミンアナログである。ここで、本発明によるこの阻害性作用物質の投与は、本発明によれば好ましくは経口的に、かつ例えば以下のデータを含む投与スキームに従って行われる：
推奨用量は、
手術前の２日間に、１日４ｍｇを１回（朝、または昼、または夕方）；
手術当日に、手術前に５ｍｇ。

外科的介入の前の、本発明による使用およびそれにより引き起こされるＧＳＳＶの予防的使用には、介入の結果としての有害な副作用および場合によって起こり得る合併症が緩徐化されるという利点がある。そのような合併症は、身体の過剰な反応、例えば、過剰な免疫反応またはプログラムされた細胞死の誘発となり得る。本発明により引き起こされるＧＳＳＶは、まさに代謝が緩徐化されるため、副作用を低減または回避するために薬剤療法の前に使用することも可能である。

本発明の主題はさらに、頭蓋脳損傷患者の処置に使用するための、本発明による阻害性構造的アナログおよび／または阻害性機能的アナログ、好ましくは阻害性チアミンアナログ（チアミンアンタゴニスト）、特にオキシチアミン、特に好ましくはベンフォオキシチアミンおよび／またはベンフォオキシチアミンアナログである。ここで、本発明によるこの阻害性作用物質の投与は、本発明によれば好ましくは経口的に、かつ例えば以下のデータを含む投与スキームに従って行われる：
頭蓋脳損傷を負った当日の推奨用量 約４５ｍｇ；
翌日の推奨用量 約５ｍｇ；
翌々日の推奨用量 約３ｍｇ。

特に重度の頭部損傷の場合、脳への負荷／損傷により脳が膨張し、頭蓋内の内圧が上昇し、それにより二次的障害に至ることがある。これまでは、このような場合、外科的に頭蓋骨を開いて脳のスペースを確保することが行われてきた。本発明によるＧＳＳＶ療法の本発明による使用により、事故による影響に対する脳組織の生理的反応を狙いどおりに抑制することができるため、脳が膨張することなく、また頭蓋内圧が過大になることもない。過大な頭蓋内圧を防止することにより、これにより生じる二次的障害が妨げられる。

重度の頭部損傷を負った当日の推奨用量 ５２ｍｇ；
翌日の推奨用量 ７ｍｇ；
翌５日間の推奨用量 ３ｍｇ。

本発明の主題はさらに、神経切断、特に脊髄損傷を負った、および対麻痺もしくは四肢麻痺の危険性を有する、または新たに対麻痺を発症した患者の処置に使用するための、本発明による阻害性構造的アナログおよび／または阻害性機能的アナログ、好ましくは阻害性チアミンアナログ（チアミンアンタゴニスト）、特にオキシチアミン、特に好ましくはベンフォオキシチアミンおよび／またはベンフォオキシチアミンアナログである。ここで、本発明による阻害性作用物質の投与は、本発明によれば好ましくは経口的に、かつ例えば以下のデータを含む投与スキームに従って行われる：
脊髄損傷を負った当日の推奨用量 ３８ｍｇ、
翌日の推奨用量 ７ｍｇ、
翌５日間の推奨用量 ３ｍｇ。

脊髄の一部またはすべてが切断または押しつぶされた損傷は、通常、血管の損傷および血液の流出をも引き起こす。この血液が損傷した神経に触れると、神経がさらに傷つきかねず、この傷は、特に血色素であるヘモグロビンにより誘発または増強される。血色素であるヘモグロビンには鉄が結合しており、この鉄が酸化プロセスに関与して、ラジカルや他の細胞損傷の引き金となり得る。本発明により引き起こされるＧＳＳＶの目的は、とりわけ、ＧＳＳＶが細胞死の実行を防止するかまたは最小限に抑えるため、血管損傷によって放出される血液の損傷作用を打ち消すこと、または細胞死の誘発に関するラジカル形成の効果および／もしくはレドックスのホメオスタシスの変化の効果を抑制することによって損傷効果を低減することである。

本発明の主題はさらに、心筋梗塞または脳梗塞の患者の処置に使用するための、本発明による阻害性構造的アナログおよび／または阻害性機能的アナログ、好ましくは阻害性チアミンアナログ（チアミンアンタゴニスト）、特にオキシチアミン、特に好ましくはベンフォオキシチアミンおよび／またはベンフォオキシチアミンアナログである。ここで、本発明によるこの阻害性作用物質の投与は、本発明によれば好ましくは経口的に、かつ例えば以下のデータを含む投与スキームに従って行われる：
推奨用量は、次のとおりである：
梗塞を発症した当日に、３５ｍｇ、
翌日に５ｍｇ、
翌々日に３ｍｇ。

プログラムされた細胞死（アポトーシス）は、ＤＮＡ、ひいては（ヒトの）生体内に保存されている、不要な細胞を排除するためのプロセスである。これにより、例えば、不要になった免疫細胞を計画的に排除することが可能になる。さらなる一例は、腫瘍細胞の排除につながるアポトーシスである。このようにアポトーシスは、ヒトの生体を助け、守るためのプログラムである。しかし、アポトーシスは、例えば、酸素不足や梗塞によって引き起こされると、悪影響を及ぼすこともある。例えば、酸素不足（虚血）はアポトーシスの引き金となり、大切な細胞が失われる。また、血管の血栓症によって引き起こされる心筋梗塞は、酸素不足や、それにより引き起こされる心臓細胞のアポトーシスを招き得る。たとえ集中治療によって心筋への速やかな酸素供給が回復しても、一度引き起こされたアポトーシスは、さらなる二次的障害を引き起こしかねない。本発明による使用およびそれにより引き起こされるＧＳＳＶの使用によって、細胞の死に対抗するためにアポトーシスを抑制することが可能となる。ＧＳＳＶは、代謝を阻害し、それによってアポトーシスを誘発し、かつアポトーシスを実行するプロセスをも阻害し、また体細胞の酸素消費量を減少させて、酸素不足により生じる障害を最小限に抑えるかまたは防止する。このようにＧＳＳＶは、３つのレベルで作用し、すなわち、代謝の阻害により、酸素消費量、ひいては酸素要求量が低下して、虚血によるアポトーシス誘発が抑制される。代謝の阻害により、すべての代謝プロセスが緩徐化されるため、アポトーシスの程度（アポトーシスの誘発および実行）およびその結果も低減する。さらに、障害性プロセスの緩徐化により、障害に対抗するための薬剤および療法を適用する時間も得られる。

したがって、本発明による使用およびそれにより引き起こされるＧＳＳＶは、救急医療における治療オプション、すなわち、事故現場で直ちに実施することができる措置をも意味する。重傷の患者において、既に事故現場で、例えばＢ－ＯＴの経口投与によりＧＳＳＶを誘発することができ、それにより、体内のすべての障害性プロセスを緩徐化または完全に停止させることができる。事故から病院での治療開始までの間に起こり得る例えばアポトーシスの誘発などの障害性プロセスが、引き起こされたＧＳＳＶの結果として著しく低減されているため、病院到着後、特定の治療を比較的早く開始することができる。

本発明の主題はさらに、患者の、痛みを伴うが出血を伴わない損傷（外傷）、特に過度伸展、捻挫または打撲の処置に使用するための、本発明による阻害性構造的アナログおよび／または阻害性機能的アナログ、好ましくは阻害性チアミンアナログ（チアミンアンタゴニスト）、特にオキシチアミン、特に好ましくはベンフォオキシチアミンおよび／またはベンフォオキシチアミンアナログである。ここで、本発明による阻害性作用物質の投与は、本発明によれば好ましくは経口的に、かつ例えば以下のデータを含む投与スキームに従って行われる：
推奨用量は、次のとおりである：
過度伸展、捻挫、打撲を発症した当日に１５ｍｇ；
翌日に５ｍｇ；
翌々日に３ｍｇ。

痛みを伴うが出血を伴わない外傷、特に過度伸展、捻挫または打撲といった、患者のさほど劇的でない損傷も、本発明による使用およびそれにより引き起こされるＧＳＳＶの使用によって、より良好に処置することができる。これまで、このような場合には、冷却措置によって損傷に対する身体の反応を緩徐化する試みがなされてきた。多くの場合、冷却湿布または氷が、負傷した身体部分を冷却するために使用される。この治療の原理は、酵素反応が温度に依存して進行することに基づいている。酵素反応の速度と温度との間のこの依存性は、いわゆる反応速度－温度則（ファントホッフの法則ともいう）によって数学的に説明される。温度が１０℃上がると、酵素速度は２倍ないし３倍になる。逆に、温度が１０℃下がると、酵素速度は２分の１ないし３分の１になる。したがって、損傷部位を冷やすと、結果的に、損傷の結果として体内で起こる酵素反応の進行が著しく抑制されることになる。しかし、過度の冷却は組織の障害につながるため、組織温度の低下はある程度までしか可能でない。一方で、本発明によるＧＳＳＶは、細胞および組織の不可逆的な障害を引き起こすことなく、冷却で可能な程度よりもさらに強度に代謝を低減することが可能である。さらに、氷のような外部から適用される冷却剤による組織の冷却は、冷却剤の近くで最も強く、組織のさらに内部では明らかに顕著さが低いため、緩やかにしか進行しない。特に、関節損傷などの深部での損傷の場合、冷却では、深部の組織領域を非常に限られた程度にしか冷却することができない。

一般に、冷却により引き起こされる代謝の阻害は、利用可能な温度範囲が最大でも凝固点までであるため、非常に限られた範囲にしか適用できない。３７℃から１℃への（すなわち３６℃の）低下では、１０℃の低下で３分の１と仮定すると、およそ最大で５０分の１の緩徐化が生じることになる。ＧＳＳＶの場合、薬剤による代謝の阻害により、これを完全な阻害まで温度とは無関係に行うことができるため、この係数は無制限である。

本発明の阻害性作用物質、すなわち補酵素アンタゴニストの投与に適した投与スキームの選択は、本発明によれば、任意の所望の使用のために、特に癌の処置における予備療法もしくは併用療法における使用のために、および／または数週間もしくは数ヶ月間続く連続療法における使用のために、以下の手順に従って、すなわち以下のステップを含む方法によって決定することができる：
（１）１日目：
（１ａ）補酵素アンタゴニスト／作用物質（例えば有利には、ベンフォオキシチアミンＢ－ＯＴ）を選択し、患者の事前に入手した最初に準備済みの体液サンプルＩ（例えば有利には、血液サンプルＩ）において、当該酵素群の、すなわち補酵素依存性酵素の群の代表的な酵素Ｅの酵素活性を（例えば有利には、チアミン依存性酵素群の赤血球中のトランスケトラーゼの酵素活性を）測定する。
（１ｂ）その後（すなわち、同じ日に）補酵素アンタゴニスト／作用物質（例えば有利には、Ｂ－ＯＴ）を、補酵素依存性（例えば有利には、チアミン依存性）酵素においてその本来の酵素活性の阻害を引き起こすのに適した量あるいは用量Ｔ１で患者に投与し、その際、（必要ならば数週間または数ヶ月間）継続的な酵素活性阻害（阻害された酵素活性）の目標値を予め定めて（定義して）おき、これを目標とする；
（２）２日目：
（２ａ）この日に得られた患者の準備済みの体液サンプルＩＩ（例えば有利には、血液サンプルＩＩ）において、酵素Ｅの酵素活性を測定する；
（２ｂ）体液サンプルＩおよび体液サンプルＩＩ（例えば有利には、血液サンプルＩおよび血液サンプルＩＩ）において測定した酵素活性を比較し、生じた酵素活性の低下（阻害）の程度（範囲、度合い）を算出する；
（２ｃ）引き続き（すなわち、同じ日に）、補酵素アンタゴニスト／作用物質（例えば有利には、Ｂ－ＯＴ）を、量Ｔ１（用量Ｔ１）および目標とする酵素活性阻害の目標値に基づき、かつ（用量Ｔ１の投与の結果としての）ステップ（２ｂ）で算出された酵素活性の低下をもとに決定（算出）される量Ｔ２（用量Ｔ２）で患者に投与する。量Ｔ２（用量Ｔ２）は、量Ｔ１（用量Ｔ１）よりも多いことも少ないこともあり、すなわち、用量Ｔ１から用量Ｔ２への調節を行い、これは、１日目に投与された補酵素アンタゴニスト／作用物質（例えば、Ｂ－ＯＴ）の量の減少または増加である。

（３）３日目以降、目標とする酵素活性阻害の目標値に達するまで（すなわち、酵素活性阻害の所望の目標値に達するまでの間）：
ステップ（２ａ）および（２ｂ）を繰り返し、かつステップ（２ｃ）を繰り返すが、ただし、患者への補酵素アンタゴニスト／作用物質（例えば有利には、Ｂ－ＯＴ）の投与が、前日の量／用量Ｔ（ｉ－１）および目標とする酵素活性阻害の目標値に基づき、かつステップ（２ｂ）で算出された酵素活性の低下をもとに決定（算出）される量／用量Ｔ（ｉ）で行われるように変更を加える。量／用量Ｔ（ｉ）は、前回の投与量／用量Ｔ（ｉ－１）よりも多いことも少ないこともあり、すなわち、用量Ｔ（ｉ－１）から用量Ｔ（ｉ）への調節を行い、これは、前回投与されたＢ－ＯＴの量の減少または増加である。

任意に好ましくは、ステップ（４）において、疾患の医学的パラメータ、例えば、転移の新規形成の抑制または体内での細菌もしくは真菌の増殖、ならびに患者の身体の基本的機能の医学的パラメータ、例えば有利には、１分当たりの心拍数（脈拍）および／または食欲低下の発生および／または患者の体重減少のモニタリングが実施される。酵素活性阻害の目標値の調整は、一方では疾患の医学的パラメータが所望の値に達し、他方では十分な残留酵素活性が依然として存在して患者の身体の基本的機能が長期的に維持されるように行われる。

個々の事例では、当初狙いを定めた阻害の目標値を修正する必要があることが判明し得る。例えば、転移の新規形成の抑制または体内での細菌や真菌の増殖など、処置対象となる各疾患の医学的パラメータに基づいて、一方では、これらの医学的パラメータの所望の値を達成し、他方では、患者の身体の基本的機能を長期的に可能にするのに十分な残留酵素活性が依然として存在するように、酵素活性の阻害の目標値を設定することが望ましい。身体の基本的機能の測定に、例えば、１分当たりの心拍数（脈拍）を用いることができる。脈拍が多くなりすぎた場合は、補酵素アンタゴニスト／作用物質の投与量あるいは用量（例えば、Ｂ－ＯＴ量）を減らす必要がある。また、患者の食欲低下や体重減少も、補酵素アンタゴニスト／作用物質の投与量あるいは用量（例えば、Ｂ－ＯＴ量）を減らす必要があることを示唆するものとして評価および利用することが可能である。

酵素阻害の目標値は、例えば有利には、ステップ（１ａ）で測定された元の酵素活性の値を基準として（初期値として）、それぞれ少なくとも２０％、特に好ましくは少なくとも５０％、非常に好ましくは少なくとも７０％である。

補酵素アンタゴニスト／作用物質としてベンフォオキシチアミンを用いる場合、投与は好ましくは経口的に行われ、Ｂ－ＯＴの量／用量Ｔ１は、有利には約１ｍｇ～約３０ｍｇ、好ましくは約２ｍｇ～約１５ｍｇである。

好ましくは毎日モニタリングし、必要に応じてＢ－ＯＴの投与量／用量を調節することにより、当該患者における酵素活性の阻害の目標値である例えば５０％または７０％を比較的短時間で達成し、維持することができる。

総じて、患者に対する個々の投与の（レベル）量は、有利には通常は、体重６０ｋｇを基準として、それぞれ約０．１ｍｇ～約８０ｍｇの範囲の値、特に好ましくは約１ｍｇ～約５０ｍｇの範囲の値である。

以下、本発明を、実施例をもとに図面を用いてより詳細に説明する。

雄のビーグル犬におけるＯＴの個々の血漿濃度の経時的変化（２４時間）を示す図。ｙ軸に、血漿濃度をｎｇ／ｍｌで示す。ｘ軸に、時間を時単位で示す（ｈ＝時間）。（ａ）Ｂ－ＯＴを１ｍｇ／ｋｇ／日の量で単回投与した後の１日目の個々の血漿濃度の変化。記号は、以下の意味を有する： （ｂ）Ｂ－ＯＴを０．５ｍｇ／ｋｇ／日の量で単回投与した後の１日目の個々の血漿濃度の変化。記号は、以下の意味を有する：
（ｃ）Ｂ－ＯＴを０．５ｍｇ／ｋｇ／日の量で７日間単回投与した後の７日目の個々の血漿濃度の変化。記号は、以下の意味を有する：
（ｄ）Ｂ－ＯＴを１ｍｇ／ｋｇ／日の量で単回投与した後の１日目の、ならびにＢ－ＯＴを０．５ｍｇ／ｋｇ／日の量で毎日単回投与した後の１日目および７日目の平均血漿濃度の変化。記号は、以下の意味を有する：
Ｂ－ＯＴの各量（用量）を投与したイヌの脈拍の経時変化を表すグラフを示す図。ｙ軸に、脈拍（心拍数）を、１分当たりの拍動の数（bpm = beats per minute）で示す。ｘ軸に、時間を時単位で示す（ｈ＝時間）。記号は、以下の意味を有する： 患者１のＢ－ＯＴ処置前後の肺のコンピュータ断層撮影画像を示す図。Ａ：Ｂ－ＯＴ処置前には、ウイルス性肺炎の浸潤部位が明瞭に認められる。Ｂ：７日間のＢ－ＯＴ療法後に、浸潤が明らかに減少している。 患者２のＢ－ＯＴ処置前後の肺のコンピュータ断層撮影画像を示す図。Ａ：Ｂ－ＯＴ処置前には、ウイルス性肺炎の浸潤部位が明瞭に認められる。Ｂ：７日間のＢ－ＯＴ療法後に、浸潤が明らかに減少している。 患者３のＢ－ＯＴ処置前後の肺のコンピュータ断層撮影画像を示す図。Ａ：Ｂ－ＯＴ処置前には、ウイルス性肺炎の浸潤部位が明瞭に認められる。Ｂ：７日間のＢ－ＯＴ療法後に、浸潤が明らかに減少している。 患者４のＢ－ＯＴ処置前後の肺のコンピュータ断層撮影画像を示す図。ＡおよびＣ：Ｂ－ＯＴ処置前には、ウイルス性肺炎の浸潤部位が明瞭に認められる。ＢおよびＤ：７日間のＢ－ＯＴ療法後に、浸潤が明らかに減少している。 患者２（図４参照）の治療終了１ヶ月後の肺のコンピュータ断層撮影を示す図。

実施例１．投与スキームに適した用量の決定および治療のモニタリング
本明細書では、ベンフォオキシチアミン（Ｂ－ＯＴ）を例に、投与スキームに適した用量の決定および治療のモニタリングについて説明する。

患者の体内におけるＢ－ＯＴの作用は、例えば、遺伝子変異、チアミンまたはＢ－ＯＴのそれぞれのチアミン依存性酵素への結合親和性、体内の輸送系によるチアミンの活発な取り込みおよび輸送、およびチアミンの酵素分解といった、患者に特有の様々な要因によって左右される。特定の患者または患者群に対する、患者の個々の状況に適したＢ－ＯＴの所望のまたは最適な用量は、様々な診断手順およびパラメータをもとに決定することができる。

可能な方法の一つに、当該患者の脈拍数および脈拍数変化の測定およびモニタリングがある。

ＧＳＳＶは、代謝の緩徐化（抑制）により、それに伴って放出されるエネルギーも減少させる。身体は、より多くの酸素を体内に輸送することでより多くのエネルギーを放出できるように、脈拍の増加によって、放出されるエネルギーの減少を補おうとする。患者の脈拍の増加は、ＧＳＳＶがエネルギー放出を抑制したことやどの程度抑制したかを示すものであり、その適切なパラメータとなる。脈拍の急激な増加、例えば、ヒトの場合には脈拍が９０を超える場合には、エネルギー放出を再び増加させるための対策が必要となる場合がある。これは、さらに投与するＢ－ＯＴの量を減らす（減量）か、またはチアミン（特にチアミン型ベンフォチアミン）の投与を減らすことで実現できる。図２は、様々な量のＢ－ＯＴを投与した後のイヌにおける、２４時間にわたる脈拍（心拍数）の有意な増加を示している。

また、患者の赤血球ライセート中のトランスケトラーゼ酵素活性を測定し、測定したトランスケトラーゼ酵素活性値をＢ－ＯＴ療法のモニタリングのための診断マーカーとして使用する方法も考えられる。ここで、赤血球中の基底トランスケトラーゼ酵素活性をパラメータとして好ましく選択することができる。

赤血球ライセート中のトランスケトラーゼ酵素活性を測定するための試験手順のプロセスは、先行技術において、例えばＳｍｅｅｔｓら（１９７１年）およびＴａｋｅｕｃｈｉら（１９８４年）およびＭｉｃｈａｌａｋら（２０１３年）から知られている。

ここで、実施例において、好ましくはＢ－ＯＴの投与開始前に、患者の赤血球ライセート中のトランスケトラーゼ酵素活性を測定する。Ｂ－ＯＴの投与後、翌日に、当該患者から新たに得た赤血球ライセート中のトランスケトラーゼ酵素活性を再度測定する。また、Ｂ－ＯＴをさらに投与した後の（すべての）他の日にも、当該患者からその都度新たに得た赤血球ライセート中のトランスケトラーゼ酵素活性を測定することが望ましい。Ｂ－ＯＴ療法中のトランスケトラーゼ酵素活性の測定値とＢ－ＯＴ投与開始前の測定値とを比較することにより、赤血球中のトランスケトラーゼ酵素活性の阻害の程度を判断する。これにより、トランスケトラーゼ酵素活性および他のチアミン依存性酵素が所望の程度に抑制されるように、Ｂ－ＯＴの投与量（用量）を選択することが可能となる。

例えば、炎症を永続的に抑制すべくＢ－ＯＴを長期的に投与するためには、５０％の阻害を選択することができる。

例えば、病状が非常に進行した癌患者において転移の抑制を達成すべくＢ－ＯＴを約１ヶ月間、毎日投与する場合には、８０％の阻害を選択することができる。

Ｂ－ＯＴ療法のモニタリングのために、患者の血液中の以下に挙げる１つ以上の生化学マーカーの測定も使用することができる：
ビリルビン値の増加、ＡＬＡＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）およびＡＳＡＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）酵素の増加、ＣＫ（クレアチンキナーゼ）酵素の減少、タンパク質濃度（アルブミン値ではない）の減少、白血球および赤血球の減少、血小板の増加、網状赤血球の減少。

実施例２：血液中を循環する癌細胞におけるＧＳＳＶのための作用物質ベンフォオキシチアミン「Ｂ－ＯＴ」の本発明による使用
患者の血液中を循環する癌細胞を検出し、血液から分離および単離する。検出、分離および単離は、好ましくは、表面マーカーを用いずに、すなわち、例えば、セルソーティングおよびマルチステイニング単細胞解析「ＭＳＳＣＡ」によって行い、単離された癌細胞が、患者の悪性腫瘍（癌腫）の代表像になるようにする。

単離されたこれらの癌細胞を、試験系列「Ａ」では当該癌治療薬で処置し、並行して試験系列「Ｂ」ではまず、阻害性チアミンアナログまたは阻害性補酵素アンタゴニストの好ましい例としての作用物質ベンフォオキシチアミン（「Ｂ－ＯＴ」）とともにインキュベートし、続いて試験系列Ａの癌治療薬で処置する（実施例３も参照）。試験系列ＡおよびＢの結果を比較し、特に試験系列Ａの好ましい癌治療薬（またはその作用物質）が、ガイドラインによりまたは他の理由から効果がないまたは不十分と思われるのに対して、試験系列Ｂの結果により、Ｂ－ＯＴによる予備処置後に満足のいく効果を示すと認められる場合には、患者の今後の癌治療において本来の確立された癌治療の併用療法としてＢ－ＯＴによる予備処置が指示される。

Ｂ－ＯＴによる予備処置または併用処置の期間および強度については、実験的研究によれば、同時に行われる本来の確立された癌治療との併用療法に適用する直前の２日間の処置が有望であり、したがって合理的であることが示されている。

実施例３：癌患者における予備療法または併用療法としての本発明によるＧＳＳＶの効果（ＧＳＳＶ療法）と、後続のまたは同時に行われる薬剤療法（例えば化学療法および／または標的癌治療）および／または放射線療法との適切な組み合わせの決定
（ｉ）好ましくは、少なくとも１つの阻害性チアミンアナログ（特にオキシチアミン、ベンフォオキシチアミン（「Ｂ－ＯＴ」）および／またはベンフォオキシチアミンアナログ）を使用した、本発明による補酵素アンタゴニストの使用およびそれにより引き起こされるＧＳＳＶ（ＧＳＳＶ療法）を予備療法または併用療法として行うこと（当該癌患者の確立された癌治療の開始前にまたは該治療と同時にまたは該治療後に、Ｂ－ＯＴの投与を開始すること）と、（ｉｉ）治療薬（作用物質、薬剤）であって、非指向的に作用するもの（例えば、シスプラチン）もしくは標的作用を有するもの（例えば、ソラフェニブ、イマチニブ、エルビツクス、アバスチン、ハーセプチン）を適用することおよび／または（現在のエビデンスベースの治療規則に従って）放射線療法を適用することとの適切な組み合わせを、様々な方法で確認することができる：

ａ）癌患者をまず、確立された化学療法（古典的な細胞増殖抑制剤、すなわち細胞型非特異的細胞増殖抑制剤を使用）および／または標的癌治療（例えばソラフェニブなどの細胞型特異的作用物質を使用）および／または放射線療法（現在のエビデンスベースの治療規則による）で処置する。患者の腫瘍細胞（そのサブグループまたはすべて）が、既に治療に対して耐性を示すか、または治療下で耐性を発現した場合、患者をさらに、作用物質（薬剤）としての本発明による補酵素アンタゴニストの投与と、確立された化学療法および／または標的癌治療および／または放射線療法の適用とを含む併用療法で処置する。

ｂ）確立された化学療法および／または標的癌治療および／または放射線療法をまだ受けていない癌患者から癌細胞を採取し、イン・ビトロ、好ましくはエクス・ビボで（すなわち、生体から新たに単離した悪性腫瘍組織サンプルに対して）当該癌治療薬で処置して、いずれの薬剤またはいずれの薬剤の組み合わせが最も効果があるのかを決定する。このようにして、癌患者の個々の状況において有効な化学療法剤、標的癌治療薬、放射線療法剤、またはこれらの治療薬のいくつかの組み合わせを定めることができる。ここで、使用される治療薬に対する耐性が当該悪性腫瘍細胞に存在するか否かも確認する。

この当該癌治療薬自体のイン・ビトロ試験系列「Ａ」と並行して、試験系列「Ｂ」および／または試験系列「Ｃ」を実施する。試験系列Ｂでは、患者の悪性腫瘍細胞をまず、作用物質（薬剤）としての本発明による補酵素アンタゴニスト、例えば有利には阻害性チアミンアナログで予備処置し、次いで、予定されている癌治療薬で処置する。

試験系列Ｃでは、患者の悪性細胞を、作用物質（薬剤）としての本発明による補酵素アンタゴニスト、例えば有利には、阻害性チアミンアナログと、予定されている癌治療薬との双方で同時に処置する。

試験系列Ａの結果、試験系列Ｂの結果および試験系列Ｃの結果を比較することにより、目的の癌治療が、本発明による薬剤との組み合わせを予備処置の過程で（試験系列Ａの場合のように）行うか、または併用療法の過程で行う（試験系列Ｂの場合のように、すなわち、本発明による薬剤と従来の癌治療薬とを並行してほぼ同時に投与する）ことにより有効であるか、あるいは単独（すなわち、本予備処置なし）の場合よりも有効であるかを判断することができる。

この手順（ｂ）は特に、使用が予定されている化学療法剤および／または放射線療法剤に対する当該患者の癌細胞の場合により生じ得る耐性が発現するかまたは既存の耐性が検出される期間が、かなり短縮されるという利点を有する。すなわち、一方では、当該治療薬に対する癌細胞の耐性をエクス・ビボで直接決定することができ、これまでのように、癌腫瘍マーカーなどの代替マーカーや癌腫瘍のサイズ（悪性度）の可視化に基づいて間接的かつイン・ビボで決定する必要がないため、耐性形成とこの耐性形成の検出時点との間の間隔を大幅に短縮させることができる。他方では、既存の耐性を治療前に検出することができる。したがって、特定の化学療法剤（すなわち、古典的な細胞増殖抑制剤のような細胞型非特異的細胞増殖抑制剤および／または例えばソラフェニブのような細胞型特異的作用物質）および／または放射線療法剤を有意義かつ有望に使用できるか否かについて述べることが可能である。これにより、癌患者の個々の状況に合わせた標的治療が可能になり、治療の成功率が最大限に高まる。これは、特に個別化医療に関して、遠大な展望を拓くものである。

実施例４：イヌを用いたベンフォオキシチアミン「Ｂ－ＯＴ」の生体内におけるオキシチアミン「ＯＴ」への変換に関する研究
雄雌のイヌ（ビーグル種）に、Ｂ－ＯＴ（ベンフォオキシチアミン）を１日１回、１ｍｇ／ｋｇ／日または０．５ｍｇ／ｋｇ／日の量で１～７日間経口投与した。

投与開始後の初日「１日目」および７番目の日「７日目」に得られた血漿サンプルにおいて、活性代謝物ＯＴ（オキシチアミン）のトキシコキネティクスを測定した。その際に得られた測定結果を図１（ａ）～（ｄ）にグラフで示す。

図１ａに、雄のビーグル犬の、１日目の、すなわちＢ－ＯＴを１ｍｇ／ｋｇ／日の量で単回投与した後の初日のオキシチアミン（ＯＴ）の個々の血漿濃度の経時変化を示す。

図１ｂおよび図１ｃは、雄のビーグル犬の、１日目の、すなわちＢ－ＯＴを０．５ｍｇ／ｋｇ／日の量で毎日単回投与した初日（図１ｂ）および７日目、すなわち７番目の日（図１ｃ）のオキシチアミン（ＯＴ）の個々の血漿濃度の経時的変化を示す図である。

図１ｄは、（図１ａ～図１ｃの）雄のビーグル犬の、Ｂ－ＯＴを０．５ｍｇ／ｋｇ／日の濃度で毎日単回投与した際の１日目および７日目の、ならびにＢ－ＯＴを１．０ｍｇ／ｋｇ／日の量で単回投与した後の１日目のオキシチアミン（ＯＴ）の平均血漿濃度の経時変化を示す。

Ｂ－ＯＴ投与前の１日目に得られた血漿サンプルには、オキシチアミンが認められなかった。作用物質Ｂ－ＯＴで処置したすべての動物で、ＯＴに関する全身性曝露が達成された。Ｂ－ＯＴのすべての適用用量について、Ｂ－ＯＴ投与後のＯＴ血漿濃度の最大値の時点（Ｔｍａｘ）を調査したところ、１～２時間の間に最も高い値が得られた。適用するＢ－ＯＴ用量を０．２ｍｇ／ｋｇから１．０ｍｇ／ｋｇまで段階的に増加させたところ、用量の増加にほぼ線形に比例してオキシチアミン（ＯＴ）の血漿濃度が増加することが確認された。

１回量のＢ－ＯＴを経口投与した後、用量に対して正規化したＣｍａｘおよび部分的なＡＵＣ（曲線下面積）値に基づいて、雄のビーグル犬では、Ｂ－ＯＴの適用用量範囲において血漿中のＯＴの増加が、用量比例的である場合よりも少ないことが確認された。

Ｂ－ＯＴでのイヌの処置は、良好な忍容性を示すものであった。試験期間全体にわたって、イヌには行動の重大な異常も体調の大きな変化も認められず、特に体重に大きな変動は認められなかった。動物を活性代謝物ＯＴに曝露させたが、予備形態（プロドラッグ）Ｂ－ＯＴには曝露させなかった。

実施例５：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症患者へのＢ－ＯＴの投与
治癒試験において、入院治療を必要とする７００名超のＣＯＶＩＤ－１９患者の総集団から、入院治療を必要とするＣＯＶＩＤ－１９肺炎と診断された４名の患者を選択した。これらの患者は、検査データおよびこれまでの経過からＣＯＶＩＤ－１９の重症化が予想されたため、同じ治療センターで、現在有効な標準治療であるデキサメタゾン、抗凝固療法、および酸素療法で処置した。これら４名の患者には、標準療法に加えてＢ－ＯＴ投与を行い、つまり１日６ｍｇのＢ－ＯＴを７日間経口投与した。

この追加的なＢ－ＯＴ処置により、４名の患者のうち集中治療を必要とした者はいなかった。また、Ｂ－ＯＴの投与に起因すると思われる副作用は、いずれの患者にも認められなかった。

Ｂ－ＯＴ処置開始時、患者は全員ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に起因する肺炎を患っていた。肺の深刻な損傷を、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）により記録した。これらの肺のＣＴ画像は、ウイルス性肺炎による顕著な浸潤を示す（図３Ａ～図６Ａ参照）。

７日間のＢ－ＯＴ療法が終了した時点で、コンピュータ断層撮影による肺の再画像検査を行ったところ、治癒の急速な進行が記録され、以前に顕著であった浸潤が著しく減少していることが判明した（図３Ｂ～図６Ｂ参照）。

１名の患者（患者２）については、治療終了後１ヶ月の経過観察中に得られた肺のコンピュータ断層撮影画像があり、これは安定した所見を示している（図７）。

７００名超の患者の総集団とは対照的に、Ｂ－ＯＴによる追加治療を受けた４名の患者の中には、初期の呼吸困難の重症度にもかかわらず、疾患の経過中に集中治療や非浸潤的または浸潤的換気などの鼻カニューレまたはマスクによる酸素吸入以外の呼吸補助療法を必要とした人はいなかった。

また、Ｂ－ＯＴによる追加治療を受けたすべての患者において、炎症パラメータであるＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）およびインターロイキン－６（ＩＬ－６）の有意な減少を認めることができた（表１参照）。これらの免疫炎症マーカーの臨床値は、疾患の重症度を評価するための重要なパラメータとなる。炎症性サイトカインＩＬ－６および／またはＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）の高い値は、重篤な疾患および高リスクの疾患経過を示す。

また、多面的な特性を持つ炎症性サイトカインＩＬ－６は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染患者にも見られる「サイトカインストーム」において重要な役割を担っているようである。その構成的な発現は、臓器障害および激しい痛みを引き起こす。

Ｂ－ＯＴによる追加治療を受けたすべての患者において、必要な入院期間は、７００名超の患者の総集団と比較して明らかに短く、平均して１週間短かった。

引用された非特許文献：

Claims (3)

1. ベンフォオキシチアミン（Ｂ－ＯＴ）および／またはオキサチアミン（ＯＴ）を含有する、疾患を有する患者の治療的処置のための組成物であって、
   前記治療的処置は、患者の体内の細胞の同化および／または異化および／またはエネルギー放出性代謝プロセスを全般的に連続的に緩徐化することを含み、
   前記緩徐化は、Ｂ－ＯＴおよび／またはＯＴの投与のための投薬スキームにより連続的に変化させかつ正確に制御することが可能であり、前記投薬スキームは、代謝の前記緩徐化が解除された後に健康な細胞が代謝を再活性化でき、いかなる永久的な損傷も受けないよう選択され、かつ、前記投薬スキームは、以下のステップ：
   （１）１日目：
   （１ａ）患者の最初に準備済みの体液サンプルＩにおいて、チアミン依存性酵素の酵素活性を測定する、
   （１ｂ）その後、Ｂ－ＯＴおよび／またはＯＴを、（ステップ（１ｂ）において決定された）目標値まで、前記チアミン依存性酵素のその本来の酵素活性の阻害を引き起こすのに適した量Ｔ１（用量Ｔ１）で前記患者に投与する、ここで、前記目標値は、前記患者の体内の細胞におけるそれぞれ少なくとも２０％の前記チアミン依存性酵素の活性の阻害に相当するものとする；
   （２）２日目：
   （２ａ）この日に得られた前記患者の準備済みの体液サンプルＩＩにおいて、前記チアミン依存性酵素の酵素活性を測定する；
   （２ｂ）前記体液サンプルＩおよび前記体液サンプルＩＩにおいて測定した酵素活性を比較し、生じた酵素活性の低下（阻害）の程度を算出する；
   （２ｃ）引き続き、前記Ｂ－ＯＴおよび／またはＯＴを量Ｔ２（用量Ｔ２）で前記患者に投与する、ここで、Ｔ２＝Ｔ１であるか、Ｔ２＞Ｔ１であるか、あるいはＴ１＞Ｔ２であり、前記量Ｔ２は、ステップ（２ｂ）での算出をもとに決定される；
   （３）３日目以降は、（ｉ）酵素活性阻害の前記目標値に達するまで：
   ステップ（２ａ）、（２ｂ）および（２ｃ）を繰り返す、ここで、前記Ｂ－ＯＴおよび／またはＯＴを、ステップ（２ｃ）における前記量Ｔ２と同じようにして決定された量Ｔ（ｉ）で前記患者に投与するものとする、
   を含む方法によって決定される、組成物。
2. 前記目標値は、前記患者の体内の細胞におけるそれぞれ少なくとも５０％の前記チアミン依存性酵素の活性の阻害に相当するものとする、請求項１に記載の組成物。
3. 前記Ｂ－ＯＴまたはＯＴの投与は、経口的に、かつ体重６０ｋｇの患者に対する個々の投与の量（レベル）が約０．１ｍｇ～約８０ｍｇの範囲の値を有するという投薬スキームに従って行われる、請求項１または２記載の組成物。