JP7744358B2 - 急性骨髄性白血病の再発を処置または阻害するための化合物 - Google Patents

急性骨髄性白血病の再発を処置または阻害するための化合物

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Description

本出願は、２０２０年３月１６日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０／７９４６４号の利益を主張するものであり、この特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
急性骨髄性白血病（以下、「ＡＭＬ」とも称される）は、成人に発生することの多い予後不良の血液悪性腫瘍であり、その５年生存率は２０％と予測されている。場合によっては、ＡＭＬ処置により、一時的にＡＭＬ細胞の数を検出限界未満のレベルまで低減させることが可能である。この状態は、「完全寛解」と称される。しかしながら、ＡＭＬは多くの場合、完全寛解を達成したにもかかわらず再発し、多くの患者がＡＭＬの再発によって死に至る。したがって、ＡＭＬに対するより永続性のある処置の開発が早急に必要とされている。
従来の化学療法剤によりＡＭＬの一時的な寛解が実現されるが、その再発は懸念事項となっている。特に、再発例の極めて低い生存率は深刻な懸念事項となっている。ＡＭＬ及び他の血液癌を処置するための新たなアプローチが必要とされている。
本発明は、白血病幹細胞の増殖を阻害する、及び／または急性骨髄性白血病を処置する、または急性骨髄性白血病の再発を阻害する、化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）：
の化合物［式中、
各Ｑ、Ｙ、及びＺは、Ｎ及びＣから独立して選択され、Ｘは、ＮまたはＣ－Ｒａであり
（但し、Ｑ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも１つがＮであり、
破線の結合はそれぞれ、それらが形成する２つの環（ｂｉｃｙｃｌｅ）がヘテロアリールであるように、独立して単結合または二重結合であるものとする）；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択され；
ａ）ＷはＮであり、Ｒ２は存在せず、Ａ１及びＡ２はそれぞれＣＨ２であるか；
ｂ）ＷはＣであり、Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、及びアミノから選択され、Ａ１及びＡ２はＣＨ２及びＯから各々独立して選択されるか；または
ｃ）ＷはＣであり、Ｒ１及びＲ２は一緒になって＝ＣＨ２－アミド、シクロアルキル、及びヘテロシクリルを形成し、Ａ１及びＡ２はＣＨ２及びＯから各々独立して選択されるか、
のいずれかであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、及びアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、及びアミノから選択され；
Ｒ１０は、Ｈまたはアルコキシであり；
Ｒ１１は、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、ウレイド、または－Ｃ（Ｏ）－アリールであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びアシルオキシから選択される
（但し、式（Ｉ）の化合物は
ではないものとし；
ＷがＣであり、Ｒ２、Ｒ９、及びＲ１２がそれぞれ水素であり、Ｒ１１が非置換フェニルオキシである場合、
Ｒ１は、－ＮＨＣＨ２ＯＨ、－ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨＣＨ２－ピリジニル、－ＮＨＣＯ－ピリジル、－Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、－ＮＨ－テトラヒドロピラン、－ＮＨ（ＣＨ２）３イミダゾリル、－ＮＨＣＨ２ピロリジニル、－ＮＨピロリジノニル、
ではなく
（式中、Ｒ１３は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される）；
ＷがＮであり、Ｒ９及びＲ１２がそれぞれ水素であり、Ｒ１１が非置換フェニルオキシである場合、Ｒ１はピペリジニルではない）］に関する。
本開示は更に、細胞中のＨＣＫ及びＢＣＬ－２を同時阻害する方法であって、本明細書に開示される化合物及びＢＣＬ－２阻害剤に細胞を接触させることを含む方法に関する。
本開示は更に、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異を有する細胞を死滅させる方法であって、本明細書に開示される化合物及びＢＣＬ－２阻害剤に細胞を接触させることを含む方法に関する。
本開示は更に、急性骨髄性白血病を処置する方法であって、本明細書に開示される化合物及びＢＣＬ－２阻害剤を対象に併用投与することを含む方法に関する。
定義
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示の技術分野の当業者に一般的に理解される意味を有する。以下の参照文献は、本開示で使用される多くの用語の一般的な定義を当業者に提供する：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）、Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）、Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用される場合、以下の用語は、別途明記されない限り以下に帰する意味を有する。
本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する」、及び「有する」などは、米国特許法においてそれらに帰せられる意味を有し得、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味し得、「から本質的になる」または「本質的になる」などは、同様に、米国特許法において帰せられる意味を有し、これらの用語は非制限であり、引用されるものの基本的または新規の特徴が引用されるもの以上のものの存在によって変化しない限り、引用されるもの以上のものの存在を許容する（但し、先行技術の実施形態は除外する）。
明示的に述べられるか、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「または」という用語は、包括的であることが理解される。明示的に述べられるか、または文脈から明らかでない限り、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という用語は、単数または複数であることが理解される。
「アシル」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－によって表され得る。
「アシルオキシ」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。
「アルコキシ」という用語は、アルキル基、好ましくは低級アルキル基を指し、それに結合している酸素を有する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルケニル基の１個以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるかまたは含まれない１個以上の炭素上にあってよい。更に、そのような置換基は、安定性により使用不可の場合を除いて、下記のようにアルキル基に対して企図されるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖または分岐非芳香族炭化水素である。通常、直鎖または分岐アルキル基は、別途定義されない限り、１個～約２０個、好ましくは１個～約１０個の炭素原子を有する。直鎖及び分岐アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６の直鎖または分岐アルキル基は、「低級アルキル」基とも称される。
更に、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲全体で使用される場合、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、別段の定めがない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。当業者には、炭化水素鎖上で置換された部分が、適切な場合はそれ自体置換されてもよいことが理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートを含む）、ならびにシリル基、加えてエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、－ＣＦ３、－ＣＮなどの置換及び非置換形態を含み得る。例示的な置換アルキルは下記に述べる。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ３、－ＣＮなどで更に置換され得る。
「Ｃｘ～ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と併せて使用される場合、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ～ｙアルキル」という用語は、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む、鎖内にｘ個からｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルは、基が末端位置にある場合は水素を、内部にある場合は結合を示す。「Ｃ２～ｙアルケニル」及び「Ｃ２～ｙアルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さ及び可能である置換が類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含有する、置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ－によって表され得る。
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルキニル基の１個以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるかまたは含まれない１個以上の炭素上にあってよい。更に、そのような置換基には、安定性により使用不可の場合を除いて、上記のようにアルキル基に対して企図される全てのものが含まれる。例えば、１つ以上のアルキル基、カルボシクリル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。
本明細書で使用される場合、「アミド」という用語は、以下の基
を指し、式中、各Ｒ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにその塩、例えば、
で表され得る部分を指し、式中、各Ｒ１０は、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、置換または非置換単環芳香族基を含み、環の各原子は炭素である。好ましくは、環は、５～７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、及びアニリンなどが挙げられる。
「カルバメート」という用語は、当該技術分野で認識されており、以下の基
を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはアルキル基などのヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９及びＲ１０は、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「炭素環」及び「炭素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和または不飽和環を指し、環の各原子は炭素である。炭素環という用語には、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方が含まれる。非芳香族炭素環には、全ての炭素原子が飽和したシクロアルカン環、及び少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方が含まれる。
「炭素環」という用語は、５～７員の単環式環及び８～１２員の二環式環を含む。二環式炭素環のそれぞれの環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。炭素環は、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環間で共有される、二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが２つの隣接した原子を他方の環と共有する、二環式炭素環を指す。縮合炭素環のそれぞれの環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。例示的な実施形態では、芳香族環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合され得る。飽和、不飽和、及び芳香族二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、ナフタレン、及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン、及びビシクロ［４．１．０］ヘプト－３－エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を担持することができる任意の１つ以上の位置で置換され得る。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環式炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式環及び二環式環を含む。典型的には、単環式シクロアルキル基は、別途定義されない限り、３個～約１０個の炭素原子、より典型的には３個～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。シクロアルキルは、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環間で共有される、二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが２個の隣接した原子を他方の環と共有する、二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含有する環状炭化水素である。
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
「カーボネート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－ＯＣＯ２－Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す。
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式－ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビル基を表す。
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称的または非対称的のいずれかであり得る。エーテルの例としては、限定されるものではないが、複素環－Ｏ－複素環、及びアリール－Ｏ－複素環が挙げられる。エーテルには、一般式アルキル－Ｏ－アルキルにより表され得る「アルコキシアルキル」基が含まれる。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子の飽和鎖または不飽和鎖を指し、いずれの２個のヘテロ原子も隣接していない。
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは、５～７員環、より好ましくは５～６員環を含み、それらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが挙げられる。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換または非置換非芳香族環構造、好ましくは３～１０員環、より好ましくは３～７員環を指し、それらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１～４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２個以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは複素環式であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどを含む。
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有さず、通常少なくとも１つの炭素－水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意選択でヘテロ原子を含み得る、炭素原子を介して結合される基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、及びトリフルオロメチルなどの基は本出願の目的においてヒドロカルビルとみなされるが、アセチル（結合炭素上に置換基＝Ｏを有する）及びエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して結合している）などの置換基はヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基としては、限定されるものではないが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
「低級」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分と併せて使用される場合、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」とは例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、単独で示されるか、または他の置換基、例えばヒドロキシアルキル及びアラルキルといった記載におけるものと組み合わせて示される（その場合、例えばアルキル置換基中の炭素原子を数える際にアリール基中の原子は数えない）かにかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指し、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通しており、例えば、それらの環は「縮合環」である。多環の環のそれぞれは、置換されていても非置換でもよい。特定の実施形態では、多環のそれぞれの環は、環内に３～１０個、好ましくは５～７個の原子を含有する。
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。
「置換された」という用語は、骨格の１個以上の炭素上に水素に代わる置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換された」とは、そのような置換が置換された原子及び置換基の許容される価数に基づいたものであり、置換により安定した化合物（例えば、転位、環化、脱離などによって自然に変化しない）を生じるという、暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことを企図している。広義の一態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であってもよく、また同じであっても異なってもいてもよい。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、水素置換基及び／または本明細書に記載される有機化合物の許容される任意の置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載の任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。当業者には、置換基が、適切な場合はそれ自体置換されてもよいことが理解されよう。「非置換」と特に明記されない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換された変種を含むことが理解される。例えば「アリール」基または部分に対する言及は、置換された変種及び非置換の変種の両方が暗黙のうちに含まれる。
「サルフェート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－ＯＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
によって表される基を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはＲ９及びＲ１０は、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）－Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
「スルホネート」という用語は、当該技術分野で認識されており、基ＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホン」という用語は、当該技術分野で認識されており、基－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０はヒドロカルビルを表す。
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、エーテルに相当し、式中、酸素が硫黄で置換されている。
「尿素」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
によって表すことができ、式中、Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素またはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはＲ１０及び介在する原子（複数可）と一緒になったＲ９のいずれかの出現が、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「保護基」という用語は、分子中の反応性官能基に結合したときに、官能基の反応性をマスク、低減、または防止する原子団を指す。通常、保護基は、合成の経過中に所望される場合、選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹに見ることができる。代表的な窒素保護基としては、限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定されるものではないが、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの（例えば、ベンジル及びトリチルエーテル）、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル（例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体）、ならびにアリルエーテルが挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミであり得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つのエナンチオマーで富化され得る。例えば、本発明の化合物は、約３０％超のｅｅ、約４０％超のｅｅ、約５０％超のｅｅ、約６０％超のｅｅ、約７０％超のｅｅ、約８０％超のｅｅ、約９０％超のｅｅ、または更には約９５％以上のｅｅを有し得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、複数の立体中心を有し得る。特定のそのような実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のジアステレオマーで富化され得る。例えば、本発明の化合物は、約３０％超のｄｅ、約４０％超のｄｅ、約５０％超のｄｅ、約６０％超のｄｅ、約７０％超のｄｅ、約８０％超のｄｅ、約９０％超のｄｅ、または更には約９５％以上のｄｅを有し得る。
特定の実施形態では、治療調製物は、主に（例えば、式（Ｉ）の）化合物の１つのエナンチオマーを提供するように富化され得る。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのエナンチオマーを少なくとも約６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも約７５、約９０、約９５、もしくは更には約９９モルパーセント含み得る。特定の実施形態では、１つのエナンチオマーで富化された化合物は、実質的に他のエナンチオマーを含まず、ここで、実質的に含まないとは、当該物質が、例えば、組成物または化合物混合物中の他のエナンチオマーの量と比較して、約１０％未満、または約５％未満、または約４％未満、または約３％未満、または約２％未満、または約１％未満を占めることを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が、約９８グラムの第１のエナンチオマーと約２グラムの第２のエナンチオマーとを含有する場合、約９８モルパーセントの第１のエナンチオマーとわずか約２％の第２のエナンチオマーとを含有すると考えられる。
特定の実施形態では、治療調製物は、主に（例えば、式（Ｉ）の）化合物の１つのジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのジアステレオマーを少なくとも約６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも約７５、約９０、約９５、もしくは更には約９９モルパーセント含み得る。
投与が企図される「対象」という用語には、限定されるものではないが、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、幼児、小児、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、もしくは高齢成人））及び／または他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；哺乳動物（商業的に関連する哺乳動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌを含む）；及び／または鳥類（商業的に関連する鳥類、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／またはシチメンチョウを含む）が含まれる。好ましい対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計的試料において、未処置の対照試料と比較して処置した試料中の障害もしくは状態の発生を低減させる、または発症を遅延させる、または未処置の対照試料と比較して障害もしくは状態の１つ以上の症状の重症度を低減させる、化合物を指す。
「処置する」という用語は、予防的及び／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当該技術分野で認識されており、本開示の組成物の１つ以上を対象に投与することを含む。望ましくない状態（例えば、対象の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状の前に組成物が投与される場合、処置は予防的であり（すなわち、望ましくない状態の発現から対象を保護する）、一方、望ましくない状態の症状の後に組成物が投与される場合、処置は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を消失、改善、または安定化させることが意図される）。
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）に変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、所望の分子を露出するために、生理学的条件下で加水分解される１つ以上の選択部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、対象の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカーボネート）は、本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上に表される配合物中の式（Ｉ）の化合物の一部または全ては、対応する適切なプロドラッグで置換することができ、例えば、親化合物中のヒドロキシルが、エステル、またはカーボネート、またはカルボン酸として提示される。
「有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の生物学的作用を達成するのに十分な量を指す。「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。例えば、治療有効量は、がんの少なくとも１つの徴候または症状を改善するのに十分な量を指すことができる。
処置方法に対する「応答」には、とりわけ、陰性症状の減少または緩和、疾患またはその症状の進行の減少、有益な症状または臨床転帰の増加、副作用の軽減、疾患の安定化、疾患の部分的または完全な軽快が含まれ得る。
概要
特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）：
の化合物［式中、
各Ｑ、Ｙ、及びＺは、Ｎ及びＣから独立して選択され、Ｘは、ＮまたはＣ－Ｒａであり
（但し、Ｑ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも１つがＮであり、
破線の結合はそれぞれ、それらが形成する２つの環がヘテロアリールであるように、独立して単結合または二重結合であるものとする）；
Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択され；
ａ）ＷはＮであり、Ｒ２は存在せず、Ａ１及びＡ２はそれぞれＣＨ２であるか；
ｂ）ＷはＣであり、Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、及びアミノから選択され、Ａ１及びＡ２はＣＨ２及びＯから各々独立して選択されるか；または
ｃ）ＷはＣであり、Ｒ１及びＲ２は一緒になって＝ＣＨ２－アミド、シクロアルキル、及びヘテロシクリルを形成し、Ａ１及びＡ２はＣＨ２及びＯから各々独立して選択されるか、
のいずれかであり；
Ｒａは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、及びアルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、及びアミノから選択され；
Ｒ１０は、Ｈまたはアルコキシであり；
Ｒ１１は、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、ウレイド、または－Ｃ（Ｏ）－アリールであり；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びアシルオキシから選択される
（但し、式（Ｉ）の化合物は
ではないものとし；
ＷがＣであり、Ｒ２、Ｒ９、及びＲ１２がそれぞれ水素であり、Ｒ１１が非置換フェニルオキシである場合、
Ｒ１は、－ＮＨＣＨ２ＯＨ、－ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、－ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＮＨ（ＣＨ２）２Ｎ（Ｍｅ）２、－ＮＨＣＨ２－ピリジニル、－ＮＨＣＯ－ピリジル、－Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、－ＮＨ－テトラヒドロピラン、－ＮＨＣＨ２ピロリジニル、－ＮＨ（ＣＨ２）３イミダゾリル、－ＮＨピロリジノニル、
ではなく
（式中、Ｒ１３は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される）；
ＷがＮであり、Ｒ９及びＲ１２がそれぞれ水素であり、Ｒ１１が非置換フェニルオキシである場合、Ｒ１はピペリジニルではない）］である。
特定の実施形態では、化合物は、構造：
を有し、式中、Ｒ２はＨである。
他の実施形態では、化合物は、構造：
を有し、式中、Ｒ２はＨである。
他の実施形態では、化合物は、構造：
を有し、式中、Ｒ２はＨである。
他の実施形態では、化合物は、構造：
を有し、式中、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｑ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも２つは、Ｎである。いくつかのそのような実施形態では、Ｑ、Ｘ、Ｙ、またはＺのうちの少なくとも３つは、Ｎである。いくつかのそのような実施形態では、Ｑ、Ｘ、Ｙ、及びＺの全てが、Ｎである。
いくつかの実施形態では、少なくともＱは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、少なくともＸは、Ｎである。いくつかのそのような実施形態では、少なくともＸ及びＺは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、少なくともＹは、Ｎである。いくつかのそのような実施形態では、少なくともＸ及びＹは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、少なくともＺは、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
であり、ＶはＮまたはＣＨであり；ＴはＮまたはＣＨであり；Ｒ３はアルキルであり；Ｒ４はＨまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は
であり、ＶはＮまたはＣＨであり；ＴはＮまたはＣＨであり；Ｒ３はアルキルであり；Ｒ４はＨまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、ＱはＣであり、ＸはＣ－Ｒａであり、ＲａはＨであり、ＹはＮであり、ＺはＣであるか；ＱはＣであり、ＸはＣ－Ｒａであり、Ｒａはハロであり、ＹはＮであり、ＺはＣであるか；ＱはＣであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、ＺはＮであるか；ＱはＣであり、ＸはＮであり、ＹはＮであり、ＺはＣであるか；ＱはＮであり、ＸはＣ－Ｒａであり、ＲａはＨであり、ＹはＣであり、ＺはＣであるか；ＱはＣであり、ＸはＣ－Ｒａであり、ＲａはＨであり、ＹはＣであり、ＺはＮであるか；またはＱはＣであり、ＸはＣ－Ｒａであり、ＲａはＨであり、ＹはＮであり、ＺはＣである。
いくつかの実施形態では、ＱはＣであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、ＺはＮであるか；ＱはＣであり、ＸはＣ－Ｒａであり、ＲａはＨであり、ＹはＮであり、ＺはＣであるか；またはＱはＣであり、ＸはＮであり、ＹはＮであり、ＺはＣである。
いくつかの実施形態では、Ａ１及びＡ２は、両方ともＣＨ２である。他の実施形態では、Ａ１及びＡ２は、両方ともＯである。
いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、Ｒ２は存在しない。他の実施形態では、ＷはＣである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロアリールから選択される。特定の好ましい実施形態では、Ｒ１は、６員のヘテロシクリルであり、好ましくは２つの窒素環原子を含む。特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、１，４－ピペラジニル環である。
特定のそのような実施形態では、Ｒ１は、
から選択され、式中、ＶはＮまたはＣＨであり；ＴはＮであり、Ｒ４’は存在しないか、またはＴはＣであるかのいずれかであり；Ｊは、スルホニル、Ｃ（Ｈ）スルホンアミド、及び＞Ｐ（＝Ｏ）－アルキルから選択され；Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルから選択され；Ｒ３’は、Ｈまたはアルキルであるか、またはＲ３及びＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、及びアミドから選択され；Ｒ４’は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ５は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ６及びＲ６’は、それぞれＨであり；Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合している炭素原子と一緒になってオキソを形成し；Ｒ７は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ８は、Ｈ、ヒドロキシ、アシルオキシ、またはアミノである。
いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１は、
である。いくつかのそのような実施形態では、ＶはＮである。他のそのような実施形態では、ＶはＣＨである。
いくつかのそのような実施形態では、ＴはＮである。他のそのような実施形態では、ＴはＣである。
特定の実施形態では、ＷはＣであり、Ｒ２はＨであり、ＶはＣＨであり、ＴはＮである。他の実施形態では、ＷはＣであり、Ｒ２はＨであり、ＶはＮであり、ＴはＣである。更なる他の実施形態では、ＷはＣであり、Ｒ２はＨであり、ＶはＮであり、ＴはＮである。尚更なる他の実施形態では、ＷはＮであり、Ｒ２は存在せず、ＶはＣＨであり、ＴはＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルから選択される。特定のそのような実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。他のそのような実施形態では、Ｒ３は、アルキルである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ３は、メチルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ４は、Ｈ、アルキル、アミノ、及びアミドから独立して選択される。特定のそのような実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。他のそのような実施形態では、Ｒ４は、アルキルである。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈである。
特定の実施形態では、Ｒ９は、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、及びアミノ、好ましくはアルキルまたはハロ、最も好ましくはハロから選択される。特定の最も好ましい実施形態では、Ｒ９は、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈまたはハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、アミド、
から選択され；式中、Ｂは、－Ｏ－、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）、及びカルボニルから選択され；Ｋ１及びＫ２は、Ｎ及びＣＲ１３から独立して選択され；Ｄは、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－Ｃ（Ｏ）、及び－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２－から選択され；Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、及びアルコキシカルボニルから選択され；Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、及びアルコキシカルボニルから選択され；Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、及びアルコキシカルボニルから選択され；Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、及びアルコキシカルボニルから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｂは、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、Ｋ１は、ＣＲ１３である。いくつかのそのような実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、及びアルキルから選択される。特定のそのような実施形態では、Ｒ１３は、ＨまたはＦである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈまたはハロである。
いくつかの実施形態では、Ｄは、－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈまたはアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、
であり；式中、ＢはＯであり；Ｋ１及びＫ２はそれぞれＣＨであり；Ｒ１４はＨであり；Ｒ１５はＨである。他の実施形態では、Ｒ１１は
であり；式中、Ｋ１及びＫ２はそれぞれＮであり；Ｒ１４及びＲ１５はそれぞれＨである。更なる他の実施形態では、Ｒ１１は
であり；式中、ＤはＮＨであり；Ｒ１６はアルキルである。
特定の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
から選択される。いくつかのそのような好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
から選択される。
例えば、式（Ｉ）の化合物は、
であり得る。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、
であり得る。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、
であり得る。
同様に、式（Ｉ）の化合物は、
であり得る。
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、細胞中のＨＣＫ及びＢＣＬ－２を同時阻害する方法であって、式（Ｉ）の化合物及びＢＣＬ－２阻害剤に細胞を接触させることを含む方法である。特定の好ましい実施形態では、化合物は、ＨＣＫ阻害剤である。いくつかのそのような実施形態では、ＨＣＫ阻害剤は、ＨＣＫ／ＦＬＴ３－ＩＴＤ二重阻害剤である。特定の実施形態では、本方法は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤に細胞を接触させることを更に含む。
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異を有する細胞を死滅させる方法であって、式（Ｉ）の化合物及びＢＣＬ－２阻害剤に細胞を接触させることを含む方法である。特定の好ましい実施形態では、化合物は、ＨＣＫ阻害剤である。いくつかのそのような実施形態では、ＨＣＫ阻害剤は、ＨＣＫ／ＦＬＴ３－ＩＴＤ二重阻害剤である。特定の実施形態では、本方法は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤に細胞を接触させることを更に含む。
特定の実施形態では、本明細書で提供されるのは、急性骨髄性白血病を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物及びＢＣＬ－２阻害剤を対象に併用投与することを含む方法である。いくつかのそのような実施形態では、対象は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ＋急性骨髄性白血病を有する。特定のそのような実施形態では、対象は、ＤＮＭＴ３Ａ、ＩＤＨ２、ＩＤＨ１、ＮＰＭ１、ＴＥＴ２、ＣＥＢＰＡ、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＳＥＴＢＰ１、ＳＭＣ３、ＫＩＴ、ＮＲＡＳ、及びＷＴ１から選択される遺伝子に１つ以上の変異を有する細胞を特徴とする悪性造血及び／または非悪性多系統造血を有する。いくつかのそのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＨＣＫ阻害剤である。特定のそのような実施形態では、本方法は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤を併用投与することを更に含む。他のそのような実施形態では、ＨＣＫ阻害剤は、ＨＣＫ／ＦＬＴ３－ＩＴＤ二重阻害剤である。
特定の実施形態では、ＨＣＫ阻害剤、ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、及びＢＣＬ－２阻害剤は、別個の単位剤形で同時にまたは連続して投与される。他の実施形態では、本方法は、ＨＣＫ阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、及び薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルを含む単一単位剤形を投与することを含む。いくつかのそのような実施形態では、単一単位剤形は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤を更に含むか、またはＨＣＫ阻害剤は、ＨＣＫ／ＦＬＴ３－ＩＴＤ二重阻害剤である。
特定の実施形態では、ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤は、ＡＣ２２０、ソラフェニブ、ＰＫＣ４１２、ＣＥＰ－７０１、ＵＮＣ２０２５、ＭＬＮ５１８、ＫＷ－２４４９、及びＡＭＧ－９２５、スニチニブ、ＳＵ５６１４、ＡＣ２２０６、クレノラニブ、及びＰＬＸ３３９７から選択される。いくつかのそのような実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ＡＴ－１０１、ＴＷ－３７、ＴＭ－１２０６、ゴシポール酸（ｇｏｓｓｙｐｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ゴシポロン酸（ｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アポゴシポール、アポゴシポロン、Ａ３８５３５８、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－２６３、ＡＢＴ－１９９、ＷＥＨＩ－５３９、ＢＸＩ－６１、ＢＸＩ－７２、オバトクラックス、ＪＹ－１－１０６、及びＳＡＨＢペプチドから選択される。いくつかのそのような実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ゴシポール、オバトクラックス、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－１９９、及びＡＢＴ－２６３から選択される。いくつかのそのような実施形態では、ＢＣＬ－２阻害剤は、ＡＢＴ－１９９である。いくつかのそのような実施形態では、ＨＣＫ阻害剤は（１）であり、ＢＣＬ－２阻害剤はＡＢＴ－１９９である。他のそのような実施形態では、ＨＣＫ阻害剤は（２）であり、ＢＣＬ－２阻害剤はＡＢＴ－１９９である。更なる他のそのような実施形態では、ＨＣＫ阻害剤は（３）であり、ＢＣＬ－２阻害剤はＡＢＴ－１９９である。更に他のそのような実施形態では、ＨＣＫ阻害剤は（４）であり、ＢＣＬ－２阻害剤はＡＢＴ－１９９である。更なる他のそのような実施形態では、ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤はＡＣ２２０であり、ＢＣＬ－２阻害剤はＡＢＴ－１９９である。他の実施形態では、ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤はＳＵ５６１４であり、ＢＣＬ－２阻害剤はＡＢＴ－７３７である。いくつかのそのような実施形態では、ＨＣＫ阻害剤、及び／またはＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、及び／またはＢＣＬ－２阻害剤は、それぞれ薬学的に許容される塩として存在する。いくつかのそのような実施形態では、ＨＣＫ阻害剤、及び／またはＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、及び／またはＢＣＬ－２阻害剤は、それぞれ薬学的に許容される組成物中に存在する。
組成物及び塩
いくつかの実施形態では、開示された化合物は、薬学的に許容される組成物の形態であり得る。本明細書に開示されるのは、本明細書に記載のＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、及び／またはＨＣＫ阻害剤、及び／またはＢＣＬ－２阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
「薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクル」という用語は、それが配合される化合物の薬理学的活性を消滅させない非毒性の担体、補助剤、またはビヒクルを指す。本発明の組成物に使用することができる薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルとしては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。他の薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルとしては、水、生理食塩水、及びジメチルスルホキシド、ならびに他の疎水性または親水性溶媒が挙げられる。
医薬組成物に用いることができる適切な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用によって、分散剤の場合には必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
これらの組成物はまた、補助剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤、及び／または抗酸化剤を含有してもよい。本明細書に記載の化合物に対する微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保され得る。等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい場合がある。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本明細書に記載の化合物を、担体と、及び任意選択で１つ以上の補助成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本明細書に開示される化合物を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
そのような医薬組成物の調製は、当該技術分野で周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ－Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）（これらは全て、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。何らかの望ましくない生物学的作用を生じること、または他の方法で薬学的に許容される組成物の任意の他の構成成分（複数可）と有害な形で相互作用することなどにより、任意の従来の賦形剤媒体が本明細書に提供される化合物と適合しない場合を除いて、賦形剤の使用は、本開示の範囲内にあると企図される。
本明細書で提供されるのは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、対象の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比に釣り合う塩を指す、薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９で薬学的に許容される塩について詳述している。本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野において使用されている他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。いくつかの実施形態では、塩を誘導することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
塩は、開示された化合物の単離及び精製中にその場で調製することができ、または化合物の遊離塩基または遊離酸をそれぞれ適切な塩基または酸と反応させることなどによって別々に調製することができる。適切な塩基から誘導される薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが含まれる。更なる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される。
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどとの様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒に由来するもの、調製もしくは結晶化の溶媒に固有であるもの、またはそのような溶媒に付随するものであり得る。
医薬組成物（調製物）は、例えば、経口（例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液中などの水薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト）；口腔粘膜を介した（例えば、舌下での）吸収；皮下；経皮（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；ならびに局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏またはスプレーとして）を含むいくつかの投与経路のいずれかによって対象に投与することができる。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態では、化合物は、滅菌水に単純に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路及びそれに適した組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号、及び同第４，１７２，８９６号、ならびにそれらに引用されている特許に見ることができる。
本製剤は、好都合にも単位剤形で提供することができ、薬学の分野において周知である任意の方法によって調製することができる。単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置されるホスト、特定の投与方式によって異なる。単一剤形を生成するための担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じさせる化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、活性成分が約１パーセント～約９９パーセント、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲である。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を、担体と、及び任意選択で１つ以上の補助成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体もしくは微粉固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、所定量の本発明の化合物を活性成分として各々含有する、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付けされた基剤、通常はスクロース及びアラビアゴムもしくはトラガカントを使用する）、凍結乾燥物、散剤、顆粒剤の形態、あるいは水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠として（ゼラチン及びグリセリン、もしくはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤を使用する）、及び／または洗口液としてなどであり得る。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与され得る。
経口投与用の固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）を調製するために、活性成分は、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、及び／または以下のいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸、（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアラビアゴムなど、（３）保湿剤、例えば、グリセロール、（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど、（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物、（１０）錯化剤、例えば、修飾及び非修飾シクロデキストリン、ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤も含み得る。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いられ得る。
錠剤は、任意選択で１つ以上の補助成分とともに、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することによって作製され得る。
医薬組成物の錠剤、及び他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、丸剤、及び顆粒剤は、任意選択で、割線を入れてもよく、またはコーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングとともに調製してもよい。それらはまた、その中の活性成分の遅延もしくは制御放出をもたらすために、例えば、所望の放出プロファイルを与えるようにヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で用いて、他のポリマーマトリックスを用いて、リポソームを用いて、及び／またはミクロスフェアを用いて製剤化することができる。それらは、例えば、細菌保持フィルタを通して濾過することにより、または滅菌水、もしくは何らかの他の滅菌注射用媒体に使用直前に溶解することができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意選択で乳白剤を含んでもよく、また、それらが活性成分（複数可）を胃腸管の特定の部分のみにまたは当該部分に優先的に、任意選択で遅延して放出する組成物でもよい。使用することのできる封埋組成物の例には、ポリマー性物質及びワックスが含まれる。活性成分はまた、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上とともにマイクロカプセル化された形態でもよい。
経口投与に有用な液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション、再構成用の凍結乾燥物、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、シクロデキストリン、及びそれらの誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに防腐剤を含み得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
局所投与または経皮投与用の剤形には、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含有し得る。
散剤及びスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、またはそれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは更に、通常の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを含有し得る。
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御送達をもたらすという更なる利点を有する。そのような剤形は、適切な媒体中に活性化合物を溶解または分散させることによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を通過する化合物の流動を増加させるために使用され得る。そのような流動の速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによってのいずれかで、制御され得る。
本発明の医薬組成物に用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用によって、分散剤の場合には必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
これらの組成物はまた、補助剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含んでもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確保され得る。等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを組成物中に含めることもまた望ましい場合がある。更に、注射用医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによってもたらすことができる。
場合によっては、薬物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶性材料の液体懸濁液を使用することにより達成することができる。薬物の吸収速度は、更にその溶解速度に依存し、これはまた、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。
注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーで、対象化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤もまた、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を封入することにより調製される。
本発明の方法での使用のために、活性化合物は、それ自体で、または例えば、薬学的に許容される担体と合わせて０．１～９９．５％（より好ましくは０．５～９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として与えることができる。
導入の方法は、再充填可能デバイスまたは生分解性デバイスによっても提供され得る。タンパク質性バイオ医薬品を含む薬物の制御送達のために、近年、様々な徐放性ポリマーデバイスが開発され、ｉｎ ｖｉｖｏで試験されてきた。生分解性及び非分解性ポリマーの両方を含む種々の生体適合性ポリマー（ハイドロゲルを含む）を使用して、特定の標的部位での化合物の持続放出のためのインプラントを形成することができる。
医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与方式に対する所望の治療応答を達成するために、患者に対して毒性とならずに有効な活性成分の量を得るように様々であり得る。
選択される投与量レベルは、用いられる特定の化合物または化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物（複数可）の排出速度、処置期間、用いられる特定の化合物（複数可）と併せて使用される他の薬物、化合物、及び／または材料、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態、及び既往歴、ならびに医学分野において周知の類似の因子を含む、種々の因子に依存する。
当該分野において通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで医薬組成物または化合物の投与を開始し、そして所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢及び病歴によって異なることが一般に理解される。有効量に影響する他の因子には、患者の状態の重症度、処置される障害、化合物の安定性、及び所望により、本発明の化合物とともに投与される別の種類の治療剤が含まれ得るが、これらに限定されない。より大きな総用量を、薬剤の複数回投与によって送達することができる。有効性及び投与量を決定する方法は、当業者に公知である（参照により本明細書に組み込まれる、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４－１８８２）。
一般に、本発明の組成物及び方法で使用される活性化合物の適切な１日用量は、治療効果を生じさせるのに有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に上記の因子に依存する。
所望により、有効な１日用量の活性化合物は、別個に投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上の副用量として、１日を通して適切な間隔で、任意選択で単位剤形で投与され得る。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
この処置を受ける患者は、霊長類（特にヒト）；ならびに他の哺乳動物、例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ネコ、及びイヌ；家禽；ならびに一般的なペットを含む、処置を必要とする任意の動物である。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で使用され得るか、または別の種類の治療剤と併用投与され得る。本明細書で使用される場合、「併用投与」という語句は、先に投与された治療用化合物が体内で依然として有効である間に第２の化合物が投与されるような、２つ以上の異なる治療用化合物の任意の投与形態を指す（例えば、２つの化合物は患者内で同時に有効であり、これは２つの化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療用化合物は、同じ製剤で投与することも、または別々の製剤で投与することもでき、同時にまたは連続して投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療用化合物を、互いの１時間以内、１２時間以内、２４時間以内、３６時間以内、４８時間以内、７２時間以内、または１週間以内に投与することができる。したがって、そのような処置を受ける個体は、異なる治療用化合物の組み合わせ効果から利益を得ることができる。
特定の実施形態では、本発明の化合物と１つ以上の追加の治療剤（複数可）（例えば、１つ以上の追加の化学療法剤（複数可））との併用投与は、本発明の化合物または１つ以上の追加の治療剤（複数可）のそれぞれ個々の投与と比較して、有効性を向上させる。特定のそのような実施形態では、併用投与は、相加効果をもたらし、相加効果とは、本発明の化合物及び１つ以上の追加の治療剤（複数可）の個々の投与に関する効果のそれぞれの合計を指す。
特定の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルチカゾン、またはヒドロコルチゾンなどのステロイド性抗炎症薬と併用投与される。特定の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、デキサメタゾンと併用投与される。いかなる特定の理論にも束縛されることを望まないが、米国特許出願公開第２０１８／００７８５６７号（参照により本明細書に完全に組み込まれる）に記載されているように、ステロイド性抗炎症薬は、本発明の化合物と併せて使用すると相乗効果を生じさせると考えられている。本発明の化合物及びステロイド性抗炎症薬の剤形は、当業者によって適切に変更することができる。特定の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、細胞周期阻害剤と併用投与される。本発明の化合物とともに使用するのに適した細胞周期阻害剤には、当該技術分野において公知のもの（限定されるものではないが、Ｍｉｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｆ Ｃｅｌｌ－Ｃｙｃｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１７）ｄｏｉ：１０．１５８／０００８－５４７２．ＣＡＮ－１７－２０６６に記載されているものを含む）が含まれる。本発明の化合物とともに使用するのに適した例示的な細胞周期阻害剤には、限定されるものではないが、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、フラボピリドール、ＡＴ９２８３、アリセルチブ、及びＭＫ－１７７５が含まれる。本発明の化合物及び細胞周期阻害剤の剤形は、当業者によって適切に調製され得る。
特定の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上の他の抗アポトーシス剤、例えば、Ｍｃｌ－１阻害剤及びアポトーシスタンパク質阻害物質（ＩＡＰ）のアンタゴニストと併用投与される。好適なＭｃｌ－１阻害剤には、限定されるものではないが、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｃｌ－１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：Ａ Ｐａｔｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１６）ｄｏｉ：１０．１０８０／１３５４３７７６．２０１７．１２４９８４８（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが含まれる。そのような化合物には、限定されるものではないが、
が含まれる。
好適なＩＡＰアンタゴニストには、限定されるものではないが、Ｈｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ａ Ｐａｔｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１５）ｄｏｉ：１０．１５１７／１３５４３７７６．２０１５．１０４１９２２（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが含まれる。そのような化合物には、限定されるものではないが、
ＡＴ－４０６／Ｄｅｂｉｏ １１４３、ＧＤＣ－０９１７／ＣＵＤＣ－４２７、ＬＣＬ１６１、及びＴＬ－３２７１１が含まれる。
湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤、及び抗酸化剤もまた、組成物中に存在してもよい。
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど、（２）脂溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェロールなど、及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、白血病幹細胞の増殖を阻害し得るか、または白血病幹細胞を死滅させ得る。したがって、そのような化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、急性骨髄性白血病を処置するため、または急性骨髄性白血病の再発を阻害するための医薬組成物に使用することができる。
白血病幹細胞とは、以下の要件のうちの少なくとも１つを満たす細胞を指す：
１：ｉｎ ｖｉｖｏで白血病を選択的かつ排他的に発生させることが可能な細胞であること；
２：自発的に白血病を発生させることが不可能である白血病の非幹細胞画分を生成することが可能な細胞であること；
３：ｉｎ ｖｉｖｏで生着可能な細胞であること；及び／または
４：自己増殖可能な細胞であること。
特定の実施形態では、白血病幹細胞は、表面抗原としてＣＤ３４＋ＣＤ３８－細胞の特徴を示す。本説明において、急性骨髄性白血病患者から得られた白血病幹細胞は、「ヒトＡＭＬ ＣＤ３４＋ＣＤ３８－細胞」とも称される。
細胞が自己増殖可能である場合、そのような細胞は２つの細胞、すなわち、幹細胞とより分化した前駆細胞とに分裂することができる。白血病幹細胞の概念はすでに確立されており、当該技術分野で一般に受け入れられている（Ｄ．Ｂｏｎｎｅｔ，Ｊ．Ｅ．Ｄｉｃｋ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，３，７３０（１９９７）、Ｔ．Ｌａｐｉｄｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６７，６４５（１９９４））。
本説明において、全ての種類の白血病幹細胞が、「白血病幹細胞」の範囲内にある。「白血病幹細胞」という用語は、好ましくは、ＨＣＫ遺伝子発現レベルが高い幹細胞を指し、より好ましくは、急性骨髄性白血病細胞の幹細胞を指す。
本発明における標的白血病幹細胞は、一般に哺乳動物に由来する。哺乳動物の例には、実験動物、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、及び他のげっ歯類、ならびにウサギ；家畜、例えば、ブタ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、及びミンク；コンパニオンアニマル、例えばイヌ及びネコ；ならびに霊長類、例えば、ヒト、サル、カニクイザル、アカゲザル、マーモセット、オランウータン、及びチンパンジーが含まれる。本発明における標的白血病幹細胞は、好ましくは、ヒトなどの霊長類、またはマウスなどのげっ歯類に由来する。
本発明による、白血病幹細胞を死滅させるための医薬組成物及び急性骨髄性白血病の再発を処置または阻害するための医薬組成物（以下、「本発明の医薬組成物（複数可）」）は、白血病幹細胞を死滅させる効果を有する。白血病幹細胞を死滅させる効果は、細胞集団全体にわたる白血病幹細胞の増殖を阻害する効果として確認することができる。
白血病幹細胞は再発性白血病を引き起こすと考えられているため、本発明の医薬組成物を使用することにより、白血病の再発を阻害及び／または予防することができる。具体的には、本発明の医薬組成物はまた、白血病を抑制するためにも（好ましくは、白血病の再発を阻害するための薬剤として）有用である。白血病の再発は、患者が処置によって白血病症状の部分的または完全な寛解を達成した後に、白血病細胞が再び増殖し、白血病症状が再出現または悪化する状態である。白血病を発症する（または再発を経験する）リスクのある哺乳動物に本発明の医薬組成物を投与することにより、白血病の発症（または再発）を阻害及び／または予防することができる。
急性骨髄性白血病は、がんに対する公知の化学療法剤、例えば、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド及びイフォスファミド）、代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、５－フルオロウラシル、及びメトトレキサート）、抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン及びマイトマイシン）、植物由来の抗がん剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びタキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、またはエトポシドを使用することにより、完全寛解に至ることができる。しかしながら、ＡＭＬは多くの場合、完全寛解が達成された後に再発し、多くの患者がＡＭＬの再発によって死に至る。
急性骨髄性白血病が寛解状態にある患者に本発明の医薬組成物を投与することにより、急性骨髄性白血病の再発を予防することができる。
式（Ｉ）で表される化合物は、ＨＣＫ及び／またはＦＬＴ３を阻害し、ＦＬＴ３／ＩＴＤ変異を有する細胞の阻害活性を保持し得る。したがって、本発明の化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物は、白血病幹細胞を死滅させるのに有用であり得る。本発明の化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物はまた、ＦＬＴ３／ＩＴＤ変異を有する白血病幹細胞を死滅させ得る。したがって、そのような医薬組成物は、１つ以上のＦＬＴ３／ＩＴＤ変異を有する白血病幹細胞に起因する急性骨髄性白血病を含む、急性骨髄性白血病を処置することができる。
本発明の医薬組成物は、例えば、Ｆｌｔ３／ＩＴＤ変異を有する白血病幹細胞を含む白血病幹細胞に対する有効性を増強するために、式（Ｉ）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグに加えて、ＦＬＴ３に対して阻害効果を発揮する薬剤を更に含有し得る。
本発明で使用されるＦＬＴ３に対して阻害効果を有する薬剤の例としては、限定されるものではないが、クレノラニブ、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１／ＫＴ５５５５）、ＰＫＣ４１２（ＣＧＰ４１２５１）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８／ＣＴ５３５１８）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡ４３－９００６）、リニファニブ（ＡＢＴ－８６９）、ドビチニブ（ＣＨＩＲ－２５８／ＴＫＩ－２５８）、ＫＷ－２４４９、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、ドビチニブ二乳酸、カボザンチニブ（ＸＬ－１８４）、Ｒ４０６、ＴＧ１０１２０９、アムバチニブ、及びＥＮＭＤ－２０７６が挙げられる。
ＦＬＴ３のＩＴＤ変異は、必要に応じて、ＰＣＲ、電気泳動、シーケンシング、抗体による検出（例えば、ウエスタンブロッティングもしくはＥＬＩＳＡ）、または他の手段により、変異部位の正常なタイプとの差異を検出することによって検出及び評価することができる。白血病幹細胞中でＦＬＴ３のＩＴＤ変異が検出された個体では、白血病幹細胞中で正常なＦＬＴ３が検出された個体と比較して、薬理学的有効性が増強されていると評価することができる。薬理学的有効性が増強されていると評価される場合、本発明の医薬組成物は、個体に投与される。したがって、急性骨髄性白血病の再発の処置、阻害、及び／または予防を実現することができる。
投与
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に（皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内を含む）、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、腟に、または埋入されたリザーバを介して投与され得る。いくつかの実施形態では、提供される化合物または組成物は、静脈内投与及び／または腹腔内投与が可能である。特定の好ましい実施形態では、開示される方法は、ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、ＨＣＫ阻害剤、及びＢＣＬ－２阻害剤のうちのいずれか２つまたは３つ全てを経口的または非経口的に投与することを含む。
本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、腹腔内、病巣内、及び頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、皮下に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることのできる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来用いられている。
本発明の薬学的に許容される組成物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液（但しこれらに限定されない）を含む、任意の経口で許容される剤形で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。通常、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加される。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液が経口使用のために必要な場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望により、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加することができる。いくつかの実施形態では、提供される経口製剤は、即時放出または持続／遅延放出用に製剤化される。いくつかの実施形態では、組成物は、頬側または舌下投与に適しており、錠剤、ロゼンジ、及び香錠を含む。本明細書に開示される化合物はまた、マイクロカプセル化形態であり得る。
単一剤形で組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、処置される対象及び特定の投与方式によって異なる。特定の実施形態では、提供される組成物は、化合物の約０．０１～約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量が、これらの組成物を投与されている対象に投与され得るように製剤化されるべきである。他の実施形態では、投与量は、約４～１２０時間ごとに約０．５～約１００ｍｇ／ｋｇ体重、もしくは約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／用量であるか、または特定の薬物の要件に従うものである。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１回～約６回投与される。
いくつかの実施形態では、化合物は、約５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、好ましくは約７．５ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与するために製剤化される。
任意の特定の対象に対する特定の投与量及び処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、及び処置する医師の判断、及び処置される特定の疾患の重症度を含む、種々の因子に依存することもまた、理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存する。
対象の状態の改善時に、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持用量を必要に応じて投与してもよい。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方を、症状に応じて、症状が所望のレベルにまで軽減されたときに改善状態が維持されるレベルに低減させてもよい。しかしながら、対象は、疾患症状の再発時には、長期的に断続的な処置を必要とする場合がある。
参照による組み込み
本明細書に記述される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、明確かつ個別に参照により組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本出願が、本明細書における任意の定義を含めて優先する。
当業者であれば、日常的な実験のみを使用して、本明細書に記載される具体的な手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多数の等価物を認識することになるか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内にあり、添付の特許請求の範囲によって包含されるものとみなされた。例えば、当該技術分野で認識されている代替物を用いた、及び日常的な実験のみを使用した反応条件の変更は、本出願の範囲内であることを理解されたい。
以下の実施例は、当業者に対して、本発明の方法を作製及び使用するための完全な開示及び説明を提供するために提示されており、本発明者が本発明とみなすものの範囲を限定することを意図しない。
特に断りのない限り、本明細書に記載されている実験の出発物質は、商業的供給源または公知の手順から得たものであり、更に変更することなく使用した。
一般的方法
化合物
一般的方法
全ての溶媒及び試薬は、商業的供給源から入手し、別段の記載がない限り更に精製することなく使用した。ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで作動させたＢｒｕｋｅｒ Ｎｅｏ ４００Ｍ分光計で取得した。化学シフトは、指定溶媒中のテトラメチルシランの共鳴からの百万分率（δ）で報告する。ＬＣ－質量スペクトルは、グラジエント溶出を使用して溶媒Ａ（０．０５％ＦＡを含むＡＣＮ）及びＢ（０．０５％ＦＡを含む水）の混合物で溶出する、Ｗｅｌｃｈ Ｂｉｏｍａｔｅカラム（Ｃ１８、２．７ｕｍ、４．６×５０ｍｍ）を使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０－６１２５Ｂシングル四重極質量分析計で取得した。ＤＡＤ（２５４ｎｍ及び２１０ｎｍ）により検出した。ＥＳＩによりイオン化を行った。Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアを使用してスペクトルを分析した。分析ＨＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ ＡＲＣシステムで、グラジエント溶出を使用して、溶媒Ａ（０．０５％ＦＡを含むＡＣＮ）及びＢ（０．０５％ＦＡを含む水）の混合物で溶出するＹＭＣ Ｐａｃｋ Ｐｒｏカラム（Ｃ１８ Ｓ－３ｕｍ、１２ｎｍ、１５０×２．０ｍｍ）での酸含有条件下、または溶媒Ｃ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含む水）及びＤ（０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＡＣＮ）の混合物で溶出するＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ Ｃ１８カラム（２．７ｕｍ、２．１×１５０ｍｍ）での塩基含有条件下のいずれかで実施した。ＤＡＤ（２５４ｎｍ及び２１０ｎｍ）により検出した。分取ＨＰＬＣを、溶媒ＡとＢとの混合物で溶出するＷｅｌｃｈ Ｃ１８カラム（５ｕｍ、２５×１５０ｍｍ）を使用して、シングル四重極質量分析計と連結したＷａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰシステムで実施した。フラッシュクロマトグラフィーを、実験手順に示すように、溶媒の混合物で溶出するＷｅｌｃｈ ＷｅｌＦｌａｓｈフラッシュカラム（４０～６３ｕｍ）を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｐｒｉｍｅシステムで行った。
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン
４－クロロ－５－ヨード－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
Ｐｈ３Ｐ（２８５．１ｇ、１．０７ｍｏｌ）とＴＨＦ（３．１２Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＥＡＤ（１７０ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）を氷浴下で滴加した。反応混合物を室温まで加温した後、４－ジクロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１００ｇ、０．３６ｍｏｌ）と１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（１７０ｇ、１．０７ｍｏｌ）とのＴＨＦ（１．２Ｌ）中溶液を、６０分間にわたって滴加した。反応物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。溶媒を真空下で蒸発させた。ＥＡ（１．７８Ｌ）を残渣に加え、固体を濾過により収集した。固体をＥＡ（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（１３９．８ｇ、収率９２．７％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４１９．０，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４２０．０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．９５（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．８４（ｍ，４Ｈ）。
４－ジクロロ－５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
４－ジクロロ－５－ヨード－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）と、（４－フェノキシフェニル）ボロン酸（６０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（４５ｇ、４２９ｍｍｏｌ）とのジオキサン－Ｈ２Ｏ（１０：１）（２．５Ｌ）中反応混合物を、８０℃に加熱して３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製し、標題化合物を褐色固体として得た（４２．０ｇ、収率６６％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４６１．１，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４６２．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．６６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０３－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．７８－４．８７（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．９６（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９４－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．８８（ｍ，４Ｈ）。
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
４－ジクロロ－５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２０．３ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ）と、ジオキサン（２００ｍＬ）との反応混合物を、高圧反応器内にて１２０℃で４８時間撹拌した。固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（１０ｇ、収率５１．５％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４４２．２，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４４３．２。
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）と、ＨＣｌ（６Ｎ、１６０ｍＬ）と、アセトン（１６０ｍＬ）と、ＴＨＦ（３６ｍＬ）との反応混合物を、４０℃で２時間撹拌した。氷浴冷却下で、ＮａＯＨ（１Ｍ、９８０ｍＬ）をｐＨ８まで混合物に加えた。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（７．６ｇ、収率８４．４％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３９８．２，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３９９．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．４７（ｍ，５Ｈ），７．０８－７．１７（ｍ，５Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），２．７３－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．２５（ｍ，２Ｈ）。
５－ヨード－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
５－ヨード－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
４－クロロ－５－ヨード－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１３ｇ、３１ｍｍｏｌ）と、ＮＨ４ＯＨ（２００ｍＬ）と、ジオキサン（２００ｍＬ）との混合物を、高圧オートクレーブ内にて１２０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。白色固体である標題化合物を濾過により収集し、続いて減圧下で乾燥させた（１１．６ｇ、収率９３％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４００．０，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ＋）＝４０１．０。
５－ヨード－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
５－ヨード－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）と、６Ｍ ＨＣｌ（１６０ｍＬ）と、アセトン（１６０ｍＬ）と、ＴＨＦ（３８ｍＬ）との混合物を、４０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。ＮａＯＨ溶液（９８０ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を、ｐＨ８．０まで（氷冷下で）混合物に加えた。白色固体である標題化合物を濾過により収集し、続いて減圧下で乾燥させた（７．６ｇ、収率７３％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３５６．０，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３５７．０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），２．６８－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０９－２．１４（ｍ，２Ｈ）。
４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン
４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン
４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と、２－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３４４．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）と、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２３．３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１７８．６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とのジオキサン－水（１１ｍＬ、１０：１）中溶液を、窒素下にて９０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、褐色油状物を得た（４００ｍｇ、収率１１４．６％、純度約８０％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４１６．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４１７．０。
４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノン
３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ＮＩＳ（１．９９ｋｇ、８．８８ｍｏｌ）を、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｋｇ、７．４ｍｏｌ）のＤＭＦ（６Ｌ）中混合物に、３回に分けて加えた。反応物を８０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、沈殿させた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１２Ｌ）で洗浄した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、生成物を白色固体（１．５８ｋｇ）として得た。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝２６０．９；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝２６２．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１８（ｓ，１Ｈ）。
３－ヨード－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
氷浴で冷却した、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４００ｇ、１．５３ｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５Ｌ）中懸濁液に、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オール（４８０ｇ、３．０６ｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６００ｇ、２．３ｍｏｌ）を加え、続いてＤＥＡＤ（４００ｇ、３ｍｏｌ）を４時間にわたって滴加した。反応物を室温で１時間撹拌し、出発物質が完全に変換されるまでＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を濃縮した。粗製物をＴＨＦ（４００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で洗浄して、生成物を得た（３８０ｇ、収率６２％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４０１．０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４０１．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１９（ｓ，１Ｈ）４．６４－４．７９（ｍ，１Ｈ）３．８５－３．９６（ｍ，４Ｈ）２．０９－２．２３（ｍ，２Ｈ）１．６６－１．９０（ｍ，６Ｈ）。
４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノン
３－ヨード－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６６０ｇ、１．６４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）及びアセトン（６Ｌ）中懸濁液に、６Ｎ ＨＣｌ（６Ｌ、３６ｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１時間加熱した。それを７．５Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和した。濾過後、固体生成物を収集し（３５０ｇ）、更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３５７．０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３５７．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．２３（ｓ，１Ｈ）５．１０－５．２３（ｍ，１Ｈ）２．６１－２．７６（ｍ，２Ｈ）２．２５－２．４０（ｍ，５Ｈ）２．１４－２．２３（ｍ，２Ｈ）。
４－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オン
４－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オン
５０ｍＬの丸底フラスコに、４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノン（３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、２－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３．１６ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン－水３０ｍＬ（９－１、２０ｍＬ）を加えた。反応物をＮ２雰囲気下にて８５℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０～５％）により精製し、生成物を赤色固体として得て（２．５ｇ、収率７１．３％）、それを更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：４１７．１６；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４１８．１５。
５－ヨード－７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
及び
５－ヨード－７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
５－ヨード－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）と、１－メチルピペラジン（１１．７１ｇ、１０６．２ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（０．６３ｍＬ、１０．６２ｍｍｏｌ）シーブとのＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２．２１ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。次に、混合物を５０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、５－ヨード－７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４．３ｇ、収率５５．３％）を、シス異性体とともに得た。トランス異性体の分析データ：ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４４０．１，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４４１．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，６Ｈ），１．３８－１．４４（ｍ，２Ｈ）。
５－ヨード－７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピラゾロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
及び
５－ヨード－７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピラゾロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
５－ヨード－７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピラゾロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノン（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）と、１－メチルピペラジン（０．６５ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ）と、酢酸（０．１ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）と、モレキュラーシーブ（２．０ｇ）との１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌し続けた。反応混合物に水（１５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加え、それに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１２０ｍＬ）を更に加えて、混合物を分けた。有機層をブライン（１２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、対応するシス異性体とともに、５－ヨード－７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを白色固体として得た（５３０ｍｇ、収率６１．６％）。トランス異性体の分析データ：ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４４０．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４４２．１。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
及び
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（シス）－４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
化合物４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．３６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）と、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）とのＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて室温で加えた。次に、反応物を４０℃で１６時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）及び水によって抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、２つの標題化合物の混合物（２ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５４０．１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５４１．１。
５－ヨード－７－（（トランス）－４－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配１～１０％）で精製して、標題化合物を淡白色固体として得た（６９０ｍｇ、収率８５％）。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（トランス）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
及び
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（シス）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキサノン（２．５ｇ、７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（５０ｍＬ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下にて５５℃で９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０７６ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物をＮ２雰囲気下にて５５℃で９０分間撹拌した後、室温に冷却して、室温で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。次に、それを濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～３０％）により精製し、標題化合物を黄色固体として得た（１．４ｇ、収率３６％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５４１．１７；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５４１．８２。
５－ヨード－７－（（トランス）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
及び５－ヨード－７－（（シス）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
２－オキソプロパン－１，３－ジイルジベンゾエート
氷浴で冷却した、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－オン（３０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（２．１ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）とのピリジン（１３３ｍＬ）中撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（８５ｍＬ、７３２ｍｍｏｌ）を滴加して、続いてピリジン（１２０ｍＬ）を滴加した。添加後、混合物を室温に加温して、一晩撹拌した。混合物を０℃でＨＣｌ（６Ｍ、５８０ｍＬ）に注いだ。混合物を濾過し、水（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。残渣をＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に懸濁させ、濾過して、標題化合物を白色固体として得た（６４．６ｇ、収率６５％）。
２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイルジベンゾエート
氷浴で冷却した、２－オキソプロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（２．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、蒸発させた。残渣をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、勾配０～２０％）で精製して、標題化合物を無色油状物として得た（９．０２ｇ、収率６０％）。
２－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）プロパン－１，３－ジイルジベンゾエート
氷浴で冷却した、ＰＰｈ３（１５．５ｇ、５９．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＥＡＤ（１０．３ｇ、５９．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で撹拌した。混合物に、２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（７．７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）と、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５．５ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、勾配０～４０％）で精製して、所望の生成物を白色固体として得た（７．１ｇ、収率６４％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：５６１．０ 実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５６１．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ：８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，４Ｈ），７．５２－７．６６（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．４８（ｍ，４Ｈ），５．６６（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．９９（ｍ，４Ｈ）。
２－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）プロパン－１，３－ジオール
ジオキサン（５０ｍＬ）及び濃アンモニア水溶液（５０ｍＬ）中の２－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）プロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（４．０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、圧力容器内にて１２０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で留去して、黄色固体を得た。この黄色固体を水（１５ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄して、白色固体を得た。この白色固体をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄して、白色固体を得た（２．０ｇ、収率８０％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：３３４．０ 実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３３４．５。
５－ヨード－７－（（トランス）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
及び
５－ヨード－７－（（シス）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
２－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）プロパン－１，３－ジオール（１．９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１５．８ｇ、７３．９３ｍｍｏｌ）と、ＴｓＯＨ－Ｈ２Ｏ（１４．１ｇ、７３．９３ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＳＯ４（４０．４ｇ、２８４．３４ｍｍｏｌ）とのトルエン（２５０ｍＬ）中溶液を、１１０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｎａ２ＣＯ３溶液を加え、１５分間撹拌した。混合物を濃縮した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１：１０、４００ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０～１０％）により精製して、黄色固体を得た（８８０ｍｇ、収率３６％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：４２９．１ 実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４２９．６。
５－ヨード－７－（（トランス）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
及び
５－ヨード－７－（（シス）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
５－ヨード－７－（（２ｒ，５ｒ）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８８０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）と、ホルムアルデヒド（３６９ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）と、酢酸（０．５ｍＬ）とのＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１：２、４５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．９ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。室温で１６時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（４００ｍＬ）を混合物に加え、続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２００ｍＬ）を加えた。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０～１０％）で精製して、標題化合物の混合物を黄色固体として得た（４６０ｍｇ、収率５１％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：４４３．１ 実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４４３．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７２－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．５２（ｍ，４Ｈ），２．１０－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．８１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１
７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
及び
実施例２
７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、１－メチルピペラジン（０．４ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）と、酢酸（０．２ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）と、モレキュラーシーブ（１．０ｇ）との１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中溶液を、室温で５時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌し続けた。反応混合物に水（１００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、それに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）を更に加えて、混合物を分けた。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを黄色固体として得た（１００ｍｇ、収率１６．５％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８２．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８３．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．７０（ｔｔ，Ｊ＝１２．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４９－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．２１－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．６９（ｍ，２Ｈ）。
７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８０ｍｇ、１３．２％）のデータ：ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８２．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８３．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ：８．２９－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．１５（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．９０（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．７３（ｍ，７Ｈ），２．３０－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．２８（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）。
同様の手順を使用して、以下の化合物を得ることができる。

実施例８６
６－ブロモ－７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（３６８．８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。次に、混合物を１６時間撹拌し続けた。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、黄色固体を得た（２８０ｍｇ、収率４８．３％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５６０．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５６１．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ：８．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３３－７．４５（ｍ，４Ｈ），７．１６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．３Ｈｚ，４Ｈ），５．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．１２－３．３５（ｍ，６Ｈ），２．８１－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．７７（ｍ，２Ｈ）。
実施例８７
７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール
及び
実施例８８
７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール
４－クロロ－５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（８８５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（２１５ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて室温で加え、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。反応混合物を室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）中に注いで、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、粗生成物を黄色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した（６２３ｍｇ、収率７１％）。
ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４５７．２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４５８．２。
４－（４－ヒドロキシ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン
４－メトキシ－５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］（６２３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、アセトン（１５ｍＬ）及び６Ｍ ＨＣＬ（１１ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。混合物を氷浴中で冷却した。１Ｍ ＮａＯＨ（８０ｍＬ、水溶液）をｐＨ８まで加えた。薄褐色固体生成物を濾過により収集し（４６５ｍｇ、収率８５．５％）、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３９９．１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４００．１。
７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール
及び
７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オール
化合物４－（４－ヒドロキシ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、１－メチルピペラジン（２００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と、ＺｎＣｌ２（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）をＮ２雰囲気下にて加えた。次に、反応物を４０℃で１６時間撹拌した。濃縮後、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）及び水によって抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オールを白色固体として得た（１０ｍｇ、収率８．３％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８３．２６，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．５Ｈｚ，３Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．９Ｈｚ，３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．６Ｈｚ，４Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，９．１Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．３０－１．１９（ｍ，５Ｈ）。７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オールのデータ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，７Ｈ），７．１８－７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９３（ｍ，７Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ，７Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ），１．２３（ｓ，５Ｈ）。
実施例８９
１－（４－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（（トランス）－４－（ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、生成物を得た（５０ｍｇ、収率３５％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５６８．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５６９．２。
１－（４－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（（トランス）－４－（ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、２，２－ジメチルオキシラン（３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、００．６４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（８ｍＬ）中反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４７ｍｇ、０．７５ｍｏｌ）を加えた。それを１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、混合物を水（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を収集し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、所望の生成物を得た（６ｍｇ、収率５％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５４０．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５４０．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．３８－７．５０（ｍ，６Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，６．０７Ｈｚ，６Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）４．５８－４．６１（ｍ，１Ｈ）４．２１－４．２６（ｍ，１Ｈ）３．０１－３．０９（ｍ，４Ｈ）２．５７－２．７１（ｍ，２Ｈ）２．２０－２．３６（ｍ，４Ｈ）１．８８－２．０８（ｍ，４Ｈ）１．７５－１．８２（ｍ，２Ｈ）１．１０（ｓ，６Ｈ）。
実施例９０
１－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）ピペラジン－２－オン
及び
実施例９１
１－（（シス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）ピペラジン－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（７－（４－オキソシクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバメート
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オン（２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。次に、それを濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～０．５％）により精製し、生成物を黄色固体として得た（１．５ｇ、収率５０％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５９８．６９；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５９９．１１。
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（７－（４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（７－（４－オキソシクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバメート（１２５０ｍｇ、２．０８８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）カルバメート（２００７ｍｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（１５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下にて５０℃で２時間撹拌した。それを室温に冷却した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６５５ｍｇ、１２．５２７ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物をＮ２雰囲気下にて一晩、室温で撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。次に、それを濾過し、濃縮して、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ２～３％）により精製し、生成物を白色固体として得た（１ｇ、収率６４．５％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝７４２．４１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝７４２．９２。
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（７－（４－（Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－クロロアセトアミド）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（７－（４－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（４３０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセチルクロリド（９８．８２ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を２時間、室温まで加温した。出発物質が完全に消費されるまで、ＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。反応物を氷／水でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。次に、それを濃縮して粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ １～１．５％）により精製し、生成物を無色固体として得た（１７５ｍｇ、収率３１．７％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝８１８．３８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝８１８．９。
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（７－（４－（Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－クロロアセトアミド）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）カルバメート（１７５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３３ｍｇ、油中６０％、０．８５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次に２時間、室温まで加温した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。反応物を氷／水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×５）で抽出し、有機層を濃縮して、生成物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、収率８９．５％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝７８２．４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝６８２．６２。
１－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）ピペラジン－２－オン、及び
１－（（シス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）ピペラジン－２－オン
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。濃縮し、ＭｅＯＨ中の７．０Ｎ ＮＨ３ ２０ｍＬを加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。濃縮し、分取ＴＬＣで、１－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）ピペラジン－２－オンを黄色固体として得た（４５ｍｇ、収率４８．６％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８２．２４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８２．８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．１２（ｍ，４Ｈ），６．０３－６．２４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）
１－（（シス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）ピペラジン－２－オン（３００ｍｇ、収率４８．６％）のデータ：ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８２．２４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８２．７９；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．２０（ｍ，５Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．４０（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．２８（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例９２
７－（３－アミノ－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（９－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）カルバメート
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びモレキュラーシーブを加えた。反応混合物を１５０℃に加熱し、マイクロ波照射下にて２時間反応させた。溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ１００％）により精製し、生成物を白色固体として得た（１６０ｍｇ、収率２８％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝５７１．３，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５７２．１２。
７－（３－アミノ－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル（９－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、２，６－ルチジン（７２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（１３０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。ドライアイス／アセトン浴を氷水浴と交換し、反応混合物を２時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ水溶液）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により精製し、生成物を白色固体として得た（１９ｍｇ、収率８．６％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝４７１．２，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４７２．１１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．１１（ｍ，４Ｈ），４．６０－４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９２－２．０３（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．３，１３．６，３．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例９３
８－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン
８－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オン（５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮ（９２６ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ４）２ＣＯ３（３．６３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。次に、室温に冷却し、濃縮してＥｔＯＨを除去し、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、固体を乾燥させて、生成物を得た（４．５ｇ、収率７６％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４６８．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４６９．２。
８－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－（ピリジン－４－イル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン
８－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，３－ジアザスピロ［４．５］デカン－２，４－ジオン（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とピリジン－４－イルボロン酸（９５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｏ２雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。反応物をセライトで濾過し、固体を１０ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ＝１０：１）により精製し、粗生成物７０ｍｇを得て、これを分取ＨＰＬＣで更に精製し、生成物を白色固体として得た（１１ｍｇ、収率４％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝５４５．２，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５４５．８；１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：８．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８－７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９６－７．１２（ｍ，６Ｈ），１．９７－２．２５（ｍ，９Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９４
２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシリデン）アセトアミド
及び
実施例９５
メチル２－（１－アミノ－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）アセテート
及び
実施例９６
２－（１－アミノ－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）アセトアミド
エチル２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシリデン）アセテート
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン（１．５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）とエチル２－（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）とのトルエン（１００ｍＬ）中反応混合物を、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を得た（９００ｍｇ、収率５１％）。
ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４６８．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４６８．６。
２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシリデン）アセトアミド
及び
メチル２－（１－アミノ－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）アセテート
及び
２－（１－アミノ－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）アセトアミド
エチル２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシリデン）アセテート（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＮＨ３－ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中溶液を、マイクロ波反応器内にて１００℃で４８時間反応させた。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、以下の３つの生成物を得た：２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシリデン）アセトアミド（２ｍｇ、収率０．６％） ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４３９．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４３９．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１３（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．３８－７．４５（ｍ，３Ｈ）７．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．０５－７．１３（ｍ，４Ｈ）６．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．５０－５．６０（ｍ，１Ｈ）４．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．８０（ｓ，２Ｈ）２．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．１５（ｄ，Ｊ＝１４．６５Ｈｚ，２Ｈ）１．８９－２．０６（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
２－（１－アミノ－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）アセテート（２ｍｇ、収率０．６％） ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４７１．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４７１．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１３（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）６．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．０１（ｓ，２Ｈ）１．９５－２．１４（ｍ，４Ｈ）１．７２－１．９２（ｍ，４Ｈ）。
２－（１－アミノ－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）アセトアミド（２ｍｇ、収率６％） ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４５６．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４５６．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１３（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｓ，２Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）７．５６－７．６３（ｍ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，３Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０３－７．１５（ｍ，４Ｈ）６．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．８９（ｓ，１Ｈ）２．７０－２．８０（ｍ，２Ｈ）１．７５－２．０５（ｍ，７Ｈ）。
実施例９７
２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシリデン）－Ｎ－メチルアセトアミド
及び
実施例９８
２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－Ｎ－メチルアセトアミド
エチル２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシリデン）アセテート（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）とメチルアミン（水中４０％、０．５ｍＬ）とのＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波反応器内にて１００℃で２時間反応させた。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、以下の２つの生成物を得た：２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシリデン）－Ｎ－メチルアセトアミド（３ｍｇ、収率７．８％） ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４５３．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４５３．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１３（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４－７．５０（ｍ，３Ｈ）７．３７－７．４４（ｍ，３Ｈ）７．１６（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，４．４３Ｈｚ，５Ｈ）７．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．８１（ｓ，２Ｈ）２．５６－２．６１（ｍ，３Ｈ）２．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．０４－２．１８（ｍ，２Ｈ）１．８９－２．０４（ｍ，３Ｈ）；及び２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（メチルアミノ）シクロヘキシル）－Ｎ－メチルアセトアミド（３ｍｇ、収率７．２％） ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８４．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８４．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．５０（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）７．０３－７．２１（ｍ，５Ｈ）４．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，３Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）１．９０（ｓ，２Ｈ）１．９４（ｓ，３Ｈ）１．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７５（ｓ，１Ｈ）。
実施例９９
エチル６－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）スピロ［２．５］オクタン－１－カルボキシレート
エチル６－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）スピロ［２．５］オクタン－１－カルボキシレート
トリメチルスルホキソニウムヨージド（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とｔ－ＢｕＯＫ（４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した後、エチル２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシリデン）アセテート（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。次に、それをＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、生成物を得た（１０ｍｇ、収率４．９％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８２．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．３０（ｓ，１Ｈ）７．４０－７．４６（ｍ，４Ｈ）２．１５－２．１９（ｍ，３Ｈ）１．９５－１．９９（ｍ，３Ｈ）１．５７－１．６０（ｍ，２Ｈ）１．３３（ｓ，３Ｈ）１．１０－１．３１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１００
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロヘキサノール
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１－オキサスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
トリメチルスルホキソニウムヨージド（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とｔ－ＢｕＯＫ（１１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を室温で０．５時間撹拌した後、エチル２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシリデン）アセテート（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮し、粗生成物（２５０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４１２．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４１２．８。
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）シクロヘキサノール
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１－オキサスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と１－メチルピペラジン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、７０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、生成物を得た（２０ｍｇ、２工程にわたって収率３９％）。ＬＣＭＳ： 計算精密質量＝５１２．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５１２．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１３（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ）７．３９－７．４５（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．１３－７．１９（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，４Ｈ）６．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５３（ｔ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，１Ｈ）４．１１（ｓ，１Ｈ）２．５４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．３５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．０８－２．２０（ｍ，５Ｈ）１．６３－１．７９（ｍ，４Ｈ）１．４９－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０１
１－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノール
１－（（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノール
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１－オキサスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、１Ｈ－イミダゾール（２７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、生成物を得た（１０ｍｇ、収率２０．８％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８０．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８０．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．０５（ｓ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）７．３３－７．４３（ｍ，４Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．０８－７．１６（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，３Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）４．５（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｓ，２Ｈ）１．８７－２．０７（ｍ，３Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，２Ｈ）１．６０（ｔ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，２Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝１２．５１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０２
１－（（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノール
１－（（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノール
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１－オキサスピロ［２．５］オクタン－６－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、１Ｈ－テトラゾール（３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、生成物を得た（３ｍｇ、収率５％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８２．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８２．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：９．０７（ｓ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）４．５８（ｔ，Ｊ＝１２．６６Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｓ，２Ｈ）１．９９－２．１４（ｍ，３Ｈ）１．９２（ｓ，１Ｈ）１．８４（ｓ，２Ｈ）１．６７－１．８３（ｍ，４Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝１３．１２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０３
３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
５００ｍＬの丸底フラスコに、３－ヨード－１－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、２－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２１．３５ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．１４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４ｇ、２２６．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン－水（９－１、３００ｍＬ）を加えた。反応物を８５℃で一晩撹拌した。それを室温に冷却し、濾過し、濃縮し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０～１５％）により精製して、生成物を白色固体（１５ｇ）として得て、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル－水勾配）で更に精製した。凍結乾燥後、生成物を白色粉末として得た（１０．３ｇ、収率４１．２％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：５０１．２７；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５０２．３２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１８（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），１．９８－２．２４（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
同様の手順を使用して、以下の化合物を調製することができる。
４－クロロ－５－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン
４－クロロ－５－ヨード－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と、２－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（６００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）とのジオキサン－Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ－５ｍＬ）中混合物を、不活性雰囲気下にて８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、勾配０～３３％）により精製して、生成物を褐色固体として得た（３５０ｍｇ、収率３７％）。
５－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
４－クロロ－５－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＮＨ３－Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とのジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波下にて、１２０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、標題化合物を得た（１７０ｍｇ、収率１００％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：４７２．５；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４７３．１。
４－（４－アミノ－５－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン
５－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）中懸濁液に、６Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で３時間加熱した。１Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和した。ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ）で精製して、所望の生成物を薄黄色固体として得た（２００ｍｇ、収率７８％）。
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
４－（４－アミノ－５－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン（４０ｍｇ、０．０９ｍｏｌ）と、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３７ｍｇ、０．１８ｍｏｌ）と、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（６滴）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）中反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７６ｍｇ、０．３６ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した後、ＭｅＯＨでクエンチした。次に、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを加えた。濾過後、濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、生成物を得た（３０ｍｇ、収率５４％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝６１２．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝６１３．２。
実施例１３４
５－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－７－（（トランス）－４－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（３－メトキシ－４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌してから濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（１８ｍｇ、収率７０％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５１２．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５１３．２；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１４（ｓ，１Ｈ）７．４６－７．５２（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．１９－７．２３（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．０１－７．０８（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ）６．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．５８（ｔ，Ｊ＝１１．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ，１Ｈ）３．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．８５－３．００（ｍ，３Ｈ）２３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．２５（ｔ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，１Ｈ）１．９８－２．０５（ｍ，２Ｈ）１．８７－１．９８（ｍ，４Ｈ）１．４４－１．５８（ｍ，２Ｈ）１．１３－１．２１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３５
（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタノール
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、シクロペンタン－１，３－ジオール（３．９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６．０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、混合物にＤＥＡＤ（３．９８ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を氷浴下で滴加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、フィルタを真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにロードし、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：１～１０：１）で溶出させて、生成物を褐色固体として得た（４００ｍｇ、収率２４％）。
３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタノール（３１６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＰＣＣ（２３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、フィルタを真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにロードし、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００：１～２０：１）で溶出させて、生成物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率３１．８％）。
３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタノン（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、３－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタノン（１３７ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９２．５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びジオキサン－Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ－１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、フィルタを濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにロードし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１～２０：１）で溶出させて、生成物を得た（５２ｍｇ、収率４４％）。
（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（３－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンチル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
２０ｍＬの丸底フラスコに、３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロペンタノン（５２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（２５．８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、及びＤＣＥ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加え、次に混合物を室温で３時間撹拌した。次に、混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムにロードし、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ（５０：１～１０：１）で溶出させ、次に分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（３．０ｍｇ、収率４．７％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８７．２５；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８８．２０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２９－５．４３（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．３９（ｍ，８Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．５６（ｍ，７Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（シス）－４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート
及び
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート
４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサノン（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．９ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）と、酢酸（１０１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（５０ｍＬ）中反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（５２９ｍｇ、８．４３ｍｏｌ）を加えた。それを室温で３時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチした。次に、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを加え、それを濾過した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、以下を得た：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、収率１８％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５６６．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５６７．０及びｔｅｒｔ－ブチル７－（（シス）－４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３３０ｍｇ、収率２１％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５６６．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５６７．０。
実施例１３６
７－（（トランス）－４－（２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）と、（４－フェノキシフェニル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０１３ｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とのジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下にて８５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、生成物を薄黄色固体として得た（１０ｍｇ、収率２３％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝６０８．４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝６０９．１。
７－（（トランス）－４－（２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（３ｍｇ、収率１７％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５０８．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５０９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３９－７．４９（ｍ，５Ｈ）７．２３（ｓ，２Ｈ）７．１４－７．２１（ｍ，２Ｈ）７．０７－７．１４（ｍ，６Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）５．３３（ｔ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．５８－４．６３（ｍ，１Ｈ）３．５７－３．６２（ｍ，６Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，１Ｈ）２．６３－２．６９（ｍ，１Ｈ）２．３１－２．３７（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．８９－２．１５（ｍ，１３Ｈ）１．７７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）１．４１－１．５１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３７
７－（（シス）－４－（２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（シス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（シス）－４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と、（４－フェノキシフェニル）ボロン酸（２０４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とのジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下にて８５℃で２．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、生成物を得た（２０ｍｇ、収率４％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝６０８．４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝６０９．１。
７－（（シス）－４－（２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル７－（（シス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（２ｍｇ、収率１２％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５０８．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５０９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３９－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．１６（ｍ，３Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），２．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），１．９４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
エチル１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
氷浴で冷却した、エチル１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（２．２６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．７５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＥＡＤ（２．４９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、勾配０～２０％）で精製し、所望の生成物を無色油状物として得た（１．０ｇ、収率５０％）。
エチル１－（４－オキソシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
エチル１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）中懸濁液に、６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１時間加熱した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和した。ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ中ＥＡ、勾配０～３０％）で精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（４７０ｍｇ、収率５６％）。
エチル１－（（トランス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
及び
エチル１－（（シス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
エチル１－（４－オキソシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（９１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、エチル１－（（トランス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートとエチル１－（（シス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートとの混合物を、無色油状物として得た（４００ｍｇ、収率８４％）。
エチル１－（（トランス）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
及び
エチル１－（（シス）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
氷浴で冷却した、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２４０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、エチル１－（（トランス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートとエチル１－（（シス）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートとの混合物（２２０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３６３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＥＡＤ（２４１ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０～１０％）で精製し、粗製物（５４０ｍｇ）を得た。粗製物を分取ＨＰＬＣで精製して、エチル１－（（トランス）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートとエチル１－（（シス）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートとの混合物を、白色固体として得た（１６０ｍｇ、収率３６％）。
エチル１－（（トランス）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
及び
エチル１－（（シス）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート
エチル１－（（トランス）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート及びエチル１－（（シス）－４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（白色固体として）（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と、（４－フェノキシフェニル）ボロン酸（３７ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２０８ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）とのジオキサン－Ｈ２Ｏ（３ｍＬ－０．３ｍＬ）中混合物を、不活性雰囲気下にて８５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、以下を得た：エチル１－（（トランス）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（白色固体として）（２０ｍｇ、収率３７％） ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：５２３．２実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５２４．１及びエチル１－（（シス）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（白色固体として）（６ｍｇ、収率１１％） ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：５２３．２実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５２４．１。
実施例１３８
（１－（（トランス）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール
氷浴で冷却した、エチル１－（（トランス）－４－（４－アミノ－３－（４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）シクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、ＬＡＨ（２ｍｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージした。２時間撹拌した後、ＬＡＨ（１０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。ＴＬＣでモニタリングし、出発物質が完全に消失した後、混合物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を白色固体として得た（３ｍｇ、収率２１．７％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：４８１．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．５５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，９．７Ｈｚ，４Ｈ），１．２６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３９
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（４－（５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド
５－ヨード－７－（４－（メトキシメチレン）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３４５１ｍｇ、１１．２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブタノレート（１．２６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたり滴加した。４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オン（２．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた後、室温で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。その後、それを濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０～３％）により精製し、生成物を黄色固体として得た（１．９ｇ、収率８８％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３８４．０４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３８５．６１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．００－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．７９（ｍ，３Ｈ）。
４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド
５－ヨード－７－（４－（メトキシメチレン）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１９００ｍｇ、４．９４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。次にそれを濾過し、濾液をｐＨ＝１０に調整後、ＥｔＯＡＣ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン及び無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次にそれを濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た（１．１５ｇ、収率６２．８％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３０７．０３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３０７．６；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．６２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート
４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（１．１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（５．６８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）と、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５．６５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（８．４３ｍｇ、５９．４ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（５０ｍＬ）中溶液を、一晩還流した。次にそれを室温に冷却して濾過し、固体をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ０．５～２．５％）により精製して、生成物を白色固体として得た（３５０ｍｇ、収率２１．７％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５４３．１３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５４３．７。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（４－アミノ－５－（４－（３－フェニルプロパンアミド）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３－フェニル－Ｎ－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパンアミド（１９３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１０％の水を含む１，４ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ５～２５％）により精製し、粗生成物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、収率８０％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝６４０．３４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝６４０．８１。
Ｎ－（４－（４－アミノ－７－（４－（５－アミノ－１，３－ジオキサン－２－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）フェニル）－３－フェニルプロパンアミド
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（４－（３－フェニルプロパンアミド）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えて、混合物を室温で４０分間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。次にそれを濃縮し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、１～５％）及び分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）により精製し、凍結乾燥させ、標題化合物を白色固体として得た（５５ｍｇ、収率４３％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５４０．２８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５４０．７９；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．７０－７．７７（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．３１（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），１．８０－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ベンジル９－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ベンジル９－オキソ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－オンヒドロクロリド（２６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を、室温で１０分間撹拌した。次に、混合物を０℃に冷却し、ベンジルカルボノクロリダート（０．４ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、生成物を黄色固体として得た（３５０ｍｇ、収率９１．１％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３０１．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３０２．１。
ベンジル９－ヒドロキシ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
０℃で維持したベンジル９－オキソ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（６６．３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応混合物を室温に加温して、この温度で更に１．５時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）との間で分けた。分離した水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、次に、合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を無色油状物として得た（４００ｍｇ、定量的）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３０３．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３０４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ：７．３０－７．４５（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．６３－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．５０（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４０－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．３１（ｍ，２Ｈ）。
ベンジル９－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（９０４．９ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に氷冷下で滴加した。次に、混合物を室温にし、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（３３８．５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とベンジル９－ヒドロキシ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴加した。添加完了後、混合物を室温で２時間撹拌した。そして、エバポレータで溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、生成物を黄色固体として得た（２６０ｍｇ、収率３９．９％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５６４．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５６４．９。
ベンジル９－（４－クロロ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ベンジル９－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と、（４－フェノキシフェニル）ボロン酸（１８２．８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（１３５．８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）とのジオキサン－水（２７．５ｍＬ、１０：１）中溶液を、窒素雰囲気下にて、８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製し、生成物を黄色固体として得た（２２０ｍｇ、収率８５．３％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝６０６．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝６０７．２。
ベンジル９－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート
ベンジル９－（４－クロロ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）と、濃アンモニア水溶液（１．５ｍＬ）との混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃で９時間反応させた。混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た（７０ｍｇ、収率７２．８％）。
ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５８７．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５８８．２。
実施例１４０
４－（９－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ブタン－１－オール
４－（９－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ブタン－１－オール
ベンジル９－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（７０ｍｇ、１．０当量（ｗ／ｗ））とのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下にて室温で１２時間撹拌した。次に、溶液を濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、生成物を黄色固体として得た（２３ｍｇ、収率３６．７％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５２５．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５２６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．５３（ｍ，４Ｈ），６．９４－７．２４（ｍ，６Ｈ），５．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７７－２．０５（ｍ，１０Ｈ），１．６１－１．７６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１４１
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ベンジル９－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。次に、三臭化ホウ素（１．０ｍＬ、ジクロロメタン中１．０Ｍ）を滴加した。添加後、混合物を０℃で０．５時間撹拌し続けた。反応物をメタノール（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、生成物を黄色固体として得た（３６ｍｇ、収率９３．２％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４５３．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４５４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．０５－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．１４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．５１－４．６６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．９６－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３２－１．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４２
７－（３－メチル－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
７－（３－メチル－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、ホルムアルデヒド（７．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と、酢酸（２．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と、モレキュラーシーブ（３００ｍｇ）とのジクロロエタン／メタノール（５ｍＬ／２ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌し続けた。反応混合物に水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、それに炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）を更に加えて、混合物をけた。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、標題化合物を白色固体として得た（９ｍｇ、収率４３．７％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４６７．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４６８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．０４－７．２２（ｍ，５Ｈ），６．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１４３
２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－４－メチルモルホリン－３－オン
及び
実施例１４４
７－（４－（４－メチルモルホリン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
２－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－メチルモルホリン－３－オン
４－メチルモルホリン－３－オン（１．８８ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＬＤＡ（２ｍｍｏｌ／ｌ、１９．６ｍｍｏｌ、９．８Ｍ）をＮ２雰囲気下にて－７８℃で加えた。次に、反応物を－７８℃で６０分間撹拌した。その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－オン（９２．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴加した。反応物をゆっくりと室温まで加温して、２０℃で２時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによって検出した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ（２００／１－５０／１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（２．８ｇ、収率６４％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝２７１．１４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝２７２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ：４．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．１６，１１．６９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝４．４３，１１．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．８２，１１．９５Ｈｚ，１Ｈ），１．９７－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝４．０３，１３．４３Ｈｚ，１Ｈ），１．５４－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４２－１．５０（ｍ，１Ｈ）。
４－メチル－２－（４－オキソシクロヘキシリデン）モルホリン－３－オン
２－（８－ヒドロキシ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－４－メチルモルホリン－３－オン（２．３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１７．２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下にて０℃でＰＯＣｌ３（１３．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物を２０℃で６時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによって反応をモニタリングした。反応物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物を、ＰＥ－ＥＡ（５／１－１／１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を無色油状物として得た（１．０ｇ、収率５７％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝２０９．１１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝２１０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ：４．０８（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．００－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ），２．３７－２．４９（ｍ，４Ｈ）。
４－メチル－２－（４－オキソシクロヘキシル）モルホリン－３－オン
４－メチル－２－（４－オキソシクロヘキシリデン）モルホリン－３－オン（８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）を加えた。次に、反応物を２０℃で４時間、３０ｐｓｉで水素化した。出発物質が消費されたことをＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによって検出した。濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を薄黄色油状物として得た（１．０ｇ、収率９８％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝２１１．１２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝２１２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ：４．１１（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．７６，１１．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝３．０９，１１．６２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．５５，１１．９５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９－３．０５（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４８（ｍ，４Ｈ），１．７３－２．０５（ｍ，４Ｈ）。
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－メチルモルホリン－３－オン
化合物４－メチル－２－（４－オキソシクロヘキシル）モルホリン－３－オン（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ４（３８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加えた。次に、反応物を２０℃で２時間撹拌した。出発物質が消費されるまで、ＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによって反応をモニタリングした。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×５）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＰＥ－ＥＡ（１０／１－１／５）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を無色油状物として得た（１２６ｍｇ、収率２４％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝２１３．１４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝２１４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ：３．９７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝２．５５，１１．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．９３－２．１８（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．５７（ｍ，５Ｈ）。
２－（４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－４－メチルモルホリン－３－オン
２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－４－メチルモルホリン－３－オン（８４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（２３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下にて０℃でＤＩＡＤ（１８２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。出発物質がほぼ消費されたことをＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによって検出した。反応物を濃縮し、ＰＥ－ＥＡ（３：１）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（１２０ｍｇ、収率８０％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝４７４．０３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４７５．０。
２－（４－（４－クロロ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－４－メチルモルホリン－３－オン
化合物２－（４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－４－メチルモルホリン－３－オン（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、（４－フェノキシフェニル）ボロン酸（６７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ及び水（１５ｍＬ－３ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下にて６５℃で４時間撹拌した。出発物質がほぼ消費されたことをＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによって検出した。反応物を濃縮し、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１００／１～２０／１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（１３０ｍｇ、収率８４％）。
ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝５１６．１９；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５１７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ：８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．５１（ｍ，６Ｈ），７．３３－７．４１（ｍ，３Ｈ），６．９５－７．１８（ｍ，６Ｈ），４．９４－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔｄ，Ｊ＝２．０８，９．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝３．２２，１１．１５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．３０，１１．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９１－２．０９（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．９０（ｍ，２Ｈ）。
２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－４－メチルモルホリン－３－オン
化合物２－（４－（４－クロロ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－４－メチルモルホリン－３－オン（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、密封チューブ内でＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）を加えた。次に、反応物を１２０℃で４８時間撹拌した。出発物質がほぼ消費されたことをＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによって検出した。ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（１００ｍｇ、収率８０％） ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝４９７．２４；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４９８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０２－７．１６（ｍ，５Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．４３（ｍ，３Ｈ），１．７４－２．０８（ｍ，５Ｈ），１．４９－１．６５（ｍ，１Ｈ）。
７－（４－（４－メチルモルホリン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキシル）－４－メチルモルホリン－３－オン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（２ｍＬ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加えた。次に、反応物を２０℃で２時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによってモニタリングした。飽和水（０．０７６ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．０７６ｍＬ、１５％）、及び水（０．２２８ｍＬ）で、反応物を順次クエンチした。次に、Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率１０％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝４８３．２６；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８４．３；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝１２．３９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０６Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１２．２２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１０．８２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１１．４８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８－２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝４．３８，８．３０Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．７６（ｍ，１Ｈ）。
２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイルジベンゾエート
２－オキソプロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ４（３５２ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。出発物質が消費されるまで、反応をＴＬＣによってモニタリングした。それをＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥＡで抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）により精製して、所望の生成物を無色油状物として得た（１．８ｇ、収率７５．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．００（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，４Ｈ），７．６１－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．５６（ｍ，４Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．４４（ｍ，４Ｈ），４．１５－４．２５（ｍ，１Ｈ）。
２－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）プロパン－１，３－ジイルジベンゾエート
２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）と、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．８ｇ、６ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（３．９３ｇ、１５ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＥＡＤ（２．６１ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で滴加した。次に、反応物を２０℃で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製物をＰＥ／ＥＡ（１００／１～３／１）で溶出する分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２ｇ、収率７１％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝５６１．００；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５６２．０。
２－（４－クロロ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）プロパン－１，３－ジイルジベンゾエート
２－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）プロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（２．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）と、（４－フェノキシフェニル）ボロン酸（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（２．４８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ及び水（３０ｍＬ－６ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下にて６５℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～３：１）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（２．０ｇ、収率８５％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝６０３．１６；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝６０４．２。
２－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）プロパン－１，３－ジオール
２－（４－クロロ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）プロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、密封チューブ内でＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を加えた。次に、反応物を１２０℃で６０時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（７５０ｍｇ、収率６０％）。
ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝３７６．１５；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３７７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．１３（ｍ，４Ｈ），５．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６９－４．９０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）。
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（（２ｒ，５ｒ）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
及び５－（４－フェノキシフェニル）－７－（（２ｓ，５ｓ）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
２－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）プロパン－１，３－ジオール（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、ＴＳＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＳＯ４（１．８５ｇ、１３ｍｍｏｌ）とのＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下にて４８時間還流撹拌した。反応物をＮａ２ＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、以下を得た：５－（４－フェノキシフェニル）－７－（（２ｒ，５ｒ）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０ｍｇ、収率１６％） ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝４７１．２３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４７２．１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ），４．８３－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．７２（ｍ，２Ｈ）；及び５－（４－フェノキシフェニル）－７－（（２ｓ，５ｓ）－２－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｍｇ、収率８％） ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝６０３．１６；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４７２．１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｔｄ，Ｊ＝５．５２，１０．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－３．０６（ｍ，２Ｈ），１．９５－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．７４（ｍ，２Ｈ）；及びｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，３－ジオキサン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート。
実施例１４５
７－（（２ｒ，５ｒ）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
及び
実施例１４６
７－（（２ｓ，５ｓ）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－１，３－ジオキサン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加えた。次に、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。飽和水（０．０７６ｍＬ）、ＮａＯＨ（０．０７６ｍＬ、１５％）、及び水（０．２２８ｍＬ）を加えることにより、反応物を順にクエンチした。次に、Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物を３０分間撹拌した。それをセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、以下を得た：７－（（２ｒ，５ｒ）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５ｍｇ、収率１１％） ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝４７１．２３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８６．２；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｐｐｍ：８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．９６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８９，８．３５，１６．１４Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，２Ｈ）；及び７－（（２ｓ，５ｓ）－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０ｍｇ、７％） ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量＝４７１．２３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８６．２；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）ｐｐｍ：８．３４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），５．０５－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝４．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．２９（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１２．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１４．４２Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｔｄｄ，Ｊ＝３．９８，８．１３，１２．０７Ｈｚ，１Ｈ），１．６６－１．７７（ｍ，２Ｈ）。
５－ヨード－７－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
氷浴で冷却した、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（５０ｇ、１７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９００ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（５４．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７８ｇ、４４８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＥＡＤ（１１７．４ｇ、４４８ｍｍｏｌ）を６０分間にわたって滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣をＥＡ（９００ｍＬ）で希釈した。このようにして得られた固体を濾過により収集した。減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た（３５ｇ、収率４２％）。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）及びＮＨ３－Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中混合物を、密閉容器内にて１２０℃で８時間反応させた。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、生成物を薄黄色固体として得た（２０ｇ、収率８４％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４４３．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４４３．６。
５－ヨード－７－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ８まで調整した。形成された固体を濾過して、生成物を白色固体として得た（１２ｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３４３．０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３４３．６。
３－ヨード－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
方法－１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
氷浴で冷却した、３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０．０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３８．５ｇ、１９１．６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５０．２ｍｇ、１９１．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＥＡＤ（３３．４ｇ、１９１．６ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴加した。反応物を室温で３時間撹拌し、出発物質が完全に変換されるまでＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を濃縮した。粗製物をＴＨＦ（１００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄して、濾過して生成物を得た（１１．１ｇ、収率３２％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４４４．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４４５．０。
３－ヨード－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１１．１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、生成物を得た（７．５ｇ、収率８７％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３４４．０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３４４．９。
方法－２
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ジエチルアゾジカルボキシレート（１６．８ｍＬ、１０６．９７ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（２８．１ｇ、１０６．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に氷冷下で滴加した。次に、混合物を室温にし、４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１０ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（９．３ｇ、４６．３５ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン／ジメチルスルホキシド（１５０ｍＬ／５０ｍＬ）溶液を、混合物に滴加した。滴加の完了後、混合物を室温で２時間撹拌し続けた。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３５０ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートをピンク色固体として得た（２．４ｇ、収率１４％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４６３．０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４６３．６。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン（３５ｍＬ）と、濃アンモニア水溶液（３５ｍＬ）との混合物を、圧力容器内にて１２０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空により濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）に懸濁させ、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄して、白色固体を得た（２．０ｇ、収率８７％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４４４．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４４４．６。
３－ヨード－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ－ＤＣＭ（４ｍＬ－４ｍＬ）中溶液を、室温で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、更に精製することなく次の工程で使用するための粗生成物を得た。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３４４．０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３４４．６。
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
氷浴で冷却した、４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中懸濁液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１１ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２１ｍｇ、８２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＥＡＤ（１４．３ｇ、８２．３ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴加した。反応物を室温で３時間撹拌し、出発物質が完全に変換されるまでＬＣＭＳによりモニタリングした。反応混合物を濃縮した。粗製物をＴＨＦ（１００ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄して、生成物を得た（９．３ｇ、収率３７％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４６２．０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４６３．１。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８．９ｇ、１９．２６ｍｍｏｌ）と、（４－フェノキシフェニル）ボロン酸（８．２ｇ、３８．５２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（４．１ｇ、３８．５２ｍｍｏｌ）とのジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下にて８５℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）により精製して、生成物を薄黄色固体として得た（６．２ｇ、収率６５％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５０４．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５０５．０。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－クロロ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（２．５ｍＬ）中混合物を、マイクロ波反応器内にて１２０℃で８時間反応させた。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、生成物を薄黄色固体として得た（４５０ｍｇ、収率９３％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８５．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８６．０。
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９６０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ８まで調整し、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮して、生成物を白色固体（８９０ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３８５．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３８６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．２２（ｍ，５Ｈ），４．９２－５．０６（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０２－２．１１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４７
３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１－（１’－メチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
３－ヨード－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）と、２－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６３９ｍｇ、２．０３４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１２ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（４６１ｍｇ、４．３５８ｍｍｏｌ）とのジオキサン－Ｈ２Ｏ（８ｍＬ－１ｍＬ）中混合物を、不活性雰囲気下にて８５℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０～１０％）により精製して、生成物を半固体として得た（３００ｍｇ、収率５１％）。
３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１－（１’－メチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５０ｍｇ、０．３７ｍｏｌ）と１－メチルピペリジン－４－オン（１２６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（６ｍＬ）中混合物に、４Åモレキュラーシーブ５ｇ及びＡｃＯＨ １０ｍＬを加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて５０℃で５０分間撹拌した。それを室温に冷却した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を分割して加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。次に、それを濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ １５％）及び分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、０．１％ＴＦＡ）を行い、生成物を得た（１０ｍｇ、収率５．４％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５０１．２７；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５０２．４１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１０．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２９－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．５８（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．５９－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．７９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．１７－２．３９（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１４８
１－（４－（４－アミノ－１－（１’－メチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）尿素
３－ヨード－１－（１’－メチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン
３－ヨード－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と１－メチルピペリジン－４－オン（４９３．２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２３．８ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌し続けた。混合物を濃縮し、ＤＣＭ－ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ、１０：１）で希釈した。溶液を濾過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－ＮＨ３（メタノール中７．０Ｎ）：１００：１０：１）により精製して、生成物を褐色固体として得た（４００ｍｇ、収率６２％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４４１．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４４１．７。
１－（４－（４－アミノ－１－（１’－メチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）－３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）尿素
３－ヨード－１－（１’－メチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、（４－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）ウレイド）フェニル）ボロン酸（２０６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（９６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）との１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下にて８０℃で１時間、マイクロ波反応器内で反応させた。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３（メタノール中７．０Ｎ）＝１００：１０：１）により精製して、黄色固体を得て（２５０ｍｇ、純度８０％）、これを分取ＨＰＬＣで更に精製し、標題化合物を白色固体として得た（１０５ｍｇ、収率４０％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５７２．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５７２．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．７１（ｓ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．１１－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．７２（ｍ，９Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．３３（ｍ，４Ｈ），１．８８－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）。
同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した。

実施例１６１
２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオール
２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジイルジベンゾエート
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と２－オキソプロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（１．２３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８ｍＬ）中溶液を、Ｎ２雰囲気下にて５０℃で２時間撹拌した。それを室温に冷却した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．３ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を分割して加え、混合物をＮ２雰囲気下にて一晩、室温で撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。次にそれを濾過し、濾液に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮して粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ２～５％）により精製し、生成物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、１０．８％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝６６７．２８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝６６７．７１。
２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオール
７．０Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジイルジベンゾエート（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０℃で３日間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。次に、それを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ５～１０％）により精製して、生成物を白色固体として得た（７５ｍｇ、収率７２．５％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４５９．２３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４５９．８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．１３－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１２（ｍ，４Ｈ），６．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４３－３．５７（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１６２
７－（１－（２－（アミノメチル）－１，３－ジオキサン－５－イル）ピペリジン－４－イル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
２－（（５－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３－ジオキサン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオール（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）と２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）アセトアルデヒド（４１１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）とのクロロホルム（５ｍＬ）中溶液に、無水Ｎａ２ＳＯ４（９２７ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４１４ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流した。次にそれを室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＤＣＭ（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ ３～７％）により精製し、生成物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率２１．８％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５１０．３１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５１１．３。
７－（１－（２－（アミノメチル）－１，３－ジオキサン－５－イル）ピペリジン－４－イル）－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン
２－（（５－（４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピペリジン－１－イル）－１，３－ジオキサン－２－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の７．０Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、３０℃で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。次にそれを濃縮し、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝４０：３）を行い、生成物を白色固体として得た（７ｍｇ、収率２９％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５００．２５；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５００．８１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），６．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７０－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ）。
４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサノン
エチル２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート
ＮＨ２ＯＨ－ＨＣｌ（４４７ｇ、６．４２ｍｏｌ）の水（７００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（７８７ｇ、９．４１ｍｏｌ）を分割して加えた。続いて、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボニトリル（７１６ｇ、４．２８ｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（７Ｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、２２時間にわたり８０℃に加熱した。次にそれを室温に冷却し、プロピオル酸エチル（６６０ｇ、６．７３ｍｏｌ）を加えた。反応物を７．５時間にわたり８０℃に加熱した。それを室温に冷却した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、橙色固体（１．４ｋｇ）を得た。ジフェニルエーテル（７ｋｇ）を加え、反応物を２時間にわたり２００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＰＥ（２１Ｌ）を加えた。濾過後、黒色粗生成物（２ｋｇ）を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ １００％）により精製して、生成物を黄色固体として得た（８５０ｇ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：７．６３（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－４．０２（ｍ，５Ｈ），２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
氷浴で冷却した、エチル２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（３１２ｇ、１．１１ｍｏｌ）のＤＭＦ（５Ｌ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、１．１１Ｌ、１．１１ｍｏｌ）を滴加した。混合物を２時間撹拌した後、ジフェニルアミノオキシホスホネート（２６０ｇ、１．１１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を濾過した。濾液を部分的に濃縮して、ＤＭＦ溶液を得た。ホルムアミジン酢酸塩（１．１６ｋｇ、１１．１ｍｏｌ）及びエタノール（５Ｌ）を加えた。反応物を２日間、Ｎ２雰囲気下にて８５℃に加熱した。反応物を３．５時間にわたり１００℃に加熱した。混合物を濃縮して１ｋｇの粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０～１０％）により精製し、粗生成物を淡黄色蝋状物（２５５ｇ）として得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：２７６．１２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝２７７．１。
５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン
氷浴で冷却した、７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（１００ｇ、０．３６２ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２５Ｌ）中溶液に、ＮＢＳ（７７．３ｇ、０．４３４ｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。水１Ｌを加えて反応物をクエンチした。固体を濾過し、水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。白色固体を減圧下で乾燥させて、白色粉末生成物（９８ｇ、収率７６．２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：３５４．０３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３５５．１３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：１１．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８１－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．６５（ｍ，２Ｈ）。
５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
氷浴で冷却した、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（９７ｇ、１．４ｍｏｌ）のＡＣＮ（１．５Ｌ）中懸濁液に、ＰＯＣｌ３（６４ｇ、０．４２ｍｏｌ）を滴加し、次にＥｔ３Ｎ（１７０ｇ、１．６８ｍｏｌ）及び５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４（３Ｈ）－オン（５０ｇ、０．１４ｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７．０Ｎ、１Ｌ）を加え、反応物を１時間にわたり８０℃に加熱し、次に室温で一晩置いた。それを濾過し、残渣を水及びＮａＯＨ水溶液に懸濁させた。濾過後、薄黄色の固体生成物（１４１ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：３５３．０５；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３５４．２。
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４０ｇ、０．１１ｍｏｌ）と、２－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４８ｇ、０．１２７ｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（３５ｇ、０．３３ｍｏｌ）と、１，４－ジオキサン７００ｍＬ（１０％の水を含有する）との混合物を、一晩１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、残渣をＤＣＭ及びＨ２Ｏ（１Ｌ）で抽出し、乾燥させて、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０～２％）により精製し、黄色固体生成物を得た（４２ｇ、収率８１％）。
ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：４６１．１９；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４６２．１。
４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサノン
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４２ｇ、０．０９１ｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）及びＴＨＦ（８００ｍＬ）中溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（４００ｍＬ）を加えた。反応物を４０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ水溶液で中和した。濃縮後、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体生成物を得た（１４ｇ、収率３６．８％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：４１７．１６；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４１８．３１。
実施例１６３
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
及び
実施例１６４
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
丸底フラスコに、４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサノン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（１８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、及び４Åモレキュラーシーブを加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５６ｍｇ、０．７２ｍｏｌ）を分割して加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。追加のＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１５６ｍｇ、０．７２ｍｏｌ）を分割して加えた。反応物を室温で３．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応物をクエンチした。次に、それを濾過してＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、０～１０％）により精製して、以下を得た：５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（薄黄色固体として）（１０ｍｇ、収率５．５％）、ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：５０１．２７；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５０２．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．５３－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．４４（ｍ，５Ｈ），１．９４－２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５９－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；及び５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４０ｍｇ、収率２２％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．８，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝４７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ）。
実施例１６５
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（トランス）－４－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
及び
実施例１６６
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（シス）－４－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
及び
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（シス）－４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサノン（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に、４Ａモレキュラーシーブを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１．６７ｇ、０．５０ｍｏｌ）を分割して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によって反応物をクエンチした。次に、それを濾過してＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０～５％）により精製し、２つの生成物の混合物を白色固体として得た（３００ｍｇ、収率８３％）。
ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：６０１．３２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝６０２．１。
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（トランス）－４－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
及び
５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（シス）－４－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（４－アミノ－５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後、それを濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを加え、抽出した。有機層を収集し、乾燥させ、濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ、勾配０～１０％）により精製して、以下を得た：５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（トランス）－４－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２５ｍｇ、収率１０％）、ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：５０１．２７；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５０２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．２０－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；及び５－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－７－（（シス）－４－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［５，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、収率６０％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０７－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オン
７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
７－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（０．６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５－テトラメチル－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（０．９ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（０．９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）との１，４ジオキサン（１０％の水を含む）（５０ｍＬ）中混合物。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝２７２．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝２７３．０。
７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（８０ｍｇ、活性炭中１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。次に、濾過し、濾液を濃縮して、生成物を黄色固体として得た（２９０ｍｇ、収率７２％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝２７４．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝２７５．２。
５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（２２６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、生成物を薄黄色固体として得た（２５０ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３５２．０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３５３．１。
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と、（４－フェノキシフェニル）ボロン酸（４１８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）との１，４ジオキサン（１０％の水を含む）（２０ｍＬ）中混合物。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、生成物を黄色固体として得た（１２５ｍｇ、収率４２％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４４２．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４４３．１。
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オン
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）、アセトン（５ｍＬ）、及び６．０Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。次に、ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を薄黄色固体として得た（９５ｍｇ、収率８８％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３９８．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３９９．１。
４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサノン
７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
７－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５－テトラメチル－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（２．４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）とのジオキサン－Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ－５ｍＬ）中混合物を、Ａｒ雰囲気下にて１００℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×４）で抽出した。有機層を濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、生成物を得た（９００ｍｇ、収率３６．７％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝２７２．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝２７２．８。
７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（９００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ／Ｃ（１８０ｍｇ）とのＭｅＯＨ－ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中混合物を、バルーン下で一晩水素化した。反応混合物をセライトに通して濾過し、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で洗浄した。濾液を濃縮して、生成物を薄黄色固体として得た（９００ｍｇ、収率９９％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝２７４．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝２７４．８。
５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（９００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（７００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３で反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物（１．１５ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４５２．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４５２．８。
４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサノン
５－ブロモ－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１．１ｇ、３．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）及びアセトン（２５ｍＬ）中懸濁液に、６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。反応物を５０℃で２時間加熱した。それをＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、生成物を得た（６００ｍｇ、収率６２．６％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３０８．０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３０８．８。
５－ブロモ－７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
及び
５－ブロモ－７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサノン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、１－メチルピペラジン（１３４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と、チタンテトライソプロパノラート（７５８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物を、室温で撹拌した。２時間撹拌した後、ナトリウムトリス（アセトキシ）ボロヒドリド（５６０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で１６時間撹拌してから、ＤＣＭで希釈した。次に、ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。混合物を濾過した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、５－ブロモ－７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンを白色固体として得て（８０ｍｇ、収率３０％）、５－ブロモ－７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンを薄黄色固体として得た（６０ｍｇ、収率２２％）。
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサノン
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサノン
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－５－ブロモピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサノン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、（４－フェノキシフェニル）ボロン酸（８２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とのジオキサン－Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ－１ｍＬ）中混合物を、Ａｒ雰囲気下にて８５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）により精製して、生成物を薄黄色固体として得た（６０ｍｇ、収率７９％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３９８．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３９８．９。
実施例１６７
７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
及び
実施例１６８
７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オン（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、１－メチルピペラジン（１１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）との１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）（ＡｃＯＨ（２滴）を含む）中混合物を、Ｎ２雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を分割して加えた。この混合物を、Ｎ２雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。出発物質が完全に消費されるまで、ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより反応をモニタリングした。次に、それを濾過し、濃縮し、粗製物をフラッシュ（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ １～１０％）により精製して、以下を得た：７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（無色固体として）（２８ｍｇ、収率２６％）、ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４４２．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４４３．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．７Ｈｚ，４Ｈ），６．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．３２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），１．８８（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），１．７５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），１．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ））；及び７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（無色固体として）（２５ｍｇ、収率２３％）、ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４４２．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４４３．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．３３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．１８－２．２８（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．３７－１．５６（ｍ，４Ｈ）。
７－（（トランス）－４－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキサノン（５０ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）と、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２４ｍｏｌ）と、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）中反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ、０．４８ｍｏｌ）を加えた。それを室温で一晩撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチした。次に、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを加え、それを濾過した。濾液をＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、以下を得た：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、収率３６％） ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５８２．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５８３．１；及び（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（シス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（白色固体として）（２１ｍｇ、収率３０％） ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５８２．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５８３．１。
実施例１６９
７－（（トランス）－４－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
７－（（トランス）－４－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（トランス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴加した。反応物を室温で３時間撹拌してから濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（１８ｍｇ、収率９３％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８２．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ７．９４（ｓ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）３．５５－３．６８（ｍ，４Ｈ）３．２９－３．４１（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，１Ｈ）２．１２－２．２９（ｍ，４Ｈ）１．５８－１．７６（ｍ，４Ｈ）１．３０－１．３６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１７０
７－（（シス）－４－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
７－（（シス）－４－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（シス）－４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－７－イル）シクロヘキシル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭで溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液及び水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た（１６ｍｇ、収率８２％）。ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：４８２．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８３．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．１Ｈｚ，４Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，６Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），２．１８（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１９．６Ｈｚ，７Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７１
１－（４－（４－アミノ－７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル））フェニル）－３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）フラン－３－イル）尿素
及び
実施例１７２
１－（４－（４－アミノ－７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）フラン－３－イル）尿素
５－ブロモ－７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン及び５－ブロモ－７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、（４－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）フラン－３－イル）ウレイド）フェニル）ボロン酸（７４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とのジオキサン－Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ－１ｍＬ）中混合物を、不活性雰囲気下にて１００℃で３時間加熱した。反応物を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、以下を得た：１－（４－（４－アミノ－７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）フラン－３－イル）尿素（白色固体として）（５ｍｇ、収率４％） ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：５７１．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５７２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝６５．６Ｈｚ，１０Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，５Ｈ），１．３８（ｓ，１０Ｈ）；及び１－（４－（４－アミノ－７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）フェニル）－３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）フラン－３－イル）尿素（白色固体として）（２１ｍｇ、収率１８％） ＬＣ－ＭＳ：計算精密質量：５７１．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５７２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．７２（ｓ，８Ｈ），２．４０（ｓ，４Ｈ），２．０７（ｓ，２Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）。
８－クロロ－３－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン
及び
８－クロロ－３－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン
Ｎ－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－オキソシクロヘキサンカルボキサミド
４－オキソシクロヘキサンカルボン酸（０．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．７７ｇ、４．６７ｍＬ）及び（３－クロロピラジン－２－イル）メタンアミン（１．７７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌してから、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ１００％）により精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（６８０ｍｇ、収率６５％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝２６７．０８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝２６８．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．６３（ｄ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｔ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔｔ，Ｊ＝３．５９，１０．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．７６，１３．１６Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．８８（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－オキソシクロヘキサンカルボキサミド（２．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）と、１－メチルピペラジン（１．２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０２３ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２９２ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で加えた。反応物を２０℃で３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濃縮後、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～５：１）により精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（１．４ｇ、収率６０％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３５１．１８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３５２．０。
８－クロロ－３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン
Ｎ－（（３－クロロピラジン－２－イル）メチル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＩ（１．３７ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて０℃で滴加した。反応物を還流下で３時間撹拌した。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及び氷で慎重にそれをクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。それを濃縮後、粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、以下を得た：８－クロロ－３－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（２４０ｍｇ、収率１８％） ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３３３．１７；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３３４．１；及び８－クロロ－３－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（３４０ｍｇ、収率２５％） ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３３３．１７；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３３４．１。
実施例１７３
３－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン
１－ブロモ－８－クロロ－３－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン
８－クロロ－３－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１９２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて２０℃で加えた。次に、反応物を３時間還流撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによって検出した。反応物をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した（３００ｍｇ、収率９８％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４１１．０８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４１２．１。
１－ブロモ－３－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン
１－ブロモ－８－クロロ－３－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、密封チューブ内でＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。次に、反応物を１２０℃で４８時間撹拌した。出発物質がほぼ消費されたことをＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによって検出した。それをＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（１００ｍｇ、収率３４％）。
３－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン
１－ブロモ－３－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、４－フェノキシフェニルボロン酸（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（８１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによって検出した。反応物を真空下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）及び分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（２６ｍｇ、収率２２％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８２．２８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８３．３；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：７．７４（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝１１．７９Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝９．８４Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｑ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７４
３－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン
１－ブロモ－８－クロロ－３－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン
８－クロロ－３－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１２８ｍｇ、０７２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて２０℃で加えた。次に、反応物を還流下で３時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによって検出した。反応物をＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した（２４０ｍｇ、収率９８％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４１１．０８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４１２．１。
１－ブロモ－３－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン
１－ブロモ－８－クロロ－３－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、密封チューブ内でＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。次に、反応物を１２０℃で４８時間撹拌した。出発物質がほぼ消費されたことをＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによって検出した。それをＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～１０：１）により精製し、所望の生成物を黄色固体として得た（１６０ｍｇ、収率８０％）。
３－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－１－（４－フェノキシフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン
１－ブロモ－３－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミン（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、４－フェノキシフェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費されたことをＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣによって検出した。反応物を真空下で濃縮し、（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を白色固体として得た（４０ｍｇ、収率４０％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８２．２８；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８３．３；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ：７．７６（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．６０（ｍ，９Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．２９（ｍ，４Ｈ），１．８８－２．０６（ｍ，４Ｈ）。
実施例１７５
１－（４－（８－アミノ－３－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－１－イル）フェニル）－３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）尿素
５－ブロモ－７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）と、（４－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソオキサゾール－３－イル）ウレイド）フェニル）ボロン酸（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（４９ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）とのジオキサン－Ｈ２Ｏ（１０：１、２２ｍＬ）中混合物を、８０℃に加熱した。反応混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物を白色固体として得た（１６ｍｇ、収率１８％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝５７４．３，実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝５７５．３；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：９．８２（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．１０－７．１２（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．０５－３．２５（ｍ，５Ｈ），１．５０－２．２５（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｓ，１２Ｈ）。
実施例１７６
７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
及び
実施例１７７
７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
４－メトキシ－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン
４－メトキシ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（６５０ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）と、１－ブロモ－４－フェノキシベンゼン（１．３ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（１．６６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）と、（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．２４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物を、Ａｒ雰囲気下にて１４０℃で３時間加熱した。室温に冷却して濾過し、濾液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、生成物を得た（７５０ｍｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３１７．１；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３１８．０。
７－ブロモ－４－メトキシ－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン
４－メトキシ－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中混合物に、ＮＢＳ（６７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、生成物（１ｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３９５．０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３９５．９。
７－ブロモ－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール
６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－４－メトキシ－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流した。次に、室温に冷却し、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、濾過した。濾過したケーキを乾燥させて、生成物を薄黄色固体として得た（８５０ｍｇ、収率８８％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３８１．０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３８２．２。
７－ブロモ－４－クロロ－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン
７－ブロモ－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－オール（８５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３中懸濁液を、１００℃で１．５時間撹拌した。次に、室温に冷却して濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮して、生成物を薄黄色固体として得た（９００ｍｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３９９．０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３９９．９。
７－ブロモ－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
７－ブロモ－４－クロロ－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン（９００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中懸濁液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を密封チューブ内にて１３０℃で一晩撹拌した。次に、室温に冷却し、濃縮した。懸濁液を濾過して、生成物を得た（９００ｍｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３８０．０；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３８０．８。
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
７－ブロモ－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）と、４，４，５，５－テトラメチル－２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６ｇ、９．８４ｍｏｌ）と、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（１．０４ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）とのジオキサン－Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ－４ｍＬ）中混合物を、Ａｒ雰囲気下にて１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、１００％）により精製して、生成物を得た（５０ｍｇ、収率６％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４４０．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４４０．９。
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、活性炭中１０％）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。次に、濾過し、濾液を濃縮して、生成物を得た（４０ｍｇ、収率１００％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４４２．２；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４４２．８。
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オン
５－（４－フェノキシフェニル）－７－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中混合物に、ＴＨＦ中の６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌した。次に、室温に冷却し、混合物をＮａＯＨ水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、１００％）により精製し、生成物を得た（１５ｍｇ、収率３０％）。ＬＣＭＳ：計算精密質量＝３９８．１７；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝３９８．９。
７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
及び
７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン
４－（４－アミノ－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－７－イル）シクロヘキサン－１－オン（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）と１－メチルピペラジン（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とのＤＣＥ（５ｍＬ）中混合物に、ＡｃＯＨ（１滴）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、以下の生成物を得た：７－（（トランス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３ｍｇ、収率１６％） ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８２．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８３．３；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，６．１Ｈｚ，５Ｈ），４．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．０３（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ），２．５３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，４Ｈ），１．６０－１．７１（ｍ，６Ｈ）；及び７－（（シス）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－５－（４－フェノキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２ｍｇ、収率１１％） ＬＣＭＳ：計算精密質量＝４８２．３；実測値［Ｍ＋Ｈ］＋（ＥＳＩ）＝４８３．３；１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，４Ｈ），４．８２－５．０１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．５４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．０３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＣＫキナーゼアッセイ：キナーゼ反応緩衝液（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、１ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭバナジン酸ナトリウム）中のＨＣＫキナーゼ反応物（昆虫発現系から精製した４ｎＭのＮ末端ＧＳＴタグ付きＨＣＫ（７５－５２６）を含有する）（１０μＬ）、５μＭの対照ＡＭＣ基質、２μＭのＳｒｃファミリーキナーゼＲ１１０基質、及び５０μＭのＡＴＰ、ならびに１μＭから１：３で段階希釈した試験化合物を、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号４５１４）中にて室温（２２～２５℃）で６０分間インキュベートした。次に、ＰｒｏＦｌｕｏｒ Ｓｒｃ－Ｆａｍｉｌｙ Ｋｉｎａｓｅ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｖ１２７１）の手順に従った。反応物に５μＬのプロテアーゼ溶液を加え、混合物を室温（２２～２５℃）で６０分間インキュベートした後、５μＬの安定化溶液を加えた。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で蛍光シグナルを読み取った。次に、４８５ｎｍの励起波長及び５３０ｎｍの発光波長でＲ１１０を読み取った。３５５ｎｍの励起波長及び４６０ｎｍの発光波長でＡＭＣシグナルを読み取った。
ｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝安定性の評価
イヌ肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）をＣｏｒｎｉｎｇから購入した。試験化合物用のストック溶液を、ＤＭＳＯ中、１０ｍＭで調製した。ストック溶液のアリコートをアセトニトリルで０．５ｍＭに希釈し、次に肝ミクロソーム／緩衝液を加えて１．５μＭまで更に希釈した。１．５μＭ溶液のアリコート３０μＬを、６ｍＭ ＮＡＤＰＨ １５μＬと混合した。ＮＡＤＰＨの最終濃度は２ｍＭであり、これを３７℃に予熱した。試験化合物及びケタンセリンの最終濃度は１μＭであった。実験期間中、プレートを３７℃の水浴中に保持した。各時点（０、５、１５、３０、４５分）で、アセトニトリル１３５μＬを対応するウェルに加えた。最終時点をアセトニトリルでクエンチした後、アッセイプレートを１０分間（６００ｒｐｍ／分）振盪させ（ＩＫＡ、ＭＴＳ２／４）、次に５，５９４ｇで１５分間遠心分離した（Ｔｈｅｒｍｏ Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ×３Ｒ）。上清のアリコートを採取し、蒸留水に１：１で希釈して、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。５、１５、３０、４５分での化合物の内部標準に対するピーク面積応答比（ＰＡＲＲ）を時間０でのＰＡＲＲと比較して、各時点で残存している試験化合物のパーセントを求めた。半減期は、Ｅｘｃｅｌソフトウェアを使用し、単相指数関数的減衰式にフィッティングさせて算出した。
ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態の評価
体重約８．００～１０．００ｋｇの雄非ナイーブビーグル犬合計６匹（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．ＬＴＤ）に、１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇで静脈内注射（ｉｖ）または強制経口投与（ｐｏ）により投与した。ＩＶ及びＰＯのビヒクルは、それぞれ１００％生理食塩水及び１００％（水中０．５％ＭＣ）である。ＩＶ投与は橈側皮静脈注射により行い、ＰＯは強制投与により行った。動物を手で拘束し、各時点あたり約０．５ｍＬの血液を、橈側皮静脈から予冷したＫ２ＥＤＴＡチューブへと収集した。血液試料を濡れた氷の上に置き、４℃（２０００ｇ、５分）で遠心分離して、試料収集から１５分以内に血漿を得た。ＵＰＬＣ／ＭＳ－ＭＳにより血漿試料を分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．４を使用したノンコンパートメントモデルによってＰＫパラメータを推定した。
イヌＬＭにおけるＨＣＫに対する阻害活性及び循環半減期（ｔ１／２）について、以下の化合物を評価した。化合物は上記の通り合成した。
上記のデータ表に示されているように、実施例１２７、１０３、１６５、１６３、１９、及び２１の化合物は、実施例１の化合物よりも高いｔ１／２を有していた。実施例１の化合物の半減期は１１分であったが、実施例１９の化合物では、ピペラジニル－メチル基を１位置移動させると、驚くべきことにｔ１／２が８４分に増加した。実施例２１の化合物では、実施例１９のピロール環をピラゾール環に置き換えると、ｔ１／２が１２８分に更に増加した。あるいは、実施例１の化合物のピロール環をピラゾール環に置き換え、オルトフッ素置換基を追加すると、実施例１０３の化合物では、ｔ１／２が５８分に増加した。実施例１２７の化合物では、実施例１０３の化合物のピペラジニル－メチル基を１位置移動させると、ｔ１／２が１１８分に更に増加した。実施例１２７の化合物のピラゾール環をイミダゾールに置き換えると、実施例１６５の化合物で、最高のｔ１／２である１６７分が観察された。実施例１６３の化合物では、実施例１６５の化合物のピペラジニル－メチル基を末端ピペラジニル窒素に戻すと、ｔ１／２は１０８分へとわずかに減少した。実施例１０３、１２７、及び１６３の長いｔ１／２を、ｉｎ ｖｉｖｏでの血漿クリアランスの低下及びバイオアベイラビリティの上昇によって確認した。
更に、試験化合物はまた、効力に対する置換の驚くべき効果を示した。例えば、実施例１２７及び２１の化合物は、フッ素基のみが異なるが、実施例１２７の化合物は、驚くべきことに、１桁近く高い効力を示す。別の例として、実施例１２７及び１７の化合物は、メチル基の立体化学のみが異なるが、実施例１２７の化合物は、３倍近く高い効力を示す。
本発明は、以下の実施形態を包含する。
（実施形態１）
式（Ｉ）：
の化合物［式中、
各Ｑ、Ｙ、及びＺは、Ｎ及びＣから独立して選択され、Ｘは、ＮまたはＣ－Ｒ ａ であり（但し、Ｑ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも１つがＮであり、
破線の結合はそれぞれ、それらが形成する２つの環（ｂｉｃｙｃｌｅ）がヘテロアリールであるように、独立して単結合または二重結合であるものとする）；
Ｒ １ は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アシルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択され；
ａ）ＷはＮであり、Ｒ ２ は存在せず、Ａ １ 及びＡ ２ はそれぞれＣＨ ２ であるか；
ｂ）ＷはＣであり、Ｒ ２ はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、及びアミノから選択され、Ａ １ 及びＡ ２ はＣＨ ２ 及びＯから各々独立して選択されるか；または
ｃ）ＷはＣであり、Ｒ １ 及びＲ ２ は一緒になって＝ＣＨ ２ －アミド、シクロアルキル、及びヘテロシクリルを形成し、Ａ １ 及びＡ ２ はＣＨ ２ 及びＯから各々独立して選択されるか、
のいずれかであり；
Ｒ ａ は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、及びアルキルから選択され；
Ｒ ９ は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、及びアミノから選択され；
Ｒ １０ は、Ｈまたはアルコキシであり；
Ｒ １１ は、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、ウレイド、または－Ｃ（Ｏ）－アリールであり；
Ｒ １２ は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びアシルオキシから選択される
（但し、式（Ｉ）の化合物は
ではないものとし；
ＷがＣであり、Ｒ ２ 、Ｒ ９ 、及びＲ １２ がそれぞれ水素であり、Ｒ １１ が非置換フェニルオキシである場合、
Ｒ １ は、－ＮＨＣＨ ２ ＯＨ、－ＮＨＣＨ ２ ＣＯＯＨ、－ＮＨＣＨ ２ ＣＯＮＨ ２ 、－ＮＨＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨ ２ 、－ＮＨ（ＣＨ ２ ） ２ Ｎ（Ｍｅ） ２ 、－ＮＨＣＨ ２ －ピリジニル、－ＮＨＣＯ－ピリジル、－Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、－ＮＨ－テトラヒドロピラン、－ＮＨＣＨ ２ ピロリジニル、－ＮＨ（ＣＨ ２ ） ３ イミダゾリル、－ＮＨピロリジノニル、
ではなく
（式中、Ｒ １３ は、Ｈ、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、及び－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ から選択される）；
ＷがＮであり、Ｒ ９ 及びＲ １２ がそれぞれ水素であり、Ｒ １１ が非置換フェニルオキシである場合、Ｒ １ はピペリジニルではない）］。
（実施形態２）
構造：
を有し、式中、Ｒ ２ がＨである、実施形態１の化合物。
（実施形態３）
構造：
を有し、式中、Ｒ ２ がＨである、実施形態１の化合物。
（実施形態４）
構造：
を有し、式中、Ｒ ２ がＨである、実施形態１の化合物。
（実施形態５）
構造：
を有し、式中、Ｒ ２ がＨである、実施形態１の化合物。
（実施形態６）
Ｒ １ が、
であり、
Ｖが、ＮまたはＣＨであり；
Ｔが、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ ３ が、アルキルであり；
Ｒ ４ が、Ｈまたはアルキルである、
実施形態１～５のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態７）
Ｒ １ が、
であり、
Ｖが、ＮまたはＣＨであり；
Ｔが、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ ３ が、アルキルであり；
Ｒ ４ が、Ｈまたはアルキルである、
実施形態１～５のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態８）
ＱがＣであり、ＸがＣ－Ｒ ａ であり、Ｒ ａ がＨであり、ＹがＮであり、ＺがＣであるか；
ＱがＣであり、ＸがＣ－Ｒ ａ であり、Ｒ ａ がハロであり、ＹがＮであり、ＺがＣであるか；
ＱがＣであり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、ＺがＮであるか；
ＱがＣであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、ＺがＣであるか；
ＱがＮであり、ＸがＣ－Ｒ ａ であり、Ｒ ａ がＨであり、ＹがＣであり、ＺがＣであるか；
ＱがＣであり、ＸがＣ－Ｒ ａ であり、Ｒ ａ がＨであり、ＹがＣであり、ＺがＮであるか；または
ＱがＣであり、ＸがＣ－Ｒ ａ であり、Ｒ ａ がＨであり、ＹがＮであり、ＺがＣである、 実施形態１～７のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態９）
ＱがＣであり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、ＺがＮであるか；
ＱがＣであり、ＸがＣ－Ｒ ａ であり、Ｒ ａ がＨであり、ＹがＮであり、ＺがＣであるか；または
ＱがＣであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、ＺがＣである、
実施形態１～８のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態１０）
Ａ １ 及びＡ ２ が、両方ともＣＨ ２ である、実施形態１～９のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態１１）
Ａ １ 及びＡ ２ が、両方ともＯである、実施形態１～９のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態１２）
ＷがＮであり、Ｒ ２ が存在しない、実施形態１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態１３）
ＷがＣである、実施形態１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態１４）
Ｒ ２ が、Ｈ、ヒドロキシ、及びアミノから選択される、実施形態１３に記載の化合物。
（実施形態１５）
Ｒ １ が、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、及びヘテロアリールから選択される、実施形態１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態１６）
Ｒ １ が、６員のヘテロシクリルである、実施形態１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態１７）
前記６員のヘテロシクリルが、２個の窒素環原子を含む、実施形態１６に記載の化合物。
（実施形態１８）
Ｒ １ が、１，４－ピペラジニル環である、実施形態１７に記載の化合物。
（実施形態１９）
Ｒ １ が、
から選択され；
Ｖが、ＮまたはＣＨであり；
ＴがＮであり、Ｒ ４ ’が存在しないか、またはＴがＣであるかのいずれかであり；
Ｊが、スルホニル、Ｃ（Ｈ）スルホンアミド、及び＞Ｐ（＝Ｏ）－アルキルから選択され；
Ｒ ３ が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ ３ ’が、Ｈまたはアルキルであるか、または
Ｒ ３ 及びＲ ３ ’が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
Ｒ ４ が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、及びアミドから選択され；
Ｒ ４ ’が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ ５ が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ ６ 及びＲ ６ ’が、それぞれＨであり；
Ｒ ６ 及びＲ ６ ’が、それらが結合している炭素原子と一緒になってオキソを形成し；
Ｒ ７ が、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ ８ が、Ｈ、ヒドロキシ、アシルオキシ、またはアミノである、
実施形態１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態２０）
Ｒ １ が、
である、実施形態１９に記載の化合物。
（実施形態２１）
ＶがＮである、実施形態２０に記載の化合物。
（実施形態２２）
ＶがＣＨである、実施形態２０に記載の化合物。
（実施形態２３）
ＴがＮである、実施形態２０～２２のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態２４）
ＴがＣである、実施形態２０～２２のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態２５）
ＷがＣであり、
Ｒ ２ がＨであり、
ＶがＣＨであり、
ＴがＮである、
実施形態１９または２０に記載の化合物。
（実施形態２６）
ＷがＣであり、
Ｒ ２ がＨであり、
ＶがＮであり、
ＴがＣである、
実施形態１９または２０に記載の化合物。
（実施形態２７）
ＷがＣであり、
Ｒ ２ がＨであり、
ＶがＮであり、
ＴがＮである、
実施形態１９または２０に記載の化合物。
（実施形態２８）
ＷがＮであり、
Ｒ ２ が存在せず、
ＶがＣＨであり、
ＴがＮである、
実施形態１９または２０に記載の化合物。
（実施形態２９）
Ｒ ３ が、Ｈ、アルキル、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルから選択される、実施形態１９～２８のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態３０）
Ｒ ３ が、Ｈである、実施形態１９～２９のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態３１）
Ｒ ３ が、アルキルである、実施形態１９～２９のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態３２）
Ｒ ３ が、メチルである、実施形態３１に記載の化合物。
（実施形態３３）
各Ｒ ４ が、Ｈ、アルキル、アミノ、及びアミドから独立して選択される、実施形態１９～３２のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態３４）
Ｒ ４ が、Ｈである、実施形態１９～３３のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態３５）
Ｒ ４ が、アルキルである、実施形態１９～３３のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態３６）
Ｒ ４ が、メチルである、実施形態３５に記載の化合物。
（実施形態３７）
Ｒ ５ が、Ｈである、実施形態１９～３６のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態３８）
Ｒ ９ が、Ｈまたはハロである、実施形態１９～３７のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態３９）
Ｒ ９ が、Ｈである、実施形態１９～３８のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態４０）
Ｒ ９ が、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、及びアミノから選択される、実施形態１９～３７のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態４１）
Ｒ ９ が、ハロである、実施形態１９～３８のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態４２）
Ｒ ９ が、Ｆである、実施形態１９～３８のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態４３）
Ｒ １２ が、Ｈまたはハロである、実施形態１９～４２のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態４４）
Ｒ １１ が、アミド、
から選択され；
Ｂが、－Ｏ－、ＣＨ ２ 、ＣＨＯＨ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ １～６ アルキル）、及びカルボニルから選択され；
Ｋ １ 及びＫ ２ が、Ｎ及びＣＲ １３ から独立して選択され；
Ｄが、－ＣＨ ２ －Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｎ（Ｃ １～６ アルキル）－Ｃ（Ｏ）、及び－ＣＨ ２ Ｓ（Ｏ） ２ から選択され；
Ｒ １３ が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、及びアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ １４ が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、及びアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ １５ が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アミド、及びアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ １６ が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、及びアルコキシカルボニルから選択される、
実施形態１９～４３のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態４５）
Ｂが、－Ｏ－である、実施形態４４に記載の化合物。
（実施形態４６）
Ｋ １ が、ＣＲ １３ である、実施形態４４または４５に記載の化合物。
（実施形態４７）
Ｒ １３ が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、及びアルキルから選択される、実施形態４４～４６のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態４８）
Ｒ １３ が、ＨまたはＦである、実施形態４４～４６のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態４９）
Ｒ １４ が、Ｈまたはアルキルである、実施形態４４～４８のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態５０）
Ｒ １５ が、Ｈまたはハロである、実施形態４４～４９のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態５１）
Ｄが、－ＮＨＣ（Ｏ）－である、実施形態４４～５０のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態５２）
Ｒ １６ が、Ｈまたはアルキルである、実施形態４４～５１のいずれか１項に記載の化合物。
（実施形態５３）
Ｒ １１ が、
であり；
ＢがＯであり；
Ｋ １ 及びＫ ２ が、それぞれＣＨであり；
Ｒ １４ が、Ｈであり；
Ｒ １５ が、Ｈである、
実施形態４４に記載の化合物。
（実施形態５４）
Ｒ １１ が、
であり；
Ｋ １ 及びＫ ２ が、それぞれＮであり；
Ｒ １４ 及びＲ １５ が、それぞれＨである、
実施形態４４に記載の化合物。
（実施形態５５）
Ｒ １１ が、
であり；
Ｄが、ＮＨであり；
Ｒ １６ が、アルキルである、
実施形態４４に記載の化合物。
（実施形態５６）
細胞中のＨＣＫ及びＢＣＬ－２を同時阻害する方法であって、実施形態１～５５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及びＢＣＬ－２阻害剤に前記細胞を接触させることを含む、前記方法。
（実施形態５７）
ＦＬＴ３－ＩＴＤ変異を有する細胞を死滅させる方法であって、実施形態１～５５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及びＢＣＬ－２阻害剤に前記細胞を接触させることを含む、前記方法。
（実施形態５８）
前記式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＫ阻害剤である、実施形態５６または５７に記載の方法。
（実施形態５９）
ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤に前記細胞を接触させることを更に含む、実施形態５６～５８のいずれか１項に記載の方法。
（実施形態６０）
前記ＨＣＫ阻害剤が、ＨＣＫ／ＦＬＴ３－ＩＴＤ二重阻害剤である、実施形態５８に記載の方法。
（実施形態６１）
急性骨髄性白血病を処置する方法であって、実施形態１～５５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物及びＢＣＬ－２阻害剤を対象に併用投与することを含む、前記方法。
（実施形態６２）
前記対象が、ＦＬＴ３－ＩＴＤ＋急性骨髄性白血病を有する、実施形態６１に記載の方法。
（実施形態６３）
前記対象が、ＤＮＭＴ３Ａ、ＩＤＨ２、ＩＤＨ１、ＮＰＭ１、ＴＥＴ２、ＣＥＢＰＡ、ＡＳＸＬ１、ＥＺＨ２、ＳＥＴＢＰ１、ＳＭＣ３、ＫＩＴ、ＮＲＡＳ、及びＷＴ１から選択される遺伝子に１つ以上の変異を有する細胞を特徴とする悪性造血及び／または非悪性多系統造血を有する、実施形態６１または６２に記載の方法。
（実施形態６４）
前記式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＫ阻害剤である、実施形態６１～６３のいずれか１項に記載の方法。
（実施形態６５）
ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤を併用投与することを更に含む、実施形態６１～６４のいずれか１項に記載の方法。
（実施形態６６）
前記ＨＣＫ阻害剤が、ＨＣＫ／ＦＬＴ３－ＩＴＤ二重阻害剤である、実施形態６４に記載の方法。
（実施形態６７）
前記ＨＣＫ阻害剤、前記ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、及び前記ＢＣＬ－２阻害剤が、別個の単位剤形で同時にまたは連続して投与される、実施形態６５または６６に記載の方法。
（実施形態６８）
ＨＣＫ阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、及び薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルを含む単一単位剤形を投与することを含む、実施形態６４に記載の方法。
（実施形態６９）
前記単一単位剤形が、ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤を更に含むか、または前記ＨＣＫ阻害剤が、ＨＣＫ／ＦＬＴ３－ＩＴＤ二重阻害剤である、実施形態６８に記載の方法。
（実施形態７０）
前記ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤が、ＡＣ２２０、ソラフェニブ、ＰＫＣ４１２、ＣＥＰ－７０１、ＵＮＣ２０２５、ＭＬＮ５１８、ＫＷ－２４４９、及びＡＭＧ－９２５、スニチニブ、ＳＵ５６１４、ＡＣ２２０６、クレノラニブ、及びＰＬＸ３３９７から選択される、実施形態５９、６５、６７、及び６９のいずれか１項に記載の方法。
（実施形態７１）
前記ＢＣＬ－２阻害剤が、ＡＴ－１０１、ＴＷ－３７、ＴＭ－１２０６、ゴシポール酸（ｇｏｓｓｙｐｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ゴシポロン酸（ｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アポゴシポール、アポゴシポロン、Ａ３８５３５８、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－２６３、ＡＢＴ－１９９、ＷＥＨＩ－５３９、ＢＸＩ－６１、ＢＸＩ－７２、オバトクラックス、ＪＹ－１－１０６、及びＳＡＨＢペプチドから選択される、先行実施形態のいずれか１項に記載の方法。
（実施形態７２）
前記ＢＣＬ－２阻害剤が、ゴシポール、オバトクラックス、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－１９９、及びＡＢＴ－２６３から選択される、実施形態７１に記載の方法。
（実施形態７３）
前記ＢＣＬ－２阻害剤が、ＡＢＴ－１９９である、実施形態７２に記載の方法。
（実施形態７４）
前記ＨＣＫ阻害剤が
であり、前記ＢＣＬ－２阻害剤がＡＢＴ－１９９である、実施形態７３に記載の方法。
（実施形態７５）
前記ＨＣＫ阻害剤が
であり、前記ＢＣＬ－２阻害剤がＡＢＴ－１９９である、実施形態７３に記載の方法。
（実施形態７６）
前記ＨＣＫ阻害剤が
であり、前記ＢＣＬ－２阻害剤がＡＢＴ－１９９である、実施形態７３に記載の方法。
（実施形態７７）
前記ＨＣＫ阻害剤が
であり、前記ＢＣＬ－２阻害剤がＡＢＴ－１９９である、実施形態７３に記載の方法。
（実施形態７８）
前記ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤がＡＣ２２０であり、前記ＢＣＬ－２阻害剤がＡＢＴ－１９９である、実施形態７３に記載の方法。
（実施形態７９）
前記ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤がＳＵ５６１４であり、前記ＢＣＬ－２阻害剤がＡＢＴ－７３７である、実施形態７２に記載の方法。
（実施形態８０）
前記ＨＣＫ阻害剤、及び／またはＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、及び／または前記ＢＣＬ－２阻害剤が、それぞれ薬学的に許容される塩として存在する、先行実施形態のいずれか１項に記載の方法。
（実施形態８１）
前記ＨＣＫ阻害剤、及び／またはＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、及び／または前記ＢＣＬ－２阻害剤が、それぞれ薬学的に許容される組成物中に存在する、先行実施形態のいずれか１項に記載の方法。
（実施形態８２）
前記ＨＣＫ阻害剤、及び／またはＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、及び／または前記ＢＣＬ－２阻害剤が、デキサメタゾンと併用投与される、先行実施形態のいずれか１項に記載の方法。
（実施形態８３）
前記ＨＣＫ阻害剤、及び／またはＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、及び／または前記ＢＣＬ－２阻害剤が、抗アポトーシス剤と併用投与される、先行実施形態のいずれか１項に記載の方法。
（実施形態８４）
前記抗アポトーシス剤が、トレチノイン、ＧＧＴＩ ２９８ ＴＦＡ塩、ＢＴＳＡ１、ＡＴ４０６、ＳＭ－４０６、エレスクロモル、ＳＴＡ－４７８３、ガネテスピブ、ＳＴＡ－９０９０、ＮＱＤＩ－１、またはゾレドロン酸である、実施形態８３に記載の方法。
（実施形態８５）
前記ＨＣＫ阻害剤、及び／またはＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、及び／または前記ＢＣＬ－２阻害剤が、Ｍｃｌ－１阻害剤と併用投与される、先行実施形態のいずれか１項に記載の方法。
（実施形態８６）
前記Ｍｃｌ－１阻害剤が、
である、実施形態８５に記載の方法。
（実施形態８７）
前記ＨＣＫ阻害剤、及び／またはＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、及び／または前記ＢＣＬ－２阻害剤が、ＩＡＰアンタゴニストと併用投与される、先行実施形態のいずれか１項に記載の方法。
（実施形態８８）
前記ＩＡＰアンタゴニストが、
ＡＴ－４０６／Ｄｅｂｉｏ１１４３、ＧＤＣ－０９１７／ＣＵＤＣ－４２７、ＬＣＬ１６１、及びＴＬ－３２７１１である、実施形態８７に記載の方法。
（実施形態８９）
前記ＨＣＫ阻害剤、及び／またはＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、及び／または前記ＢＣＬ－２阻害剤が、細胞周期阻害剤と併用投与される、先行実施形態のいずれか１項に記載の方法。
（実施形態９０）
前記細胞周期阻害剤が、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、フラボピリドール、ＡＴ９２８３、アリセルチブ、及びＭＫ－１７７５から選択される、実施形態８９に記載の方法。

Claims (23)

  1. 式（Ｉ）：
    の化合物または薬学的に許容されるその塩
    ［式中、
    各Ｑ、Ｙ、及びＺは、Ｎ及びＣから独立して選択され、Ｘは、ＮまたはＣ－Ｒａであり
    （但し、Ｑ、Ｘ、Ｙ、及びＺのうちの少なくとも１つがＮであり、
    破線の結合はそれぞれ、それらが形成する２つの環（ｂｉｃｙｃｌｅ）がヘテロアリールであるように、独立して単結合または二重結合であるものとする）；
    Ｒ１は、
    であり；
    Ｖが、ＮまたはＣＨであり；
    ＴがＮであり、Ｒ ４ 'が存在しないか、またはＴがＣであるかのいずれかであり；
    Ｒ ３ が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、カルボキシ、及びアルコキシカルボニルから選択され；
    Ｒ ３ 'が、Ｈまたはアルキルであるか、または
    Ｒ ３ 及びＲ ３ 'が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキルを形成し；
    Ｒ ４ が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、及びアミドから選択され；
    Ｒ ４ 'が、Ｈまたはアルキルであり；
    Ｒ ５ が、Ｈまたはアルキルであり；
    ａ）ＷはＮであり、Ｒ２は存在せず、Ａ１及びＡ２はそれぞれＣＨ２であるか；または
    ｂ）ＷはＣであり、Ｒ２はＨ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、及びアミノから選択され、Ａ１及びＡ２はＣＨ２及びＯから各々独立して選択されるか；
    のいずれかであり；
    Ｒａは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、及びアルキルから選択され；
    Ｒ９は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、及びアミノから選択され；
    Ｒ１０は、Ｈまたはアルコキシであり；
    Ｒ１１は、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、アルコキシカルボニル、ウレイド、または－Ｃ（Ｏ）－アリールであり；
    Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、及びアシルオキシから選択される
    （但し、Ｒ ３ が、アルキルであるか、またはＲ ９ がハロであるかのいずれかである）］。
  2. 構造：

    を有し、式中、Ｒ２がＨである、請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. ＱがＣであり、ＸがＮであり、ＹがＣであり、ＺがＮであるか；
    ＱがＣであり、ＸがＣ－Ｒ ａ であり、Ｒ ａ がＨであり、ＹがＮであり、ＺがＣであるか；または
    ＱがＣであり、ＸがＮであり、ＹがＮであり、ＺがＣである、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ａ１及びＡ２が、両方ともＣＨ２である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. ＷがＣであり、
    Ｒ２がＨであり、
    ＶがＮであり、
    ＴがＮである、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ３が、メチルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ４が、Ｈまたはメチルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. Ｒ９が、ＨまたはＦである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. Ｒ １２ が、Ｈまたはハロである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. Ｒ１１が、
    から選択され；
    Ｂが、－Ｏ－、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）、及びカルボニルから選択され；
    Ｋ１及びＫ２が、Ｎ及びＣＲ１３から独立して選択され；
    Ｄが、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、Ｎ（Ｃ１～６アルキル）－Ｃ（Ｏ）、及び－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２から選択され；
    Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、及びアルコキシカルボニルから選択され；
    Ｒ１４が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、及びアルコキシカルボニルから選択され；
    Ｒ１５が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、及びアルコキシカルボニルから選択され；
    Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、アミド、及びアルコキシカルボニルから選択される、
    請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. Ｒ１１が、
    であり；
    ＢがＯであり；
    Ｋ１及びＫ２が、それぞれＣＨであり；
    Ｒ１４が、Ｈであり；
    Ｒ１５が、Ｈである、
    請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  12. Ｒ ９ が、ハロである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  13. Ｒ ９ が、Ｆである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  14. 以下：
    または薬学的に許容されるそれらの塩から選択される化合物。
  15. 細胞中のＨＣＫ及びＢＣＬ－２を同時阻害するまたはＦＬＴ３－ＩＴＤ変異を有する細胞を死滅させるｉｎ ｖｉｔｒｏの方法であって、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩及びＢＣＬ－２阻害剤に前記細胞を接触させることを含む、前記方法。
  16. ＢＣＬ－２阻害剤を併用して急性骨髄性白血病を処置するための医薬の製造における請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
  17. 前記急性骨髄性白血病が、ＦＬＴ３－ＩＴＤ＋急性骨髄性白血病である、請求項１６に記載の使用。
  18. 前記医薬が、ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤を併用投与するためのものである、請求項１７に記載の使用。
  19. 前記ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤が、ＡＣ２２０、ソラフェニブ、ＰＫＣ４１２、ＣＥＰ－７０１、ＵＮＣ２０２５、ＭＬＮ５１８、ＫＷ－２４４９、及びＡＭＧ－９２５、スニチニブ、ＳＵ５６１４、ＡＣ２２０６、クレノラニブ、及びＰＬＸ３３９７から選択される、請求項１８に記載の使用。
  20. 前記ＢＣＬ－２阻害剤が、ＡＴ－１０１、ＴＷ－３７、ＴＭ－１２０６、ゴシポール、ゴシポール酸（ｇｏｓｓｙｐｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ゴシポロン酸（ｇｏｓｓｙｐｏｌｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アポゴシポール、アポゴシポロン、Ａ３８５３５８、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－２６３、ＡＢＴ－１９９、ＷＥＨＩ－５３９、ＢＸＩ－６１、ＢＸＩ－７２、オバトクラックス、ＪＹ－１－１０６、及びＳＡＨＢペプチドから選択される、請求項１６～１９のいずれか１項に記載の使用。
  21. 前記化合物が
    であり、前記ＢＣＬ－２阻害剤がＡＢＴ－１９９である、請求項２０に記載の使用。
  22. 前記医薬が、デキサメタゾン、抗アポトーシス剤、Ｍｃｌ－１阻害剤、ＩＡＰアンタゴニスト、または細胞周期阻害剤と併用投与されるためのものである、請求項１６～２１のいずれか１項に記載の使用。
  23. 前記抗アポトーシス剤が、トレチノイン、ＧＧＴＩ ２９８ ＴＦＡ塩、ＢＴＳＡ１、ＡＴ４０６、ＳＭ－４０６、エレスクロモル、ＳＴＡ－４７８３、ガネテスピブ、ＳＴＡ－９０９０、ＮＱＤＩ－１、またはゾレドロン酸である、及び／または
    前記Ｍｃｌ－１阻害剤が、
    である、及び／または
    前記ＩＡＰアンタゴニストが、
    ＡＴ－４０６／Ｄｅｂｉｏ１１４３、ＧＤＣ－０９１７／ＣＵＤＣ－４２７、ＬＣＬ１６１、及びＴＬ－３２７１１である、及び／または
    前記細胞周期阻害剤が、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、フラボピリドール、ＡＴ９２８３、アリセルチブ、またはＭＫ－１７７５である、
    請求項２２に記載の使用。
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