JP7745086B2 - ＡＲＮｉとカルシウムイオンアンタゴニストとの医薬組成物および応用 - Google Patents

ＡＲＮｉとカルシウムイオンアンタゴニストとの医薬組成物および応用

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Description

本発明は、医薬組成物の技術分野に属し、ＡＲＮｉとカルシウムイオンアンタゴニストとの医薬組成物および応用に関する。
ＷＯ２００７０５６５４６Ａ１には、バルサルタン（Ｖａｌｓａｒｔａｎ）－サクビトリル（Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ、ＡＨＵ３７７）のナトリウム塩複合体（ＬＣＺ６９６）およびその製造方法が開示されており、当該バルサルタン－サクビトリルのナトリウム塩複合体は、２０１７年に中国で製造販売承認を取得し、製品名：エンレスト（登録商標）（海外販売の製品名はＥＮＴＲＥＳＴＯ（登録商標）であり、２０１５年）、心不全に用いられている。その分子構造単位は以下の通りである。
また、ＷＯ２０１７１２５０３１Ａ１には、アンギオテンシン受容体アンタゴニスト代謝生成物（ＥＸＰ３１７４）とＮＥＰ阻害剤（Ｓａｃｕｂｉｔｒｉｌ）との一連の複合体が開示されており、その分子構造単位は以下の通りである。
アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）は、カルシウムイオンアンタゴニストであり、末梢動脈血管平滑筋に直接作用し、末梢血管抵抗を低下させることにより、血圧を低下させる。その存在する形態は、ラセミ体のアムロジピン、左旋性のアムロジピン、右旋性のアムロジピン、あるいは、左旋性のアムロジピンと右旋性のアムロジピンとの任意の比率の混合物を含み、且つ、アムロジピンは、ベンゼンスルホン酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピンなどを含む塩として存在することができる。
従来技術であるＨｓｉｕ－ｌｉｎｇ Ｈｓｉａｏ、ＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉＣｄｒｕｇ－ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏＮａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｂｅｔｗｅｅＮＬＣＺ６９６、ａＮａｎｇｉｏｔｅｎｓｉＮｒｅｃｅｐｔｏｒ ｎｅｐｒｉｌｙｓｉＮｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、ａｎｄ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ、ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ、ｏｒ ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｉＮＤｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２０１５．０２．１１、ｄｏｉ：１０．１００２／ｃｐｄｄ．１８３には、ＬＣＺ６９６とアムロジピンとを組み合わせて用いられるＰＫデータが開示されており、結果としては、ＬＣＺ６９６とアムロジピンとの組み合わせは、ＬＣＺ６９６単独に対して、バルサルタンの暴露量は増加していないことを見出した。
従来技術の問題点に鑑み、本発明は、ＡＲＮｉおよびカルシウムイオンアンタゴニストからなり、ＡＲＮｉの構造単位は（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・１．５Ｃａ・ｎＨ２Ｏであり、ｎ＝１～３であり、
ＡＲＮｉの構造式は、
であることを特徴とする、医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明の好ましい技術案として、ｎは、１、１．５、２、２．５および３から選択される。
本発明の好ましい技術案として、ＡＲＮｉは、ＷＯ２０１７１２５０３１Ａ１およびＷＯ２０２１１４３８９８Ａ１の製造方法によって得ることができ、関連製造方法および得られた物質が本特許に援用され、具体的には、ＡＲＮｉは、
または
から選択されるものであることが好ましい。
本発明の好ましい技術案として、前記カルシウムイオンアンタゴニストは、アムロジピンから選択されるものである。
本発明の好ましい技術案として、前記ＡＲＮｉ（遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７換算量として）とアムロジピン（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌ換算量として）との質量比は、２４０：１．２５～２０である。
本発明の好ましい技術案として、前記ＡＲＮｉ（遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７換算量として）とアムロジピン（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌ換算量として）との質量比は、２４０：１．２５、２４０：２．５、２４０：５、２４０：７．５、または、２４０：１０であり、好ましくは２４０：５である。
本発明の好ましい技術案として、前記医薬組成物におけるＡＲＮｉ（遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７換算量として）の用量は６０～４８０ｍｇから選択される。
本発明の好ましい技術案として、前記ＡＲＮｉ（遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７換算量として）の用量は６０、１２０、２４０、３００、３６０、４２０および４８０ｍｇから選択される。
本発明の好ましい技術案として、前記医薬組成物におけるアムロジピン（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌ換算量として）の用量は２．５～１０ｍｇから選択される。
本発明の好ましい技術案として、前記アムロジピン（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌ換算量として）の用量は２．５、５、７．５および１０ｍｇから選択される。
本発明の好ましい技術案として、前記医薬組成物は、ＡＲＮｉおよびカルシウムイオンアンタゴニストからなり、ここで、前記医薬組成物は、
ＡＲＮｉ（遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７換算量として）１２０ｍｇおよびアムロジピン（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌ換算量として）２．５ｍｇを含むか、
ＡＲＮｉ（遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７換算量として）２４０ｍｇおよびアムロジピン（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌ換算量として）５ｍｇを含むか、
ＡＲＮｉ（遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７換算量として）３６０ｍｇおよびアムロジピン（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌ換算量として）７．５ｍｇを含むか、あるいは
ＡＲＮｉ（遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７換算量として）４８０ｍｇおよびアムロジピン（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌ換算量として）１０ｍｇを含む。
本発明の好ましい技術案として、前記アムロジピン
は、ラセミ体のアムロジピン、左旋性のアムロジピン
右旋性のアムロジピン、あるいは、左旋性のアムロジピンと右旋性のアムロジピンとの任意の比率の混合物から選択され、アムロジピンは、塩として存在し、ベンゼンスルホン酸アムロジピン
マレイン酸アムロジピン、および、ベンゼンスルホン酸左旋性のアムロジピン、
マレイン酸左旋性のアムロジピン
などから選択される。
本発明の好ましい技術案として、前記医薬組成物は、１種以上の薬学的に許容される担体をさらに含有し、前記医薬組成物は、製剤手段によって適切な医薬剤形に製造し、前記適切な医薬剤形には固体経口剤形などの剤形が含まれる。
本発明は、医薬組成物の使用をさらに提供し、前記医薬組成物の使用は、心不全および／または高血圧症を治療するための医薬品の調製における前記医薬組成物の使用であり、前記高血圧症は、原発性高血圧症を含み、前記心不全は、駆出率が低下した心不全および駆出率が保たれた心不全を含む。
前記使用は、ＡＲＮｉ単独では制御が不十分である高血圧症／心不全患者の医薬品における応用、あるいはカルシウムイオンアンタゴニスト単独では制御が不十分である高血圧症／心不全患者の医薬品における応用を含む。
本発明は、従来技術に対して以下の利点および有益な効果を有する。
（１）本発明は、ＡＲＮｉとカルシウムイオンアンタゴニストとの組み合わせを提供し、この組み合わせは、ＡＲＮｉとカルシウムイオンアンタゴニストとの特定の質量比によって相乗作用を達成し、心不全および／または高血圧症の治療効果の向上に有利である。
（２）本発明は、ＡＲＮｉとアムロジピンとを質量比２４０：１．２５～２０の配合比率で投与した後、ＥＸＰ３１７４暴露量はいずれも明らかに増加し、質量比２４０：５で投与することが最も好ましい。
（３）アムロジピンと本発明の医薬品との組み合わせは、アムロジピンとＬＣＺ６９６との組み合わせに比べ、アンギオテンシン受容体アンタゴニストＡＲＢ（本発明のＡＲＮｉ複合体のＥＸＰ３１７４はＬＣＺ６９６のバルサルタンと比較する）の暴露量が明らかに増加する。
（４）前記医薬組成物の使用は、ＡＲＮｉ単独では制御が不十分である高血圧症／心不全患者の医薬品における応用、あるいはカルシウムイオンアンタゴニスト単独では制御が不十分である高血圧症／心不全患者の医薬品における応用をさらに含み、いずれも優れた効果を有する。
以下、実施例と併せて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の実施形態がこれらに限定されない。
本発明に用いられる原料は、ＷＯ２０１７１２５０３１Ａ１およびＷＯ２０２１１４３８９８Ａ１に記載の方法を含む従来技術に既知の製造方法によって得ることができる。
特に明記しない限り、本発明の実施例のＡＲＮｉは、下記式の化合物であり、その使用量は遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７を基準とするものである。
用いられるアムロジピンは、ベンゼンスルホン酸アムロジピンであり、使用量が遊離濃度Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌを基準とするものである。
実施例１
１．１ 投与溶液の調製
ＡＲＮｉ、ＬＣＺ６９６およびベンゼンスルホン酸アムロジピンを精秤し、それぞれ０．５％ＣＭＣ－Ｎａを入れてボルテックスで分散させ、ＡＲＮｉまたはＬＣＺ６９６の濃度を４８ｍｇ／ｍＬとし、アムロジピン（遊離）の濃度を０．１２５、０．２５、０．５、１．０、２．０および４．０ｍｇ／ｍＬとした。同体積のＡＲＮｉを取り、それぞれ０．１２５、０．２５、０．５、１．０、２．０および４．０ｍｇ／ｍＬのアムロジピン懸濁液と混合して、医薬品濃度が２４＋０．０６２５、２４＋０．１２５、２４＋０．２５、２４＋０．５、２４＋１．０および２４＋２．０ｍｇ／ｍＬであるＡＲＮｉとアムロジピンとの懸濁液を得、同体積のＬＣＺ６９６を取り、１．０ｍｇ／ｍＬのアムロジピン懸濁液と混合して、医薬品濃度が２４＋０．５ｍｇ／ｍＬであるＬＣＺ６９６とアムロジピンとの懸濁液を得、４８ｍｇ／ｍＬのＡＲＮｉあるいはＬＣＺ６９６の懸濁液をそれぞれ０．５％ＣＭＣ－Ｎａで２倍希釈し、ＡＲＮｉとＬＣＺ６９６との懸濁液の濃度を２４ｍｇ／ｍＬとした。
１．２ ＳＤラットへの投与および採血
２００～３００ｇのオスのＳＤラット２５匹を取り、ランダムにグループ分けし、ＡＲＮｉグループ、およびＡＲＮｉとアムロジピンとの併用グループはそれぞれのグループに３匹のラットとし、ＬＣＺ６９６グループ、およびＬＣＺ６９６とアムロジピンの併用グループはそれぞれのグループに２匹のラットとし、各グループの投与用量は下記の表１に示し、グループごとに胃内投与により対応する医薬品を投与し、投与体積を１０ｍＬ／ｋｇとした。それぞれ投与した後に０．２５、０．５、１、２、５、７および２４ｈを経った時点に、約１００μＬの全血サンプルを尾静脈からＥＤＴＡ－Ｋ２採血管に採取し、１００００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心分離し、血漿を分離し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳでＥＸＰ３１７４またはバルサルタンの血中濃度を検出した。
１．３ データ統計
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアを用いてＥＸＰ３１７４あるいはバルサルタンの薬物動態パラメータを算出した。
１．４ 実験結果を下記の表２に示す。
１．５ ラットＰＫ実験の結論
ＡＲＮｉとアムロジピンとを組み合わせて、異なる配合比率でラットに胃内投与により投与した後のＥＸＰ３１７４暴露量と、同用量のＡＲＮｉを単独投与した場合と比べ、異なる変化を示し、ＡＲＮｉとアムロジピンとを２４０：０．６２５の配合比率で併用投与した後のＥＸＰ３１７４の暴露量は、２４０ｍｇ／ｋｇのＡＲＮｉ単剤の場合と比べ、暴露量が低下した（約１１．５％低下した）が、ＡＲＮｉとアムロジピンとの配合比率の増加につれて、ＥＸＰ３１７４の暴露量は、ＡＲＮｉ単剤グループと比べ、いずれも増加し、ＡＲＮｉとアムロジピンとを２４０：５の配合比率で投与した場合は、ＥＸＰ３１７４の暴露量の増加の比率が最も高かった（増加の比率は３５．８％であった）。
しかしながら、ＬＣＺ６９６とアムロジピンとを２４０：５の配合比率でラットに胃内投与により投与した後に、バルサルタンの暴露量の増加の比率はわずか４．６％であり、同配合比率でのＡＲＮｉとアムロジピンとの併用投与と比べ、暴露量の増加の比率が明らかに低かった。
以上から、ラットＰＫ実験により、本発明のＡＲＮｉとアムロジピンとの組み合わせは、ＡＲＮｉ単剤より優れるとともに、ＬＣＺ６９６とアムロジピンとの組み合わせよりも優れることが分かった。
実施例２
ＷＯ２０１７１２５０３１Ａ１およびＷＯ２０２１１４３８９８Ａ１に記載の製造方法を用い、それぞれ以下の構造式のＡＲＮｉを得、それぞれアムロジピンと２４０：１．２５～２０で組み合わせ、実施例１とほぼ一致する実験結果を得、ＥＸＰ３１７４の暴露量において相乗効果を示した。
以上から、ＥＸＰ３１７４およびＡＨＵ３７７が１．５Ｃａにより形成された複合体であるＡＲＮｉとアムロジピンとの組み合わせ（遊離濃度の質量比２４０：１．２５～２０、特に質量比２４０：５で）は、ＥＸＰ３１７４の暴露量の相乗効果を達成し、組み合わせて用いることにより高血圧症および／または心不全に使用される効果を高めることが予想される。
実施例３ アムロジピン単剤での制御が不十分であるＳＨＲラットへＡＲＮｉ＋アムロジピンの投与の影響
実験動物：ＷＫＹラットおよびＳＨＲラットは、北京維通利華生物技術有限公司から購入し、１３週齢で動物室に入り、馴化期を約２週間とした後に実験を行った。
被験物：ＡＲＮｉ、アムロジピンおよびＬＣＺ６９６は、いずれも深セン信立泰藥業股ふん有限公司から提供された。
医薬品の調製：０．５％ＣＭＣ－Ｎａを用いて調製し、調製した医薬品の濃度はいずれも無水遊離形態を基準とした。
実験グループ分け：投与の前日に、動物の基礎血圧および体重によって動物をランダムに４グループに分け、具体的なグループ分けおよび投与計画を表３に示す。
各用量グループは、７日投与し続けた後、グループ３、グループ４は、２４ｈの血圧制御の状況によって血圧制御が不十分なラット（ＳＢＰ≧１４０ｍｍＨｇ）を選択し、実験を続け、グループ４をランダムに三つのグループ（グループ４、グループ５、グループ６）に分け、具体的なグループ分けおよび投与計画を表４に示す。
実験方法：それぞれ０日目、７日目および１４日目で秤量した。投与前、即ち、０日目で基礎血圧を測定し、投与後毎週１、３、７、２４時間後に、動物の血圧を測定し、血圧を測定する時に、動物をＢＰ－２０１０Ａ非侵襲血圧計付属のラットバッグに入れ、３７．５℃のホールディングベッセルに２～３分間置き、動物の状態が安定してから血圧を測定し始め、各動物を１～３回測定した。
実験結果：アムロジピン単剤での制御が不十分である高血圧症に対して、本発明のＡＲＮｉ複合体およびアムロジピンからなる複合体の医薬組成物は、血圧の制御で相乗作用を有し、２４ｈの血圧の制御において優れ、且つＬＣＺ６９６およびアムロジピンからなる複合体の医薬組成物を投与する場合の降圧効果より優れ、このＡＲＮｉおよびアムロジピンからなる複合体は、脳血管合併症の発生をより効果的に予防できることを示唆した。
備考：＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１（ｖｓ ＳＨＲ溶媒グループ）、＃Ｐ＜０．０５（ｖｓＡＲＮｉ）、＄＄＄Ｐ＜０．００１（ｖｓアムロジピン）。
＠本実施例のＡＲＮｉ複合体の使用量は遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７を基準とするものであった。用いられるアムロジピンは、ベンゼンスルホン酸アムロジピンであり、使用量が遊離濃度Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌを基準とするものであった。
実施例４ ＡＲＮｉ単剤での制御が不十分であるＳＨＲラットへＡＲＮｉ＋アムロジピンの投与の影響
実験動物：ＷＫＹラットおよびＳＨＲラットは北京維通利華生物技術有限公司から購入し、１３週齢で動物室に入り、馴化期を約２週間とした後に実験を行った。
被験物：ＡＲＮｉおよびアムロジピンは、いずれも深セン信立泰藥業股ふん有限公司から提供された。
医薬品の調製：０．５％ＣＭＣ－Ｎａを用いて調製し、調製した医薬品の濃度はいずれも無水遊離形態を基準とした。
実験グループ分け：投与の前日に、動物の基礎血圧および体重によって動物をランダムに４グループに分け、具体的なグループ分けおよび投与計画を表６に示す。
各用量グループは、７日投与し続けた後、グループ３、グループ４は、２４ｈの血圧制御の状況によって血圧制御が不十分なラット（ＳＢＰ≧１４０ｍｍＨｇ）を選択し、実験を続け、グループ３をランダムに二つのグループ（グループ３、グループ５）に分け、具体的なグループ分けおよび投与計画を表７に示す。
実験方法：それぞれ０日目、７日目および１４日目で秤量した。投与前、即ち、０日目で基礎血圧を測定し、投与後毎週１、３、７、２４時間後に、動物の血圧を測定し、血圧を測定する時に、動物をＢＰ－２０１０Ａ非侵襲血圧計付属のラットバッグに入れ、３７．５℃のホールディングベッセルに２～３分間置き、動物の状態が安定してから血圧を測定し始め、各動物を１～３回測定した。
実験結果：試験結果から、ＡＲＮｉ単剤での制御が不十分である高血圧症に対して、本発明のＡＲＮｉ複合体およびアムロジピンからなる複合体の医薬組成物は、血圧の制御で相乗作用を有し、２４ｈの血圧制御において優れたことを示した。このＡＲＮｉおよびアムロジピンからなる複合体は、脳血管合併症の発生をより効果的に予防できることを示唆した。
備考：＊Ｐ＜０．０５、＊＊＊Ｐ＜０．００１（ｖｓ ＳＨＲ溶媒グループ）、＃＃Ｐ＜０．０１（ｖｓアムロジピン）。
＠本実施例のＡＲＮｉ複合体の使用量は遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７を基準とするものであった。用いられるアムロジピンは、ベンゼンスルホン酸アムロジピンであり、使用量が遊離濃度Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌを基準とするものであった。
上記した実施例は本発明の好ましい実施形態であるが、本発明の実施形態が上記した実施例によって限定されるものではなく、本発明の精神および原理から逸脱しない他の任意の変更、修正、置換、組み合わせ、および簡略化は、同等の置換方法であることを理解すべきであり、何れも本発明の保護範囲内に含まれる。

Claims (10)

  1. ＡＲＮｉおよびカルシウムイオンアンタゴニストからなり、
    ＡＲＮｉの構造単位は（ＥＸＰ３１７４・ＡＨＵ３７７）・１．５Ｃａ・ｎＨ２Ｏであり、ｎ＝１～３であり、
    ＡＲＮｉの構造式は、
    であり、
    前記カルシウムイオンアンタゴニストは、アムロジピンであり、
    前記ＡＲＮｉ（遊離酸無水物Ｃ ４６ Ｈ ５０ ＣｌＮ ７ Ｏ ７ 換算量として）とアムロジピン（Ｃ ２０ Ｈ ２５ Ｎ ２ Ｏ ５ Ｃｌ換算量として）との質量比は、２４０：１．２５～２０であることを特徴とする、医薬組成物。
  2. ＡＲＮｉは、
    、
    、または
    から選択されるものであることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記ＡＲＮｉ（遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７換算量として）とアムロジピン（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌ換算量として）との質量比は、２４０：１．２５、２４０：２．５、２４０：５、２４０：７．５、または、２４０：１０であることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記医薬組成物におけるＡＲＮｉ（遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７換算量として）の用量は６０～４８０ｍｇから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記ＡＲＮｉ（遊離酸無水物Ｃ４６Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ７換算量として）の用量は、６０、１２０、２４０、３００、３６０、４２０および４８０ｍｇから選択されることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記医薬組成物におけるアムロジピン（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌ換算量として）の用量は、２．５～１０ｍｇから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記アムロジピン（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２Ｏ５Ｃｌ換算量として）の用量は、２．５、５、７．５および１０ｍｇから選択されることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記アムロジピンは、ラセミ体のアムロジピン、左旋性のアムロジピン、右旋性のアムロジピン、あるいは、左旋性のアムロジピンと右旋性のアムロジピンとの任意の比率の混合物から選択され、アムロジピンは、塩として存在し、ベンゼンスルホン酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、ベンゼンスルホン酸左旋性のアムロジピン、および、マレイン酸左旋性のアムロジピンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 心不全および／または高血圧症の患者の治療のための医薬品の調製における、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
  10. 前記患者は、ＡＲＮｉ単独では制御が不十分である高血圧症および／または心不全の患者、あるいは、カルシウムイオンアンタゴニスト単独では制御が不十分である高血圧症および／または心不全の患者であることを特徴とする、請求項９に記載の使用。
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