JP7745863B2 - 難水溶性物質の可溶化方法および難水溶性物質の可溶化組成物 - Google Patents
難水溶性物質の可溶化方法および難水溶性物質の可溶化組成物Info
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Description
本発明は、難水溶性物質の可溶化方法および難水溶性物質の可溶化組成物に関する。
医薬品、食品、化学等の分野において用いられている薬理活性物質や機能性物質には、水への溶解性が低い難水溶性物質が多く存在する。そのような難水溶性物質を可溶化することができれば、薬理活性物質や機能性物質の汎用性を高めることが可能となる。
従来の難水溶性物質の可溶化剤として、シクロデキストリン、プルラン等の糖類や、人工細胞膜であるリポソーム、高分子ミセル等が知られている。糖類やリポソームは天然由来物質であるため、生体適合性が高く、環境への負荷が少ないが、高分子ミセルは合成物であるため、生体適合性や環境への負荷について長期の確認が必要となる。
糖類を可溶化剤として用いた例として、非特許文献１には、水への溶解性の低いＣ６０フラーレンをγ－シクロデキストリン溶液と混合し、加熱撹拌することによって、Ｃ６０フラーレンの可溶化複合体が得られたと記載されている。
Ｔ．Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｋ．Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｍ．Ｓｕｎｄａｈｌ，Ｇ．Ｗｅｓｔｍａｎ，Ｏ．Ｗｅｎｎｅｒｓｔｒｏｍ，Ｃ６０ ｅｍｂｅｄｄｅｄ ｉｎ γ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ：ａ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ ｆｕｌｌｅｒｅｎｅ， Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９２，６０４－６０６．
このように、難水溶性物質を可溶化するために加熱撹拌することは一般的であるが、熱安定性の低い難水溶性物質に対しては有効な手法ではない。また、従来のように、難水溶性物質の種類に応じて、可溶化剤の選定や可溶化の手法を設定したのでは効率が悪い。
そこで、本発明は、かかる点に鑑みてなされたものであり、その目的は、幅広い種類の難水溶性物質に適用可能な汎用性の高い難水溶性物質の可溶化方法および難水溶性物質の可溶化組成物を提供することにある。
上記目的を達成するために、本発明の難水溶性物質の可溶化方法は、難水溶性物質と、ゼラチン、ポリグルタミン酸およびポリリジンから選択される少なくとも１種である可溶化剤とを、ボールミル、または、乳鉢および乳棒を用いて粉砕混合することにより粉砕混合物を得る工程と、前記粉砕混合物に水を加えて、該粉砕混合物の水溶液を得る工程と、を含むことを特徴とする。また、本発明の難水溶性物質の可溶化組成物は、難水溶性物質と、可溶化剤と、水と、を含有し、前記可溶化剤は、ゼラチン、ポリグルタミン酸およびポリリジンから選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
本発明の難水溶性物質の可溶化方法および難水溶性物質の可溶化組成物によれば、生体適合性が高く、環境負荷の低い可溶化剤を用い、簡易な方法で幅広い種類の難水溶性物質を可溶化することが可能となる。
（難水溶性物質の可溶化組成物）
本発明の難水溶性物質の可溶化組成物は、難水溶性物質と、ゼラチン、ポリグルタミン酸およびポリリジンから選択される少なくとも１種である可溶化剤とを含み、該難水溶性物質と該可溶化剤をボールミル、または、乳鉢および乳棒を用いて粉砕混合し、水を加えることにより得られる。
本発明の難水溶性物質の可溶化組成物は、難水溶性物質と、ゼラチン、ポリグルタミン酸およびポリリジンから選択される少なくとも１種である可溶化剤とを含み、該難水溶性物質と該可溶化剤をボールミル、または、乳鉢および乳棒を用いて粉砕混合し、水を加えることにより得られる。
本発明において、「難水溶性」とは、２５℃における水への溶解度が０．１ｇ／Ｌ以下であることを意味し、２５℃において水に全く溶けないものを含む。
本発明に使用される難水溶性物質は、特に制限されず、難水溶性の薬理活性物質、飲料やサプリメント等、食品分野へ用いるための難水溶性の機能性物質、化学材料分野において従来有機溶媒による溶解が必要だった難水溶性の化合物等、様々な難水溶性の物質が挙げられる。
難水溶性の薬理活性物質としては、例えばＦＤＡによって規定された生物薬剤学的分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）において、クラス２（溶解度低く、膜透過性良好）やクラス４（溶解度低く、膜透過性悪い）に分類されるものである。具体的には、パクリタキセル（タキソール）やカルバマゼピン等が挙げられる。
食品分野や化学材料分野における難水溶性の機能性物質としては、例えば、ポルフィリン誘導体、フタロシアニン誘導体、フラーレン誘導体、オリゴチオフェン、ポリピロール等のポリヘテロ環化合物、α－カロテン、β－カロテン、γ－カロテン、リコピン、クリプトキサンチン等のカロテノイド類、クルクミン、レスベラトロール、アスタキサンチン等のポリフェノール類等が挙げられる。
これらの難水溶性物質は、１種類のみで使用してもよく、２種類以上を組み合わせて使用してもよい。
難水溶性物質は、ボールミル、または、乳鉢と乳棒を用いて可溶化剤と粉砕混合された状態において、分散粒子の平均粒子径が、５０～１５００ｎｍであり、好ましくは、８０～６００ｎｍである。本発明において平均粒子径とは、動的光分散法により得られた平均粒子径である。なお、測定装置にはＺｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ）を用いた。
本発明に使用される可溶化剤は、天然由来物質であるポリペプチドである。具体的には、例えば、ゼラチン、コラーゲン、ポリグルタミン酸、ポリリジン等であり、好ましくは、ゼラチン、ポリグルタミン酸およびポリリジン、より好ましくは、ゼラチンおよびポリリジンである。コラーゲンは、カルバマゼピンと混合した際に可溶化組成物が高い溶解性を示す。ゼラチン、ポリグルタミン酸およびポリリジンは、難水溶性物質の種類に関わらず可溶化剤として使用可能であり、汎用性が高い。
本発明の可溶化組成物は、溶媒として水を含有する。
また、本発明の可溶化組成物には、本発明の効果を妨げない範囲で、必要に応じて他の成分を含んでいてもよい。
（難水溶性物質の可溶化方法）
本発明の難水溶性物質の可溶化方法は、難水溶性物質と、ゼラチン、ポリグルタミン酸およびポリリジンから選択される少なくとも１種である可溶化剤とを、ボールミル、または、乳鉢および乳棒を用いて粉砕混合することにより粉砕混合物を得る工程と、粉砕混合物に水を加えて、粉砕混合物の水溶液を得る工程と、を含む。
本発明の難水溶性物質の可溶化方法は、難水溶性物質と、ゼラチン、ポリグルタミン酸およびポリリジンから選択される少なくとも１種である可溶化剤とを、ボールミル、または、乳鉢および乳棒を用いて粉砕混合することにより粉砕混合物を得る工程と、粉砕混合物に水を加えて、粉砕混合物の水溶液を得る工程と、を含む。
本発明においては、ボールミルの１種として高速振動粉砕機を用いた粉砕混合方法を用いる。高速振動粉砕機は、難水溶性物質と可溶化剤を入れた容器の中空部内において硬球が高速で往復移動することにより、難水溶性物質と可溶化剤が粉砕混合される。具体的には、例えば、１８０～２１００ｒｐｍ（３～３５Ｈｚ）の振動回転速度により、数ｎｍから数百μｍの粒径とすることが可能なボールミルである。
乳鉢および乳棒を用いた粉砕混合において、乳鉢および乳棒の材質は限定されず、例えば、磁製、ガラス製、メノウ製の乳鉢および乳棒を用いることができるが、好ましくは磁製である。
以下に、本発明の実施例について説明する。なお、本発明は、これらの実施例に限定されるものではなく、これらの実施例を本発明の趣旨に基づいて変形、変更することが可能であり、それらを本発明の範囲から除外するものではない。
（高速振動粉砕機、または、乳鉢および乳棒を用いた難水溶性物質の可溶化組成物の合成）
－実施例１－
難水溶性物質としてフラーレン（図および表中にＣ６０と記載する）を用い、可溶化剤としてゼラチン（図および表中にＧＥＬと記載する）を用い、高速振動粉砕法によって可溶化組成物を合成した。
－実施例１－
難水溶性物質としてフラーレン（図および表中にＣ６０と記載する）を用い、可溶化剤としてゼラチン（図および表中にＧＥＬと記載する）を用い、高速振動粉砕法によって可溶化組成物を合成した。
具体的には、まず、フラーレン１．４ｍｇ（２．０μｍｏｌ）と、ゼラチン１０．０ｍｇをメノウボールとともに円筒形状のメノウ容器に入れ、高速振動粉砕機（Ｒｅｔｓｃｈ製、ＭＭ２００型）を用いて、３０Ｈｚ、２０分の高速振動粉砕を行い、粉砕混合物を得た。その後、この粉砕混合物に超純水２．０ｍＬを加えて抽出した。得られた抽出液に６０分の超音波照射を行った後、遠心分離機（４５００ｒｐｍ、２０分）により不溶なフラーレンを沈殿させ、上澄みを分取した。この上澄み液がフラーレンとゼラチンの可溶化組成物である。
－実施例２－
難水溶性物質としてフラーレン（図および表中にＣ６０と記載する）を用い、可溶化剤としてゼラチン（図および表中にＧＥＬと記載する）を用い、乳鉢および乳棒を用いる混練法によって可溶化組成物を合成した。
難水溶性物質としてフラーレン（図および表中にＣ６０と記載する）を用い、可溶化剤としてゼラチン（図および表中にＧＥＬと記載する）を用い、乳鉢および乳棒を用いる混練法によって可溶化組成物を合成した。
具体的には、まず、フラーレン１．４ｍｇ（２．０μｍｏｌ）と、ゼラチン１０．０ｍｇを磁製乳鉢に入れ、磁製乳棒によって、２０分の粉砕を行い、粉砕混合物を得た。その後、この粉砕混合物に超純水２．０ｍＬを加えて抽出した。得られた抽出液に６０分の超音波照射を行った後、遠心分離機（４５００ｒｐｍ、２０分）により不溶なフラーレンを沈殿させ、上澄みを分取した。この上澄み液がフラーレンとゼラチンの可溶化組成物である。
－実施例３－
難水溶性物質として、テトラフェニルポルフィリン（図および表中にＴＰＰと記載する）１．１ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を用い、可溶化剤としてゼラチンを用いた可溶化組成物を、実施例１と同様に高速振動粉砕法によって合成した。
難水溶性物質として、テトラフェニルポルフィリン（図および表中にＴＰＰと記載する）１．１ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を用い、可溶化剤としてゼラチンを用いた可溶化組成物を、実施例１と同様に高速振動粉砕法によって合成した。
－実施例４－
難水溶性物質として、テトラフェニルポルフィリン（図および表中にＴＰＰと記載する）１．１ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を用い、可溶化剤としてゼラチンを用いた可溶化組成物を、実施例２と同様に乳鉢および乳棒を用いる混練法によって合成した。
難水溶性物質として、テトラフェニルポルフィリン（図および表中にＴＰＰと記載する）１．１ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を用い、可溶化剤としてゼラチンを用いた可溶化組成物を、実施例２と同様に乳鉢および乳棒を用いる混練法によって合成した。
（加熱撹拌による難水溶性物質の可溶化組成物の合成）
－比較例１－
次に、難水溶性物質としてフラーレンを用い、可溶化剤としてゼラチンを用いて、加熱撹拌によって難水溶性物質の可溶化組成物を合成した。
－比較例１－
次に、難水溶性物質としてフラーレンを用い、可溶化剤としてゼラチンを用いて、加熱撹拌によって難水溶性物質の可溶化組成物を合成した。
具体的には、まず、フラーレン１．４ｍｇ（２．０μｍｏｌ）と、ゼラチン１０．０ｍｇと、超純水２．０ｍＬをナスフラスコに入れ、８０℃で２４時間、加熱撹拌した。その後、遠心分離機（４５００ｒｐｍ、２０分）により不溶なフラーレンを沈殿させ、上澄みを分取した。
（超音波照射による難水溶性物質の可溶化組成物の合成）
－比較例２－
次に、難水溶性物質としてフラーレンを用い、可溶化剤としてゼラチンを用いて、超音波照射によって難水溶性物質の可溶化組成物を合成した。
－比較例２－
次に、難水溶性物質としてフラーレンを用い、可溶化剤としてゼラチンを用いて、超音波照射によって難水溶性物質の可溶化組成物を合成した。
具体的には、まず、フラーレン１．４ｍｇ（２．０μｍｏｌ）と、ゼラチン１０．０ｍｇと、超純水２．０ｍＬをナスフラスコに入れ、超音波照射を２時間行った。その後、遠心分離機（４５００ｒｐｍ、２０分）により不溶なフラーレンを沈殿させ、上澄みを分取した。
－比較例３－
難水溶性物質としてテトラフェニルポルフィリン１．１ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を用い、可溶化剤としてゼラチンを用いた可溶化組成物を、比較例１と同様に加熱撹拌によって合成した。
難水溶性物質としてテトラフェニルポルフィリン１．１ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を用い、可溶化剤としてゼラチンを用いた可溶化組成物を、比較例１と同様に加熱撹拌によって合成した。
－比較例４－
難水溶性物質としてテトラフェニルポルフィリン１．１ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を用い、可溶化剤としてゼラチンを用いた可溶化組成物を、比較例２と同様に超音波照射によって合成した。
難水溶性物質としてテトラフェニルポルフィリン１．１ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を用い、可溶化剤としてゼラチンを用いた可溶化組成物を、比較例２と同様に超音波照射によって合成した。
（紫外可視吸収スペクトルの測定）
上記の方法でそれぞれ得られた可溶化組成物の紫外可視吸収スペクトルを測定し、難水溶性物質が水に溶けているか否かを確認した。具体的には、上記の方法でそれぞれ得られた可溶化組成物を１ｍｍセルに入れ、紫外可視分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製、ＵＶ－３６００）により測定した。実施例１、実施例２、比較例１および比較例２で得られたフラーレンとゼラチンとの可溶化組成物の紫外可視吸収スペクトルを図１に示し、実施例３、実施例４、比較例３および比較例４で得られたテトラフェニルポルフィリンとゼラチンとの可溶化組成物の紫外可視吸収スペクトルを図２に示す。
上記の方法でそれぞれ得られた可溶化組成物の紫外可視吸収スペクトルを測定し、難水溶性物質が水に溶けているか否かを確認した。具体的には、上記の方法でそれぞれ得られた可溶化組成物を１ｍｍセルに入れ、紫外可視分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製、ＵＶ－３６００）により測定した。実施例１、実施例２、比較例１および比較例２で得られたフラーレンとゼラチンとの可溶化組成物の紫外可視吸収スペクトルを図１に示し、実施例３、実施例４、比較例３および比較例４で得られたテトラフェニルポルフィリンとゼラチンとの可溶化組成物の紫外可視吸収スペクトルを図２に示す。
図１および図２に示すように、難水溶性物質としてフラーレンとテトラフェニルポルフィリンを用いたいずれの場合においても、加熱撹拌および超音波照射にて合成した可溶化組成物ではほとんど吸収が観測されず、高速振動粉砕法および乳鉢・乳棒を用いた実施例１～４ではフラーレンとテトラフェニルポルフィリン由来の吸収が観測された。この結果から、加熱撹拌および超音波照射を用いて難水溶性物質を可溶化することは困難であり、高速振動粉砕法、または、乳鉢および乳棒を用いた方法、好ましくは高速振動粉砕法が適切であることが分かった。
次に、高速振動粉砕法を用い、可溶化剤としてポリペプチドを用いた場合と、従来使用されていた多糖類を用いた場合とで、各種難水溶性物質の溶解性を比較検討した。
（フラーレンの可溶化組成物の合成）
－実施例５，６および比較例５～７－
難水溶性物質であるフラーレン１．４ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を、各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様に可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例５ではポリ－γ－グルタミン酸（図および表中にγ－ＰＧＡと記載する）１０．０ｍｇ、実施例６ではα－ポリ－Ｌ－リジン（図および表中にα－ＰＬと記載する）１０．０ｍｇ、比較例５ではγ－シクロデキストリン（図および表中にγ－ＣＤｘと記載する）１０．０ｍｇ、比較例６ではプルラン（図および表中にＰＬと記載する）１０．０ｍｇ、比較例７ではコラーゲン（図および表にＣＯＬと記載する）を用いた。
－実施例５，６および比較例５～７－
難水溶性物質であるフラーレン１．４ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を、各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様に可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例５ではポリ－γ－グルタミン酸（図および表中にγ－ＰＧＡと記載する）１０．０ｍｇ、実施例６ではα－ポリ－Ｌ－リジン（図および表中にα－ＰＬと記載する）１０．０ｍｇ、比較例５ではγ－シクロデキストリン（図および表中にγ－ＣＤｘと記載する）１０．０ｍｇ、比較例６ではプルラン（図および表中にＰＬと記載する）１０．０ｍｇ、比較例７ではコラーゲン（図および表にＣＯＬと記載する）を用いた。
実施例１，５，６および比較例５～７においてそれぞれ上澄みとして得られた可溶化組成物をそれぞれ１０倍に希釈して１ｍｍセルに入れ、上記と同様に紫外可視分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製、ＵＶ－３６００）により測定した。測定結果を図３に示す。図３に示すように、実施例１、５および比較例５は大きな吸収を示し、フラーレンが良く溶解していることが分かった。
（テトラフェニルポルフィリンの可溶化組成物の合成）
－実施例７、８および比較例８～１０－
難水溶性物質であるテトラフェニルポルフィリン１．１ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を、各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例７ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例８ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例８ではトリメチル－β－シクロデキストリン（図および表中にＴＭｅ－β－ＣＤｘと記載する）１０．０ｍｇ、比較例９ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例１０ではコラーゲンを用いた。
－実施例７、８および比較例８～１０－
難水溶性物質であるテトラフェニルポルフィリン１．１ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を、各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例７ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例８ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例８ではトリメチル－β－シクロデキストリン（図および表中にＴＭｅ－β－ＣＤｘと記載する）１０．０ｍｇ、比較例９ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例１０ではコラーゲンを用いた。
実施例３、７、８および比較例９、１０においてそれぞれ上澄みとして得られた可溶化組成物を１０倍に希釈し、比較例８において得られた上澄みは１００倍に希釈して、１ｍｍセルに入れ、上記と同様に紫外可視分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製、ＵＶ－３６００）により測定した。測定結果を図４に示す。図４に示すように、実施例３，７，８および比較例９は大きな吸収を示し、テトラフェニルポルフィリンが良く溶解していることが分かった。
（長期安定性の評価）
このようにして得られた可溶化組成物について、長期安定性の評価を行った。実施例１，３，５～８および比較例５，６，８，９において上澄みとして得られた可溶化組成物を１０倍に希釈して１ｍｍセルに入れ、室温（２５℃）に放置し、１日後、３日後、７日後に紫外可視吸収スペクトルを測定した。各吸収極大の吸光度変化（Ａｂｓ／Ａｂｓ０，Ａｂｓ０は初期値）から、長期安定性を評価した。
このようにして得られた可溶化組成物について、長期安定性の評価を行った。実施例１，３，５～８および比較例５，６，８，９において上澄みとして得られた可溶化組成物を１０倍に希釈して１ｍｍセルに入れ、室温（２５℃）に放置し、１日後、３日後、７日後に紫外可視吸収スペクトルを測定した。各吸収極大の吸光度変化（Ａｂｓ／Ａｂｓ０，Ａｂｓ０は初期値）から、長期安定性を評価した。
なお、各吸収極大は、フラーレン・シクロデキストリン組成物（比較例５）では２６０ｎｍ、フラーレン・プルラン組成物（比較例６）では２６４ｎｍ、フラーレン・ゼラチン組成物（実施例１）では２６２ｎｍ、フラーレン・ポリ－γ－グルタミン酸組成物（実施例５）では２６１ｎｍ、フラーレン・α－ポリ－Ｌ－リジン組成物（実施例６）では２６２ｎｍ、テトラフェニルポルフィリン・シクロデキストリン組成物（比較例８）では４１６ｎｍ、テトラフェニルポルフィリン・プルラン組成物（比較例９）では４３１ｎｍ、テトラフェニルポルフィリン・ゼラチン組成物（実施例３）では４２３ｎｍ、テトラフェニルポルフィリン・ポリ－γ－グルタミン酸組成物（実施例７）４２９ｎｍ、テトラフェニルポルフィリン・α－ポリ－Ｌ－リジン組成物（実施例８）では４２０ｎｍを用いた。実施例１，５，６および比較例５，６の結果を図５に示し、実施例３，７，８および比較例８，９の結果を図６に示す。
図５に示すように、フラーレンの可溶化組成物では大きく安定性が損なわれるものはなかったが、図６に示すように、テトラフェニルポルフィリンの可溶化組成物では、テトラフェニルポルフィリン・シクロデキストリン組成物（比較例８）の吸光度が１日後には初期値の半分以下に低下し、目視で確認できるほどの析出が見られた。
（熱安定性の評価）
次に、熱安定性の評価を行った。実施例１，３，５～８および比較例５，６，８，９において上澄みとして得られた可溶化組成物を１０倍に希釈して１ｍｍセルに入れ、８０℃で２時間加熱後に室温にて各可溶化組成物の紫外可視吸収スペクトルを測定した。各吸収極大の吸光度変化（Ａｂｓ／Ａｂｓ０，Ａｂｓ０は初期値）から、長期安定性を評価した。なお、吸光度変化を判断した各吸収極大は、それぞれ上記長期安定性の評価にて観測したものと同じである。熱安定性の評価の結果を図７に示す。
次に、熱安定性の評価を行った。実施例１，３，５～８および比較例５，６，８，９において上澄みとして得られた可溶化組成物を１０倍に希釈して１ｍｍセルに入れ、８０℃で２時間加熱後に室温にて各可溶化組成物の紫外可視吸収スペクトルを測定した。各吸収極大の吸光度変化（Ａｂｓ／Ａｂｓ０，Ａｂｓ０は初期値）から、長期安定性を評価した。なお、吸光度変化を判断した各吸収極大は、それぞれ上記長期安定性の評価にて観測したものと同じである。熱安定性の評価の結果を図７に示す。
図７に示すように、シクロデキストリンを可溶化剤として用いた比較例５および比較例８において、吸光度が大きく低下しており、熱安定性が低いことがわかった。
上記、実施例１，３，５～８および比較例５～１０における溶解性評価、長期安定性評価および熱安定性評価の結果を表１に示す。
表１において、溶解性の評価については、紫外可視吸収スペクトルの吸光度から、非常によく溶解していると言える場合は◎、ある程度溶解すると言える場合は〇、若干溶解すると言える場合は△、全く溶解しないと言える場合は×とした。－と表記したものは溶解性が低かったため、長期安定性評価および熱安定性評価を実施していない。なお、紫外可視吸収スペクトルは、可溶化剤により難水溶性物質が会合し、ピークのブロード化が起こっていたため、ピーク面積によりその溶解性を判断した。
また、表１において、長期安定性および熱安定性の評価については、ピーク強度により、難水溶性物質が水溶液中に９０％以上残っていると言える場合は◎、８０～８９％残っていると言える場合は〇、５０～７９％残っていると言える場合は△、５０％より少ないと言える場合は×とした。
表１によれば、可溶化剤として、ゼラチン、ポリ－γ－グルタミン酸、α－ポリ－Ｌ－リジンを用いた実施例１，３，５～８では、溶解性、長期安定性および熱安定性ともに良好であり、比較例５～１０と比較して相対的に良い結果が得られた。
続いて、他の各種難水溶性物質の可溶化組成物についても高速振動粉砕法を用い、可溶化剤としてポリペプチドを用いた場合と、従来使用されていた多糖類を用いた場合とで溶解性を比較検討した。
（フラーレン誘導体の可溶化組成物の合成）
－実施例９～１１および比較例１１～１３－
難水溶性物質であるフラーレン誘導体、Ｃ６０－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジウムヨージド（図および表中にＣ６０－１と記載する）１．８ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を、各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例９ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例１０ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例１１ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例１１ではγ－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例１２ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例１３ではコラーゲンを用いた。
－実施例９～１１および比較例１１～１３－
難水溶性物質であるフラーレン誘導体、Ｃ６０－Ｎ，Ｎ－ジメチルピロリジウムヨージド（図および表中にＣ６０－１と記載する）１．８ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を、各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例９ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例１０ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例１１ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例１１ではγ－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例１２ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例１３ではコラーゲンを用いた。
実施例９～１１および比較例１１～１３においてそれぞれ上澄みとして得られた可溶化組成物を１０倍に希釈して１ｍｍセルに入れ、上記と同様に紫外可視分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製、ＵＶ－３６００）により測定した。測定結果を図８に示す。
（フタロシアニンの可溶化組成物の合成）
－実施例１２～１４および比較例１４～１６－
難水溶性物質であるフタロシアニン（図および表中にＰｃと記載する）１．０ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を、各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例１２ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例１３ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例１４ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例１４ではトリメチル－β－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例１５ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例１６ではコラーゲンを用いた。
－実施例１２～１４および比較例１４～１６－
難水溶性物質であるフタロシアニン（図および表中にＰｃと記載する）１．０ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を、各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例１２ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例１３ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例１４ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例１４ではトリメチル－β－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例１５ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例１６ではコラーゲンを用いた。
実施例１２～１４および比較例１４～１６においてそれぞれ上澄みとして得られた可溶化組成物を１０倍に希釈して１ｍｍセルに入れ、上記と同様に紫外可視分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製、ＵＶ－３６００）により測定した。測定結果を図９に示す。
（オリゴチオフェンの可溶化組成物の合成）
－実施例１５～１６および比較例１７～１９－
難水溶性物質であるオリゴチオフェンの一種、キンキチオフェン（図および表中に５Ｔと記載する）２．１ｍｇ（５．０μｍｏｌ）を、各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例１５ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例１６ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例１７ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例１７ではトリメチル－β－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例１８ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例１９ではコラーゲンを用いた。
－実施例１５～１６および比較例１７～１９－
難水溶性物質であるオリゴチオフェンの一種、キンキチオフェン（図および表中に５Ｔと記載する）２．１ｍｇ（５．０μｍｏｌ）を、各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例１５ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例１６ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例１７ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例１７ではトリメチル－β－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例１８ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例１９ではコラーゲンを用いた。
実施例１５～１７および比較例１７～１９においてそれぞれ上澄みとして得られた可溶化組成物を１ｍｍセルに入れ、上記と同様に紫外可視分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製、ＵＶ－３６００）により測定した。測定結果を図１０に示す。キンキチオフェンは、シクロデキストリン、プルラン、コラーゲンを可溶化剤として用いた場合、ほとんど溶けなかったが、ゼラチン、ポリグルタミン酸およびポリリジンを可溶化剤として用いた場合、良好な溶解性を示した。
（カロテノイドの可溶化組成物の合成）
－実施例１８～２０および比較例２０～２２－
難水溶性物質であるカロテノイドの一種、β－カロテン（図および表中にβ－Ｃと記載する）１．１ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例１８ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例１９ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例２０ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例２０ではγ－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例２１ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例２２ではコラーゲンを用いた。
－実施例１８～２０および比較例２０～２２－
難水溶性物質であるカロテノイドの一種、β－カロテン（図および表中にβ－Ｃと記載する）１．１ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例１８ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例１９ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例２０ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例２０ではγ－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例２１ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例２２ではコラーゲンを用いた。
実施例１８～２０および比較例２０～２２においてそれぞれ上澄みとして得られた可溶化組成物を１ｍｍセルに入れ、上記と同様に紫外可視分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製、ＵＶ－３６００）により測定した。測定結果を図１１に示す。β－カロテンは、シクロデキストリンまたはコラーゲンを可溶化剤として用いた場合、ほとんど溶けなかったが、ゼラチン、ポリグルタミン酸およびポリリジンを可溶化剤として用いた場合、良好な溶解性を示した。
（カルバマゼピンの可溶化組成物の合成）
－実施例２１～２３および比較例２３～２５－
難水溶性物質であるカルバマゼピン（図および表中にＣＢＺと記載する）１．２ｍｇ（５．０μｍｏｌ）を各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例２１ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例２２ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例２３ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例２３ではトリメチル－β－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例２４ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例２５ではコラーゲンを用いた。
－実施例２１～２３および比較例２３～２５－
難水溶性物質であるカルバマゼピン（図および表中にＣＢＺと記載する）１．２ｍｇ（５．０μｍｏｌ）を各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例２１ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例２２ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例２３ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例２３ではトリメチル－β－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例２４ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例２５ではコラーゲンを用いた。
実施例２１～２３および比較例２３～２５においてそれぞれ上澄みとして得られた可溶化組成物を１０倍に希釈して１ｍｍセルに入れ、上記と同様に紫外可視分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製、ＵＶ－３６００）により測定した。測定結果を図１２に示す。
（パクリタキセルの可溶化組成物の合成）
－実施例２４～２６および比較例２６～２８－
難水溶性物質であるパクリタキセル（図および表中にＰＴＸと記載する）１．７ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例２４ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例２５ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例２６ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例２６ではトリメチル－β－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例２７ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例２８ではコラーゲンを用いた。
－実施例２４～２６および比較例２６～２８－
難水溶性物質であるパクリタキセル（図および表中にＰＴＸと記載する）１．７ｍｇ（２．０μｍｏｌ）を各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例２４ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例２５ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例２６ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例２６ではトリメチル－β－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例２７ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例２８ではコラーゲンを用いた。
比較例２６、２７においてそれぞれ上澄みとして得られた可溶化組成物はそのまま１ｍｍセルに入れて測定したが、実施例２４～２６および比較例２８では、水溶液のままではパクリタキセルと可溶化剤の吸収スペクトルが重なってしまい、確認が困難だったことから、水溶液を一度凍結乾燥させ、エタノールでパクリタキセルを抽出したものを１ｍｍセルに入れ、上記と同様に紫外可視分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製、ＵＶ－３６００）により測定した。測定結果を図１３に示す。
（クルクミンの可溶化組成物の合成）
－実施例２７～２９および比較例２９～３１－
難水溶性物質であるクルクミン（図および表中にＣｕｒと記載する）１．８ｍｇ（５．０μｍｏｌ）を各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例２７ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例２８ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例２９ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例２９ではトリメチル－β－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例３０ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例３１ではコラーゲンを用いた。
－実施例２７～２９および比較例２９～３１－
難水溶性物質であるクルクミン（図および表中にＣｕｒと記載する）１．８ｍｇ（５．０μｍｏｌ）を各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例２７ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例２８ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例２９ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例２９ではトリメチル－β－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例３０ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例３１ではコラーゲンを用いた。
実施例２７～２９および比較例２９～３１においてそれぞれ上澄みとして得られた可溶化組成物を１０倍に希釈して１ｍｍセルに入れ、上記と同様に紫外可視分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製、ＵＶ－３６００）により測定した。測定結果を図１４に示す。
（レスベラトロールの可溶化組成物の合成）
－実施例３０～３２および比較例３２～３４－
難水溶性物質であるクルクミン（図および表中にＲｅｓと記載する）１．１ｍｇ（５．０μｍｏｌ）を各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例３０ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例３１ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例３２ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例３２ではトリメチル－β－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例３３ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例３４ではコラーゲンを用いた。
－実施例３０～３２および比較例３２～３４－
難水溶性物質であるクルクミン（図および表中にＲｅｓと記載する）１．１ｍｇ（５．０μｍｏｌ）を各可溶化剤と高速振動粉砕法によって粉砕混合し、実施例１と同様の手順で可溶化組成物を合成した。可溶化剤として、実施例３０ではゼラチン１０．０ｍｇ、実施例３１ではポリ－γ－グルタミン酸１０．０ｍｇ、実施例３２ではα－ポリ－Ｌ－リジン１０．０ｍｇ、比較例３２ではトリメチル－β－シクロデキストリン１０．０ｍｇ、比較例３３ではプルラン１０．０ｍｇ、比較例３４ではコラーゲンを用いた。
実施例３０～３２および比較例３２～３４においてそれぞれ上澄みとして得られた可溶化組成物を１０倍に希釈して１ｍｍセルに入れ、上記と同様に紫外可視分光光度計（Ｓｈｉｍａｄｚｕ製、ＵＶ－３６００）により測定した。測定結果を図１５に示す。
表２に、実施例２，４，９～３２および比較例１～４，１１～３４における溶解性の評価結果を示す。なお、表２において、表１と同様に、紫外可視吸収スペクトルの吸光度から、非常によく溶解していると言える場合は◎、ある程度溶解すると言える場合は〇、若干溶解すると言える場合は△、全く溶解しないと言える場合は×とした。
表１および表２に示すように、ゼラチン、ポリ－γ－グルタミン酸、α－ポリ－Ｌ－リジンを、テトラフェニルポルフィリン、フラーレン誘導体、カルバマゼピン、パクリタキセル、クルクミンおよびレスベラトロールの可溶化剤として用い、高速振動粉砕法によって可溶化組成物を得た場合、従来の可溶化剤であるプルランやシクロデキストリン等の糖類と同等の溶解性を示した。さらに、ゼラチン、ポリ－γ－グルタミン酸、α－ポリ－Ｌ－リジンを可溶化剤として用いた場合、プルランやシクロデキストリンを用いた場合に溶解性の低かったフラーレン、フタロシアニン、キンキチオフェン、β－カロテンおよびカルバマゼピンにおいて、高い溶解性を示した。
ゼラチン、ポリ－γ－グルタミン酸、α－ポリ－Ｌ－リジンは、様々な種類の難水溶性物質と高速振動粉砕法によって粉砕混合することにより可溶化組成物を得ることが可能であり、従来可溶化剤として用いられてきた糖類よりも相対的に溶解性が高く、汎用性が高いと言える。また、ゼラチン、ポリ－γ－グルタミン酸、α－ポリ－Ｌ－リジンを可溶化剤として用い、高速振動粉砕法によって可溶化組成物を得た場合、シクロデキストリンを用いた場合に比べて長期安定性および熱安定性が高いという結果も得られている。ゼラチン、ポリ－γ－グルタミン酸、α－ポリ－Ｌ－リジンは、天然由来物質であるため、生体適合性が高く環境への負荷も低い。以上の結果から、ゼラチン、ポリ－γ－グルタミン酸、α－ポリ－Ｌ－リジンは可溶化剤として有用である。
なお、ゼラチン、ポリ－γ－グルタミン酸、α－ポリ－Ｌ－リジンと同じポリペプチドであるコラーゲンは、カルバマゼピンとの可溶化組成物としては非常に高い溶解性を示したため、カルバマゼピンの可溶化剤としては有用である。
（平均粒子径の測定）
粒径の大きさは、動的光散乱法によって求めた。測定装置にはＺｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．， Ｍａｌｖｅｒｎ， ＵＫ）を用いた。流体力学的直径（Ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：Ｄｈｙ）と多分散度（Ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ：ＰＤＩ）を表３にまとめた。表１から３の結果より、高速振動粉砕法および乳鉢・乳棒を用いて粉砕混合した難水溶性物質の分散粒子の平均粒子径が、５０～１５００ｎｍ、好ましくは、８０～６００ｎｍである場合に、可溶化の効果が高いと考えられる。
粒径の大きさは、動的光散乱法によって求めた。測定装置にはＺｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．， Ｍａｌｖｅｒｎ， ＵＫ）を用いた。流体力学的直径（Ｈｙｄｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ：Ｄｈｙ）と多分散度（Ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ：ＰＤＩ）を表３にまとめた。表１から３の結果より、高速振動粉砕法および乳鉢・乳棒を用いて粉砕混合した難水溶性物質の分散粒子の平均粒子径が、５０～１５００ｎｍ、好ましくは、８０～６００ｎｍである場合に、可溶化の効果が高いと考えられる。
Claims (5)
- ２５℃における水への溶解度が０．１ｇ／Ｌ以下である難水溶性物質と、ゼラチン、ポリグルタミン酸およびポリリジンから選択される少なくとも１種のみである可溶化剤を、ボールミル、または、乳鉢および乳棒を用いて粉砕混合することにより粉砕混合物を得る工程と、
前記粉砕混合物に水を加えて、該粉砕混合物の水溶液を得る工程と、を含むことを特徴とする難水溶性物質の可溶化方法。 - 前記難水溶性物質が、ポルフィリン誘導体、フタロシアニン誘導体、フラーレン誘導体、ポリヘテロ環化合物、カロテノイド類、カルバマゼピン、パクリタキセル、ポリフェノール類からなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１に記載の難水溶性物質の可溶化方法。
- ２５℃における水への溶解度が０．１ｇ／Ｌ以下である難水溶性物質と、可溶化剤と、水と、を含有し、
前記可溶化剤は、ゼラチン、ポリグルタミン酸およびポリリジンから選択される少なくとも１種のみであり、
前記難水溶性物質の分散粒子の平均粒子径が、５０～１５００ｎｍであることを特徴とする難水溶性物質の可溶化組成物。 - 前記難水溶性物質の分散粒子の平均粒子径が、８０～６００ｎｍであることを特徴とする請求項３に記載の難水溶性物質の可溶化組成物。
- 前記難水溶性物質が、ポルフィリン誘導体、フタロシアニン誘導体、フラーレン誘導体、ポリヘテロ環化合物、カロテノイド、カルバマゼピン、パクリタキセル、ポリフェノール類からなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項３または４に記載の難水溶性物質の可溶化組成物。
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