JP7747590B2 - 気管支炎を予防するための栄養組成物 - Google Patents

気管支炎を予防するための栄養組成物

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Description

本発明は、気管支炎を予防するための栄養組成物に関する。特に詳しくは、Ｎ－アセチルノイラミン酸を有効成分として含む気管支炎を予防するための栄養組成物に関する。
気管支炎は、気管が枝分かれする気道（気管支）にウイルスや細菌が感染して炎症を引き起こす病気である。気管支炎の原因の多くは、ＲＳウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルスなどのウイルス感染であるが、マイコプラズマや百日咳菌など細菌性の病原体も原因となる。また、これら病原体が最初に感染した後で、肺炎球菌やインフルエンザ桿菌などの細菌が二次感染を引き起こして、重篤化することもある。
乳幼児期は、免疫機能が成熟化していないため、気管支炎を罹患するリスクが高い。特に生後３か月くらいまでの乳児は気管支が細いため、痰を排出する力が弱く、炎症が拡大して重症に陥るリスクが高い。
さらに免疫機能が低下しつつある高齢者も、気管支炎のリスクが高い層にあたる。気管支炎は悪化すると肺炎へ移行して、命を脅かす重篤な症状に陥る可能性がある。
したがって、乳幼児期から高齢者まで全ての人にとって気管支炎を予防することは、健康な社会生活を営む上で重要なことであり、その治療法や予防法については、様々な検討がなされてきた。気管支炎を罹患した後の治療法に関しては、抗インフルエンザウイルス薬の投与や、各種抗生剤による治療、鎮咳薬（ちんがいやく）や去痰剤による治療などが開発されてきた。特許文献１では、特定のシアル酸誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤又はビフィズス菌増殖促進剤について開示され、他にインフルエンザウイルスや、ロタウイルス、ヘルペスウイルスなどのウイルスを原因とする感染症についての治療効果も示されているが、気管支炎の予防効果については示されていない。なお、当該特許文献では、ロタウイルスによる下痢症の予防が示されているが、ロタウイルスは気管支炎の原因ウイルスではないため、気管支炎の予防については示されていない。このように、気管支炎の予防法については有効な手立てはなく、一般的な手洗いとうがいの励行がなされるのみである。
ところで、母乳には、感染症のリスクを低下せしめる様々な成分が含まれていることが知られている（特許文献２）。特に、母乳に含まれるオリゴ糖を中心とした糖質は、特定のウイルスが宿主細胞に接着する段階を阻害することが報告されている（特許文献３）。本発明者らは、気管支炎の罹患を予防する有効成分を探索するにあたり、母乳に含まれる成分に注目した。しかし、具体的に気管支炎の罹患自体を予防せしめることが可能か否かは不明であり、母乳中のどのような成分が気管支炎の罹患を予防することが可能かを類推することはできなかった。
特許第３９３０５５９号公報 特許第２５１４３７５号公報 特許第３７８９１４６号公報
本発明者らは、母乳の成分の中に気管支炎の罹患を予防せしめる成分を見出すことができれば、その成分を乳児用栄養組成物に配合することで、気管支炎の罹患を予防する乳児用栄養組成物を供給することができるのではないかと考えた。また、当該成分は、乳児だけでなく気管支炎のリスクが高い高齢者や基礎疾患を有する人にも有効な成分となることから、成人や高齢者向けの食品、栄養組成物に配合して、気管支炎の罹患を予防する栄養組成物として供給することも可能であると考えた。
本発明の課題は、母乳の成分から気管支炎の罹患を予防するための成分を見出し、新たな栄養組成物を提供することを課題とする。
本発明者らは、母乳中の気管支炎の罹患を予防する成分を探索するため、母乳中の糖質成分の量と乳児の気管支炎罹患歴との関係を統計的に解析し、気管支炎の罹患を予防する新たな成分について鋭意検討した結果、母乳中の、Ｎ－アセチルノイラミン酸、６’－シアリルラクトース、α２，６ジシアロＮ結合型糖鎖、特定構造のジシアロＮ結合型糖鎖が気管支炎の予防に効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、Ｎ－アセチルノイラミン酸、６’－シアリルラクトース、α２，６ジシアロＮ結合型糖鎖、特定構造のジシアロＮ結合型糖鎖を有効成分として含むことを特徴とする、気管支炎の罹患を予防するための栄養組成物に関する。
具体的には、本発明は以下の構成を有する。
＜１＞Ｎ－アセチルノイラミン酸を有効成分として含む気管支炎を予防するための栄養組成物。
＜２＞前記Ｎ－アセチルノイラミン酸が、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖又は脂質のいずれか１以上に結合されている＜１＞に記載の栄養組成物。
＜３＞Ｎ－アセチルノイラミン酸の結合様式がα２，６結合である＜１＞又は＜２＞に記載の栄養組成物。
＜４＞Ｎ－アセチルノイラミン酸を含む糖鎖が６’―シアリルラクトースとして存在する＜３＞に記載の栄養組成物。
＜５＞Ｎ－アセチルノイラミン酸を含む糖鎖がＮ結合型糖鎖である＜３＞に記載の栄養組成物。
＜６＞Ｎ－アセチルノイラミン酸を含む糖鎖が、α２，６ジシアロＮ結合型糖鎖である＜５＞に記載の栄養組成物。
＜７＞α２，６ジシアロＮ結合型糖鎖が以下の（１）又は（２）に示す構造である＜６＞に記載の栄養組成物。
（１）Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-3(Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-6)Manβ1-4GlcNAcβ1-4GlcNAc
（２）Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-3(Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-6)Manβ1-4GlcNAcβ1-4(Fucα1-6)GlcNAc
＜８＞乳幼児用である、＜１＞から＜７＞のいずれかに記載の栄養組成物。
＜９＞＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の気管支炎を予防するための栄養組成物を含む、気管支炎予防用飲食品。
＜１０＞＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の気管支炎を予防するための栄養組成物を含む、気管支炎予防用医薬品。
本発明によれば、Ｎ－アセチルノイラミン酸を有効成分とする栄養組成物により、気管支炎の罹患を予防することができる。また、当該成分は、乳児だけでなく気管支炎のリスクが高い高齢者や基礎疾患を有する人にも有効な成分となることから、成人や高齢者の気管支炎の罹患をも予防することが可能である。
母乳中のＮ－アセチルノイラミン酸濃度が乳児の気管支炎の罹患に与える影響を示す。 母乳中の６’―SLの濃度が乳児の気管支炎の罹患に与える影響を示す。 母乳中のジシアロＮ結合型糖鎖Ａの濃度が乳児の気管支炎の罹患に与える影響を示す。 母乳中のジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの濃度が乳児の気管支炎の罹患に与える影響を示す。 母乳中のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖の濃度が乳児の気管支炎の罹患に与える影響を示す。
（Ｎ－アセチルノイラミン酸）
本発明のＮ－アセチルノイラミン酸は、遊離した状態であっても、オリゴ糖として他の糖に結合した状態であってもよい。また、Ｎ－アセチルノイラミン酸は、ペプチド及び／又はタンパク質や、脂質に結合した状態であっても良い。また、Ｎ－アセチルノイラミン酸は、乳由来、卵由来、ツバメの巣由来、遺伝子組換え細菌の発酵法由来でもよく、合成品、半合成品、又は天然品のいずれであってもよい。また、天然品を含有する天然の材料をそのまま供給源として、本発明の栄養組成物に配合してもよい。ここで、天然品とは、Ｎ－アセチルノイラミン酸を含有する天然の材料から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、又はそれらを更に高度に精製したものを意味する。例えば、牛乳由来のグリコマクロペプチド、グリコマクロペプチドの糖鎖部分を濃縮したシアリル糖ペプチドなどが挙げられる。
本発明において、Ｎ－アセチルノイラミン酸の結合様式はα２，６結合であることが望ましい。α２，６結合のＮ－アセチルノイラミン酸とは、オリゴ糖または糖タンパク質糖鎖のガラクトース残基、又はＮ－アセチルガラクトサミン残基にα２，６結合で結合したＮ－アセチルノイラミン酸を指し、Ｎｅｕ５Ａｃα２－６Ｇａｌ構造、又はＮｅｕ５Ａｃα２－６ＧａｌＮＡｃ構造を有する化合物を指す。
（６’―シアリルラクトース）
本発明において、Ｎ－アセチルノイラミン酸を含む糖鎖は６’―シアリルラクトース（Neu5Acα2-6Galβ1-4Glc）として存在することが望ましい。６’―シアリルラクトース（以下、単に６’－ＳＬということがある）とは、乳由来、遺伝子組換え細菌の発酵法由来でもよく、合成品、半合成品、又は天然品のいずれであってもよい。また、天然品を含有する天然の材料をそのまま供給源として、本発明の栄養組成物に配合してもよい。ここで、天然品とは、６’―シアリルラクトースを含有する天然の材料から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、又はそれらを更に高度に精製したものを意味する。
（Ｎ結合型糖鎖）
本発明において、Ｎ－アセチルノイラミン酸を含む糖鎖はＮ結合型糖鎖として存在することが望ましい。本発明のＮ－アセチルノイラミン酸を含むＮ結合型糖鎖は、遊離した状態であっても、ペプチド及び／又はタンパク質に結合した状態であってもよい。また、乳由来、卵由来、肉由来、微生物由来、遺伝子組み換え細菌の発酵法由来でもよく、合成品、半合成品、又は天然品のいずれであってもよい。また、天然品を含有する天然の材料をそのまま供給源として、本発明の栄養組成物に配合してもよい。ここで、天然品とは、Ｎ結合型糖鎖を含有する天然の材料から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、又はそれらを更に高度に精製したものを意味する。
（α２，６ジシアロＮ結合型糖鎖）
本発明におけるα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖とは、気管支炎の罹患を低下させるＮ結合型糖鎖をいう。本発明のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖は、遊離した状態であっても、ペプチド及び／又はタンパク質に結合した状態であってもよい。また、乳由来、卵由来、肉由来、微生物由来、遺伝子組換え細菌の発酵法由来でもよく、合成品、半合成品、又は天然品のいずれであってもよい。また、天然品を含有する天然の材料をそのまま供給源として、本発明の栄養組成物に配合してもよい。ここで、天然品とは、α２，６ジシアロＮ結合型糖鎖を含有する天然の材料から公知の方法によって抽出されたもの、粗精製されたもの、又はそれらを更に高度に精製したものを意味する。
本発明におけるα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖とは、具体的には、Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-3(Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-6)Manβ1-4GlcNAcβ1-4GlcNAc（以下、単にジシアロＮ結合型糖鎖Ａということがある）やNeu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-3(Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-6)Manβ1-4GlcNAcβ1-4(Fucα1-6)GlcNAc（以下、単にジシアロＮ結合型糖鎖Ｂということがある）の他に、例えば、Neu5Acα2-6Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-2Manα1-3(Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-6)Manβ1-4GlcNAcβ1-4GlcNAcや、Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-3(Neu5Acα2-6Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-2Manα1-6)Manβ1-4GlcNAcβ1-4GlcNAc、Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2(Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-4)Manα1-3(Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-6)Manβ1-4GlcNAcβ1-4GlcNAcなどのように、非還元末端に2分子のNeu5Acα2,6結合を有するＮ結合型糖鎖を指す。
本発明の栄養組成物は、気管支炎を予防するための有効量のＮ-アセチルノイラミン酸を含む必要があり、栄養組成物の固形物１００ｇあたりの必要量の好ましい範囲を以下に示す。
Ｎ-アセチルノイラミン酸が１７０ｍｇ／１００ｇ固形以上であることが好ましく、さらに好ましくは１８９ｍｇ／１００ｇ固形以上である。なお、栄養組成物が粉ミルクの場合、調乳後の乳には２２１ｍｇ／Ｌ以上のＮ－アセチルノイラミン酸が含まれることが好ましく、さらに好ましくは２４６ｍｇ／Ｌ以上である。
また、本発明の栄養組成物は、６’―シアリルラクトースが４６．９ｍｇ／１００ｇ固形以上であることが好ましく、さらに好ましくは１０４ｍｇ／１００ｇ固形以上である。なお、調乳後の乳に６１．０ｍｇ／Ｌ以上の６’－ＳＬが含まれることが好ましく、さらに好ましくは１３５ｍｇ／Ｌ以上である。
また、本発明の栄養組成物は、α２，６ジシアロＮ結合型糖鎖が０．１９８μｍｏｌ／１００ｇ固形以上であることが好ましく、さらに好ましくは０．３３８μｍｏｌ／１００ｇ固形以上である。なお、調乳後の乳に０．２５７μｍｏｌ／Ｌ以上のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖が含まれることが好ましく、さらに好ましくは０．４４０μｍｏｌ／Ｌ以上である。
また、本発明の栄養組成物は、ジシアロＮ結合型糖鎖Ａが０．０７２８μｍｏｌ／１００ｇ固形以上であることが好ましく、さらに好ましくは０．２４１μｍｏｌ／１００ｇ固形以上である。なお、調乳後の乳に０．０９４７μｍｏｌ／Ｌ以上のジシアロＮ結合型糖鎖Ａが含まれることが好ましく、さらに好ましくは０．３１３μｍｏｌ／Ｌ以上である。
また、本発明の栄養組成物は、ジシアロＮ結合型糖鎖Ｂが０．０９３５μｍｏｌ／１００ｇ固形以上であることが好ましく、さらに好ましくは０．１８８μｍｏｌ／１００ｇ固形以上である。なお、調乳後の乳に０．１２２μｍｏｌ／Ｌ以上のジシアロＮ結合型糖鎖Ｂが含まれることが好ましく、さらに好ましくは０．２４５μｍｏｌ／Ｌ以上である。
（栄養組成物、飲食品、医薬品）
本発明のＮ-アセチルノイラミン酸等を有効成分として含む気管支炎を予防するための栄養組成物は、Ｎ-アセチルノイラミン酸等を有効量含む組成物であればよく、有効成分以外にタンパク質、脂肪、糖質、ビタミン類及びミネラル類などを含むことができ、乳幼児用の栄養組成物のほか、成人や高齢者用の栄養組成物として用いられる。
乳幼児用栄養組成物としては、乳児用調製粉乳および調製液状乳、幼児用調製粉乳（フォローアップミルクおよびグローイングアップミルク）、低出生体重児用調製粉乳、牛乳アレルギー疾患用アレルゲン除去食品および乳糖不耐症用乳糖除去食品などが挙げられる。
また、成人や高齢者用の栄養組成物としては、成人用調製粉乳および調製液状乳、牛乳アレルギー疾患用アレルゲン除去食品、乳糖不耐症用乳糖除去食品、サプリメントなどが挙げられる。
また、本発明のＮ-アセチルノイラミン酸等を含む気管支炎を予防するための飲食品としては、Ｎ-アセチルノイラミン酸等を有効量含む飲食品であればどのような飲食品に配合しても良く、飲食品の製造工程中に原料に添加しても良い。飲食品の例としては、チーズ、発酵乳、乳酸菌飲料、バター、マーガリンなどの乳製品、乳飲料、果汁飲料、清涼飲料などの飲料、ゼリー、キャンディー、プリン、マヨネーズなどの卵加工品、バターケーキなどの菓子・パン類、などを挙げることができるが特に限定されるものではない。
本発明の気管支炎を予防するための栄養組成物は、そのまま医薬品の原材料として用いることができ、錠剤、カプセル、粉末、シロップ等の常法により製造すれば良い。
したがって、本発明のＮ-アセチルノイラミン酸等を有効成分として含む気管支炎予防用の組成物を有効成分として含む医薬品の製剤化に際しては、製剤上許可されている賦型剤、安定剤、矯味剤などを適宜混合して製剤化するほか、Ｎ-アセチルノイラミン酸等を含む組成物をそのまま乾燥して粉末剤、散剤として用いることもできる。また、気管支炎予防効果を妨げない範囲で、賦型剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、懸濁剤、コーティング剤、その他の任意の薬剤を混合して製剤化することもできる。剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、シロップ剤などが可能である。
[試験例１]
１５３検体の母乳試料について各種糖質成分を測定し、乳児の生後１年間の気管支炎の罹患の有無との関係をロジスティック回帰で解析した。以下に、その方法と結果を示す。
１．方法
（１）母乳サンプルと乳児の感染履歴の調査
雪印ビーンスターク（株）が２０１４年から２０１９年の間に実施した日本人の母乳成分と母子の健康状態との関係を調査するための前向きコホート研究（UMIN ID 000015494）において、１２１０人の母親から集められた母乳サンプルと母子の健康状態を調査したアンケート結果を本調査に使用した。さらに、１２１０人の検体からランダムに２００検体を選抜した。分析に供する母乳サンプルとして、出産後１から２か月までの間に採取された母乳を使用した。乳児の健康状態を調査したアンケートは、出産後１年の間に２か月おきに計６回を親が記入し、その結果を収集した。そのアンケート結果の中から、乳児が出産後１年間に医師から気管支炎の罹患と診断されたか否かの結果を集計した。診断の有無について記載が不明の場合は、調査から除外した。その結果、１年間計６回のアンケートにおいて、気管支炎の診断の有無を適正に回答されたものは１５３検体であり、それらを本調査の分析対象とした。１５３検体のうち、出産後１年間に乳児が気管支炎と診断されたものは、１８検体であった。
（２）母乳の各種糖質成分の測定
（２－１）全Ｎ－アセチルノイラミン酸の測定
分析対象とした１５３検体の母乳１００μＬに対して、８００μＬの超純水および１００μＬの１Ｎ硫酸を添加した後、８０℃で４５分間加熱した。室温まで放冷し、１ｍＬの０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した後、分画分子量１０，０００の限外ろ過膜処理を行い、透過液をＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣは、電気化学検出器を接続したＤＩＯＮＥＸ ＩＣＳ－５０００ＤＰシステム（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）、カラムはＣａｒｂｏＰａｃ ＰＡ１カラム（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を使用した。移動相には超純水（Ａ液）、２００ｍＭ水酸化ナトリウム溶液（Ｂ液）、および６００ｍＭ 酢酸ナトリウムを含む１００ｍＭ 水酸化ナトリウム溶液（Ｃ液）の３液を流速１ｍＬ／ｍｉｎで通液した。開始から７分間Ｂ液４５％およびＣ液１０％で通液し、その後１０分までにＢ液を３７．５％まで直線的に減少、Ｃ液を２５％まで直線的に増加させた。１０分から２０分にかけてはＢ液３７．５％、Ｃ液２５％で通液し、２０．１分から２５分はＢ液４５％およびＣ液１０％で通液した。濃度既知のＮ－アセチルノイラミン酸の標準品を用いて作成した検量線から、各母乳検体中の全Ｎ－アセチルノイラミン酸量を算出した。
（２－２）オリゴ糖の測定
分析対象とした１５３検体の母乳２０μＬに対して、５８０μＬの超純水を添加した後、分画分子量１０，０００の限外ろ過膜処理を行い、透過液をＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣは、電気化学検出器を接続したＤＩＯＮＥＸ ＩＣＳ－５０００ＤＰシステム（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）、カラムはＣａｒｂｏＰａｃ ＰＡ１カラム（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を使用した。移動相には超純水（Ａ液）、２００ｍＭ水酸化ナトリウム溶液（Ｂ液）、および６００ｍＭ 酢酸ナトリウムを含む１００ｍＭ 水酸化ナトリウム溶液（Ｃ液）の３液を流速１ｍＬ／ｍｉｎで通液した。開始から１０分間Ｂ液５０％で通液し、その後１８分までにＢ液を４７．５％まで直線的に減少、Ｃ液を５％まで直線的に増加させた。１８分から２８分にかけてはＢ液４７．５％、Ｃ液５％で通液した。２８分から３２分にかけて、Ｂ液を４２％まで直線的に減少、Ｃ液を１６％まで直線的に増加させた。３２分から３９分にかけてはＢ液４２％、Ｃ液１６％で通液した後、３９分から４３分にかけてＢ液３０％、Ｃ液４０％で通液した。濃度既知の２’－フコシルラクトース、３－フコシルラクトース、３’－シアリルラクトース（以下、単に３’－ＳＬということがある）、６’－シアリルラクトース（以下、単に６’－ＳＬということがある）、ラクトジフコテトラオース、ラクト－Ｎ－テトラオース、ラクト－Ｎ－ネオテトラオース、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩ、ラクト－Ｎ－フコペンタオースＩＩ，ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩ、およびラクト－Ｎ－ジフコヘキサオースＩＩの標準品を用いて作成した検量線から、各母乳検体中の各オリゴ糖含量を算出した。これら１１種類のオリゴ糖の合算値を「全オリゴ糖」とした。
（２－３）Ｎ結合型糖鎖の測定
分析対象とした１５３検体の母乳２０μＬに対して、１０μＬの３Ｍ水素化ホウ素ナトリウム水溶液を添加し、室温で３０分間静置した。続いて、７．５μＬの酢酸を添加し、室温で３０分間静置した。１５μＬの１Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液、および７．５μＬの超純水を添加した。続けて、５μＬの５％のラウリル硫酸ナトリウムを含む４００ｍＭジチオスレイトール水溶液を添加し、１００℃で１０分間加熱してタンパク質変性させた。室温まで放冷し、１０μＬの１２３ｍＭヨードアセトアミド水溶液を添加して、室温で１時間静置した。７μＬの５００ｍＭ酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ ６．０）、および９μＬの１０％ ＮＰ－４０溶液を添加後、１０μＬの５００ｕｎｉｔｓ／μＬ Ｐｅｐｔｉｄｅ－Ｎ－ｇｌｙｃａｎａｓｅ Ｆ溶液を添加し、３７℃で２４時間静置して、Ｎ結合型糖鎖を遊離した。１０９μＬの超純水を加えた後、全量を分画分子量１０，０００のＶｉｖａｓｐｉｎ ５００（ザルトリウス株式会社）へ導入し、１５，０００×ｇ、２５℃で１０分間遠心分離処理し、透過液を回収した。５０μＬの透過液に５０μＬのアセトニトリルを加え、ＬＣ／ＭＳ分析に供した。ＬＣ／ＭＳ分析は以下のように行った。ＨＰＬＣはＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）、ＭＳはＱ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を用いた。カラムはＧｌｙｃａｎＰａｃ ＡＸＨ－１（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を使用し、カラム温度は４０℃に設定した。移動相はアセトニトリル（Ａ液）、およびｐＨを４．４に調整した５０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液（Ｂ液）を使用し、流速は０．４ｍＬ／分で通液した。試料導入後、５５分までにＢ液の割合を１０％から３５％まで直線的に増加させた後、５５分から６５分までＢ液３５％で通液した。ＥＳＩプローブのスプレー電圧は３．５ ｋＶ、キャピラリー温度は２７５℃、Ｓｈｅａｔｈ ｇａｓ、ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｇａｓ、およびｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｇａｓには窒素ガスを用いた。Ｓ－Ｌｅｎｓ ＲＦ Ｌｅｖｅｌは９０に設定した。ＭＳスペクトルは、ポジティブモードでｍ／ｚ ４００－２０００の範囲でフルスキャン測定により取得した。取得したＭＳスペクトルは、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ２．１（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を用いて解析した。既報の乳タンパク質のＮ結合型糖鎖から構築した糖鎖データベースと照合することで、糖鎖を検出した。また、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒにより各糖鎖の分子イオンピークに対応する抽出クロマトグラムを作成し、各母乳検体中の検出した各糖鎖のシグナル面積値を算出した。算出した糖鎖のシグナル面積値を各糖鎖の相対定量値とした。検出したＮ結合型糖鎖は１６種類であり、それらの面積値の合算値を「全Ｎ結合型糖鎖」の相対値とした。
（２－４）Ｏ結合型糖鎖の測定
分析対象とした１５３検体の母乳に対して、Ｏ結合型糖鎖解析キットＥＺＧｌｙｃｏ Ｐｒｅｐ ｋｉｔ（住友ベークライト株式会社）に付属の糖鎖遊離試薬を添加し、５０℃で２０分間加熱した。超純水で希釈した後、分画分子量１０，０００のＶｉｖａｓｐｉｎ ５００へ導入し、１５，０００×ｇ、２５℃で１５分間遠心分離処理し、透過液を回収した。５０μＬの透過液に５０μＬのアセトニトリルを加え、ＬＣ／ＭＳ分析に供した。ＨＰＬＣはＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００、ＭＳはＱ－Ｅｘａｃｔｉｖｅを用いた。カラムはＧｌｙｃａｎＰａｃ ＡＸＨ－１を使用し、カラム温度は４０℃に設定した。移動相はアセトニトリル（Ａ液）、およびｐＨを４．４に調整した５０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液（Ｂ液）を使用し、流速は０．４ｍＬ／分で通液した。試料導入後、５５分までにＢ液の割合を１０％から３５％まで直線的に増加させた後、５５分から６５分までＢ液３５％で通液した。ＥＳＩプローブのスプレー電圧は３．５ｋＶ、キャピラリー温度は２７５℃、Ｓｈｅａｔｈ ｇａｓ、ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｇａｓ、およびｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｇａｓには窒素ガスを用いた。Ｓ－Ｌｅｎｓ ＲＦ Ｌｅｖｅｌは９０に設定した。ＭＳスペクトルは、ポジティブモードでｍ／ｚ ３００－２０００の範囲でフルスキャン測定により取得した。取得したＭＳスペクトルは、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ２．１（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を用いて解析した。Ｏ結合型糖鎖データベースと照合することで、糖鎖を検出した。また、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒにより各糖鎖の分子イオンピークに対応する抽出クロマトグラムを作成し、各母乳検体中の検出した各糖鎖のシグナル面積値を算出した。算出した糖鎖のシグナル面積値を各糖鎖の相対定量値とした。検出したＯ結合型糖鎖は１２種類であり、それらの面積値の合算値を「全Ｏ結合型糖鎖」の相対値とした。
（３）ジシアロＮ結合型糖鎖ＡおよびジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの構造決定
（３－１）構造解析
上記「Ｎ結合型糖鎖の測定」において調製した１５３検体の試料のうちの１検体について、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定を行い、ジシアロＮ結合型糖鎖ＡおよびジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの構造解析を行った。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析は以下のように行った。ＨＰＬＣはＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００、ＭＳはＱ－Ｅｘａｃｔｉｖｅを用いた。カラムはＧｌｙｃａｎＰａｃ ＡＸＨ－１を使用し、カラム温度は４０℃に設定した。移動相はアセトニトリル（Ａ液）、およびｐＨを４．４に調整した５０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液（Ｂ液）を使用し、流速は０．４ｍＬ／分で通液した。試料導入後、５５分までにＢ液の割合を１０％から３５％まで直線的に増加させた後、５５分から６５分までＢ液３５％で通液した。ＥＳＩプローブのスプレー電圧は３．５ｋＶ、キャピラリー温度は２７５℃、Ｓｈｅａｔｈ ｇａｓ、ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｇａｓ、およびｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｇａｓには窒素ガスを用いた。Ｓ－Ｌｅｎｓ ＲＦ Ｌｅｖｅｌは９０に設定した。ＭＳ／ＭＳスペクトルは、ポジティブモードで、データ依存的にＴｏｐ１０モードで取得した。取得したＭＳ／ＭＳスペクトルは、ＳｉｍＧｌｙｃａｎ Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＰＲＥＭＩＥＲ Ｂｉｏｓｏｆｔ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用して解析し、ジシアロＮ結合型糖鎖ＡおよびジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの構造を解析した。
（３－２）結合様式の決定
また、ジシアロＮ結合型糖鎖ＡおよびジシアロＮ結合型糖鎖ＢのＮ－アセチルノイラミン酸の結合様式を決定するため、α２，３結合を特異的に分解するシアリダーゼ、またはα２，３とα２，６結合の両方を分解するシアリダーゼ、のいずれかで処理した後にＬＣ／ＭＳで解析した。上記（３－１）と同一の１検体について、５μＬのＮ結合型糖鎖溶液に、３７μＬの超純水と５μＬの酵素に付属の緩衝液を添加した。酵素付属緩衝液で１０倍に希釈したα２，３－ＳｉａｌｉｄａｓｅまたはＮｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅを３μＬ添加して３７℃で１５分間インキュベートした。沸騰水中で５分間加熱して酵素を失活させた後、５０μＬのアセトニトリルを添加してＬＣ／ＭＳ分析に供した。ＬＣ／ＭＳ分析は以下のように行った。ＨＰＬＣはＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００、ＭＳはＱ－Ｅｘａｃｔｉｖｅを用いた。カラムはＧｌｙｃａｎＰａｃ ＡＸＨ－１を使用し、カラム温度は４０℃に設定した。移動相はアセトニトリル（Ａ液）、およびｐＨを４．４に調整した５０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液（Ｂ液）を使用し、流速は０．４ｍＬ／分で通液した。試料導入後、５５分までにＢ液の割合を１０％から３５％まで直線的に増加させた後、５５分から６５分までＢ液３５％で通液した。ＥＳＩプローブのスプレー電圧は３．５ｋＶ、キャピラリー温度は２７５℃、Ｓｈｅａｔｈ ｇａｓ、ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｇａｓ、およびｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｇａｓには窒素ガスを用いた。Ｓ－Ｌｅｎｓ ＲＦ Ｌｅｖｅｌは９０に設定した。取得したＭＳスペクトルは、Ｘｃａｌｉｂｕｒソフトウェア（サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を使用して解析した。
（４）ジシアロＮ結合型糖鎖ＡおよびＢの絶対定量
気管支炎の罹患と関連性が認められたジシアロＮ結合型糖鎖ＡおよびジシアロＮ結合型糖鎖Ｂについて、母乳中の絶対量を測定した。母乳中のジシアロＮ結合型糖鎖Ａの含有量は、ジシアロＮ結合型糖ペプチドの標準物質を使用した標準添加法により測定した。ジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの母乳中の絶対量は、ジシアロＮ結合型糖鎖Ａの絶対量に、ＬＣ／ＭＳの結果から得られたジシアロＮ結合型糖鎖Ａの面積値に対するジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの面積値の相対比を乗じることで算出した。
標準添加法によるジシアロＮ結合型糖鎖Ａの測定法を以下に記す。分析対象とした１５３検体の母乳から無作為に選択した１検体の母乳２０μLに対して、１０μＬの３Ｍ水素化ホウ素ナトリウム水溶液を添加し、室温で３０分間静置した。続いて、７．５μＬの酢酸を添加し、室温で３０分間静置した。１５μＬの１Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液を加えた後、７．５、５．５、３．５または１．５μＬの超純水を添加した。さらに、ジシアロＮ結合型糖鎖Ａが結合した糖ペプチドの標準物質として使用するシアリルグリコペプチド（東京化成工業）を２０μｇ／ｍＬに調製した水溶液を、０、２、４、または６μＬ添加した。続いて、５μＬの１２０ｍＭのジチオスレイトール水溶液を加え、６０℃で３０分間加熱した後、１０μＬの１２３ｍＭのヨードアセトアミド水溶液を添加し、室温で１時間静置した。４０ｕｎｉｔｓ／μＬのトリプシン水溶液を２０μＬ添加して、３７℃で１時間インキュベートした。１００℃で５分間加熱してトリプシンを失活させた後、５００ｕｎｉｔｓ／μＬ Ｐｅｐｔｉｄｅ－Ｎ－ｇｌｙｃａｎａｓｅ Ｆ溶液を添加し、３７℃で１８時間静置して、Ｎ結合型糖鎖を遊離した。遊離したＮ結合型糖鎖は、Ｎ結合型糖鎖調製キットＢｌｏｔＧｌｙｃｏ（住友ベークライト）を使用して、２－アミノベンズアミド標識および精製を行った後、ＬＣ／ＭＳ分析に供した。ＨＰＬＣはＵｌｔｉＭａｔｅ ３０００、ＭＳはＱ－Ｅｘａｃｔｉｖｅを用いた。カラムはＧｌｙｃａｎＰａｃ ＡＸＨ－１を使用し、カラム温度は４０℃に設定した。移動相はアセトニトリル（Ａ液）、およびｐＨを４．４に調製した５０ｍＭギ酸アンモニウム水溶液（Ｂ液）を使用し、流速は０．４ｍＬ／分で通液した。試料導入後、５５分までにＢ液の割合を１０％から３５％まで直線的に増加させた後、５５分から６５分までＢ液３５％で通液した。ＥＳＩプローブのスプレー電圧は３．５ｋＶ、キャピラリー温度は２７５℃、Ｓｈｅａｔｈ ｇａｓ、ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｇａｓ、およびｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｇａｓには窒素ガスを用いた。Ｓ－Ｌｅｎｓ ＲＦ Ｌｅｖｅｌは９０に設定した。ＭＳ測定は、ポジティブモードでｍ／ｚ １１７２．４３の選択イオンモニタリング測定を行った。取得したＭＳクロマトグラムはＸｃａｌｉｂｕｒソフトウェアを使用して解析した。ＭＳクロマトグラムの面積値を、添加したシアリルグリコペプチド量に対してプロットすることで、母乳中のジシアリルＮ結合型糖鎖Ａの量を標準添加法で絶対定量した。この絶対定量値と、上記「Ｎ結合型糖鎖の測定」により取得済みの１５３検体の母乳の相対定量値を使用して、１５３検体のそれぞれの母乳中のジシアロＮ結合型糖鎖Ａの絶対定量値を得た。また、各母乳検体について、ジシアロＮ結合型糖鎖Ａに対するジシアロＮ結合型糖鎖ＢのＭＳクロマトグラムの面積値の比から、ジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの絶対定量値を得た。
（５）母乳中の各種糖質成分の含有量と気管支炎との関連性の解析
１５３検体の母乳について、Ｎ－アセチルノイラミン酸、オリゴ糖、Ｎ結合型糖鎖、Ｏ結合型糖鎖、ジシアロＮ結合型糖鎖Ａ、およびジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの濃度と、乳児の気管支炎の罹患との関係をロジスティック回帰で分析した。調整因子として、乳児の性別、兄姉の有無、出産方法（自然分娩、帝王切開）、出生体重を用いた。
２．結果
（１）母乳の各種糖質成分の含有量と乳児の気管支炎罹患との関係
１５３検体の母乳について、各種糖質成分（全Ｎ－アセチルノイラミン酸、全オリゴ糖、全Ｎ結合型糖鎖、全Ｏ結合型糖鎖）の含有量と、乳児の気管支炎の罹患との関係をロジスティック回帰で分析した。その結果、全Ｎ－アセチルノイラミン酸濃度と気管支炎の罹患との間に統計的に有意な関係が認められた（表１）。一方、全オリゴ糖、全Ｎ結合型糖鎖、全Ｏ結合型糖鎖では、そのような関係性は認められなかった。全Ｎ－アセチルノイラミン酸濃度と気管支炎の罹患との間には、オッズ比が０．０９８、回帰係数が－２．３２であったことから、全Ｎ－アセチルノイラミン酸濃度が高い母乳を飲んだ乳児では、気管支炎の罹患リスクが低下することが示された。
乳児の気管支炎の罹患の有無で母乳サンプルを２群に分け、母乳の全Ｎ－アセチルノイラミン酸濃度を比較した結果、気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳の方が、罹患した乳児が飲んだ母乳よりも全Ｎ－アセチルノイラミン酸濃度が有意に高いレベルであった（図１）。このことは、乳児用栄養組成物において気管支炎の罹患リスクを下げるには、気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳と同等レベルのＮ－アセチルノイラミン酸を含有する乳児用栄養組成物が有効であることを示している。気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳の全Ｎ－アセチルノイラミン酸濃度の分布範囲は１８１～９７７ｍｇ／Ｌであり、中央値は３９５ｍｇ／Ｌであった（表２）。全Ｎ－アセチルノイラミン酸濃度の分布は、正規分布とは異なり濃度の高い方に裾の広がりを示す分布であった。このような分布は、乳幼児の身長や体重の分布でも認められており、乳幼児の発育曲線を作成する際には、全体の分布の３から９７パーセンタイルの間を基準としている（平成12年乳幼児身体発育調査報告書）。これを参考にして、母乳における全Ｎ－アセチルノイラミン酸濃度の範囲として、３から９７パーセンタイルを基準とした。気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳の全Ｎ－アセチルノイラミン酸濃度としては、分布で３パーセンタイルに相当する２２１ｍｇ／Ｌが最低値であった。また、母乳中の全Ｎ－アセチルノイラミン酸含量を２４６ｍｇ／Ｌ以上の検体と以下の検体の２群に分け、気管支炎の罹患の有無との関係をＦｉｓｈｅｒの正確確率検定に供した結果、ｐ＜０．０５以下となり、母乳中の全Ｎ－アセチルノイラミン酸含量が２４６ｍｇ／Ｌ以上では、気管支炎の罹患リスクが低くなることが示された。
したがって、気管支炎の罹患を予防する乳児用栄養組成物としては、調乳後の乳に２２１ｍｇ／Ｌ以上のＮ－アセチルノイラミン酸が含まれることが必要であり、好ましくは２４６ｍｇ／Ｌ以上が望まれる。調乳濃度を１３％とすると、乳児用栄養組成物の固形１００ｇあたり最低で１７０ｍｇ以上のＮ－アセチルノイラミン酸を配合することが必要であり、好ましくは１８９ｍｇ以上のＮ－アセチルノイラミン酸を配合することが望まれる。
また、気管支炎の罹患の機序は、乳児と成人で同じであることから、この乳児用栄養組成物の配合は、気管支炎のリスクが高い成人や高齢者にも有効であると考えられる。したがって、上記と同じＮ－アセチルノイラミン酸含量を配合した成人向けの栄養組成物としても有効である。
（２）乳児の気管支炎の罹患を予防するＮ－アセチルノイラミン酸化合物の探索
上記の結果から、全Ｎ－アセチルノイラミン酸含量の高い母乳を飲んだ乳児では、気管支炎の罹患リスクが低下することが明らかとなった。母乳中のＮ－アセチルノイラミン酸の多くは、オリゴ糖や糖タンパク質の糖鎖として存在しているため、どのような分子形態のＮ－アセチルノイラミン酸が、気管支炎の罹患予防に関係するのかを探索した。
母乳から検出されるＮ－アセチルノイラミン酸が結合したオリゴ糖（２種類）、Ｎ－アセチルノイラミン酸が結合したＮ結合型糖鎖（６種類）、Ｎ－アセチルノイラミン酸が結合したＯ結合型糖鎖（５種類）について、母乳中でのそれぞれの濃度と乳児の気管支炎の罹患との関連性をロジスティック回帰で解析した。解析結果の一部を表３に示した。
解析の結果、６’－ＳＬ（ｐ＝０．０３５）、ジシアロＮ結合型糖鎖Ａ（ｐ＝０．０３８）、およびジシアロＮ結合型糖鎖Ｂ（ｐ＝０．０４６）と、気管支炎の罹患との間に統計的に有意な関連性が認められた。一方、３’－ＳＬの含量との間では、そのような関連性は認められなかった。
６’－ＳＬ、ジシアロＮ結合型糖鎖Ａ、およびジシアロＮ結合型糖鎖Ｂと、気管支炎の罹患との間では、回帰係数はマイナス値であり、オッズ比は１未満であったことから、６’－ＳＬ、ジシアロＮ結合型糖鎖Ａ、およびジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの含量が高い母乳を飲んだ乳児では、気管支炎の罹患リスクが低下することが示された。
（３）６’－ＳＬについての乳児の気管支炎罹患予防効果の確認
乳児の気管支炎の罹患の有無で母乳サンプルを２群に分け、母乳の６’－ＳＬ濃度を比較した結果、気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳の方が、罹患した乳児が飲んだ母乳よりも６’－ＳＬ量が有意に高いレベルであった（図２）。このことは、乳児用栄養組成物において気管支炎の罹患リスクを下げるには、気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳と同等レベルの６’－ＳＬ濃度を含有する乳児用栄養組成物が有効であることを示している。気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳における６’－ＳＬ濃度の分布の範囲は２５．７～７０１ｍｇ／Ｌであり、中央値は２０３ｍｇ／Ｌであった（表４）。Ｎ－アセチルノイラミン酸の分布と同様に、母乳の６’－ＳＬ濃度の分布も正規分布では無く、濃度の高い方に裾が広がる分布であったため、３～９７パーセンタイルを母乳の６’―ＳＬの濃度範囲とした。気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳の６’－ＳＬ濃度は、３パーセンタイル以上に相当する６１．０ｍｇ／Ｌ以上と考えられる。また、母乳中の６’－ＳＬ濃度が１３５ｍｇ／Ｌ以上の検体と以下の検体の２群に分け、気管支炎の罹患の有無との関係をＦｉｓｈｅｒの正確確率検定で評価した結果、ｐ＜０．０５となり、母乳中の６’－ＳＬ濃度が１３５ｍｇ／Ｌ以上では、気管支炎の罹患リスクが低くなることが示された。
したがって、気管支炎の罹患を予防する乳児用栄養組成物としては、調乳後の乳に６１．０ｍｇ／Ｌ以上の６’－ＳＬが含まれることが必要であり、好ましくは１３５ｍｇ／Ｌ以上が望まれる。調乳濃度を１３％とすると、乳児用栄養組成物の固形１００ｇあたり最低で４６．９ｍｇ以上の６’－ＳＬを配合することが必要であり、好ましくは１０４ｍｇ以上の６’－ＳＬを配合することが望まれる。気管支炎の罹患の機序は、乳児と成人で同じであることから、この乳児用栄養組成物の配合は、気管支炎のリスクが高い成人や高齢者にも有効であると考えられる。したがって、上記と同じ６’－ＳＬ含量を配合した成人向けの栄養組成物としても有効である。
（４）ジシアロＮ結合型糖鎖Ａについての乳児の気管支炎罹患予防効果の確認
乳児の気管支炎の罹患の有無で母乳サンプルを２群に分け、母乳のジシアロＮ結合型糖鎖Ａの濃度を比較した結果、気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳の方が、罹患した乳児が飲んだ母乳よりもジシアロＮ結合型糖鎖Ａ量が有意に高いレベルであった（図３）。このことは、乳児用栄養組成物において気管支炎の罹患リスクを下げるには、気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳と同等レベルのジシアロＮ結合型糖鎖Ａの濃度を含有する乳児用栄養組成物が有効であることを示している。気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳におけるジシアロＮ結合型糖鎖Ａ濃度の分布の範囲は０．０７４０～２．８８μｍｏｌ／Ｌであり、中央値は０．３０２μｍｏｌ／Ｌであった（表４）。Ｎ－アセチルノイラミン酸の分布と同様に、母乳のジシアロＮ結合型糖鎖Ａの濃度分布も正規分布では無く、濃度の高い方に裾が広がる分布であったため、３～９７パーセンタイルを母乳のジシアロＮ結合型糖鎖Ａの濃度範囲とした。気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳のジシアロＮ結合型糖鎖Ａ濃度は、３パーセンタイル以上に相当する０．０９４７μｍｏｌ／Ｌ以上と考えられる。また、母乳中のジシアロＮ結合型糖鎖Ａ濃度が０．３１３μｍｏｌ／Ｌ以上の検体と以下の検体の２群に分け、気管支炎の罹患の有無との関係をＦｉｓｈｅｒの正確確率検定で評価した結果、ｐ＜０．０５となり、母乳中のジシアロＮ結合型糖鎖Ａの濃度が０．３１３μｍｏｌ／Ｌ以上では、気管支炎の罹患リスクが低くなることが示された。
したがって、気管支炎の罹患を予防する乳児用栄養組成物としては、調乳後の乳に０．０９４７μｍｏｌ／Ｌ以上のジシアロＮ結合型糖鎖Ａが含まれることが必要であり、好ましくは０．３１３μｍｏｌ／Ｌ以上が望まれる。調乳濃度を１３％とすると、乳児用栄養組成物の固形１００ｇあたり最低で０．０７２８μｍｏｌ以上のジシアロＮ結合型糖鎖Ａを配合することが必要であり、好ましくは０．２４１μｍｏｌ以上のジシアロＮ結合型糖鎖Ａを配合することが望まれる。気管支炎の罹患の機序は、乳児と成人で同じであることから、この乳児用栄養組成物の配合は、気管支炎のリスクが高い成人や高齢者にも有効であると考えられる。したがって、上記と同じジシアロＮ結合型糖鎖Ａ含量を配合した成人向けの栄養組成物としても有効である。
（５）ジシアロＮ結合型糖鎖Ｂについての乳児の気管支炎罹患予防効果の確認
乳児の気管支炎の罹患の有無で母乳サンプルを２群に分け、母乳のジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの濃度を比較した結果、気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳の方が、罹患した乳児が飲んだ母乳よりもジシアロＮ結合型糖鎖Ｂ量が有意に高いレベルであった（図４）。このことは、乳児用栄養組成物において気管支炎の罹患リスクを下げるには、気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳と同等レベルのジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの濃度を含有する乳児用栄養組成物が有効であることを示している。気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳におけるジシアロＮ結合型糖鎖Ｂ濃度の分布の範囲は０．０８５３～５．０６μｍｏｌ／Ｌであり、中央値は０．５９９μｍｏｌ／Ｌであった（表４）。Ｎ－アセチルノイラミン酸の分布と同様に、母乳のジシアロＮ結合型糖鎖Ｂ濃度の分布も正規分布では無く、濃度の高い方に裾が広がる分布であったため、３～９７パーセンタイルを母乳のジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの濃度範囲とした。気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳のジシアロＮ結合型糖鎖Ｂ濃度は、３パーセンタイル以上に相当する０．１２２μｍｏｌ／Ｌ以上と考えられる。また、母乳中のジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの濃度が０．２４５μｍｏｌ／Ｌ以上の検体と以下の検体の２群に分け、気管支炎の罹患の有無との関係をＦｉｓｈｅｒの正確確率検定で評価した結果、ｐ＜０．０５以下となり、母乳中のジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの濃度が０．２４５μｍｏｌ／Ｌ以上では、気管支炎の罹患リスクが低くなることが示された。
したがって、気管支炎の罹患を予防する乳児用栄養組成物としては、調乳後の乳に０．１２２μｍｏｌ／Ｌ以上のジシアロＮ結合型糖鎖Ｂが含まれることが必要であり、好ましくは０．２４５μｍｏｌ／Ｌ以上が望まれる。調乳濃度を１３％とすると、乳児用栄養組成物の固形１００ｇあたり最低で０．０９３５μｍｏｌ以上のジシアロＮ結合型糖鎖Ｂを配合することが必要であり、好ましくは０．１８８μｍｏｌ以上のジシアロＮ結合型糖鎖Ｂを配合することが望まれる。気管支炎の罹患の機序は、乳児と成人で同じであることから、この乳児用栄養組成物の配合は、気管支炎のリスクが高い成人や高齢者にも有効であると考えられる。したがって、上記と同じジシアロＮ結合型糖鎖Ｂ含量を配合した成人向けの栄養組成物としても有効である。
（６）ジシアロＮ結合型糖鎖ＡおよびジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの構造の決定
乳児の気管支炎の罹患との関係性が認められた母乳中のジシアロＮ結合型糖鎖ＡおよびジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの構造を調べるため、α２，３またはα２，６結合ジシアロＮ結合型糖鎖標準品とＬＣ／ＭＳクロマトグラムの保持時間を比較したところ、ジシアロＮ結合型糖鎖ＡおよびジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの保持時間は、両者ともα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖標準品と一致した。
また、ジシアロＮ結合型糖鎖ＡおよびジシアロＮ結合型糖鎖Ｂを、非特異的シアリダーゼで処理した場合では糖鎖の分解が認められたのに対して、α２，３結合Ｎ－アセチルノイラミン酸を特異的に切断するシアリダーゼで処理した場合、糖鎖は分解しなかったことから、ジシアロＮ結合型糖鎖ＡおよびＢは、下記の構造で表されるα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖であることが示された。
＜ジシアロＮ結合型糖鎖Ａ＞
Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-3(Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-6)Manβ1-4GlcNAcβ1-4GlcNAc
＜ジシアロＮ結合型糖鎖Ｂ＞
Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-3(Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-6)Manβ1-4GlcNAcβ1-4(Fucα1-6)GlcNAc
（７）α２，６ジシアロＮ結合型糖鎖についての乳児の気管支炎罹患予防効果の確認
ジシアロＮ結合型糖鎖ＡとジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの糖鎖構造は、フコースが１分子結合するか否かの違いのみである。両者ともに、非還元末端に、２分子のＮ－アセチルノイラミン酸がガラクトースにα２，６結合していることを共通とする。したがって、このα２，６ジシアロ結合を有するＮ結合型糖鎖が、乳児の気管支炎の罹患と関係している可能性が考えられた。そこで、ジシアロＮ結合型糖鎖ＡとジシアロＮ結合型糖鎖Ｂの母乳中の物質量（モル濃度）の合算値であるα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖の母乳中での物質量（モル濃度）と気管支炎との関連性をロジスティック回帰で解析した。その結果、ｐ＝０．０３４であり、α２，６ジシアロＮ結合型糖鎖の母乳中での物質量（モル濃度）と気管支炎の罹患との間には、統計的に有意な関連性があることが判明した（表３）。これらの関連性は、回帰係数がマイナス値であり、オッズ比が１未満であることから、母乳中のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖の物質量（モル濃度）が高い母乳を飲んだ乳児では、気管支炎の罹患リスクが低下することが示された。
乳児の気管支炎の罹患の有無で母乳サンプルを２群に分け、母乳のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖の物質量（モル濃度）を比較した結果、気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳の方が、罹患した乳児が飲んだ母乳よりもα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖の物質量（モル濃度）が有意に高いレベルであった（図５）。このことは、乳児用栄養組成物において気管支炎の罹患リスクを下げるには、気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳と同等レベルのα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖を含有する乳児用栄養組成物が有効であることを示している。気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳におけるα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖の物質量の分布の範囲は０．１７９～６．７６μｍｏｌ／Ｌであり、中央値は０．９３３μｍｏｌ／Ｌであった（表４）。Ｎ－アセチルノイラミン酸の分布と同様に、母乳のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖の分布も正規分布では無く、濃度の高い方に裾が広がる分布であったため、３～９７パーセンタイルを母乳のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖の濃度範囲とした。気管支炎の罹患が無かった乳児が飲んだ母乳のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖は、３パーセンタイル以上に相当する０．２５７μｍｏｌ／Ｌ以上と考えられる。また、母乳中のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖が０．４４０μｍｏｌ／Ｌ以上の検体と以下の検体の２群に分け、気管支炎の罹患の有無との関係をＦｉｓｈｅｒの正確確率検定で評価した結果、ｐ＜０．０５となり、母乳中のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖が０．４４０μｍｏｌ／Ｌ以上では、気管支炎の罹患リスクが低くなることが示された。
したがって、気管支炎の罹患を予防する乳児用栄養組成物としては、調乳後の乳に０．２５７μｍｏｌ／Ｌ以上のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖が含まれることが必要であり、好ましくは０．４４０μｍｏｌ／Ｌ以上が望まれる。調乳濃度を１３％とすると、乳児用栄養組成物の固形１００ｇあたり最低で０．１９８μｍｏｌ以上のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖を配合することが必要であり、好ましくは０．３３８μｍｏｌ以上のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖を配合することが望まれる。気管支炎の罹患の機序は、乳児と成人で同じであることから、この乳児用栄養組成物の配合は、気管支炎のリスクが高い成人や高齢者にも有効であると考えられる。したがって、上記と同じα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖を配合した成人向けの栄養組成物としても有効である。
〔実施例１〕Ｎ-アセチルノイラミン酸配合調製粉乳の調製
ホエイ粉５２．７ｋｇ、脱脂乳２３９ｋｇ、およびＮ－アセチルノイラミン酸２８ｇを水５００ｋｇに溶解し、この溶液に植物油２３．９ｋｇを混合し、均質化した。得られた溶液を殺菌し、定法により濃縮、乾燥して粉乳９９ｋｇを得た。粉乳とビタミンとミネラル成分１ｋｇを粉混合し、最終的に粉乳１００ｋｇを得た。得られた粉乳のＮ－アセチルノイラミン酸量は、２２１ｍｇ／１００ｇ固形であった。
〔実施例２〕6’－シアリルラクトース配合調製粉乳の調製
ホエイ粉５２．７ｋｇ、脱脂乳２３９ｋｇ、および６’－シアリルラクトース５０ｇを水５００ｋｇに溶解し、この溶液に植物油２３．９ｋｇを混合し、均質化した。得られた溶液を殺菌し、定法により濃縮、乾燥して粉乳９９ｋｇを得た。粉乳とビタミンとミネラル成分１ｋｇを粉混合し、最終的に粉乳１００ｋｇを得た。得られた粉乳の６’－シアリルラクトース量は、５０ｍｇ／１００ｇ固形であった。
〔実施例３〕糖ペプチド配合粉乳の調製
ホエイ粉５２．７ｋｇ、脱脂乳２３９ｋｇ、およびシアリルグリコペプチド５６７ｍｇを水５００ｋｇに溶解し、この溶液に植物油２３．９ｋｇを混合し、均質化した。得られた溶液を殺菌し、定法により濃縮、乾燥して粉乳９９ｋｇを得た。粉乳とビタミンとミネラル成分１ｋｇを混合し、最終的に調製粉乳１００ｋｇを得た。得られた粉乳のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖は０．１９８μｍｏｌ／１００ｇ固形であった。
〔実施例４〕糖ペプチド配合粉乳の調製
ホエイ粉５２．７ｋｇ、脱脂乳２３９ｋｇ、および卵黄粉末４２１ｇを水５００ｋｇに溶解し、この溶液に植物油２３．９ｋｇを混合し、均質化した。得られた溶液を殺菌し、定法により濃縮、乾燥して粉乳９９ｋｇを得た。粉乳とビタミンとミネラル成分１ｋｇを混合し、最終的に調製粉乳１００ｋｇを得た。得られた粉乳のα２，６ジシアロＮ結合型糖鎖は０．１９８μｍｏｌ／１００ｇ固形であった。
〔実施例５〕サプリメントの製造
Ｎ－アセチルノイラミン酸粉末１ｇに、ビタミンＣとクエン酸の等量混合物４０ｇ、グラニュー糖１００ｇ、コーンスターチと乳糖の等量混合物６０ｇを加えて混合した。混合物をスティック状袋に詰め、本発明の気管支炎の予防用サプリメントを製造した。
〔実施例６〕サプリメントの製造
α２，６ジシアロＮ結合型糖鎖１０ｍｇに、ビタミンＣとクエン酸の等量混合物４０ｇ、グラニュー糖１００ｇ、コーンスターチと乳糖の等量混合物６０ｇを加えて混合した。混合物をスティック状袋に詰め、本発明の気管支炎の予防用サプリメントを製造した。
〔実施例７〕飲料の製造
表５に示した配合により原料を混合し、容器に充填した後、加熱殺菌して、本発明の気管支炎の予防用飲料を製造した。
〔実施例８〕飲料の製造
表６に示した配合により原料を混合し、容器に充填した後、加熱殺菌して、本発明の気管支炎の予防用飲料を製造した。
本発明によれば、Ｎ－アセチルノイラミン酸を有効成分とする栄養組成物により、気管支炎の罹患を予防することができる。また、当該成分は、乳児だけでなく気管支炎のリスクが高い高齢者や基礎疾患を有する人にも有効な成分となることから、成人や高齢者の気管支炎の罹患をも予防することが可能である。

Claims (4)

  1. 以下の（１）又は（２）に示す構造の糖鎖を有効成分として含む気管支炎を予防するための栄養組成物（ただし、母乳を除く）。
    （１）Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-3(Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-6)Manβ1-4GlcNAcβ1-4GlcNAc
    （２）Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-3(Neu5Acα2-6Galβ1-4GlcNAcβ1-2Manα1-6)Manβ1-4GlcNAcβ1-4(Fucα1-6)GlcNAc
  2. 乳幼児用である、請求項１に記載の気管支炎を予防するための栄養組成物。
  3. 請求項１又は２に記載の気管支炎を予防するための栄養組成物を含む、気管支炎予防用飲食品。
  4. 請求項１又は２に記載の気管支炎を予防するための栄養組成物を含む、気管支炎予防用医薬品。
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