JP7749679B2 - プラスミン阻害剤、その製造方法およびその適用 - Google Patents
プラスミン阻害剤、その製造方法およびその適用Info
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Description
本発明は、医薬化学の分野、特にプラスミン阻害剤、その製造方法および薬剤におけるその使用に関する。
プラスミンはフィブリンを分解するタンパク質分解酵素である。組織損傷により血管破裂が引き起こされると、血管収縮、血小板栓の形成、凝固プロセスの開始、および安定なフィブリンの最終的な形成を含む止血機構が引き起こされる。同時に、フィブリンの沈着により線維素溶解系が活性化され、フィブリンの形成と溶解との間のバランスが維持され、損傷した血管壁の修復中に血管の開存性を維持し、損傷した組織を再構築する役割を果たす（Tengborn L, Blomback M, Berntorp E. Thromb Res. 2015 Feb; 135(2):231-42）。
線維素溶解系には、プラスミノーゲン、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）が含まれる。プラスミノーゲンはフィブリン表面のリジン残基に結合し、内皮細胞から放出される活性化因子（すなわち、ｔＰＡ）によってプラスミンに変換される。線維素溶解阻害は出血の治療に用いられ得る。抗線維素溶解薬を用いることにより、心臓手術、外傷、整形外科、固形臓器移植、産婦人科、脳神経外科および非外科的疾患における失血を低減することができる（Ng W, Jerath A, Wasowicz M. Anaesthesiol Intensive Ther. 2015; 47(4):339-50）。１９５０年代初頭に、アミノ酸のリジンがプラスミノーゲンの活性化を阻害することが発見されたが、その効果は非常に弱く線維素溶解性出血性疾患の治療には有用ではなかった。１９５３年に、岡本彰祐らは、いくつかのスルフヒドリルカルボン酸とアミノカルボン酸とが抗血漿タンパク質作用を有することを示し、リジンの合成誘導体であるε－アミノカプロン酸（ＥＡＣＡ）がプラスミノーゲンに対して強力な阻害作用を有することを見出した。ＥＡＣＡは臨床で広く用いられているが、大量の投与量が必要であり、吐き気等の軽度の胃腸副作用を伴う。１９６２年に、４－アミノ－メチル－シクロヘキサン－カルボン酸（ＡＭＣＨＡ）が発見された。この化合物には２つの立体異性体が含まれており、さらなる研究により、そのトランス型（トランス－４－アミノメチル－シクロヘキサン－カルボン酸、すなわちトラネキサム酸、ＴＸＡ）がＥＡＣＡの約１０倍の抗線維素溶解活性を有し、より忍容性が高いことが示された（Tengborn L, Blomback M, Berntorp E. Thromb Res. 2015 Feb;135(2):231-42）。
トラネキサム酸は合成リジン誘導体であり、プラスミノーゲンと可逆的な複合体を形成する抗線維素溶解薬である。プラスミノーゲンに結合することにより、プラスミノーゲンおよびプラスミン重鎖とフィブリンのリジン残基との相互作用がブロックされ、それによってプラスミノーゲンのフィブリン表面への結合が妨げられ、線維素溶解が遅延される。トラネキサム酸は重度の月経出血および様々な外科的出血性疾患の治療のために承認されており、臨床現場で現在最も一般的に用いられている止血薬である。しかしながら、トラネキサム酸は、経口投与後に吐き気、嘔吐、下痢および消化不良等の胃腸副作用を起こしやすく、投与量が比較的多く、患者にてんかん等の合併症を引き起こす可能性があることが多くの文献報告で示されている。
アミノカプロン酸等の他の同様の止血薬は、人体内での排泄が早い、止血効果が弱い、作用の持続時間が短い、毒性反応が多い等の問題があり、用量が多すぎると血栓を形成する可能性があるため、血栓症傾向または血栓性血管疾患および腎不全の患者への適用が制限される。アミノメチル安息香酸のメカニズムはアミノカプロン酸のメカニズムと同様であり、その効果はアミノカプロン酸の４～５倍強力である。一般的な慢性出血には大きな効果を有するものの、外傷性出血やがん性出血に対しては止血効果を有さない。さらに、過剰な投与量は血栓症を促進する可能性もある。バイパス手術において一般的に用いられる止血薬であるアプロチニンも、腎不全、心筋梗塞、心不全等を誘発する可能性があるため、２００８年にＦＤＡによって市場から撤退された。
血管に作用するカルバコーラ等の他のメカニズムを備える止血薬は、繰り返し用いるとてんかんを誘発する可能性があり；血液凝固プロセスを促進する止血薬であるトロンビンは、胃腸出血または局所出血に適用できるにとどまる。
臨床的に利用可能な止血薬の選択肢は非常に限られているという事実を考慮すると、投与量や臨床適応症等の面で一定の欠陥が存在し、同じ種類の既存の薬剤には、投与量が多く、副作用が多いという問題があり、てんかん等の合併症を起こしやすいため、臨床的なニーズをより適切に満たす新しい止血薬を開発する必要がある。
第一の態様において、本発明は、上述した先行技術の欠点を克服し、血液凝固および止血活性を有する新規化合物を提供することを目的とする。
特に、本発明は、式Ｉの構造で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物を提供する：
［式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、－ＮＨ－アルキル、シクロアルキル、アリール、脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記Ｒ１は、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、アリール、シクロアルキルから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は独立して、水素、カルボキシル、アミド、アルキル、－ＮＨ－アルキル、－ＣＨ２Ｏ－アルキル、－ＣＨ２ＮＨ－アルキル、－ＣＯＯ－アルキル、－ＣＯＮＨ－アルキル、シクロアルキル、アリール、脂肪族ヘテロシクリル、芳香族ヘテロシクリル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルからなる群から選択され；前記Ｒ２は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；または、２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、脂肪族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素およびハロゲンから選択され、具体的には、Ｒ３は、水素、フッ素、塩素および臭素から選択される。］。
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、－ＮＨ－アルキル、シクロアルキル、アリール、脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記Ｒ１は、ヒドロキシ、アルキル、アリールアルキル、ハロゲン、アリール、シクロアルキルから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は独立して、水素、カルボキシル、アミド、アルキル、－ＮＨ－アルキル、－ＣＨ２Ｏ－アルキル、－ＣＨ２ＮＨ－アルキル、－ＣＯＯ－アルキル、－ＣＯＮＨ－アルキル、シクロアルキル、アリール、脂肪族ヘテロシクリル、芳香族ヘテロシクリル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルからなる群から選択され；前記Ｒ２は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；または、２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、脂肪族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、水素およびハロゲンから選択され、具体的には、Ｒ３は、水素、フッ素、塩素および臭素から選択される。］。
一つの実施形態において、本発明は、式Ｉ’の構造で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物を提供する：
［式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、－ＮＨ－アルキル、シクロアルキル、アリール、脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記Ｒ１は、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、アリール、シクロアルキルから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、カルボキシル、アミド、アルキル、－ＮＨ－アルキル、－ＣＨ２Ｏ－アルキル、－ＣＨ２ＮＨ－アルキル、－ＣＯＯ－アルキル、－ＣＯＮＨ－アルキル、シクロアルキル、アリール、脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記Ｒ２は、ヒドロキシ、アルキルから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素およびハロゲンから選択され、具体的には、Ｒ３は、水素、フッ素、塩素および臭素から選択される。］。
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、－ＮＨ－アルキル、シクロアルキル、アリール、脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記Ｒ１は、ヒドロキシ、アルキル、ハロゲン、アリール、シクロアルキルから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、カルボキシル、アミド、アルキル、－ＮＨ－アルキル、－ＣＨ２Ｏ－アルキル、－ＣＨ２ＮＨ－アルキル、－ＣＯＯ－アルキル、－ＣＯＮＨ－アルキル、シクロアルキル、アリール、脂肪族ヘテロシクリルおよび芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記Ｒ２は、ヒドロキシ、アルキルから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素およびハロゲンから選択され、具体的には、Ｒ３は、水素、フッ素、塩素および臭素から選択される。］。
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員脂肪族ヘテロシクリル、５～１０員芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロゲン、６～１０員アリールまたは芳香族ヘテロシクリル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルから選択される１～２個の基で任意に置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、ピリジル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～７員脂肪族ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ベンジル、シクロプロピルから選択される１～２個の基で任意に置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、ベンジル、ピリジル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１－オキシド－４－チオモルホリニル、１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニルからなる群から選択され；前記Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピルから選択される１～２個の基で任意に置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１－オキシド－４－チオモルホリニルおよび１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニルからなる群から選択され、前記Ｒ１は、ヒドロキシおよびベンジルから選択される１～２個の基で任意に置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、カルボキシル、アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＨ２ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＯＯ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、６～１０員アリール、４～１０員脂肪族ヘテロシクリル、５～１０員芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択される１～２個の基で任意に置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、カルボキシル、アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＨ２ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＯＯ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＯＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、６員アリール、４～７員脂肪族ヘテロシクリル、６員芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択される１～２個の基で任意に置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、カルボキシル、アミド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＣＨ３、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１－オキシド－チオモルホリニル、１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニルからなる群から選択され、前記Ｒ２は、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される１～２個の基で任意に置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ２は、水素、カルボキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＯＯ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびフェニルは、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ４アルコキシから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；または、２つのＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルを形成する。
特定の実施形態において、Ｒ２の１つは水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は水素およびフッ素から選択される。
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は同時に水素ではない。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素ではない。
特定の実施形態において、本発明の式Ｉの化合物は以下の構造を有する：
本発明の別の目的は、上述した少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、薬剤の製造のための、上述した化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、異性体、プロドラッグおよび混合物、または医薬組成物の使用を提供することである。前記薬剤は、血液凝固、止血の治療活性を有し、線維素溶解亢進による異常出血、外科的および術後出血等に用いることができる。
本発明の別の目的は、出血性の疾患または症状を治療および／または緩和するための方法であって、それを必要とする患者に上述した１種以上の医薬組成物、または式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、異性体、プロドラッグもしくは混合物を投与することを含む方法を提供することである。
定義
特に明記しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および語句は、以下の意味を有するものとする。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合でも不確定または不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それは対応する市販品またはその有効成分を指すことを意図している。
特に明記しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および語句は、以下の意味を有するものとする。特定の用語や語句は、特に定義されていない場合でも不確定または不明瞭であるとみなされるべきではなく、通常の意味に従って理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それは対応する市販品またはその有効成分を指すことを意図している。
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題や合併症がなく、妥当な利益／リスク比を有し、ヒトおよび動物の組織と接触して用いられるのに適していることを意味する。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、特定の置換基を有する本発明の化合物と、比較的毒性のない酸または塩基とから調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのままでまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の塩基と接触させることによって得ることができる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、そのままでまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の酸と接触させることによって得ることができる。
本発明の化合物は、特定の幾何異性体または立体異性体で存在してもよい。本発明は、シスおよびトランス異性体、（－）－エナンチオマーおよび（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－エナンチオマーおよび（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、およびそれらのラセミ体および他の混合物を含むすべてのそのような化合物を企図し、これらはすべて本発明の範囲内である。
「アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を指し、例えば、Ｃ１－Ｃ４アルキルおよびＣ１－Ｃ６アルキルは、それぞれ１～４個の炭素原子および１～６個の炭素原子を含む飽和脂肪族炭化水素基を指し、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、３，３－ジメチルブチル等、およびそれらの様々な異性体が挙げられる。
「アルコキシ」とは、－Ｏ－アルキルを意味し；例えば、Ｃ１－Ｃ６アルコキシは１～６個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状のアルコキシを指し、Ｃ１－Ｃ３アルコキシは１～３個の炭素原子を含む直鎖状または分岐鎖状のアルコキシを指す。典型的なアルコキシ基としては、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、飽和または部分不飽和の単環式または多環式の環式炭化水素置換基を指す。例えば、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」とは、３～６個の炭素原子を含むシクロアルキル基を指す。典型的なシクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
「脂肪族ヘテロシクリル」とは、１つ以上の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換され、残りの環原子が炭素であり、Ｓヘテロ原子が任意に酸化されている飽和単環式炭化水素置換基を指す。例えば、「３～８員脂肪族ヘテロシクリル」とは、３～８個の環原子を含む飽和環状炭化水素置換基を意味し、１つ以上の環原子はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換され、残りの環原子は炭素であり、Ｓヘテロ原子は任意に酸化されている。本発明における脂肪族ヘテロシクリルの具体例としては、限定されないが、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１－オキシド－４－チオモルホリニルおよび１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル等が挙げられる。
「芳香族ヘテロシクリル」とは、１つ以上の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換され、残りの環原子が炭素である芳香族環式置換基を指す。例えば、「５～６員芳香族ヘテロシクリル」とは、５～６個の環原子を含む芳香族ヘテロシクリルを指す。本明細書に記載の芳香族ヘテロシクリルの具体例としては、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４－オキサジアゾリルが挙げられる。
「アリール」とは、芳香族環式基を指し、例えば、「６～１０員アリール」とは、６～１０個の炭素環原子を含む芳香族環式基を指す。本明細書に記載されるアリールの例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
「任意に」とは、それに続いて説明されるイベントまたは状況が発生し得るが、発生する必要はないことを意味する。
本発明で用いられる略語は当業者に知られており、特に断りのない限り、当該技術分野において知られている意味を有することが意図される。例えば、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；Ｍｅはメチルを表す。
試験により、本発明の化合物は優れた血液凝固活性および止血活性を有し、臨床現場で最も広く用いられている止血薬であるトラネキサム酸より明らかに優れており、臨床応用価値が大きいことが証明された。
詳細な説明
以下の実施例は、本発明の化合物および中間体の合成を例示としてのみ説明するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。特に指定のない限り、本発明に係る原材料および試薬は商業的供給源から入手することができ、特定の供給源は本発明の技術的解決策の実施に影響を及ぼすものではない。
以下の実施例は、本発明の化合物および中間体の合成を例示としてのみ説明するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。特に指定のない限り、本発明に係る原材料および試薬は商業的供給源から入手することができ、特定の供給源は本発明の技術的解決策の実施に影響を及ぼすものではない。
調製１：２－クロロ－８－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
工程１：２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン塩酸塩（５ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を添加し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．７ｍｌ）をゆっくりと滴下した。添加完了後、反応を室温で１時間行ったところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系を濃縮して粗油状物を得、これをクロマトグラフィーカラムで分離して表題化合物（６ｇ）を得た。
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン塩酸塩（５ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を添加し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．７ｍｌ）をゆっくりと滴下した。添加完了後、反応を室温で１時間行ったところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系を濃縮して粗油状物を得、これをクロマトグラフィーカラムで分離して表題化合物（６ｇ）を得た。
工程２：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン１－オキシドの調製
２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９ｇ）を秤量し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却しながらｍ－クロロ過安息香酸（１１．７ｇ）を少しずつ添加した。反応を室温で１時間行ったところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分離し、水層を抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（７．０ｇ）を得た。
２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９ｇ）を秤量し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却しながらｍ－クロロ過安息香酸（１１．７ｇ）を少しずつ添加した。反応を室温で１時間行ったところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分離し、水層を抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（７．０ｇ）を得た。
工程３：８－アセトキシ－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
６－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン１－オキシド（７ｇ）を秤量し、無水酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、この系を真空にして窒素を再充填し（３回）、次いで７０℃に加熱して一晩反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を減圧下で濃縮して無水酢酸の大部分を除去し、酢酸エチルおよび水を添加した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーカラムで分離および精製して表題化合物（５ｇ）を得た。
６－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン１－オキシド（７ｇ）を秤量し、無水酢酸（８０ｍＬ）に溶解し、この系を真空にして窒素を再充填し（３回）、次いで７０℃に加熱して一晩反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を減圧下で濃縮して無水酢酸の大部分を除去し、酢酸エチルおよび水を添加した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、残渣をクロマトグラフィーカラムで分離および精製して表題化合物（５ｇ）を得た。
工程４：２－クロロ－８－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
８－アセトキシ－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ）を秤量し、メタノール（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６３５ｍｇ）を添加した。添加完了後、反応を室温で０．５時間行ったところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して油状の粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで分離および精製して表題化合物（１．９ｇ）を得た。
８－アセトキシ－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３ｇ）を秤量し、メタノール（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６３５ｍｇ）を添加した。添加完了後、反応を室温で０．５時間行ったところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮して油状の粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで分離および精製して表題化合物（１．９ｇ）を得た。
調製２：６－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－メチル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６，７（５Ｈ）－ジカルボキシレートの調製
工程１：２，３－ビス（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシドの調製
ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（４．９０ｇ）を秤量し、アセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら過酸化カルバミド（４．７１ｇ）を添加し、無水トリフルオロ酢酸（１０．５ｇ）をゆっくりと滴下した。添加完了後、この系は透明な溶液となり、室温まで昇温して４時間反応させた。ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加することにより反応を停止させた。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分離し、水層を混合溶媒（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、吸引濾過し、濾液を濃縮乾固して表題化合物（５．１５ｇ）を得た。
ピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（４．９０ｇ）を秤量し、アセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら過酸化カルバミド（４．７１ｇ）を添加し、無水トリフルオロ酢酸（１０．５ｇ）をゆっくりと滴下した。添加完了後、この系は透明な溶液となり、室温まで昇温して４時間反応させた。ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を添加することにより反応を停止させた。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分離し、水層を混合溶媒（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、吸引濾過し、濾液を濃縮乾固して表題化合物（５．１５ｇ）を得た。
工程２：６－クロロピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチルの調製
オキシ塩化リン（３０ｍＬ）を氷冷下で２，３－ビス（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド（５．１５ｇ）に添加し、１０５℃に昇温して４時間反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、砕氷に滴下し、炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝１０に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を濃縮乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３．５２ｇ）を得た。
オキシ塩化リン（３０ｍＬ）を氷冷下で２，３－ビス（メトキシカルボニル）ピリジン１－オキシド（５．１５ｇ）に添加し、１０５℃に昇温して４時間反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、砕氷に滴下し、炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝１０に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を濃縮乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３．５２ｇ）を得た。
工程３：（６－クロロピリジン－２，３－ジイル）ジメタノールの調製
６－クロロピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（３．５０ｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（７２ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら水素化ホウ素リチウム（０．８４ｇ）を少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、３時間反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。この反応系を重曹水に注ぎ、酢酸エチルを添加し、水層を分離抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た。（２．６３ｇ）。
６－クロロピリジン－２，３－ジカルボン酸ジメチル（３．５０ｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（７２ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら水素化ホウ素リチウム（０．８４ｇ）を少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、３時間反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。この反応系を重曹水に注ぎ、酢酸エチルを添加し、水層を分離抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た。（２．６３ｇ）。
工程４：６－クロロ－２，３－ビス（クロロメチル）ピリジンの調製
塩化チオニル（４０ｍＬ）を氷冷下で（６－クロロピリジン－２，３－ジイル）ジメタノール（２．６３ｇ）に添加し、室温で３時間反応させた。一塩化物化中間体が存在するため、３５℃に昇温して３時間反応させたところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。この系を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、砕氷に滴下し、炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝１０に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を濃縮乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２．１ｇ）を得た。
塩化チオニル（４０ｍＬ）を氷冷下で（６－クロロピリジン－２，３－ジイル）ジメタノール（２．６３ｇ）に添加し、室温で３時間反応させた。一塩化物化中間体が存在するため、３５℃に昇温して３時間反応させたところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。この系を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、砕氷に滴下し、炭酸ナトリウム水溶液を添加してｐＨ＝１０に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を濃縮乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２．１ｇ）を得た。
工程５：６－アセチル－２－クロロ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７，７（８Ｈ）－ジカルボン酸ジメチルの調製
６－クロロ－２，３－ビス（クロロメチル）ピリジン（２．１０ｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながらアセチルアミノマロン酸ジメチル（２．１７ｇ）および水素化ナトリウム（０．４０ｇ）を連続的に添加した。反応を室温で１時間行い、氷浴で冷却しながら水素化ナトリウム（０．４０ｇ）を添加し、次いで、室温で一晩反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を分離抽出した。有機相を濃縮乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．７４ｇ）を得た。
６－クロロ－２，３－ビス（クロロメチル）ピリジン（２．１０ｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながらアセチルアミノマロン酸ジメチル（２．１７ｇ）および水素化ナトリウム（０．４０ｇ）を連続的に添加した。反応を室温で１時間行い、氷浴で冷却しながら水素化ナトリウム（０．４０ｇ）を添加し、次いで、室温で一晩反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を分離抽出した。有機相を濃縮乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．７４ｇ）を得た。
工程６：２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸塩酸塩の調製
６Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を６－アセチル－２－クロロ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７，７（８Ｈ）－ジカルボン酸ジメチル（１．７４ｇ）に添加し、密閉条件下で１００℃で４時間で反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。この系を減圧下で濃縮乾固して表題化合物（１．１６ｇ）を得た。
６Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を６－アセチル－２－クロロ－５，６－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－７，７（８Ｈ）－ジカルボン酸ジメチル（１．７４ｇ）に添加し、密閉条件下で１００℃で４時間で反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。この系を減圧下で濃縮乾固して表題化合物（１．１６ｇ）を得た。
工程７：２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸メチル塩酸塩の調製
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸塩酸塩（１．１６ｇ）を秤量し、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら塩化チオニル（１．６７ｇ）をゆっくりと滴下した。反応物を７０℃で２時間還流したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。この系を減圧下で濃縮乾固して表題化合物（１．２３ｇ）を得た。
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸塩酸塩（１．１６ｇ）を秤量し、メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら塩化チオニル（１．６７ｇ）をゆっくりと滴下した。反応物を７０℃で２時間還流したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。この系を減圧下で濃縮乾固して表題化合物（１．２３ｇ）を得た。
工程８：２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６，７（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－メチル
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸メチル塩酸塩（１．２３ｇ）を秤量し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８９ｇ）およびカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５３ｇ）を連続的に添加した。反応物を室温で２時間反応させたところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、水層を分離抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．１９ｇ）を得た。
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸メチル塩酸塩（１．２３ｇ）を秤量し、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．８９ｇ）およびカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．５３ｇ）を連続的に添加した。反応物を室温で２時間反応させたところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、水層を分離抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．１９ｇ）を得た。
実施例１：５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程１：２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン塩酸塩（０．９ｇ）を秤量し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｇ）を添加して遊離塩基を放出し、次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１５ｇ）を添加し、室温で１時間反応させた。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１．１２ｇ）を得た。
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン塩酸塩（０．９ｇ）を秤量し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｇ）を添加して遊離塩基を放出し、次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．１５ｇ）を添加し、室温で１時間反応させた。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（１．１２ｇ）を得た。
工程２：２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１２ｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（２．４４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８３ｍｇ）を添加し、この系を真空にし、アルゴンを再充填し（３回）、次いで１２０℃で３時間反応させた。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．１ｇ）を得た。
クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１２ｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（２．４４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８３ｍｇ）を添加し、この系を真空にし、アルゴンを再充填し（３回）、次いで１２０℃で３時間反応させた。ＴＬＣは出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．１ｇ）を得た。
工程３：５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（２５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で一晩反応させた。ＬＣＭＳは出発物質が完全に消費されたことを示し、反応物を濃縮乾固した。残留物をプレＨＰＬＣによって分離して、淡黄色固体（７２６ｍｇ）を得た。
２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（２５ｍＬ）に溶解し、１２０℃で一晩反応させた。ＬＣＭＳは出発物質が完全に消費されたことを示し、反応物を濃縮乾固した。残留物をプレＨＰＬＣによって分離して、淡黄色固体（７２６ｍｇ）を得た。
実施例２：８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程１：２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン塩酸塩（５ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を添加し、次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．７ｍｌ）をゆっくりと滴下した。添加完了後、反応を室温で１時間行ったところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系を濃縮して粗油状物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５．５ｇ）を得た。
２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン塩酸塩（５ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１０ｍｌ）を添加し、次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６．７ｍｌ）をゆっくりと滴下した。添加完了後、反応を室温で１時間行ったところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系を濃縮して粗油状物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５．５ｇ）を得た。
工程２：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－１－オキシドの調製
２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ）を秤量し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却しながらｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２．６ｇ）を少しずつ添加した。反応を室温で一晩行ったところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、水層を分離して抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．５ｇ）を得た。
２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ）を秤量し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却しながらｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２．６ｇ）を少しずつ添加した。反応を室温で一晩行ったところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、水層を分離して抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．５ｇ）を得た。
工程３：８－アセトキシ－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
６－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－１－オキシド（３００ｍｇ）を秤量し、無水酢酸（５ｍＬ）に溶解し、この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、次いで７０℃に加熱して一晩反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して無水酢酸の大部分を除去し、酢酸エチルおよび水を添加した。水層を３回抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
６－（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－１－オキシド（３００ｍｇ）を秤量し、無水酢酸（５ｍＬ）に溶解し、この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、次いで７０℃に加熱して一晩反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して無水酢酸の大部分を除去し、酢酸エチルおよび水を添加した。水層を３回抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２８０ｍｇ）を得た。
工程４：８－アセトキシ－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
８－アセトキシ－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（２７０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５．９ｍｇ）を添加した。この系を真空にして、窒素を再充填し（３回）、次いで１２０℃に加熱して３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
８－アセトキシ－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（２７０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０５．９ｍｇ）を添加した。この系を真空にして、窒素を再充填し（３回）、次いで１２０℃に加熱して３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
工程５：８－ヒドロキシ－２－（イミノ（メトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
８－アセトキシ－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ）を秤量し、メタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ）を添加し、室温で１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
８－アセトキシ－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ）を秤量し、メタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）の溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３２ｍｇ）を添加し、室温で１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮して表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
工程６：８－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
８－ヒドロキシ－２－（イミノ（メトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）に溶解した。この系を１２０℃に加熱して５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
８－ヒドロキシ－２－（イミノ（メトキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）に溶解した。この系を１２０℃に加熱して５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
実施例３：８－アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸二塩酸塩の調製
工程１：２－クロロ－８－（（メチルスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－８－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ）を秤量し、ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却しながらトリエチルアミン（１０６ｍｇ）を添加した。この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、次いで塩化メタンスルホニル（８０ｍｇ）を滴下し、反応を室温で１時間進行させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、水層を分離して抽出し、有機相を濃縮乾固して表題化合物（１２６．７ｍｇ）を得た。
２－クロロ－８－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ）を秤量し、ジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却しながらトリエチルアミン（１０６ｍｇ）を添加した。この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、次いで塩化メタンスルホニル（８０ｍｇ）を滴下し、反応を室温で１時間進行させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、水層を分離して抽出し、有機相を濃縮乾固して表題化合物（１２６．７ｍｇ）を得た。
工程２：８－アジド－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－８－（（メタンスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２６ｍｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却しながらアジ化ナトリウム（３０ｍｇ）を添加した。反応物を８５℃で１時間加熱し、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を分離して抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
２－クロロ－８－（（メタンスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２６ｍｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却しながらアジ化ナトリウム（３０ｍｇ）を添加した。反応物を８５℃で１時間加熱し、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を分離して抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
工程３：８－アミノ－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
８－アジド－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１５２ｍｇ）を添加し、反応を室温で１８時間行った。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、有機層を乾燥させて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
８－アジド－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０ｍｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１５２ｍｇ）を添加し、反応を室温で１８時間行った。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、有機層を乾燥させて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
工程４：８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
８－アミノ－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ）を秤量し、塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３７ｍｇ）を添加し、次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ）をゆっくりと滴下した。反応を室温で２時間行った。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
８－アミノ－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ）を秤量し、塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３７ｍｇ）を添加し、次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８０ｍｇ）をゆっくりと滴下した。反応を室温で２時間行った。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
工程５：８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（９０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７２ｍｇ）を添加し、この系を真空にして、窒素を再充填し（３回）、混合物を１２０℃で２時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、有機相を乾燥させて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（９０ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７２ｍｇ）を添加し、この系を真空にして、窒素を再充填し（３回）、混合物を１２０℃で２時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、有機相を乾燥させて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
工程６：８－アミノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸二塩酸塩の調製
８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）に溶解した。この系を１２０℃に加熱し、５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）に溶解した。この系を１２０℃に加熱し、５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
実施例４：８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸二塩酸塩の調製
工程１：２－クロロ－８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－８－（（メタンスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ）およびエタノールアミン（３４ｍｇ）を添加した。反応物を６０℃で一晩加熱したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
２－クロロ－８－（（メタンスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ）を室温でアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ）およびエタノールアミン（３４ｍｇ）を添加した。反応物を６０℃で一晩加熱したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５４ｍｇ）を得た。
工程２：８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３ｍｇ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３２ｍｇ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５３ｍｇ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
２－クロロ－８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３ｍｇ）を室温で塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３２ｍｇ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５３ｍｇ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
工程３：８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３ｍｇ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（２４６ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０８ｍｇ）を添加し、この系を真空にして、窒素を再充填し（３回）、混合物を１２０℃で加熱して一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３ｍｇ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（２４６ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０８ｍｇ）を添加し、この系を真空にして、窒素を再充填し（３回）、混合物を１２０℃で加熱して一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濾過し、酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮し、得られた粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
工程４：８－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸二塩酸塩の調製
８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）溶解した。この系を１２０℃で５時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１５．８ｍｇ）を得た。
８－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（５ｍＬ）溶解した。この系を１２０℃で５時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１５．８ｍｇ）を得た。
実施例５：８－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程１：２－クロロ－８－（（メチルスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－８－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ）を秤量し、ジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却しながらトリエチルアミン（３００ｍｇ）添加した。この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、塩化メタンスルホニル（２３０ｍｇ）を滴下し、反応を室温で１時間進行させたところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分離し、水層を抽出し、有機相を濃縮乾固して表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
２－クロロ－８－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ）を秤量し、ジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却しながらトリエチルアミン（３００ｍｇ）添加した。この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、塩化メタンスルホニル（２３０ｍｇ）を滴下し、反応を室温で１時間進行させたところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分離し、水層を抽出し、有機相を濃縮乾固して表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
工程２：２－クロロ－８－モルホリノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－８－（（メタンスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１３８ｍｇ）およびモルホリン（１７４ｍｇ）を添加した。反応物を６０℃で一晩加熱したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離し、水層を抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
２－クロロ－８－（（メタンスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１３８ｍｇ）およびモルホリン（１７４ｍｇ）を添加した。反応物を６０℃で一晩加熱したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離し、水層を抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
工程３：２－シアノ－８－モルホリノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－８－モルホリノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（３１８ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９６ｍｇ）を添加し、この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、混合物を１２０℃で２時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
２－クロロ－８－モルホリノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（３１８ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９６ｍｇ）を添加し、この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、混合物を１２０℃で２時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
工程４：８－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
２－シアノ－８－モルホリノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）に溶解した。この系を１２０℃で５時間した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
２－シアノ－８－モルホリノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（４ｍＬ）に溶解した。この系を１２０℃で５時間した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
実施例６：８－（１，１－ジオキシド－チオモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程１：２－クロロ－８－（１，１－ジオキシド－チオモルホリノ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－８－（（メタンスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ）を秤量し、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、チオモルホリン１，１－ジオキシド（５４０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５０ｍｇ）を連続的に添加した。温度を一晩７５℃まで上昇させたところ、ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離し、水層を抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
２－クロロ－８－（（メタンスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ）を秤量し、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、チオモルホリン１，１－ジオキシド（５４０ｍｇ）および炭酸カリウム（５５０ｍｇ）を連続的に添加した。温度を一晩７５℃まで上昇させたところ、ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離し、水層を抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
工程２：２－シアノ－８－（１，１－ジオキシド－チオモルホリノ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－８－（１，１－ジオキシド－チオモルホリノ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８ｍｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（８２ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８１ｍｇ）を連続的に添加した。この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、反応を１２０℃で６時間行った。ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。酢酸エチルを添加し、混合物を吸引濾過し、濾液を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を濃縮乾固し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
２－クロロ－８－（１，１－ジオキシド－チオモルホリノ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８ｍｇ）を秤量し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解し、シアン化亜鉛（８２ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８１ｍｇ）を連続的に添加した。この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、反応を１２０℃で６時間行った。ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。酢酸エチルを添加し、混合物を吸引濾過し、濾液を塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、有機相を濃縮乾固し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
工程３：８－（１，１－ジオキシド－チオモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
２－シアノ－８－（１，１－ジオキシド－チオモルホリノ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）を添加した。反応を密閉条件下で１２０℃で４時間行ったところ、ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。この系を濃縮乾固し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
２－シアノ－８－（１，１－ジオキシド－チオモルホリノ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸（２．５ｍＬ）を添加した。反応を密閉条件下で１２０℃で４時間行ったところ、ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。この系を濃縮乾固し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（４．５ｍｇ）を得た。
実施例７：７－（（３－ヒドロキシプロポキシ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程１：２－クロロ－７－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
７－メチル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６，７（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（１．００ｇ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら水素化ホウ素リチウム（０．３４０ｇ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。氷浴で冷却しながら飽和塩化アンモニウム溶液を滴下して反応を停止させ、酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．９０ｇ）を得た。
７－メチル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６，７（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（１．００ｇ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら水素化ホウ素リチウム（０．３４０ｇ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。氷浴で冷却しながら飽和塩化アンモニウム溶液を滴下して反応を停止させ、酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．９０ｇ）を得た。
工程２：７－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
水素化ナトリウム（０．０２４ｇ）を室温で反応フラスコに入れ、窒素雰囲気下でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加し、この系を氷浴で１０分間冷却した。３－ブロモプロポキシｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（１．７７ｇ）を添加し、次いで２－クロロ－７－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０８ｍｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２６ｍｇ）を添加した。添加完了後、混合物を４０℃に加熱し、１時間撹拌したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。氷浴で冷却しながら飽和塩化アンモニウム溶液を滴下して反応を停止させ、酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
水素化ナトリウム（０．０２４ｇ）を室温で反応フラスコに入れ、窒素雰囲気下でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を添加し、この系を氷浴で１０分間冷却した。３－ブロモプロポキシｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（１．７７ｇ）を添加し、次いで２－クロロ－７－（ヒドロキシメチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０８ｍｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２６ｍｇ）を添加した。添加完了後、混合物を４０℃に加熱し、１時間撹拌したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。氷浴で冷却しながら飽和塩化アンモニウム溶液を滴下して反応を停止させ、酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
工程３：２－メチル７－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）の調製
７－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７ｍｇ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（９ｍｇ）、１’，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４４ｍｇ）およびトリエチルアミン（８ｍｇ）を添加した。添加完了後、この系に一酸化炭素を充填し、次いで６５℃に加熱し、一酸化炭素雰囲気下で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
７－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７ｍｇ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（９ｍｇ）、１’，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４４ｍｇ）およびトリエチルアミン（８ｍｇ）を添加した。添加完了後、この系に一酸化炭素を充填し、次いで６５℃に加熱し、一酸化炭素雰囲気下で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
工程４：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸の調製
２－メチル７－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（５８ｍｇ）を室温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）系に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ）を添加し、この系を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）で弱酸性とし、減圧下で濃縮した。粗製の表題化合物を得、次の工程でそのまま使用した。
２－メチル７－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（５８ｍｇ）を室温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）系に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ）を添加し、この系を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）で弱酸性とし、減圧下で濃縮した。粗製の表題化合物を得、次の工程でそのまま使用した。
工程５：７－（（３－ヒドロキシプロポキシ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程４で得られた粗製の６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸を、室温で１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、２ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２８．３ｍｇ）を得た。
工程４で得られた粗製の６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロポキシ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸を、室温で１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、２ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２８．３ｍｇ）を得た。
実施例８：７－カルバモイル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程１：７－カルバモイル－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸（８６ｍｇ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら２－（７－アゾベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５７ｍｇ）、塩化アンモニウム（８７ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５６ｍｇ）を連続的に添加した。添加完了後、反応物を室温で一晩撹拌したところ、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（４６ｍｇ）を得た。
６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸（８６ｍｇ）を室温でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら２－（７－アゾベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５７ｍｇ）、塩化アンモニウム（８７ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５６ｍｇ）を連続的に添加した。添加完了後、反応物を室温で一晩撹拌したところ、ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（４６ｍｇ）を得た。
工程２：７－カルバモイル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルの調製
７－カルバモイル－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（１５ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７２ｍｇ）およびトリエチルアミン（６５ｍｇ）を添加し、添加完了後、この系に一酸化炭素を充填し、次いで６５℃に加熱し、一酸化炭素雰囲気下で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことが検出され、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（３９ｍｇ）を得た。
７－カルバモイル－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６－（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（１５ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７２ｍｇ）およびトリエチルアミン（６５ｍｇ）を添加し、添加完了後、この系に一酸化炭素を充填し、次いで６５℃に加熱し、一酸化炭素雰囲気下で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことが検出され、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（３９ｍｇ）を得た。
工程３：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－カルバモイル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸の調製
２－メチル７－カルバモイル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（３９ｍｇ）を室温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）の系に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ）を添加し、混合物を３分間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことが検出され、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の表題化合物を得た。
２－メチル７－カルバモイル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（３９ｍｇ）を室温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）の系に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ）を添加し、混合物を３分間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことが検出され、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の表題化合物を得た。
工程４：７－カルバモイル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程３で得られた粗製の６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－カルバモイル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸を、室温で１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、２ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
工程３で得られた粗製の６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－カルバモイル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸を、室温で１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、２ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
実施例９：７－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程１：２－クロロ－７－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
７－メチル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６，７（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（９８ｍｇ）およびチタン酸テトライソプロピル（８５ｍｇ）を乾燥反応フラスコに入れ、この系を真空にして、窒素を再充填し（３回）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を注入した。氷浴で冷却しながらテトラヒドロフラン中の臭化エチルマグネシウム溶液（１．２ｍＬ、１．０Ｍ）をゆっくりと滴下し、ゆっくりと室温まで昇温し、２時間反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、酢酸エチルおよび水を添加し、水層を分離して抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
７－メチル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６，７（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（９８ｍｇ）およびチタン酸テトライソプロピル（８５ｍｇ）を乾燥反応フラスコに入れ、この系を真空にして、窒素を再充填し（３回）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を注入した。氷浴で冷却しながらテトラヒドロフラン中の臭化エチルマグネシウム溶液（１．２ｍＬ、１．０Ｍ）をゆっくりと滴下し、ゆっくりと室温まで昇温し、２時間反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応を停止させ、酢酸エチルおよび水を添加し、水層を分離して抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
工程２：２－メチル７－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）の調製
２－クロロ－７－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）を秤量し、メタノール（８ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（１７ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８３ｍｇ）およびトリエチルアミン（７６ｍｇ）を連続的に添加した。この系に一酸化炭素を充填し、一酸化炭素雰囲気下で６５℃で一晩反応させた。ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
２－クロロ－７－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）を秤量し、メタノール（８ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（１７ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８３ｍｇ）およびトリエチルアミン（７６ｍｇ）を連続的に添加した。この系に一酸化炭素を充填し、一酸化炭素雰囲気下で６５℃で一晩反応させた。ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
工程３：７－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
２－メチル７－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（４０ｍｇ）を秤量し、メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ）を添加した。反応を室温で１時間進行させたところ、ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。この系を濃縮乾固し、塩化メチレン（３ｍＬ）、および１，４－ジオキサン中の塩化水素（１ｍＬ、４．０Ｍ）を添加し、反応を室温で１時間進行させたところ、ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。この系を濃縮乾固し、プレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１４．８ｍｇ）を得た。
２－メチル７－（１－ヒドロキシシクロプロピル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（４０ｍｇ）を秤量し、メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物（１０ｍｇ）を添加した。反応を室温で１時間進行させたところ、ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。この系を濃縮乾固し、塩化メチレン（３ｍＬ）、および１，４－ジオキサン中の塩化水素（１ｍＬ、４．０Ｍ）を添加し、反応を室温で１時間進行させたところ、ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。この系を濃縮乾固し、プレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１４．８ｍｇ）を得た。
実施例１０：７－（４－ヒドロキシブチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程１：（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）トリフェニルホスホニウム臭化物の調製
３－ブロモプロポキシｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（１．０１２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．０４８ｇ）を室温でアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、反応物を８０℃に昇温し、一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．１７６ｇ）を得た。
３－ブロモプロポキシｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（１．０１２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．０４８ｇ）を室温でアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、反応物を８０℃に昇温し、一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．１７６ｇ）を得た。
工程２：７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１７８ｍｇ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフランに溶解し、氷浴で冷却しながら水素化ナトリウム（８ｍｇ）を添加し、３０分間撹拌した。２－クロロ－７－ホルミル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６ｍｇ）を添加し、反応の完了をＬＣＭＳにより確認した。この反応系を氷浴に置き、水を滴下してクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１７８ｍｇ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフランに溶解し、氷浴で冷却しながら水素化ナトリウム（８ｍｇ）を添加し、３０分間撹拌した。２－クロロ－７－ホルミル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６ｍｇ）を添加し、反応の完了をＬＣＭＳにより確認した。この反応系を氷浴に置き、水を滴下してクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３８ｍｇ）を得た。
工程３：７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルの調製
室温で７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（９ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６ｍｇ）を添加した。添加完了後、この系に一酸化炭素を充填し、次いで６５℃に加熱し、一酸化炭素雰囲気下で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
室温で７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（９ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１６ｍｇ）を添加した。添加完了後、この系に一酸化炭素を充填し、次いで６５℃に加熱し、一酸化炭素雰囲気下で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（２６ｍｇ）を得た。
工程４：７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルの調製
７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２６ｍｇ）を室温で酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（５ｍｇ）を添加し、この系に水素を充填し、水素雰囲気下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製の表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタ－１－エン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２６ｍｇ）を室温で酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（５ｍｇ）を添加し、この系に水素を充填し、水素雰囲気下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製の表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
工程５：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸の調製
室温で７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）の系に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系を１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）で弱酸性に調整し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を得た。
室温で７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）の系に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２１ｍｇ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系を１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）で弱酸性に調整し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を得た。
工程６：７－（４－ヒドロキシブチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程５で得られた粗製の６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸を室温で１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２．３ｍｇ）を得た。
工程５で得られた粗製の６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸を室温で１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２．３ｍｇ）を得た。
実施例１１：７－（（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸二塩酸塩の調製
工程１：２－クロロ－７－（（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－７－ホルミル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９７ｍｇ）を室温で１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、３－アミノ－１－プロパノール（３４ｍｇ）を添加して３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ）を添加して一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水およびジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の表題化合物を得、これを次の反応にそのまま使用した。
２－クロロ－７－ホルミル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９７ｍｇ）を室温で１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解し、３－アミノ－１－プロパノール（３４ｍｇ）を添加して３０分間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５４ｍｇ）を添加して一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を水およびジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の表題化合物を得、これを次の反応にそのまま使用した。
工程２：７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
工程１で得られた２－クロロ－７－（（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを室温でメタノール（５ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８７ｍｇ）を添加し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（６７ｍｇ）を得た。
工程１で得られた２－クロロ－７－（（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを室温でメタノール（５ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８７ｍｇ）を添加し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（６７ｍｇ）を得た。
工程３：７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルの調製
室温で７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（１７ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８１ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ）を添加した。添加完了後、この系に一酸化炭素を充填し、一酸化炭素雰囲気下で６５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
室温で７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６７ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（１７ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８１ｍｇ）およびトリエチルアミン（３０ｍｇ）を添加した。添加完了後、この系に一酸化炭素を充填し、一酸化炭素雰囲気下で６５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（４３ｍｇ）を得た。
工程４：７－（（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチルの調製
２－メチル７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（４３ｍｇ）を室温で１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の表題化合物を得た。
２－メチル７－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（４３ｍｇ）を室温で１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の表題化合物を得た。
工程５：７－（（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程４で得られた粗製の７－（（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチルをテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）の系に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３８ｍｇ）を添加して３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）で弱酸性にし、溶媒を減圧下で除去し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２１．８ｍｇ）を得た。
工程４で得られた粗製の７－（（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチルをテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）の系に溶解し、水酸化リチウム一水和物（３８ｍｇ）を添加して３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）で弱酸性にし、溶媒を減圧下で除去し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（２１．８ｍｇ）を得た。
実施例１２：７－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－の調製１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩
工程１：２－クロロ－７－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－７－ホルミル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９７ｍｇ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら臭化フェニルマグネシウム（０．４２ｍＬ）を滴下し、１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止し、水と酢酸エチルとに分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（８６ｍｇ）を得た。
２－クロロ－７－ホルミル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９７ｍｇ）を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら臭化フェニルマグネシウム（０．４２ｍＬ）を滴下し、１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。塩化アンモニウム溶液を添加して反応を停止し、水と酢酸エチルとに分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（８６ｍｇ）を得た。
工程２：２－メチル７－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）の調製
室温で２－クロロ－７－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（２３ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２７ｍｇ）およびトリエチルアミン（４７ｍｇ）を添加した。添加完了後、この系に一酸化炭素を充填し、一酸化炭素雰囲気下で６５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（６７ｍｇ）を得た。
室温で２－クロロ－７－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６ｍｇ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（２３ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１２７ｍｇ）およびトリエチルアミン（４７ｍｇ）を添加した。添加完了後、この系に一酸化炭素を充填し、一酸化炭素雰囲気下で６５℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をプレＴＬＣにより精製して表題化合物（６７ｍｇ）を得た。
工程３：７－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチルの調製
２－メチル７－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（４０ｍｇ）を室温で１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の表題化合物を得た。
２－メチル７－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（４０ｍｇ）を室温で１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製の表題化合物を得た。
工程４：７－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程３で得られた粗製の７－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチルをテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）の系に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ）を添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）で弱酸性にし、減圧下で濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１７．２ｍｇ）を得た。
工程３で得られた粗製の７－（ヒドロキシ（フェニル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチルをテトラヒドロフラン（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）の系に溶解し、水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ）を添加し、３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ）で弱酸性にし、減圧下で濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１７．２ｍｇ）を得た。
実施例１３：７－（１，４－ジヒドロキシブチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程１：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸の調製
７－メチル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６，７（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（１ｇ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の系に溶解し、水酸化リチウム水和物（０．２５７ｇ）を添加し、反応物を３０分間撹拌したところ、ＬＣＭＳによって反応が完了したことが示された。氷浴で冷却しながら希塩酸（１Ｍ）によりｐＨを４～５に調整し、酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．９５ｇ）を得た。
７－メチル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６，７（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）（１ｇ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）の系に溶解し、水酸化リチウム水和物（０．２５７ｇ）を添加し、反応物を３０分間撹拌したところ、ＬＣＭＳによって反応が完了したことが示された。氷浴で冷却しながら希塩酸（１Ｍ）によりｐＨを４～５に調整し、酢酸エチルおよび水を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物（０．９５ｇ）を得た。
工程２：２－クロロ－７－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸（０．９５ｇ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２８ｇ）およびメトキシメチルアミン塩酸塩（０．６ｇ）を連続的に添加し、一晩撹拌したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（９００ｍｇ）を得た。
６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－７－カルボン酸（０．９５ｇ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ）、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．２８ｇ）およびメトキシメチルアミン塩酸塩（０．６ｇ）を連続的に添加し、一晩撹拌したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（９００ｍｇ）を得た。
工程３：２－クロロ－７－ホルミル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－７－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下でこの系を－７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（７．６ｍＬ）を添加した。添加完了後、この系をゆっくりと室温まで昇温し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。この反応系を氷浴に置き、水を１０分間かけて滴下して停止させ、次いで飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．５４ｇ）を得た。
２－クロロ－７－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下でこの系を－７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（７．６ｍＬ）を添加した。添加完了後、この系をゆっくりと室温まで昇温し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。この反応系を氷浴に置き、水を１０分間かけて滴下して停止させ、次いで飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、２０分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．５４ｇ）を得た。
工程４：７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
クロロ－７－ホルミル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２８ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、この系を真空にし、窒素で再充填し（３回）、０℃に冷却し、３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）プロピルマグネシウム臭化物の２Ｍ溶液（０．４２ｍＬ）を滴下した。添加後、温度を保ち２０分間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。この反応系を氷浴に置き、水を１０分かけて滴下して停止させた。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
クロロ－７－ホルミル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２８ｍｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、この系を真空にし、窒素で再充填し（３回）、０℃に冷却し、３－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシロキシ）プロピルマグネシウム臭化物の２Ｍ溶液（０．４２ｍＬ）を滴下した。添加後、温度を保ち２０分間反応させた。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。この反応系を氷浴に置き、水を１０分かけて滴下して停止させた。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
工程５：２－メチル７－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）の調製
７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ）を秤量し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０．１ｍｇ）、酢酸パラジウム（１６．７ｍｇ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８２．５ｍｇ）を添加した。この反応系に一酸化炭素ガスを導入し、反応物を６５℃に加熱して一晩反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、この系を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
７－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブチル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ）を秤量し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３０．１ｍｇ）、酢酸パラジウム（１６．７ｍｇ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８２．５ｍｇ）を添加した。この反応系に一酸化炭素ガスを導入し、反応物を６５℃に加熱して一晩反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、この系を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
工程６：７－（１，４－ジヒドロキシブチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチルの調製
２－メチル７－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－６－ジカルボン酸（ｔｅｒｔ－ブチル）（８０ｍｇ）を秤量し、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（３ｍＬ）を滴下し、温度を保ちながら３０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、この系を濃縮して粗表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
２－メチル７－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシブチル）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－６－ジカルボン酸（ｔｅｒｔ－ブチル）（８０ｍｇ）を秤量し、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（３ｍＬ）を滴下し、温度を保ちながら３０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、この系を濃縮して粗表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
工程７：７－（１，４－ジヒドロキシブチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
７－（１，４－ジヒドロキシブチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル（７０ｍｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の溶液に溶解し、氷浴で冷却しながら水酸化リチウム一水和物（１３．４４ｍｇ）を添加した。反応を室温で３０分間進行させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を塩酸溶液でｐＨ＝４～５に調整した。この系を濃縮して粗生成物を得、これをプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（７ｍｇ）を得た。
７－（１，４－ジヒドロキシブチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸メチル（７０ｍｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の溶液に溶解し、氷浴で冷却しながら水酸化リチウム一水和物（１３．４４ｍｇ）を添加した。反応を室温で３０分間進行させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、反応混合物を塩酸溶液でｐＨ＝４～５に調整した。この系を濃縮して粗生成物を得、これをプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（７ｍｇ）を得た。
実施例１４：８－（（３－イソブチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程１：８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－イソブチルピペラジン－１－イル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－８－（（メチルスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２－イソブチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１ｍｇ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ）を添加した。反応温度を７０℃に上昇させて一晩反応させたところ、ＴＬＣは出発物質の消失を示した。反応物を室温まで冷却し、水で停止し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
２－クロロ－８－（（メチルスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２－イソブチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１ｍｇ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ）を添加した。反応温度を７０℃に上昇させて一晩反応させたところ、ＴＬＣは出発物質の消失を示した。反応物を室温まで冷却し、水で停止し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
工程２：８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－イソブチルピペラジン－１－イル）－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－イソブチルピペラジン－１－イル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）を秤量し、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、酢酸カリウム（１２ｍｇ）、ヘキサシアノ鉄酸カリウム三水和物（１３ｍｇ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（３ｍｇ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）を連続的に添加した。この系を真空にして、窒素を再充填し（３回）、密閉し、１２５℃で１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで数回洗浄した。濾液に水を添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－イソブチルピペラジン－１－イル）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０ｍｇ）を秤量し、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、酢酸カリウム（１２ｍｇ）、ヘキサシアノ鉄酸カリウム三水和物（１３ｍｇ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（３ｍｇ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）を連続的に添加した。この系を真空にして、窒素を再充填し（３回）、密閉し、１２５℃で１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで数回洗浄した。濾液に水を添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
工程３：８－（（３－イソブチルピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）に溶解した。反応を１１０℃で一晩行い、反応の完了をＬＣ－ＭＳでモニターした。減圧下で濃縮し、プレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１．４８ｍｇ）を得た。
８－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）に溶解した。反応を１１０℃で一晩行い、反応の完了をＬＣ－ＭＳでモニターした。減圧下で濃縮し、プレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１．４８ｍｇ）を得た。
実施例１５：８－（２－ベンジルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程１：８－（２－ベンジルモルホリノ）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－クロロ－８－（（メチルスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２－ベンジルモルホリン（３８ｍｇ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ）を添加した。反応温度を７０℃に上昇させて一晩反応させたところ、ＴＬＣは出発物質の消失を示した。反応物を室温まで冷却し、水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
２－クロロ－８－（（メチルスルホニル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、２－ベンジルモルホリン（３８ｍｇ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ）を添加した。反応温度を７０℃に上昇させて一晩反応させたところ、ＴＬＣは出発物質の消失を示した。反応物を室温まで冷却し、水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和ブラインで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２５ｍｇ）を得た。
工程２：８－（２－ベンジルモルホリノ）－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
８－（２－ベンジルモルホリノ）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ）を秤量し、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、酢酸カリウム（１２ｍｇ）、ヘキサシアノ鉄酸カリウム三水和物（１３ｍｇ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（３ｍｇ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）を連続的に添加した。この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、密閉し、１２５℃で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで数回洗浄した。濾液に水を添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
８－（２－ベンジルモルホリノ）－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５ｍｇ）を秤量し、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、酢酸カリウム（１２ｍｇ）、ヘキサシアノ鉄酸カリウム三水和物（１３ｍｇ）、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（３ｍｇ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ）を連続的に添加した。この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、密閉し、１２５℃で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで数回洗浄した。濾液に水を添加し、有機層を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
工程３：８－（２－ベンジルモルホリノ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
８－（２－ベンジルモルホリノ）－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）に溶解した。反応を１０５℃で一晩行い、反応の完了をＬＣ－ＭＳによってモニターした。減圧下で濃縮し、プレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１０．３４ｍｇ）を得た。
８－（２－ベンジルモルホリノ）－２－シアノ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ）を秤量し、６Ｍ塩酸水溶液（２ｍＬ）に溶解した。反応を１０５℃で一晩行い、反応の完了をＬＣ－ＭＳによってモニターした。減圧下で濃縮し、プレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１０．３４ｍｇ）を得た。
実施例１６：５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，７－ジカルボン酸塩酸塩の調製
工程１：７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６，７（５Ｈ）－トリカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２，７－ジメチルの調製
２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６，７（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－メチル（１００ｍｇ）を秤量し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０８５ｍＬ）、酢酸パラジウム（３４．３ｍｇ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６９．５ｍｇ）を添加した。この系に一酸化炭素ガスを導入し、反応物を６５℃で一晩反応加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、この系を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
２－クロロ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６，７（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）７－メチル（１００ｍｇ）を秤量し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０８５ｍＬ）、酢酸パラジウム（３４．３ｍｇ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６９．５ｍｇ）を添加した。この系に一酸化炭素ガスを導入し、反応物を６５℃で一晩反応加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、この系を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
工程２：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，７－ジカルボン酸の調製
７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６，７（５Ｈ）－トリカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２，７－ジメチル（７０ｍｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の溶液に溶解し、氷浴で冷却しながら水酸化リチウム一水和物（１６．６ｍｇ）を添加した。反応を室温で一晩進行させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応液のｐＨを塩酸溶液で弱酸性に調整し、この系を濃縮して粗製の表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６，７（５Ｈ）－トリカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２，７－ジメチル（７０ｍｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、水（３ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の溶液に溶解し、氷浴で冷却しながら水酸化リチウム一水和物（１６．６ｍｇ）を添加した。反応を室温で一晩進行させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応液のｐＨを塩酸溶液で弱酸性に調整し、この系を濃縮して粗製の表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
工程３：５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，７－ジカルボン酸塩酸塩の調製
６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，７－ジカルボン酸（６３．４ｍｇ）を秤量し、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（３ｍＬ）を滴下した。温度を保ちながら３０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系を濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，７－ジカルボン酸（６３．４ｍｇ）を秤量し、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（３ｍＬ）を滴下した。温度を保ちながら３０分間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系を濃縮し、残渣をプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
実施例１７：３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程１：２－クロロ－５－フルオロ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ニコチノニトリルの調製
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチノニトリル（５．０ｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。溶液を－７８℃まで冷却して撹拌した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．５ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。この系を－７８℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４－メトキシベンジルクロリド（３．９５ｇ）の溶液を滴下した。添加完了後、反応溶液を室温まで昇温し、一晩反応させた。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよび水を添加し、水層を分離抽出し、有機層を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（６．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３．１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３．１
工程２：５－フルオロ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ビニル－ニコチノニトリルの調製
２－クロロ－５－フルオロ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ニコチノニトリル（６．０ｇ）、ビニルトリフルオロボレートカリウム（５．５ｇ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（０．２９ｇ）およびフッ化セシウム（６．２３ｇ）を秤量して反応フラスコに入れ、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）を添加した。この系を真空にし、窒素を再充填し、反応を９０℃で一晩進行させた。ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチルおよび水を添加し、水層を分離抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２．６８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５．１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５．１
工程３：６－ベンジル－３－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの調製
５－フルオロ－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－ビニル－ニコチノニトリル（２．６８ｇ）を秤量し、メタノール（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（１２．４４ｇ）を添加した。反応を８０℃で一晩進行させたところ、ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよび水を添加し、水層を分離抽出し、有機相を１Ｍ希塩酸で洗浄し、次いで濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２．３７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．１
工程４：６－ベンジル－３－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンの調製
６－ベンジル－３－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（１．１９ｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら水素化アルミニウムリチウム（０．２９ｇ）を少しずつ添加し、反応を７０℃で４時間行った。ＴＬＣは実質的な反応の完了を示した。氷浴で冷却しながら水０．５ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍＬ、水１．５ｍＬを連続的に滴下し、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで無水硫酸マグネシウムを添加して１５分間撹拌した。混合物をセライトおよび無水硫酸ナトリウムを通して濾過し、濾過残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮乾固して表題化合物（１．１５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．１
工程５：６－ベンジル－２－クロロ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンの調製
６－ベンジル－３－フルオロ－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（１．１４ｇ）を秤量し、氷浴で冷却しながらオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を添加した。反応を１００℃で一晩進行させ、ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、砕氷に滴下し、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加してｐＨを１０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固して粗製の表題化合物（０．８２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７７．１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７７．１
工程６：２－クロロ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンの調製
６－ベンジル－２－クロロ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（０．８２ｇ）を秤量し、１，２－ジクロロエタン（８ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながらＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｇ）およびクロロギ酸１－クロロエチル（２．５７ｇ）を連続的に添加した。反応を８０℃で１．５時間行ったところ、ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。この系を濃縮乾固し、メタノールに溶解し、６０℃で１．５時間反応させた。ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。この系を減圧下で濃縮乾固して、粗製の表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８７．１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８７．１
工程７：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－クロロ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンの調製
２－クロロ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンを秤量し、ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながらトリエチルアミン（０．９１ｇ）および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．９８ｇ）を添加し、室温で２時間反応させた。ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。ジクロロメタンおよび水を添加し、水層を分離して抽出し、有機相を濃縮乾固した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（０．２８ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８７．１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８７．１
工程８：３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチルの調製
６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－クロロ－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（１００ｍｇ）を秤量し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（４０ｍｇ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（７１ｍｇ）を連続的に添加した。この系を真空にし、一酸化炭素を再充填し（３回）、一酸化炭素雰囲気下で６５℃で一晩反応させた。ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１１．１
工程９：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－の調製１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸
３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（１００ｍｇ）を秤量し、メタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）の系に溶解し、水酸化リチウム一水和物（２７ｍｇ）を添加した。反応を室温で１時間進行させたところ、ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。この系を濃縮乾固して粗生成物を得、これを次の反応にそのまま使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７．１
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７．１
工程１０：３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸（９４ｍｇ）に、ジクロロメタン（３ｍＬ）、および１，４－ジオキサン中の塩化水素（２ｍＬ、４．０Ｍ）を添加し、反応を室温で１時間進行させたところ、ＴＬＣは反応が実質的に完了したことを示した。この系を濃縮乾固し、残渣を逆相分取カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（６２．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９７．１
1H NMR (400 MHz, Deuterium Oxide) δ 7.64 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９７．１
1H NMR (400 MHz, Deuterium Oxide) δ 7.64 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H)
実施例４５：７，７－ジエチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
工程１：２－メチル－Ｎ－（ペンタン－３－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミドの調製
ペンタン－３－オン（１０．７３ｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、チタン酸テトラエチル（４６ｇ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２ｇ）を添加した。添加完了後、この系を真空にし、窒素を再充填した（３回）。反応物を６５℃まで加熱して２０時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系に水（３０ｍＬ）を添加して大量の固体を沈殿させ、混合物を吸引濾過し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１０．８ｇ）を得た。
ペンタン－３－オン（１０．７３ｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解し、チタン酸テトラエチル（４６ｇ）および２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２ｇ）を添加した。添加完了後、この系を真空にし、窒素を再充填した（３回）。反応物を６５℃まで加熱して２０時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系に水（３０ｍＬ）を添加して大量の固体を沈殿させ、混合物を吸引濾過し、有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１０．８ｇ）を得た。
工程２：Ｎ－（３－（（３－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ペンタ－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製
乾燥した反応フラスコにテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（２５ｍＬ）を添加し、温度を－７８℃に下げた。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチルピリジン（９．４ｇ）の溶液を添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の２－メチル－Ｎ－（ペンタン－３－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（８ｇ）の溶液を添加し、温度をゆっくりと－７８℃から－３０℃に上昇させた。混合物を２時間撹拌したところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１１．３ｇ）を得た。
乾燥した反応フラスコにテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加し、この系を真空にし、窒素を再充填し（３回）、２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（２５ｍＬ）を添加し、温度を－７８℃に下げた。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチルピリジン（９．４ｇ）の溶液を添加し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の２－メチル－Ｎ－（ペンタン－３－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（８ｇ）の溶液を添加し、温度をゆっくりと－７８℃から－３０℃に上昇させた。混合物を２時間撹拌したところ、ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１１．３ｇ）を得た。
工程３：２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－エチルブチル）－６－メトキシニコチン酸エチルの調製
Ｎ－（３－（（３－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ペンタ－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１．３ｇ）を乾燥反応フラスコに入れ、エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４．７３ｇ）およびトリエチルアミン（９．６ｍＬ）を添加した。この系を真空にし、一酸化炭素を再充填し（３回）、次いで６時間加熱還流した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系を濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（９．３ｇ）を得た。
Ｎ－（３－（（３－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）メチル）ペンタ－３－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１．３ｇ）を乾燥反応フラスコに入れ、エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４．７３ｇ）およびトリエチルアミン（９．６ｍＬ）を添加した。この系を真空にし、一酸化炭素を再充填し（３回）、次いで６時間加熱還流した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系を濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（９．３ｇ）を得た。
工程４：７，７－ジエチル－２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オンの調製
２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－エチルブチル）－６－メトキシニコチン酸エチル（９．３ｇ）を乾燥反応フラスコに入れ、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（４．８ｇ）を添加し、反応物を１００℃で６時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題化合物（４．６ｇ）を得た。
２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－エチルブチル）－６－メトキシニコチン酸エチル（９．３ｇ）を乾燥反応フラスコに入れ、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（４．８ｇ）を添加し、反応物を１００℃で６時間加熱した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。この系をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題化合物（４．６ｇ）を得た。
工程５：７，７－ジエチル－２－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンの調製
７，７－ジエチル－２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（３ｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら水素化アルミニウムリチウム（１．９ｇ）を少しずつ添加した。反応物を加熱還流し、一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２．８ｇ）を得た。
７，７－ジエチル－２－メトキシ－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（３ｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら水素化アルミニウムリチウム（１．９ｇ）を少しずつ添加した。反応物を加熱還流し、一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（２．８ｇ）を得た。
工程６：７，７－ジエチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－オールの調製
７，７－ジエチル－２－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（２．８ｇ）を秤量し、酢酸中の３３％臭化水素（ｗ／ｗ、２０ｍＬ）に溶解した。反応物を８０℃に加熱して一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。得られた粗生成物をアセトニトリルでスラリー化して表題化合物（４．３ｇ）を得た。
７，７－ジエチル－２－メトキシ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン（２．８ｇ）を秤量し、酢酸中の３３％臭化水素（ｗ／ｗ、２０ｍＬ）に溶解した。反応物を８０℃に加熱して一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を濃縮乾固した。得られた粗生成物をアセトニトリルでスラリー化して表題化合物（４．３ｇ）を得た。
工程７：２－クロロ－７，７－ジエチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジンの調製
７，７－ジエチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－オール（２．８ｇ）を秤量し、オキシ塩化リン（４０ｍＬ）に溶解した。反応物を１２０℃に加熱して一晩反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で濃縮乾固した。ジクロロメタンで希釈し、水を添加し、炭酸ナトリウムでｐＨを９～１０に調整した。得られた粗製の表題化合物を、精製せずに次の反応にそのまま使用した。
７，７－ジエチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－オール（２．８ｇ）を秤量し、オキシ塩化リン（４０ｍＬ）に溶解した。反応物を１２０℃に加熱して一晩反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、混合物を減圧下で濃縮乾固した。ジクロロメタンで希釈し、水を添加し、炭酸ナトリウムでｐＨを９～１０に調整した。得られた粗製の表題化合物を、精製せずに次の反応にそのまま使用した。
工程８：２－クロロ－７，７－ジエチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
前の工程で得られた粗生成物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏに溶解し、この系を炭酸ナトリウムで処理し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．６７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．５ｇ）を得た。
前の工程で得られた粗生成物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏに溶解し、この系を炭酸ナトリウムで処理し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．６７ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（１．５ｇ）を得た。
工程９：７，７－ジエチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチルの調製
２－クロロ－７，７－ジエチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ）を乾燥反応フラスコに入れ、エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（５０．３ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）を添加した。この系に一酸化炭素ガスを導入し、１００℃まで加熱した。反応を一晩進行させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、この系を濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
２－クロロ－７，７－ジエチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ）を乾燥反応フラスコに入れ、エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（５０．３ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ）を添加した。この系に一酸化炭素ガスを導入し、１００℃まで加熱した。反応を一晩進行させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、この系を濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーによる精製により表題化合物（８０ｍｇ）を得た。
工程１０：６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－７，７－ジエチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸の調製
７，７－ジエチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（４５ｍｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の溶液に溶解し、水酸化リチウム水和物（１０．６ｍｇ）を室温で添加した。反応を室温で１時間進行させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、この系を濃縮して粗生成物を白色固体として得た。
７，７－ジエチル－７，８－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－２，６（５Ｈ）－ジカルボン酸６－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（４５ｍｇ）を秤量し、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）の溶液に溶解し、水酸化リチウム水和物（１０．６ｍｇ）を室温で添加した。反応を室温で１時間進行させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、この系を濃縮して粗生成物を白色固体として得た。
工程１１：７，７－ジエチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－カルボン酸塩酸塩の調製
前の工程で得られた粗製の固体をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１．５ｍＬ）を滴下した。添加完了後、室温で１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、この系を濃縮して粗生成物を得、これをプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（５ｍｇ）を得た。
前の工程で得られた粗製の固体をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却しながら１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（１．５ｍＬ）を滴下した。添加完了後、室温で１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示し、この系を濃縮して粗生成物を得、これをプレＨＰＬＣにより精製して表題化合物（５ｍｇ）を得た。
以下の化合物は、従来の市販の出発物質および試薬を用いて、上述した実施例の調製方法を参照して、当該技術分野における従来の分離方法および精製方法と組み合わせて製造される。
生物学的アッセイ
試験例１：凝固血漿溶解アッセイ
１．目的
本発明の化合物の凝固血漿の分解に対する阻害効果を決定する。
試験例１：凝固血漿溶解アッセイ
１．目的
本発明の化合物の凝固血漿の分解に対する阻害効果を決定する。
２．実験材料と実験器具
３．実験手順
３．１ 新鮮で健康なヒトの血液を採取し、抗凝固剤（０．１０９Ｍクエン酸三ナトリウム）１部と血液９部とを混合し、室温で２０００×ｇで２０分間遠心分離し、上清（血漿）を回収し、サブパッケージに入れ、後で使用するために－８０℃で保存した。
３．１ 新鮮で健康なヒトの血液を採取し、抗凝固剤（０．１０９Ｍクエン酸三ナトリウム）１部と血液９部とを混合し、室温で２０００×ｇで２０分間遠心分離し、上清（血漿）を回収し、サブパッケージに入れ、後で使用するために－８０℃で保存した。
３．２ 実験当日、血漿を３７℃の水浴中で解凍し、ｔＰＡを除くすべての試薬を３７℃に予熱した。
３．３ １２．５μＬの８０ｍＭ ＣａＣｌ２（ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）を９６ウェルプレートに入れ、次いで生理食塩水で希釈した異なる濃度の試験化合物２５μＬを添加し、陰性対照ウェルに等量の生理食塩水を入れた。
３．４ ５０μＬの予熱した血漿と１２．５μＬの４ｎＭ ｔＰＡ（ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４）とを混合し、直ちに９６ウェルプレートに添加し、４０５ｎｍの吸光度を２分ごとに１５時間連続して測定した。
３．５ 吸収値は時間とともに変化し、最初に上昇し、次いで減少した。減少区間の吸収値の中央値に相当する時間－上昇区間の吸収値の中央値に相当する時間を凝固血漿分解時間（凝血塊溶解時間）とした。陰性対照ウェルの凝固血漿溶解時間を基準として、異なる濃度の化合物で処理したウェルの凝固血漿溶解時間と陰性対照ウェルの凝固血漿溶解時間との相対値を計算して、阻害率を取得した：
阻害率％＝（１－陰性対照ウェルの凝血塊溶解時間／化合物処理ウェルの凝血塊溶解時間）×１００％
阻害率％＝（１－陰性対照ウェルの凝血塊溶解時間／化合物処理ウェルの凝血塊溶解時間）×１００％
３．６ 用量反応曲線のフィッティング
化合物濃度の対数値をＸ軸、阻害率のパーセンテージをＹ軸にとり、用量－反応曲線を対数（阻害剤）対反応変数勾配を用いてソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５でフィッティングして、凝固血漿の分解を阻害する化合物のＩＣ５０値を導き出した。
化合物濃度の対数値をＸ軸、阻害率のパーセンテージをＹ軸にとり、用量－反応曲線を対数（阻害剤）対反応変数勾配を用いてソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５でフィッティングして、凝固血漿の分解を阻害する化合物のＩＣ５０値を導き出した。
本発明の化合物の凝固血漿溶解に対する阻害効果は上述した試験により決定され、本発明の化合物の計算されたＩＣ５０値はすべて、臨床診療において一般的に用いられる止血薬であるトラネキサム酸のＩＣ５０値よりも有意に低かった。例えば、本発明の実施例１の化合物の凝固血漿溶解に対する阻害性ＩＣ５０は、トラネキサム酸のＩＣ５０のわずか１／４であった。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるトラネキサム酸に対する本発明の相対凝固活性（ＩＣ５０比＝ＩＣ５０実施例／ＩＣ５０トラネキサム酸）を下記の表に示す。
実験データは、本発明の化合物が凝固血漿の分解を効果的に阻害し、優れた凝固および止血作用を示すことを示しており、その有効量は臨床診療で最も頻繁に用いられる止血剤よりもはるかに少ないため、高用量投与による副作用や合併症を効果的に回避することができ、臨床応用の可能性が非常に高い。
試験例２：サルのＰＫ実験データ
１．動物
雄のカニクイザル、通常グレード、各グループ３匹（Ｎ＝３）
１．動物
雄のカニクイザル、通常グレード、各グループ３匹（Ｎ＝３）
２．製剤および投与
化合物を秤量して生理食塩水に溶解して、静脈内投与用の０．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。
化合物を秤量して生理食塩水に溶解して、静脈内投与用の０．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。
実験当日、下記の表のスキームに従って動物に投与した。投与後の各時点において、約１ｍＬの血液を前腕の静脈から採取し、ヘパリンナトリウム抗凝固チューブに入れた。血液サンプルは採取後に氷上に置き、血漿を１時間以内に遠心分離して分離した（遠心分離条件：２２００ｇ、１０分、２～８℃）。血漿サンプルは、分析まで－８０℃の冷蔵庫に保管した。
３．生物学的分析
カニクイザルの血漿中の化合物濃度を以下の方法で測定した。
機器および装置：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ－１９（ＴＱ５５００、ＡＢＳＣＩＥＸ、米国）
内部標準：ワルファリン
クロマトグラフィーカラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、モデル１．７μｍ ２．１＊５０ｍｍ、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｏｖａｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入
流量：０．６０ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
溶出勾配を表３に示す。
ＭＳ検出条件：エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）、陽イオンモード、ＭＲＭスキャン
カニクイザルの血漿中の化合物濃度を以下の方法で測定した。
機器および装置：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ－１９（ＴＱ５５００、ＡＢＳＣＩＥＸ、米国）
内部標準：ワルファリン
クロマトグラフィーカラム：ＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、モデル１．７μｍ ２．１＊５０ｍｍ、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｏｖａｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入
流量：０．６０ｍｌ／分
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
溶出勾配を表３に示す。
「２」の項で調製された血漿サンプル３０μＬを採取し、１００ｎｇ／ｍＬの内部標準を含むＭｅＯＨ ３００μＬを添加してタンパク質を沈殿させた。混合物を１分間ボルテックスし、１８０００ｇで７分間遠心分離した。上清を９６ウェルプレートに移した。分析のためにＬＣ－ＭＳ／ＭＳに上清４μＬを注入した。
薬物動態パラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０ソフトウェアを用いて、様々な時点の血中濃度データに従って計算した。
本発明の化合物を上述した実験を用いて試験し、カニクイザルにおいて測定された薬物動態パラメータを以下の表に示す。
実験から、本発明の化合物がより優れた止血活性、より低い有効用量、およびより長い薬物効果持続時間という利点を有し、それらにより臨床的高用量投与で起こり得る様々な副作用を回避でき、したがって、患者に対する薬の安全性と有効性が向上していることが示された。さらに、本発明の化合物は、調製および大規模工業生産に便利であり、医薬品のコストを効果的に削減することができる。本発明の化合物は、良好な分布、代謝および排泄特性を有し、薬物間の相互作用の可能性が低く、ヒトの体内での治療効果に必要な薬物動態パラメータの要件を満たすことができる。
Claims (15)
- 式Ｉの構造で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、ピリジル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～７員脂肪族ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ベンジル、シクロプロピルから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は独立して、水素、カルボキシル、アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＨ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～７員脂肪族ヘテロシクリル、ピリジル、フェニルＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され；前記Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；または、２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルを形成し；
Ｒ３は、水素およびハロゲンから選択され、
前記脂肪族ヘテロシクリルは、１つ以上の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換され、残りの環原子が炭素であり、Ｓヘテロ原子が酸化されていてもよい飽和単環式炭化水素置換基を指し；かつ
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素ではない。］。 - 式Ｉ’の構造を有する、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～７員脂肪族ヘテロシクリルおよびピリジルからなる群から選択され；前記Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ ４ アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、シクロプロピルから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、カルボキシル、アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＨ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～７員脂肪族ヘテロシクリルおよびピリジルからなる群から選択され；前記Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキルから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素およびハロゲンから選択される。］。 - Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、ピリジル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１－オキシド－４－チオモルホリニル、１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニルからなる群から選択され；前記Ｒ１が、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、シクロプロピルから選択される１～２個の基で任意に置換されている、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物。
- Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１－オキシド－４－チオモルホリニルおよび１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニルからなる群から選択され；前記Ｒ１が、ヒドロキシおよびベンジルから選択される１～２個の基で任意に置換されている、請求項１または２に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物。
- Ｒ２が、水素、カルボキシル、アミド、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＣＨ３、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＮＨＣＨ３、－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１－オキシド－チオモルホリニル、１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニルからなる群から選択され；前記Ｒ２が、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される１～２個の基で任意に置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物。
- Ｒ２が、水素、カルボキシル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＣＯＯ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３－Ｃ６）シクロアルキル－（Ｃ１－Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択され；前記アルキル、シクロアルキルおよびフェニルが、ヒドロキシおよびＣ１－Ｃ４アルコキシから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；または、２つのＲ２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルを形成する、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物。
- Ｒ３が、水素、フッ素、塩素および臭素から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物。
- Ｒ１およびＲ２が同時に水素ではない、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物。
- 構造：
を有する、請求項１に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物。 - 請求項１～９のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩または水和物、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 薬剤の製造のための、式Ｉの構造で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩または水和物の使用：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アミノ、フェニル、ピリジル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、４～７員脂肪族ヘテロシクリルからなる群から選択され；前記Ｒ１は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、ベンジル、シクロプロピルから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；
Ｒ２は独立して、水素、カルボキシル、アミド、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＮＨ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＯＮＨ－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、４～７員脂肪族ヘテロシクリル、ピリジル、フェニルＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル－Ｃ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択され；前記Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシから選択される１～２個の基で置換されていてもよく；または、２つのＲ２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルを形成し；
Ｒ３は、水素およびハロゲンから選択され、
前記脂肪族ヘテロシクリルは、１つ以上の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換され、残りの環原子が炭素であり、Ｓヘテロ原子が酸化されていてもよい飽和単環式炭化水素置換基を指す。］。 - 前記化合物が請求項１～９のいずれか一項において定義される化合物である、請求項１１に記載の使用。
- 前記化合物が下記構造により表される化合物である、請求項１１に記載の使用：
- 前記薬剤が、血液凝固、止血の治療活性を有し、線維素溶解亢進による異常出血、外科的および術後出血に使用できる、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の使用。
- 出血性の疾患または症状を治療および／または緩和するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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