JP7770030B2 - 機能性の改善を有する眼科用クロロプロカインゲル - Google Patents

機能性の改善を有する眼科用クロロプロカインゲル

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Description

本発明は、機能性の改善、薬物動態、および、特に、澄明性に関して安定性を有する、クロロプロカインの眼科用ゲル、ならびにそれを作製および使用する方法に関する。
外用麻酔薬（ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）は、日焼け、軽症熱傷、昆虫刺咬症、ツタウルシ、ウルシ、ドクウルシ、ならびに軽い切り傷および擦過創を含めた、様々な状態の軽減のために、処方箋なしで販売されている。外用麻酔薬はまた、小手術中に用いられる。歯科医は、外用麻酔薬を用いて、局所麻酔薬を注射する前に口腔組織を麻痺させ；眼科医は、外用麻酔薬を用いて、小手術および医療処置を行う場合、眼の表面を麻痺させ；耳鼻科医は、外耳道における処置を行う場合、外用麻酔薬を用いる。合衆国および欧州において外用麻酔薬として承認された分子には、その中でもとりわけ、テトラカインリドカイン、ベンゾカイン、プリロカイン、およびオキシブプロカインが含まれる。
必要とされるものは、外用麻酔薬、特に、従来技術の配合物と比較して、機能性の改善、薬物動態、および安定性を有する、眼科用ゲルである。一貫した物理的特性、外見、および麻酔特性を有して、粘性の無菌の配合物を示す、眼科用ゲルを製造する方法もやはり必要である。
広範囲の研究および実験後、本発明者らは、クロロプロカインの眼科用ゲル、ならびに無菌の薬物溶液相および別々の無菌のゲルマトリックスの混合に依存するゲルを作製するおよび用いる方法を開発した。したがって、第１の主な実施形態では、本発明は、粘度が２５℃で２５，０００ｃＰを超え、ｐＨが場合によっては６を超える、ヒドロキシエチルセルロースの水溶性マトリックスと混合した、ｐＨ２．４～３．２の塩酸クロロプロカインの酸性水溶液を含む眼科用ゲルであって、（ａ）ゲルが、３％塩酸クロロプロカインを含み；（ｂ）ゲルが、ｐＨ２．８～３．８であり；（ｃ）マトリックス粘度が、欧州薬局方２０１６年版のセクション２．２．１０に記載される通り、BrookField DV III+Pro Spindle 3により２０ｒｐｍで測定される、眼科用ゲルを提供する。
本発明のゲルは、投与するのに容易であり、眼の表面で依然として麻酔効果が継続し、外科手技をしやすくするために澄明なままである、液滴の形態で流動する。この流動は、非ニュートン流動および偽塑性流動であり、本配合物に用いられる特有の添加剤、および特有の製造方法の結果である。したがって、第２の主要な実施形態では、本発明は、（ａ）３％の塩酸クロロプロカイン；（ｂ）１．０％～１．２５％ヒドロキシエチルセルロース；（ｃ）ｐＨ２．８～３．８になるまで適量の塩酸；および（ｄ）水を含む非ニュートン偽塑性挙動を示す眼科用ゲルを提供する。
第３の主要な実施形態は、眼において痛覚消失を誘導するための本発明の配合物のうちのいずれかの使用に関する。これらの方法は、角膜への小切開、超音波水晶体乳化吸引術、およびレンズ置換を伴う白内障手術と併せて行う場合、特に有用であることが判明している。したがって、第３の主要な実施形態では、本発明は、本発明のゲル０．０３～０．１ｇを含む液滴を角膜表面に適用するステップを含む、角膜表面に麻酔または痛覚消失を誘導する方法を提供する。
第４の主要な実施形態は、本発明の配合物を製造する方法に関する。したがって、第４の主要な実施形態において、本発明は、（ａ）ヒドロキシエチルセルロースおよび水を混合して、欧州薬局方２０１６年版のセクション２．２．１０に記載される通り、BrookField DV III+Pro Spindle 3により２０ｒｐｍで測定された、初期粘度が２５℃で４０，０００ｃＰを超える水溶性マトリックスを作製するステップと；（ｂ）水溶性マトリックスを３５または４０℃を超える温度（好ましくは、６０℃以下）で加熱滅菌し、水溶性マトリックスの粘度を４０％以下、減少させるステップと；（ｃ）水および塩酸と塩酸クロロプロカインを混合して、３５または４０℃もしくはそれ以上（好ましくは、６０℃以下）の温度で、ｐＨが２．４～３．２である酸性水溶液を調製するステップと；（ｄ）３５または４０℃もしくはそれ以上（好ましくは、６０℃以下）の温度で酸性水溶液をろ過滅菌するステップと；（ｅ）水溶性マトリックスおよび酸性水溶液を混合して、ゲルを作製するステップと；（ｆ）容器にゲルを充填するステップとを含む、３％塩酸クロロプロカイン眼科用ゲルを作製する方法を提供する。
本発明のさらなる利点は、次の説明に一部記載され、一部は、説明から明らかである、または本発明の実行により学習することができる。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘した要素および組合せによって実現され達成される。前述の一般的な説明および次の詳細な説明が、模範的および説明的なものに過ぎず、特許請求した通り、本発明を限定するものではないということが理解されるものとする。
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する、添付の図面は、本発明のいくつかの実施形態を例証し、その説明と共に、本発明の原理を説明するのに役立つ。
本発明のゲルについての好ましい製造方法の模式図を示す図である。
定義および用語の使用
本出願を通して、様々な刊行物が参照される。それらの全体におけるこれらの刊行物の開示を、本発明が関連する現況技術をさらに十分に記載するために、参照により本出願に組み込む。開示される参照は、参照が利用される文中で論じられる、それらに含まれる材料について、やはり個別かつ詳細に参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書および特許請求の範囲において用いられる通り、別段文脈で明確に指示しない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、複数の参照を含む。例えば、用語「医薬添加剤」とは、現在開示される配合物および方法における使用のための１種または複数の医薬添加剤を指す。
本明細書中で用いる場合、用語「約」とは、医薬品業界において行われたおよび医薬品において固有の可変性、例えば、ばらつきおよび時間によって誘発される製品劣化の生成による製品強度の差などを補う。一実施形態では、用語は、任意のばらつきを可能にし、これにより、医薬品の実行において、その生成物が、列挙した強度と薬学的に等価または生物学的同等であると考えられると評価することが可能になるはずである。別の実施形態では、本用語は、配合物の列挙した強度または濃度の５％以内の任意のばらつきを可能にする。
用語「治療すること」および「治療」とは、本明細書中で用いる場合、疾患、病的状態、外傷、または障害（集合的に「障害」）を治癒させる、寛解させる、安定させる、または予防する目的による患者の医学的管理を指す。本用語には、積極的治療、すなわち、障害を改善するために特に行われる治療が含まれ、原因療法、すなわち、関連する障害の原因を除去するために行われる治療もやはり含まれる。さらに、本用語には、対症療法、すなわち、障害の治癒でなく症状の軽減のために設計された治療；予防治療、すなわち、障害の発生を最小限にするまたは障害の発生を部分的にもしくは完全に抑制するために行われる治療；および支持療法、すなわち、障害を改善するために行われる別の特定の療法を補うために使用される治療が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。治療有効量または用量は、患者の年齢、性別および体重、ならびに患者の現在の医学的状態に依存する。当業者は、本開示に加えて、これらのおよび他の因子に応じて適切な投与量を決定することが可能である。
「薬学的に許容される」とは、一般に、安全で、非毒性であり、生物学的でもなく望ましくないものでない医薬組成物を調製するのに有用であるものを意味し、獣医用用途ならびにヒトの医薬用途のために許容されるものが含まれる。「薬学的に許容される塩」とは、上記で定義される通り、薬学的に許容される、および望ましい薬理活性を有する、塩を意味する。
化合物が遊離塩基または塩として存在するか否かを示さずに表現される場合、遊離塩基および塩の形態を含むものと理解される。同様に、化合物についての重量、投与量、または比の範囲が得られる場合、ある特定の塩が言及されない限り、その範囲が、遊離塩基または塩の重量に基づいて算出することができることを指し、その場合、その重量は、言及した塩の重量を指すということが理解される。したがって、１００ｍｇクロロプロカイン、またはクロロプロカインもしくは薬学的に許容されるその塩１００ｍｇについて言及される場合、本開示は、他の塩の中でもとりわけ、遊離塩基の重量に対する塩酸クロロプロカイン１００ｍｇまたは塩の重量に対する１００ｍｇ塩酸クロロプロカインを包含することが理解される。１００ｍｇ塩酸クロロプロカインについて言及される場合、本開示は、塩の重量に対する塩酸クロロプロカイン１００ｍｇを包含することのみ理解される。
範囲がその範囲の代替の上限および下限を指定することにより本明細書で表される場合、エンドポイントが、数学的に可能である任意の方式で組み合わせることができることが理解される。したがって、例えば、５０または８０～１００または７０の範囲は、５０～１００、５０～７０、および８０～１００の一連の範囲として代替的に表現することができる。一連の上界および下界が、その相および／または（ｔｈｅ ｐｈａｓｅ ａｎｄ／ｏｒ）を用いて関係させる場合、上界が、下限（ｌｏｗｅｒ ｂｏｎｄ）により制限されないこともあるまたは下界と組み合わせることもできるということが理解され、逆の場合も同様であると考えられる。したがって、例えば、４０％超および／または８０％未満の範囲には、４０％超、８０％未満、および４０％超であるが８０％未満の範囲が含まれる。
パーセンテージ、濃度または尺度の他の単位が本明細書中で与えられる場合、尺度の単位は、別段特段の記載がない限り、重量パーセントであるということが理解される。
重量平均分子量（Ｍn）は、次の式：
［式中、Ｍiは、ある鎖の分子量であり、Ｎiは、その分子量の鎖の数である］により定義される。数重量平均分子量と比較して、重量平均分子量は、分子量平均への寄与を決定する上で、ある鎖の分子量を考慮する。鎖が大きくなればなるほど、Ｍnに寄与する鎖が多くなる。Ｍnは、例えば、光散乱技法など、単なるそれらの数でなく、分子サイズに感受性がある方法により決定される。
経時的な製剤の安定性が本明細書中で示される場合、一般に、ＨＰＬＣを用いて評価されるおよび報告されるICH Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (November 2003)において処方される通り、当業者に公知の標準的な方法により評価されることが理解される。
「総不純物」とは、一般に、ＨＰＬＣを用いて評価されるおよび報告されるICH Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances (October 2006)下でさらに定義され評価される通り、塩酸クロロプロカインの合成中に形成された副生成物、精製後の塩酸クロロプロカインの合成から残存する残留不純物、および製造または貯蔵中クロロプロカインの分解により引き起こされた不純物を指す。
主要な実施形態の考察
本発明は、追加の主要な実施形態を創出することが物理的におよび数学的に可能な任意の方式で組み合わせることができる、いくつかの主要な実施形態に基づいて定義することができる。
第１の主要な実施形態は、粘度が２５℃で２５，０００ｃＰを超え、ｐＨが場合によっては６を超える、ヒドロキシエチルセルロースの水溶性マトリックスと混合した、ｐＨ２．４～３．２の塩酸クロロプロカインの酸性水溶液を含む眼科用ゲルであって、（ａ）ゲルが、３％塩酸クロロプロカインを含み；（ｂ）ゲルが、ｐＨ２．８～３．８であり；（ｃ）マトリックス粘度が、欧州薬局方２０１６年版のセクション２．２．１０に記載される通り、BrookField DV III+Pro Spindle 3により２０ｒｐｍで測定される、眼科用ゲルを提供する。
第２の主要な実施形態は、（ａ）３％の塩酸クロロプロカイン；（ｂ）１．０％～１．２５％ヒドロキシエチルセルロース；（ｃ）ｐＨ２．８～３．８になるまで適量の塩酸；および（ｄ）水を含む非ニュートン偽塑性挙動を示す眼科用ゲルを提供する。
第３の主要な実施形態は、本発明のゲル０．０３～０．１ｇを含む液滴を角膜表面に適用するステップを含む、角膜表面に麻酔または痛覚消失を誘導する方法を提供する。
第４の主要な実施形態は、（ａ）ヒドロキシエチルセルロースおよび水を混合して、欧州薬局方２０１６年版のセクション２．２．１０に記載される通り、BrookField DV III+Pro Spindle 3により２０ｒｐｍで測定された、初期粘度が２５℃で４０，０００ｃＰを超える水溶性マトリックスを作製するステップと；（ｂ）水溶性マトリックスを３５または４０℃を超える温度（好ましくは、６０℃以下）で加熱滅菌し、水溶性マトリックスの粘度を４０％以下、減少させるステップと；（ｃ）塩酸クロロプロカインを水および塩酸と混合して、３５または４０℃もしくはそれ以上（好ましくは、６０℃以下）の温度で、ｐＨが２．４～３．２である酸性水溶液を調製するステップと；（ｄ）３５または４０℃もしくはそれ以上（好ましくは、６０℃以下）の温度で酸性水溶液をろ過滅菌するステップと；（ｅ）水溶性マトリックスおよび酸性水溶液を混合して、ゲルを作製するステップと；（ｆ）容器にゲルを充填するステップとを含む、３％塩酸クロロプロカイン眼科用ゲルを作製する方法を提供する。
本発明は、主要な実施形態のうちのいずれかを修正することができる様々な下位実施形態（ｓｕｂｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）に関してさらに理解することができる。これらの下位実施形態は、追加の下位実施形態を創出することが数学的におよび物理的に可能である任意の方式で組み合わせることができ、主要な実施形態のうちのいずれかを修正することができる。
配合物の下位実施形態の考察
いくつかの実施形態では、ゲルは、最終配合物中のヒドロキシエチルセルロースの濃度により特徴付けられる。したがって、いくつかの実施形態では、ゲルは、１．０％～１．２５％ヒドロキシエチルセルロースを含む。他の実施形態では、ゲルは、１．０４％～１．１４％ヒドロキシエチルセルロースを含む。さらなる実施形態（ａｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）では、ゲルは、最も好ましくはｐＨ３．０～３．４で、約１．０９％のヒドロキシエチルセルロース濃度を含む。
ゲルは、そのｐＨによりおよび本発明の実施形態のうちのいずれかで特徴付けることもでき、ゲルは、ｐＨが２．５～４．５、２．６～４．０、２．８～３．８、または３．０～３．４である。
他の実施形態では、ゲルは、ゲルに用いられるヒドロキシエチルセルロースにより特徴付けられる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシエチルセルロースは、重量平均分子量が、８００，０００～２，０００，０００ダルトン、１，０００，０００ダルトン～１，５００，０００ダルトン、１，２５０，０００～１，３５０，０００ダルトン、または約１，３００，０００ダルトンである。本発明の実施形態のうちのいずれかでは、ヒドロキシエチルセルロースは、好ましくは、非ニュートン偽塑性挙動を示す。
ゲルは、欧州薬局方２０１６年版のセクション２．２．１０に記載される通り、１００ｒｐｍでBrookField DV II+Pro Spindle 3により測定される場合、その粘度により特徴付けることもできる。したがって、いくつかの実施形態では、ゲルは、粘度が、２５℃で１０００～２０００ｃＰである。さらなる実施形態では、ゲルは、粘度が、２５℃で１０００～１５００ｃＰである。別の実施形態では、ゲルは、粘度が、２５℃で１５００～２０００ｃＰである。
ゲルは、完成した配合物中の著しく低レベルのＡＣＢＡ（４－アミノ－２－クロロ安息香酸）により特徴付けることもでき、様々な実施形態では、ゲルは、３．０％未満のＡＣＢＡ、１．０％未満のＡＣＢＡ、０．４％未満のＡＣＢＡ、０．２％未満のＡＣＢＡ、０．１％未満のＡＣＢＡ、さらに０．０５％未満のＡＣＢＡを含む。これらの図は、同様に製品の製造完了時におよび２５℃および相対湿度４０％で遮光して保存してから２年後を含めた、製品の有効期間中適用される。
ゲルは、製品の製造完了時にならびに製品の有効期間中に、（本明細書中で定義した通り）その著しく低レベルの総不純物により特徴付けることもできる。したがって、例えば、本明細書中で記載される実施形態のうちのいずれかにおいて、ゲルは、好ましくは、２０℃および相対湿度４０％で遮光して６カ月の保存期間の経過後、０．６％または０．４％未満の総不純物を含む（ｃｏｍｐｒｉｕｓｅｓ）。製造後任意の時点で、ゲルは、好ましくは、０．４％未満の総不純物を含む。
治療の方法
本配合物は、角膜表面において局所麻酔または痛覚消失を誘導するために有効であることが判明しており、眼球手術中または角膜擦過傷または外傷に応答して用いることができる。本発明を実行するために特に適当な手術には、例えば、白内障手術、黄斑症のための治療、従来の緑内障手術、硝子体切除、糖尿病性腎症のための手術、ならびにレーザー支援インサイツ角膜切削形成術およびレーザー屈折矯正角膜切除術を含めた様々なレーザー手術が含まれる。これらの配合物は、眼における局所痛覚消失または麻酔を誘導し、これらの配合物は、重大な刺激性を誘発せずにそれを行う。
好ましい外科手技は、老人性または初老期白内障の除去のための超音波水晶体乳化吸引術であり、これらには、角膜を通した切開術、嚢切開、超音波水晶体乳化吸引術、および眼内レンズ挿入術が含まれる。
好ましい投薬レジメンは、次の通りである。
－ 第１の点眼（Ｄｒｏｐ ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ）、次いで、約５分間待つ
－ 眼の消毒、次いで、約２分間待つ
－ 第２の点眼、次いで、約１分間待つ
－ 第３の点眼、次いで、約１分間待つ
－ 手術の開始。
２つの他の好ましい投薬レジメンは、次の通りである。
・３滴（毎分±１５秒で１回滴下注入）
・３＋３滴（第１の３滴を毎分±１５秒で１回滴下注入、次いで、約５分間待った後、新たに、最後の３滴を毎分±１５秒で滴下注入）
代替的に、液滴は、手術前または手術中に、医師の判断で滴下注入することができる。製品の安全性は、手術前または手術中、任意の時点で、１～１０滴を投与することを支持している。
好ましい液滴サイズは、０．０３～０．１ｇ、０．０３～０．０８ｇ、または０．０４５～０．０６５ｇの範囲であり、第１の液滴を滴下注入して少なくとも１０分以内に、眼房水、角膜、および結膜（ｃｏｎｊｕｃｔｉｖａｅ）中で、クロロプロカインの薬学的に有効な濃度を好ましくは誘発し、最後の液滴を滴下注入して少なくとも３０、４５、または６０分後まで持続する。
製造の方法
主要な実施形態で述べた通り、本発明のゲルは、一実施形態では、（ａ）ヒドロキシエチルセルロースおよび水を混合して、欧州薬局方２０１６年版のセクション２．２．１０に記載される通り、BrookField DV III+Pro Spindle 3により２０ｒｐｍで測定された、初期粘度が２５℃で４０，０００ｃＰを超える水溶性マトリックスを作製するステップと；（ｂ）３５または４０℃を超える温度で、水溶性マトリックスを加熱滅菌し、水溶性マトリックスの粘度を４０％以下、減少させるステップと；（ｃ）塩酸クロロプロカインを水および塩酸と混合して、３５または４０℃もしくはそれ以上（好ましくは、６０℃以下）の温度で、ｐＨが２．４～３．２である酸性水溶液を調製するステップと；（ｄ）３５または４０℃もしくはそれ以上（好ましくは、６０℃以下）の温度で酸性水溶液をろ過滅菌するステップと；（ｅ）水溶性マトリックスおよび酸性水溶液を混合して、ゲルを作製するステップと；（ｆ）容器にゲルを充填するステップより作製される。別の実施形態では、ゲルは、粘度が２５℃で２５，０００ｃＰを超え、ｐＨが場合によっては６を超える、ヒドロキシエチルセルロースの水溶性マトリックスと、ｐＨ２．４～３．２の塩酸クロロプロカインの酸性水溶液を混合することにより作製される。本発明のさらなる実施形態では、前述の製造パラメーターは、次の通り変えることができる。
・マトリックスの初期粘度は、欧州薬局方２０１６年版のセクション２．２．１０に記載される通り、BrookField DV III+Pro Spindle 3により２０ｒｐｍで測定した通り、２５℃で２０，０００、３０，０００、４０，０００、または５０，０００ｃＰを超えることができるが、好ましくは２５℃で１００，０００または６０，０００ｃＰを超えない。
・水溶性マトリックスは、３５、４０、４５または５０℃を超える温度で、好ましくは、３５～４５℃（好ましくは、６０℃以下）の範囲で、最も好ましくは、約４０℃で加熱滅菌することができる。
・水溶性マトリックスの加熱滅菌によって、その粘度を、４０％、３５％、または３０％以下、好ましくは、５％～４０％または１０％～３０％の範囲で、好ましくは減少させる。
・加熱滅菌後の水溶性マトリックスの粘度は、欧州薬局方２０１６年版のセクション２．２．１０に記載される通り、BrookField DV III+Pro Spindle 3により２０ｒｐｍで測定した通り、加熱滅菌した後、２５℃で１５，０００、２０，０００、２５，０００、または３０，０００ｃＰを好ましくは超えるが、２５℃で６０，０００または４０，０００ｃＰを好ましくは超えない。
・水溶性マトリックスのｐＨは、好ましくは、アルカリ性（すなわち、７～８）であるが、５～９、６～８、または６．５～７．５の範囲でもよい。
・酸性水溶液は、３５、４０、４５または５０℃を超える（好ましくは、６０℃以下の）温度で、好ましくは、３５～４５℃の範囲で、最も好ましくは、約４０℃で調製することができ；
・酸性水溶液は、ＨＣｌを加えることにより、ｐＨ２．２～４．０、２．４～３．５、２．４～３．２、２．５～３．０、または２．６～２．８で調製することができる。
・酸性水溶液は、３５、４０、４５または５０℃を超える（好ましくは、６０℃以下の）温度で、好ましくは、３５～４５℃の範囲で、最も好ましくは、約４０℃で、および好ましくは、０．２２ミクロンフィルターを通してろ過滅菌することができ；
・酸性水溶液対ゲルマトリックスの重量比は、好ましくは、３０：７０～７０：３０の範囲である。
本発明のさらなる実施形態は、本発明の製造の方法におけるステップの順序、およびいくつかのネガティブな条件に関する。したがって、他の実施形態では、本発明の製造の方法において、次の追加の条件のうち１つ、２つ、または３つすべてを満たす。（ｉ）ステップ（ａ）および（ｂ）はステップ（ｃ）および（ｄ）の前に行われ、（ｉｉ）配合物のｐＨはステップ（ｅ）の後に調整されず、および／または（ｉｉｉ）配合物の粘度はステップ（ｅ）の後に調整されない。
さらなる実施形態は、ゲルを包装するために用いる容器に関する。したがって、いくつかの実施形態では、容器は、０．５～２グラムのゲル配合物を含む単回投与（ｍｏｎｏｄｏｓｅ）容器である。他の実施形態では、容器は、１～２５グラムのゲル配合物を含む多回投与容器である。
次の例において、数（例えば、量、温度など）に関して精度を保証するよう努めているが、一部の誤差および偏差は、考慮されるべきである。次の例は、本明細書中で請求される方法をどのように用い、作製し、評価することができるかの完全な開示および説明を当業者に提供するために示され、本発明の純粋な模範であることを意図しており、本発明者らが、これらの発明と考えるものの範囲を限定することを意図していない。
配合物の製造
表１中の準定量的配合物を有する３％クロロプロカインゲル（ＣＨＬＯ－１７０８－Ｌ０２）を、次の追加された詳細と共に、図１に示した、模式図に従って製造する。
・ＡＰＩ相を、およそ４０℃で保持し、ＡＰＩ相の無菌ろ過を、およそ４０℃の温度で行い；
・ＡＰＩ相は、クロロプロカインＨＣｌ１ｇ当たりおよそ０．０６～０．０７ｇを含有し；
・ＡＰＩ相を、０．２２ミクロンフィルターにより溶液を通すことにより、ろ過滅菌し；
・１Ｎ ＨＣｌを、ＡＰＩ相に加えて、ｐＨ３．０４を得；
・ゲル（マトリックス）相を、およそ４０℃で加熱滅菌し；
・ゲル（マトリックス）相は、初期粘度が４８，０００であり、加熱滅菌中３３，９２０（－２９．３％）まで低下し；
・ゲル（マトリックス）相は、初回ｐＨが７．３１であり、滅菌中７．０６まで低下し；
・ＡＰＩ相をゲル相後調製し；
・ＡＰＩおよびゲル相が組み合わされた後に、アルカリ性薬剤または酸性薬剤を配合物に加えることによる、ｐＨ修正がなく；
・得られた生成物は、非ニュートン挙動および高度の偽塑性を示した。
製造中および配合物の完成後、配合物の粘度測定を行った。ゲル／マトリックス相におけるすべての粘度測定を、水浴温度２５±０．５℃で１５分間で、速度２０ｒｐｍおよび実行時間２分で、Brookfield DV III Viscosimeterまたは相当物を用いて行った。完成したゲルに関するすべての粘度測定を、水浴温度２５±１℃で１５分間、速度１００ｒｐｍおよび実行時間５分で、Brookfield DV II Viscosimeterを用いて行った。
完成した生成物は、粘度がおよそ１２４７～１２６０ｃＰであり、重量オスモル濃度が１５２～１５８ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの間であり、ＡＣＢＡ不純物含有量が０．０４～０．０５％であった。
安定性試験
さらなる試験を行って、溶液中のＡＣＢＡ不純物の産生に基づいて、表２ａ、２ｂ、および２ｃにおいて報告した通り、様々な温度およびｐＨ調整におけるＡＰＩ相の安定性を決定した。
示すことができる通り、ＡＰＩ相の温度を４０℃で維持した場合、より澄明な溶液を得、ゲル／マトリックス相と組み合わせる前に、ＡＰＩ相のｐＨをおよそ３．０に調整した。
完成した配合物の安定性試験
実施例１に記載した配合物を、遮光して２５℃および相対湿度４０％で保存してから６カ月後、安定性について試験した。安定性分析を行うための方法を、表３ａ中に記載する。安定性検査の結果を、表３ｂに記載する。
実施例１配合物の薬物動態試験；単一用量投与
試験を、白いアルビノウサギ４２匹（２～２．５ｋｇ）の右眼に、実施例１に記載したゲルの体積５０μｌを滴下注入すること、検眼鏡によって、刺激性または毒性について目視検証すること、動物を安楽死させること、眼房水、角膜、および結膜からサンプルを抽出すること、ならびにクロロプロカイン含有量についてサンプルを分析することにより行った。必要な場合、組織濃度を、表４中に報告した通り、バリデーションされた濃度範囲外で、試験結果を外挿することにより算出した。
薬物は、検眼鏡下で眼の刺激性を評価する、ドレーズ法に対して十分な耐容性を示した。わずかな結膜の発赤（スコア１／３）を、次のウサギについて安楽死の直前に観察した。眼を治療したウサギ５および６（投与の１０分後）、眼が未治療のままのウサギ９（投与の２０分後）、眼を治療したウサギ１５（投与の３０分後）、眼を治療したウサギ２４（投与の４５分後）、眼を治療したおよび治療しなかったウサギ３０（投与の６０分後）、眼を治療したウサギ３７（投与の９０分後）。
実施例１配合物の薬物動態試験；２回用量投与
本試験の目的は、１０分－間隔で、アルビノウサギの右眼におけるクロロプロカイン点眼ゲルの実施例１の配合物の２回滴下注入後、それに続いて、ＲＲＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析後、眼房水、角膜および結膜（眼球および眼瞼）眼組織中のクロロプロカインのＰＫプロフィールに関するデータを得ることであった。これらの結果を、表５に示す。
異常な挙動または不健康な兆候は、ｉｎ－ｖｉｖｏ相中、任意の動物について見出されなかった。
他の実施形態
本発明の他の実施形態は、本明細書および本明細書中に開示された本発明の実行の考慮から、当業者に明らかである。本明細書および例が、模範的なもののみとして考えられ、本発明の真の範囲および精神が次の特許請求の範囲により示されることが意図される。

Claims (15)

  1. ０．０３～０．１ｇの眼科用ゲルを含む液滴であって、
    前記眼科用ゲルは、粘度が２５℃で２５，０００ｃＰを超え、ｐＨが場合によっては６を超える、ヒドロキシエチルセルロースの水溶性マトリックスと混合した、ｐＨ２．４～３．２の塩酸クロロプロカインの酸性水溶液を含み、
    ａ）ゲルが、３％塩酸クロロプロカインを含み；
    ｂ）ゲルが、ｐＨ２．８～３．８であり；
    ｃ）マトリックス粘度が、欧州薬局方２０１６年版のセクション２．２．１０に記載される通り、BrookField DV III+Pro Spindle 3により２０ｒｐｍで測定され；かつ、
    ｄ）ヒドロキシエチルセルロースは、１，０００，０００ダルトン～１，５００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、液滴。
  2. ０．０３～０．１ｇの眼科用ゲルを含む液滴であって、
    前記眼科用ゲルは、
    ａ）３％の塩酸クロロプロカイン；
    ｂ）１，０００，０００ダルトン～１，５００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する１．０％～１．２５％のヒドロキシエチルセルロース；
    ｃ）ｐＨ２．８～３．８になるまで適量の塩酸；および
    ｄ）水；
    を含む非ニュートン偽塑性挙動を示す眼科用ゲルである、液滴。
  3. 塩酸クロロプロカインの酸性水溶液が、３５℃を超える温度でろ過滅菌されており、ヒドロキシエチルセルロースの水溶性マトリックスが、３５℃を超える温度で加熱滅菌されている、請求項１又は２に記載の液滴。
  4. 前記ゲルが、１．０４％～１．１４％のヒドロキシエチルセルロースを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の液滴。
  5. ヒドロキシエチルセルロースが、非ニュートン偽塑性挙動を示す、請求項１，３、及び４のいずれか一項に記載の液滴。
  6. ０．０４５～０．０６５ｇのゲルを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の液滴。
  7. ａ）ヒドロキシエチルセルロースおよび水を混合して、欧州薬局方２０１６年版のセクション２．２．１０に記載される通り、BrookField DV III+Pro Spindle 3による２０ｒｐｍでの測定により、初期粘度が２５℃で４０，０００ｃＰを超える水溶性マトリックスを作製するステップ、ここで、ヒドロキシエチルセルロースは、１，０００，０００ダルトン～１，５００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、と；
    ｂ）水溶性マトリックスを３５℃を超える温度で加熱滅菌し、水溶性マトリックスの粘度を４０％以下、減少させるステップと；
    ｃ）塩酸クロロプロカインを水および塩酸と混合して、３５℃以上の温度で、ｐＨが２．４～３．２である酸性水溶液を調製するステップと；
    ｄ）３５℃以上の温度で酸性水溶液をろ過滅菌するステップと；
    ｅ）水溶性マトリックスおよび酸性水溶液を混合して、ゲルを作製するステップと；
    ｆ）容器にゲルを充填するステップと
    を含む、３％塩酸クロロプロカイン眼科用ゲルを製造する方法。
  8. （ｉ）ステップ（ａ）および（ｂ）がステップ（ｃ）および（ｄ）の前に行われ、（ｉｉ）配合物のｐＨがステップ（ｅ）の後に調整されず、および（ｉｉｉ）配合物の粘度がステップ（ｅ）の後に調整されない、請求項７に記載の方法。
  9. 水溶性マトリックスが、欧州薬局方２０１６年版のセクション２．２．１０に記載される通り、BrookField DV III+Pro Spindle 3による２０ｒｐｍでの測定により、加熱滅菌後の粘度が２５℃で２５，０００ｃＰを超える、請求項７または８に記載の方法。
  10. 前記ゲルが、１．０４％～１．１４％のヒドロキシエチルセルロースを含む、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. ヒドロキシエチルセルロースが、非ニュートン偽塑性挙動を示す、請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 眼科用ゲルであって、
    前記眼科用ゲルが、前記ゲルを０．０３～０．１ｇ又は０．０４５～０．０６５ｇで含む液滴を角膜表面に適用するステップ１を含む、角膜表面に麻酔または痛覚消失を誘導する方法における使用のための眼科用ゲルであり、かつ
    前記眼科用ゲルが、
    粘度が２５℃で２５，０００ｃＰを超え、ｐＨが場合によっては６を超える、ヒドロキシエチルセルロースの水溶性マトリックスと混合された、ｐＨ２．４～３．２の塩酸クロロプロカインの酸性水溶液を含み、ここで、
    ａ）ゲルが、３％塩酸クロロプロカインを含み；
    ｂ）ゲルが、ｐＨ２．８～３．８であり；
    ｃ）マトリックス粘度が、欧州薬局方２０１６年版のセクション２．２．１０に記載される通り、BrookField DV III+Pro Spindle 3により２０ｒｐｍで測定され；かつ、
    ｄ）ヒドロキシエチルセルロースは、１，０００，０００ダルトン～１，５００，０００ダルトンの重量平均分子量を有し、場合により、該ヒドロキシエチルセルロースが、非ニュートン偽塑性挙動を示す、眼科用ゲルであるか、或いは、
    ａ）３％の塩酸クロロプロカイン；
    ｂ）１，０００，０００ダルトン～１，５００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する１．０％～１．２５％のヒドロキシエチルセルロース；
    ｃ）ｐＨ２．８～３．８になるまで適量の塩酸；および
    ｄ）水；
    を含み、非ニュートン偽塑性挙動を示す眼科用ゲルである、眼科用ゲル。
  13. 前記方法は、第１のステップのおよそ１～５分後、ゲルを０．０３～０．１ｇ又は０．０４５～０．０６５ｇで含む第２および第３の液滴をおよそ１分空けて角膜表面に適用するステップ２をさらに含む、請求項１２に記載の眼科用ゲル。
  14. 角膜を通した切開術、嚢切開、超音波水晶体乳化吸引術、および眼内レンズ挿入術を含む老人性または初老期白内障の除去のための超音波水晶体乳化吸引術である外科手技において、角膜表面の局所麻酔または痛覚消失を誘導する方法における使用のための、眼科用ゲルであって、
    前記眼科用ゲルが、
    粘度が２５℃で２５，０００ｃＰを超え、ｐＨが場合によっては６を超える、ヒドロキシエチルセルロースの水溶性マトリックスと混合された、ｐＨ２．４～３．２の塩酸クロロプロカインの酸性水溶液を含み、ここで、
    ａ）ゲルが、３％塩酸クロロプロカインを含み；
    ｂ）ゲルが、ｐＨ２．８～３．８であり；
    ｃ）マトリックス粘度が、欧州薬局方２０１６年版のセクション２．２．１０に記載される通り、BrookField DV III+Pro Spindle 3により２０ｒｐｍで測定され；かつ、
    ｄ）ヒドロキシエチルセルロースは、１，０００，０００ダルトン～１，５００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、眼科用ゲルであるか、或いは、
    ａ）３％の塩酸クロロプロカイン；
    ｂ）１，０００，０００ダルトン～１，５００，０００ダルトンの重量平均分子量を有する１．０％～１．２５％のヒドロキシエチルセルロース；
    ｃ）ｐＨ２．８～３．８になるまで適量の塩酸；および
    ｄ）水；
    を含み、非ニュートン偽塑性挙動を示す眼科用ゲルである、眼科用ゲル。
  15. 塩酸クロロプロカインの酸性水溶液が、３５℃を超える温度でろ過滅菌されており、かつヒドロキシエチルセルロースの水溶性マトリックスが、３５℃を超える温度で加熱滅菌されている、並びに／或いは、
    １．０４％～１．１４％のヒドロキシエチルセルロースを含む、
    請求項１２～１４のいずれか一項に記載の眼科用ゲル。
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