JP7780202B2 - フルオロアルキル－オキサジアゾールおよびその使用 - Google Patents

フルオロアルキル－オキサジアゾールおよびその使用

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年８月１２日に出願された米国仮出願番号第６３／０６４，５１６号、２０２０年５月２０日に出願された米国仮出願番号第６３／０２７，６０２号、および２０１９年１２月２０日に出願された米国仮出願番号第６２／９５１，８５３号の利益および優先権を主張するものであり、その各内容は、すべての目的に対しその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、幅広いゲノムおよび非ゲノム基質とのデアセチラーゼ活性を有する酵素のクラスである。配列同一性および触媒活性に基づいて分類された１１個の亜鉛依存性ＨＤＡＣ酵素がある。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、腫瘍学、神経変性、自己免疫疾患、化学療法誘発性末梢神経障害、および心臓適応症（ｃａｒｄｉａｃ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）を含む、様々な治療用途で記載され、使用されている。しかしながら、多くのＨＤＡＣ阻害剤は非特異的である（すなわち、それらは、多かれ少なかれ同じ親和性を有する複数のＨＤＡＣの活性を阻害する）。ヒトに投与すると、これらのいわゆる汎ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡおよびＰａｎａｂｉｎｏｓｔａｔ）は、倦怠感、悪心、下痢および血小板減少症などの重大な有害作用を呈する。したがって、ＨＤＡＣ６などの特定のＨＤＡＣを選択的に標的とするＨＤＡＣ阻害剤が必要である。
本開示は、ＨＤＡＣ６活性を選択的に阻害する化合物、および様々な疾患および障害の治療におけるその使用を対象とする。例えば、本開示は、小分子および組成物、ならびに治療用組成物および特定の小分子化合物の使用を提供する。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒ１が、以下からなる群から選択され、

Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－（ＣＯ）Ｒ２、－（ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アリール、アリールヘテロアリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｘ１が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ６からなる群から選択され、Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｙが、ＣＲ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であるとき、Ｒ５は存在せず、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するとき、Ｙは、ＣＲ２またはＮであり、
ｎが、０、１、および２から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒ１が、以下からなる群から選択され、

Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍアリール、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）アリール、－（ＣＨ２）ｍＯアリール、－（ＣＨ２）ｍ（ＳＯ２）アリール、－（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍＯヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｍヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＯＲ３）、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＮＲ３Ｒ４）、－（ＣＨ２）ｍ（ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４）、および－（ＣＨ２）ｍ（ＳＯ２Ｒ３）、からなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されており、ｍが、１、２、または３から選択され、
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、かつアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルを形成し、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、独立してＣおよびＮから選択され、但し、Ｘ１およびＸ２の両方をＮとすることはできない。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒ１が、以下からなる群から選択され、

Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－（ＣＯ）Ｒ２、－（ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アリール、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、（１）Ｘ１が、ＣＲａであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＲａである、（２）Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲａであり、Ｘ３が、ＣＲａである、（３）Ｘ１が、ＣＲａであり、Ｘ２が、ＣＲａであり、Ｘ３が、Ｎである、（４）Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲａであり、Ｘ３が、Ｎである、（５）Ｘ１が、ＣＲａであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、Ｎである、（６）Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＲａである、からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＲ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であるとき、Ｒ５は存在せず、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するとき、Ｙは、ＣＲ２またはＮであり、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒ１が、以下からなる群から選択され、

Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－（ＣＯ）Ｒ２、－（ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アリール、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｘ１が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮＲ６からなる群から選択され、Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｙが、ＣＲ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であるとき、Ｒ５は存在せず、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するとき、Ｙは、ＣＲ２またはＮであり、
ｎが、０、１、または２から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、異常な細胞増殖性障害、アミロイドタンパク質凝集、ポリグルタミンタンパク質凝集、神経変性、脳卒中、精神障害、うつ病、自己免疫疾患、炎症性疾患（例えば、炎症性腸障害または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、緑内障、乾癬、壊疽性膿皮症、乾癬性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、若年性特発性関節炎、変形性関節炎、敗血症、急性腎傷害、肺損傷、固形臓器の虚血再灌流傷害）、収縮機能が保たれた心不全（ＨＦｐＥＦ）、限定されないが、細胞死および炎症につながるインフラマソーム形成、化学療法誘発性神経障害、シャルコー・マリー・トゥース病、特発性肺線維症、勃起不全、高血圧、筋ジストロフィー、および／または心疾患もしくは心障害などを含む適応症に罹患している患者の治療において、本明細書に開示される化合物（すなわち、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｄ－１）、式（Ｉｄ－２）、式（Ｉｄ－３）、式（Ｉｄ－４）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｅ－１）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｆ－１）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｇ－１）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－１）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｉ－１）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｊ－１）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｋ－１）、式（Ｉｋ－２）、式（Ｉｋ－３）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶａ）、および式（ＩＶｂ））の使用を含む治療方法を提供する。増殖性疾患には、悪性神経膠腫、乳がん、基底細胞がん、髄芽腫、神経外胚葉性腫瘍、および上衣腫が含まれるが、これらに限定されない。本開示の化合物で治療され得る心疾患または心障害には、限定されるものではないが、冠動脈性心疾患、心筋症、心内膜炎、先天性心血管異常、うっ血性心不全、拡張型心筋症、肥大型心筋症、心臓弁膜症、心筋梗塞、うっ血性心不全、ＱＴ延長症候群、心房性不整脈、心室性不整脈、拡張期心不全、収縮期心不全、心臓弁疾患、心臓弁石灰化、左室心筋緻密化障害、心室中隔欠損症、および虚血が挙げられる。
定義
以下の用語は、当業者によって十分に理解されると考えられるが、本開示の主題の説明を容易にするために、以下の定義が記載されている。
用語「ａ」または「ａｎ」は、その実体のうちの１つ以上を指し、例えば、「ＨＤＡＣ６阻害剤」は、１つ以上のＨＤＡＣ６阻害剤または少なくとも１つのＨＤＡＣ６阻害剤を指す。したがって、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」、および「少なくとも１つ」は、本明細書では互換的に使用される。さらに、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」による「阻害剤」への言及は、文脈上明らかに当該阻害剤の１つのみが存在することを要求しない限り、阻害剤のうちの２つ以上が存在する可能性を排除するものではない。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、塩基として機能する活性化合物を無機または有機酸と反応させて塩を形成することによって得られるものを含み、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンフファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、ギ酸、臭化水素酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、サリチル酸、マンデル酸、炭酸などの塩を含む。当業者であれば、酸付加塩は、いくつかの公知の方法のいずれかを介して、化合物を適切な無機酸または有機酸と反応させることによって調製され得ることをさらに認識するであろう。
「アルキル」または「アルキル基」は、１～１２個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合される、完全に飽和した直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。１～１２個の任意の数の炭素原子を含むアルキルが含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１～Ｃ１２アルキルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１～Ｃ１０アルキルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキルは、Ｃ１～Ｃ５アルキルである。Ｃ１～Ｃ５アルキルは、Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、およびＣ１アルキル（すなわち、メチル）を含む。Ｃ１～Ｃ６アルキルは、Ｃ１～Ｃ５アルキルについて上述したすべての部分を含むが、Ｃ６アルキルも含む。Ｃ１～Ｃ１０アルキルは、Ｃ１～Ｃ５アルキルおよびＣ１～Ｃ６アルキルについて上述したすべての部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキルも含む。同様に、Ｃ１～Ｃ１２アルキルは、前述の部分をすべて含むが、Ｃ１１およびＣ１２アルキルも含む。Ｃ１～Ｃ１２アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｓｅｃ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔ－アミル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、ｎ－デシル、ｎ－ウンデシル、およびｎ－ドデシルが挙げられる。本明細書に別段の記載がない限り、アルキル基は任意選択的に置換され得る。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、完全飽和、直鎖または分岐二価炭化水素鎖ラジカルを指し、１～１２個の炭素原子を有する。Ｃ１～Ｃ１２アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどが挙げられる。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合し、単結合を介してラジカル基（例えば、本明細書に記載されるもの）に結合している。分子の残りの部分およびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介してであってもよい。本明細書に別段の記載がない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換され得る。
「アルケニル」または「アルケニル基」は、２～１２個の炭素原子を有し、かつ１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。各アルケニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。２～１２個の任意の数の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルケニル基は、Ｃ２～Ｃ１２アルケニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルケニルは、Ｃ２～Ｃ１０アルケニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルケニル基は、Ｃ２～Ｃ６アルケニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルケニルは、Ｃ２～Ｃ５アルケニルである。Ｃ２～Ｃ５アルケニルは、Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル、およびＣ２アルケニルを含む。Ｃ２～Ｃ６アルケニルは、Ｃ２～Ｃ５アルケニルについて上述したすべての部分を含むが、Ｃ６アルケニルも含む。Ｃ２～Ｃ１０アルケニルは、Ｃ２～Ｃ５アルケニルおよびＣ２～Ｃ６アルケニルについて上述したすべての部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルケニルも含む。同様に、Ｃ２～Ｃ１２アルケニルは、前述のすべての部分を含むが、Ｃ１１およびＣ１２アルケニルも含む。Ｃ２～Ｃ１２アルケニルの非限定的な例には、エテニル（ビニル）、１－プロペニル、２－プロペニル（アリル）、イソ－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、１－ヘキセニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、２－ヘプテニル、３－ヘプテニル、４－ヘプテニル、５－ヘプテニル、６－ヘプテニル、１－オクテニル、２－オクテニル、３－オクテニル、４－オクテニル、５－オクテニル、６－オクテニル、７－オクテニル、１－ノネニル、２－ノネニル、３－ノネニル、４－ノネニル、５－ノネニル、６－ノネニル、７－ノネニル、８－ノネニル、１－デセニル、２－デセニル、３－デセニル、４－デセニル、５－デセニル、６－デセニル、７－デセニル、８－デセニル、９－デセニル、１－ウンデセニル、２－ウンデセニル、３－ウンデセニル、４－ウンデセニル、５－ウンデセニル、６－ウンデセニル、７－ウンデセニル、８－ウンデセニル、９－ウンデセニル、１０－ウンデセニル、１－ドデセニル、２－ドデセニル、３－ドデセニル、４－ドデセニル、５－ドデセニル、６－ドデセニル、７－ドデセニル、８－ドデセニル、９－ドデセニル、１０－ドデセニル、および１１－ドデセニルが挙げられる。本明細書に別段の記載がない限り、アルキル基は任意選択的に置換され得る。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、１つ以上のオレフィンを有し、２～１２個の炭素原子を有する、不飽和、直鎖または分岐二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ２～Ｃ１２アルケニレンの非限定的な例としては、エテニレン、プロペニレン、ｎ－ブテニレンなどが挙げられる。アルケニレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合し、単結合を介してラジカル基（例えば、本明細書に記載されるもの）に結合している。分子の残りの部分およびラジカル基へのアルケニレン鎖の結合点は、鎖内の１つの炭素または任意の２つの炭素を介してであってもよい。本明細書に別段の記載がない限り、アルケニレン鎖は任意選択的に置換され得る。
「アルキニル」または「アルキニル基」は、２～１２個の炭素原子を有し、かつ１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。各アルキニル基は、単結合によって分子の残りの部分に結合している。２～１２個の任意の数の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。最大１２個の炭素原子を含むアルキニル基は、Ｃ２～Ｃ１２アルキニルであり、最大１０個の炭素原子を含むアルキニルは、Ｃ２～Ｃ１０アルキニルであり、最大６個の炭素原子を含むアルキニル基は、Ｃ２～Ｃ６アルキニルであり、最大５個の炭素原子を含むアルキニルは、Ｃ２～Ｃ５アルキニルである。Ｃ２～Ｃ５アルキニルは、Ｃ５アルキニル、Ｃ４アルキニル、Ｃ３アルキニル、およびＣ２アルキニルを含む。Ｃ２～Ｃ６アルキニルは、Ｃ２～Ｃ５アルキニルについて上述したすべての部分を含むが、Ｃ６アルキニルも含む。Ｃ２～Ｃ１０アルキニルは、Ｃ２～Ｃ５アルキニルおよびＣ２～Ｃ６アルキニルについて上述したすべての部分を含むが、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキニルも含む。同様に、Ｃ２～Ｃ１２アルキニルは、前述のすべての部分を含むが、Ｃ１１およびＣ１２アルキニルも含む。Ｃ２～Ｃ１２アルケニルの非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。本明細書に別段の記載がない限り、アルキル基は任意選択的に置換され得る。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、１つ以上のアルキンを有し、２～１２個の炭素原子を有する、不飽和、直鎖または分岐二価炭化水素鎖ラジカルを指す。Ｃ２～Ｃ１２アルキニレンの非限定的な例としては、エチニレン、プロピニレン、ｎ－ブチニレンなどが挙げられる。アルキニレン鎖は、単結合を介して分子の残りの部分に結合し、単結合を介してラジカル基（例えば、本明細書に記載されるもの）に結合している。分子の残りの部分およびラジカル基へのアルキニレン鎖の結合点は、好適な原子価を有する鎖内の任意の２つの炭素を介してであってもよい。本明細書に別段の記載がない限り、アルキニレン鎖は任意選択的に置換され得る。
「アルコキシ」は、式－ＯＲａの基を指し、式中、Ｒａは、１～１２個の炭素原子を含有する、上記で定義されるアルキル、アルケニル、またはアルキニルである。本明細書に別段の記載がない限り、アルコキシ基は任意選択的に置換され得る。
「アリール」は、水素、６～１８個の炭素原子、および少なくとも１つの芳香族環を含み、単結合によって分子の残りの部分に結合している炭化水素環系を指す。本開示の目的のために、アリールは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよく、これには縮合環系または架橋環系を含み得る。アリール類には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレンおよびトリフェニレンが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に別段の記載がない限り、アリールは任意選択的に置換され得る。
「カルボシクリル」、「炭素環式環」、または「炭素環」は、環構造を指し、環を形成する原子はそれぞれ炭素であり、単結合によって分子の残りの部分に結合している。炭素環式環は、環中に３～２０個の炭素原子を含むことができる。炭素環式環には、本明細書に定義されるアリールおよびシクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、カルボシクリル基は任意選択的に置換され得る。
「カルボシクリルアルキル」は、式－Ｒｂ－Ｒｄのラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上記に定義されるアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基であり、Ｒｄは、上記に定義されるカルボシクリルラジカルである。本明細書に別段の記載がない限り、カルボシクリルアルキル基は任意選択的に置換され得る。
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみから構成され安定的な非芳香族単環式または多環式完全飽和炭化水素（縮合または架橋環系を含み得る）を指し、３～２０個の炭素原子を有し（例えば、３～１０個の炭素原子を有する）、単結合によって分子の残りの部分に結合している。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書に別段の記載がない限り、シクロアルキル基は任意選択的に置換され得る。
「シクロアルケニル」は、炭素原子および水素原子のみから構成され、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する、安定的な非芳香族単環式または多環式炭化水素（縮合または架橋環系を含み得る）を指し、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している。単環式シクロアルケニルには、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロクテニルなどが含まれる。多環式シクロアルケニルには、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エニルなどが含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、シクロアルケニル基は任意選択的に置換され得る。
「シクロアルキニル」は、炭素原子および水素原子のみから構成され、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する、安定的な非芳香族単環式または多環式炭化水素（縮合または架橋環系を含み得る）を指し、３～２０個の炭素原子を有し、好ましくは３～１０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りの部分に結合している。単環式シクロアルキニルには、例えば、シクロヘプチニル、シクロオクチニルなどが含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、シクロアルキニル基は任意選択的に置換され得る。
「ハロアルキル」は、上記で定義されるアルキルであって、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどの１つ以上のハロラジカルによって置換されているアルキルを指す。本明細書に別段の記載がない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換され得る。
「ヘテロシクリル」、「複素環式環」、または「複素環」は、安定な飽和、不飽和、または芳香族の３～２０員の環を指し、２～１９個の炭素原子、および窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子から構成され、これは単結合によって分子の残りの部分に結合している。ヘテロシクリルまたは複素環式環には、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、およびヘテロシクリルアルキニルが含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよく、これは縮合または架橋環系を含むことができ、ヘテロシクリル中の窒素、炭素、または硫黄原子は任意選択的に酸化されてもよく、窒素原子は任意選択的に四級化されてもよく、ヘテロシクリルは部分的または完全に飽和されてもよい。こうしたヘテロシクリルの例としては、限定されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが含まれる。本明細書に別段の記載がない限り、ヘテロシクリル基は任意選択的に置換され得る。
「ヘテロアリール」は、水素原子、１～１９個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１～６個のヘテロ原子、少なくとも１個の芳香族環を含み、かつ単結合によって分子の残りの部分に結合している、５～２０員の環系を指す。本開示の目的のために、ヘテロアリールは、単環式、二環式、三環式、または四環式環系であってもよく、これは縮合または架橋環系を含んでもよく、ヘテロアリール中の窒素、炭素、または硫黄原子は任意選択的に酸化されてもよく、窒素原子は任意選択的に四級化されてもよい。例としては、限定されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１、４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）を含む。本明細書に別段の記載がない限り、ヘテロアリール基は任意選択的に置換され得る。
「ヘテロシクリルアルキル」は、式－Ｒｂ－Ｒｅのラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上記に定義されるアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基であり、Ｒｅは、上記に定義されるヘテロシクリルラジカルである。本明細書に別段の記載がない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択的に置換され得る。
本明細書で使用される用語「置換されている」は、本明細書に記述される任意の群（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、カルボシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、および／またはヘテロアリール）であって、少なくとも１つの水素原子が、非水素原子、例えば、限定されるものではないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ－オキシド、イミド、およびエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子、および様々な他の基中の他のヘテロ原子への結合によって、置き換えられているこれらの群を意味する。「置換されている」はまた、１つ以上の水素原子が、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素などの、ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素などのヘテロ原子に、高次の結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置換されている、上記基のいずれかを意味する。例えば、「置換されている」は、１つ以上の水素原子が、－ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＯＲｇ、－ＳＲｇ、－ＳＯＲｇ、－ＳＯ２Ｒｇ、－ＯＳＯ２Ｒｇ、－ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および－ＳＯ２ＮＲｇＲｈによって置換されている、上記基のいずれかを含む。「置換されている」はまた、１つ以上の水素原子が、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、－ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、－ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈによって置換されている、上記基のいずれかを意味する。前述において、ＲｇおよびＲｈは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリール、および／またはヘテロアリールアルキルである。「置換されている」は、１つ以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロシクリル、Ｎ－ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ－ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置換されている、上記基のいずれかをさらに意味する。さらに、前述の置換基の各々は、上記置換基のうちの１つ以上で任意選択的に置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、記号
（以下、「付着点結合」と呼んでもよい）は、２つの化学実体間の付着点である結合を示し、その一方は、付着点結合に付着されているように描写され、他方は、付着点結合に付着されているように描写されていない。例えば、
は、化学実体「ＸＹ」が、付着点結合を介して別の化学実体に結合されていることを示す。さらに、描写されていない化学実体への特定の付着点は、推論によって特定することができる。例えば、Ｒ３がＨまたは
である化合物ＣＨ３－Ｒ３は、Ｒ３が「ＸＹ」である場合、付着点結合は、Ｒ３がＣＨ３に結合されているように描写されている結合と同じ結合であると推測される。
ヒストンデアセチラーゼ（「ＨＤＡＣ」）は、幅広いゲノムおよび非ゲノム基質とのデアセチラーゼ活性を有する酵素のクラスである。配列同一性および触媒活性に基づいて分類された１１個の亜鉛依存性ＨＤＡＣ酵素がある（Ｈａｂｅｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、腫瘍学（Ｙｏｏｎ ａｎｄ Ｅｏｍ，２０１６）、神経変性（Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０）自己免疫疾患（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、化学療法誘発性末梢神経障害（Ｋｒｕｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、および心臓適応症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２）における治療薬として記載されている。遺伝子転写の制御における核ＨＤＡＣの役割を考えると、これらの標的クラスの阻害は、様々な細胞型において多面的効果を有することが知られており、最も顕著なのは細胞毒性をもたらすことである。したがって、汎ＨＤＡＣ阻害剤の毒性を制限することは、この化合物クラスの広範な利用における大きな障害となっている。さらに、倦怠感、悪心、下痢および血小板減少症を含む汎ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡおよびＰａｎａｂｉｎｏｓｔａｔ）の重大な有害作用が、クリニックで観察されている（Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
心臓適応症の場面では、大部分の研究で、大動脈弓縮窄術（ＴＡＣ）（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、ダール食塩感受性ラットにおける高血圧（Ｊｅｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、および心筋梗塞（Ｎａｇａｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１９）を含む圧負荷げっ歯類モデルの治療に、汎ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＳＡＨＡ、ＴＳＡおよびＧｉｖｉｎｏｓｔａｔ）が利用されている。さらに、ＨＤＡＣ６選択的阻害剤は、げっ歯類モデルにおける圧負荷の影響を改善し（Ｄｅｍｏｓ－Ｄａｖｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、トランスジェニック心筋症マウスモデルにおけるタンパク質毒性に対する保護を提供する（ＭｃＬｅｎｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４）ために使用されている。
ＨＤＡＣ６はクラスＩＩｂ酵素に属し、２つの触媒ドメイン、ユビキチン結合ドメインおよび細胞質保持ドメインを含有する（Ｈａｂｅｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＨＤＡＣ６は、主に細胞質酵素であり、その最も特徴的な基質には、チューブリン、ＨＳＰ９０、およびコルタクチンが含まれる（Ｂｒｉｎｄｉｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。
ＨＤＡＣ６の薬理学的阻害は、そのデアセチラーゼ活性を遮断し、その結果その基質、特にチューブリンの高アセチル化をもたらす（Ｈｕｂｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００２）。
ＨＤＡＣ６選択的阻害剤は、ＨＤＡＣ６基質の細胞質の性質のため細胞毒性が低下し、核標的（Ｈ３Ｋ９およびｃ－ＭＹＣを含む）および全体的な転写に対する影響が低下することが知られている（Ｎｅｂｂｉｏｓｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。
ヒドロキサム酸は亜鉛キレート剤であり、汎およびＨＤＡＣ選択的阻害剤の開発において広く使用されている。しかしながら、ほとんどのヒドロキサム酸系ＨＤＡＣ阻害剤は、所望の選択性を欠くか、または薬物動態プロファイルが不十分で乏しい生物学的利用能を示す（Ｂｕｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。
本開示は、いくつかの実施形態で、ＨＤＡＣ６を選択的に阻害する化合物を提供する。いくつかの実施形態では、ＨＤＡＣ１に対するＨＤＡＣ６の選択比は、約５～約３０，００００、例えば、それらの間のすべての値および範囲を含めて、約５、約１０、約２０、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、約６０００、約７０００、約８０００、約９０００、約１０，０００、約１５，０００、約２０，０００、約２５，０００、約３０，０００である。
本開示の化合物
一態様では、本開示は、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
が、以下からなる群から選択され、

Ｒ１が、以下からなる群から選択され、

Ｒ２およびＲ３が独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－（ＣＯ）Ｒ２、－（ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アリール、アリールヘテロアリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
が、
である場合、Ｘ１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ６からなる群から選択され、Ｒ６が、Ｃ１－Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
が、
である場合、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は独立して、ＣおよびＮから選択され、但し、Ｘ１およびＸ２の両方をＮとすることができず、
が、
である場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、（１）Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＨである、（２）Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、ＣＨである、（３）Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｎである、（４）Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、Ｎである、（５）Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、Ｎである、（６）Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＨである、からなる群から選択され、
Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｙが、ＣＲ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であるとき、Ｒ５は存在せず、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するとき、Ｙは、ＣＲ２またはＮであり、
ｎが、０、１、および２から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物は、以下からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物
一態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒ１が、以下からなる群から選択され、

Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－（ＣＯ）Ｒ２、－（ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アリール、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ１が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ６からなる群から選択され、Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｙが、ＣＲ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であるとき、Ｒ５は存在せず、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって任意選択的に置換されているシクロアルキルまたは任意選択的に置換されているヘテロシクリルを形成するとき、Ｙが、ＣＲ２またはＮであり、
ｎが、０、１、および２から選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎが、０である。いくつかの実施形態では、ｎが、１である。いくつかの実施形態では、ｎが、２である。いくつかの実施形態では、ｎが、０または１である。いくつかの実施形態では、ｎが、１または２である。いくつかの実施形態では、ｎが、０または２である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１が、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、ＮＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、Ｓ、Ｏ、およびＮＲ６からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、Ｓ、Ｏ、およびＮＣＨ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、ＳまたはＯであり、いくつかの実施形態では、Ｘ１が、ＳまたはＮＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３が、Ｈである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙが、Ｎ、ＣＲ２、またはＯである。いくつかの実施形態では、Ｙが、ＮまたはＯである。いくつかの実施形態では、Ｙが、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｙが、ＣＲ２である。いくつかの実施形態では、Ｙが、Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－（ＣＯ）Ｒ２、－（ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アリール、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキレンヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されている
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－ＳＯ２－アルキル、および－ＳＯ２－シクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－ハロアルキル、－ＳＯ２－シクロアルキル、および－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、アリールが、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されていてもよい。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、－ＳＯ２アルキル、－ＳＯ２ハロアルキル、または－ＳＯ２シクロアルキルからなる群から選択される。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２Ｅｔ、および－ＳＯ２－ｃＰｒからなる群から選択される。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、－ＳＯ２Ｍｅまたは－ＳＯ２Ｅｔである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているヘテロシクリルは、モルホリン、チオモルホリン、またはチオモルホリン１，１－ジオキシドである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５が、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が、アリールである。いくつかの実施形態では、アリールが、
であり、Ｒｂは、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、Ｏアルキル、Ｏハロアルキル、アルキレン－Ｏハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル アリール、ヘテロアリール、アルキルニトリル、またはＣＮからなる群から選択される１つ以上である。いくつかの実施形態では、ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルキルが、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、またはｔ－ブチルが、ＯＨで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アリールが、フェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｏハロアルキルが、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、Ｏアルキルが、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、Ｏ－プロピル、Ｏ－ｉ－プロピル、Ｏ－ブチル、またはＯ－ｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル，インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズフラニル，ベンズチオフェニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、およびベンズイミダゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾピラジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、
であり、式中、Ｒｂは、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、Ｏアルキル、Ｏハロアルキル、アルキレン－Ｏハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル アリール、ヘテロアリール、アルキルニトリル、またはＣＮからなる群から選択される１つ以上である。いくつかの実施形態では、ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルキルが、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、またはｔ－ブチルが、ＯＨで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アリールが、フェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｏハロアルキルが、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、Ｏアルキルが、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、Ｏ－プロピル、Ｏ－ｉ－プロピル、Ｏ－ブチル、またはＯ－ｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それらの各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されているシクロアルキルが、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、および２，６－ジフルオロフェニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、ピリジン－３－イルおよび１－メチルインダゾール－６－イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、シクロプロピル、ピリジン－３－イル、１－メチルインダゾール－６－イル、３，３－ジフルオロシクロブチル、および４，４－ジフルオロシクロヘキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、３－クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、－ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、アルキレンアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換されているヘテロシクリルを形成する。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５が、１つ以上のハロゲン、ハロアルキル、アルキル、Ｏアルキル、Ｏハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル アリール、またはヘテロアリールで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルキルが、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アリールが、フェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｏハロアルキルが、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、Ｏアルキルが、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、Ｏ－プロピル、Ｏ－ｉ－プロピル、Ｏ－ブチル、またはＯ－ｔ－ブチルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｈまたは－Ｃ１～５アルキルであり、Ｒ５が、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｈまたは－Ｃ１～５アルキルであり、Ｒ５が、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｈまたは－Ｃ１～５アルキルであり、Ｒ５が、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルが、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルが、メチルである。いくつかの実施形態では、アリールが、任意選択的に置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル，インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズフラニル，ベンズチオフェニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、およびベンズイミダゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、５員または６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリールが、任意選択的に置換されているピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、６員ヘテロアリールが、任意選択的に置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、任意選択的に置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、アリールが、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、またはＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、またはＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＣＯ）Ｒ２であり、Ｒ５がアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＣＯ）Ｒ２であり、Ｒ５が、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＣＯ）Ｒ２であり、Ｒ５が、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アリールが、任意選択的に置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、アリールが、任意選択的に置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル，インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズフラニル，ベンズチオフェニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、およびベンズイミダゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、５員ヘテロアリールが、任意選択的に置換されているピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルであり、いくつかの実施形態では、６員ヘテロアリールが、任意選択的に置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、任意選択的に置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、アリールが、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、またはＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、またはＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＳＯ２）Ｒ２であり、Ｒ５が、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＳＯ２）Ｒ２であり、Ｒ５が、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＳＯ２）Ｒ２であり、Ｒ５が、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アリールが、任意選択的に置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル，インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズフラニル，ベンズチオフェニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、およびベンズイミダゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、５～６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、５員のヘテロアリールが、任意選択的に置換されているピラゾリル、イミダゾリル、またはオキサゾリルである。いくつかの実施形態では、６員のヘテロアリールが、任意選択的に置換されているピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、任意選択的に置換されているシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、アリールが、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、またはＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６アルキル、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキル、またはＣ３～６シクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｃ１～６ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｏ－Ｃ１～６ハロアルキルが、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、またはＯ－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、それらの各々が、任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルまたはヘテロシクリルが、－ＮＳ（Ｏ２）（アルキル）（アリール）で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、アルキルが、Ｃ１～５アルキルであり、アリールが、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換されているフェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、４～１０員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、飽和４～７員のヘテロシクリルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎが、０であり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、
からなる群から選択される任意選択的に置換されているヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されるヘテロシクリルが、
である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されるヘテロシクリルが、
である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されるヘテロシクリルが、
である。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されるヘテロシクリルが、
からなる群から選択されるものであり、式中、Ｕが、ＯまたはＣＨ２である。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、アルキル基である。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、アリール基である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１が、
からなる群から選択される。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１が、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、またはハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ハロが、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～３アルキル アルキルが、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙが、ＣＨであり、Ｒ４およびＲ５が、Ｈである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｙが、Ｎであり、Ｒ４が、Ｈであり、Ｒ５が、－Ｎ（Ｓ（Ｏ２）アルキル）（アリール）または－Ｎ（Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル）（アリール）で任意選択的に置換されているエチルである。いくつかの実施形態では、アルキルが、Ｃ１～５アルキルであり、シクロアルキルが、Ｃ３～６シクロアルキルであり、アリールが、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換されているフェニルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎが、１であり、Ｘ１が、ＯまたはＮであり、Ｙが、Ｎであり、Ｒ１が、
であり、Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、Ｒ４が、Ｈ、－Ｃ１～５アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－ＳＯ２アルキル、－ＳＯ２ハロアルキルおよび－ＳＯ２シクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒ５が、アリール、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎが、１であり、Ｘ１が、ＯまたはＮであり、Ｙが、Ｏであり、Ｒ１が、
であり、Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、Ｒ５が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはアルキレンシクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎが、０であり、Ｘ１が、ＯまたはＮであり、Ｙが、Ｎであり、Ｒ１が、
であり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｘ１、ｎ、およびＹが、式（Ｉ）に対して上記で定義されるとおりである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１が、
であり、ｎが、１であり、Ｙが、Ｎであり、Ｘ１が、ＳまたはＯであり、変数Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲａが、式（Ｉ）に対して上記で定義されるとおりである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、ｎが、１であり、Ｘ１が、Ｓであり、Ｙが、Ｎであり、Ｒ１が、
であり、Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、Ｒ４が、－ＳＯ２アルキル、－ＳＯ２ハロアルキル、または－ＳＯ２シクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒ５が、ヘテロアリールであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒａが、ＨまたはＦである。いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ４が、－ＳＯ２Ｃ１～５アルキル、－ＳＯ２シクロプロピル、－ＳＯ２ＣＦ３または－ＳＯ２ＣＨＦ２であり、上記ヘテロアリールが、任意選択的に置換されているピリジンまたはピラジンである。いくつかの実施形態では、上記ヘテロアリールが、任意選択的に置換されているピリジンである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、ｎが、１であり、Ｘ１が、Ｓであり、Ｙが、Ｎであり、Ｒ１が、
であり、Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、Ｒ４が、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２Ｅｔ、または－ＳＯ２シクロプロピルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒ５が、ピリジンまたはピラジンであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒａが、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、任意選択的に置換されているピリジンである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、ｎが、１であり、Ｘ１が、Ｓであり、Ｙが、Ｎであり、Ｒ１が、
であり、Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、Ｒ４が、－ＳＯ２アルキルまたは－ＳＯ２シクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒ５が、
であり、Ｒｂが、ハロゲン、－Ｃ１～５アルキル、ハロアルキル、－ＯＣ１～５アルキル、－Ｏハロアルキル、－ＣＨ２Ｏハロアルキル、シクロプロピル、およびＣＮからなる群から選択され、Ｒａが、Ｈである。いくつかの実施形態では、ハロゲンが、ＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルが、メチルである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、ｎが、１であり、Ｘ１が、Ｓであり、Ｙが、Ｎであり、Ｒ１が、
であり、Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、Ｒ４が、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２Ｅｔ、または－ＳＯ２シクロプロピルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒ５が、
であり、Ｒｂが、ハロゲン、－Ｃ１～５アルキル、ハロアルキル、－ＯＣ１～５アルキル、－Ｏハロアルキル、－ＣＨ２Ｏハロアルキル、シクロプロピル、またはＣＮからなる群から選択され、Ｒａが、Ｈである。いくつかの実施形態では、ハロゲンが、ＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルが、メチルである。
式（Ｉａ）のいくつかの実施形態では、ｎが、１であり、Ｘ１が、Ｓであり、Ｙが、Ｎであり、Ｒ１が、
であり、Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、Ｒ４が、－ＳＯ２Ｍｅ、－ＳＯ２Ｅｔ、または－ＳＯ２シクロプロピルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、Ｒ５が、
であり、Ｒｂが、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、シクロプロピル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２ＣＦ２ＨおよびＣＮからなる群から選択され、Ｒａが、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｘ１、ｎ、およびＹが、式（Ｉ）に対して上記で定義されるとおりである。
式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているアルキルは独立して、任意選択的に置換されているＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～６アルキルが、ＭｅまたはＥｔである。
式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているハロアルキルは独立して、任意選択的に置換されているＣ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～６ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～６ハロアルキルが、ＣＦ３またはＣＨＦ２である。
式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているシクロアルキルは独立して、任意選択的に置換されているＣ３～１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロシクリルは独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている３～１２員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロシクリルは独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されている５員または６員の複素環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択される。
式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているアリールは独立して、Ｃ６～１２アリールである。さらなる実施形態では、Ｃ６～１２アリールが、任意選択的に置換されているフェニルである。
式（Ｉ）～（Ｉｂ）のいくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロアリールは独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロアリールは独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される３個のヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロアリールは独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２個のヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロアリールは独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個のヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して１個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されている５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各ヘテロアリールは独立して、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、またはオキサゾールからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表１の化合物である。




































いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｒａが、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒ４およびＲ５が、式（Ｉ）で上記に定義されるとおりである。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｍｅである。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、アルキレンアルコキシ、アルキレンヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２アルキレンシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２アルキレンヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキレンヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキレンシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキレンヘテロシクリル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキレンヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、アルキレンヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ）２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２アルキレンヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）アルキレンヘテロシクリル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキレンヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－Ｓ（Ｏ）２アルキル、－Ｓ（Ｏ）２シクロアルキル、および－Ｓ（Ｏ）２アルキレンヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－Ｓ（Ｏ）２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－Ｓ（Ｏ）２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｈ）アルキレンヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、アルキレンが、Ｃ１～５アルキレンであり、ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている４～１０員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、アルキレンが、Ｃ１～５アルキレンであり、ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、アルキレンが、Ｃ２～４アルキレンであり、ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている６員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１－オキシド、チオモルホリン１，１－ジオキシド、およびピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）からなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシル、スルホニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される。
式（Ｉｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、
からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、
である。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、Ｏアルキル、Ｏハロアルキル、アルキレン－Ｏハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル アリール、ヘテロアリール、アルキルニトリル、またはＣＮからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、スルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルキルは、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、またはｔ－ブチルが、ＯＨで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アリールが、フェニルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｏハロアルキルが、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、Ｏアルキルが、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、Ｏ－プロピル、Ｏ－ｉ－プロピル、Ｏ－ブチル、またはＯ－ｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ｍが、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｍが、０または１である。いくつかの実施形態では、ｍが、０である。いくつかの実施形態では、ｍが、１である。いくつかの実施形態では、ｍが、２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｕが、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒｂがそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒｅ、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒｃがそれぞれ独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒｅ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ／あるいは２つのＲｃ基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋もしくは縮合されたＣ３～７シクロアルキル、架橋もしくは縮合された４～７員のヘテロシクリル、または５もしくは６員のヘテロアリールを形成し、それらの各々は任意選択的に置換されており、
Ｒｄが、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＲｅおよびＲｅ’がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、または－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２であり、
ｒが、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｅ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｕが、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２であり、
Ｒａが、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒｂがそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、スルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒｃがそれぞれ独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒｅ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ／あるいは２つのＲｃ基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋もしくは縮合されたＣ３～７シクロアルキル、架橋もしくは縮合された４～６員のヘテロシクリル、または５もしくは６員のヘテロアリールを形成し、それらの各々は任意選択的に置換されており、
Ｒｄが、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＲｅおよびＲｅ’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、または－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２であり、
ｒが、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｆ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｕが、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２であり、
Ｒａは、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒｂがそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、スルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒｃがそれぞれ独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒｅ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ／あるいは２つのＲｃ基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋もしくは縮合されたＣ３～７シクロアルキル、架橋もしくは縮合された４～７員のヘテロシクリル、または５もしくは６員のヘテロアリールを形成し、それらの各々は任意選択的に置換されており、
Ｒｄが、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＲｅおよびＲｅ’がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、または－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２であり、
ｒが、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｇ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｕが、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２であり、
Ｒａが、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒｂがそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、スルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒｃがそれぞれ独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－Ｓ（Ｏ２）Ｒｅ、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ／あるいは２つのＲｃ基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋もしくは縮合されたＣ３～７シクロアルキル、架橋もしくは縮合された４～７員のヘテロシクリル、または５もしくは６員のヘテロアリールを形成し、それらの各々は任意選択的に置換されており、
Ｒｄが、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＲｅおよびＲｅ’がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、または－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２であり、
ｒが、１、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｄ－１）、（Ｉｅ－１）、（Ｉｆ－１）、もしくは（Ｉｇ－１）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｕ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｒが、式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、および（Ｉｇ）で上記に定義されるとおりであり、
Ｖが、ＯまたはＮＲｄである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｄ－２）、（Ｉｄ－３）、もしくは（Ｉｄ－４）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｕ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｒが、式（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、および（Ｉｇ）で上記に定義されるとおりであり、
Ｖが、ＯまたはＮＲｄである。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）および（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、Ｕが、ＮＲｄ、Ｏ、またはＳであり、Ｖが、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、Ｖが、ＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕが、ＮＲｄであり、Ｖが、ＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｏであり、Ｖが、ＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｓであり、Ｖが、ＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕが、ＮＲｄであり、ＶはＯである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｏであり、ＶはＯである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｓであり、Ｖが、Ｏである。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）および（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、Ｕが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、またはＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、またはＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕが、ＯまたはＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｕが、ＮＲｄである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｓ（Ｏ）２である。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）および（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｍｅである。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）および（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、Ｒｂは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはニトリルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはニトリルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルキルが、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシが、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルコキシが、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、Ｏ－プロピル、Ｏ－ｉ－プロピル、Ｏ－ブチル、またはＯ－ｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）である。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃが、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、ハロアルキル、Ｃ１～５アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、スルホニル、５または６員のヘテロアリール、またはＣ３～６ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃが、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）である。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋もしくは縮合されたＣ３～７シクロアルキル、架橋もしくは縮合された５もしくは６員のヘテロシクリル、または５もしくは６員のヘテロアリールを形成し、それらの各々は任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換されている架橋または縮合されたＣ３～７シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換されている架橋または縮合された５もしくは６員のヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、アルコキシまたはアミノアルキル橋を形成する。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、上記で定義される１つ以上のＲｂである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、および－ＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、および－ＯＣＦＨ２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、ＦまたはＣ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、Ｆである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、イソプロピルである。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）および（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、ＲｅおよびＲｅ’はそれぞれ独立してＨ、アルキル、シクロアルキル、または－ＣＨ２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルが、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、ＲｅおよびＲｅ’が、Ｈである。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）および（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、ｍが、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｍは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｐが、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐが、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐが、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐが、０である。いくつかの実施形態では、ｐが、１である。いくつかの実施形態では、ｐが、２である。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）および（Ｉｄ－１）～（Ｉｇ－１）のいくつかの実施形態では、ｒが、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｒが、１または２である。いくつかの実施形態では、ｒが、２または３である。いくつかの実施形態では、ｒが、１である。いくつかの実施形態では、ｒが、２である。いくつかの実施形態では、ｒが、３である。いくつかの実施形態では、ｒが、４である。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｑが、０または１である。いくつかの実施形態では、ｑが、０である。いくつかの実施形態では、ｑが、１である。いくつかの実施形態では、ｑが、２である。
式（Ｉｄ）～（Ｉｇ）のいくつかの実施形態では、ｒが、１であり、ｐが、１である。いくつかの実施形態では、ｒが、２であり、ｐが、１である。いくつかの実施形態では、ｒが、３であり、ｐが、１である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｈ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｕが、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒａが、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒｂがそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－ＳＯ２Ｒｅ、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒｃがそれぞれ独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、もしくはハロアルコキシ、および／または２つのＲｃ基が、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換されているＣ３～７シクロアルキルを形成し、
Ｒｄが、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＲｅおよびＲｅ’がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、または－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｕが、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒａが、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒｂがそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－ＳＯ２Ｒｅ、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒｃがそれぞれ独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、もしくはハロアルコキシ、および／または２つのＲｃ基が、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換されているＣ３～７シクロアルキルを形成し、
Ｒｄが、Ｈ、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＲｅおよびＲｅ’がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、または－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｊ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｕが、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒａが、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒｂがそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、－ＳＯ２Ｒｅ、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒｃがそれぞれ独立して、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、もしくはハロアルコキシ、および／または２つのＲｃ基が、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換されているＣ３～７シクロアルキルを形成し、
Ｒｄが、Ｈ、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
ＲｅおよびＲｅ’がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ２シクロアルキル、－ＣＨ２ヘテロシクリル、－ＣＨ２アリール、または－ＣＨ２ヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２である。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）いくつかの実施形態では、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、またはＣＨ２。いくつかの実施形態では、Ｕが、ＮＲｄ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｕが、ＯまたはＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｕが、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｓである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｓ（Ｏ）２である。いくつかの実施形態では、Ｕが、ＮＲｄである。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つが、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つが、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ４が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各々が、ＣＨである。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｕが、ＣＨ２であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つが、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｕが、ＣＨ２であり、Ｘ１はＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｕが、ＣＨ２であり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｕが、ＣＨ２であり、Ｘ３が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｕが、ＣＨ２であり、Ｘ４が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、ｐが、０である。いくつかの実施形態では、ｐが、１である。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｕが、Ｏであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つが、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｏであり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｏであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ３、およびＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｏであり、Ｘ３が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ４の各々が、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｕが、Ｏであり、Ｘ４が、Ｎであり、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各々が、ＣＨである。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｍｅである。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはニトリルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはニトリルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルキルが、－Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、－Ｃ１～５アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、５または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を有する４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシが、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、またはＯＣＨ２Ｆから選択される。いくつかの実施形態では、アルコキシが、Ｏ－メチル、Ｏ－エチル、Ｏ－プロピル、Ｏ－ｉ－プロピル、Ｏ－ブチル、またはＯ－ｔ－ブチルである。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃが、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、ハロアルキル、Ｃ１～５アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、スルホニル、５または６員のヘテロアリール、またはＣ３～６ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃが、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、ハロアルキル、Ｃ１～５アルコキシ、またはハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｒｃが、Ｆ、またはＣ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃが、Ｆまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｃが、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒｃが、メチルである。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が、同じ炭素原子に結合しており、これはジェルミナル置換（ｇｅｒｍｉｎａｌ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）とも呼ぶことができる。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換されているＣ３～６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が、それらが結合している原子と一緒になって任意選択的に置換されているシクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、上記で定義される１つ以上のＲｂである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＦＨ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、および－ＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、Ｆ、Ｃ１～５アルキル、Ｃ１～５アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＦＨ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＦ２Ｈ、および－ＯＣＦＨ２からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、ＦまたはＣ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、Ｆである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、２つの任意選択的な置換基が、同じ炭素原子に結合しており、これはジェルミナル置換とも呼ぶことができる。
式（Ｉｈ）～（Ｉｊ）のいくつかの実施形態では、Ｕが、ＮＲｄであるとき、ＲｄおよびＲｃが、それらが結合している原子と一緒になって、５～７員のヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ＲｄおよびＲｃが、それらが結合している原子と一緒になって、６員のヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｈ－１）、式（Ｉｉ－１）、または式（Ｉｊ－１）の化合物を提供する、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｕ、およびｍが、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、および式（Ｉｊ）で上記に定義されるとおりである。
式（Ｉｈ－１）、式（Ｉｉ－１）、および式（Ｉｊ－１）のいくつかの実施形態では、各Ｒｃが、Ｆである。いくつかの実施形態では、各Ｒｃが、Ｍｅである。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているＣ３～６シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成し、それらの各々が、任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、２つのＲｃ基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって任意選択的に置換されているシクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、ＦまたはＣ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、Ｆである。いくつかの実施形態では、任意選択的な置換基が、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、２つの任意選択的な置換基が、同じ炭素原子に結合しており、これはジェルミナル置換とも呼ぶことができる。
いくつかの実施形態では、Ｒｄが、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄが、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｄが、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄが、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ｉ－プロピル、またはｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
いくつかの実施形態では、ｍが、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｍが、０または１である。いくつかの実施形態では、ｍが、０である。いくつかの実施形態では、ｍが、１である。いくつかの実施形態では、ｍが、２である。
いくつかの実施形態では、ｐが、０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐが、０または１である。いくつかの実施形態では、ｐが、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐが、０である。いくつかの実施形態では、ｐが、１である。いくつかの実施形態では、ｐが、２である。
いくつかの実施形態では、ｑが、０または１である。いくつかの実施形態では、ｑが、０である。いくつかの実施形態では、ｑが、１である。いくつかの実施形態では、ｑが、２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｋ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒｂが、ハロアルキオキシであり、
Ｒ４が、アルキルである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｋ－１）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒｂが、ハロアルキオキシであり、
Ｒ４が、アルキルである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｋ－２）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒｂが、ハロアルキオキシであり、
Ｒ４が、アルキルである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉｋ－３）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒｂが、ハロアルキオキシであり、
Ｒ４が、アルキルである。
式（Ｉｋ）～（Ｉｋ－３）のいくつかの実施形態では、Ｒｂが、Ｈ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、Ｈ、－ＯＣＦ３、または－ＯＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、Ｈまたは－ＯＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、Ｈまたは－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、Ｈまたは－ＯＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、－ＯＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、－ＯＣＨ２Ｆである。
式（Ｉｋ）～（Ｉｋ－３）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、プロピルである。
式（Ｉｋ）～（Ｉｋ－３）のいくつかの実施形態では、Ｒｂが、Ｈ、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＨ２Ｆであり、Ｒ４が、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、Ｈまたは－ＯＣＨＦ２であり、Ｒ４が、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、Ｈまたは－ＯＣＨ２Ｆであり、Ｒ４が、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、Ｈまたは－ＯＣＦ３であり、Ｒ４が、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｂが、Ｈまたは－ＯＣＨ２Ｆであり、Ｒ４が、Ｃ１～５アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～５アルキルが、プロピルである。
式（ＩＩ）の化合物
一態様では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒ１は、以下からなる群から選択され、

Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、－（ＣＨ２）ｍアリール、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）アリール、－（ＣＨ２）ｍＯアリール、－（ＣＨ２）ｍ（ＳＯ２）アリール、－（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍＯヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｍヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＯＲ３）、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＮＲ３Ｒ４）、－（ＣＨ２）ｍ（ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４）、および－（ＣＨ２）ｍ（ＳＯ２Ｒ３）、からなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されており、ｍが、１、２、または３から選択され、
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルからなる群から選択され、それらの各々は任意選択的に置換されているか、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルを形成し、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、独立してＣおよびＮから選択され、但し、Ｘ１およびＸ２の両方をＮとすることはできない。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２およびＸ３が、Ｃである。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ３が、Ｃであり、Ｘ２が、Ｎである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、またはハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ハロが、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～３アルキル アルキルが、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｍヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｍアリール、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）アリール、－（ＣＨ２）ｍＯアリール、－（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）ヘテロアリール、または－（ＣＨ２）ｍＯヘテロアリールであり、ｍが、１、２、または３である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２が、任意選択的に置換されている－（ＣＨ２）ｍシクロアルキルであり、ｍが、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、シクロペンチルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、シクロへキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、ヘテロシクリルまたは－（ＣＨ２）ｍヘテロシクリルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、ｍが、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、またはピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）からなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、または９－アザビシクロ［３．３．１］ノナンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｍアリール、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）アリール、または－（ＣＨ２）ｍＯアリールであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、ｍが、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、アリールが、任意選択的に置換されているフェニルまたはナフタレニルである。いくつかの実施形態では、アリールが、任意選択的に置換されているフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）アリール、または－（ＣＨ２）ｍＯアリールであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、ｍが、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル，インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズフラニル，ベンズチオフェニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、およびベンズイミダゾリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、任意選択的に置換されている５～１４員のヘテロアリールが、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、およびイミダゾピラジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、キノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはピラジニルである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ６Ｈ５、ＣＨ２（ＣＯＯｔ－Ｂｕ）、ＣＨ２（ＣＯＯＨ）、ＣＨ２（ＣＯ－Ｎ－モルホリン）、およびＣＨ２（ＣＯ－Ｎ－ピロリジン）からなる群から選択される。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２が、１つ以上のハロゲン原子および／または１つ以上のＣ１～５アルキル基で任意選択的に置換されている。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２が、非置換Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、置換Ｃ１～６アルキルが、２，２－ジメチルプロピルニトリル（すなわち、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＮ）である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２が、－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）－Ｃ６Ｈ５である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、アルキレン－Ｏ－アルキル、またはアルキレン－Ｏ－アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、アルキレン－ＣＮである。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｍヘテロアリールである。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｍアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、任意選択的に置換されている－（ＣＨ２）ｍシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、任意選択的に置換されているシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＯＲ３）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＮＲ３Ｒ４）である。いくつかの実施形態では、ｍが、１、２、または３から選択される。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２が、１つ以上のハロゲン原子および／または１つ以上のＣ１～５アルキル基で任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、任意選択的に置換されている－（ＣＨ２）ｍヘテロシクリルである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、上記に定義されるＲ２基が、オキソ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、ハロアルキル、ＯＣ１～６アルキル、オハロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員のヘテロアリール、フェニル、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２アリール、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、ＣＯ２アルキル、ＣＯ２アリール、およびＣＮからなる群から独立して選択され１以上の置換基によって、利用可能な炭素またはヘテロ原子上で任意選択的にされている。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、アルキル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルがそれぞれ、ハロ、－ＯＲ７、アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ＣＮ、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２Ｒ７、およびＣＯＮＲ７Ｒ８、式中、Ｒ７、およびＲ８が、Ｈ、アルキルおよびアリールからなる群から選択される各々の発生に対して独立しており、当該アルキルおよびアリールが、１つ以上のハロゲンおよび／または１つ以上のアルキル基で任意選択的に置換されている。
いくつかの実施形態では、ｍが、１である。いくつかの実施形態では、ｍが、２である。いくつかの実施形態では、ｍが、３である。いくつかの実施形態では、ｍが、１または２である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルからなる群から選択され、それらの各々は任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルが、１つ以上のハロゲン原子および／または１つ以上のＣ１～５アルキル基で任意選択的に置換されている。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、１つ以上のＣ１～５アルキル基で任意選択的に置換されている。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１が、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
である。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１が、
であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、Ｃであり、Ｒ２が、アリール、Ｃ結合ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍアリール、－（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、、－（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｍヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＯＲ３）、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＮＲ３Ｒ４）、－（ＣＨ２）ｍ（ＮＲ３ＳＯ３ＮＲ３Ｒ４）、および－（ＣＨ２）ｍ（ＳＯ２Ｒ３）、各々が任意選択的に置換されており、ｍが、１、２、または３から選択され、変数Ｒａ、Ｒ３およびＲ４が、式（ＩＩ）について上記で定義されるとおりである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１が、
であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、Ｃであり、Ｒ２が、アリール、Ｃ結合ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍアリール、－（ＣＨ２）ｍ（ＮＲ３）アリール、－（ＣＨ２）ｍＯアリール、－（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍ（ＮＲ３）ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍＯヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｍヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＯＲ３）、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＮＲ３Ｒ４）、－（ＣＨ２）ｍ（ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４）、および－（ＣＨ２）ｍ（ＳＯ２Ｒ３）からなる群から選択され、各々が任意選択的に置換されており、ｍが、１、２、または３から選択され、変数Ｒａ、Ｒ３およびＲ４が、式（ＩＩ）に対して上記で定義されるとおりである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１が、
であり、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２およびＸ３が、Ｃであり、Ｒ２が、アリール、Ｃ結合ヘテロアリール、シクロアルキル、Ｃ結合ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｍアリール、－（ＣＨ２）ｍ（ＮＲ３）アリール、－（ＣＨ２）ｍＯアリール、－（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍ（ＮＲ３）ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍＯヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｍシクロアルキル、－（ＣＨ２）ｍヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＯＲ３）、－（ＣＨ２）ｍ（ＣＯＮＲ３Ｒ４）、－（ＣＨ２）ｍ（ＮＲ３ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４）、および－（ＣＨ２）ｍ（ＳＯ２Ｒ３）からなる群から選択され、各々が任意選択的に置換されており、ｍが、１、２、または３から選択され、変数Ｒａ、Ｒ３およびＲ４が、式（ＩＩ）に対して上記で定義されるとおりである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているアルキルが独立して、任意選択的に置換されているＣ１～６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｃ１～６アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、アミル、およびイソアミルからなる群から選択される。さらなる実施形態において、Ｃ１～６アルキルが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、アミル、およびイソアミルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｃ１～６アルキルが、ＭｅまたはＥｔである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、各々任意選択的に置換されているシクロアルキルが独立して、任意選択的に置換されているＣ３～１２シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、Ｃ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロシクリルが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている３～１２員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロシクリルが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている３～６員のヘテロシクロアルキルである。さらなる実施形態では、ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する任意選択的に置換されている５員または６員の複素環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、Ｎ、ＮＲ６ＯおよびＳＯ２から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を有する飽和４～７員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＯＯ－アルキル、およびＣ（Ｏ）－アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択される。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているアリールが独立して、Ｃ６～１２アリールである。さらなる実施形態では、Ｃ６～１２アリールが、任意選択的に置換されているフェニルである。
式（ＩＩ）のいくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロアリールが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロアリールが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される３個のヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロアリールが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される２個のヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロアリールが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１個のヘテロ原子を有する５～１２員のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロアリールが、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して１個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されている５員または６員のヘテロアリールである。さらなる実施形態では、各任意選択的に置換されているヘテロアリールが、１または２個のＮ原子を有する、任意選択的に置換されている５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、各ヘテロアリールが独立して、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、またはオキサゾールからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、テトラゾールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、オキサジアゾールである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表２の化合物である。



















式（ＩＩＩ）の化合物
別の態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒ１が、以下からなる群から選択され、

Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－（ＣＯ）Ｒ２、－（ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アリール、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、（１）Ｘ１が、ＣＲａであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＲａである、（２）Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲａであり、Ｘ３が、ＣＲａである、（３）Ｘ１が、ＣＲａであり、Ｘ２が、ＣＲａであり、Ｘ３が、Ｎである、（４）Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲａであり、Ｘ３が、Ｎである、（５）Ｘ１が、ＣＲａであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、Ｎである、（６）Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＲａである、からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＲ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であるとき、Ｒ５は存在せず、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するとき、Ｙは、ＣＲ２またはＮであり、
ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、ｎが、１である。いくつかの実施形態では、ｎが、２である。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１が、ＣＲａであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＲａである。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲａであり、Ｘ３が、ＣＲａである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３が、Ｈである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｙが、－ＣＲ２であり、Ｒ２が、Ｈである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、ＹはＮである。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＳＯ２）Ｒ２であり、Ｒ５が、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＳＯ２）Ｒ２であり、Ｒ５が、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＳＯ２）Ｒ２であり、Ｒ５が、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＣＯ）Ｒ２であり、Ｒ５が、アリールである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＣＯ）Ｒ２であり、Ｒ５が、Ｈである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、エチルスルホニル、メチルスルホニル、およびシクロプロピルスルホニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、エチルスルホニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、メチルスルホニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＳＯ２）－アルキルおよび－（ＣＯ）－アリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アルキルまたはアリールが、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５が、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、および２，６－ジフルオロフェニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、ピリジン－３－イルおよび１－メチルインダゾール－６－イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、Ｈ、ピリジン－２－イル、３－クロロフェニル、およびフェニルからなる群から選択される。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１が、
であり、Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＨであり、Ｙが、ＣＲ２またはＮであり、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、変数Ｒ２、Ｒ３、およびｎが、式（ＩＩＩ）に対して上記で定義されるとおりである。
式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１が、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、またはハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ハロが、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～３アルキル アルキルが、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物が、以下からなる群から選択される。
式（ＩＶ）の化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
、式中、
Ｒ１が、以下からなる群から選択され、

Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、－（ＳＯ２）Ｒ２、－（ＳＯ２）ＮＲ２Ｒ３、－（ＣＯ）Ｒ２、－（ＣＯＮＲ２Ｒ３）、アリール、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｘ１が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮＲ６からなる群から選択され、Ｒ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｙが、ＣＲ２、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２であるとき、Ｒ５は存在せず、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するとき、Ｙは、ＣＲ２またはＮであり、
ｎが、０、１、または２から選択される。
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態では、ｎが、０である。いくつかの実施形態では、ｎが、１である。いくつかの実施形態では、ｎが、２である。いくつかの実施形態では、ｎが、１または２である。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）で、Ｘ１が、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、ＮＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、ＮＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｘ１が、ＯまたはＮＣＨ３である。
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３が、Ｈである。
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態では、Ｙが、Ｎである。
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＳＯ２）Ｒ２であり、Ｒ５が、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＳＯ２）Ｒ２であり、Ｒ５が、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＳＯ２）Ｒ２であり、Ｒ５が、シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＣＯ）Ｒ２であり、Ｒ５が、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＣＯ）Ｒ２であり、Ｒ５が、Ｈである。
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４が、エチルスルホニル、メチルスルホニル、およびシクロプロピルスルホニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４が、－（ＳＯ２）－アルキル、－（ＳＯ２）－シクロアルキル、－（ＣＯ）－アルキル、－（ＣＯ）－アリール、および－（ＣＯ）－シクロアルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アルキル、シクロアルキルまたはアリールが、１つ以上のハロゲンで任意選択的に置換されている。
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５が、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、および２，６－ジフルオロフェニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、ピリジン－３－イルおよび１－メチルインダゾール－６－イルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ５が、３－クロロフェニルである。
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１が、
である。
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、またはハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、Ｃ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒａが、ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、ハロが、Ｆである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～３アルキル アルキルが、メチル、エチル、またはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキルが、ＣＦ３、ＣＨＦ２、またはＣＨ２Ｆである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）の化合物が、以下からなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、表３の化合物である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、表４の化合物である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、本明細書に記載される化合物の任意の同位体標識（または放射性標識された）誘導体を包含する。そのような誘導体は、本明細書に記載の式を有する化合物の誘導体であり、１つ以上の原子が、自然界で典型的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている。組み込まれ得る放射性核種の例には、２Ｈ（重水素については「Ｄ」とも記載される）が含まれる。そのため一実施形態では、１つ以上の水素原子が１つ以上の重水素原子によって置換される、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｄ－１）、式（Ｉｄ－２）、式（Ｉｄ－３）、式（Ｉｄ－４）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｅ－１）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｆ－１）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｇ－１）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－１）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｉ－１）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｊ－１）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｋ－１）、式（Ｉｋ－２）、式（Ｉｋ－３）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶａ）、または式（ＩＶｂ）が提供される。
医薬組成物
本開示の様々な実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物、例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｄ－１）、式（Ｉｄ－２）、式（Ｉｄ－３）、式（Ｉｄ－４）、式（Ｉｅ）、式（１ｅ－１）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｆ－１）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｇ－１）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｈ－１）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｉ－１）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｊ－１）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｋ－１）、式（Ｉｋ－２）、式（Ｉｋ－３）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶａ）、もしくは式（ＩＶｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、もしくは塩と、薬学的に許容可能な賦形剤またはアジュバントと、を含む医薬組成物が提供される。薬学的に許容可能な賦形剤およびアジュバントは、様々な目的のために組成物または製剤に添加される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容可能な溶媒和物、水和物、互変異性体、Ｎ－オキシド、もしくは塩を含む医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、薬学的に許容可能な賦形剤、結合剤、および／または希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、適切な薬学的に許容可能な賦形剤には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミラーゼ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンが含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。非限定的である以下の実施例は、本発明の様々な態様を単に代表するに過ぎない。本明細書に開示される構造内の実線および点線のくさびは、相対立体化学を示しており、絶対立体化学は、具体的に言及または描写されている場合にのみ示される。
一般的な方法
実験部分に合成が記載されていないすべての試薬は、市販されているか、または公知の化合物であるか、または当業者によって公知の方法によって公知の化合物から形成され得る。
本発明の方法に従って生成される化合物および中間体は、精製を必要とし得る。有機化合物の精製は、当業者に周知であり、同じ化合物を精製するいくつかの方法があり得る。場合によっては、精製は不要な場合がある。場合によっては、化合物は結晶化によって精製されてもよい。場合によっては、不純物は、適切な溶媒を使用して撹拌されてもよい。場合によっては、化合物は、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、例えば、プレパックドシリカゲルカートリッジ、例えば、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ、およびヘキサン中の０～１００％のＥｔＯＡｃのグラジエント、またはＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨの０～１００％のグラジエントなどの溶離液を使用して精製されてもよい。
本明細書に記載される精製方法は、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、トリフルオロ酢酸塩もしくはギ酸塩、または十分に酸性である本発明の化合物の場合、アンモニウム塩など、塩の形態で十分に塩基性または酸性官能基を有する本発明の化合物を提供することができる。このタイプの塩は、当業者に公知の様々な方法によって、その遊離塩基形態または遊離酸形態にそれぞれ変換されてもよく、またはその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の特定の形態が、特定の生物学的活性を定量化するために、当該化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態であるとは限らないことを理解されたい。
すべての出発物質および試薬は市販されており、そのまま使用された。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法は、別段の記載がない限り、記載された溶媒を用いて、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ機器を使用して、室温付近で実施された。すべての場合において、ＮＭＲデータは、提案された構造と一致していた。特性化学シフト（δ）は、以下の主要なピークの指定のための従来の略語を使用して百万分率で示される。例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重の二重線；ｄｔ、二重の三重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード。分取ＨＰＬＣ精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ ＩｎｆｉｎｉｔｙシリーズまたはＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆなどの同等のＨＰＬＣシステムを使用して逆相ＨＰＬＣによって実行した。
化学名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．のＣｈｅｍＤｒａｗネーミングソフトウェア（バージョン１７．０．０．２０６）を使用して生成された。場合によっては、ネーミングソフトウェアによって生成された名前の代わりに一般的に受け入れられている市販の試薬の名前を使用した。
略語
実施例では、以下の略語が使用されるが、他の略語は当技術分野での通例の意味を有する。
分析ＬＣ－ＭＳ方法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ４．６×３．５μｍ、溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ、グラジエント：２０～１００％を４分間、流量：１．５ｍＬ／分、注入量１～５μＬ、温度：２３℃、ＵＶスキャン：２２０ｎｍおよび２５０ｎｍ、シグナル設定－スキャンポジティブモード。
分析ＨＰＬＣ方法
カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８ ４．６×１１０ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ、グラジエント：１０～１００％の溶離液Ｂを１０分間、流量：１ｍＬ／分、注入量１～５μＬ、温度：２３℃、ＵＶスキャン：２２０、２５４、および２８０ｎｍ（方法１）；２０～１００％の溶離液Ｂを１０分間、流量：１ｍＬ／分、注入量１～５μＬ、温度：２３℃、ＵＶスキャン：２２０、２５４、および２８０ｎｍ（方法２）。
分取ＨＰＬＣ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズカラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ ＮＸ－Ｃ１８ １１０Å、２５０×２１．２ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、溶離液Ｂ：ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ；グラジエント：１０～１００％；流量：２０ｍＬ／分；注入量０．５～２ｍＬ；温度：２３℃、ＵＶスキャン：２５４および２２０ｎｍ。
化合物の合成
実施例１：中間体４および６を介した式（Ｉ）の化合物の合成のための一般スキーム
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－メチルチアゾール－５－カルボニル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（２ａ）の調製。
（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボヒドラジド（２１ｇ、１６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に吸収させ、ＥＤＣＩ（３１ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール（１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（１ａ、２０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を氷浴で冷却した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（５３ｍｌ、３０７ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくりと添加し、反応物を３６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶液を、水を加えることによってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で濾過して濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＤＣＭ／メタノール）で精製して、生成物を黄色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ（分）３．１５（０．１％ＴＦＡで２０～１００％ＡＣＮ ６分）、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１０Ｈ１６Ｎ３Ｏ３Ｓ 必要値：２５８．３、実測値２５８．０
ステップ２：２－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルチアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（３ａ）の調製。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－メチルチアゾール－５－カルボニル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に吸収させ、氷浴中で冷却した。トリフルオロ酢酸（８．０ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を溶液に滴下し、反応溶液を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶液を濃縮して、黄色油状物としてヒドラジド塩を得た。得られたオイルをＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１１．７ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ジフルオロ酢酸無水物（２．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で濾過して濃縮した。得られた残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）で精製して、オフホワイト固体として表題化合物（１．０ｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｔ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ（分）３．６５（０．１％ＴＦＡで、２０～１００％ＡＣＮ、６分），ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ６Ｎ３Ｆ２ＯＳ 必要値：２１７．２、実測値２１８．０。ＨＰＬＣ Ｒｔ５．３５分、９７．２％（０．１％ＴＦＡで１０～１００％ＡＣＮ、１０分）
ステップ３：２－［２－（ブロモメチル）－１，３－チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ）の調製
２－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルチアゾール－５－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．７ｇ、９．９ｍｍｏｌ）とともに１，２－ジクロロエタン（２００ｍｌ）に吸収させ、２－［（１Ｅ）－２－（１－シアノ－１－メチルエチル）ジアゼン－１－イル］－２－メチルプロパンニトリル（９１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５時間加熱還流した。溶液を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）グラジエントで精製して、白色固体として表題生成物（１．０ｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ）６．２０（ｔ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ（分）４．４４（０．１％ＴＦＡで２０～１００％ＡＣＮ、６分），ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ７Ｈ５ＢｒＦ２Ｎ３ＯＳ 必要値：２９６．１、実測値 ２９５．９、２９７．９。
実施例２．式（Ｉ）のアミド化合物の合成－求核置換
４－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンの調製：
２，２－ジメチル－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３－オン（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、氷浴中でＤＭＦ（０．７ｍｌ）に吸収させた。水素化ナトリウム（１０ｍｇ、６０重量％、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃で２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２－［２－（ブロモメチル）－１，３－チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。溶液を、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを起訴した（ｉｎｄｉｃｔｅｄ）（臭化物がすべて消費された）。反応を、水を加えることによってクエンチし、分離した水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＤＣＭ／メタノールのグラジエント）で精製して、白色粉末として表題化合物（４２ｍｇ、６３％）を得た。
Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－３－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）プロペンアミド（Ｉ－１８５）の調製
ステップ１：３－モルホリノ－Ｎ－（３－ピリジル）プロパンアミド
ｔｅｒｔ－ブタノール（１０ｍＬ）中の３－クロロピリジン（３５９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、３－モルホリノプロパンアミド（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ－ブチル－［２，３，４，５－テトラメチル－６－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１．０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１１０℃で１６時間加熱し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～７％のメタノール）により精製し、褐色油状物として３－モルホリノ－Ｎ－（３－ピリジル）プロパンアミド（６７５ｍｇ、８４％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－３－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３－モルホリノ－Ｎ－（３－ピリジル）プロパンアミド（２８６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中０～２０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製して、無色油状物としてＮ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－３－（モルホリノ－４－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）プロパンアミド（３．４ｍｇ、３．７％）を得た。
１－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］アゼピン－２－オン（Ｉ－２００）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（４－アミノ－３－ピリジル）ブト－３－エノエート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の３－ブロモピリジン－４－アミン（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルブト－３－エノエート（３．３ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリス－ｏ－トリルホスファン（３５２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１６時間加熱し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～１０％のメタノール）により精製し、褐色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（４－アミノ－３－ピリジル）ブト－３－エノエート（４３１ｍｇ、３０％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ピリジル）ブタノエート
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（４－アミノ－３－ピリジル）ブト－３－エノエート（３３１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（１０％炭素、３３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１６時間水素化し（１５ｐｓｉ）、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～７％のメタノール）により精製し、黄色油状物としてｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ピリジル）ブタノエート（３５４ｍｇ、７８％）を得た。
ステップ３：１，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］アゼピン－２－オン
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－ピリジル）ブタノエート（２８４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６７４ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧で濃縮乾固して、黄色固体として粗製１，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］アゼピン－２－オン（７７ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ４：１－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］アゼピン－２－オン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］アゼピン－２－オン（３３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、さらに０．５時間、２０℃で撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中０～４０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製して、黄色油状物として１－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］アゼピン－２－オン（１３．３ｍｇ、２０％）を得た。
１－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－３，３－ジメチル－４，５－ジヒドロピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２－オン（Ｉ－２５３）の調製
ステップ１：ベンジル２，２－ジメチルブト－３－エノエート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２，２－ジメチルブト－３－エン酸（１．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．４ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で５分間撹拌し、次いで臭化ベンジル（１．７ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中の０～５％の酢酸エチル）により精製し、無色油状物としてベンジル２，２－ジメチルブト－３－エノエート（１．２０ｇ、６７％）を得た。
ステップ２：ベンジル（Ｅ）－４－（３－アミノ－４－ピリジル）－２，２－ジメチル－ブト－３－エノエート
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のベンジル２，２－ジメチルブト－３－エノエート（１．１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）および４－ブロモピリジン－３－アミン（４６６ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（１．４７ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰ（ｔ－Ｂｕ）３（１３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で１１０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～７０％酢酸エチル）により精製し、淡黄色油状物としてベンジル（Ｅ）－４－（３－アミノ－４－ピリジル）－２，２－ジメチル－ブト－３－エノエート（７１２ｍｇ、８１％）を得た。
ステップ３：４－（３－アミノ－４－ピリジル）－２，２－ジメチル－ブタン酸
メタノール（３０ｍＬ）中のベンジル（Ｅ）－４－（３－アミノ－４－ピリジル）－２，２－ジメチル－ブト－３－エノエート（６１２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（２２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１０％炭素）を加えた。水素（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～１０％のメタノール）により精製し、淡黄色固体として４－（３－アミノ－４－ピリジル）－２，２－ジメチル－ブタン酸（２５０ｍｇ、５８％）を得た。
ステップ４：３，３－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２－オン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４－（３－アミノ－４－ピリジル）－２，２－ジメチル－ブタン酸（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）により精製し、淡黄色固体として３，３－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２－オン（３４０ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ５：１－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－３，３－ジメチル－４，５－ジヒドロピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２－オン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３，３－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２－オン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、混合物に２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、さらに０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中２５～５５％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、淡黄色固体として１－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－３，３－ジメチル－４，５－ジヒドロピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２－オン（２８ｍｇ、３２％）を得た。
１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン（Ｉ－２５２）、（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン（Ｉ－２４６）、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン（Ｉ－２４５）の製造
ステップ１：ベンジル２－メチルブト－３－エノエート
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２－メチルブト－３－エン酸（１．０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアルコール（１．１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中の０～５％の酢酸エチル）により精製し、無色油状物としてベンジル２－メチルブト－３－エノエート（１．８ｇ、９５％）を得た。
ステップ２：ベンジル４－（３－アミノピリジン－４－イル）－２－メチルブト－３－エノエート
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－３－アミン（１．１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル２－メチルブト－３－エノエート（１．７ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリｔｅｒｔ－ブチルホスファンパラジウム（３２５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＮ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（３．７ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で１１０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～４０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、黄色油状物としてベンジル４－（３－アミノ－４－ピリジル）－２－メチル－ブト－３－エノエート（９００ｍｇ、４７％）を得た。
ステップ３：４－（３－アミノピリジン－４－イル）－２－メチルブタン酸
メタノール（１０ｍＬ）中のベンジル４－（３－アミノ－４－ピリジル）－２－メチル－ブト－３－エノエート（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（３０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１０％炭素）を加えた。水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、黄色油状物として粗製４－（３－アミノ－４－ピリジル）－２－メチル－ブタン酸（５００ｍｇ、９１％）を得た。
ステップ４：３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の４－（３－アミノ－４－ピリジル）－２－メチル－ブタン酸（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（９７９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９９８ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）により精製し、黄色油状物として３－メチル－１，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２－オン（８００ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ５：１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３－メチル－１，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２－オン（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応物に２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃でさらに３０分間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１５～４５％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製して、白色固体として１－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－３－メチル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２－オン（３．５ｍｇ、５％）を得た。
ラセミ物質の別のバッチ（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をさらにＳＦＣにより分離し、任意に割り当てた以下を得た：
淡黄色固体として（３Ｓ）－１－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－３－メチル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２－オン（ピーク１、保持時間＝３．００１分）（４９．５ｍｇ、４９％）。
ＬＣＭＳ（４分間で０～６０％、アセトニトリル中０．０１８％のＴＦＡ＋水中０．０３７％のＴＦＡ）
保持時間１．２５１分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．３。
淡黄色固体として（３Ｒ）－１－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－３－メチル－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］アゼピン－２－オン（ピーク２、保持時間＝３．３１０分）（４９．８ｍｇ、４９％）。
ＬＣＭＳ（４分間で０～６０％、アセトニトリル中０．０１８％のＴＦＡ＋水中０．０３７％のＴＦＡ）
保持時間１．２５０分、ＥＳＩ＋実測値［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．３。
ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＮＤ－３ １００×４．６ｍｍ 内径、３ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：４．５分間で５％～４０％のＢ、２．５分間４０％の、次に１分間５％のＢを保持、流量：２．８ｍＬ／分、カラム温度：４０℃。
１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉ－２５５）、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉ－２５０）、（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉ－２５１）。
ステップ１：メチル３－（３－アミノピリジン－４－イル）－２－メチルアクリレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－３－アミン（２．０ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルプロプ－２－エノエートメチル（２．３ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（３２１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（３．６ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）、およびジｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（７５３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。分離された有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中の０～１００％の酢酸エチル）により精製し、無色油状物として３－（３－アミノピリジン－４－イル）－２－メチルアクリレート（１．８ｇ、８１％）を得た。
ステップ２：３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
メタノール（２ｍＬ）中のメチル３－（３－アミノピリジン－４－イル）－２－メチルアクリレート（１．５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１．６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１０％炭素）を加えた。５０℃で水素（４５ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、白色固体として３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ、２３％）を得た。
ステップ３：１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン、（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－１，７－ナフチリジン－２－オン（１５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、３３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、反応物に２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、２４８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃でさらに０．５時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中８～４８％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、白色固体として１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（１２０ｍｇ、３６％）を得た。
上記のラセミ物質（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をさらにＳＦＣにより分離し、任意に割り当てた以下を得た：
無色油状物として（Ｒ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（ピーク１、保持時間＝１．９８４分）（２４．７ｍｇ、２４％）。
無色油状物として（Ｓ）－１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（ピーク２、保持時間＝２．７４４分）（３１．４ｍｇ、２９％）。
ＳＦＣ条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌ ＮＳ－３ １００×４．６ｍｍ 内径、３ｕｍ 移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：４分間で５％～４０％のＢ、２．５分間４０％の、次に１．５分間５％のＢを保持、流量：２．８ｍＬ／分、カラム温度：４０℃。
１’－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］スピロ〔シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－２’－オン（Ｉ－２４７）の調製
ステップ１：エチル２－（３－ブロモ－４－ピリジル）アセテート
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メチル－ピリジン（５．０ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル（４．０ｇ、３４．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、４６．０ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。窒素雰囲気下で０℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）に注意深く注いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中の０～６％の酢酸エチル）により精製し、無色油状物としてエチル２－（３－ブロモ－４－ピリジル）アセテート（５．６８ｇ、７５％）を得た。
ステップ２：エチル１－（３－ブロモ－４－ピリジル）シクロプロパンカルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）中のエチル２－（３－ブロモ－４－ピリジル）アセテート（５００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１８０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１５分間撹拌した後、反応物に１，２－ジブロモエタン（３８５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０℃で３０分間撹拌し、次いで別のバッチの水素化ナトリウム（６０％、４１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣによるモニタリングによる反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中の０～３％の酢酸エチル）により精製し、無色油状物としてエチル１－（３－ブロモ－４－ピリジル）シクロプロパンカルボキシレート（３９０ｍｇ、４７％）を得た。
ステップ３：エチル１－［３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－４－ピリジル］シクロプロパンカルボキシレ－ト
トルエン（１０ｍＬ）中のエチル１－（３－ブロモ－４－ピリジル）シクロプロパンカルボキシレート（１．１ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（７９７ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５７６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中の０～１０％の酢酸エチル）により精製し、黄色固体としてエチル１－［３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－４－ピリジル］シクロプロパンカルボキシレート（８３６ｍｇ、５０％）を得た。
ステップ４：エチル１－（３－アミノ－４－ピリジル）シクロプロパンカルボキシレート
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のエチル１－［３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－４－ピリジル］シクロプロパンカルボキシレート（７３６ｍｇ、１．９９ｍｍｏ）の溶液に、塩酸（水中１．０Ｍ、２２．０ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水相を、炭酸ナトリウムを用いてｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色油状物として粗製エチル１－（３－アミノ－４－ピリジル）シクロプロパンカルボキシレート（３００ｍｇ）を得た。
ステップ５：スピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３，１’－シクロプロパン］－２－オン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のエチル１－（３－アミノ－４－ピリジル）シクロプロパンカルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）により精製し、無色油状物としてスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３，１’－シクロプロパン］－２－オン（１８５ｍｇ、６４％）を得た。
ステップ６：１’－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－２’－オン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のスピロ［１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３，１’－シクロプロパン］－２－オン（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応物に２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中０～３０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製して、黄色固体として１’－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］スピロ［シクロプロパン－１，３’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン］－２’－オン（１０．８ｍｇ、１７％）を得た。
１－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（Ｉ－１７６）の調製
ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－４－ピリジル）アセトアミド
４－アミノピリジン－３－オール（２００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および２－クロロアセチルクロリド（２ｍＬ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により中和した。固体沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、白色固体として２－クロロ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－４－ピリジル）アセトアミド（３２４ｍｇ、９３％）を得た。
ステップ２：１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン
水（８ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－（３－ヒドロキシ－４－ピリジル）アセトアミド（３２４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３２４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、メタノール（２ｍＬ）および熱酢酸エチル（２ｍＬ）で洗浄した。固体を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、白色固体として粗製１Ｈ－ピロリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（３７０ｍｇ）を得た。
ステップ３：１－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（１０１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で水素化ナトリウム（６０％、１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（６ｍＬ）を添加してクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（３×６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中０～３０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、淡黄色油状物として１－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－２－オン（４．６ｍｇ、４％）を得た。
実施例２に記載の方法はまた、以下の化合物を調製するためにも使用した：Ｉ－１７１、Ｉ－１７２、Ｉ－１７３、Ｉ－１８６、Ｉ－１９５、Ｉ－１９８、Ｉ－１９９、Ｉ－２００、Ｉ－２０９、Ｉ－２１０、Ｉ－２４８、Ｉ－２４９、Ｉ－２５４、Ｉ－２５６、Ｉ－２６９、およびＩ－２７０。
実施例３．式（Ｉ）のアミド化合物の合成－Ｐｄカップリングによる
（Ｒ）－３－（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（化合物Ｉ－４３）および（Ｓ）－３－（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（化合物Ｉ－４４）の調製。
ＴＨＦ／水／メタノール３：２：１（２４ｍＬ：１６ｍＬ：８ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（２当量、４３１ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で５分後、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物をｐＨ７に中和し、濃縮した。残留水層を、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。沈殿物を濾過し、水および少量のヘキサンで洗浄した（所望の生成物をヘキサンに部分的に溶解させた）。固体を、高真空中で２時間乾燥し、ナシ型フラスコに移し、トルエン３×ですすぎ（共沸的に水分を除去するため）、高真空中で再び乾燥して、白色固体として１．８０ｇ（９６％）の２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸を得た。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のアミン（１．２５ｇ、６ｍｍｏｌ）、（｛［３－（ジメチルアミノ）プロピル］イミノ｝－メチリデン）（エチル）アミン塩酸塩（１．１当量、１．２７ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボヒドラジド（１．３当量、１．０３ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）、および１Ｈ－１，２，３，ベンゾトリアゾール－１－オール（１．３当量、１．０６ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４当量、３．１１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、２４ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。９０分後、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物を、水および塩水（１：１、３００ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を、塩水（３×）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、黄色油状物３．５ｇを得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中０～５０％ＥＡ）により精製した。収率：１．３９ｇ（７２％）の２－ブロモ－Ｎ’－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－１，３－チアゾール－５－カルボヒドラジドを白色固体として得た。
無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ’－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－１，３－チアゾール－５－カルボヒドラジド（８１９ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ジオキサン中、４ＭのＨＣｌ（１５当量、３８．１ｍｍｏｌ、９．５３ｍＬ）を滴下で加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。混合物を、ＭＴＢＥ：ヘキサンの１：３混合物（５０ｍＬ）で処理した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空中で乾燥させた。収率：５２９．７ｍｇ（８０％）のオフホワイト固体としての２－ブロモチアゾール－５－カルボヒドラジド塩酸塩。
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－１，３－チアゾール－５－カルボヒドラジドＨＣｌ（２５０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（６当量、５８８ｍｇ、０．８１ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）で処理し、続いてジフルオロ酢酸無水物（２当量、３４４ｍｇ、０．２１５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、７０℃で２１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料の総消費量を示したが、所望の質量も特有の臭化物質量も示さなかった。しかしながら、少量の試料をフェネチルアミンと反応させると、反応により所望のＳｎ－Ａｒ生成物が得られた。これにより、臭化物が無傷であることが確認された。混合物を、水（０．３ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残渣をジクロロメタンですすぎ、蒸発させた。プロセスを４回繰り返した。１．２８ｇの残渣を得て、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、ジクロロメタン中０～１０％ＭｅＯＨ）により精製した。収率：２３８．３ｍｇ（８２％）の黄色固体としての２－ブロモ－Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）チアゾール－５－カルボヒドラジド。
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－１，３－チアゾール－５－カルボヒドラジド（１５４ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（５当量、６１９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０℃で９０分間、マイクロ波で加熱した。ＬＣＭＳは完全な変換を示した。所望の生成物は、十分にイオン化せず、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２／２８４は観察されなかった（しかし、前のステップでは、臭化物が無傷であったことが証明された）。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去した。混合物を、水および酢酸エチル中で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１４６ｍｇの粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中０～１５％ＥＡ）により精製した。収率：５９．９ｍｇ（４１％）の白色固体としての２－（２－ブロモチアゾール－５－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール。
ジオキサン（２ｍＬ）中の２－（２－ブロモ－１，３－チアゾール－５－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（３３．４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、（４Ｒ）－４－フェニル－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１．３当量、２５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５当量、３４．３ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間フラッシュした。キサントホス（０．０９当量、６．１４ｍｇ、０．０１０６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０．１当量、１３．６ｍｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素で１０分間フラッシュし、密封し、１２５℃で２時間マイクロ波で加熱した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。混合物を水中に注いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物を、水（３×）、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１０１ｍｇの黄色個体を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中０～５０％ＥＡ）により精製した。収率：１５．６ｍｇ（５４％）の黄色固体としての（Ｒ）－３－（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（Ｉ－４３）。
ジオキサン（２ｍＬ）中の２－（２－ブロモ－１，３－チアゾール－５－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２２．２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、（４Ｓ）－４－フェニル－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１．３当量、１５．４ｍｇ、０．０９４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５当量、２２．９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で５分間フラッシュした。キサントホス（０．０９当量、４．１０ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０．１当量、９．１０ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素で１０分間フラッシュし、密封し、１２５℃で２時間マイクロ波で加熱した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物を、水（３×）、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、６０ｍｇの黄色個体を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２、ヘキサン中０～５０％ＥＡ）により精製した。収率：１４．６ｍｇ（５１％）の黄色固体としての（Ｓ）－３－（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（Ｉ－４４）。
実施例３に記載の方法はまた、化合物Ｉ－１０１を調製するためにも使用した。
実施例４．式（Ｉ）のスルホンアミド化合物の合成
Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド（化合物Ｉ－６）の調製。
ステップ１：Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミドの調製。
３－アミノピリジン（３７０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に吸収させ、氷浴中で冷却した。ピリジン（０．３５ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（０．４ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を、飽和塩水を加えることによってクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。分離された有機層をＭｇＳＯ４を通して濾過し、次いで濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）で精製して、白色粉末として表題化合物（１２０ｍｇ、１７％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミドの調製。
Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、氷浴中のＤＭＦ（０．４ｍｌ）に吸収させた。次いで、水素化ナトリウム（７ｍｇ、６０％重量、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を氷浴中で３０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の２－［２－（ブロモメチル）－１，３－チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによって反応をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を通して濾過し、次いで濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＤＣＭ／メタノールのグラジエント）で精製して、表題化合物を得た。
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－Ｎ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］エタンスルホンアミド（化合物Ｉ－９６）の調製。
ステップ１：３－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロピリジン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５－ニトロピリジン－３－オール（５００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で３０分間撹拌し、次いで２－クロロ－２，２－ジフルオロ－アセテート（１．４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃で４時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中１０～３０％酢酸エチル）により精製し、黄色油状物として３－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロ－ピリジン（２００ｍｇ、２９％）を得た。
ステップ２：５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン
エタノール（２ｍＬ）中の３－（ジフルオロメトキシ）－５－ニトロ－ピリジン（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０％炭素、８４ｍｇ）を加えた。反応混合物を、１５ｐｓｉで水素雰囲気下で２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体として５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン（１５０ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ３：Ｎ－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン（１３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンスルホニルクロリド（１２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、白色固体としてＮ－［５－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド（２００ｍｇ、９８％）を得た。
ステップ４：Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－Ｎ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］エタンスルホンアミド（化合物Ｉ－９６）
Ｉ－６に記載の方法に従って、２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾールから調製された。粗生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中５０～８０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製して、白色固体としてＮ－［５－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］－Ｎ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］エタンスルホンアミド（１９．７ｍｇ、３０％）を得た。
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）メタンスルホンアミド（Ｉ－１４７）の調製
Ｉ－６に記載の方法に従って、５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミンおよびメタンスルホニルクロリドから調製された。粗生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中３５～６５％アセトニトリルおよび０．２２５％のギ酸）により精製して、淡黄色固体としてＮ－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）メタンスルホンアミド（１２ｍｇ、１６％）を得た。
Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）ピリジン－３－イル］メタンスルホンアミド（Ｉ－２２４）の調製
ステップ１：１－（（５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）プロパン－２－オン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－３－オール（２．０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）および１－クロロプロパン－２－オン（１．３ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．８ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）により精製し、褐色固体として１－［（５－ブロモ－３－ピリジル）オキシ］プロパン－２－オン（２．６ｇ、９３％）を得た。
ステップ２：３－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）ピリジン
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１－［（５－ブロモ－３－ピリジル）オキシ］プロパン－２－オン（２．４ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．４ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、混合物を２０℃で２時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）に注意深く注いだ。溶液を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１３％酢酸エチル）により精製し、黄色油状物として３－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）ピリジン（１．８５ｇ、７０％）を得た。
ステップ３：５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－Ｎ－（ジフェニルメチレン）ピリジン－３－アミン
トルエン（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）ピリジン（１．９ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタンイミン（１．５ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１ｇ）、（Ｒ）－（＋）－２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフタレン（４５７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間加熱し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）により精製し、黄色油状物としてＮ－［５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（２．６４ｇ、７７％）を得た。
ステップ３：５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）ピリジン－３－アミン
テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）中のＮ－［５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（２．３ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（２Ｍ、６．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。分離された水層を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）の添加によりｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色固体として粗製５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）ピリジン－３－アミン（１．３２ｇ、粗製）を得た。
ステップ４：Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド
ピリジン（１ｍＬ）中の５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）ピリジン－３－アミン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（７３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で１６にわたり撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、黄色固体としてＮ－［５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（１１２ｍｇ、７７％）を得た。
ステップ５：Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）ピリジン－３－イル］メタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ－［５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）－３－ピリジル］メタンスルホンアミド（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中３５～６５％アセトニトリルおよび０．２２５％のギ酸）により精製し、黄色油状物としてＮ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロプロポキシ）ピリジン－３－イル］メタンスルホンアミド（２６ｍｇ、３２％）を得た。
Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－［５－（１－フルオロエチル）ピリジン－３－イル］エタン－１－スルホンアミド（Ｉ－２２７）、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛５－［（１Ｓ）－１－フルオロエチル］ピリジン－３－イル｝エタン－１－スルホンアミド（Ｉ－２０７）およびＮ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛５－［（１Ｒ）－１－フルオロエチル］ピリジン－３－イル｝エタン－１－スルホンアミド（Ｉ－２０８）
ステップ１：１－（５－ブロモ－３－ピリジル）エタノール
メタノール（３０ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３－ピリジル）エタノン（３．０ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製し、無色油状物として１－（５－ブロモ－３－ピリジル）エタノール（２．８０ｇ、９２％）を得た。
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－フルオロエチル）ピリジン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－３－ピリジル）エタノール（２．６ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で三フッ化ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄（２．９ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～５％酢酸エチル）により精製し、淡黄色油状物として３－ブロモ－５－（１－フルオロエチル）ピリジン（１．７８ｇ、６５％）を得た。
ステップ３：Ｎ－［５－（１－フルオロエチル）－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン
トルエン（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（１－フルオロエチル）ピリジン（１．８ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタンイミン（１．７ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－（＋）－２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフタレン（５４３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８３８ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３９９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を窒素下、２０℃で加えた。混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）により精製し、淡黄色油状物としてＮ－［５－（１－フルオロエチル）－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（２．１９ｇ、７３％）を得た。
ステップ４：５－（１－フルオロエチル）ピリジン－３－アミン
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のＮ－［５－（１－フルオロエチル）－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸（１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）の添加によりｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色油状物として粗製５－（１－フルオロエチル）ピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、８６％）を得た。
ステップ５：Ｎ－［５－（１－フルオロエチル）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド
ピリジン（５ｍＬ）中の５－（１－フルオロエチル）ピリジン－３－アミン（２００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンスルホニルクロリド（２２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、白色固体としてＮ－［５－（１－フルオロエチル）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド（２３６ｍｇ、７１％）を得た。
ステップ６：Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－［５－（１－フルオロエチル）ピリジン－３－イル］エタン－１－スルホンアミドおよびＮ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛５－［（１Ｓ）－１－フルオロエチル］ピリジン－３－イル｝エタン－１－スルホンアミドおよびＮ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛５－［（１Ｒ）－１－フルオロエチル］ピリジン－３－イル｝エタン－１－スルホンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）中のＮ－［５－（１－フルオロエチル）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド（２０６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２６３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２２４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中０～４０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、褐色油状物としてＮ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－［５－（１－フルオロエチル）ピリジン－３－イル］エタン－１－スルホンアミド（１０１．２ｍｇ、２５％）を得た。
上記のラセミ体（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をさらにＳＦＣにより分離し、任意に割り当てた以下のものを得た：
淡黄色油状物としてＮ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛５－［（１Ｒ）－１－フルオロエチル］ピリジン－３－イル｝エタン－１－スルホンアミド（ピーク１、保持時間＝２．５９７分）（１１．１ｍｇ、１１％）。
淡黄色油状物としてＮ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛５－［（１Ｓ）－１－フルオロエチル］ピリジン－３－イル｝エタン－１－スルホンアミド（ピーク２、保持時間＝２．６８９分）（１５．２ｍｇ、１５％）。
ＳＦＣ条件：カラム：（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－０－３ ５０ｉＡ ４．６ｍｍ 内径 １．８ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２ Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：４．５分間で５％～４０％のＢ、２．５分間４０％の、次に１．５分間５％のＢを保持、流量：２．８ｍＬ／分、カラム温度：４０℃。
Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）エタンスルホンアミド（化合物Ｉ－２０）の調製。
ステップ１：Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）エタンスルホンアミドの調製。
周囲温度でＤＣＭ（１ｍＬ）中の市販の１－フェニルシクロプロパン－１－アミン（２００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ピリジン（１４３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、および次いでエタンスルホニルクロリド（２３２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で１８時間撹拌した。１ＮのＨＣｌでクエンチして、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１～１：１）により精製し、油状物として表題化合物を９５ｍｇ（２８．１％）得た。
ステップ２：Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（１－フェニルシクロプロピル）エタンスルホンアミド
０℃のＤＭＦ中のＮａＨ（７．２９ｍｇ、鉱油中６０重量％、０．１８ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＭＦ中のステップ１からのＮ－（１－フェニルシクロプロピル）エタンスルホンアミドの溶液（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。反応物を周囲温度で１０分間撹拌した後、混合物を、氷浴中のＤＭＦ中の２－［２－（ブロモメチル）－１，３－チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に滴下して加えた。次いで、反応混合物を周囲温度まで４時間、撹拌して加温し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃを加え、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０：１～３：２）により精製し、薄ブラウ（ｌｉｇｈｔ ｂｒｏｗ）固体を２２ｍｇ（３７％）得た。
Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタンスルホンアミド（化合物Ｉ－４８）の調製。
ステップ１：Ｎ－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］エタンスルホンアミド
ピリジン（２ｍＬ）中の１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－アミン（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンスルホニルクロリド（１１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、赤色固体としてＮ－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］エタンスルホンアミド（１００ｍｇ、５９％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタンスルホンアミド（化合物Ｉ－４８）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中の２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、１７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］エタンスルホンアミド（１９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中２２～５５％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、黄色固体としてＮ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－［１－（ジフルオロメチル）ピラゾール－４－イル］エタンスルホンアミド（１４．１ｍｇ、５６％）を得た。
Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エタン－１－スルホンアミド（Ｉ－２３５）の調製
ステップ１：トリメチル－［２－［（５－ニトロイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル］シラン
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で０℃で水素化ナトリウム（６０％、１．１ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで２－（クロロメトキシ）エチル－トリメチル－シラン（３．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、水（５ｍＬ）を加えることでクエンチした。溶液を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～３０％酢酸エチル）により精製し、黄色固体としてトリメチル－［２－［（５－ニトロイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル］シラン（３．７５ｇ、８３％）を得た。
ステップ２：３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－アミン
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のトリメチル－［２－［（５－ニトロイミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル］シラン（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（炭素１０％、４３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で１時間、水素化（１５ｐｓｉ）し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、次のステップでそのまま使用する粗製３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－アミン（８００ｍｇ、粗製）を黒褐色油状物として得た。
ステップ３：Ｎ－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－アミン（８００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンスルホニルクロリド（５７９ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）およびピリジン（８９０ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、淡黄色固体としてＮ－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エタンスルホンアミド（５３ｍｇ、４％）を得た。
ステップ４：Ｎ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、黄色固体としてＮ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エタンスルホンアミド（６５ｍｇ、４６％）を得た。
ステップ５：Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エタン－１－スルホンアミド
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（６ｍＬ）中のＮ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－［３－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾール－４－イル］エタンスルホンアミド（５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１２９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中２０～５０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、淡黄色固体としてＮ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エタン－１－スルホンアミド（９．７ｍｇ、２２％）を得た。
Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド（化合物Ｉ－６０）の調製。
ステップ１：３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリジン
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－３－カルボアルデヒド（５００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（８６７ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を２０℃に加温し、２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を慎重に添加することによってクエンチした後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体として３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリジン（３７０ｍｇ、６６％）を得た。
ステップ２：Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン
トルエン（２ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（２６２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素保護下で８０℃で１６時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）により精製し、黄色固体としてＮ－［５－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（３００ｍｇ、６８％）を得た。
ステップ３：５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ－［５－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］－１，１－ジフェニル－メタンイミン（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および塩酸（水中１Ｍ、２ｍＬ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層を、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｍ）の添加によりｐＨ＝１１に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、黄色固体として粗製５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（１１２ｍｇ、８０％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）エタンスルホンアミド（化合物Ｉ－６０）
Ｉ－６について上述したように、２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾールから調製された。粗生成物を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中３０～６０％アセトニトリルおよび０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、白色固体としてＮ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－［５－（ジフルオロメチル）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド（４．９ｍｇ、１６％）を得た。
Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エタンスルホンアミド（化合物Ｉ－８１）の調製。
ステップ１：Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エタンスルホンアミド
ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロ－ピリミジン（１５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、エタンスルホンアミド（１４８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９２２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～４０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製して、白色固体としてＮ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エタンスルホンアミド（６３ｍｇ、２７％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エタンスルホンアミド（化合物Ｉ－８１）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エタンスルホンアミド（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中４４～７４％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、黄色固体としてＮ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－（５－フルオロピリミジン－２－イル）エタンスルホンアミド（９．９ｍｇ、４６％）を得た。
Ｎ－（ピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）エタン－１－スルホンアミド（Ｉ－１１９）の調製
ステップ１：２－（２－メチルチアゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２－メチルチアゾール－５－カルボヒドラジド（３．５ｇ、２２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１８．７ｇ、８９．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．５ｇ、２２２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）により精製し、黄色固体として２－（２－メチルチアゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．２ｇ、３９％）を得た。
ステップ２：２－（２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール
１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の２－（２－メチルチアゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．３ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．６ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）およびアゾジイソブチロニトリル（アゾビスイソブチロニトリル）（１６１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）により精製し、黄色固体として２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．１１ｇ、３５％）を得た。
ステップ３：Ｎ－（ピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）エタン－１－スルホンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ－（３－ピリジル）エタンスルホンアミド（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ｂ、４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中４５～７５％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、黄色固体としてＮ－（ピリジン－３－イル）－Ｎ－（｛５－［５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）エタン－１－スルホンアミド（７．０ｍｇ、１３％）を得た。
Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）エタンスルホンアミド（化合物Ｉ－１０２）の調製
ステップ１：［１－（６－ブロモ－３－ピリジル）－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－３－ピリジル）プロパン－２－オール（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６－ルチジン（６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］トリフルオロメタンスルホネート（１２８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で２時間撹拌した後、反応物を、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。分離した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）により精製し、無色油状物として［１－（６－ブロモ－３－ピリジル）－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（７０ｍｇ、６５％）を得た。
ステップ２：Ｎ－［５－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］－２－ピリジル］エタンスルホンアミド
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の［１－（６－ブロモ－３－ピリジル）－１－メチル－エトキシ］－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（１６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、エタンスルホンアミド（１５９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７８９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で１１０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）により精製し、黄色固体としてＮ－［５－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］－２－ピリジル］エタンスルホンアミド（７１ｍｇ、３８％）を得た。
ステップ３：Ｎ－［５－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］－２－ピリジル］－Ｎ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］エタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＮ－［５－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］－２－ピリジル］エタンスルホンアミド（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０℃で６時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）により精製し、黄色油状物としてＮ－［５－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］－２－ピリジル］－Ｎ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］エタンスルホンアミド（１３ｍｇ、１１％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－２－イル）エタンスルホンアミド（化合物Ｉ－１０２）
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（２ｍＬ）中のＮ－［５－［１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－メチル－エチル］－２－ピリジル］－Ｎ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］エタンスルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中３５～６５％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、白色固体としてＮ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－ピリジル］エタンスルホンアミド（５．８ｍｇ、７２％）を得た。
２－シアノ－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（Ｉ－２１９）の調製
ステップ１：メチル３－［（５－メチル－３－ピリジル）スルファモイル］プロパノエート
ピリジン（６ｍＬ）中の５－メチルピリジン－３－アミン（４００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３－クロロスルホニルプロパノエート（９６６ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、淡黄色固体としてメチル３－［（５－メチル－３－ピリジル）スルファモイル］プロパノエート（４４０ｍｇ、４０％）を得た。
ステップ２：３－［（５－メチル－３－ピリジル）スルファモイル］プロパン酸
メタノール（６ｍＬ）中のメチル３－［（５－メチル－３－ピリジル）スルファモイル］プロパノエート（３９０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１８１ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、塩酸（１Ｍ）の添加によってｐＨ＝３に調整し、濾過して、淡黄色固体として粗製３－［（５－メチル－３－ピリジル）スルファモイル］プロパン酸（２１３ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ３：３－［（５－メチル－３－ピリジル）スルファモイル］プロパンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３－［（５－メチル－３－ピリジル）スルファモイル］プロパン酸（２０３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（６３２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１７８ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．１ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中０～１５％アセトニトリルおよび０．０５％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、淡黄色固体として３－［（５－メチル－３－ピリジル）スルファモイル］プロパン酸（２１３ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ４：３－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル－（５－メチル－３－ピリジル）スルファモイル］プロパンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、３－［（５－メチル－３－ピリジル）スルファモイル］プロパンアミド（４２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、黄色固体として３－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル－（５－メチル－３－ピリジル）スルファモイル］プロパンアミド（１２ｍｇ、１５％）を得た。
ステップ５：２－シアノ－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の３－（Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）スルファモイル）プロパンアミド（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でバージェス試薬（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１６～５６％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製して、淡黄色固体として２－シアノ－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－メチルピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（１．４ｍｇ、１２％）を得た。
Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）エタン－１－スルホンアミド（Ｉ－１７４）の調製
ステップ１：Ｎ－（３－ピリジル）エテンスルホンアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のエテンスルホニルクロリド（７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびピリジン－３－アミン（５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で－７８℃でトリエチルアミン（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２：２－（１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）－Ｎ－（３－ピリジル）エタンスルホンアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ－（３－ピリジル）エテンスルホンアミドの上記溶液に、窒素雰囲気下、２５℃で３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール塩酸塩（６９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、淡黄色油状物として２－（１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）－Ｎ－（３－ピリジル）エタンスルホンアミド（３０ｍｇ、２９％）を得た。
ステップ３：Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）エタン－１－スルホンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）中の２－（１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロフロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）－Ｎ－（３－ピリジル）エタンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３５℃で３時間撹拌し、濾過した。濾過液（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中０～４０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、淡黄色油状物としてＮ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）－２－（テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）エタン－１－スルホンアミド（３．１ｍｇ、７％）を得た。
Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エタン－１－スルホンアミド（Ｉ－１８６）の調製
ステップ１：Ｎ－（５－フルオロ－３－ピリジル）エテンスルホンアミド
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のエテンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、５－フルオロピリジン－３－アミン（８８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。混合物を２０℃に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を、さらなる処理をすることなく、次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ－（５－フルオロ－３－ピリジル）－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エタンスルホンアミド
上記の溶液に、１，４－オキサゼパン（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、無色油状物としてＮ－（５－フルオロ－３－ピリジル）－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エタンスルホンアミド（５７ｍｇ、３７％）を得た。
ステップ３：Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エタン－１－スルホンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ－（５－フルオロ－３－ピリジル）－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エタンスルホンアミド（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（４７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＲＰ－ＨＰＬＣ（水中０～４０％アセトニトリルおよびギ酸０．２２５％）により精製して、黄色油状物としてＮ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－２－（１，４－オキサゼパン－４－イル）エタン－１－スルホンアミド（１２．６ｍｇ、１２％）を得た。
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ブタン－２－スルホンアミド（Ｉ－１７７）の調製
ステップ１：ｓｅｃ－ブチルスルホニルオキシナトリウム
水（５０ｍＬ）中の２－ブロモブタン（５．０ｇ、３６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸ナトリウム（５．１ｇ、４０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムで粉砕し、濾過して、次のステップでそのまま使用する粗製ｓｅｃ－ブチルスルホニルオキシナトリウム（８．８ｇ、粗製）を白色固体として得た。
ステップ２：ブタン－２－スルホニルクロリド
塩化チオニル（２５ｍＬ）中のｓｅｃ－ブチルスルホニルオキシナトリウム（８ｇ、４９．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２３３ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃で３時間加熱し、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムで粉砕し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そのまま次のステップで使用されるブタン－２－スルホニルクロリド（３ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
ステップ３：Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］ブタン－２－スルホンアミド
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－アミン（２ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ブタン－２－スルホニルクロリド（２．７４ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．９６ｇ、３７．４７ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中２５～７０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、白色固体としてＮ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］エタンスルホンアミド（７９０ｍｇ、２０％）を得た。
ステップ４：Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ブタン－２－スルホンアミド
アセトン（３ｍＬ）中の２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、３４９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－３－ピリジル］ブタン－２－スルホンアミド（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４４ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２５℃で１．５時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中４０～７０％アセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、黄色固体としてＮ－［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ブタン－２－スルホンアミド３１８（２６８．４ｍｇ、５１％）を得た。
Ｎ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－［５－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド（Ｉ－２６７）の調製
ステップ１：５－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（９００ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．４ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～６％酢酸エチル）により精製し、褐色固体として５－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（１．１４ｇ、８４％）を得た。
ステップ２：５－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ピリジン
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の５－ブロモ－３－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－アミン（１．１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（４．３ｇ、３９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で０．５時間撹拌した後、亜硝酸イソペンチル（１．６ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）を滴下で加えた。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２％酢酸エチル）により精製し、無色油状物として５－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（９５５ｍｇ、７１％）を得た。
ステップ３：Ｎ－［６－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のエタンスルホンアミド（７９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロ－３－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、キサントホスＰｄ Ｇ３（６９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５８９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で１１０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～１５％メタノール）により精製して、黄色油状物としてＮ－［６－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド（３８ｍｇ、１６％）を得た。
ステップ４：Ｎ－［５－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド
メタノール（１ｍＬ）中のＮ－［６－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、炭素１０％）を加えた。２５℃で水素雰囲気（１５ｐｓｉ）下で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体として粗製Ｎ－［５－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド（３０ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ５：Ｎ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－［５－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド
アセトン（１ｍＬ）中のＮ－［５－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中３５～６５％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製して、黄色固体としてＮ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－Ｎ－［５－（トリフルオロメトキシ）－３－ピリジル］エタンスルホンアミド（８．５ｍｇ、２５％）を得た。
Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル｝エタン－１－スルホンアミド（Ｉ－２３１）の調製
ステップ１：メチル５－ニトロ－２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）ピラゾール－３－カルボキシレート
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１０ｍＬ）中のメチル３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２．０ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（２．０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）により精製し、黄色油状物としてメチル５－ニトロ－２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（２．２ｇ、６３％）を得た。ステップ２：［５－ニトロ－２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）ピラゾール－３－イル］メタノール
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のメチル５－ニトロ－２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）ピラゾール－３－カルボキシレート（２．２ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウム（２４０ｍｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２０℃で３時間撹拌した後、反応物をメタノール（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製し、黄色油状物として［５－ニトロ－２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）ピラゾール－３－イル］メタノール（１．４ｇ、７０％）を得た。
ステップ３：２－［５－（ブロモメチル）－３－ニトロ－ピラゾール－１－イル］エタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の［５－ニトロ－２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）ピラゾール－３－イル］メタノール（１．４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（４０８ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、テトラブロモメタン（３．４ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を、２０℃で１７時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）により精製し、続いて分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、白色固体として２－［５－（ブロモメチル）－３－ニトロ－ピラゾール－１－イル］エタノール（１８０ｍｇ、１４％）を得た。
ステップ４：２－ニトロ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２－［５－（ブロモメチル）－３－ニトロ－ピラゾール－１－イル］エタノール（１４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（６０％、２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、白色固体として２－ニトロ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（３４ｍｇ、３３％）を得た。
ステップ５：６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミン
エタノール（２．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２－ニトロ－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（４８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で４時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、黄色固体として６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミン（１３ｍｇ、６６％）を得た。
ステップ６：Ｎ－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）エタンスルホンアミド
ピリジン（０．５ｍＬ）中の６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－アミン（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でエタンスルホニルクロリド（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、白色固体としてＮ－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）エタンスルホンアミド（２４ｍｇ、５３％）を得た。
ステップ７：Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル｝エタン－１－スルホンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［５，１－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル）エタンスルホンアミド（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中３０～６０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、黄色油状物としてＮ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－｛４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［３，２－ｃ］［１，４］オキサジン－２－イル｝エタン－１－スルホンアミド（１０．９ｍｇ、２８％）を得た。
Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１’－ベンジル－１’－メチルアミノ－スルホンアミド（化合物Ｉ－２９）の調製。
ステップ１：Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチルスルファモイルクロリド
－１０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の塩化スルフリル（１．１１ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジルアミン（１．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を加える。３０分後に冷却浴を除去し、反応混合物を５時間撹拌し続けた。水で洗浄し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣を、次のステップで直接使用した。
ステップ２：Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－［（５－フルオロピリジン－３－イル）アミノ］スルホンアミド
上記粗製物質の半分を、ジクロロメタン中、５－フルオロ－３－ピリジン－アミン（１９６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と周囲温度で混合した。２時間撹拌した後、反応を、飽和 ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１：０～１：１）により精製し、白色固体（２５ｍｇ、９．５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６
ステップ３：Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（５－フルオロピリジン－３－イル）－１’－ベンジル－１’－メチルアミノ－スルホンアミド
表題化合物を、上記のＮ－（（５－（５－ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル－Ｎ－（１－フェニルシクロプロポイル）エタンスルホンアミド（Ｉ－２０）の調製に記載されたのと同じ実験手順に従って、代わりにＮ－ベンジル－Ｎ－メチル－［（５－フルオロピリジン－３－イル）アミノ］スルホンアミドを使用して合成した（収率３６％）。
上記の実施例４に開示された方法はまた、以下の化合物を調製するためにも使用した：Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１７、Ｉ－２２、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－２５、Ｉ－２７、Ｉ－３０、Ｉ－３１、Ｉ－３２、Ｉ－３３、Ｉ－３４、Ｉ－３５、Ｉ－３６、Ｉ－３７、Ｉ－３８、Ｉ－３９、Ｉ－４０、Ｉ－４６、Ｉ－４７、Ｉ－４９、Ｉ－５０、Ｉ－５１、Ｉ－５２、Ｉ－５３、Ｉ－５４、Ｉ－５５、Ｉ－５６、Ｉ－５７、Ｉ－５８、Ｉ－５９、Ｉ－６１、Ｉ－６２、Ｉ－６３、Ｉ－６４、Ｉ－６５、Ｉ－６６、Ｉ－６７、Ｉ－６８、Ｉ－６９、Ｉ－７０、Ｉ－７４、Ｉ－７５、Ｉ－７６、Ｉ－７７、Ｉ－７８、Ｉ－７９、Ｉ－８０、Ｉ－８７、Ｉ－８８、Ｉ－８９、Ｉ－９０、Ｉ－９１、Ｉ－９２、Ｉ－９３、Ｉ－９４、Ｉ－９５、Ｉ－９７、Ｉ－９８、Ｉ－９９、Ｉ－１００、Ｉ－１０３、Ｉ－１０４、Ｉ－１０５、Ｉ－１０６、Ｉ－１０７、Ｉ－１０８、Ｉ－１０９、Ｉ－１１０、Ｉ－１１１、Ｉ－１１２、Ｉ－１１３、Ｉ－１１４、Ｉ－１１５、Ｉ－１１６、Ｉ－１１７、Ｉ－１１８、Ｉ－１２０、Ｉ－１２１、Ｉ－１２２、Ｉ－１２３、Ｉ－１２５、Ｉ－１２６、Ｉ－１２７、Ｉ－１２８、Ｉ－１２９、Ｉ－１３０、Ｉ－１３１、Ｉ－１３２、Ｉ－１３３、Ｉ－１３４、Ｉ－１３６、Ｉ－１３７、Ｉ－１３８、Ｉ－１３９、Ｉ－１４０、Ｉ－１４１、Ｉ－１４５、Ｉ－１４６、Ｉ－１４８、Ｉ－１４９、Ｉ－１５０、Ｉ－１５１、Ｉ－１５２、Ｉ－１５３、Ｉ－１５５、Ｉ－１５６、Ｉ－１５７、Ｉ－１５８、Ｉ－１５９、Ｉ－１６０、Ｉ－１６１、Ｉ－１６２、Ｉ－１６３、Ｉ－１６４、Ｉ－１６５、Ｉ－１６６、Ｉ－１６７、Ｉ－１６８、Ｉ－１６９、Ｉ－１７０、Ｉ－１７８、Ｉ－１７９、Ｉ－１８０、Ｉ－１８１、Ｉ－１８２、Ｉ－１８３、Ｉ－１８４、Ｉ－１８７、Ｉ－１８８、Ｉ－１８９、Ｉ－１９０、Ｉ－１９１、Ｉ－１９２、Ｉ－１９３、Ｉ－１９４、Ｉ－１９６、Ｉ－１９７、Ｉ－２０１、Ｉ－２０２、Ｉ－２０３、Ｉ－２０４、Ｉ－２０５、Ｉ－２０６、Ｉ－２１１、Ｉ－２１２、Ｉ－２１３、Ｉ－２１４、Ｉ－２１５、Ｉ－２１６、Ｉ－２１７、Ｉ－２１８、Ｉ－２２０、Ｉ－２２１、Ｉ－２２２、Ｉ－２２３、Ｉ－２２５、Ｉ－２２６、Ｉ－２２８、Ｉ－２２９、Ｉ－２３０、Ｉ－２３２、Ｉ－２３３、Ｉ－２３４、Ｉ－２３６、Ｉ－２３７、Ｉ－２３８、Ｉ－２３９、Ｉ－２４０、Ｉ－２４１、Ｉ－２４２、Ｉ－２４３、Ｉ－２４４、Ｉ－２６５、Ｉ－２６６、およびＩ－２６８。
実施例５．式（Ｉ）のアミン／アニリン化合物の合成
Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（化合物Ｉ－７）の調製。
２－［２－（ブロモメチル）－１，３－チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、炭酸セシウム（３３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（１ｍｌ）に吸収させ、次いで３－トリフルオロメチルアニリン（７５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）をそれに添加した。溶液は直ちに暗色になり、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を通して濾過し、次いで濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ヘキサン／ＥｔＯＡｃのグラジエント）で精製して、油状物として表題化合物（７５ｍｇ、３９％）を得た。
３－クロロ－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）アニリン（Ｉ－１４２）の調製
ステップ１：３－クロロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）アニリン
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３－クロロアニリン（５００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、２２０ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メトキシ－エタン（８１７ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、７０℃で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。得られた溶液を、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中の４５～７５％アセトニトリルおよび０．０５％水酸化アンモニウム＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製し、無色油状物として３－クロロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）アニリン（２６４ｍｇ、３６％）を得た。
ステップ２：３－クロロ－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）アニリン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）アニリン（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中２０～７０％アセトニトリルおよび１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）により精製し、白色固体として３－クロロ－Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）アニリン（１３．７ｍｇ、３３％）を得た。
実施例５に開示された方法はまた、以下の化合物を調製するために使用した。Ｉ－７、Ｉ－４５、Ｉ－７２、Ｉ－７３、Ｉ－１２４、およびＩ－１３５。
Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）ピリジン－３－アミン（化合物Ｉ－２８）の調製。
５ｍＬのマイクロ波反応バイアルに、２－［２－（ブロモメチル）－１，３－チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（４ａ、６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３－アミノピリジン（５７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（０．６８ｍＬ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下で、１１０℃で１５分間撹拌した。得られた粗反応混合物を、セライトのプラグを通して濾過し、セライトのプラグをアセトニトリルで洗浄し、得られた濾液を濃縮した。得られた残渣を、メタノールでシリカ上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、淡褐色の固体として表題化合物（５４ｍｇ、８６％）を得た。
実施例６．実施例５のアミンからの式（Ｉ）の三級アミド化合物の合成
Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ニコチンアミド（化合物Ｉ－８）の調製。
Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）アニリン（Ｉ－７、２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、塩化ニコチノイル塩酸塩（１５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（１ｍｌ）中で吸収させ、次いでジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）をそれに添加した。溶液を、室温で１８時間し、次いで４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４を通して濾過し、濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＤＣＭ／メタノールのグラジエント）により精製し、白色固体として表題化合物（２１ｍｇ、６３％）を得た。
実施例４に開示された方法はまた、化合物Ｉ－１７５を調製するために使用した。
１－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－３，３－ジメチル－１－（ピリジン－３－イル）尿素（化合物Ｉ－２１）の調製。
２ドラムバイアルに、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ピリジン－３－アミン（Ｉ－２８、３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１ｍＬ）を加えた。反応混合物に、４－ニトロフェニルクロロホルメート（２９．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間撹拌した。粗反応混合物に、ＴＨＦ中のジメチルアミンの２Ｍの溶液（０．２４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、非晶質褐色固体として表題化合物（１１．４ｍｇ、３１％）を得た。
メチル（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）（ピリジン－３－イル）カルバメート（化合物Ｉ－２６）の調製。
２ドラムバイアルに、Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）ピリジン－３－アミン（Ｉ－２８、２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（０．６ｍＬ）を加えた。反応混合物に、４－ニトロフェニルクロロホルメート（１９．６ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、粗反応混合物を次にセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オフホワイト固体として表題化合物（１２．６ｍｇ、５３％）を得た。
実施例７．式（Ｉ）のアミン／アニリン化合物の合成
５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）チアゾール－２－アミン（化合物Ｉ－１８）の調製。
ステップ１：１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロパン－１－アミンの調製
Ｎ２雰囲気下で１．５インチの卵形状の撹拌バーを含有するオーブン乾燥２００ｍＬの丸底フラスコに、２，６－ジフルオロベンゾニトリル（２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１００ｍＬ）を加えた。淡黄色の溶液を－７８℃に冷却し、テトライソプロポキシドチタン（７．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１．２当量）が一部であった。臭化エチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、１６．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２．５当量）を、５分間にわたって激しく撹拌しながら滴下して添加し、淡黄色の均質な溶液（注意：発熱およびガス発生の可能性）を得た。この場合、ガスの発生は観察されなかった。ドライアイス浴は、溶液を激しく撹拌（１５００ＲＰＭ）しながら４時間にわたってゆっくりと失効させた。室温まで温めると、粘性の不透明な褐色の溶液が形成される。この溶液を氷浴中で０℃に冷却した。次いで、ＢＦ３・ＯＥｔ２（４．９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２当量）を５分間にわたって滴下して加えた（注意：発熱、ガス発生）。氷浴を取り除き、不透明な褐色の懸濁液を一晩室温まで温めた。翌日、反応を、最初に１Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ、５当量）を少しずつ加え、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、次いで室温で２時間激しく撹拌して、上部の無色の有機層と下部の濃青色水性エマルジョンの二相性混合物を得た。この二相性混合物を、水で湿潤させたセライトを通して直接濾過し、水（５０ｍＬ）で１回、およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１回洗浄した。濾液を回収し、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに２回抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）で２回、および塩水（２５ｍＬ）で１回洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た。
ステップ２：メチル２－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－チアゾール－５－カルボキシレートの調製。
Ｎ２雰囲気下（バルーン）でシリコンキャップ付きトールシンチレーションバイアルに、１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロパン－１－アミン（１６９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）、メチル２－クロロチアゾール－５－カルボキシレート（１９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ、５当量）、およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加えた。オレンジ色の二相性透明混合物を１１０℃に一晩（１２時間）加熱すると、それは単相性の褐色溶液となった。翌日、ＬＣＭＳおよびＴＬＣ分析は、シクロプロピルアミンの複合混合物への完全な変換を示した。反応物を室温まで冷却させ、次いで水（５０ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水、次に塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物である濃褐色油状物をシリカゲル上に乾式装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して褐色油状物として表題化合物４７．９ｍｇ（収率１５％）を得た。
ステップ３：２－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）チアゾール－５－カルボヒドラジドの調製。
Ｎ２雰囲気下（バルーン）で赤色ＰＴＦＥキャップ付きトールシンチレーションバイアルに、メチル２－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）チアゾール－５－カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１当量）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、および最後にヒドラジン一水和物（０．０５ｍＬ、１ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。均質なオレンジ色の溶液を、１００℃に６４時間加熱し、その後、ＬＣＭＳ分析は、所望のアシルヒドラジドへの完全な変換を示した。混合物を室温まで冷却させ、次いで水（５０ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、水、次に塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮して、次のステップに直接進むのに十分な純度の褐色油状物として表題化合物、２５．１ｍｇ（８４％収率）を得た。
ステップ４：Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－２－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）－シクロプロピル）アミノ）チアゾール－５－カルボヒドラジドの調製。
バイアルに、２－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）チアゾール－５－カルボヒドラジド（２５．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。不均一なオレンジ色の懸濁液を、氷浴中で０℃に冷却した。最後に、ジフルオロ酢酸無水物（ＤＦＡＡ、０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、２当量）を３０秒間にわたって滴下して加えた。得られた均質なオレンジ色の溶液を室温まで加温させた。３０分後、ＬＣＭＳ分析は、所望のジアシルヒドラジドへの完全な変換を示した。反応物を、１ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１ｍＬのメタノールの添加によりクエンチし、室温で１時間撹拌した。反応物を、５０ｍＬの半飽和ＮａＨＣＯ３中に注いで、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、水、次いで塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮して、オレンジ色ワックス状固体として表題化合物２２．９ｍｇ（収率７３％）を得た。
ステップ５：５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）チアゾール－２－アミンの調製。
０．５～２ｍＬのマイクロ波バイアルに、撹拌フリー（ｓｔｉｒｒｉｎｇ ｆｌｅａ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液としてＮ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－２－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）チアゾール－５－カルボヒドラジド（２２．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）、および最後にバージェス試薬（７０．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。混合物を２分間予め撹拌し、次いでマイクロ波で約８バールの圧力で２時間１５０℃に加熱した。反応後、反応物は、沈降する茶色油状物を有するオレンジ色の浮遊物であった。オレンジ色の浮遊物のＬＣＭＳ分析は、ジアシルヒドラジドの所望のオキサジアゾールへの完全な変換を示した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物を、水、次に塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮して、黄色固体として粗製物質を得た。粗製物質をシリカゲル上に乾式装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、依然として不十分な純度の淡黄色固体１６．６ｍｇとして表題化合物を得た。物質を、分取ＨＰＬＣ精製（０．１％のＴＦＡを含む水中１０～１００％ＭｅＣＮ）に供し、生成物含有画分を－７８℃で凍結し、凍結乾燥して、ふわふわの白色固体として精製された表題化合物４．１ｍｇ（収率１９％）を得た。
５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－フェネチルチアゾール－２－アミン（化合物Ｉ－１９）の調製。
ステップ１：メチル２－（フェネチルアミノ）チアゾール－５－カルボキシレートの調製。
Ｎ２雰囲気下（バルーン）でＰＴＦＥキャップ付き背のトールシンチレーションバイアルに、メチル２－ブロモチアゾール－５－カルボキシレート（４４４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）、２－フェネチルアミン（０．３０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。淡黄－オレンジ色の二相性透明混合物を１１０℃に２時間加熱した後、ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物へのクリーンな完全な変換を示した。反応物を室温まで冷却し、次いで半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水、次いで塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮して、粗製赤色固体を得、これをシリカゲル上に乾式装填して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、淡桃色固体として、３９５．５ｍｇ（収率７５％）の表題化合物を得た。
ステップ２：２－（フェネチルアミノ）チアゾール－５－カルボヒドラジドの調製。
Ｎ２雰囲気下（バルーン）でＰＴＦＥキャップ付きトールシンチレーションバイアルに、メチル２－（フェネチルアミノ）チアゾール－５－カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、続いて１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、および最後にヒドラジン水和物（０．２４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。淡黄色二相性透明混合物を、１００℃に一晩加熱し、その後、ＬＣＭＳ分析は所望のアシルヒドラジドへの完全な変換を示した。反応物を、水（５０ｍＬ）中に注いで、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、水、次いで塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮して、直接前進させるのに十分な純度の淡オレンジ色の固体として粗生成物を１０５．１ｍｇ（収率８０％）得た。
ステップ３：Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－２－（フェネチルアミノ）チアゾール－５－カルボヒドラジドの調製。
シンチレーションバイアルに、２－（フェネチルアミノ）チアゾール－５－カルボヒドラジド（５２．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。不均一な白色の懸濁液を、氷浴中で０℃に冷却した。次いで、ジフルオロ酢酸無水物（ＤＦＡＡ、０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）を３０秒間にわたって滴下して加えた。ここで完全に均質になった淡黄色の溶液を室温まで３０分間温めた後、ＬＣＭＳ分析により、アミノチアゾールＮＨもアシル化され（後者が好都合である）、所望の生成物および副生成物の混合物への完全な変換を示した。アシル化アミノチアゾールを、１ｍＬのメタノール、続いて１ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加することによってインサイチュで化学選択的に脱保護し、不均一な二相性混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を５０ｍＬの水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、水、次いで塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮して、次のステップに直接進むのに十分な純度の淡黄－オレンジ色固体として粗生成物、２３．２ｍｇ（３４％）を得た。
ステップ４：５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－Ｎ－フェネチルチアゾール－２－アミンの調製。
磁気撹拌フリーを含有するスモールマイクロ波バイアル（０．５～２ｍＬ）に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液としてＮ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－２－（フェネチルアミノ）チアゾール－５－カルボヒドラジド（２３．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。次に、バージェス試薬（８１．６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、バイアルを圧着し、１５０℃、約８バールで２時間マイクロ波処理した。室温まで冷却した後、反応物は、透明な黄色浮遊物を含む沈降している褐色油状物を含有する。黄色浮遊物のＬＣＭＳ分析は、ジアシルヒドラジド出発物質が、複数の少量の不純物とともに、所望のオキサジアゾールへの完全な変換を示した。次に、混合物を５０ｍＬの水（５０ｍＬ）中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、水、次に塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮して、粗製淡黄色油状物を得た。物質をシリカゲル上に乾式装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント）により精製して、ワックス状白色固体として表題化合物、１３．８ｍｇ（収率６３％）を得た。
実施例８．２－（２－（（３－クロロフェノキシ）メチル）チアゾール－５－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（化合物Ｉ－７１）の調製。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および３－クロロフェノール（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中５５～８５％アセトニトリルおよびギ酸０．２２５％）により精製し、黄色固体として２－［２－［（３－クロロフェノキシ）メチル］チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（９．７ｍｇ、２８％）を得た。
実施例９．式（Ｉ）の位置異性体チアゾール／オキサゾール化合物－アミドの合成
Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物Ｉ－８４）の調製。
Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
ステップ１：２－メチルチアゾール－４－カルボヒドラジド
エタノール（５０ｍＬ）中のエチル２－メチルチアゾール－４－カルボキシレート（５．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１６．５ｇ、２８０．４ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。次いで、反応物を、９０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）により精製し、黄色固体として２－メチルチアゾール－４－カルボヒドラジド（２．２ｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝０．４８３分、ｍ／ｚ＝１５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－２－メチル－チアゾール－４－カルボヒドラジド
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２－メチルチアゾール－４－カルボヒドラジド（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，２－ジフルオロアセチル）２，２－ジフルオロアセテート（２．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～５％メタノール）により精製し、白色固体としてＮ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－２－メチル－チアゾール－４－カルボヒドラジド（２．８ｇ、９４％）を得た。
ステップ３：２－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルチアゾール－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＮ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－２－メチル－チアゾール－４－カルボヒドラジド（２．８ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（７．１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波下、９０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）により精製して、白色固体として２－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルチアゾール－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．４ｇ、５４％）を得た。
ステップ４：２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－４－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール
四塩化炭素（５ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルチアゾール－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびアゾジイソブチロニトリル（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、無色油状物として２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－４－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（７０ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．０４８分、ｍ／ｚ＝２９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ－（３－クロロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド
テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中の３－クロロアニリン（１．０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロパンカルボニルクロリド（９０１ｍｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、反応物を、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）により精製して、白色固体としてＮ－（３－クロロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（１．４５ｇ、収率９５％）を得た。
ステップ６：Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｉ－８４）
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ－（３－クロロフェニル）シクロプロパンカルボキサミド（６６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で０℃で水素化ナトリウム（１２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、純度６０％）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物に、２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－４－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中５３～８３％アセトニトリルおよび０．２２５％のギ酸）により精製し、白色固体としてＮ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－［［４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］シクロプロパンカルボキサミド（１１．３ｍｇ、１６％）を得た。
実施例９で使用される方法はまた、化合物Ｉ－８２を調製するためにも使用した。
実施例１０．式（Ｉ）の位置異性体チアゾール／オキサゾール化合物－スルホンアミドの合成
Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物Ｉ－８３）の調製
ステップ１：Ｎ－（３－クロロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のシクロプロパンスルホニルクロリド（１．３３ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）およびピリジン（９３０ｍｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、３－クロロアニリン（１．００ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、反応物を、水（７０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）により精製し、黄色固体としてＮ－（３－クロロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（１．７０ｇ、収率９４％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物Ｉ－８３）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－４－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（３５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－クロロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（３３．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中４５～７５％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製して、白色固体としてＮ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－［［４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］シクロプロパンスルホンアミド（２５．２ｍｇ、収率４７．２％）を得た。
Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）オキサゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物Ｉ－８６）の調製。
ステップ１：２－メチルオキサゾール－４－カルボヒドラジド
エチルアルコール（８０ｍＬ）中のエチル２－メチルオキサゾール－４－カルボキシレート（４．５ｇ、２９．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１５．８ｇ、３１６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）により精製し、オレンジ色固体として２－メチルオキサゾール－４－カルボヒドラジド（３．５ｇ、８６％）を得た。
ステップ２：Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－２－メチル－オキサゾール－４－カルボヒドラジド
テトラヒドロフラン（３８ｍＬ）中の２－メチルオキサゾール－４－カルボヒドラジド（３．５ｇ、２４．９４ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３．８７ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，２－ジフルオロアセチル）２，２－ジフルオロアセテート（５．２１ｇ、２９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）により精製し、黄色固体としてＮ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－２－メチル－オキサゾール－４－カルボヒドラジド（５．０ｇ、９１％）を得た。
ステップ３：２－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルオキサゾール－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のＮ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－２－メチル－オキサゾール－４－カルボヒドラジド（３．０ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（８．１６ｇ、３４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波下、９０℃で３時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～８０％酢酸エチル）により精製し、黄色固体として２－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルオキサゾール－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．１４ｇ、４１％）を得た。
ステップ４：２－［２－（ブロモメチル）オキサゾール－４－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール
テトラクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－５－（２－メチルオキサゾール－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．１４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（２－シアノプロパン－２－イルジアゼニル）－２－メチルプロパンニトリル（９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（２．５２ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。９０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、白色固体として２－［２－（ブロモメチル）オキサゾール－４－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２００ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ ＲＴ＝１．２２２分、ｍ／ｚ＝２７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）オキサゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物Ｉ－８６）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－［２－（ブロモメチル）オキサゾール－４－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－クロロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中４０～７０％アセトニトリルおよび０．０４％水酸化アンモニウムおよび１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）により精製して、白色固体としてＮ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－［［４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］オキサゾール－２－イル］メチル］シクロプロパンスルホンアミド（１７．２ｍｇ、３７％）を得た。
実施例１０に記載の方法はまた、化合物Ｉ－８５を調製するためにも使用した。
実施例１１．Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－スルホンアミド（Ｉ－１４４）の調製
ステップ１：Ｎ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－１，５－ジメチル－ピラゾール－４－アミン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および１，５－ジメチルピラゾール－４－アミン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、黄色油状物としてＮ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－１，５－ジメチル－ピラゾール－４－アミン（３０ｍｇ、７４％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－スルホンアミド
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中のＮ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－１，５－ジメチル－ピラゾール－４－アミン（２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２０ｍｇ、０．２５ｕｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中０～４０％アセトニトリルおよび０．２％ギ酸）により精製し、白色固体としてＮ－（｛５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝メチル）－Ｎ－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタン－１－スルホンアミド（１３ｍｇ、３６％）を得た。
実施例１２．３－（２－メチルチアゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（化合物Ｉ－１１）の調製
ステップ１：メチル２－メチルチアゾール－５－カルボキシレートの調製。
１Ｌの丸底フラスコに、２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸（１０．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、塩化チオニル（１３ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、白色固体として表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した（１１．０ｇ、１００％）。
ステップ２：２－メチルチアゾール－５－カルボキサミド。
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチル２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキシレート（１１．０ｇ、７０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム水溶液（Ｈ２Ｏ中、２８％ＮＨ３、１４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、その間に白色の沈殿物が形成された。粗反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（１５×）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、白色固体として表題化合物を得た（８．１１ｇ、８１％）。
ステップ３：２－メチルチアゾール－５－カルボニトリル。
１００ｍＬの丸底フラスコに、２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド（４．００ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、塩化トシル（１３．４ｍｇ、７０．３ｍｍｏｌ）、およびピリジン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、約１ＭのＨＣｌ（水溶液）、水、飽和 ＮａＨＣＯ３（水溶液）、次いで塩水で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、褐色固体（２．３０ｇ、６６％）として表題化合物を得た。
ステップ４：Ｎ’－ヒドロキシ－２－メチルチアゾール－５－カルボキシイミドアミド。
５００ｍＬの丸底フラスコに、２－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボニトリル（２．３０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、８－ヒドロキシキノリン（１３．４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、およびエタノール（１８０ｍＬ）を加えた。反応混合物に、水（２６ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５．１５ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）の溶液および水（５３ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（６．４ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）の溶液が順次加えた。次いで、混合物を７８℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、水で希釈し、次いで２ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５に酸性化した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（６ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮して、褐色固体（２．９１ｇ、８９％）として表題化合物を得た。
ステップ５：３－（２－メチルチアゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール。
２０ｍＬバイアルに、（Ｚ）－Ｎ’－ヒドロキシ－２－メチルチアゾール－５－カルボキシイミドアミド（２４７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（０．６６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度に温めながら４５分間撹拌した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、次に１ＭのＨＣｌ（水溶液）、水、次いで塩水で洗浄した。次いで有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をセライト上に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（０～１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色油状物（３６９ｍｇ、５８％）として表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ８．３８（ｓ，１Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｔＲ（分）：４．９０（０．１％ＴＦＡで２０～１００％ＡＣＮ、６分）、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋必要値：２３６．０、実測値：２３６．０。ＨＰＬＣ ｔＲ（分）６．３４、９９％（０．１％ＴＦＡで１０～１００％ＡＣＮ、１０分）。
実施例１３．Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（５－（５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）チアゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド（化合物Ｉ－１２）の調製
ステップ１：３－（２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール。
２０ｍＬバイアルに、３－（２－メチルチアゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（２０８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（２８３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（７．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、およびＤＣＥ（９．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８４℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。得られた残渣に、ＴＨＦ（９．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）および亜リン酸ジエチル（０．０９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下で順次添加した。反応混合物を周囲温度まで温めながら２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。粗生成物をセライト上に吸着させ、次いでカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体（１７４ｍｇ、６２％）として表題化合物を得た。
ステップ２：Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ（（５－（５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）チアゾール－２－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド。
２ドラムバイアルに、鉱油中６０重量％のＮａＨ（８．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ－（３－クロロフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（４０．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。反応混合物を、周囲温度まで温めながら２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、次にＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３－（２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１，２，４－オキサジアゾール（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下で添加した。４時間後、反応混合物を、水でクエンチし、塩水で希釈した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、水（４×）で洗浄し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。得られた残渣を、セライト上に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（０～７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、オレンジ色の固体（１６．６ｍｇ、２２％）として表題化合物を得た。
実施例１４．Ｎ－［［２－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－（５－フルオロ－３－ピリジル）エタンスルホンアミド（Ｉ－２６４）の調製
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－メチルチアゾール－２－カルボニル）アミノ］カルバメート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５－メチルチアゾール－２－カルボン酸（３．０ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－ｎ－エチルカルボジイミド塩酸塩（４．８ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４２ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１５分間撹拌した後、反応物を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アミノカルバメート（３．３ｇ、２５．１５ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１６時間撹拌した後、反応物を、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）により精製し、無色油状物としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－メチルチアゾール－２－カルボニル）アミノ］カルバメート（４．１６ｇ、７５％）を得た。
ステップ２：５－メチルチアゾール－２－カルボヒドラジド
塩酸（酢酸エチル４．０Ｍ、４０．０ｍＬ、１６０．００ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－メチルチアゾール－２－カルボニル）アミノ］カルバメート（４．０７ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌し、濾過した。収集した固体を減圧下で乾燥させ、白色固体として５－メチルチアゾール－２－カルボヒドラジド塩酸塩（３．２ｇ、粗製）を得た。
ステップ３：Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－５－メチル－チアゾール－２－カルボヒドラジド
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５－メチルチアゾール－２－カルボヒドラジド塩酸塩（３．０ｇ、粗製）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４．０ｇ、３０．９８ｍｍｏｌ）および（２，２－ジフルオロアセチル）２，２－ジフルオロアセテート（３．２ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～５％メタノール）により精製し、白色固体としてＮ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－５－メチル－チアゾール－２－カルボヒドラジド（２．０ｇ、５４％）を得た。
ステップ４：２－（ジフルオロメチル）－５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮ’－（２，２－ジフルオロアセチル）－５－メチル－チアゾール－２－カルボヒドラジド（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（３．０ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波下で９０℃で３時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１５％酢酸エチル））により精製し、白色固体として２－（ジフルオロメチル）－５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（７１２ｍｇ、３２％）を得た。
ステップ５：２－［５－（ブロモメチル）チアゾール－２－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール
１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の２－（ジフルオロメチル）－５－（５－メチルチアゾール－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（６１０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）およびアゾジイソブチロニトリル（アゾビスイソブチロニトリル）（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）により精製し、白色固体として２－［５－（ブロモメチル）チアゾール－２－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（７４３ｍｇ、７３％）を得た。
ステップ６：Ｎ－［［２－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－（５－フルオロ－３－ピリジル）エタンスルホンアミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２－［５－（ブロモメチル）チアゾール－２－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（４３ｍｇ、０．５１ｍｏｌ）およびＮ－（５－フルオロ－３－ピリジル）エタンスルホンアミド（４１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中３５～６５％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、無色油状物としてＮ－［［２－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－（５－フルオロ－３－ピリジル）エタンスルホンアミド（３７ｍｇ、５１％）を得た。
実施例１４に記載の方法はまた、以下の化合物を調製するためにも使用した：Ｉ－２５７、Ｉ－２５９、Ｉ－２６０、Ｉ－２６１、Ｉ－２６２、およびＩ－２６３。
実施例１５．３－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－オール（Ｉ－２５８）の調製
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の１，３－ジヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－オン（２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で０．５時間撹拌した後、反応物に２－［２－（ブロモメチル）チアゾール－５－イル］－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃でさらに０．５時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～４０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、赤色固体として３－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］チアゾール－２－イル］メチル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－２－オール（１０．３ｍｇ、１７％）を得た。
実施例１６．式（Ｉ）のＮ－アルキルアミドピリジノン化合物の合成
４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＩＩ－１２）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート（化合物ＩＩ－１１）、２－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸（化合物ＩＩ－１０）および４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物ＩＩ－１）の合成
ステップ１：４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ＨＣｌ塩の調製。
空気凝縮器（ａｉｒ ｃｏｎｄｅｎｓｏｒ）を備えかつＮ２雰囲気（バルーン）下にある、１インチの卵形撹拌子を含有する１００ｍＬ丸底フラスコに、２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－カルボニトリル（１．００ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、続いてアジ化ナトリウム（１．６２ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、３当量）、塩化アンモニウム（１．３４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、３当量）、および塩化リチウム（５２９ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。最後に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、桃色の不均一な懸濁液を１１０℃で１６時間激しく撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析は、所望のテトラゾール生成物へのクリーンな完全な変換を示した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで５０ｍＬの水を加えて淡オレンジ色の均質な溶液（ｐＨ＝６）を形成した。激しく撹拌しながら、濃ＨＣｌ（約２ｍＬ）水溶液をｐＨ＝１まで２分間にわたって滴下して加えた。酸性化すると、所望のテトラゾールＨＣｌ塩は、淡いベージュ色固体として沈殿した。懸濁液を濾過し、淡いベージュ色固体を水（２０ｍＬ）で、続いてヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでフィルター上で１０分間自然乾燥させた。（注意：濾液はアジ化水素酸を含有し、これは揮発性、毒性、および爆発性である。アジ化水素酸の酸性水溶液は、アジ化水素酸の完全な分解を示すデンプン－ヨウ化物紙上のスポッティングが濃い青色の斑点を生じるまで、亜硝酸ナトリウムを添加することによって安全にクエンチすることができる）。得られた湿潤固体を、真空で一晩乾燥させて残留水を除去し、流動性のあるベージュ色固体として表題化合物ＨＣｌ塩、１．２１ｇ（７３％）を得た。
ステップ２：４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物ＩＩ－１２）の調製。
空気凝縮器を備えかつＮ２雰囲気（バルーン）下にある、１インチの卵形撹拌子を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＨＣｌ塩、６００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１当量）を加え、続いて１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）、および炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。ベージュ色の不均一な懸濁液を室温で５分間激しく撹拌し、その後、ジフルオロ酢酸無水物（ＤＦＡＡ、０．７０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２当量）を２分間にわたって滴下して加えたが、反応に直ちに目に見える変化はなかった。反応物を、激しく撹拌しながら一晩（１６時間）９０℃に加熱し、その後、ＬＣＭＳ分析により、所望のオキサジアゾールへの約８０％のクリーンな変換が示された。十分であるとみなされ、反応物を室温まで冷却し、次いで３０ｍＬの水に注いで、暗黄～オレンジ色の均質な溶液（ｐＨ＝１０）を得た。塩基性水層を、ＥｔＯＡｃ（各５０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を、最小飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、次いで塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。得られた黄色固体をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）中に取り込ませ、超音波処理して微細懸濁液を作り、次いで濾過して、白色固体として表題化合物、４７７ｍｇ（収率７４％）を得た。
化合物ＩＩ－１２を調製するために使用した方法はまた、化合物ＩＩ－６を調製するためにも使用した。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート（化合物ＩＩ－１１）の調製。
磁気撹拌フリーを含有するシンチレーションバイアルに、４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。オレンジ色の均質な溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。炭酸カリウム（４６１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。最後に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．２９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、３当量）を一度に添加した。１時間後、オレンジ色の微細懸濁液のＬＣＭＳ分析－は、Ｎ－アルキル化ピリドンとＯ－アルキル化ピリドンの＞１０：１混合物への完全な変換を示した。Ｎ－アルキル化ピリドンは、ＬＣＭＳおよびＴＬＣの両方でＯ－アルキル化ピリドンよりもはるかに極性が高くなる。また、Ｎアルキル化ピリドンは、２５４ｎｍの励起でＴＬＣで明るい青色蛍光を呈する。反応物を、５０ｍＬの水中に注ぎ、次いで水層からＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出することによって仕上げた。合わせた有機層を、水、次に塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。粗製淡黄色油状物をシリカゲル上に乾式装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、白色固体として、表題化合物１８８．０ｍｇ（８７％の収率）を得た。ＮＯＥＳＹによって結合性（ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ）が割り当てられた（ＮＯＥクロスピークは、４．６１ｐｐｍのアルファＣＨ２と７．４０ｐｐｍの最もダウンフィールドピリドンダブレットとの間に観察された）。
化合物ＩＩ－１１を調製するために使用した方法はまた、化合物ＩＩ－７を調製するためにも使用した。
ステップ４：２－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸（化合物ＩＩ－１０）の調製。
磁気撹拌フリーを含有するシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート（１８８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１当量）、続いてＤＣＭ（２ｍＬ）、そして最後にトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、０．５ｍＬ）を、室温で１分間、撹拌しながら滴下で加えた。淡黄色の均質な溶液を室温で６時間、大気開放して撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析により、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの遊離カルボン酸への約９６％のクリーンな変換を示した。十分であるとみなされ、反応混合物を回転蒸発によって直接濃縮し、残留ＴＦＡを含有する無色の粘性油状物として粗製物質を得た。材料を、３ｍＬの１：１アセトニトリル：水に溶解し、次いで、７８℃のトライアイスアセトン浴中で凍結し、次いで一晩凍結乾燥して、十分な純度の淡黄色の脆性固体として、表題化合物１６５ｍｇ（収率１０３％）を得た。
ステップ５：４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの調製。
シンチレーションバイアルに、２－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－オキソピリジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸（ＩＩ－１０、２７．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）およびＨＡＴＵ（７６．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。不均一な白色の懸濁液を室温で５分間攪拌し、その後、モルホリン（０．０２５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、３当量）、続いてトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）を各々室温で激しく攪拌しながら滴下した。不均一な白色懸濁液を室温で１時間撹拌し、その後、ＬＣＭＳ分析により所望のアミドへの完全な変換を示した。反応物を、水（５０ｍＬ）中に注いで、次いで水層からＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、最小の水、次いで塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮して、黄色油状物として粗生成物を得た。物質をシリカゲル上に乾式装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１０％メタノールのグラジエント）により精製して、無色油状物として表題化合物、７．８ｍｇ（収率２３％）を得た。
当技術分野で公知の任意の適切なアミドカップリング手順を、以下を含むがこれらに限定されない、本開示の化合物を調製するために使用することができる：ＥＤＣ／１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）およびＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）／ＨＯＢＴ／ＥｔＮ（ｉＰｒ２）
実施例１６に開示された方法はまた、以下の化合物を調製するためにも使用した：ＩＩ－２およびＩＩ－１８。
実施例１７．式（Ｉ）のＮ－アルキルピリジノン化合物の合成
１－ベンジル－４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物ＩＩ－４）の調製。
磁気撹拌フリーを含む１ドラムバイアルに、４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＩＩ－１２、２０．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。オレンジ色の均質な溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて臭化ベンジル（０．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）を滴下で加えた。反応物を室温まで温めた。２時間後、ＬＣＭＳ分析は、Ｎ－アルキル化ピリドンとＯ－アルキル化ピリドンの＞１０：１混合物への完全な変換を示した。反応物を、５０ｍＬの水中に注ぎ、次いで水層からＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出することによって仕上げた。合わせた有機層を、水、次に塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。粗製淡黄色フィルムをシリカゲル上に乾式装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、室温でワックス状白色固体に固体化する無色油状物としての表題化合物、２５．３ｍｇ（収率８５％）を得た。
４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－フェネチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物ＩＩ－５）の調製。
磁気撹拌フリーを含む１ドラムバイアルに、４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＩＩ－１２、２１．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。オレンジ色の均質な溶液を、氷浴中で０℃に冷却した。炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）を加え、続いて臭化フェネチル（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、５当量）を滴下で加えた。反応物を室温まで温めた。２時間後、ＬＣＭＳ解析は、Ｎ－結合型ピリドンとＯ－結合型ピリドンの比率がおよそ２：１の比率に完全に変換されたことを示した（選択性は通常、この場合よりもＮ結合型ピリドンの方がはるかに大きい）。反応物を、５０ｍＬの水中に注ぎ、次いで水層からＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出することによって仕上げた。合わせた有機層を、水、次に塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。粗製淡黄色油をシリカゲル上に乾式装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～５０％ＥｔＯＡｃのグラジエント）により精製して、２つの異性体表題化合物の各々を高純度で得た（結合性は、両方の異性体についてＮＯＥＳＹにより明確に確認された）。
Ｎ－結合型４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－フェネチルピリジン－２（１Ｈ）－オン。白色固体、１８．３ｍｇ（収率５８％）。ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ（分）４．３９（０．１％ＴＦＡで２０～１００％ＡＣＮ、６分）、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２ 必要値：３１７．１、実測値：３１８．１。ＨＰＬＣ ｔＲ（分）５．８９、９７．９％（０．１％ＴＦＡで１０～１００％ＡＣＮ、１０分。）
Ｏ－結合型２－（ジフルオロメチル）－５－（２－フェネトキシピリジン－４－イル）－１，３，４－オキサジアゾール。室温でワックス状固体に固体化する淡黄色油状物、１０．５ｍｇ（収率３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ ８．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８－７．５９（ｍ，７Ｈ）６．７３－７．１２（ｍ，１Ｈ）４．６０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，２Ｈ）３．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ：ｔＲ（分）５．６６（０．１％ＴＦＡで２０～１００％ＡＣＮ、６分）、ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２ 必要値：３１７．１、実測値：３１８．１。ＨＰＬＣ ｔＲ（分）６．８９、９８．１％（０．１％ＴＦＡで１０～１００％ＡＣＮ、１０分）
実施例１７に記載の方法はまた、ＩＩ－３、ＩＩ－８、およびＩＩ－９を調製するためにも使用した：
実施例１８． １－（（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物ＩＩ－１５）の調製。
ステップ１：メチル２－シクロプロピルピリジン－４－カルボキシレート
トルエン（１４０ｍＬ）および水（２８ｍＬ）中のメチル２－ブロモピリジン－４－カルボキシレート（５．０ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６４９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３．０ｇ、３４．７２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１７ｇ、８１．０１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（２６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）により精製し、淡黄色油状物としてメチル２－シクロプロピルピリジン－４－カルボキシレート（１．３３ｇ、３０％）を得た。
ステップ２：（２－シクロプロピル－４－ピリジル）メタノール
メタノール（２０ｍＬ）中のメチル２－シクロプロピルピリジン－４－カルボキシレート（１．３ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８５１ｍｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製し、無色油状物として（２－シクロプロピル－４－ピリジル）メタノール（６９０ｍｇ、６２％）を得た。
ステップ３：１－（（２－シクロプロピルピリジン－４－イル）メチル）－４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物ＩＩ－１５）
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の（２－シクロプロピル－４－ピリジル）メタノール（４２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（ＩＩ－１２、５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中１０～４０％アセトニトリルおよび０．０４％水酸化アンモニウムおよび１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製して、黄色固体として１－［（２－シクロプロピル－４－ピリジル）メチル］－４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］ピリジン－２－オン（１１ｍｇ、１３％）を得た。
実施例１９．式（Ｉ）のＮ－アルキルエーテルピリジノン化合物の合成
４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－１－（２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（化合物ＩＩ－１４）の調製
ステップ１：１－（２－ブロモエトキシ）－３，５－ジフルオロ－ベンゼン
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロフェノール（５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）および１，２－ジブロモエタン（４．４ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７１２ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、７５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～５％酢酸エチル）により精製して、無色油状物として１－（２－ブロモエトキシ）－３，５－ジフルオロ－ベンゼン（１７４ｍｇ、１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．５８－６．３４（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－［２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］ピリジン－２－オン（化合物ＩＩ－１４）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（ＩＩ－１２、４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および１－（２－ブロモエトキシ）－３，５－ジフルオロ－ベンゼン（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中４９～７９％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、白色固体として４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－［２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］ピリジン－２－オン（２３．４ｍｇ、３４％）を得た。
実施例１９に開示された方法はまた、化合物ＩＩ－１３およびＩＩ－１６を調製するためにも使用した。
実施例２０．５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－（２－（３－フルオロフェノキシ）エチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物ＩＩ－１７）の調製。
ステップ１：エチル６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－４－カルボキシレート
エチルアルコール（５０ｍＬ）中の６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－４－カルボン酸（５．５ｇ、３９．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（９８％、１０．１ｇ、１０１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下、８０℃で４８時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加により残渣をｐＨ＝８に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、褐色固体として粗製エチル６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－４－カルボキシレート（３ｇ、４５％）を得た。
ステップ２：エチル６－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のエチル６－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（３．０ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）および（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５．９ｇ、３５．６８ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で３２時間撹拌した後、反応混合物を、水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。分離された有機抽出物を、塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）により精製し、黄色油状物としてエチル６－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリダジン－４－カルボキシレート（２．９ｇ、４２％）を得た。
ステップ３：６－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリダジン－４－カルボヒドラジド
エチルアルコール（５０ｍＬ）中のエチル６－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリダジン－４－カルボンキシレート（２．９ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（８５％、６．２ｇ、１０５．１０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で３時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、メタノール中０～１０％ジクロロメタン）により精製し、黄色固体として６－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリダジン－４－カルボヒドラジド（２．５ｇ、９０％）を得た。
ステップ４：５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリダジン－３－オン
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の６－オキソ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリダジン－４－カルボヒドラジド（２．５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．１ｇ、７０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，２－ジフルオロアセチル）２，２－ジフルオロアセテート（６．１ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。２０℃で１時間撹拌した後、混合物を７０℃に温め、１時間撹拌した。反応混合物を、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～５％メタノール）により精製し、褐色固体として５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリダジン－３－オン（１．２７ｇ、４０％）を得た。
ステップ５：４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１Ｈ－ピリダジン－６－オン
１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１０ｍＬ）中の５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピリダジン－３－オン（１．３ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．２ｇ、３６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝８に調整した。混合物を、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～５％メタノール）により精製し、黄色固体として４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１Ｈ－ピリダジン－６－オン（５７１ｍｇ、５９％）を得た。
ステップ６：５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－［２－（３－フルオロフェノキシ）エチル］ピリダジン－３－オン（化合物ＩＩ－１７）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の１－（２－ブロモエトキシ）－３－フルオロ－ベンゼン（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１Ｈ－ピリダジン－６－オン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で１時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中３０～６０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、白色固体として５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－２－［２－（３－フルオロフェノキシ）エチル］ピリダジン－３－オン（１９．２ｍｇ、２３％）を得た。
実施例２１．４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロピル］メチル］ピリジン－２－オン（化合物ＩＩ－１９）の調製。
ステップ１：［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロピル］メタノール
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のエチル（１Ｒ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロパンカルボキシレート（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、５．３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、反応混合物を２０℃に加温し、１６時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１００％酢酸エチル）により精製し、無色油状物として［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロピル］メタノール（３０１ｍｇ、７７％）を得た。
ステップ２：［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヨードメチル）シクロプロピル］ベンゼン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロピル］メタノール（１６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（４１１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２２０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスファン（８５０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で０．５時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＴＬＣ（石油エーテル）により精製し、白色固体として［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヨードメチル）シクロプロピル］ベンゼン（５４ｍｇ、１９％）を得た。
ステップ３：４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロピル］メチル］ピリジン－２－オン（化合物ＩＩ－１９）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ヨードメチル）シクロプロピル］ベンゼン（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１Ｈ－ピリジン－２－オン（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、リン酸カリウム（７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中５０％～８０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、黄色固体として４－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－フェニルシクロプロピル］メチル］ピリジン－２－オン（５．６ｍｇ、９％）を得た。
実施例２２．調製物Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）イソキサゾール－３－イル）メチル）エタンスルホンアミド（化合物ＩＶｂ－１）。
ステップ１：（１Ｅ）－２－クロロアセトアルデヒドオキシム
水（５０ｍＬ）中の２－クロロアセトアルデヒド（１４．５ｇ、７３．８ｍｍｏｌ、純度４０％）の溶液に、酢酸ナトリウム（７．３ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（６．２ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮乾固して、黄色固体として（１Ｅ）－２－クロロアセトアルデヒドオキシム（４．０ｇ、５８％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：エチル３－（クロロメチル）イソキサゾール－５－カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の（１Ｅ）－２－クロロアセトアルデヒドオキシム（４．０ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルプロプ－２－イノエート（４．２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ナトリウム（１８１．５ｇ、２４３．８ｍｍｏｌ、純度１０％）を０℃で加えた。２０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で希釈した。分離された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）により精製し、白色固体としてエチル３－（クロロメチル）イソキサゾール－５－カルボキシレート（２．８ｇ、３５％）を得た。
ステップ３：エチル３－［（３－クロロ－Ｎ－エチルスルホニル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－５－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ－（３－クロロフェニル）エタンスルホンアミド（４６１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル３－（クロロメチル）イソキサゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３３４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。３０℃で１６時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。分離された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１０％酢酸エチル）により精製し、白色固体としてエチル３－［（３－クロロ－Ｎ－エチルスルホニル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－５－カルボキシレート（３７０ｍｇ、９５％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－［［５－（ヒドラジンカルボニル）イソキサゾール－３－イル］メチル］エタンスルホンアミド
エタノール（２ｍＬ）中のエチル３－［（３－クロロ－Ｎ－エチルスルホニル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－５－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２５０ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）により精製して、白色固体としてＮ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－［［５－（ヒドラジンカルボニル）イソキサゾール－３－イル］メチル］エタンスルホンアミド（１００ｍｇ、６１％）を得た。
ステップ５：Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－［［５－［［（２，２－ジフルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］－イソキサゾール－３－イル］メチル］エタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＮ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－［［５－（ヒドラジンカルボニル）イソキサゾール－３－イル］メチル］エタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で（２，２－ジフルオロアセチル）２，２－ジフルオロアセテート（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で２時間撹拌した後、反応物を、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、白色固体としてＮ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－［［５－［［（２，２－ジフルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］イソキサゾール－３－イル］メチル］エタンスルホンアミド（１１０ｍｇ、９０％）を得た。
ステップ６：Ｎ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）イソキサゾール－３－イル）メチル）エタンスルホンアミド（化合物ＩＶｂ－１）
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＮ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－［［５－［［（２，２－ジフルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］イソキサゾール－３－イル］メチル］エタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（１３６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中３５～６５％アセトニトリルおよび０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、白色固体としてＮ－（３－クロロフェニル）－Ｎ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］イソキサゾール－３－イル］メチル］エタンスルホンアミド（１３ｍｇ、１３％）を得た。
実施例２３．Ｎ－（｛３－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（ＩＶａ－２）の調製
ステップ１：エチル５－［［エチルスルホニル（３－ピリジル）アミノ］メチル］イソキサゾール－３－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のエチル５－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）イソキサゾール－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮ－（３－ピリジル）エタンスルホンアミド（２７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（３９１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～６％メタノール）により精製し、淡黄色固体としてエチル５－［［エチルスルホニル（３－ピリジル）アミノ］メチル］イソキサゾール－３－カルボキシレート（３２３ｍｇ、７５％）を得た。
ステップ２：Ｎ－［［３－（ヒドラジンカルボニル）イソキサゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－（３－ピリジル）エタンスルホンアミド
エタノール（３ｍＬ）中のエチル５－［［エチルスルホニル（３－ピリジル）アミノ］メチル］イソキサゾール－３－カルボキシレート（２７３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（４０３ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）により精製し、淡黄色油状物としてＮ－［［３－（ヒドラジンカルボニル）イソキサゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－（３－ピリジル）エタンスルホンアミド（２０４ｍｇ、７５％）を得た。
ステップ３：Ｎ－［［３－［［（２，２－ジフルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］イソキサゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－（３－ピリジル）エタンスルホンアミド
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中のＮ－［［３－（ヒドラジンカルボニル）イソキサゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－（３－ピリジル）エタンスルホンアミド（１８４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および（２，２－ジフルオロアセチル）２，２－ジフルオロアセテート（１１８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間撹拌した後、反応混合物は、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～１０％メタノール）により精製し、無色油状物としてＮ－［［３－［［（２，２－ジフルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］イソキサゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－（３－ピリジル）エタンスルホンアミド（２００ｍｇ、７０％）を得た。
ステップ４：Ｎ－（｛３－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＮ－［［３－［［（２，２－ジフルオロアセチル）アミノ］カルバモイル］イソキサゾール－５－イル］メチル］－Ｎ－（３－ピリジル）エタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（１４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃で３時間撹拌し、冷却した。溶液を、水（４ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、白色固体としてＮ－（｛３－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝メチル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミド（２０．３ｍｇ、２１％）を得た。
実施例２３に開示された方法はまた、化合物ＩＶａ－３およびＩＶａ－４を調製するためにも使用した。
実施例２４．３－クロロ－Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）イソキサゾール－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルアニリン（化合物ＩＶｂ－２）の調製。
ステップ１：エチル３－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－５－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のエチル３－（クロロメチル）イソキサゾール－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリン（２９１ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５０３ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２５℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～１５％酢酸エチル）により精製し、エチル３－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－５－カルボキシレート（２７０ｍｇ、５４％）を得た。
ステップ２：３－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－５－カルボヒドラジド
エチルアルコール（４ｍＬ）中のエチル３－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－５－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（４４０ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ、純度８５％）を加えた。反応混合物を、６０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～５％メタノール）により精製し、黄色油状物として３－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－５－カルボヒドラジド（１５０ｍｇ、６８％）を得た。
ステップ３：３－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］－Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）イソキサゾール－５－カルボヒドラジド
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－５－カルボヒドラジド（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（６９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および（２，２－ジフルオロアセチル）２，２－ジフルオロアセテート（１１２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製し、黄色固体として３－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］－Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）イソキサゾール－５－カルボヒドラジド（１５０ｍｇ、７４％）を得た。
ステップ４：３－クロロ－Ｎ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］イソキサゾール－３－イル］メチル］－Ｎ－メチル－アニリン（化合物ＩＶｂ－２）
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］－Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）イソキサゾール－５－カルボヒドラジド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（８３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波反応器中で９０℃で３時間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中４０～７０％アセトニトリル、および０．０４％水酸化アンモニウムおよび１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）により精製し、３－クロロ－Ｎ－［［５－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］イソキサゾール－３－イル］メチル］－Ｎ－メチル－アニリン（７．２ｍｇ、１５％）を得た。
実施例２４に開示された方法はまた、化合物ＩＶｂ－３を調製するためにも使用した。
実施例２５． ３－クロロ－Ｎ－（｛３－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝メチル）－Ｎ－メチルアニリン（ＩＶａ－１）の調製
ステップ１：エチル５－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）イソキサゾール－３－カルボキシレート
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のエチル５－（ヒドロキシメチル）イソキサゾール－３－カルボキシレート（２．０ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．３ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホニルクロリドを窒素雰囲気下で加えた。２０℃で３時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）により精製し、白色固体としてエチル５－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）イソキサゾール－３－カルボキシレート（２．５４ｇ、６４％）を得た。
ステップ２：エチル５－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－３－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のエチル５－（ｐ－トリルスルホニルオキシメチル）イソキサゾール－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリン（２０９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（３９１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２５％酢酸エチル）により精製し、白色固体としてエチル５－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、５９％）を得た。
ステップ３：５－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－３－カルボヒドラジド
エタノール（３ｍＬ）中のエチル５－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－３－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（３６０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、６０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、ジクロロメタン中０～５％メタノール）により精製し、淡黄色油状物として５－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－３－カルボヒドラジド（１８１ｍｇ、８８％）を得た。
ステップ４：５－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］－Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）イソキサゾール－３－カルボヒドラジド
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］イソキサゾール－３－カルボヒドラジド（１８１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（２，２－ジフルオロアセチル）２，２－ジフルオロアセテート（１３５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。２０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～５０％酢酸エチル）により精製し、白色固体として５－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］－Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）イソキサゾール－３－カルボヒドラジド（１４８ｍｇ、６２％）を得た。
ステップ５：３－クロロ－Ｎ－（｛３－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝メチル）－Ｎ－メチルアニリン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の５－［（３－クロロ－Ｎ－メチル－アニリノ）メチル］－Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）イソキサゾール－３－カルボヒドラジド（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃で３時間撹拌し、冷却した。溶液を、水（４ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製し、淡黄色油状物として３－クロロ－Ｎ－（｛３－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝メチル）－Ｎ－メチルアニリン（２２．２ｍｇ、２７％）を得た。
実施例２６．５－（６－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボニトリル（Ａ－１）の調製
ステップ１：５－ブロモ－Ｎ－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロピリジン－２－アミン
バイアルに、１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロパン－１－アミン（３０４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１．５７ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ、５当量）、および５－ブロモ－２，３－ジフルオロピリジン（０．２９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。二相性均質混合物を、Ｎ２雰囲気下（バルーン）で一晩１２０℃に加熱した。１２０℃に達すると、反応物は単相になる。翌日、暗褐色の混合物のＬＣＭＳ分析により、アミンパートナーの完全な変換が明らかになる。反応物は、水（５０ｍＬ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（各３０ｍＬ）で３回抽出することによって仕上げた。合わせた有機層を、水で２回、および塩水で１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。粗生成物である褐色油状物をシリカゲル上に乾式装填し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０～２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色油状物として表題化合物、４００ｍｇ（６５％）を得た。
ステップ２：メチル６－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－フルオロニコチネート
５－ブロモ－Ｎ－（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）－３－フルオロピリジン－２－アミン（６８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３５ｍＬ）の混合物に溶解した。一酸化炭素を含むバルーンを取り付け、溶液にガスを１分間通気した。一酸化炭素バルーンを取り付けた反応混合物を、７０℃で一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、蒸発させ、ＭｅＯＨで希釈し、シリカゲル上に予め吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０～４：１のグラジエント）により精製して、５２５ｍｇ（８１％）の生成物を得た。
ステップ３：６－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－フルオロニコチン酸
ＬｉＯＨ溶液（１．５ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、水中１Ｍ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル６－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－フルオロニコチネート（１６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、７０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＨＣｌ溶液（水中１Ｍ）で酸性化した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）および塩水で洗浄した。有機画分を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、１７０ｍｇ（定量的収率）の生成物を得た。
ステップ４：２－（２－（６－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－フルオロニコチノイル）ヒドラジンイル）－２－オキソアセトアミド
ＨＯＢｔ（４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－フルオロニコチン酸（１５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および２－ヒドラジンイル－２－オキソアセトアミド（７７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機画分を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１９：１～３：１のグラジエント）により精製し、１４９ｍｇのＤＭＦの混入した生成物を得た。ＣＨＣｌ３からの粉砕により、８１ｍｇ（４１％）の純粋な物質を得た。
ステップ５：５－（６－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－フルオロピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボニトリル
ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）中の２－（２－（６－（（１－（２，６－ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）－５－フルオロニコチノイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセトアミド（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、層を分離した。有機画分を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０～７：３のグラジエント）により精製して、１８ｍｇ（３３％）の生成物を得た。
実施例２７． １－（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）チアゾール－２－イル）－５－フェニルピロリジン－２－オン（化合物Ａ－２）の調製。
ステップ１：エチル２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート
エタノール（５ｍＬ）中のエチル２－ホルミル－３－オキソ－プロパノエート（２４７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、３－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）により精製し、白色固体としてエチル２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２０５ｍｇ、４２％）を得た。
ステップ２：２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエチル２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２０℃で２時間撹拌し、塩酸（１Ｍ）を添加してｐＨ＝４に調整した。得られた混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固して、白色固体として粗製２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１８０ｍｇ、粗製）を得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニル）アミノ］カルバメート
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アミノカルバメート（７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００～２００メッシュ、石油エーテル中０～２０％酢酸エチル）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニル）アミノ］カルバメート（１８５ｍｇ、９８％）を得た。
ステップ４：２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボヒドラジド
塩酸（メタノール中４Ｍ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニル）アミノ］カルバメート（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（２００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、３０分間撹拌し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、白色固体として２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボヒドラジド（３５ｍｇ、３２％）を得た。
ステップ５：２－ベンジル－Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボヒドラジド
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボヒドラジド（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（２，２－ジフルオロアセチル）２，２－ジフルオロアセテート（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、白色固体として２－ベンジル－Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボヒドラジド（３５ｍｇ、７７％）を得た。
ステップ６：２－（２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（化合物Ａ－２）
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の２－ベンジル－Ｎ’－（２，２－ジフルオロアセチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボヒドラジド（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス試薬（１０９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素雰囲気下マイクロ波反応器中で、９０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＲＰ－ＨＰＬＣ（水中３０～６０％アセトニトリルおよび０．２２５％ギ酸）により精製し、白色固体として２－（２－ベンジルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．７ｍｇ、８％）を得た。
生化学的アッセイ 本明細書に開示される化合物を、生化学的アッセイにて、ＨＤＡＣ６に対する効力およびＨＤＡＣ１に対する選択性について試験した。発光ＨＤＡＣ－Ｇｌｏ Ｉ／ＩＩアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用する生化学的アッセイを採用し、ＨＤＡＣ６およびＨＤＡＣ１組換えタンパク質の相対活性を測定した。化合物を最初にＨＤＡＣ６またはＨＤＡＣ１の存在下で別々にインキュベートし、続いて発光基質を添加した。データをプレートリーダーを使用して取得し、それに応じて生化学的ＩＣ５０をデータから計算した。データを表３および表４に集計する。これらの研究から、本開示の化合物は、ＨＤＡＣ１よりもＨＤＡＣ６の選択的な阻害剤であり、約５～約３０，００００の選択性比（ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｒａｔｉｏ）をもたらすことが決定された。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、

、式中、
Ｒ １ が、以下からなる群から選択され、


Ｒ ａ が、Ｈ、ハロ、Ｃ １～３ アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ ２ およびＲ ３ が独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ ２ およびＲ ３ が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ ４ およびＲ ５ が独立して、Ｈ、－（ＳＯ ２ ）Ｒ ２ 、－（ＳＯ ２ ）ＮＲ ２ Ｒ ３ 、－（ＣＯ）Ｒ ２ 、－（ＣＯＮＲ ２ Ｒ ３ ）、アリール、アリールヘテロアリール、アルキレンアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ ４ およびＲ ５ が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｒ ９ が、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｘ １ が、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、およびＮＲ ６ からなる群から選択され、Ｒ ６ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｙが、ＣＲ ２ 、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ ２ からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ ２ であるとき、Ｒ ５ は存在せず、Ｒ ４ およびＲ ５ が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するとき、Ｙは、ＣＲ ２ またはＮであり、
ｎが、０、１、および２から選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
ｎが、０である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ｎが、１である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ １ が、Ｏである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｘ １ が、Ｓである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｘ １ が、ＮＨである、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ １ が、ＮＲ ６ である、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ２ およびＲ ３ が、Ｈである、項目１～７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｙが、Ｎである、項目１、２および４～８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ４ が、－（ＳＯ ２ ）Ｒ ２ であり、Ｒ ５ が、アリールである、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ４ が、－（ＳＯ ２ ）Ｒ ２ であり、Ｒ ５ が、ヘテロアリールである、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ４ が、－（ＳＯ ２ ）Ｒ ２ であり、Ｒ ５ が、シクロアルキルである、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ４ が、－（ＣＯ）Ｒ ２ であり、Ｒ ５ が、アリールである、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ４ が、エチルスルホニル、メチルスルホニル、およびシクロプロピルスルホニルからなる群から選択される、項目１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ５ が、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、および２，６－ジフルオロフェニルからなる群から選択される、項目１～１０および１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ５ が、シクロプロピルである、項目１～９および１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ５ が、ピリジン－３－イルおよび１－メチルインダゾール－６－イルからなる群から選択される、項目１～９および１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｙが、Ｎであり、Ｒ ４ が、Ｈであり、Ｒ ５ が、－Ｎ（Ｓ（Ｏ ２ ）アルキル）（アリール）または－Ｎ（Ｓ（Ｏ ２ ）シクロアルキル）（アリール）で任意選択的に置換されているエチルである、項目２に記載の化合物。
（項目１９）
アルキルが、Ｃ １～５ アルキルであり、シクロアルキルが、Ｃ ３～６ シクロアルキルであり、アリールが、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換されているフェニルである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ４ およびＲ ５ が、それらが結合している原子と一緒になって、－ＮＳ（Ｏ ２ ）（アルキル）（アリール）で任意選択的に置換されているシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
前記アルキルが、Ｃ １～５ アルキルであり、前記アリールが、１つ以上のハロゲン原子で任意選択的に置換されているフェニルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ １ が、

である、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ １ が、

である、項目１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
前記化合物が、式（Ｉａ）：

を有する、項目１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
前記化合物が、式（Ｉｂ）：

を有する、項目１～２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
前記化合物が、表１または表３の化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
前記化合物が、式（Ｉｃ）：

を有する、項目１、３、５、８、１０～１７および２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ａ が、Ｈ、Ｍｅ、またはＦである、項目１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ ４ が、アルキレンアルコキシ、アルキレンヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ） ２ アルキル、－Ｓ（Ｏ） ２ シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ２ アルキレンシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ２ アルキレンヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｈ）アルキレンヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキレンシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキレンヘテロシクリル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキレンヘテロシクリルからなる群から選択される、項目２７または２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ ４ が、アルキレンヘテロシクリル、－Ｓ（Ｏ） ２ アルキル、－Ｓ（Ｏ） ２ シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ） ２ アルキレンヘテロシクリル、－Ｃ（Ｏ）アルキレンヘテロシクリル、および－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキレンヘテロシクリルからなる群から選択される、項目２７～２９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
前記アルキレンが、Ｃ １～５ アルキレンであり、前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されている４～１０員のヘテロシクリルである、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
前記ヘテロシクリルが、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１－オキシド、チオモルホリン１，１－ジオキシド、およびピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）からなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されている、項目２９～３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
任意選択的置換基が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アシル、スルホニル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ５ が、

からなる群から選択される、項目２７～３３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ５ が、

である、項目２７～３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ｂ が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、スルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択される、項目３４または３５に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ｂ が、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ２ ＣＨ ３ 、－ＣＮ、－ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ２ ＣＨ ３ 、－ＯＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、－ＯＣＨＦ ２ 、－ＯＣＨ ２ ＣＦ ２ Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択される、項目３４～３６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
ｍが、０、１、または２である、項目３４～３７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
前記化合物が、式（Ｉｄ）：

を有し、式中、
Ｕが、ＮＲ ｄ 、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） ２ 、ＣＨ ２ 、ＣＨＦ、またはＣＦ ２ であり、
Ｒ ａ が、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒ ｂ が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｅ ）（Ｒ ｅ’ ）、ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ ｃ が、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｅ ）（Ｒ ｅ’ ）、ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ／あるいは２つのＲ ｃ 基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋もしくは縮合されたＣ ３～７ シクロアルキル、架橋もしくは縮合された４～７員のヘテロシクリル、または５もしくは６員のヘテロアリールを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｒ ｄ が、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ ｅ およびＲ ｅ’ がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ シクロアルキル、－ＣＨ ２ ヘテロシクリル、－ＣＨ ２ アリール、または－ＣＨ ２ ヘテロアリールであり、ｍが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２であり、
ｒが、１、２、３、または４である、項目２７～３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０）
前記化合物が、式（Ｉｅ）：

を有し、式中、
Ｕが、ＮＲ ｄ 、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） ２ 、ＣＨ ２ 、ＣＨＦ、またはＣＦ ２ であり、
Ｒ ａ が、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒ ｂ が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｅ ）（Ｒ ｅ’ ）、ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ ｃ が、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｅ ）（Ｒ ｅ’ ）、ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ／あるいは２つのＲ ｃ 基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋もしくは縮合されたＣ ３～７ シクロアルキル、架橋もしくは縮合された４～７員のヘテロシクリル、または５もしくは６員のヘテロアリールを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｒ ｄ が、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ ｅ およびＲ ｅ’ がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ シクロアルキル、－ＣＨ ２ ヘテロシクリル、－ＣＨ ２ アリール、または－ＣＨ ２ ヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２であり、
ｒが、１、２、３、または４である、項目２７～３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４１）
前記化合物が、式（Ｉｆ）：

を有し、式中、
Ｕが、ＮＲ ｄ 、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） ２ 、またはＣＨ ２ であり、
Ｒ ａ が、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒ ｂ が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｅ ）（Ｒ ｅ’ ）、ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ ｃ が、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｅ ）（Ｒ ｅ’ ）、ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ／あるいは２つのＲ ｃ 基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋もしくは縮合されたＣ ３～７ シクロアルキル、架橋もしくは縮合された４～７員のヘテロシクリル、または５もしくは６員のヘテロアリールを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｒ ｄ が、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ ｅ およびＲ ｅ’ がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ シクロアルキル、－ＣＨ ２ ヘテロシクリル、－ＣＨ ２ アリール、または－ＣＨ ２ ヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２であり、
ｒが、１、２、３、または４である、項目２７～３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
前記化合物が、式（Ｉｇ）：

を有し、式中、
Ｕが、ＮＲ ｄ 、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） ２ 、またはＣＨ ２ であり、
Ｒ ａ が、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒ ｂ が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ ｃ が、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｅ ） ２ 、ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、かつ／あるいは２つのＲ ｃ 基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋もしくは縮合されたＣ ３～７ シクロアルキル、架橋もしくは縮合された４～７員のヘテロシクリル、または５もしくは６員のヘテロアリールを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｒ ｄ が、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ ｅ およびＲ ｅ’ がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ シクロアルキル、－ＣＨ ２ ヘテロシクリル、－ＣＨ ２ アリール、または－ＣＨ ２ ヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２であり、
ｒが、１、２、３、または４である、項目２７～３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｕが、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ ｄ である、項目３９～４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｕが、Ｏである、項目３９～４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ ａ が、Ｈである、項目３９～４４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ ｂ が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはニトリルである、項目３９～４５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ ｃ が、Ｈである、項目３９～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４８）
２つのＲ ｃ 基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合もしくは架橋されたＣ ５～７ シクロアルキル、縮合もしくは架橋された５もしくは６員のヘテロシクリル、または５もしくは６員のヘテロアリールを形成する、項目３９～４６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４９）
前記化合物が、以下の式：

を有し、
式中、Ｖが、ＯまたはＮＲ ｄ である、項目３９～４６、および４８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
ｍが、０または１である、項目３９～４９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
ｐが、１である、項目３９～５０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
ｒが、１または２である、項目３９～５１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
ｑが、０または１である、項目３９～５２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
前記化合物が、式（Ｉｈ）：

を有し、式中、
Ｕが、ＮＲ ｄ 、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） ２ 、ＣＨ ２ 、ＣＨＦ、またはＣＦ ２ であり、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ がそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ ａ が、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒ ｂ が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｅ ）（Ｒ ｅ’ ）、ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ ｃ が、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシであり、かつ／または２つのＲ ｃ 基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているＣ ３～７ シクロアルキルを形成し、
Ｒ ｄ が、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ ｅ およびＲ ｅ’ はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ シクロアルキル、－ＣＨ ２ ヘテロシクリル、－ＣＨ ２ アリール、または－ＣＨ ２ ヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２である、項目２７～３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
前記化合物が、式（Ｉｉ）：

を有し、式中、
Ｕが、ＮＲ ｄ 、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） ２ 、ＣＨ ２ 、ＣＨＦ、またはＣＦ ２ であり、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ がそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ ａ が、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒ ｂ が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｅ ）（Ｒ ｅ’ ）、ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ ｃ が、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり、かつ／あるいは２つのＲ ｃ 基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意選択的に置換されているＣ ３～７ シクロアルキルを形成し、
Ｒ ｄ が、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ ｅ およびＲ ｅ’ がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ シクロアルキル、－ＣＨ ２ ヘテロシクリル、－ＣＨ ２ アリール、または－ＣＨ ２ ヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２である、項目２７～３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５６）
前記化合物が、式（Ｉｊ）：

を有し、式中、
Ｕが、ＮＲ ｄ 、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ） ２ 、ＣＨ ２ 、ＣＨＦ、またはＣＦ ２ であり、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ がそれぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ ａ が、Ｈ、Ｍｅ、またはＦであり、
Ｒ ｂ が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｅ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｅ ）（Ｒ ｅ’ ）、ＳＯ ２ Ｒ ｅ 、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ ｃ が、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、もしくはハロアルコキシ、および／または２つのＲ ｃ 基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ ３～７ シクロアルキルもしくは４～７員のヘテロシクリルを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
Ｒ ｄ が、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ ｅ およびＲ ｅ’ がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ ２ シクロアルキル、－ＣＨ ２ ヘテロシクリル、－ＣＨ ２ アリール、または－ＣＨ ２ ヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｐが、０、１、２、または３であり、
ｑが、０、１、または２である、項目２７～３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｕが、ＮＲ ｄ 、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ ２ である、項目５４～５６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５８）
Ｕが、ＮＲ ｄ 、Ｏ、またはＣＨ ２ である、項目５４～５６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５９）
Ｕが、ＯまたはＣＨ ２ である、項目５４～５６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６０）
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ の各々が、ＣＨである、項目５４～５９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６１）
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ のうちの１つが、Ｎである、項目５４～５９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６２）
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ のうちの２つが、Ｎである、項目５４～５９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｕが、ＣＨ ２ であり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ のうちの１つが、Ｎである、項目５４～５９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６４）
Ｕが、Ｏであり、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、およびＸ ４ のうちの１つが、Ｎである、項目５４～５９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６５）
Ｘ ２ が、Ｎである、項目６３または６４に記載の化合物。
（項目６６）
Ｒ ａ が、Ｈである、項目５４～６５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６７）
Ｒ ｂ が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはニトリルである、項目５４～６６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６８）
Ｒ ｃ が、Ｈ、Ｆ、またはメチルである、項目５４～６７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６９）
２つのＲ ｃ 基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ ３～７ シクロアルキルを形成する、項目５４～６７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７０）
２つのＲ ｃ が、同じ炭素原子に結合している、項目５４～６９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ ｃ が、メチルである、項目７０に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ ｃ が、Ｆである、項目７０に記載の化合物。
（項目７３）
Ｒ ｅ およびＲ ｅ’ がそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、または－ＣＨ ２ シクロアルキルである、項目５４～７２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７４）
ｍが、０である、項目５４～７３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７５）
ｐが、１または２である、項目５４～７４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７６）
ｐが、１である、項目５４～７４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７７）
ｑが、１である、項目５４～７６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７８）
式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、

、式中、
Ｒ １ が、以下からなる群から選択され、


Ｒ ａ が、Ｈ、ハロ、Ｃ １～３ アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ ２ が、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、－（ＣＨ ２ ） ｍ アリール、－（ＣＨ ２ ） ｍ Ｎ（Ｒ ３ ）アリール、－（ＣＨ ２ ） ｍ Ｏアリール、－（ＣＨ ２ ） ｍ （ＳＯ ２ ）アリール、－（ＣＨ ２ ） ｍ ヘテロアリール、－（ＣＨ ２ ） ｍ Ｎ（Ｒ ３ ）ヘテロアリール、－（ＣＨ ２ ） ｍ Ｏヘテロアリール、－（ＣＨ ２ ） ｍ シクロアルキル、－（ＣＨ ２ ） ｍ ヘテロシクリル、－（ＣＨ ２ ） ｍ （ＣＯＯＨ）、－（ＣＨ ２ ） ｍ （ＣＯＯＲ ３ ）、－（ＣＨ ２ ） ｍ （ＣＯＮＲ ３ Ｒ ４ ）、－（ＣＨ ２ ） ｍ （ＮＲ ３ ＳＯ ２ ＮＲ ３ Ｒ ４ ）、および－（ＣＨ ２ ） ｍ （ＳＯ ２ Ｒ ３ ）、からなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されており、ｍが、１、２、または３から選択され、
Ｒ ３ およびＲ ４ が独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびアルキルからなる群から選択され、それらの各々は任意選択的に置換されているか、またはＲ ３ およびＲ ４ が、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択的に置換されるヘテロシクリルを形成し、
Ｘ １ 、Ｘ ２ およびＸ ３ が、独立してＣおよびＮから選択され、但し、Ｘ １ およびＸ ２ の両方をＮとすることはできない、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目７９）
ｎが、１である、項目７８に記載の化合物。
（項目８０）
ｎが、２である、項目７８に記載の化合物。
（項目８１）
Ｘ １ 、Ｘ ２ およびＸ ３ が、Ｃである、項目７８に記載の化合物。
（項目８２）
Ｘ １ が、Ｎであり、Ｘ ２ およびＸ ３ が、Ｃである、項目７８に記載の化合物。
（項目８３）
Ｘ １ およびＸ ３ が、Ｃであり、Ｘ ２ が、Ｎである、項目７８に記載の化合物。
（項目８４）
Ｒ ２ が、Ｈ、ＣＨ ３ 、ＣＨ ２ －Ｃ ６ Ｈ ５ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ －Ｃ ６ Ｈ ５ 、ＣＨ ２ （ＣＯＯｔ－Ｂｕ）、ＣＨ ２ （ＣＯＯＨ）、ＣＨ ２ （ＣＯ－Ｎ－モルホリン）、およびＣＨ ２ （ＣＯ－Ｎ－ピロリジン）からなる群から選択される、項目７８～８３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８５）
Ｒ ２ が、１つ以上のハロゲン原子および／または１つ以上のＣ １～５ アルキル基で任意選択的に置換されている、項目７８～８４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８６）
Ｒ １ が、

である、項目７８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８７）
Ｒ １ が、

である、項目７８～８５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８８）
前記化合物が、表２の化合物である、項目７８に記載の化合物。
（項目８９）
式（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、

、式中、
Ｒ １ が、以下からなる群から選択され、


Ｒ ２ およびＲ ３ が独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ ２ およびＲ ３ が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ ４ およびＲ ５ が、Ｈ、－（ＳＯ ２ ）Ｒ ２ 、－（ＳＯ ２ ）ＮＲ ２ Ｒ ３ 、－（ＣＯ）Ｒ ２ 、－（ＣＯＮＲ ２ Ｒ ３ ）、アリール、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択されるか、またはＲ ４ およびＲ ５ が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、およびＸ ３ は、（１）Ｘ １ が、ＣＨであり、Ｘ ２ が、Ｎであり、Ｘ ３ が、ＣＨである、（２）Ｘ １ が、Ｎであり、Ｘ ２ が、ＣＨであり、Ｘ ３ が、ＣＨである、（３）Ｘ １ が、ＣＨであり、Ｘ ２ が、ＣＨであり、Ｘ ３ が、Ｎである、（４）Ｘ １ が、Ｎであり、Ｘ ２ が、ＣＨであり、Ｘ ３ が、Ｎである、（５）Ｘ １ が、ＣＨであり、Ｘ ２ が、Ｎであり、Ｘ ３ が、Ｎである、（６）Ｘ １ が、Ｎであり、Ｘ ２ が、Ｎであり、Ｘ ３ が、ＣＨである、からなる群から選択され、
Ｙが、ＣＲ ２ 、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ ２ からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ ２ であるとき、Ｒ ５ は存在せず、Ｒ ４ およびＲ ５ が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するとき、Ｙは、ＣＲ ２ またはＮであり、
ｎが、１または２である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目９０）
Ｘ １ が、ＣＨであり、Ｘ ２ が、Ｎであり、Ｘ ３ が、ＣＨである、項目８９に記載の化合物。
（項目９１）
Ｘ １ が、Ｎであり、Ｘ ２ が、ＣＨであり、Ｘ ３ が、ＣＨである、項目８９に記載の化合物。
（項目９２）
Ｒ ２ およびＲ ３ が、Ｈである、項目８９～９１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９３）
Ｙが、－ＣＲ ２ であり、Ｒ ２ が、Ｈである、項目８９～９２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９４）
Ｙが、Ｎである、項目８９～９２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９５）
Ｒ ４ が、－（ＳＯ ２ ）Ｒ ２ であり、Ｒ ５ が、アリールである、項目８９～９４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９６）
Ｒ ４ が、－（ＳＯ ２ ）Ｒ ２ であり、Ｒ ５ が、ヘテロアリールである、項目８９～９４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９７）
Ｒ ４ が、－（ＳＯ ２ ）Ｒ ２ であり、Ｒ ５ が、シクロアルキルである、項目８９～９４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９８）
Ｒ ４ が、－（ＣＯ）Ｒ ２ であり、Ｒ ５ が、アリールである、項目８９～９４のいずれか一項に記載の化合物
（項目９９）
Ｒ ４ が、エチルスルホニル、メチルスルホニル、およびシクロプロピルスルホニルからなる群から選択される、項目８９～９４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１００）
Ｒ ５ が、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ、４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、および２，６－ジフルオロフェニルからなる群から選択される、項目８９～９５および９８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０１）
Ｒ ５ が、シクロプロピルである、項目８９～９４および９７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０２）
Ｒ ５ が、ピリジン－３－イルおよび１－メチルインダゾール－６－イルからなる群から選択される、項目８９～９４および９６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０３）
Ｒ １ が、

である、項目８９～１０２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０４）
前記化合物が、


からなる群から選択される、項目８９に記載の化合物。
（項目１０５）
式（ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、

、式中、
Ｒ １ が、以下からなる群から選択され、


Ｒ ２ およびＲ ３ が独立して、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ ２ およびＲ ３ が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ ４ およびＲ ５ が独立して、Ｈ、－（ＳＯ ２ ）Ｒ ２ 、－（ＳＯ ２ ）ＮＲ ２ Ｒ ３ 、－（ＣＯ）Ｒ ２ 、－（ＣＯＮＲ ２ Ｒ ３ ）、アリール、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル、ハロアルキル、およびアルコキシからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されているか、またはＲ ４ およびＲ ５ が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｘ １ が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮＲ ６ からなる群から選択され、Ｒ ６ が、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｙが、ＣＲ ２ 、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ ２ からなる群から選択され、Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ ２ であるとき、Ｒ ５ は存在せず、Ｒ ４ およびＲ ５ が、それらが結合している原子と一緒になってシクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成するとき、Ｙは、ＣＲ ２ またはＮであり、
ｎが、０、１、または２から選択される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目１０６）
ｎが、０である、項目１０５に記載の化合物。
（項目１０７）
ｎが、１である、項目１０５に記載の化合物。
（項目１０８）
Ｘ １ が、Ｏである、項目１０５～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０９）
Ｘ １ が、ＮＨである、項目１０５～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１０）
Ｘ １ が、ＮＲ ６ である、項目１０５～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１１）
Ｒ ２ およびＲ ３ が、Ｈである、項目１０５～１１０のいずれか一項に記載の化合物
（項目１１２）
Ｙが、Ｎである、項目１０５～１１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１３）
Ｒ ４ が、－（ＳＯ ２ ）Ｒ ２ であり、Ｒ ５ が、アリールである、項目１０５～１１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１４）
Ｒ ４ が、－（ＳＯ ２ ）Ｒ ２ であり、Ｒ ５ が、ヘテロアリールである、項目１０５～１１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１５）
Ｒ ４ が、－（ＳＯ ２ ）Ｒ ２ であり、Ｒ ５ が、シクロアルキルである、項目１０５～１１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１６）
Ｒ ４ が、－（ＣＯ）Ｒ ２ であり、Ｒ ５ が、アリールである、項目１０５～１１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１７）
Ｒ ４ が、エチルスルホニル、メチルスルホニル、およびシクロプロピルスルホニルからなる群から選択される、項目１０５～１１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１８）
Ｒ ５ が、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ、４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、および２，６－ジフルオロフェニルからなる群から選択される、項目１０５～１１３および１１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１９）
Ｒ ５ が、シクロプロピルである、項目１０５～１１２および１１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２０）
Ｒ ５ が、ピリジン－３－イルおよび１－メチルインダゾール－６－イルからなる群から選択される、項目１０５～１１２および１１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２１）
Ｒ １ が、

である、項目１０５～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２２）
前記化合物が、




からなる群から選択される、項目１０５に記載の化合物。

Claims (43)

  1. 式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であって、

    、式中、
    Ｒ１が、

    であり、
    Ｒａが、Ｈであり、
    Ｒ２およびＲ３が、Ｈであり、
    Ｒ４が、－（ＳＯ２）アルキル、－（ＳＯ２）ハロアルキル、－（ＳＯ２）アルキレンヘテロシクリル、－（ＳＯ２）シクロアルキル、－（ＳＯ２）ＮＨ（アルキル）、－（ＳＯ２）Ｎ（アルキル）２、－（ＳＯ２）Ｎ（アルキル）（アルキレンアリール）、－（ＣＯ）アルキル、－（ＣＯ）アルキレンヘテロシクリル、－（ＣＯ）シクロアルキル、－（ＣＯ）アリール、－（ＣＯ）ヘテロアリールからなる群から選択され、それらの各々が任意選択的に置換されており、
    Ｒ５が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されており、
    Ｘ１が、Ｓであり、
    Ｙが、Ｎであり、
    ｎが、１である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. 式（Ｉａ）：

    を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（Ｉｂ）：

    を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘ１が、Ｓである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、

    である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、

    である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 式（Ｉｃ）：

    を有する、請求項１または２に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、－（ＳＯ２）アルキル、－（ＳＯ２）ハロアルキル、－（ＳＯ２）アルキレンヘテロシクリル、－（ＳＯ２）シクロアルキル、－（ＳＯ２）ＮＨ（アルキル）、－（ＳＯ２）Ｎ（アルキル）２、－（ＳＯ２）Ｎ（アルキル）（アルキレンアリール）、－（ＣＯ）アルキル、－（ＣＯ）アルキレンヘテロシクリル、－（ＣＯ）シクロアルキル、または－（ＣＯ）アリールである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、－（ＳＯ２）アルキル、－（ＳＯ２）シクロアルキル、－（ＳＯ２）アルキレンシクロアルキル、－（ＳＯ２）アルキレンヘテロシクリル、－（ＳＯ２）Ｎ（Ｈ）アルキレンヘテロシクリル、－（ＣＯ）アルキル、および－（ＣＯ）アルキレンヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、－（ＳＯ２）アルキル、－（ＳＯ２）ハロアルキル、－（ＳＯ２）アルキレンヘテロシクリル、－（ＳＯ２）シクロアルキル、－（ＣＯ）アルキル、または－（ＣＯ）アルキレンヘテロシクリルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ４が、－（ＳＯ２）アルキル、－（ＳＯ２）ハロアルキル、－（ＳＯ２）アルキレンヘテロシクリル、または－（ＳＯ２）シクロアルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 前記アルキレンが、Ｃ１～５アルキレンであり、前記アルキルが、Ｃ１～５アルキルであり、前記シクロアルキルが、Ｃ３～６シクロアルキルであり、前記ヘテロアリールが、５～１４員のヘテロアリールであり、前記ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する、任意選択的に置換されている４～１０員のヘテロシクリルである、請求項８～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 前記ヘテロシクリルが、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１－オキシド、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、およびピペリジニルからなる群から選択される、請求項８～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ４が、－（ＣＯ）ＣＨ３、－（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－（ＳＯ２）ＣＨ３、－（ＳＯ２）ＣＨ２ＣＨ３、－（ＳＯ２）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３および

    からなる群から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ５が、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ５が、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ５が、ヘテロアリールである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒ５が、５～１４員のヘテロアリールである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒ５が、フェニル、３－クロロフェニル、３－クロロ－４－フルオロフェニル、３－トリフルオロメチルフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、および２，６－ジフルオロフェニルからなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ５が、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、２－ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ５が、

    からなる群から選択され、Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アシル、スルホニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ｍが０、１または２である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ５が、

    である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒｂが、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＦ２Ｈ、およびシクロプロピルからなる群から選択される、請求項２１または２２に記載の化合物。
  24. 前記化合物が、式：

    またはその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
    Ｕが、ＮＲｄ、Ｏ、またはＳであり、
    Ｒａが、Ｈであり、
    Ｒｂが、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）、ＳＯ２Ｒｅ、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
    Ｒｃが、Ｆ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）（Ｒｅ’）であり、かつ／あるいは２つのＲｃ基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、架橋もしくは縮合されたＣ３～７シクロアルキル、架橋もしくは縮合された４～７員のヘテロシクリル、または５もしくは６員のヘテロアリールを形成し、それらの各々が任意選択的に置換されており、
    Ｒｄが、Ｈ、アルキル、アシル、スルホニル、またはシクロアルキルであり、
    ＲｅおよびＲｅ’がそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルであり、
    ｍが、０、１、または２であり、
    ｐが、０、１、２、または３であり、
    ｑが、０、１、または２であり、
    ｒが、１、２、３、または４である、請求項１または７に記載の化合物。
  25. ２つのＲｃ基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合もしくは架橋されたＣ５～７シクロアルキル、縮合もしくは架橋された５もしくは６員のヘテロシクリル、または５もしくは６員のヘテロアリールを形成する、請求項２４に記載の化合物。
  26. ｐが、１である、請求項２４または２５に記載の化合物。
  27. ｑが、０または１である、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. ｑが、０である、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 前記化合物が、以下の式：

    を有し、
    式中、Ｖが、ＯまたはＮＲｄである、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｕが、Ｏである、請求項２４～２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 各Ｒｂが独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、またはニトリルである、請求項２４～３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. ｍが、０または１である、請求項２４～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. ｒが、１または２である、請求項２４～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 前記化合物が、
































    またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  35. 式（Ｉｋ）；

    またはその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
    Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、
    Ｒ４が、－（ＳＯ２）アルキル、－（ＳＯ２）ハロアルキル、または－（ＳＯ２）シクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されている、請求項１、２または７に記載の化合物。
  36. Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、またはハロアルコキシである、請求項３５に記載の化合物。
  37. Ｒ４が、任意選択的に置換されている－（ＳＯ２）アルキルまたは－（ＳＯ２）シクロアルキルである、請求項３５に記載の化合物。
  38. 式（Ｉｋ－１）；

    またはその薬学的に許容可能な塩を有し、式中、
    Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、－ＣＮ、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり、
    Ｒ４が、－（ＳＯ２）アルキル、－（ＳＯ２）ハロアルキル、または－（ＳＯ２）シクロアルキルであり、それらの各々が任意選択的に置換されている、請求項３５に記載の化合物。
  39. Ｒｂが、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、またはハロアルコキシである、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ｒ４が、任意選択的に置換されている－（ＳＯ２）アルキルまたは－（ＳＯ２）シクロアルキルである、請求項３８に記載の化合物。
  41. Ｒ４が、－（ＳＯ２）アルキルである、請求項３８に記載の化合物。
  42. 式（ａ）

    もしくはその薬学的に許容可能な塩、
    （ｂ）

    もしくはその薬学的に許容可能な塩、
    （ｃ）

    もしくはその薬学的に許容可能な塩、
    （ｄ）

    もしくはその薬学的に許容可能な塩、
    （ｅ）

    もしくはその薬学的に許容可能な塩、
    （ｆ）

    もしくはその薬学的に許容可能な塩、
    （ｇ）

    もしくはその薬学的に許容可能な塩、
    （ｈ）

    もしくはその薬学的に許容可能な塩、
    （ｉ）

    もしくはその薬学的に許容可能な塩、または
    （ｊ）

    もしくはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１、７、３５、または３８に記載の化合物。
  43. 式：

    もしくはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１、７、３５、または３８に記載の化合物。
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