JP7784008B2 - ポリアミン誘導体の薬学的に許容される塩、その結晶形、及び製造方法 - Google Patents

ポリアミン誘導体の薬学的に許容される塩、その結晶形、及び製造方法

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Description

本発明は、化学医学の技術分野に関し、具体的には、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩、その結晶形、及び製造方法に関する。
全身性炎症反応症候群や、敗血症や自己免疫疾患などの自己免疫障害関連疾患は、身体自身の過剰な免疫反応によって引き起こされる２種類の疾患であり、効果的な治療薬はまだなく、標的を絞った予防と治療が臨床的に注目されている課題となっている。
敗血症は、感染因子によって媒介される全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ：ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を指し、世界中で毎年１，９００万人もの患者が発症している。抗生物質と救急医療技術は大きく進歩したが、敗血症は依然として感染患者の主な死因であり、理想的な治療薬はまだなかった。研究によると、敗血症の発症メカニズムは、細菌、ウイルス、真菌などの病原体から放出される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ：pathogen-associated molecular patter）が、宿主の自然免疫系のパターン認識受容体（ＰＲＲ：ｐａｔｈｏｇｅｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｔｅｒｎ）によって認識され、炎症反応細胞の活性化を媒介することで、全身的に過剰な炎症反応が引き起こすことである。疫学調査によると、敗血症を引き起こすＰＡＭＰ分子には、主に細菌リポ多糖（ＬＰＳ：ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、細菌ゲノムＤＮＡ（ＣｐＧ ＤＮＡ）、ペプチドグリカン（ＰＧＮ：ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ）、タイコ酸（ＬＴＡ：ｌｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃ ａｃｉｄ）、ウイルスＲＮＡやザイモサンが含まれる。
特許文献ＣＮ１０５３４８１３７Ｂは、ポリアミン誘導体の薬学的に許容される塩、その製造方法、及び敗血症の治療におけるその使用を開示している。前記ポリアミン誘導体の薬学的に許容される塩は、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンの酸／アルカリ比が３の塩酸塩である。
しかしながら、実際の生産において、従来技術に開示されているビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンの酸／アルカリ比が３の塩酸塩の場合、生産や製造の過程で器壁付着が深刻であり、製品の排出が困難になり、操作性が低下し、実際の生産に役立たないという欠点が存在する。
したがって、工業的生産に適した安定なビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンの薬学的に許容される塩を開発することが重要である。
従来技術の欠点を解決するために、本発明は、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩、その結晶形、及び製造方法を提供する。
本発明の第１態様は、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩を提供する。
さらに、前記ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩は、下記の構造を有する。
ｘは、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミン１モルあたりが結合するリン酸のモル数を表し、さらに、前記ｘは、１～３（例えば、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０）、好ましくは、１．５～２．５、より好ましくは、１．９～２．１、最も好ましくは、２．０である。
好ましくは、前記リン酸塩は、以下の通りである。
さらに、前記リン酸塩は、結晶、非結晶の形式、又は結晶と非結晶を混合した形態である。
本発明の第２態様は、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンをリン酸と混合するステップを含む、第１態様に記載のビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の製造方法を提供する。
さらに、前記製造方法は、
ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンをリン酸と混合して反応させることであり、
さらに、前記反応溶媒は、酢酸エチル、塩化メチレン、メタノール、水、クロロホルム、エタノール、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロイピルアミ、及びイソプロパノールから選択される１種又は複数種であり、好ましくは、前記反応溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトン、及び塩化メチレンから選択される１種又は複数種であり、より好ましくは、前記反応溶媒は、メタノール又はエタノールである。
さらに、前記反応の温度は、０～３０℃（例えば、０℃、５℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃）、好ましくは、０～１５℃である。
さらに、前記反応の時間は、２～６ｈ（例えば、２ｈ、３ｈ、４ｈ、５ｈ、６ｈ）、好ましくは、３～５ｈ、より好ましくは、４ｈである。
さらに、前記反応中に種結晶を加える。
さらに、前記ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンとリン酸との当量比は、１：１～２．５（例えば、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５）、好ましくは、１：１～２、より好ましくは、１：１．８～２であり、前記当量比は、モル量の比である。
さらに、前記ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の製造方法は、生成物を分離するステップをさらに含む。
さらに、前記分離は、濾過又は遠心分離のステップを含む。
さらに、前記濾過操作とは、濾過して反応させ、反応系を得て、濾過ケーキを得て、任意に濾過ケーキを洗浄することを意味する。
さらに、洗浄に使用される溶媒は、メタノール、酢酸エチル、エタノール、及びイソプロパノールから選択される１種であり、好ましくは、前記洗浄溶媒は、メタノール又は酢酸エチルである。
さらに、前記ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の製造方法は、乾燥ステップをさらに含む。
さらに、前記乾燥ステップとは、分離により得られた物質を常圧乾燥又は減圧乾燥させることを意味する。
さらに、乾燥温度は、０～３５℃（例えば、０℃、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃）、好ましくは、２５～３５℃である。
ここで、前記ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンは、任意の複数の異なる方法によって、グラムやキログラムのスケールで製造されてもよく、例えば、特許文献ＣＮ２０１５１０７２９３１８．８に記載の製造方法が挙げられるが、それは引用により本明細書に組み込まれている。
さらに、前記ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の製造方法は、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩を純化（精製）するステップをさらに含む。
さらに、前記純化（精製）ステップは、再結晶及び／又は洗浄を含む。
さらに、前記再結晶の溶媒は、メタノール、エタノール、及び水から選択される１種又は２種の組み合わせ、特に、メタノール－水、エタノール－水、水－メタノール、水－エタノールである。
さらに、前記洗浄の溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、及びイソプロパノールから選択される１種、好ましくは、前記結晶を洗浄する溶媒は、メタノール又は酢酸エチルである。
さらに、前記純化（精製）ステップは、種結晶を加えることを含む。
本発明の第３態様は、第１態様に記載のビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の非結晶形の製造方法を提供する。
さらに、前記製造方法は、気液拡散法、ポリマー誘導法、緩慢蒸発法、及び徐冷法から選択される１種又は複数種の組み合わせ、好ましくは、気液拡散法、ポリマー誘導法、及び緩慢蒸発法から選択される１種又は複数種の組み合わせである。
さらに、前記気液拡散法は、目的の生成物を、開放容器に入れて、良溶媒で溶解し、その後、貧溶媒を容れた密閉容器に開放容器を入れてから静置し（室温）、最後に収集して固体を得ることを含む。
さらに、前記ポリマー誘導法は、目的の生成物を、溶媒で溶解し、ピンフィルムで濾過し、濾液にポリマーを加え、室温で蒸発させて固体を得ることを含む。
さらに、前記緩慢蒸発法は、目的の生成物を、溶媒で溶解してから乾燥させて固体を得ることを含む。
さらに、前記徐冷法は、目的の生成物を溶媒で溶解し、４０℃～６０℃で加熱し、１～４ｈ撹拌して平衡化し、溶液が清澄となると濾過し、濾液を４０℃～６０℃から０℃～１０℃に徐冷し、－１０～３０℃（例えば、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃）で保温しながら３～８日間放置した後にも清澄に維持したままであり、最後に、それを４０～６０℃（例えば、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃）で蒸発させることを含む。
本発明の一実施形態では、前記ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の非結晶形の製造方法は、緩慢蒸発法であり、具体的には、４ｍＬガラス瓶にビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩１０～２０ｍｇを秤量し、体積比が２：１のＤＭＳＯと水との混合溶液に加えて溶解する。ピンフィルム（孔径０．２２μｍ）で濾過し、濾液をＰａｒａｆｉｌｍ（商標）で密閉し、５つのピンホールをあけて、所定の温度で緩慢に蒸発させる。最終的に得られた固体についてＸＲＰＤ特徴評価を行う。実験の結果、室温で緩慢蒸発法によりアモルファスビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩が得られる。
本発明の第４態様は、第１態様に記載のビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の結晶形Ａを提供する。
さらに、前記結晶形ＡのＸＲＰＤパターンにおいて、２θの値が６．４°±０．２°、９．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１９．５°±０．２°、２２．９°±０．２°、２６．１°±０．２°の位置のうちの少なくとも３つ（又はすべて）に特徴的なピーク（主な特徴的な回折ピーク）が存在する。
さらに、前記結晶形ＡのＸＲＰＤパターンにおいて、２θの値が６．４°±０．２°、９．７°±０．２°、１１．８０°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．８°±０．２°、１６．２°±０．２°、１９．５°±０．２°、２２．９°±０．２°、２６．１°±０．２°の位置のうちの少なくとも３つ（又はすべて）に特徴的なピーク（主な特徴的な回折ピーク）が存在する。
さらに、前記結晶形ＡのＸＲＰＤパターンにおいて、２θの値が１１．８０°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．３°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．８°±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．７°±０．２°の位置のうちの少なくとも３つ（少なくとも４つ又はすべて）に特徴的なピーク（副次的な特徴的な回折ピーク）が存在する。
さらに、前記結晶形Ａは、実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する。
さらに、前記結晶形ＡのＤＳＣパターンにおいて、１７５～１９５℃（例えば、１７５℃、１８０℃、１８５℃、１９０℃、１９５℃程度）に吸熱ピークが存在する。
さらに、前記結晶形Ａは、実質的に図２に示すようなＤＳＣパターンを有する。
さらに、前記結晶形Ａは、２２℃から１５０℃に加熱されたときに、重量損失が約３％（例えば、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％）である。
さらに、前記結晶形Ａは、実質的に図２に示すようなＴＧＡパターンを有する。
本発明の第５態様は、第４態様に記載の結晶形Ａの製造方法を提供する。
さらに、前記製造方法は、貧溶媒結晶法、及び貧－貧溶媒結晶法である。
さらに、前記貧溶媒結晶法は、目的の生成物を良溶媒で溶解した後、系に貧溶媒を加えることを含み、貧溶媒は、結晶化すべき物質を溶解しないか、又は僅かに溶解するため、結晶化物質の溶解度を低下させ、混合溶液から結晶化物質を析出させる。
さらに、前記貧－貧溶媒結晶法は、目的の生成物を良溶媒で溶解した溶液を１種又は複数種の貧溶媒に加え、前記溶液中に生成物が僅かに溶解する状態であるため、溶液を過飽和状態にして結晶を析出させることを含む、方法である。
本発明の一実施形態では、前記ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩結晶形Ａの貧溶媒結晶法は、具体的には、
本発明の第２態様で得られた反応生成物を良溶媒と混合するステップ（１）と、
ステップ（１）で得られた混合溶液に貧溶媒を滴下するステップ（２）と、
ステップ（２）で得られた溶液を降温して分離し、ウェット品を得るステップ（３）と、
ステップ（３）で得られたウェット品を乾燥させ、リン酸塩結晶Ａのドライ品を得るステップ（４）と、を含む。
さらに、ステップ（１）に記載の良溶媒は、水、メタノールと水との混合液、又はエタノールと水との混合液から選択され、好ましくは、ステップ（１）に記載の良溶媒は、メタノールと水との混合液である。
さらに、ステップ（１）に記載の貧溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又はトルエンから選択される１種又は複数種である。
さらに、ステップ（３）に記載の降温処理とは、温度を０～１５℃（例えば、０℃、５℃、１０℃、１５℃）に下げることを意味し、好ましくは、ステップ（３）に記載の降温処理とは、温度を５℃に下げることを意味する。
さらに、ステップ（３）に記載の降温処理の時間は、３～１６ｈ（例えば、３ｈ、４ｈ、５ｈ、６ｈ、７ｈ、８ｈ、９ｈ、１０ｈ、１１ｈ、１２ｈ、１３ｈ、１４ｈ、１５ｈ、１６ｈ）、好ましくは、８～１４ｈ（例えば、８ｈ、９ｈ、１０ｈ、１１ｈ、１２ｈ、１３ｈ、１４ｈ）、さらに好ましくは、１２ｈである。
さらに、ステップ（３）に記載の分離方式は、遠心分離、濾過及び／又は吸引濾過を含む。好ましくは、前記遠心分離とは、反応後の混合溶液を遠心分離して、固体を得ることを意味する。
さらに、ステップ（４）に記載の乾燥処理では、乾燥温度は、２５～３５℃（例えば、２５℃、３０℃、３５℃）、好ましくは、３０℃である。
本発明の第６態様は、抗ＰＡＭＰ薬の製造におけるビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩及びその結晶形Ａの使用を提供する。
さらに、前記ＰＡＭＰは、細菌リポ多糖（ＬＰＳ：ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、細菌ゲノムＤＮＡ（ＣｐＧ ＤＮＡ）、ペプチドグリカン（ＰＧＮ：ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ）、タイコ酸（ＬＴＡ：ｌｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃ ａｃｉｄ）、ウイルスＲＮＡ、及びザイモサンから選択される１種又は複数種である。
本発明の第７態様は、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）を予防及び／又は治療する薬物の製造におけるビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩及びその結晶形Ａの使用を提供する。
さらに、前記全身性炎症反応症候群は、敗血症である。
本発明の第８態様は、自己免疫疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造におけるビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩及びその結晶形Ａの使用を提供する。
さらに、前記自己免疫疾患は、臓器特異的自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、全身性血管炎、強皮症、天疱瘡、皮膚筋炎、混合性結合組織病、自己免疫性溶血性貧血、甲状腺自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎から選択される１種又は複数種である。
本願に記載のビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩は、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンの遊離アルアリ及び他の塩と比較して、優れた安定性、及び高い動的溶解度を有し、工業的生産に有利である。ここで、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミン二リン酸塩は、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミン三リン酸塩と比較して、安定性がより高く、薬物としての安全性により有利である。ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の製造においては、本願に記載のリン酸の当量比を利用すると、塩が反応系から析出させやすく、単純な濾過操作により塩が系から分離可能であり、このため、工業的な量産に有利である。
リン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンを示す。 リン酸塩結晶形ＡのＴＧＡ／ＤＳＣパターンを示す。
本発明に使用される略語の一部について以下で説明する。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
本発明では、「結晶形」という用語は、粉末Ｘ線回折パターンの特徴評価によって確認される。当業者であれば、ここで議論される物理的及び化学的特性は特徴評価することができ、その実験誤差は、機器の条件、サンプルの調製やサンプルの純度などに依存することを理解する。特に、Ｘ線回折パターンが、通常、機器の条件によってしばしば変化することが当業者によく知られている。特に、粉末Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化する可能性があるため、ピーク強度の順番を唯一の要因又は決定的な要因として使用することはできない。実際、ＸＲＰＤパターンの回折ピークの相対強度は結晶の優先配向に関連している。本明細書に示されているピーク強度は、例示的なものであり、絶対的な比較には使用されない。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮する必要があり、通常、±０．２°の誤差が許容される。また、サンプルの厚さなどの実験的要因の影響により、ピーク角度に全体的なずれが生じるが、通常、ある程度のずれは許容される。したがって、当業者であれば、本発明における結晶形の粉末Ｘ線回折パターンは、本明細書で参照される実施例における粉末Ｘ線回折パターンと完全に一致する必要はなく、本明細書に記載される「ＸＲＰＤパターンは同じである」は、全く同じということを意味するものではなく、同じピーク位置が±０．２°の誤差が許容され、ピーク強度には一定の変動が許容される。これらのパターンにおける特徴的なピークと同じ又は類似のパターンを有する任意の結晶形は、本発明の範囲内に含まれる。当業者は、本発明に列挙されるパターンを未知の結晶形のパターンと比較して、２組のパターンが同じ結晶形を反映するか異なる結晶形を反映するかを確認することができる。いくつかの実施形態では、本発明の結晶形Ａは、純粋で単一であり、それと混合する他の結晶形とほとんどいない。本発明では、「実質的に含まない」とは、新たな結晶形を指す場合、当該結晶形が他の結晶形を２０％（重量）未満、特に１０％（重量）さらに５％（重量）未満、さらに１％（重量）未満含有することを指す。
なお、本発明で言及される数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭義に理解されるべきではない。当業者であれば、本発明の精神及び原則から逸脱することなく、具体的な技術的環境に応じて、具体的な値が変動する可能性があることを理解できる。本発明では、当業者が予見できるこのような変動範囲を「約」という用語で表現する場合が多い。本発明では、数値の前に「約」という用語を使用して当該数値を指す場合、その値の±１０％の範囲内、好ましくは±５％の範囲内、より好ましくは±２％の範囲内、より好ましくは、±１％の範囲内の任意の値を意味する。例えば、「約１０」は、９～１１、好ましくは９．５～１０．５、より好ましくは９．８～１０．２、より好ましくは９．９～１０．１を意味すると解釈されるべきである。
なお、サンプルの粉末Ｘ線回折パターンでは、結晶性化合物から得られる回折パターンは、特定の結晶形に特徴的なことが多く、バンドの相対強度（特に低角度で）は、結晶化条件、粒径、混合物の相対含有量、及びその他のテスト条件の違いから生じる支配的な配向効果により変化する可能性がある。したがって、回折ピークの相対強度は、対象結晶に対して特徴的なものではなく、既知の結晶形と同じであるかどうかを判断する際には、相対強度よりもピークの位置に注意を払う必要がある。
本発明では、「実質的に図……に示されるような」という用語は、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣパターン又はＴＧＡパターンの少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも９９％のピークがそのパターンに示されることを意味する。
本発明では、「室温」という用語は、物品の温度が空間（例えば、前記物品が置かれている換気フードの位置）の温度に近い、又はそれと同じであることを意味する。通常、室温は、約２０℃～約３０℃、約２２℃～２７℃、又は約２５℃である。
貧溶媒結晶化法（貧溶媒添加、沈殿晶析、塩析や強制結晶化とも呼ばれる）は、通常、目的の生成物を良溶媒で溶解した溶液に、１種又は複数種の貧溶媒を加え、生成物が前記溶解にわずかに溶解した状態であるため、溶液を過飽和状態にして結晶を析出させる方法である。貧－貧溶媒結晶化は、通常、目的の生成物を良溶媒で溶解した溶液に、１種又は複数種の貧溶媒を加え、生成物が前記溶解にわずかに溶解した状態であるため、溶液を過飽和状態にして結晶を析出させる方法である。
目的の生成物に対する貧溶媒の溶解能力は、良溶媒の能力より劣り、例えば、その差は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％を超える。したがって、系内の貧溶媒は、相対的なものである。良溶媒及び貧溶媒は、極性溶媒又は非極性溶媒であってもよく、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、水、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、アルカン系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒から選択される１種又は複数種である。それらのうち、アルコール系溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１，３－プロパンジオール、１，２－プロパンジオール、クロロブタノール、又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。エーテル系溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサン、又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ケトン系溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、又は４－メチル－２－ペンタノン、又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。エステル系溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチルもしくは酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。アルカン系溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ペンタン、ｎ－ヘプタン、又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。芳香族炭化水素系溶媒は、ベンゼン、トルエン、又はそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。ニトリル系溶媒は、アセトニトリル及びマロノニトリルを含むが、これらに限定されない。
貧溶媒結晶化、貧－貧溶媒結晶化は、バッチ式、半バッチ式又は連続式結晶化操作であってもよい。貧溶媒を溶液に加えるか（貧溶媒結晶化）、生成物の溶液を貧溶媒に加える（貧－貧貧溶媒結晶化）ことは、一定の速度で滴下するか、最初はゆっくりと滴下し、その後、徐々に速度を上げてもよい。
本明細書で引用される様々な刊行物、特許、及び公開された特許明細書の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の技術的解決手段は、本発明の実施例を参照して以下に明確かつ完全に説明されるが、明らかに、説明される実施例は、本発明の実施例のすべてではなく、その一部にすぎない。本発明の実施例に基づいて、創造的な努力をすることなく、当業者によって得られる他のすべての実施例は、本発明の保護の範囲内に含まれるものとする。
実施例の実験に使用された機器の情報と方法は次のとおりである。
１．粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
２．熱重量分析（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
リン酸塩の熱重量データは、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズの熱重量装置（ＴＧＡ）を使用して収集された。数ミリグラムのサンプルをＴｚｅｒｏアルミニウムパンに入れ、Ｎ２保護下で室温から目標温度まで加熱し、Ｎ２流速を２５ｍＬ／ｍｉｎ、加熱速度を１０℃／ｍｉｎとする。サンプルの熱データは、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙシリーズの示差走査熱量装置（ＤＳＣ）を使用して収集された。結晶サンプルの場合は、数ミリグラムのサンプルをＴｚｅｒｏアルミニウムパンに秤量し、Ｔｚｅｒｏシーリングの蓋で密閉し、Ｎ２保護下で加熱し、Ｎ２流速を５０ｍＬ／ｍｉｎ、加熱速度を１０℃／ｍｉｎにする。アモルファスサンプルの場合は、テスト用に変調モードを設定する。Ｔｚｅｒｏアルミニウムパンに約１０ｍｇを秤量し、Ｔｚｅｒｏシーリングの蓋で密閉し、Ｎ２保護下で加熱し、Ｎ２流速を５０ｍＬ／ｍｉｎとし、温度振幅を±１℃に変調し、変調周期を４０秒、加熱速度を１℃／ｍｉｎ、テスト温度範囲を２５℃～２００℃とする。
３．高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
ＨＰＬＣを使用してサンプルの安定性を確認し、具体的には、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０モデルの高速液体クロマトグラフ（ＤＡＤ検出器を搭載）を使用してサンプルの純度及び溶解度のデータを収集し、テスト方法を表１に示す。
４．リン酸塩イオンの含有量
ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩について、ＤＩＯＮＥＸ ＩＣＳ－６０００＋ＤＰイオンクロマトグラフィーシステムを用いてサンプルのリン酸塩イオンの含有量のデータを収集し、テスト方法を表２に示す。
５．生体溶媒の製造
生体溶媒を製造する具体的な操作を表３に示す。
６．吸湿性の測定
吸湿性の測定は、中国薬局方２０１５年版の薬物吸湿性試験の指導原則を参照し、具体的な試験方法は次のとおりである。
１．乾燥した栓付きガラス秤量瓶（外径５０ｍｍ、高さ１５ｍｍ）を用意し、試験前日に２５℃±１℃の適切な恒温乾燥機（塩化アンモニウム又は硫酸アンモニウムの飽和溶液を下部に入れる）又は人工気候ボックス（温度２５℃±１℃、相対湿度８０％±２％に設定）に入れて、重量（ｍ１）を正確に秤量する。
２．被験品を適量取り、上記秤量瓶に平らに置き、被験品の厚さを通常約１ｍｍとし、重量（ｍ２）を正確に秤量する。
３．秤量瓶を開けて、瓶の蓋とともに上記の恒温恒湿条件下で２４時間放置する。
４．秤量瓶の蓋を閉め、重量（ｍ３）を正確に秤量する。
重量増加率＝（ｍ３－ｍ２）／（ｍ２－ｍ１）×１００％
５．吸湿性の特性の説明と吸湿性による重量増加の定義
潮解：十分な水分を吸収して液体を形成する。
非常に吸湿性：吸湿による重量増加は１５％以上である。
吸湿性あり：吸湿による重量増加は、１５％未満かつ２％以上である。
わずかに吸湿性：吸湿による重量増加は、２％未満かつ０．２％以上である。
吸湿性がない、又はほとんどない：吸湿による重量増加は０．２％未満である。
実施例１
塩型の選別
ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンの遊離アルアリ（以下、遊離アルアリと略称）のエタノール溶液を室温で調製し、酸／アルカリモル投入比が１：１の酸溶液をＨＰＬＣバイアルに入れて、遊離アルアリのエタノール溶液を加えて室温で磁気撹拌した。室温で２～４日間磁気撹拌すると、少量の系では濁った固体が得られ、系の一部で器壁付着やコロイド化が認められたが、残りの系は清澄なままであった。後の処理ステップでは、１）濁った系を遠心分離して、固体を分離した。２）器壁付着／コロイド化が発生した系について、見かけの状態の改善／固体の取得のために、２５℃～５０℃の循環昇温・降温処理（昇温・降温手順は表５参照）を行った。３）清澄又は僅かに濁った系について、５℃で約５時間磁気撹拌した後、－２０℃で一晩静置し、後の特徴評価に十分な量の固体を収集しようとした。固体の量が少ない場合、室温で緩慢に蒸発させ、系が清澄なままである場合、貧溶媒（ｎ－ｈｅｐｔａｎｅ）を加えるか又は室温で緩慢に蒸発させた。以上で得た固体を遠心分離により分離した。前記試験結果を表４に示す。
α：酸／アルカリモル投入比は１：１である。
β：酸／アルカリモル投入比は３：１である。
＊：固体の量が少ないか又は系が清澄であるため、低温５℃／－２０℃で処理してから、室温（１８～２２℃）で緩慢に蒸発させる。
＃：固体の量が少ないか又は系が清澄であるため、低温５℃／－２０℃で処理してから、貧溶媒を加える。
†：系はコロイド状である。２５～５０℃で循環昇温・降温処理の間にも状態に改善が認められた。
＆：反応により少量の固体が得られたが、３０℃で１７ｈ真空乾燥させると、コロイドになる。
※：反応により得た固体は、室温で密閉させて１週間放置すると、コロイドになる。
安定性のテスト
さまざまな塩の固体状態の安定性を評価するために、サンプル約１５ｍｇをＨＰＬＣバイアルに秤量し、開けたままで２５℃／６０％ＲＨの条件で放置し、初期サンプル、及び５日間、２週間貯蔵したサンプルについて、化学純度テスト（ＨＰＬＣ）及び吸湿性テストを行った。安定性データを表６に示す。その結果から明らかに、酸／アルカリ投入比１で製造されたリン酸塩は、所定の条件で５日間、２週間放置した後、性状や純度に明らかな変化が認められず、一方、酸／アルカリ投入比１で製造された塩酸塩、硫酸塩、及びシュウ酸塩、並びに酸／アルカリ投入比３で製造されたリン酸塩は、４日目に粉末状の固体が液体に変わり、かつ、純度もある程度低下した。酸／アルカリ投入比１で製造されたリン酸塩は、吸湿性が１．２９％であり、僅かに吸湿性である。他のサンプルは、吸湿性がすべて１５％を超え、非常に吸湿性である。上記の実験データから、５種類の塩型のうち、酸／アルカリ投入比１で製造されたリン酸塩のみは比較的安定化していたことが判明した。酸／アルカリ投入比１又は３で製造されたリン酸塩固体からサンプルを採取して酸／アルカリ比を測定し、リン酸塩イオンの含有量のテスト方法を表２に示す。テストの結果から明らかに、酸／アルカリ投入比１で製造されたリン酸塩は、酸／アルカリ比が１．９であり、酸／アルカリ投入比３で製造されたリン酸塩は、酸／アルカリ比が３．０である。
ＨＰＬＣによってサンプルの安定性を測定し、具体的には、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０モデルの高速液体クロマトグラフ（ＤＡＤ検出器を搭載）によってサンプルの純度及び溶解度データを収集し、テスト方法を表１に示す。吸湿性の測定は、中国薬局方に記載の方法に従ってサンプルの吸湿性を測定し、具体的な測定方法としては、明細書の「６．吸湿性の測定」を参照する。
動的溶解度
水、及び３種類の生体溶媒（模擬胃液ＳＧＦ、絶食時模擬腸液ＦａＳＳＩＦ、摂食時模擬腸液ＦｅＳＳＩＦ）でのリン酸塩の動的溶解度を３７℃の条件下でテストした。溶解度をテストする具体的な方法は以下の通りである。サンプル３０ｍｇを４部秤量し、それぞれ水及び３種類の生体溶媒を３ｍＬずつ加え、３７℃で保温して振とうさせた（１００ｒｐｍ）。１／４／２４時間に、懸濁液（又は清澄溶液）１．０ｍＬをそれぞれ取り、懸濁液を３ｍｉｎ遠心分離し、上清／清澄液を濾過してから、溶解度テスト（ＨＰＬＣ）及びｐＨ測定（ｐＨ計）に用いた。生体溶媒を製造する具体的な操作を表３に示す。
リン酸塩は、水／ＳＧＦ／ＦａＳＳＩＦ／ＦｅＳＳＩＦでの溶解度が９ｍｇ／ｍＬを超える。ＨＰＬＣによってサンプルの溶解性を測定し、具体的には、Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０モデルの高速液体クロマトグラフ（ＤＡＤ検出器を搭載）によってサンプルの純度及び溶解度データを収集し、テスト方法を上記の表１に示す。ｐＨ値は２４時間内で変化していなかった。水及び模擬生物体内の環境のいずれでも、リン酸塩は、溶解度が高い。
結論：ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩と比較して、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンの遊離アルアリは、安定性が低く、室温で７日間放置すると、純度が９７．５６％から７３．７３％に低下し、したがって、－２０℃で保存する必要がある点は相違する。ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミン塩酸塩は、極めて吸湿性であり、室温ではコロイド状となり、非真空乾燥では、固体性状が良好なサンプルが得られた。酸／アルカリ投入比１で製造された硫酸塩は、室温では固体となるが、形成された塩は、室温では安定性が起こり、非常に吸湿性である。Ｌ－酒石酸塩は、室温では固体となり得るが、得られた固体は、室温で密閉して１週間放置すると、コロイドとなる。シュウ酸塩、及び酸／アルカリ投入比３で製造されたリン酸塩は、非常に吸湿性であり、安定性が劣る。非常に吸湿性であるため、程度が異なるが、製造時に器壁付着が発生し、これは、工業的生産に不利となる。
酸／アルカリ投入比１で製造されたリン酸塩は、形成中に懸濁状態がよく、系から析出して分離しやすく、しかも、製造されたリン酸塩の安定性が優れており、２週間放置しても、その性状や純度に明らかな変化が認められず、吸湿性が低く、特に工業的な量産に有利である。
塩の製造
実施例２
１００ｍｌ三口フラスコにビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンの遊離アルアリ（２ｇ）を室温で加えた。次に、塩化メチレン（２０ｇ）を加えて、撹拌し、溶解して清澄化させ、遊離アルアリの塩化メチレン溶液を得て、０～５℃に冷却した。
遠心分離管にリン酸（６９５ｍｇ、８５％）を加えて、次に、酢酸エチル１０ｇを加えて、リン酸の酢酸エチル溶液を得て、均一に振とうさせて、使用に備えた。
遊離アルアリの塩化メチレン溶液にリン酸の酢酸エチル溶液をゆっくりと滴下した。０～５℃で４ｈ撹拌して反応させると、白色固体が徐々に析出して、系が濁り、球状化し始めた。撹拌中に、白色懸濁液が形成された。濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ウェット品を得た。固体を３０℃のオーブンに入れて、１６ｈベークし、白色固体２．１ｇを得た。固体サンプルを採取して、純度、含有量、及び酸／アルカリ比を測定し、試験結果を表７に示す。
実施例３
１００ｍｌ三口フラスコにビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンの遊離アルアリ（１ｇ）を室温で加えた。次に、メタノール（１０ｇ）を加えて、撹拌し、溶解して清澄化させ、遊離アルアリのメタノール溶液を得て、０～５℃に冷却した。
遠心分離管にリン酸（３４７．８ｍｇ、８５％）を加えて、次に、メタノール５ｇを加えて、リン酸のメタノール溶液を得て、均一に振とうさせて、使用に備えた。
遊離アルアリのメタノール溶液にリン酸のメタノール溶液をゆっくりと滴下した。０～５℃で４ｈ撹拌して反応させると、最初に系が清澄な状態であるが、０．５ｈから、徐々に濁り、続いて、大量の固体が析出された。濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ウェット品を得た。固体を３０℃のオーブンに入れて、１６ｈベークし、白色固体１．１ｇを得た。固体サンプルを採取して、純度、含有量、及び酸／アルカリ比を測定した。試験結果を表７に示す。
実施例４
１００ｍｌ三口フラスコにビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンの遊離アルアリ（５ｇ）を室温で加えた。次に、メタノール（５０ｇ）を加えて、撹拌し、溶解して清澄化させ、遊離アルアリのメタノール溶液を得て、０～５℃に冷却した。
５０ｍｌビーカーにリン酸（１．６５ｇ，８５％）を加えて、次に、メタノール２５ｇを加えて、リン酸のメタノール溶液を得て、均一に振とうさせて、使用に備えた。
遊離アルアリのメタノール溶液にリン酸のメタノール溶液をゆっくりと滴下した。０～５℃で４ｈ撹拌して反応させると、最初に系が清澄な状態であるが、０．５ｈから、徐々に濁り、続いて、大量の固体が析出された。濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、白色ウェット品を得た。固体を３０℃のオーブンに入れて、１６ｈベークし、白色固体５．５ｇを得た。固体サンプルを採取して、純度、含有量、及び酸／アルカリ比を測定した。試験結果を表７に示す。
実施例５
１００ｍｌ三口フラスコにビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンの遊離アルアリ（３．４ｇ）を室温で加えた。次に、メタノール（３４ｇ）を加えて、撹拌し、溶解して清澄化させ、遊離アルアリのメタノール溶液を得て、０～５℃に冷却した。
５０ｍｌビーカーにリン酸（１．１２ｇ、８５％）を加えて、次に、メタノール１７ｇを加えて、リン酸のメタノール溶液を得て、均一に振とうさせて、使用に備えた。
遊離アルアリのメタノール溶液にリン酸のメタノール溶液をゆっくりと滴下した。０～５℃で４ｈ撹拌して反応させると、最初に系が清澄な状態であるが、０．５ｈから、徐々に濁り、続いて、大量の固体が析出された。濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、白色ウェット品を得た。固体を３０℃オーブンに入れて、１６ｈベークし、白色固体５．５ｇを得た。固体サンプルを採取して、純度、含有量、及び酸／アルカリ比を測定した。試験結果を表７に示す。
実施例６
１００ｍｌ三口フラスコにビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンの遊離アルアリ（１．０ｇ）を室温で加えた。次に、メタノール（１０ｇ）を加えて、撹拌し、溶解して清澄化させ、遊離アルアリのメタノール溶液を得て、０～５℃に冷却した。
遠心分離管にリン酸（１８３ｍｇ，８５％）を加えて、次に、メタノール５ｇを加えて、リン酸のメタノール溶液を得て、均一に振とうさせて、使用に備えた。
遊離アルアリのメタノール溶液にリン酸のメタノール溶液をゆっくりと滴下した。０～５℃で４ｈ撹拌して反応させ、濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、白色ウェット品を得た。固体を３０℃オーブンに入れて、１６ｈベークし、白色固体０．８ｇを得た。固体サンプルを採取して、純度、含有量、及び酸／アルカリ比を測定した。試験結果を表７に示す。
研究者は、製造された酸／アルカリ比が約２のリン酸塩では、メタノール－水又は水－メタノール再結晶系にて再結晶したところ、その酸／アルカリ比がほぼ変化しておらず、再結晶プロセスに安定的であることを見出した。
比較例１
１００ｍｌ三口フラスコにビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンの遊離アルアリ（１．０ｇ）を室温で加えた。次に、メタノール（１０ｇ）を加えて、撹拌し、溶解して清澄化させ、遊離アルアリのメタノール溶液を得て、０～５℃に冷却した。
遠心分離管にリン酸（５５８．３ｍｇ、８５％）を加えて、次に、メタノール５ｇを加えて、リン酸のメタノール溶液を得て、均一に振とうさせて、使用に備えた。
遊離アルアリのメタノール溶液にリン酸のメタノール溶液をゆっくりと滴下した。０～５℃で４ｈ撹拌して反応させると、器壁付着が深刻になった。メタノールを乾固まで濃縮させて、器壁に付着した固体をスパチュラでこそげ落とし、酢酸エチルでスラリー化して濾過したところ、湿気を大きく吸収し、固体が急速に油状物となった。油状物を３０℃のオーブンに入れて、１６ｈベークし、固体を得て、サンプルを採取して、純度、含有量、及び酸／アルカリ比を測定した。前記酸／アルカリ比は、リン酸のモル量／ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンのモル量、すなわち、酸／アルカリモル比である。リン酸塩イオンの含有量のテスト方法を表２、試験結果を表７に示す。
研究者は、製造された酸／アルカリ比が３のリン酸塩では、メタノール－水又は水－メタノール再結晶系にて再結晶したところ、その酸／アルカリ比が１０％低下しており、すなわち、リン酸当量３．０５ｅｑで製造された／アルカリ比が３のリン酸塩が安定的ではないことを意味出した。
上記の表から明らかに、遊離アルアリ及びリン酸塩を形成するプロセスには、得られた生成物は、純度が高く、原料よりも純度が下がることはなかったが１％向上し、すなわち、遊離アルアリ、及びリン酸塩を形成するプロセスには、顕著な不純物除去効果が確認された。
リン酸の当量が１．０ｅｑ、１．８ｅｑ又は１．９ｅｑである場合、反応により製造されたビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩では、酸／アルカリ比は１．９～２．１であった。また、製造プロセスには、塩は反応系から析出しやすいため、単純な濾過操作では系から分離することができ、工業的な量産により有利である。一方、リン酸の当量が３．０５ｅｑである場合、反応により製造されたビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩では、酸／アルカリ比は３．０であり、反応プロセスには、器壁付着が深刻であり、リン酸の当量が１．９ｅｑである場合、反応系は良好で、固体が均一に生成された。リン酸の当量が３．０５ｅｑである場合、反応系中の混合物が明らかに均一ではなく、混合系は、底部が白く、中央部にフラスコの内壁にわずかにバター状の物質が付着しており、反応系全体では直接濾過方法によるリン酸塩を分離することができず、溶媒でスラリー化して濾過する必要があり、また、濾過により得られた固体は、室温では非常に吸湿性であり、急速に油状物となり、これは、生成物の工業的な量産に不利である。
結晶形の製造
実施例７
実施例４の方法を参照して、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩を製造した。製造されたビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩３．２７ｇを精製水１１．４ｇに加えて、反応容器にメタノール１３．３ｇを加え、反応容器内の温度を０～１０℃に調整した後、メタノール１９３．０ｇを反応容器にゆっくりと加えて、添加終了後、反応容器内の温度を０～１０℃に制御して、３～１６時間撹拌し、白色固体を得て、遠心分離方式により分離してウェット品を得て、２５℃で真空乾燥した後、ＸＲＰＤ特徴評価を行い、測定の結果、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩は、リン酸塩の結晶形Ａであり、ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは図１に示され、表８は、それに対応する粉末Ｘ－線回折パターンデータであり、回折角２θと相対強度（最も強いピークに対するパーセンテージとして表示）がリストされている。
リン酸塩の結晶形ＡについてＴＧＡ及びＤＳＣ特徴評価を行い、その結果を図２に示す。ＴＧＡ結果から、サンプルが２２℃から１５０℃に加熱されると、２．７１４％の重量が損失され、この部分の重量損失は、吸着水の脱着によるものであり、ＤＳＣ結果から、サンプルは７１．２８℃に吸熱ピークが存在し、これは、サンプルの吸着水の脱着によるピークであり、サンプルは１８５．６４℃に吸熱ピークが存在し、これは、サンプルの結晶形変換に対応するピークであり、ＤＳＣ加熱開始信号が機器信号であると推定される。
検出の結果、製造されたリン酸塩の結晶形Ａでは、酸／アルカリ比は２．０であり、吸湿性は、僅かに吸湿性であり、安定性が良好であり、２５℃／６０％ＲＨ、光照射、６０℃、及び８０℃の条件で２週間放置したところ、結晶形は変化していない。

Claims (13)

  1. 下記の構造を有する、ことを特徴とするビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩。
    （ここで、ｘは１．９～２．１である。）
  2. 前記ｘは、２．０であることを特徴とするビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩。
  3. 請求項１に記載のビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の製造方法であって、
    ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンをリン酸と混合して反応させ、固体を得ることを特徴とする製造方法。
  4. 前記反応の溶媒は、酢酸エチル、塩化メチレン、メタノール、水、クロロホルム、エタノール、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、イソプロイピルアミ、及びイソプロパノールから選択される１種又は複数種であることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
  5. 前記反応の温度は、０～３５℃である、ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
  6. ＸＲＰＤパターンにおいて、２θの値が６．４°±０．２°、９．７°±０．２°、１６．２°±０．２°、１９．５°±０．２°、２２．９°±０．２°、２６．１°±０．２°の位置のうちの少なくとも３つに特徴的なピークを有する、ことを特徴とする請求項１に記載のビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の結晶形Ａ。
  7. ＸＲＰＤパターンにおいて、２θの値が１１．８０°±０．２°、１３．０°±０．２°、１４．８°±０．２°、１５．３°±０．２°、１８．７°±０．２°、２０．８°±０．２°、２２．６°±０．２°、２３．７°±０．２°の位置のうちの少なくとも３つにも特徴的なピークを有する、ことを特徴とする請求項６に記載のビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の結晶形Ａ。
  8. 図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する、ことを特徴とする請求項６に記載のビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の結晶形Ａ。
  9. 図２に示すようなＤＳＣパターンを有する、ことを特徴とする請求項６に記載のビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の結晶形Ａ。
  10. 図２に示すようなＴＧＡパターンを有する、ことを特徴とする請求項６に記載のビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の結晶形Ａ。
  11. ビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩を良溶媒と混合した後、貧溶媒と混合し、析晶してリン酸塩結晶Ａを得る、ことを特徴とする請求項６に記載のビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の結晶形Ａの製造方法。
  12. 前記反応の温度は、０～３０℃であることを特徴とする請求項１１に記載のビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の結晶形Ａの製造方法。
  13. 前記良溶媒は、水、メタノールと水の混合液、又はエタノールと水の混合液であり、前記貧溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、又はトルエンから選択される１種又は複数種である、ことを特徴とする請求項１１に記載のビス（（Ｎ－３－アミノプロピル）－（Ｎ－（３，４－ジメトキシフェニルプロピオニル）））アミノプロピルアミンリン酸塩の結晶形Ａの製造方法。
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