JP7787501B2 - 脂質ペプチドの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、脂質ペプチドの製造方法に関する。
近年、脂質ペプチド化合物として、パルミチン酸などにグリシンやヒスチジンが結合した新規脂質ペプチドのヒドロゲル化剤としての利用が提案され、その供給方法が重要となっている。（特許文献１）。
他方、一般に、脂質ペプチドの製造方法として固相ペプチド合成による方法が示されているが、少量の合成にしか対応できず、大量製造は難しい。
他方、一般に、脂質ペプチドの製造方法として固相ペプチド合成による方法が示されているが、少量の合成にしか対応できず、大量製造は難しい。
一方、本発明者らは、これまでに、アミノ酸のアミノ基とエステル化合物とをアミド化させる際、塩基の存在下、非極性有機溶媒を含む溶媒中で反応させることにより、保護基を用いることなく直接脂質ペプチド化合物を得られることを報告している（特許文献２）。
特許文献２に記載の方法は、従来の製造方法に比べ、より煩雑な操作を必要とせず、且つ安価に大量生産が可能となる実用的な脂質ペプチド化合物を製造できる点で大変優れたものである。
しかしながら、脂質ペプチド化合物は、さらなる工業生産に適した高収率かつ高純度で製造できる方法の開発が求められている。
本発明は、斯かる事情を考慮してなされたものであって、その目的とするところは、従来の製造方法に比べ、より高収率かつ高純度で脂質ペプチド化合物を製造することができる方法を提供することである。
しかしながら、脂質ペプチド化合物は、さらなる工業生産に適した高収率かつ高純度で製造できる方法の開発が求められている。
本発明は、斯かる事情を考慮してなされたものであって、その目的とするところは、従来の製造方法に比べ、より高収率かつ高純度で脂質ペプチド化合物を製造することができる方法を提供することである。
本発明者らは、上記目的を達成するために反応終了後の中和前における非極性有機溶媒の除去方法と、原料に注目し、鋭意検討を重ねた。その結果、非極性有機溶媒の除去方法として、反応終了後の溶液に有機酸を加えて中和してから、水とアルコールを加えて分液し、非極性有機溶媒を除去する方法を採用し、さらに原料として安定なエチルエステルを採用することにより、仕込み量を低減させ、かつ均一系での反応を可能とし、より高収率かつ高純度で脂質ペプチド化合物を製造できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、第１観点として、式（１）
（式中、Ｒ１は直鎖構造、又は分岐鎖構造を有する炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基で置換されていてもよいアリール基を表す。）で表されるエステル化合物と、式（２）
（式中、Ｒ４は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）で表されるα－アミノ酸化合物と塩基とを、非極性有機溶媒を含む溶媒中で反応させる反応工程、
当該反応工程で得られた式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は先に定義されたものを表す。）で表される脂質ペプチドの塩が溶解した溶液に有機酸を加えて、中和してから、水とアルコールを加えて分液し、非極性有機溶媒を除去する抽出工程、及び
当該抽出工程後の溶液から式（３）で表される脂質ペプチド化合物を系外に取り出す分離工程を含む、式（３）で表される脂質ペプチド化合物又はその薬学的に使用可能な塩の製造方法に関する。
第２観点として、前記溶媒が、非極性有機溶媒及びアルコールを含むことを特徴とする、第１観点に記載の製造方法に関する。
第３観点として、前記式中、ｎが１乃至４の数を表し、かつＸがアミノ基、グアニジノ基又は－ＣＯＮＨ２基を表すか、又はｎが１を表し、かつＸがピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はイミダゾール基を表す、第１観点に記載の製造方法に関する。
第４観点として、前記式中、Ｒ１が、不飽和結合を０乃至２つ有し得る炭素原子数１１乃至２１の直鎖状脂肪族基を表す、第１観点に記載の製造方法に関する。
第５観点として、前記式中、Ｒ２が、水素原子、又は炭素原子数１の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す、第１観点に記載の製造方法に関する。
第６観点として、前記式中、Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基を表し、Ｒ４がアミノメチル基、アミノエチル基、３－アミノプロピル基、４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－カルバモイルブチル基、２－グアニジノエチル基、３－グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は３－インドールメチル基を表す、第１観点に記載の製造方法に関する。
第７観点として、前記式中、Ｒ２が水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｓｅｃ－ブチル基を表し、Ｒ４が４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－グアニジノプロピル基、イミダゾールメチル基又は３－インドールメチル基を表す、第６観点に記載の製造方法に関する。
第８観点として、前記有機酸が酢酸である、第１観点に記載の製造方法に関する。
第９観点として、前記塩基が、アルカリ金属、アルカリ金属無機酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、脂環式アミン、又はそれらのアルコール溶液、又はそれらのアルコール分散液から選ばれる少なくとも１種である、第１観点乃至第８観点のうち何れか一に記載の製造方法に関する。
第１０観点として、前記塩基が、金属ナトリウム、金属カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔ－ブトキシカリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン、又はそれらのアルコール溶液、又はそれらのアルコール分散液から選ばれる少なくとも１種である、第９観点に記載の製造方法。
第１１観点として、前記塩基が、ナトリウムメトキシド、又はそのメタノール溶液、又はそのメタノール分散液である、第１０観点に記載の製造方法に関する。
第１２観点として、前記非極性有機溶媒が、芳香族化合物、飽和脂肪族化合物、及び不飽和脂肪族化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、第１観点乃至第１１観点のうち何れか一に記載の製造方法に関する。
第１３観点として、前記非極性有機溶媒が、トルエン、キシレン、オルトジクロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、及び１－ヘキセンからなる群から選ばれる少なくとも１種である、第１２観点に記載の製造方法に関する。
第１４観点として、前記溶媒が、トルエンとメタノール又はエタノールを含む、第２観点に記載の製造方法。
第１５観点として、前記式（１）で表されるエステル化合物と前記式（２）で表されるα－アミノ酸化合物との反応が、６５℃乃至７５℃の反応温度で行われる、第１観点乃至第１４観点のうち何れか一に記載の製造方法。
第１６観点として、式（１）
（式中、Ｒ１は直鎖構造、又は分岐鎖構造を有する炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基で置換されていてもよいアリール基を表す。）で表されるエステル化合物と、式（２）
（式中、Ｒ４は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）で表されるα－アミノ酸化合物と塩基とを、非極性有機溶媒を含む溶媒中で反応させる反応工程、
当該反応工程で得られた式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は先に定義されたものを表す。）で表される脂質ペプチドの塩が溶解した溶液に有機酸を加えて、中和してから、水とアルコールを加えて分液し、非極性有機溶媒を除去する抽出工程、
当該抽出工程後の溶液のｐＨを、ハロゲン化水素を用いて調整するｐＨ調整工程、及び
当該ｐＨ調整工程後の溶液から式（３）で表される脂質ペプチド化合物を系外に取り出す分離工程を含む、式（３）で表される脂質ペプチド化合物の製造方法に関する。
第１７観点として、
式（４）
（式中、Ｘは、ハロゲン原子、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１基を表し、Ｒ１は炭素原子数９乃至２３の直鎖構造、又は分岐鎖構造を有する脂肪族基を表す。）で表される化合物と、式（５）
（式中、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表し、Ｒ３は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基で置換されていてもよいアリール基を表す。）で表される化合物とを反応させ、式（１）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は先に定義されたものを表す。）で表されるエステル化合物を得る生成工程、
当該生成工程で得られた式（１）で表されるエステル化合物と式（２）
（式中、Ｒ４は、水素原子、炭素原子数１乃至３の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至７のアルキル基、フェニルメチル基、フェニルエチル基、－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表し、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。）で表されるα－アミノ酸化合物と塩基とを、非極性有機溶媒を含む溶媒中で反応させる反応工程、
当該反応工程で得られた式（３）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は先に定義されたものを表す。）で表される脂質ペプチドの塩が溶解した溶液に有機酸を加えて、中和してから、水とアルコールを加えて分液し、非極性有機溶媒を除去する抽出工程、及び
当該抽出工程後の溶液から式（３）で表される脂質ペプチド化合物を系外に取り出す分離工程を含む、式（３）で表される脂質ペプチド化合物又はその薬学的に使用可能な塩の製造方法に関する。
第１８観点として、前記式（４）で表される化合物と前記式（５）で表される化合物との反応が、３５℃乃至４５℃の反応温度において、均一相中で行われる、第１７観点に記載の製造方法に関する。
当該反応工程で得られた式（３）
当該抽出工程後の溶液から式（３）で表される脂質ペプチド化合物を系外に取り出す分離工程を含む、式（３）で表される脂質ペプチド化合物又はその薬学的に使用可能な塩の製造方法に関する。
第２観点として、前記溶媒が、非極性有機溶媒及びアルコールを含むことを特徴とする、第１観点に記載の製造方法に関する。
第３観点として、前記式中、ｎが１乃至４の数を表し、かつＸがアミノ基、グアニジノ基又は－ＣＯＮＨ２基を表すか、又はｎが１を表し、かつＸがピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はイミダゾール基を表す、第１観点に記載の製造方法に関する。
第４観点として、前記式中、Ｒ１が、不飽和結合を０乃至２つ有し得る炭素原子数１１乃至２１の直鎖状脂肪族基を表す、第１観点に記載の製造方法に関する。
第５観点として、前記式中、Ｒ２が、水素原子、又は炭素原子数１の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す、第１観点に記載の製造方法に関する。
第６観点として、前記式中、Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基を表し、Ｒ４がアミノメチル基、アミノエチル基、３－アミノプロピル基、４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－カルバモイルブチル基、２－グアニジノエチル基、３－グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は３－インドールメチル基を表す、第１観点に記載の製造方法に関する。
第７観点として、前記式中、Ｒ２が水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｓｅｃ－ブチル基を表し、Ｒ４が４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－グアニジノプロピル基、イミダゾールメチル基又は３－インドールメチル基を表す、第６観点に記載の製造方法に関する。
第８観点として、前記有機酸が酢酸である、第１観点に記載の製造方法に関する。
第９観点として、前記塩基が、アルカリ金属、アルカリ金属無機酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、脂環式アミン、又はそれらのアルコール溶液、又はそれらのアルコール分散液から選ばれる少なくとも１種である、第１観点乃至第８観点のうち何れか一に記載の製造方法に関する。
第１０観点として、前記塩基が、金属ナトリウム、金属カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔ－ブトキシカリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン、又はそれらのアルコール溶液、又はそれらのアルコール分散液から選ばれる少なくとも１種である、第９観点に記載の製造方法。
第１１観点として、前記塩基が、ナトリウムメトキシド、又はそのメタノール溶液、又はそのメタノール分散液である、第１０観点に記載の製造方法に関する。
第１２観点として、前記非極性有機溶媒が、芳香族化合物、飽和脂肪族化合物、及び不飽和脂肪族化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、第１観点乃至第１１観点のうち何れか一に記載の製造方法に関する。
第１３観点として、前記非極性有機溶媒が、トルエン、キシレン、オルトジクロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、及び１－ヘキセンからなる群から選ばれる少なくとも１種である、第１２観点に記載の製造方法に関する。
第１４観点として、前記溶媒が、トルエンとメタノール又はエタノールを含む、第２観点に記載の製造方法。
第１５観点として、前記式（１）で表されるエステル化合物と前記式（２）で表されるα－アミノ酸化合物との反応が、６５℃乃至７５℃の反応温度で行われる、第１観点乃至第１４観点のうち何れか一に記載の製造方法。
第１６観点として、式（１）
当該反応工程で得られた式（３）
当該抽出工程後の溶液のｐＨを、ハロゲン化水素を用いて調整するｐＨ調整工程、及び
当該ｐＨ調整工程後の溶液から式（３）で表される脂質ペプチド化合物を系外に取り出す分離工程を含む、式（３）で表される脂質ペプチド化合物の製造方法に関する。
第１７観点として、
式（４）
当該生成工程で得られた式（１）で表されるエステル化合物と式（２）
当該反応工程で得られた式（３）
当該抽出工程後の溶液から式（３）で表される脂質ペプチド化合物を系外に取り出す分離工程を含む、式（３）で表される脂質ペプチド化合物又はその薬学的に使用可能な塩の製造方法に関する。
第１８観点として、前記式（４）で表される化合物と前記式（５）で表される化合物との反応が、３５℃乃至４５℃の反応温度において、均一相中で行われる、第１７観点に記載の製造方法に関する。
本発明の製造方法は、所望の脂質ペプチド化合物及びその塩を高純度かつ高収率で得ることができ、工業的製造方法に適するという効果を奏する。
本明細書において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」又は「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」又は「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを、「Ｍｅ」はメチル基を、「Ｂｕ」はブチル基を、「ｔＢｕ」はターシャリーブチル基を意味する。
上記式（１）において、Ｒ１は、炭素原子数９乃至２３の脂肪族基を表し、好ましくは、Ｒ１は炭素原子数１１乃至２１の直鎖状脂肪族基又は不飽和結合を１又は２つ有する炭素原子数１１乃至２１の直鎖状脂肪族基であることが望ましい。
ここで、特に好ましいＲ１で表される脂肪族基の具体例としては、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基（ラウリル基）、トリデシル基、テトラデシル基（ミリスチル基）、ペンタデシル基、ヘキサデシル基（パルミチル基）、へプタデシル基（マルガリル基）、オクタデシル基（ステアリル基）、ノナデシル基、イコシル基、ヘンイコシル基などを挙げることができる。
上記式（１）において、Ｒ２は水素原子、又は炭素原子数１若しくは２の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基を表す。
上記Ｒ２における炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至４のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至４であり、かつ炭素原子数１若しくは２の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられる。
Ｒ２は好ましくは、水素原子、又は炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。炭素原子数１の分岐鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基とは、主鎖の炭素原子数が１乃至３であり、かつ炭素原子数１の分岐鎖を有し得るアルキル基を意味し、その具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基又はｓｅｃ－ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基、ｉ－プロピル基、ｉ-ブチル基又はｓｅｃ－ブチル基である。
上記式（１）において、Ｒ３は、炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のハロアルキル基、炭素原子数１乃至６のヒドロキシアルキル基、又は炭素原子数１乃至６のアルキル基で置換されていてもよいアリール基を表し、好ましくは、炭素原子数１乃至６のアルキル基あり、より好ましくは、エチル基である。
上記式（２）において、Ｒ４は－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基を表す。
上記－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基において、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。
上記－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基において、ｎは１乃至４の数を表し、Ｘはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、又は窒素原子を１乃至３個有し得る５員環若しくは６員環又は５員環と６員環から構成される縮合複素環を表す。
上記－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基においては、Ｘは好ましくはアミノ基、グアニジノ基、－ＣＯＮＨ２基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はインドール基を表し、より好ましくはイミダゾール基である。また、上記－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基において、ｎは好ましくは１又は２であり、より好ましくは１である。
従って、上記－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基は、好ましくはアミノメチル基、２－アミノエチル基、３－アミノプロピル基、４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－カルバモイルブチル基、２－グアニジノエチル基、３－グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は３－インドールメチル基を表し、より好ましくは４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－グアニジノプロピル基、イミダゾールメチル基又は３－インドールメチル基を表し、さらに好ましくはイミダゾールメチル基である。
従って、上記－（ＣＨ２）ｎ－Ｘ基は、好ましくはアミノメチル基、２－アミノエチル基、３－アミノプロピル基、４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－カルバモイルブチル基、２－グアニジノエチル基、３－グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基、又は３－インドールメチル基を表し、より好ましくは４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－グアニジノプロピル基、イミダゾールメチル基又は３－インドールメチル基を表し、さらに好ましくはイミダゾールメチル基である。
したがって、上記式（３）で表される脂質ペプチド化合物において、特に好適な化合物の具体例としては、以下の脂質部とジペプチド部から形成される化合物が挙げられる。なおアミノ酸の略称として、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、グリシン（Ｇｌｙ）、バリン（Ｖａｌ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）を用いる。：Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ａｒｇ、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－ラウロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－ラウロイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－ラウロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－ラウロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－ラウロイル－Ａｌａ－Ａｒｇ、Ｎ－ラウロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－ラウロイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－ラウロイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－ラウロイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ｎ－ラウロイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－ラウロイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、Ｎ－ラウロイル－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ、Ｎ－ラウロイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｌｅｕ－Ａｒｇ、Ｎ－ラウロイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、Ｎ－ラウロイル－Ｉｌｅ－Ｈｉｓ、Ｎ－ラウロイル－Ｉｌｅ－Ｔｒｐ、Ｎ－ラウロイル－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｉｌｅ－Ａｓｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｉｌｅ－Ａｒｇ、Ｎ－ラウロイル－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｒｇ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－ミリストイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－ミリストイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－ミリストイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－ミリストイル－Ａｌａ－Ａｒｇ、Ｎ－ミリストイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－ミリストイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ｎ－ミリストイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ、Ｎ－ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｌｅｕ－Ａｒｇ、Ｎ－ミリストイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｉｌｅ－Ｈｉｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｉｌｅ－Ｔｒｐ、Ｎ－ミリストイル－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｉｌｅ－Ａｓｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｉｌｅ－Ａｒｇ、Ｎ－ミリストイル－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｒｇ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ａｒｇ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ、Ｎ－パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｌｅｕ－Ａｒｇ、Ｎ－パルミトイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｉｌｅ－Ｈｉｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｉｌｅ－Ｔｒｐ、Ｎ－パルミトイル－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｉｌｅ－Ａｓｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｉｌｅ－Ａｒｇ、Ｎ－パルミトイル－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ａｒｇ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－マルガロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－マルガロイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－マルガロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－マルガロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－マルガロイル－Ａｌａ－Ａｒｇ、Ｎ－マルガロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－マルガロイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ｎ－マルガロイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ、Ｎ－マルガロイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｌｅｕ－Ａｒｇ、Ｎ－マルガロイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｉｌｅ－Ｈｉｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｉｌｅ－Ｔｒｐ、Ｎ－マルガロイル－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｉｌｅ－Ａｓｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｉｌｅ－Ａｒｇ、Ｎ－マルガロイル－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ａｒｇ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－ステアロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－ステアロイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－ステアロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－ステアロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－ステアロイル－Ａｌａ－Ａｒｇ、Ｎ－ステアロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－ステアロイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ｎ－ステアロイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ、Ｎ－ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｌｅｕ－Ａｒｇ、Ｎ－ステアロイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｉｌｅ－Ｈｉｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｉｌｅ－Ｔｒｐ、Ｎ－ステアロイル－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｉｌｅ－Ａｓｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｉｌｅ－Ａｒｇ、Ｎ－ステアロイル－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ａｒｇ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－エライドイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－エライドイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－エライドイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－エライドイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－エライドイル－Ａｌａ－Ａｒｇ、Ｎ－エライドイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－エライドイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－エライドイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－エライドイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－エライドイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－エライドイル－Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ｎ－エライドイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－エライドイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、Ｎ－エライドイル－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ、Ｎ－エライドイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、Ｎ－エライドイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、Ｎ－エライドイル－Ｌｅｕ－Ａｒｇ、Ｎ－エライドイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、Ｎ－エライドイル－Ｉｌｅ－Ｈｉｓ、Ｎ－エライドイル－Ｉｌｅ－Ｔｒｐ、Ｎ－エライドイル－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ、Ｎ－エライドイル－Ｉｌｅ－Ａｓｎ、Ｎ－エライドイル－Ｉｌｅ－Ａｒｇ、Ｎ－エライドイル－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ａｒｇ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－アラキドイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－アラキドイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－アラキドイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－アラキドイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－アラキドイル－Ａｌａ－Ａｒｇ、Ｎ－アラキドイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－アラキドイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ｎ－アラキドイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ、Ｎ－アラキドイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｌｅｕ－Ａｒｇ、Ｎ－アラキドイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｉｌｅ－Ｈｉｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｉｌｅ－Ｔｒｐ、Ｎ－アラキドイル－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｉｌｅ－Ａｓｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｉｌｅ－Ａｒｇ、Ｎ－アラキドイル－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ａｒｇ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－ベヘノイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ａｌａ－Ａｒｇ、Ｎ－ベヘノイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－ベヘノイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｖａｌ－Ａｒｇ、Ｎ－ベヘノイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｌｅｕ－Ｔｒｐ、Ｎ－ベヘノイル－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｌｅｕ－Ａｓｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｌｅｕ－Ａｒｇ、Ｎ－ベヘノイル－Ｌｅｕ－Ｌｙｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｉｌｅ－Ｈｉｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｉｌｅ－Ｔｒｐ、Ｎ－ベヘノイル－Ｉｌｅ－Ｇｌｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｉｌｅ－Ａｓｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｉｌｅ－Ａｒｇ、Ｎ－ベヘノイル－Ｉｌｅ－Ｌｙｓ。
上記化合物のうち、より好適な脂質ペプチド化合物としては、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－ラウロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－ラウロイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－ラウロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－ラウロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－ラウロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－ラウロイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－ラウロイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－ラウロイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－ミリストイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－ミリストイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－ミリストイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－ミリストイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－ミリストイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－ミリストイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－マルガロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－マルガロイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－マルガロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－マルガロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－マルガロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－マルガロイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－ステアロイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－ステアロイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－ステアロイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－ステアロイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－ステアロイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－ステアロイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－エライドイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－エライドイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－エライドイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－エライドイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－エライドイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－エライドイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－エライドイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－エライドイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－エライドイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－エライドイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－アラキドイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－アラキドイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－アラキドイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－アラキドイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－アラキドイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－アラキドイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－ベヘノイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－ベヘノイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓが挙げられる。
最も好適な化合物としては、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－ラウロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－ミリストイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ｈｉｓ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ｔｒｐ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ｇｌｎ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ａｓｎ、Ｎ－パルミトイル－Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ｈｉｓ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ｔｒｐ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ｇｌｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ａｓｎ、Ｎ－パルミトイル－Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－マルガロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－ステアロイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－エライドイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－アラキドイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ａｓｎ、Ｎ－ベヘノイル－Ｇｌｙ－Ｌｙｓを挙げることができる。
また、分岐鎖構造を有する脂質ペプチドとしては、Ｎ－２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－２－ヘプチルウンデカノイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓを挙げることができる。
また、分岐鎖構造を有する脂質ペプチドとしては、Ｎ－２－（４，４－ジメチルペンタン－２－イル）－５，７，７－トリメチルオクタノイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ、Ｎ－２－ヘプチルウンデカノイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓを挙げることができる。
上記式（１）で表されるエステル化合物と、上記式（２）で表されるα－アミノ酸化合物との反応に用いられる塩基としては、特に限定されるものではないが、例えば、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のアルカリ金属無機酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ｔ－ブトキシカリウム等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン等の脂肪族アミン；１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（以下、ＤＢＵとも称する）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン（以下、ＤＢＮとも称する）等の脂環式アミン；ピリジン、２－メチル－５－エチルピリジン等の芳香族アミン等、そしてこれら塩基（固体）化合物のアルコール溶液又はアルコール分散液等が挙げられる。これらは１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
以上の塩基の中でも、転化率を高めて目的物の収率をより向上させることを考慮すると、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔ－ブトキシカリウム、ＤＢＵ又はＤＢＮが好ましく、ナトリウムメトキシド、又はこれら金属アルコキシドのアルコール溶液、又はアルコール分散液が好ましい。
ナトリウムメトキシドは固体、又はそのメタノール溶液、又はそのメタノール分散液のいずれでも良く、また、金属ナトリウムとメタノールを用いて事前に、もしくは反応系中で調製して使用することも可能である。操作性、及び収率を考慮すると、市販されているナトリウムメトキシドの約２８％のメタノール溶液を使用することが好ましい。
塩基の使用量は、特に限定されるものではなく、通常、式（１）の化合物に対して１当量～１０当量程度であるが、１当量～５当量が好ましく、１．３当量～２当量がより好ましい。
ナトリウムメトキシドは固体、又はそのメタノール溶液、又はそのメタノール分散液のいずれでも良く、また、金属ナトリウムとメタノールを用いて事前に、もしくは反応系中で調製して使用することも可能である。操作性、及び収率を考慮すると、市販されているナトリウムメトキシドの約２８％のメタノール溶液を使用することが好ましい。
塩基の使用量は、特に限定されるものではなく、通常、式（１）の化合物に対して１当量～１０当量程度であるが、１当量～５当量が好ましく、１．３当量～２当量がより好ましい。
上記反応に用いられる溶媒に含まれる非極性有機溶媒は、特に限定されるものではなく、一般的な有機合成に用いられる各種溶媒の中から、反応に影響を及ぼさないものを適宜選択して用いることができる。
その具体例としては、ペンタン、ｃ－ペンタン、ヘキサン、ｃ－ヘキサン、メチルｃ－ヘキサン、ヘプタン、ｃ－ヘプタン、オクタン、デカン、デカリン等の飽和脂肪族化合物；１－ヘキセン、１－オクチン等の不飽和脂肪族化合物；ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ－ジクロロベンゼン等の芳香族化合物などが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
その具体例としては、ペンタン、ｃ－ペンタン、ヘキサン、ｃ－ヘキサン、メチルｃ－ヘキサン、ヘプタン、ｃ－ヘプタン、オクタン、デカン、デカリン等の飽和脂肪族化合物；１－ヘキセン、１－オクチン等の不飽和脂肪族化合物；ベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ－ジクロロベンゼン等の芳香族化合物などが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
これらの非極性有機溶媒の中でも、式（１）で表されるエステル化合物の加水分解を防ぎ、転化率を高めて目的物の収率をより向上させることを考慮すると、トルエン、キシレン、オルトジクロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ｃ－ペンタン、ｃ－ヘキサン、メチルｃ－ヘキサン、ｃ－ヘプタン及び１－ヘキセンからなる群から選択される少なくとも１種が好ましく、特に、トルエンが好適である。
上記反応に用いられる溶媒には、前記非極性溶媒に加え、好ましくはアルコールを含む。ここで使用されるアルコールとしては特に限定されるものではなく、一般的な有機合成に用いられる各種アルコール溶媒の中から、反応に影響を及ぼさないものを適宜選択して用いることができる。
その具体例としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｉ－ブタノール、ｓ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－ペンタノール、ｉ－ペンタノール、ｓ－ペンタノール、ｔ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノール、ｉ－ヘキサノール、ｓ－ヘキサノール、ｔ－ヘキサノール、オクタノール、デカノール、エチレングリコール、１，３－ブタンジオール、グリセリンなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
その具体例としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、ｉ－プロパノール、ｎ－ブタノール、ｉ－ブタノール、ｓ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－ペンタノール、ｉ－ペンタノール、ｓ－ペンタノール、ｔ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノール、ｉ－ヘキサノール、ｓ－ヘキサノール、ｔ－ヘキサノール、オクタノール、デカノール、エチレングリコール、１，３－ブタンジオール、グリセリンなどが挙げられる。これらの溶媒は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
上記式（１）で表されるエステル化合物と上記式（２）で表されるα－アミノ酸化合物との反応温度は、使用する溶媒の沸点以下であれば任意の温度で実施可能であるが、短時間で収率よく目的物を得ることを考慮すると、２０℃乃至１５０℃が好ましく、４０℃乃至８０℃がより好ましく、６５℃乃至７５℃がより一層好ましい。
反応時間は、反応温度や、使用する塩基及び有機溶媒種によって変動するものであるため一概には規定できないが、通常は１時間乃至４８時間程度である。
反応時間は、反応温度や、使用する塩基及び有機溶媒種によって変動するものであるため一概には規定できないが、通常は１時間乃至４８時間程度である。
反応の形式は、試剤を室温で全て混合してから反応温度まで加熱することも可能であり、必要な試剤を滴下することで反応の制御を行う事も可能である。また、回分式、連続式、減圧、常圧、加圧下のいずれの形式でも実施可能である。常圧で塩基を滴下する形式がより好ましい。
反応終了後、有機酸を加えて中和を行い、その後水とアルコールを加えて分液操作によって非極性有機溶媒を除去する。有機酸としては、酢酸が好ましい。ここで分離しやすさを考慮すると、脂質ペプチド化合物の塩としてはアルカリ金属塩が好ましい。
その後、好ましくは水及びアルコールを含む溶媒中で、得られた生成物にハロゲン化水素をあらかじめ算出しておいた、等電点のｐＨになるまで、添加する。例えば、前記式（１）で表されるエステル化合物と式（２）で表されるα－アミノ酸化合物の反応後、非極性有機溶媒を除去し、残った脂質ペプチド化合物の塩のアルコールを含む水溶液にハロゲン化水素の溶液を添加する。等電点とは、等電位点ともいい、当該分子の酸塩基解離状態に於いて、形式電荷がゼロとなるｐＨの値である。等電点の値は、当該分子の酸解離定数（ｐＫａ）から算出することができ、例えば、ＣｈｅｍＡｘｏｎ社製の計算ソフトＣａｌｃｕｌａｔｏｒ Ｐｌｕｇｉｎｓを用いて、当該分子の構造から、算出することができる。また、実際に測定したゼータ電位の値から等電点を算出することもできる。
上記ｐＨ調整の操作において用いられるハロゲン化水素は、通常、操作が容易であるため水溶液の形態で用いられ、例えば塩酸、臭化水素酸等が挙げられ、好ましくは塩酸である。なお、ハロゲン化水素を用いてｐＨ調整する際、ｐＨ調整に要する必要量を超えると、今度は脂質ペプチドの塩酸塩が形成してしまい、フリー体の回収率が減少してしまうため、ハロゲン化水素の使用量には注意を要する。
反応終了後の溶液に有機酸を加えて中和させた後、ろ過等により脂質ペプチド化合物（フリー体）の粗生成物を回収し、これを必要に応じて洗浄・再結晶等の後処理を行い、精製物を得る。
なお、本発明において用いる上記式（１）で表されるエステル化合物は、下記式（４）で表される化合物と、下記式（５）で表される化合物との反応により、得ることができる。
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は先に定義されたものを表す。）
以上述べたように、本発明の製造方法は反応終了後の溶液に有機酸を加えて中和を行い、その後水とアルコールを加えて分液操作によって非極性有機溶媒を除去するため、非極性有機溶媒の回収、廃棄が容易である。
なお、脂質ペプチド化合物がゲル化能を有する場合、脂質ペプチド製造時にこれまで用いられてきたＤＭＦなどの極性溶媒は冷却後に脂質ペプチドの作用によりゲル化する傾向があるが、非極性有機溶媒を用いることでゲル化を防止できるので、製造上、非常に有用である。
さらに、本反応では反応後に溶液がアルカリ性になっているが、中和に必要な量の塩化水素水溶液を用いる事で、ゲル化を伴わずに中和が完了し、フリー体を回収することが出来る。析出したフリー体の粗結晶を再結晶等の公知の手法によって精製し、純粋な目的物を得ることができる。
一方、中和をしない場合は、脂質ペプチド化合物の塩のアルコール溶液の層（下層）を有機溶媒中に滴下することで、脂質ペプチド化合物の塩を固体として再沈殿させて回収可能である。
なお、脂質ペプチド化合物がゲル化能を有する場合、脂質ペプチド製造時にこれまで用いられてきたＤＭＦなどの極性溶媒は冷却後に脂質ペプチドの作用によりゲル化する傾向があるが、非極性有機溶媒を用いることでゲル化を防止できるので、製造上、非常に有用である。
さらに、本反応では反応後に溶液がアルカリ性になっているが、中和に必要な量の塩化水素水溶液を用いる事で、ゲル化を伴わずに中和が完了し、フリー体を回収することが出来る。析出したフリー体の粗結晶を再結晶等の公知の手法によって精製し、純粋な目的物を得ることができる。
一方、中和をしない場合は、脂質ペプチド化合物の塩のアルコール溶液の層（下層）を有機溶媒中に滴下することで、脂質ペプチド化合物の塩を固体として再沈殿させて回収可能である。
以下、合成例、実施例および比較例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
なお、合成例、実施例で用いた試薬は、以下に示すように市販されている試薬を使用し、合成した各化合物の分析および物性測定は、以下に示す機器を使用した。
なお、合成例、実施例で用いた試薬は、以下に示すように市販されている試薬を使用し、合成した各化合物の分析および物性測定は、以下に示す機器を使用した。
メタノール：関東化学株式会社（特級）
テトラヒドロフラン：関東化学株式会社（１級）
ｉ－プロパノール：関東化学株式会社（１級）
トルエン：関東化学株式会社（１級）
酢酸：関東化学株式会社（１級）
パルミチン酸クロライド：アルドリッチ（パルミトイルクロライド）、日油株式会社（蒸留 パルミチン酸 クロライド）
グリシンメチルエステル塩酸塩：東京化成工業株式会社
グリシンエチルエステル塩酸塩：東京化成工業株式会社
Ｌ－ヒスチジン：東京化成工業株式会社、協和発酵バイオ株式会社
ナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液：日本曹達株式会社（液体ソジウムメチラート２８％）、和光純薬工業株式会社（２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液）
炭酸ナトリウム：純正化学株式会社（１級）、株式会社トクヤマ
塩酸：関東化学株式会社（１級）
アセトニトリル：関東化学株式会社（特級）
テトラヒドロフラン：関東化学株式会社（１級）
ｉ－プロパノール：関東化学株式会社（１級）
トルエン：関東化学株式会社（１級）
酢酸：関東化学株式会社（１級）
パルミチン酸クロライド：アルドリッチ（パルミトイルクロライド）、日油株式会社（蒸留 パルミチン酸 クロライド）
グリシンメチルエステル塩酸塩：東京化成工業株式会社
グリシンエチルエステル塩酸塩：東京化成工業株式会社
Ｌ－ヒスチジン：東京化成工業株式会社、協和発酵バイオ株式会社
ナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液：日本曹達株式会社（液体ソジウムメチラート２８％）、和光純薬工業株式会社（２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液）
炭酸ナトリウム：純正化学株式会社（１級）、株式会社トクヤマ
塩酸：関東化学株式会社（１級）
アセトニトリル：関東化学株式会社（特級）
アンバーリスト １５ＪＷＥＴ：オルガノ株式会社
アンバーライト ＦＰＣ３５００：オルガノ株式会社
キョーワード６００：協和化学工業株式会社
ガレオンアースＶ２：水澤化学工業株式会社
アンバーライト ＦＰＣ３５００：オルガノ株式会社
キョーワード６００：協和化学工業株式会社
ガレオンアースＶ２：水澤化学工業株式会社
ＮＭＲ：ＪＮＭ－ＥＣＰ３００（日本電子株式会社製）
ｐＨメーター：メトラートレド製
ｐＨメーター：メトラートレド製
ＨＰＬＣ分析条件を以下に示す。
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３ （ＧＬ ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）
展開溶媒：ＭｅＯＨ / りん酸緩衝液(ｐＨ=２．１) = ８５／１５（容積比）
＊りん酸緩衝液(ｐＨ=２．１)の調製法
りん酸二水素ナトリウム(ＮａＨ２ＰＯ４２Ｈ２Ｏ) ７．８g(５０ｍｍｏｌ)、８５％りん酸３．４ｍＬ(５０ｍｍｏｌ)に水を加え全量を１Ｌとする。
オーブン温度：４０℃
検出法：ＵＶ２０５ｎｍ
流速：２．０ｍＬ／分
打ち込み量：２０μＬ
保持時間：Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－メチル…５．０分、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ…５．５分、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ…９．３分、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－メチル…１１．２分
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－３ （ＧＬ ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）
展開溶媒：ＭｅＯＨ / りん酸緩衝液(ｐＨ=２．１) = ８５／１５（容積比）
＊りん酸緩衝液(ｐＨ=２．１)の調製法
りん酸二水素ナトリウム(ＮａＨ２ＰＯ４２Ｈ２Ｏ) ７．８g(５０ｍｍｏｌ)、８５％りん酸３．４ｍＬ(５０ｍｍｏｌ)に水を加え全量を１Ｌとする。
オーブン温度：４０℃
検出法：ＵＶ２０５ｎｍ
流速：２．０ｍＬ／分
打ち込み量：２０μＬ
保持時間：Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ－メチル…５．０分、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ…５．５分、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ…９．３分、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－メチル…１１．２分
［実施例１］Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－エチルの合成
５００ｍＬ四つ口フラスコに、グリシンエチルエステル塩酸塩１５．２ｇ（０．１１ｍｏｌ)、水５０ｇを投入し、塩基である炭酸ナトリウム１０．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）、水７５ｇ、および有機溶媒であるトルエン１００ｇを投入し、攪拌した。その後、この中にパルミチン酸クロライド２５．０ｇ（０．０９０ｍｏｌ）を反応温度４０～４５℃で１時間かけて滴下し、２時間攪拌した後、１０％食塩水７５ｇを追加して６０℃で分液操作を行った。得られた有機層にトルエン２００ｇを追加し、共沸脱水を行い、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－エチルのトルエン溶液２４８.０ｇ（収率１００％）を得た。
５００ｍＬ四つ口フラスコに、グリシンエチルエステル塩酸塩１５．２ｇ（０．１１ｍｏｌ)、水５０ｇを投入し、塩基である炭酸ナトリウム１０．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）、水７５ｇ、および有機溶媒であるトルエン１００ｇを投入し、攪拌した。その後、この中にパルミチン酸クロライド２５．０ｇ（０．０９０ｍｏｌ）を反応温度４０～４５℃で１時間かけて滴下し、２時間攪拌した後、１０％食塩水７５ｇを追加して６０℃で分液操作を行った。得られた有機層にトルエン２００ｇを追加し、共沸脱水を行い、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－エチルのトルエン溶液２４８.０ｇ（収率１００％）を得た。
・１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ)：５．９４（１Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２（４Ｈ，ｍ），１．３１（２５Ｈ，ｍ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
・ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：３４２．１０（Ｍ＋＋１）
融点：７９．５℃
・ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ：３４２．１０（Ｍ＋＋１）
融点：７９．５℃
［実施例２］
１Ｌ四つ口フラスコに、ヒスチジン１４．１ｇ（０．０９０ｍｏｌ）とトルエン６２．１ｇを加え、塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液１６．７ｇ（０．０８６ｍｏｌ）を滴下したところに、実施例１で得られたＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－エチルのトルエン溶液を共沸脱水した後に、メタノール１２．４ｇとともに投入し７０℃に昇温した。その後、塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液１３．２ｇ（０．０６８ｍｏｌ）の滴下を開始し、約７０℃で３時間攪拌を続けた。反応終了後に５５℃に冷却し、酢酸を用いてｐＨ７に調製し、水１５５．３ｇと２－プロパノール６２．１ｇを加えて分液を行った。下層を抜き出し、水８６９．８ｇを混合し４０℃に調製したところに、３５％塩酸でｐＨ４．５に調製し中和を行うことで、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ・フリー体の粗結晶を析出させ、冷却後にろ過を行い、８０℃で減圧乾燥を行い粗結晶３６．５ｇを得た。
得られた固体へ水９００ｇ、メタノール１，８００ｇを加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。その後、２５℃まで放冷し析出した固体を濾取した。同様の操作をもう一度繰り返した後に、得られた固体を減圧乾燥した。次に、乾燥した固体へテトラヒドロフラン６５０ｇを加え、２５℃で１時間攪拌した。その後、固体を濾取し、得られた固体へメタノール１，３００ｇ、テトラヒドロフラン６５０ｇを加え６０℃で加熱溶解させた後に、２時間かけて０℃まで冷却し、０℃で終夜攪拌した。析出した固体を濾取、減圧乾燥することで、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ・フリー体の白色の結晶、３１．３ｇ（純度１００％、収率９１．１％）得た。
１Ｌ四つ口フラスコに、ヒスチジン１４．１ｇ（０．０９０ｍｏｌ）とトルエン６２．１ｇを加え、塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液１６．７ｇ（０．０８６ｍｏｌ）を滴下したところに、実施例１で得られたＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－エチルのトルエン溶液を共沸脱水した後に、メタノール１２．４ｇとともに投入し７０℃に昇温した。その後、塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液１３．２ｇ（０．０６８ｍｏｌ）の滴下を開始し、約７０℃で３時間攪拌を続けた。反応終了後に５５℃に冷却し、酢酸を用いてｐＨ７に調製し、水１５５．３ｇと２－プロパノール６２．１ｇを加えて分液を行った。下層を抜き出し、水８６９．８ｇを混合し４０℃に調製したところに、３５％塩酸でｐＨ４．５に調製し中和を行うことで、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ・フリー体の粗結晶を析出させ、冷却後にろ過を行い、８０℃で減圧乾燥を行い粗結晶３６．５ｇを得た。
得られた固体へ水９００ｇ、メタノール１，８００ｇを加え、６０℃で１時間加熱攪拌した。その後、２５℃まで放冷し析出した固体を濾取した。同様の操作をもう一度繰り返した後に、得られた固体を減圧乾燥した。次に、乾燥した固体へテトラヒドロフラン６５０ｇを加え、２５℃で１時間攪拌した。その後、固体を濾取し、得られた固体へメタノール１，３００ｇ、テトラヒドロフラン６５０ｇを加え６０℃で加熱溶解させた後に、２時間かけて０℃まで冷却し、０℃で終夜攪拌した。析出した固体を濾取、減圧乾燥することで、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ・フリー体の白色の結晶、３１．３ｇ（純度１００％、収率９１．１％）得た。
［比較例１］
実施例２の反応終了後、６０℃に冷却したところにイオン交換樹脂（アンバーライトＦＰＣ３５００）１２．７ｇを添加することでｐＨが１１からｐＨ７になった。イオン交換樹脂をろ過して得られた溶液を、アセトニトリル１３５.０ｇに再沈殿することでＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ・フリー体を得た。
ＨＰＬＣで分析すると、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓのメチル化された化合物が面積百分率で０．２％生成していた。
実施例２の反応終了後、６０℃に冷却したところにイオン交換樹脂（アンバーライトＦＰＣ３５００）１２．７ｇを添加することでｐＨが１１からｐＨ７になった。イオン交換樹脂をろ過して得られた溶液を、アセトニトリル１３５.０ｇに再沈殿することでＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ・フリー体を得た。
ＨＰＬＣで分析すると、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓのメチル化された化合物が面積百分率で０．２％生成していた。
［比較例２］
比較例１で使用したイオン交換樹脂を変更（アンバーリスト１５ＪＷＥＴ １３．３ｇ）した以外は同様の方法でＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ・フリー体を得た。
ＨＰＬＣで分析すると、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓのメチル化された化合物が面積百分率で５．６％生成していた。
比較例１で使用したイオン交換樹脂を変更（アンバーリスト１５ＪＷＥＴ １３．３ｇ）した以外は同様の方法でＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ・フリー体を得た。
ＨＰＬＣで分析すると、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓのメチル化された化合物が面積百分率で５．６％生成していた。
［比較例３］
実施例３で使用したイオン交換樹脂から粘土鉱物に変更（ガレオンアースＶ２ １０．０ｇ）した以外は同様の方法で実施したが、ｐＨが１１からｐＨ１０に変化したのみで中和が完了しなかった。
実施例３で使用したイオン交換樹脂から粘土鉱物に変更（ガレオンアースＶ２ １０．０ｇ）した以外は同様の方法で実施したが、ｐＨが１１からｐＨ１０に変化したのみで中和が完了しなかった。
［比較例４］
実施例３で使用したイオン交換樹脂からケイ酸マグネシウムに変更（キョーワード６００ １０．０ｇ）した以外は同様の方法で実施したが、ｐＨが１１からｐＨ１０に変化したのみで中和が完了しなかった。
実施例３で使用したイオン交換樹脂からケイ酸マグネシウムに変更（キョーワード６００ １０．０ｇ）した以外は同様の方法で実施したが、ｐＨが１１からｐＨ１０に変化したのみで中和が完了しなかった。
［実施例３］Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－エチルの合成
５００Ｌ反応槽に、グリシンエチルエステル塩酸塩５．４８ｋｇ（３９．３ｍｏｌ)、水１８ｋｇを投入し、塩基である炭酸ナトリウム３．８２ｋｇ（３６．０ｍｏｌ）、水２７ｋｇ、および有機溶媒であるトルエン３６ｋｇを投入し、攪拌した。その後、この中にパルミチン酸クロライド９．０ｋｇ（３２．７ｍｏｌ）を反応温度４０～４５℃で１時間かけて滴下し、２時間攪拌した後、１０％食塩水２７ｋｇを追加して６０℃で分液操作を行った。得られた有機層にトルエン５９．６ｋｇを追加し、共沸脱水を行い、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－エチルのトルエン溶液８９.５ｋｇ（収率１００％）を得た。
５００Ｌ反応槽に、グリシンエチルエステル塩酸塩５．４８ｋｇ（３９．３ｍｏｌ)、水１８ｋｇを投入し、塩基である炭酸ナトリウム３．８２ｋｇ（３６．０ｍｏｌ）、水２７ｋｇ、および有機溶媒であるトルエン３６ｋｇを投入し、攪拌した。その後、この中にパルミチン酸クロライド９．０ｋｇ（３２．７ｍｏｌ）を反応温度４０～４５℃で１時間かけて滴下し、２時間攪拌した後、１０％食塩水２７ｋｇを追加して６０℃で分液操作を行った。得られた有機層にトルエン５９．６ｋｇを追加し、共沸脱水を行い、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－エチルのトルエン溶液８９.５ｋｇ（収率１００％）を得た。
［実施例４］
２００Ｌ反応槽に、ヒスチジン５．０８ｋｇ（３２．７ｍｏｌ）とトルエン２２．４ｋｇを加え、塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液６．００ｋｇ（３１．１ｍｏｌ）を滴下したところに、実施例３で得られたＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－エチルのトルエン溶液を、メタノール４．４７ｋｇとともに投入し７０℃に昇温した。その後、塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液４．７４ｋｇ（２４．６ｍｏｌ）の滴下を開始し、約７０℃で４時間攪拌を続けた。反応終了後に５５℃に冷却し、酢酸を用いてｐＨ７．６に調製し、水５５．９ｋｇと２－プロパノール２２．４ｋｇを加えて分液を行った。下層を抜き出し、水３１３．１ｋｇを混合し４０℃に調製したところに、３５％塩酸でｐＨ４．５に調製し中和を行うことで、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ・フリー体の粗結晶を析出させ、冷却後にろ過を行い、８０℃で減圧乾燥を行い粗結晶３６．５ｋｇを得た。
再結晶は５００Ｌ反応槽にて、実施例２と同じ方法で実施し、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ・フリー体の白色の結晶、１２．０ｋｇ（純度１００％、収率９１．１％）得た。
２００Ｌ反応槽に、ヒスチジン５．０８ｋｇ（３２．７ｍｏｌ）とトルエン２２．４ｋｇを加え、塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液６．００ｋｇ（３１．１ｍｏｌ）を滴下したところに、実施例３で得られたＮ－パルミトイル－Ｇｌｙ－エチルのトルエン溶液を、メタノール４．４７ｋｇとともに投入し７０℃に昇温した。その後、塩基であるナトリウムメトキシド ２８％メタノール溶液４．７４ｋｇ（２４．６ｍｏｌ）の滴下を開始し、約７０℃で４時間攪拌を続けた。反応終了後に５５℃に冷却し、酢酸を用いてｐＨ７．６に調製し、水５５．９ｋｇと２－プロパノール２２．４ｋｇを加えて分液を行った。下層を抜き出し、水３１３．１ｋｇを混合し４０℃に調製したところに、３５％塩酸でｐＨ４．５に調製し中和を行うことで、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ・フリー体の粗結晶を析出させ、冷却後にろ過を行い、８０℃で減圧乾燥を行い粗結晶３６．５ｋｇを得た。
再結晶は５００Ｌ反応槽にて、実施例２と同じ方法で実施し、Ｎ－パルミトイル－Ｇｌｙ－Ｈｉｓ・フリー体の白色の結晶、１２．０ｋｇ（純度１００％、収率９１．１％）得た。
Claims (18)
- 式（１）
当該反応工程で得られた式（３）
当該抽出工程後の溶液から式（３）で表される脂質ペプチド化合物を系外に取り出す分離工程を含む、式（３）で表される脂質ペプチド化合物又はその薬学的に使用可能な塩の製造方法。 - 前記溶媒が、非極性有機溶媒及びアルコールを含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
- 前記式中、ｎが１乃至４の数を表し、かつＸがアミノ基、グアニジノ基又は－ＣＯＮＨ２基を表すか、又はｎが１を表し、かつＸがピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基又はイミダゾール基を表す、請求項１に記載の製造方法。
- 前記式中、Ｒ１が、不飽和結合を０乃至２つ有し得る炭素原子数１１乃至２１の直鎖状脂肪族基を表す、請求項１に記載の製造方法。
- 前記式中、Ｒ２が、水素原子、又は炭素原子数１の分枝鎖を有し得る炭素原子数１乃至３のアルキル基を表す、請求項１に記載の製造方法。
- 前記式中、Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基を表し、Ｒ４がアミノメチル基、アミノエチル基、３－アミノプロピル基、４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－カルバモイルブチル基、２－グアニジノエチル基、３－グアニジノプロピル基、ピロールメチル基、イミダゾールメチル基、ピラゾールメチル基又は３－インドールメチル基を表す、請求項１に記載の製造方法。
- 前記式中、Ｒ２が水素原子、メチル基、イソプロピル基、イソブチル基又はｓｅｃ－ブチル基を表し、Ｒ４が４－アミノブチル基、カルバモイルメチル基、２－カルバモイルエチル基、３－グアニジノプロピル基、イミダゾールメチル基又は３－インドールメチル基を表す、請求項６に記載の製造方法。
- 前記有機酸が酢酸である、請求項１に記載の製造方法。
- 前記塩基が、アルカリ金属、アルカリ金属無機酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、脂環式アミン、又はそれらのアルコール溶液、又はそれらのアルコール分散液から選ばれる少なくとも１種である、請求項１乃至請求項８のうち何れか一項に記載の製造方法。
- 前記塩基が、金属ナトリウム、金属カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔ－ブトキシカリウム、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］－５－ノネン、又はそれらのアルコール溶液、又はそれらのアルコール分散液から選ばれる少なくとも１種である、請求項９に記載の製造方法。
- 前記塩基が、ナトリウムメトキシド、又はそのメタノール溶液、又はそのメタノール分散液である、請求項１０に記載の製造方法。
- 前記非極性有機溶媒が、芳香族化合物、飽和脂肪族化合物、及び不飽和脂肪族化合物からなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１乃至請求項１１のうち何れか一項に記載の製造方法。
- 前記非極性有機溶媒が、トルエン、キシレン、オルトジクロロベンゼン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、シクロヘプタン、及び１－ヘキセンからなる群から選ばれる少なくとも１種である、請求項１２に記載の製造方法。
- 前記溶媒が、トルエンとメタノール又はエタノールを含む、請求項２に記載の製造方法。
- 前記式（１）で表されるエステル化合物と前記式（２）で表されるα－アミノ酸化合物との反応が、６５℃乃至７５℃の反応温度で行われる、請求項１乃至請求項１４のうち何れか一項に記載の製造方法。
- 式（１）
当該反応工程で得られた式（３）
当該抽出工程後の溶液のｐＨを、ハロゲン化水素を用いて調整するｐＨ調整工程、及び
当該ｐＨ調整工程後の溶液から式（３）で表される脂質ペプチド化合物を系外に取り出す分離工程を含む、式（３）で表される脂質ペプチド化合物の製造方法。 - 式（４）
当該生成工程で得られた式（１）で表されるエステル化合物と式（２）
当該反応工程で得られた式（３）
当該抽出工程後の溶液から式（３）で表される脂質ペプチド化合物を系外に取り出す分離工程を含む、式（３）で表される脂質ペプチド化合物又はその薬学的に使用可能な塩の製造方法。 - 前記式（４）で表される化合物と前記式（５）で表される化合物との反応が、３５℃乃至４５℃の反応温度において、均一相中で行われる、請求項１７に記載の製造方法。
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