JP7796892B2 - 二置換オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールメチルケトン誘導体及びその使用 - Google Patents

二置換オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールメチルケトン誘導体及びその使用

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Description

本発明は、医薬分野に属し、具体的には、二置換オクタヒドロピロロ［3,4-c］ピロールメチルケトン誘導体又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体及び当該化合物を含む組成物、並びに医薬分野における使用に関する。
オレキシン（ヒポクレチン、オレキシンペプチドとも呼ばれる）は、オレキシン-A（hypocretin-1）及びオレキシン-B（hypocretin-2）の2種類がある。オレキシンペプチドのシグナル伝達は、2つの受容体及び2つのペプチドアゴニストによって媒介され、オレキシンペプチドA及びオレキシンペプチドBは、オレキシン受容体1型（OX1R又はOX1）及びオレキシン受容体2型（OX2R又はOX2）という2つの高親和性受容体に結合する。OX1Rは、オレキシンペプチドAを優先的に選択するが、OX2Rは、両方のオレキシンペプチドに類似する親和性で結合する。
幾つかの証拠は、オレキシン媒介性覚醒効果が、結節乳頭核内のヒスタミンニューロンへのオレキシンニューロンの投影に関連することを示唆している（Yamanakaら、2002、Biochem. Biophys. Res. Comm. 、290：1237～1245）。ヒト嗜眠症患者においてオレキシン含有量の減少及び食欲促進ニューロンの損失を観察することにより、オレキシンシグナル伝達が睡眠促進療法の対象であること（Mignotら、2001、The American Journal of Human Genetics、68：686～699）、或いは、非常に少数の場合にOX2R受容体遺伝子の変異に関連すること（Peyronら、2000、Naturemed.、6：991～997）が更に臨床的に確認されている。
このことから分かるように、オレキシン受容体は、病理学的に重要な意味を有し、例えば、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、強迫性障害、情動性神経障害、抑鬱性神経障害、不安性神経障害、気分障害、パニック発作障害、行動障害、気分障害、心的外傷後ストレス障害、精神病、統合失調症、躁鬱病、精神錯乱、認知症、薬物依存症、嗜癖、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛などの様々な疾患に関連する。
研究により、睡眠-覚醒サイクルの障害はOX2R受容体調節剤活性の標的である可能性があることが示される。OX2R媒介プロセスを下方制御する拮抗薬又は他の調節剤によって治療される障害の例は、不眠症、レストレスレッグ症候群、時差ボケ（不眠）及び躁病、統合失調症、疼痛症候群などの神経障害に続発する睡眠障害を含む。OX2Rは、結節乳頭状核（TMN）、視床下部室旁核（PVN）及び側坐核（NAc）において選択的に発現され、これらの脳領域は、摂食、睡眠、うつ病、不安、薬物中毒及び動機行動に関連するLHにおけるオレキシンニューロンの主な効果部位であり、睡眠障害の治療において治療効果がより顕著である（Luら、2020、Neurosci Bull、4：432～448）。
本発明は、オレキシン受容体拮抗活性を有する化合物を提供し、本発明の化合物は、比較的良好な選択性、薬効活性を有すると同時に、優れた物理化学的性質、薬物動態学的性質を有するため、比較的良好な臨床応用の見込みを有する。
以下、本発明の幾つかの態様を概略的に説明するものであるが、本発明は、これらに限定されない。本明細書の開示内容が引用文献と異なる場合は、本明細書の開示内容が優先するものとする。
本発明は、オレキシン受容体に関連する疾患を予防又は治療するための、二置換オクタヒドロピロロ［3,4-c］ピロールメチルケトン誘導体又は薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体及びその医薬組成物を提供することを目的とする。
一態様によれば、本発明は、下記一般式Iの化合物又は薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体を提供し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5は、存在しないか、或いは独立的にH、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C8アルコキシ基から選ばれ、
或いは、R1及びR2は、C3～C8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は3～8員ヘテロ環を形成し、
Q、W、Y、Uは、独立的にC、Nから選ばれ、且つY及びQは、同時にCではなく、
は、単結合又は二重結合であり、
R6は、式II、式III、式IVから選ばれ、
R9は、任意選択的に置換されたヘテロアリール基、任意選択的に置換された芳香環、任意選択的に置換された3～8員ヘテロ環、任意選択的に置換されたC3～C8シクロアルキル基であり、置換基は、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C8アルコキシ基、ハロアルキル基から選ばれ、
式IIにおいて、Zは、C、Nから選ばれ、
R7は、H、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれ、
R8は、存在しないか、或いは独立的にH、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれ、
式IVにおいて、A、B、Mは、CH、Nから選ばれ、且つA、B、Mは、同時にCHではない。
が単結合である場合、Wは、実際にはCHであってもよいことが理解されるべきである。
別の態様によれば、本発明は、治療有効量の上記の式Iの化合物又は薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体を含み、任意選択的に薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒又はそれらの組み合わせを更に含む、医薬組成物を提供する。
別の態様によれば、本発明は、オレキシン受容体に関連する疾患を治療する薬物の製造における、式Iの化合物又は薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体及びその医薬組成物の使用を提供する。
一実施形態において、上記のオレキシン受容体に関連する疾患は、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、強迫性障害、情動性神経障害、抑鬱性神経障害、不安性神経障害、気分障害、パニック発作障害、行動障害、気分障害、心的外傷後ストレス障害、精神病、統合失調症、躁鬱病、精神錯乱、認知症、薬物依存症、嗜癖、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛などである。
別の実施形態において、上記のオレキシン受容体に関連する疾患は睡眠障害である。
特に明記しない限り、又は文脈上で明らかに矛盾しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾が存在する場合、本願で提供される定義が優先される。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。本明細書で引用されるすべての特許、すでに公開された特許出願、及び刊行物は、すべて参照により本明細書に組み込まれる。
一般的な用語及び定義
「任意選択」又は「任意選択的に」という用語は、続いて記載される事象又は状況が、必ずしも生じる場合があるが、生じる必要はなく、そして、当該記載は、上記事象又は状況が生じる場合、及び生じない場合を含むことを意味する。
「任意選択的に置換される」という用語は、「置換又は非置換」という用語と交換可能に使用され、即ち、上記構造又は基は、非置換であるか、又は本発明に記載の1つ又は複数の置換基で置換され、ここで、上記置換は、所与の構造又は基上の任意の原子価が許容される合理的な位置で生じる。
特に明記しない限り、本明細書で使用する場合、置換基の結合点は、置換基の任意の適切な位置からであってもよい。置換基の結合が環内の2つの原子を連結する結合を貫通することを示す場合、そのような置換基は、当該置換可能な環内の何れかの環構成原子に結合してもよい。
一般に、「置換」という用語は、所与の構造又は基における1つ又は複数の水素原子が具体的な置換基で置換されることを意味する。他の態様で特に明記しない限り、1つの置換基は、基の置換可能である各合理的な位置で置換されてもよい。所与の構造式における2つ以上の位置が、選択的に1つ又は複数の具体的な置換基で置換される場合、置換基は、構造式における各合理的な位置で、相同又は相異に置換されてもよい。
また、説明すべきことは、他の形態で明記しない限り、本発明で使用される「それぞれ独立的に」という記載は、異なる基内において同じ記号で表される具体的なオプションの間が互いに影響を及ぼさないことを意味してもよく、同じ基内において同じ記号で表される具体的なオプションの間が互いに影響を及ぼさないことを意味してもよい、広い意味で理解されるべきである。
数値範囲の下限及び上限が開示される場合、その範囲内にある任意の数値及び任意の包含される範囲が具体的に開示される。特に、本明細書に開示される値の各取り得る値の範囲は、より広い範囲を包含する各値及び範囲を意味すると理解されるべきである。任意の変数（例えばR）及び標識付きの変数（例えばR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7など）が化合物の組成又は構造内で1回以上出現する場合、それぞれの場合における定義は、出現毎に独立している。例えば、1つの基が0、1つ、2つ、3つ又は4つのR置換基で置換される場合、上記基は任意選択的に多くとも4つのR置換基で置換してもよく、且つ各場合の各R置換基のオプションはすべて互いに独立している。
本明細書の各部分において、本発明に開示される化合物の置換基は、基の種類又は範囲に応じて開示される。特に、本発明は、これらの基の種類及び範囲の各メンバーのそれぞれの独立的な二次的な組み合わせを含むことに留意されたい。例えば、本明細書で使用される表現m～nは、mからnの範囲、及びその中の各ポイント値からなるサブスコープ、並びに各ポイント値を指す。
本発明において、「＊」は、結合ポイントを意味する。例えば、
は、当該置換基が「＊」で連結することを示す。
「アルキル基」という用語は、単結合によって分子の残りの部分に連結している、炭素原子及び水素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。「アルキル基」は1～8個の炭素原子を有し、即ち「C1～C8アルキル基」であってもよく、或いは1～6個の炭素原子を有し、即ち「C1～C6アルキル基」であってもよく、例えばC1-4アルキル基、C1-3アルキル基、C1-2アルキル基、C3アルキル基、C4アルキル基、C1-6アルキル基、C3-6アルキル基である。1～3個の炭素原子を有し、即ち「C1～C3アルキル基」であってもよく、例えばC1-3アルキル基、C1-2アルキル基、C3アルキル基である。「C1～C5アルキル基」という用語は、特に独立的に開示されているメチル基、エチル基、C3アルキル基、C4アルキル基、C5アルキル基を指す。アルキル基の例は、メチル基（Me、-CH3）、エチル基（Et、-CH2CH3）、n-プロピル基（n-Pr、-CH2CH2CH3）、イソプロピル基（i-Pr、-CH（CH3）2）、n-ブチル基（n-Bu、-CH2CH2CH2CH3）、イソブチル基（i-Bu、-CH2CH（CH3）2）、sec-ブチル基（s-Bu、-CH（CH3）CH2CH3）、tert-ブチル基（t-Bu、-C（CH3）3）、n-ペンチル基（-CH2CH2CH2CH2CH3）、2-ペンチル基（-CH（CH3）CH2CH2CH3）、3-ペンチル基（-CH（CH2CH3）2）、2-メチル-2-ブチル基（-C（CH3）2CH2CH3）、3-メチル-2-ブチル基（-CH（CH3）CH（CH3）2）、3-メチル-1-ブチル基（-CH2CH2CH（CH3）2）、2-メチル-1-ブチル基（-CH2CH（CH3）CH2CH3）、n-ヘキシル基（-CH2CH2CH2CH2CH2CH3）、2-ヘキシル基（-CH（CH3）CH2CH2CH2CH3）、3-ヘキシル基（-CH（CH2CH3）（CH2CH2CH3））、2-メチル-2-ペンチル基（-C（CH3）2CH2CH2CH3）、3-メチル-2-ペンチル基（-CH（CH3）CH（CH3）CH2CH3）、4-メチル-2-ペンチル基（-CH（CH3）CH2CH（CH3）2）、3-メチル-3-ペンチル基（-C（CH3）（CH2CH3）2）、2-メチル-3-ペンチル基（-CH（CH2CH3）CH（CH3）2）、2,3-ジメチル-2-ブチル基（-C（CH3）2CH（CH3）2）、3,3-二メチル-2-ブチル基（-CH（CH3）C（CH3）3）、n-ヘプチル基、n-オクチル基などを含むが、これらに限定されない。例えば、「C2～C8」又は「C2-8」という表現は、2～8個の炭素原子の範囲を包含し、その中の任意のサブスコープ及び各ポイント値、例えば、C2～C5、C3～C4、C2～C6、C3～C6、C4～C6、C4～C7、C4～C8、C2～C4など、及びC2、C3、C4、C5、C6、C7、C8なども包含すると理解されるべきである。また例えば、「C1～C5」又は「C1-5」という表現は、1～5個の炭素原子の範囲を包含し、その中の任意のサブスコープ及び各ポイント値、例えば、C2～C5、C3～C4、C1～C2、C1～C3、C1～C4、C1～C5など、及びC1、C2、C3、C4、C5なども包含すると理解されるべきである。また例えば、「C2～C5」又は「C2-5」という表現は、2～5個の炭素原子の範囲を包含し、その中の任意のサブスコープ及び各ポイント値、例えば、C2～C5、C3～C4、C2～C3、C2～C4、C3～C5、C4～C5など、及びC2、C3、C4、C5なども包含すると理解されるべきである。また例えば、「C1～C8」又は「C1-8」という表現は、1～8個の炭素原子の範囲を包含し、その中の任意のサブスコープ及び各ポイント値、例えば、C2～C5、C3～C4、C2～C6、C3～C6、C4～C6、C4～C7、C4～C8、C2～C4など、及びC1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8なども包含すると理解されるべきである。また例えば、「3員～8員」という表現は、その中の任意のサブスコープ及び各ポイント値、例えば、3員～5員、3員～6員、3員～7員、3員～8員、4員～5員、4員～6員、4員～7員、4員～8員、5員～7員、5員～8員、6員～7員、6員～8員など、及び3員、4員、5員、6員、7員、8員などを包含すると理解されるべきである。本明細書中の他の類似の表現も類似の方式で理解されるべきである。
「1つ（種）又は複数（種）」という用語又は類似の表現「少なくとも1つ（種）」は、例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ、9つ、10つ（種）又は複数（種）を意味してもよい。
「ハロアルキル基」という用語は、アルキル基が1つ又は複数のハロゲン原子で置換されることを指し、ここでアルキル基は本発明に記載の意味を有し、このような例は、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CF3、-CH2CF3、-CH2CH2F、CH2CF2CHF2などを含むが、これらに限定されない。「ハロアルキル基」は1～8個の炭素原子を有し、即ちC1-8ハロアルキル基であってもよい。一実施形態において、「ハロアルキル基」は、比較的低級C1-4ハロアルキル基であり、ここで上記「C1-4ハロアルキル基」は、フッ素置換C1-4アルキル基、塩素置換C1-4アルキル基、臭素置換C1-4アルキル基、ヨウ素置換C1-4アルキル基などを含む。具体的には、フッ素置換C1-4アルキル基は、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2Br、-CHBr2、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CHF2などを含む。上記ハロアルキル基は、任意選択的に本発明に記載の1つ又は複数の置換基で置換される。
「…から選ばれる」という用語は、独立的に選択可能であり、且つ2つ又はそれ以上の要素の組み合わせを含んでもよい、その後で列挙される1つ又は複数の要素を指す。
「包含」、「含む」という用語は、非限定的な表現であり、即ち、本発明で特定される内容を含むが、他の態様を除外するものではない。
基内の各炭素原子が任意選択的にヘテロ原子で置換されてもよいと記載される場合、その条件は、基内のすべての原子の現在の状況での通常の原子価を超えなく、且つ安定な化合物が形成されることである。
「ヘテロ原子」という用語は、1つ又は複数の酸素（O）、硫黄（S）又は窒素（N）を表し、窒素（N）、硫黄（S）の任意の酸化状態の形態、第一級、第二級、第三級アミン及び第四級アンモニウム塩の形態、或いはヘテロ環の窒素原子における水素が置換された形態、例えばN、NH、NRを含む。
「アリール基」という用語は、6～14個の環原子、又は6～10個の環原子、又は6個の環原子を含有する一価又は多価の単環式、二環式又は三環式の炭素環系を指し、ここで少なくとも1つの環は芳香族である。アリール基は通常、アリール基の芳香族環を介して母体分子に連結するが、必ずしもそうではない。「アリール基」という用語は、「芳香族環」又は「芳香環」という用語と互換的に使用される。アリール基の例は、フェニル基、ナフチル基、アントラセンなどを含んでもよい。上記アリール基は、任意選択的に本発明に記載の1つ又は複数の置換基で置換される。
「ヘテロアリール基」という用語は、5～14個の環原子、又は5～10個の環原子、又は5～6個の環原子（即ち5～6員）を含有する一価又は多価の単環式、二環式又は三環式系を指し、ここで少なくとも1つの環は芳香族であり、且つ少なくとも1つの環は、1つ又は複数のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は通常、ヘテロアリール基の芳香族環を介して母体分子に連結するが、必ずしもそうではない。「ヘテロアリール基」という用語は、「ヘテロ芳香環」又は「ヘテロ芳香族化合物」という用語と互換的に使用される。ヘテロ芳香環の例は、独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含有する5～10員単環式又は二環式ヘテロアリール基を含み、ピリジル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾール基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアザゾリル基を含むが、これらに限定されない。上記ヘテロアリール基は、任意選択的に本発明に記載の1つ又は複数の置換基で置換される。
「ヘテロ環」という用語は、「ヘテロシクリル基」と互換的に使用され、3～12個の環原子、又は3～8個の環原子を含有する一価又は多価の単環式、二環式又は三環式系を指し、ここで環における1つ又は複数の原子は、独立的にヘテロ原子で置換され、上記ヘテロ原子は本発明に記載の意味を有し、環は完全に飽和であるか、又は1つ又は複数の不飽和度を含んでもよい。特に明記しない限り、ヘテロシクリル基は、炭素基又は窒素基であってもよく、且つ-CH2-基は、任意選択的に-C（＝O）-で置換されてもよい。環の硫黄原子は、任意選択的にS-酸化物に酸化されてもよい。環の窒素原子は、任意選択的にN-酸化物に酸化されてもよい。ヘテロシクリル基の例は、独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～3個のヘテロ原子を含む3～8員単環式又は二環式ヘテロ環を含み、エチレンオキシド基、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、2-ピロリニル基、3-ピロリニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ジヒドロチオフェニル基、1,3-ジオキソペンチル基、ジチオシクロペンチル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピラニル基、2H-ピラニル基、4H-ピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基における-CH2-基が-C（＝O）-で置換される例は、2-オキソピロリジニル基、オキソ-1,3-チアゾリジニル基、2-ピペリジノニル基、3,5-ジオキソピペリジニル基及びピリミジンジオニル基を含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基における硫黄原子が酸化される例は、スルホラン基、1,1-ジオキソチオモルホリニル基を含むが、これらに限定されない。上記ヘテロシクリル基は、任意選択的に本発明に記載の1つ又は複数の置換基で置換されてもよい。
「水素（H）」という用語は、単一の水素原子を表し、そのような原子団は、他の基、例えば酸素原子に連結してヒドロキシ基を形成することができる。
「ハロゲン」又は「ハロゲン化」という用語は、フッ素（F）、塩素（Cl）、臭素（Br）又はヨウ素（I）、好ましくはフッ素、塩素、臭素原子、より好ましくはフッ素原子を表すと理解されるべきである。
「アルコキシ基」という用語は、アルキル基が酸素原子によって分子の残りの部分に連結することを指し、ここでアルキル基は、本発明に記載の意味を有する。別段詳しく説明しない限り、上記アルコキシ基は、1～8個の炭素原子を含む。一実施形態において、アルコキシ基は、1～5個の炭素原子を含み、別の実施形態において、アルコキシ基は、1～3個の炭素原子を含む。上記アルコキシ基は、任意選択的に本発明に記載の1つ又は複数の置換基で置換されてもよい。アルコキシ基の例は、メトキシ基（MeO、-OCH3）、エトキシ基（EtO、-OCH2CH3）、1-プロポキシ基（n-PrO、n-プロポキシ基、-OCH2CH2CH3）、2-プロポキシ基（i-PrO、i-プロポキシ基、-OCH（CH3）2）、1-ブトキシ基（n-BuO、n-ブトキシ基、-OCH2CH2CH2CH3）、2-甲基-l-プロポキシ基（i-BuO、i-ブトキシ基、-OCH2CH（CH3）2）、2-ブトキシ基（s-BuO、s-ブトキシ基、-OCH（CH3）CH2CH3）、2-メチル-2-プロポキシ基（t-BuO、t-ブトキシ基、-OC（CH3）3）などを含むが、これらに限定されない。
「シクロアルキル基」という用語は、炭素原子及び水素原子からなる飽和又は不飽和の環状炭化水素基を指し、好ましくは1個又は2個の環を含む。上記シクロアルキル基は、単環、縮合多環、架橋環又はスピロ環構造であってもよい。シクロアルキル基は、3～8個の炭素原子を有し、即ち「C3～C8シクロアルキル基」であってもよく、例えばC6シクロアルキル基、C5シクロアルキル基、C4シクロアルキル基、C3シクロアルキル基である。シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。当該用語は、その中のC原子がオキソ（=O）で置換されてもよい場合も包含する。
「立体異性体」という用語は、同じ化学構造を有するが、原子又は基が空間的に異なる様式で配置されている化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマー、ジアステレオマー、配座異性体（回転異性体）、幾何異性体（シス/トランス）異性体、アトロプ異性体などを含む。
「互変異性体」という用語は、低いエネルギー障壁（low energy barrier）によって相互変換可能な、異なるエネルギーを有する構造異性体を指す。互変異性体が可能（例えば溶液において）である場合、互変異性体の化学的平衡に達することができる。例えば、プロトン互変異性体（proton tautomer）（プロトン移動互変異性体（prototropic tautomer）とも呼ばれる）は、プロトン移動により行われる相互形質転換、例えばケト-エノール異性化及びイミン-エナミン異性化を含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の有機塩又は無機塩を指す。
「薬学的に許容される担体」という用語は、有機体に対して明らかな刺激効果を持たず、且つ当該活性化合物の生物学的活性及び性能を損なわない物質を指す。「薬学的に許容される担体」は、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料/着色剤、矯味薬、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、安定剤、溶媒又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
下記の発明の詳細な説明は、非限定的な実施形態を例示することを意図しており、当業者が本発明の技術案、その原理、及びその実際の応用をより十分に理解することを可能にし、これにより、当業者が特定の用途の要件に最も適合し得るように、本発明を多くの形で修正及び実施することができる。
式Iの化合物
一態様によれば、本発明は、式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体を提供し、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5は、存在しないか、或いは独立的にH、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C8アルコキシ基から選ばれ、
或いは、R1及びR2は、C3～C8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は3～8員ヘテロ環を形成し、好ましくはR1及びR2は、C3～C8シクロアルキル基6～10員単環式又は二環式アリール基、独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式又は二環式ヘテロアリール基、或いは独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～3個のヘテロ原子を含む3～8員単環式又は二環式ヘテロ環を形成し、
Q、W、Y、Uは、独立的にC、Nから選ばれ、且つY及びQは、同時にCではなく、
は、単結合又は二重結合であり、
R6は、式II、式III、式IVから選ばれ、
R9は、任意選択的に置換されたヘテロアリール基、任意選択的に置換された芳香環、任意選択的に置換された3～8員ヘテロ環、任意選択的に置換されたC3～C8シクロアルキル基であり、置換基は、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C8アルコキシ基、ハロアルキル基から選ばれ、好ましくはR9は、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式又は二環式ヘテロアリール基、任意選択的に置換された6～10員単環式又は二環式芳香環基、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～3個のヘテロ原子を含む3～8員単環式又は二環式ヘテロ環、或いは任意選択的に置換されたC3～C8シクロアルキル基であり、
式IIにおいて、Zは、C、Nから選ばれ、
R7は、H、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれ、
R8は、存在しないか、或いは独立的にH、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれ、
式IVにおいて、A、B、Mは、CH、Nから選ばれ、且つA、B、Mは、同時にCHではない。
一実施形態において、R1は、存在しないか、或いはH、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C8アルコキシ基から選ばれる。好ましい一実施形態において、R1は、存在しない。好ましい一実施形態において、R1は、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C8アルコキシ基である。より好ましい一実施形態において、R1は、C1～C5直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C5アルコキシ基である。具体的な一実施形態において、R1は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基から選ばれる。より具体的な一実施形態において、R1は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基から選ばれる。特に具体的な一実施形態において、R1は、メチル基である。別の特に具体的な実施形態において、R1は、エチル基である。更なる特に具体的な実施形態において、R1は、メトキシ基である。更なる特に具体的な実施形態において、R1は、エトキシ基である。
一実施形態において、R2は、存在しないか、或いはH、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C8アルコキシ基から選ばれる。好ましい一実施形態において、R2は、H及びハロゲンである。より好ましい一実施形態において、R2は、Hである。特に好ましい一実施形態において、R2は、ハロゲンである。具体的な一実施形態において、R2は、H、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選ばれる。より具体的な一実施形態において、R2は、H、フッ素、塩素、臭素から選ばれる。特に具体的な一実施形態において、R2は、Hである。別の特に具体的な実施形態において、R2は、フッ素である。更なる特に具体的な実施形態において、R2は、塩素である。
一実施形態において、R1及びR2は、C3～C8シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又は3～8員ヘテロ環を形成する。好ましい一実施形態において、R1及びR2は、C3～C6シクロアルキル基を形成する。一実施形態において、R1及びR2は、C6～C10アリール基を形成する。別の好ましい実施形態において、R1及びR2は、C3～C6アリール基を形成する。一実施形態において、R1及びR2は、5～10員ヘテロアリール基、好ましくは5～6員ヘテロアリール基を形成する。別の好ましい実施形態において、R1及びR2は、C3～C6ヘテロアリール基を形成する。別の好ましい実施形態において、R1及びR2は、3～6員ヘテロ環を形成する。具体的な一実施形態において、R1及びR2は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテニル、シクロヘキサンを形成する。具体的な一実施形態において、R1及びR2は、フェニル環を形成する。更なるより具体的な実施形態において、R1及びR2は、シクロペンテニル基を形成する。別の具体的な実施形態において、R1及びR2は、ピリジンを形成する。別の具体的な実施形態において、R1及びR2は、チオフェンを形成する。別の具体的な実施形態において、R1及びR2は、ピロールを形成する。別の具体的な実施形態において、R1及びR2は、フランを形成する。
一実施形態において、R3は、存在しないか、或いはH、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C8アルコキシ基から選ばれる。好ましい一実施形態において、R3は、存在しない。好ましい一実施形態において、R3は、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C8アルコキシ基である。より好ましい一実施形態において、R3は、C1～C5直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C5アルコキシ基である。具体的な一実施形態において、R3は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基から選ばれる。より具体的な一実施形態において、R3は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基から選ばれる。特に具体的な一実施形態において、R3は、メチル基である。別の特に具体的な実施形態において、R3は、エチル基である。更なる特に具体的な実施形態において、R3は、メトキシ基である。更なる特に具体的な実施形態において、R3は、エトキシ基である。
一実施形態において、R4、R5は、存在しないか、或いは独立的にH、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C8アルコキシ基から選ばれる。
一実施形態において、R4は、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基である。好ましい一実施形態において、R4は、Hである。より好ましい一実施形態において、R4は、存在しない。より具体的な一実施形態において、R4は、メチル基、エチル基、プロピル基である。特に具体的な一実施形態において、R4は、メチル基である。
一実施形態において、R5は、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基である。好ましい一実施形態において、R5は、Hである。より好ましい一実施形態において、R5は、存在しない。より具体的な一実施形態において、R5は、メチル基、エチル基、プロピル基である。特に具体的な一実施形態において、R5は、メチル基である。
一実施形態において、R7は、H、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれる。好ましい一実施形態において、R7は、C1～C5直鎖又は分岐鎖アルキル基、H、ハロゲンである。より好ましい一実施形態において、R7は、Hである。特に好ましい一実施形態において、R7は、ハロゲンである。具体的な一実施形態において、R7は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれる。より具体的な一実施形態において、R7は、Hから選ばれる。特に具体的な一実施形態において、R7は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。別の特に具体的な実施形態において、R7は、メチル基である。更なる特に具体的な実施形態において、R7は、フッ素である。更なる特に具体的な実施形態において、R7は、塩素である。
一実施形態において、R8は、存在しないか、或いはH、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれる。好ましい一実施形態において、R8は、存在しない。好ましい一実施形態において、R8は、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基である。より好ましい一実施形態において、R8は、ハロゲンである。特に好ましい一実施形態において、R8は、Hである。別の特に好ましい実施形態において、R8は、存在しない。具体的な一実施形態において、R8は、メチル基、エチル基、プロピル基から選ばれる。より具体的な一実施形態において、R8は、Hから選ばれる。特に具体的な一実施形態において、R8は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。別の特に具体的な実施形態において、R8は、メチル基である。更なる特に具体的な実施形態において、R8は、フッ素である。更なる特に具体的な実施形態において、R8は、存在しない。
一実施形態において、R9は、任意選択的に置換されたヘテロアリール基、任意選択的に置換された芳香環、任意選択的に置換された3～8員ヘテロ環、任意選択的に置換されたC3～C8シクロアルキル基であり、置換基は、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C8アルコキシ基、ハロアルキル基から選ばれる。
好ましい一実施形態において、上記ヘテロアリール基は、独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式又は二環式ヘテロアリール基であり、ピリジル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾール基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアザゾリル基を含む。別の好ましい実施形態において、上記芳香環は、フェニル基である。更なる好ましい実施形態において、上記3～8員ヘテロ環は、3～6員ヘテロ環である。更なる好ましい実施形態において、上記C3～C8シクロアルキル基は、C3～C6シクロアルキル基である。具体的な一実施形態において、上記ヘテロアリール基は、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラニル基である。より具体的な一実施形態において、上記ヘテロアリール基は、ピリジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基である。
一実施形態において、上記C3～C8シクロアルキル基は、C3～C6シクロアルキル基である。好ましい一実施形態において、C3～C8シクロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンテニル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。より好ましい一実施形態において、C3～C8シクロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロペンテニル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。特に好ましい一実施形態において、C3～C8シクロアルキル基、C3～C6シクロアルキル基は、シクロペンテニル基である。
一実施形態において、Q、W、Y、Uは、独立的にC、Nから選ばれ、且つY及びQは、同時にCではない。好ましい一実施形態において、YはNであり、QはCである。好ましい一実施形態において、YはCであり、QはNである。別の好ましい実施形態において、YはNであり、QはNである。
一実施形態において、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基は、C1～C5直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれる。具体的な一実施形態において、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C5直鎖又は分岐鎖アルキル基は、それぞれ独立的にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基から選ばれる。より具体的な一実施形態において、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C5直鎖又は分岐鎖アルキル基は、それぞれ独立的にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれる。
一実施形態において、上記プロピル基は、n-プロピル基（n-Pr、-CH2CH2CH3）又はイソプロピル基（i-Pr、-CH（CH3）2）を含むが、これらに限定されない。上記ブチル基は、n-ブチル基（n-Bu、-CH2CH2CH2CH3）、イソブチル基（i-Bu、-CH2CH（CH3）2）、sec-ブチル基（s-Bu、-CH（CH3）CH2CH3）又はtert-ブチル基（t-Bu、-C（CH3）3）を含むが、これらに限定されない。上記ペンチル基は、n-ペンチル基（-CH2CH2CH2CH2CH3）、2-ペンチル基（-CH（CH3）CH2CH2CH3）、3-ペンチル基（-CH（CH2CH3）2）、2-メチル-2-ブチル（-C（CH3）2CH2CH3）、3-メチル-2-ブチル（-CH（CH3）CH（CH3）2）、3-メチル-1-ブチル（-CH2CH2CH（CH3）2）又は2-メチル-1-ブチル（-CH2CH（CH3）CH2CH3）を含むが、これらに限定されない。
一実施形態において、C1～C8アルコキシ基は、C1～C5アルコキシ基から選ばれる。具体的な一実施形態において、C1～C8アルコキシ基、C1～C5アルコキシ基は、それぞれ独立的にメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基から選ばれる。より具体的な一実施形態において、C1～C8アルコキシ基、C1～C5アルコキシ基は、それぞれ独立的にメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基から選ばれる。
一実施形態において、上記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。好ましい一実施形態において、上記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素である。より好ましい一実施形態において、上記ハロゲンは、フッ素、塩素である。特に好ましい一実施形態において、上記ハロゲンは、フッ素である。
具体的な一実施形態において、式Iの化合物は、式Vに示される化合物であり、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5は、存在しないか、或いは独立的にH、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基から選ばれ、
或いは、R1及びR2は、C3～C6シクロアルキル基、6～10員単環式又は二環式アリール基、独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式又は二環式ヘテロアリール基、或いは独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～3個のヘテロ原子を含む3～8員単環式又は二環式ヘテロ環を形成し、
Q、W、Y、Uは、独立的にC、Nから選ばれ、且つY及びQは、同時にCではなく、
は、単結合又は二重結合であり、
Zは、C、Nから選ばれ、
R7は、H、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
R8は、存在しないか、或いは独立的にH、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
R9は、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式又は二環式ヘテロアリール基、任意選択的に置換された6～10員単環式又は二環式芳香環基、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～3個のヘテロ原子を含む3～8員単環式又は二環式ヘテロ環、或いは任意選択的に置換されたC3～C8シクロアルキル基であり、置換基は、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基から選ばれる。
具体的な一実施形態において、式Iの化合物は、式V-1に示される化合物であり、
ここで、R1、R2、R3は、独立的にH、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基から選ばれ、
或いは、R1及びR2は、C3～C6シクロアルキル基、6～10員単環式又は二環式アリール基、独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式又は二環式ヘテロアリール基、或いは独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～3個のヘテロ原子を含む3～8員単環式又は二環式ヘテロ環を形成し、
Zは、C、Nから選ばれ、
R7は、H、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
R8は、存在しないか、或いは独立的にH、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
R9は、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式又は二環式ヘテロアリール基、任意選択的に置換された6～10員単環式又は二環式芳香環基、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～3個のヘテロ原子を含む3～8員単環式又は二環式ヘテロ環、或いは任意選択的に置換されたC3～C8シクロアルキル基であり、置換基は、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基から選ばれる。
具体的な一実施形態において、式Iの化合物は、式VIに示される化合物であり、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5は、存在しないか、或いは独立的にH、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基から選ばれ、
或いは、R1及びR2は、C3～C6シクロアルキル基、6～10員単環式又は二環式アリール基、独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式又は二環式ヘテロアリール基、或いは独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～3個のヘテロ原子を含む3～8員単環式又は二環式ヘテロ環を形成し、
Q、W、Y、Uは、独立的にC、Nから選ばれ、且つY及びQは、同時にCではなく、
は、単結合又は二重結合であり、
R9は、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式又は二環式ヘテロアリール基、任意選択的に置換された6～10員単環式又は二環式芳香環基、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～3個のヘテロ原子を含む3～8員単環式又は二環式ヘテロ環、或いは任意選択的に置換されたC3～C8シクロアルキル基であり、置換基は、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基から選ばれる。
具体的な一実施形態において、式Iの化合物は、式VIIに示される化合物であり、
ここで、R1、R2、R3、R4、R5は、存在しないか、或いは独立的にH、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基から選ばれ、
或いは、R1及びR2は、C3～C6シクロアルキル基、6～10員単環式又は二環式アリール基、独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式又は二環式ヘテロアリール基、或いは独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～3個のヘテロ原子を含む3～8員単環式又は二環式ヘテロ環を形成し、
Q、W、Y、Uは、独立的にC、Nから選ばれ、且つY及びQは、同時にCではなく、
は、単結合又は二重結合であり、
A、B、Mは、CH、Nから選ばれ、且つA、B、Mは、同時にCHではなく、
R9は、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式又は二環式ヘテロアリール基、任意選択的に置換された6～10員単環式又は二環式芳香環基、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～3個のヘテロ原子を含む3～8員単環式又は二環式ヘテロ環、或いは任意選択的に置換されたC3～C8シクロアルキル基であり、置換基は、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基から選ばれる。
具体的な一実施形態において、式Iの化合物は、以下に示される何れか1つの化合物から選ばれる。
本発明の有益な技術的効果
従来技術と比較して、本発明の技術案は、以下の利点を有する。
本発明により提供される化合物は、OX1R、OX2Rに作用して良好な選択性を有する。本発明により提供される化合物は、睡眠障害に関連する疾患を治療するために使用される。本発明により提供される化合物は、良好な薬効活性を有すると同時に、更に優れた物理化学的性質、薬物動態学的性質を有する。
以下、本発明の実施例について詳細に説明する。以下に説明する実施例は例示的なものであり、本発明を解釈するためにのみ使用され、本発明を限定するものとして理解されるべきではない。特に明記しない限り、本明細書で言及される割合、百分率などは何れも重量によるものである。
合成実施例
実施例1 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-フェニルインドリジン-1-イル）メタノン
1.1 2-フェニルインドリジン-1-カルボン酸エチルの製造
50 mLの三口丸底フラスコに2-ピリジン酢酸エチル（1.0 g, 6.06 mmol）、アセトフェノン（1.45 g, 12.11 mmol）、CuBr2（0.14 g, 0.61 mmol）、I2（0.31 g, 1.21 mmol）、DTBP（0.89 g, 6.06 mmol）を加え、N2保護で78℃で一晩反応させ、TLCにより反応完了が検出された後、室温に冷却し、飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、3×30 mLのEAで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮させて粗製品を得て、酢酸エチル/石油エーテル（1/3）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより0.8 gの黄褐色油状液体を得た、LCMS (ES, m/z): 266 [M+H]+。
1.2 2-フェニルインドリジン-1-カルボン酸の製造
100 mLの単口丸底フラスコに2-フェニルインドリジン-1-カルボン酸エチル（0.74 g, 2.81 mmol）、水酸化ナトリウム（0.56 g, 14.07 mmol）、EtOH/H2O（10/2 mL）を加え、65℃で一晩反応させ、TLCにより反応完了が検出された後、室温に冷却し、濃縮させてエタノールを除去し、次に残留物に水を加えて3 NのHClでpHを4～5に調節し、3×30 mLのEAで抽出し、更に30 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過して濃縮させ、0.65 gの淡黄色固体を得た、LCMS (ES, m/z): 238 [M+H]+。
1.3 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-フェニルインドリジン-1-イル）メタノンの製造
氷浴で50 mLの単口丸底フラスコに2-フェニルインドリジン-1-カルボン酸（510 mg, 2.15 mmol）、HATU（1.63 g, 4.29 mmol）、Et3N（652 mg, 6.44 mmol）、アセトニトリル（10 mL）を加え、保温して10 min反応させ、2-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）オクタヒドロピロロ［3,4-c］ピロール（562 mg, 2.58 mmol）を加え、室温で2 h反応させ、TLCにより反応完了が検出された後に水30 mLを加え、3×30 mLのDCMで抽出し、更に30 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過して濃縮させ、DCM/MeOH（20/1）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、585 mgの生成物を得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d ) δ 8.51 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.34 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.68 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.79 - 3.58 (m, 4H), 3.38-3.33 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 2.25 (s, 6H); LCMS (ES, m/z): 438 [M+H]+.
実施例2 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（ピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを1-（ピリジン-2-イル）エタン-1-オンで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.55 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 - 6.78 (m, 1H), 6.63 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.23 - 3.19 (m, 8H), 3.02-2.84 (m, 2H), 2.35 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 439 [M+H]+.
実施例3 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（3-フルオロピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを1-（3-フルオロピリジン-2-イル）エタン-1-オンで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.94 - 3.47 (m, 7H), 3.07 - 2.88 (m, 3H), 2.32 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 457 [M+H]+.
実施例4 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（5-メチルチオフェン-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを1-（5-メチルチオフェン-2-イル）エタン-1-オンで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 - 7.65(m, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 - 6.66 (m, 2H), 4.16 - 3.27 (m, 8H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 458 [M+H]+.
実施例5 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（チオフェン-2-イル）ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-イル）メタノン
5.1 3-（チオフェン-2-イル）プロピオン酸エチルの製造
2-ヨードチオフェン（2.0 g, 9.52 mmol）、プロピオン酸エチル（3.74 g, 38.09 mmol）、（PPh3）2PdCl2（134 mg, 0.19 mmol）、CuI（73 mg, 0.38 mmol）及びK2CO3（2.63 g, 19.04 mmol）を、THF（40 mL）が入れた100 mLの単口フラスコに加え、N2を通じ、65℃で撹拌しながら12 h反応させ、反応液をろ過し、ろ液を濃縮させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA：PE=0～10%）により、1.5 gの淡黄色油状物を得た。
5.2 2-（チオフェン-2-イル）ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-カルボン酸エチルの製造
3-（チオフェン-2-イル）プロピオン酸エチル（500 mg, 2.77 mmol）、1-アミノヨウ化ピリジン（616 mg, 2.77 mmol）及びDBU（845 mg, 5.55 mmol）を、MeCN（20 mL）が入れた100 mLの単口フラスコに加え、N2を通じ、室温で一晩反応させ、反応液を濃縮させ、EA（3×30 mL）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA：PE=0～20%）により、500 mgの淡黄色固体を得た。
5.3 2-（チオフェン-2-イル）ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-カルボン酸の製造
2-（チオフェン-2-イル）ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-カルボン酸エチル（500 mg, 1.84 mmol）、LiOH（88 mg, 3.67 mmol）、EtOH/H2O（6/3 mL）を50 mLの単口フラスコに加え、60℃で撹拌しながら1 h反応させ、反応液を濃縮させた後、1 MのHClでpHを5～6に調節し、EA（3×30 mL）で抽出し、更に飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮させた後、400 mgの白色固体を得た。
5.4 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（チオフェン-2-イル）ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-イル）メタノンの製造
2-（チオフェン-2-イル）ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-カルボン酸（100 mg, 0.41 mmol）を、5 mLのDCMが入れた単口フラスコに加え、HATU（171 mg, 0.45 mmol）及びDIEA（159 mg, 1.23 mmol）を加え、10 min撹拌した後、（3aR,6aS）-2-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）オクタヒドロピロロ［3,4-c］ピロール（98 mg, 0.45 mmol）を加え、室温で一晩反応させ、反応液を濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EA：PE=0～100%）により、80 mgの生成物を得た。1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.46 - 8.39 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.98 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.61 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 4.01 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.29 (d, J = 2.8 Hz, 6H),. LCMS (ES, m/z): 445 [M+H]+.
実施例6 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（ピリジン-2-イル）ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-イル）メタノン
反応原料2-ヨードチオフェンを2-ヨードピリジンで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.76 - 8.52 (m, 1H), 7.73 - 7.53 (m, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08- 6.91 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 3.52-3.11(m, 8H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.29 (d, J = 2.8 Hz, 6H),. LCMS (ES, m/z): 440 [M+H]+.
実施例7 （2-（3-フルオロピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）（（3aR,6aS）-5-（4-メチルフラノ［3,2-d］ピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）メタノン
7.1 2-クロロ-4-メチルフラノ［3,2-d］ピリミジンの製造
2,4-ジクロロフラノ［3,2-d］ピリミジン（3.0 g, 15.8 mmol）、アセチルアセトン鉄（0.22 g, 0.9 mmol）、テトラヒドロフラン（30 mL）を100 mLの丸底フラスコに置き、-78℃でメチルマグネシウムクロリド（3 N, 10.5 mL, 31.6 mmol）を1滴ずつ滴下し、滴下が完了すると、この温度で1時間撹拌した後、室温に移して撹拌した。TLCにより反応完了が監視した後、20 mLの水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで3回抽出し（30 mL× 3）、有機相を20 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過して濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し（石油エーテル/酢酸エチル=3：1）、2.2 gの白色固体生成物を得た。
7.2 2-（ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）-4-メチルフラノ［3,2-d］ピリミジンの製造
2-クロロ-4-メチルフラノ［3,2-d］ピリミジン（0.25 g, 1.5 mmol）、ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-カルボン酸tert-ブチル（0.42 g, 2.0 mmol）、N-メチルピロリドン（2 mL）を10 mLの三口フラスコに置き、170℃でマイクロ波において1.5時間反応させた。室温に冷却した後、10 mLの水及び10 mLの酢酸エチルを加えて希釈した後、珪藻土でろ過し、ろ液を酢酸エチルで3回抽出し（20 mL×3）、有機相を20 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過して濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し（石油エーテル/酢酸エチル=1：3）、淡黄色油状物を得て、ジクロロメタンが溶解し、トリフルオロ酢酸を加え、4時間反応させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で有機相を洗浄し、乾燥し、溶媒を乾燥になるまで蒸発させ、0.11 gの黄色油状生成物を得た。
7.3 （2-（3-フルオロピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）（（3aR,6aS）-5-（4-メチルフラノ［3,2-d］ピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）メタノンの製造
2-（3-フルオロピリジン-2-イル）インドリジン-1-カルボン酸（0.38 g, 1.5 mmol）（実施例3）、HATU（0.76 g, 2.0 mmol）、DIEA（0.39 g, 3.0 mmol）、ジクロロメタン（20 mL）を100 mLの丸底フラスコに置き、室温で20分間撹拌した後、2-（ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）-4-メチルフラノ［3,2-d］ピリミジン（0.29 g, 1.2 mmol）を一部ずつ加え、室温で一晩撹拌し続けた。TLCにより反応完了が監視した後、反応液を直接濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーにより分離し（メタノール/ジクロロメタン=1：30）、0.45 gの生成物を得た。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ8.51 (dd, J = 14.9, 3.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 14.9, 3.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.34 (m, 4H), 7.24 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.72-6.38 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.76 (ddd, J = 24.6, 13.2, 5.3 Hz, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.27 (td, J = 10.6, 5.2 Hz, 1H), 3.20 - 2.96 (m, 2H), 2.58 (s, 3H);. LCMS (ES, m/z): 483 [M+H]+.
実施例8 （2-（3-フルオロピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）（（3aR,6aS）-5-（4-メチルピロロ［2,1-f］［1,2,4］トリアジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）メタノン
反応原料2,4-ジクロロフラノ［3,2-d］ピリミジンを2,4-ジクロロピロロ［2,1-f］［1,2,4］トリアジンで置換し、実施例7の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (dd, J = 14.9, 3.1 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 14.9, 3.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.31 (m, 4H), 6.72-6.64 (m, 1H), 6.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.03 (m, 2H), 3.93 - 3.61 (m, 4H), 3.57 - 3.23 (m, 2H), 2.89 - 2.57 (m, 5H). LCMS (ES, m/z): 482 [M+H]+。
実施例9 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（チアゾール-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを2-アセチルチアゾールで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.60 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.96 (d, J= 57.8 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 58.0 Hz, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.07 (d, J= 35.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.31 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 445[M+H]+.
実施例10 （2-（3-フルオロピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）（（3aR,6aS）-5-（キノキサリン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）メタノン
反応原料2,4-ジクロロフラノ［3,2-d］ピリミジンを2-クロロキノキサリンで置換し、実施例7の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.57 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.40 (m, 8H), 3.14 (s, 2H). LCMS (ES, m/z): 479[M+H]+.
実施例11 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを2-アセチル-3-トリフルオロメチルピリジンで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.83 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 6.65 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.49 (dd, J = 11.6, 3.8 Hz, 4H), 2.95 (s, 2H), 2.37 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 507[M+H]+.
実施例12 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-フェニルピラゾロ［1,5-a］ピリミジン-3-イル）メタノン
反応原料2-ヨードチオフェンをヨードベンゼンで置換し、1-アミノヨウ化ピリジンを1-アミノヨウ化ピリミジンで置換し、実施例5の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.34 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 440[M+H]+.
実施例13 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-フェニルピラゾロ［1,5-a］ピラジン-3-イル）メタノン
反応原料2-ヨードチオフェンをヨードベンゼンで置換し、1-アミノヨウ化ピリジンを1-アミノヨウ化ピラジンで置換し、実施例5の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.39 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.96 (dd, J = 12.7, 7.6 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 17.1, 12.2, 6.1 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 3.30 - 3.09 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 11.0, 4.3 Hz, 1H), 2.89 - 2.65 (m, 2H), 2.29 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 440[M+H]+.
実施例14 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-フェニルピラゾロ［1,5-b］ピリダジン-3-イル）メタノン
反応原料2-ヨードチオフェンをヨードベンゼンで置換し、1-アミノヨウ化ピリジンを1-アミノヨウ化ピリダジンで置換し、実施例5の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 3.32 - 3.23(m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.88 - 2.72 (m, 2H), 2.20 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 440[M+H]+.
実施例15 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（2-フルオロフェニル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを2-フルオロアセトフェノンで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 2H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.53 - 6.52 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.85 - 3.82 (m, 2H), 3.68 -3.14 (m, 5H), 2.83 -2.65 (m, 1H), 2.29 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 456[M+H]+.
実施例16 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（o-トリル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを2-メチルアセトフェノンで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.42 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.30 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.57 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.84 (d, J = 51.0 Hz, 2H), 3.62 - 3.20 (m, 5H), 2.79 - 2.61 (m, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.17 (s, 3H). LCMS (ES, m/z): 452[M+H]+.
実施例17 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（チオフェン-3-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを3-アセチルチオフェンで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 2H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.53 - 6.51 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.43 (m, 3H), 3.26 - 2.88 (m, 5H), 2.34 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 443[M+H]+.
実施例18 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（6-フルオロ-2-（3-フルオロピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを2-アセチル-3-フルオロピリジンで置換し、2-ピリジン酢酸エチルを2-（5-フルオロピリジン-2-イル）酢酸エチルで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 2H), 7.04 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.97 - 3.62 (m, 5H), 3.42 - 2.86 (m, 5H), 2.29 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 475[M+H]+.
実施例19 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（6-フルオロ-2-（ピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを2-アセチルピリジンで置換し、2-ピリジン酢酸エチルを2-（5-フルオロピリジン-2-イル）酢酸エチルで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.79 -7.75 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.95 - 3.67 (m, 5H), 3.46 - 2.81 (m, 5H), 2.34 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 457[M+H]+.
実施例20 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（オキサゾール-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンをオキサゾール-2-エタノンで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.63 - 6.61 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.69 - 3.44 (m, 3H), 3.07 - 2.88 (m, 3H), 2.33 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 429[M+H]+.
実施例21 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（ピリミジン-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを2-アセチルピリミジンで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.79 -6.77 (m, 1H), 6.56 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.78 - 3.47 (m, 3H), 3.07 - 2.88 (m, 2H), 2.30 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 440[M+H]+.
実施例22 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（5-メチルチアゾール-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを2-アセチル-5-メチルチアゾールで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.60 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.96 (d, J= 57.8 Hz, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 4H), 3.11 - 2.93 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.34 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 459[M+H]+.
実施例23 （（3aR,6aS）-5-（5-フルオロ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（3-フルオロピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料2,4-ジクロロフラノ［3,2-d］ピリミジンを2,4,6-トリクロロ-5-フルオロピリミジンで置換し、実施例7の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 1H), 6.57 - 6.55 (m, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 5H), 3.56 - 3.02 (m, 5H), 2.28 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 475[M+H]+.
実施例24 （（3aR,6aS）-5-（5-フルオロ-4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（ピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料2-（3-フルオロピリジン-2-イル）インドリジン-1-カルボン酸を2-（ピリジン-2-イル）インドリジン-1-カルボン酸で置換し、2,4-ジクロロフラノ［3,2-d］ピリミジンを2,4,6-トリクロロ-5-フルオロピリミジンで置換し、実施例7の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.80 - 6.78 (m, 1H), 6.55 - 6.53 (m, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 3.55- 3.31 (m, 4H), 2.97 - 2.79 (m, 3H), 2.31 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 457[M+H]+.
実施例25 （2-（3-フルオロピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）（（3aR,6aS）-5-（4-メチルチエノ［3,2-d］ピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）メタノン
反応原料2,4-ジクロロフラノ［3,2-d］ピリミジンを2,4-ジクロロチエノ［3,2-d］ピリミジンで置換し、実施例7の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.55 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (s, 3H), 3.69 - 3.49 (m, 4H), 3.09 - 2.91 (m, 3H), 2.61 (s, 3H). LCMS (ES, m/z): 499[M+H]+.
実施例26 （2-（3-フルオロピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）（（3aR,6aS）-5-（4-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）メタノン
反応原料2,4-ジクロロフラノ［3,2-d］ピリミジンを2,4-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ［d］ピリミジンで置換し、実施例7の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7. 36 (m, 1H), 7.07 - 7.10 (m, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.56 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.92-3.66 (m, 5H), 3.47 - 3.22 (m, 4H), 3.09 - 2.68 (m, 7H), 2.26 (s, 3H). LCMS (ES, m/z): 483[M+H]+.
実施例27 （（3aR,6aS）-5-（3,6-ジメチルピラジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（3-フルオロピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料2-クロロ-4-メチルフラノ［3,2-d］ピリミジンを3-クロロ-2,5-ジメチルピラジンで置換し、実施例7の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.07 - 7.03(m, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 1H), 6.52 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.63 (m, 5H), 3.43 - 2.81 (m, 5H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LCMS (ES, m/z): 457[M+H]+.
実施例28 （3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（チオフェン-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを2-アセチルチオフェンで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 6.95 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.56 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.91 (d, J = 48.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.43 (m, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.30 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 444[M+H]+.
実施例29 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（ピリミジン-2-イル）ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-イル）メタノン
反応原料2-ヨードチオフェンを2-ヨードピリミジンで置換し、実施例5の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 8.74 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.10 (m, 2H), 6.92 - 6.90 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 3H), 3.68 (dd, J = 11.7, 6.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.39 (m, 2H), 3.18 - 2.90 (m, 3H), 2.32 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 441[M+H]+.
実施例30 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（6-フルオロ-2-（ピリジン-2-イル）ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-イル）メタノン
反応原料1-アミノヨウ化ピリジンを1-アミノヨード-3-フルオロピリジンで置換し、実施例5の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.17 - 7.95 (m, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.02 - 6.70 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.85 - 3.52 (m, 6H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.46 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 458[M+H]+.
実施例31 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（6-メチル-2-（ピリジン-2-イル）ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-イル）メタノン
反応原料1-アミノヨウ化ピリジンを1-アミノヨード-3-メチルピリジンで置換し、実施例5の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.11 - 7.89 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.78 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.91 - 3.88 (m, 2H), 3.81 - 3.41 (m, 6H), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 2.41 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 458[M+H]+.
実施例32 （5-（4,6-ジメトキシピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（3-フルオロピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料2-クロロ-4-メチルフラノ［3,2-d］ピリミジンを2-クロロ-4,6-ジメトキシピリミジンで置換し、実施例7の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.78 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 9.1, 6.5 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.06 - 3.73 (m, 9H), 3.62 - 3.41 (m, 5H), 3.07 - 2.83 (m, 3H). LCMS (ES, m/z): 489[M+H]+.
実施例33 （5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-フェニルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル）メタノン
33.1 2-フェニルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-カルボン酸エチルの製造
2-ブロモ-3-オキソ-3-フェニルプロピオン酸エチル（2 g, 7.38 mmol）及びピリダジン-3-アミン（0.74 g, 7.75 mmol）を10 mLのエタノールに溶解し、マイクロ波において反応させ、150℃に昇温して6時間反応させ、反応が完了すると、室温に降温し、減圧して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーにより分離して精製され（PE：EA=10：1）、0.6 gの生成物を得た。
33.2 2-フェニルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-カルボン酸の製造
2-フェニルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-カルボン酸エチル（0.6 g, 2.24 mmol）及び水酸化ナトリウム（0.18 g, 4.48mmol）を5 mLの水に加え、更に2 mLのエタノールを加え、75℃に昇温して1時間反応させ、反応が完了すると、室温に降温し、減圧してエタノールを除去し、1 MのHCl溶液でpHを1に調節し、ろ過し、ろ過ケーキを乾燥し、0.42 gを得て、更なる精製せず、次の反応を直接行った。
33.3 （5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-フェニルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-イル）メタノンの製造
氷浴で50 mLの単口丸底フラスコに2-フェニルイミダゾ［1,2-b］ピリダジン-3-カルボン酸（0.4 g, 1.67 mmol）、HATU（1.27 g, 3.34 mmol）、Et3N（0.3 g, 2.97 mmol）、アセトニトリル（10 mL）を加え、保温して10 min反応させ、2-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）オクタヒドロピロロ［3,4-c］ピロール（0.4g, 1.84 mmol）を加え、室温で2 h反応させ、TLCにより反応完了が検出された後、水30 mLを加え、3×30 mLのDCMで抽出し、更に30 mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過して濃縮させ、DCM/MeOH（20/1）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、0.3 gの生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 8.61 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 1.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.85 - 3.52 (m, 6H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 2.46 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 458[M+H]+.
実施例34 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（2-（ピリジン-4-イル）ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-イル）メタノン
反応原料2-ヨードチアゾールを4-ヨードピリジンで置換し、実施例5の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.32 - 7.11 (m, 2H), 6.90 (td, J= 6.9, 1.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 3H), 3.62 - 3.35 (m, 4H), 3.18 - 2.95 (m, 3H), 2.31 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 440[M+H]+.
実施例35 （（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル）（3-メチル-2-（ピリジン-2-イル）インドリジン-1-イル）メタノン
反応原料アセトフェノンを2-プロピオニルピリジンで置換し、実施例1の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 6.57 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.95 - 3.76 (m, 3H), 3.53 - 3.28 (m, 4H), 2.93 - 2.73 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 453[M+H]+.
実施例36 ［（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル］［2-（ピリジン-3-イル）ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-イル］メタノン
反応原料2-ヨードチオフェンを3-ヨードピリジンで置換し、実施例5の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 8.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.16 - 8.03 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 2H), 7.07 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.83 - 3.40 (m, 6H), 3.17 - 2.85 (m, 4H), 2.22 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 440[M+H]+.
実施例37 ［（3aR,6aS）-5-（4,6-ジメチルピリミジン-2-イル）ヘキサヒドロピロロ［3,4-c］ピロール-2（1H）-イル］［6-フルオロ-2-（チオフェン-2-イル）ピラゾロ［1,5-a］ピリジン-3-イル］メタノン
反応原料1-アミノヨウ化ピリジンを1-アミノヨード-3-フルオロピリジンで置換し、実施例5の方法に従って標的化合物を製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 - 8.39 (m, 2H), 7.54 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.07 (m, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 6.85 - 6.61 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 3.53 -3.39 (m, 2H), 3.26 - 3.11 (m, 2H), 3.07 - 2.91 (m, 2H), 2.27 (s, 6H). LCMS (ES, m/z): 463[M+H]+.
薬理学的試験例：
試験例1 インヒドロ活性試験
（1）実験に必要な反応緩衝液（1×Stimulation buffer）の調製：Cisbio IP-one試薬キット中の5×Stimulation bufferとddH2Oとを、1：4の比率で希釈し、使用に備えた。
（2）化合物の準備：DMSOで化合物を5 mMのストック液に希釈し、次に3.16倍で10勾配に希釈し、次にStimulation bufferを用いて、調製した化合物を対応する濃度（4×）に希釈し、使用に備えた。
（3）細胞の準備：培養皿におけるCHO-K1-OX1、CHO-K1-OX2細胞をパンクレアチンで消化し、細胞を培地で溶出し、5 mLの遠心分離管に収集した。1000 rpmで5分間遠心分離し、上清を捨てた。3 mLのPBSを加え、ピペットで軽く吹き飛ばして均一に混合した。1000 rpmで再度5分間遠心分離し、上清を捨てた。1×Stimulation bufferで細胞を再懸濁し、Countstar細胞カウンターを用いてカウントし、細胞密度を1.71×106個/mLに調整し、使用に備えた。
（4）細胞の添加：細胞懸濁液を7 μL/ウェル（即ち、約12000細胞/ウェル）で実験プレートに加えた。
（5）化合物の添加：Stimulation bufferで希釈した化合物を3.5 μL/ウェルで上記実験プレートに加えた。
（6）反応のインキュベーション：ゆっくりと振とうした後、実験プレートを37℃で30分間インキュベートした。
（7）EC80のアゴニストの添加：EC80の4×Orexin A（OX1受容体）、4×Orexin 2 receptor agonist（OX2受容体）溶液を3.5 μL/ウェルで加えた。
（8）反応のインキュベーション：ゆっくりと振とうした後、実験プレートを37℃で45分間インキュベートした。
（9）検出試薬の添加：Cisbio IP-one検出試薬キットにおけるLysis&detection bufferを用いてIP1-d2及びAnti-IP1 cryptateを1：20倍でそれぞれ希釈し、実験プレートにそれぞれ3 μL/ウェルで上記の希釈したIP1-d2及びAnti-IP1 cryptateを加えた。振とうした後、実験プレートを室温で60分間静置した。
（10）実験値の読取：Envision上でプレートを読み取り、665 nm及び615 nmチャネルの読取値を検出し、665 nm/615 nm読取値の比率を計算した。
化合物試料の異なる濃度試験点に対する拮抗作用効果値に基づき、GraphPad Prismソフトウェアを用いて、オレキシン受容体に対する化合物試料の拮抗作用曲線をフィッティングし、IC50を計算した。結果は表1に示す：
データから、本発明の化合物はOX2受容体に対して良好な阻害活性を有し、且つOX2受容体に対する化合物の阻害効果がOX1受容体より顕著に優れ、良好な選択性を有することを示した。
試験例2 ラット血漿における被験物のラット薬物動態パラメータの測定
6～9週齢の健康な雄SDラットを選択し、ランダムに3匹ずつ2群に分けた。一方の群には被験化合物1 mg/kgを静脈内注射により投与し、他方の群には被験化合物10 mg/kgを強制経口投与した。静脈群及び強制経口投与群の動物は何れも、投与前及び投与後0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、7.0、10.0、24.0時間に全血をそれぞれ採取し、遠心分離により血漿試料を得た。
LC-MS/MS法により、WinNonlinTMVersion7.0（Pharsight、Mountain View、CA）薬物動態ソフトウェアを用いて全ての生体試料に対して定量分析を行い、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法により、関連する薬物の動態パラメータを計算した。AUC0-lastは、ゼロ時点から最後の検出可能な濃度時間点までの血漿濃度-時間曲線下面積を表し、POは経口を表し、ivは静脈を表し、Cmaxはピーク濃度を表し、F%は経口生物学的利用能を表した。結果は表2に示す：
データから、ラット薬物動態評価実験において、本発明の実施例の化合物は、投与後に良好なインビボ曝露量及び良好な生物学的利用能が示されていることを示した。
試験例3 マウス自発活動
6～9週齢の雄ICRマウスを、体重均衡の原理に従って、ランダムに8匹又は9匹ずつ群分けし、ブランク溶媒並びに10、30及び100 mg/kgの試験化合物をそれぞれ投与した。動物を投与後に直ちに試験ボックスに入れ、Top Scan Version 3.0を用いて60分間以内の動物の活動距離を記録して分析した。試供品の各投与群とブランク溶媒群の動物の活動総距離を比較し、試供品が動物の自発活動に顕著に影響を与えるかどうかを判断した。実験データは、平均値±標準誤差（Mean±SD）で表し、SPSS 21.0統計ソフトウェアを用いて一元配置分散分析を行い、2ずつの比較はDunnett検定を用いて、p<0.05に達した場合に*と表した。
結論：本発明の化合物は、マウスの自発活動距離を顕著に低減することができる。
試験例4 ペントバルビタールナトリウム相乗睡眠試験
6～9週齢の雄ICRマウスを、体重均衡の原理に従って、ランダムに8匹ずつ群分けし、ブランク溶媒並びに3、10及び30 mg/kgの試験化合物をそれぞれ投与し、5分間後に45 mg/kgのペントバルビタールナトリウムを腹腔内注射した。マウスの立ち直り反射消失時点及び立ち直り反射回復時点を記録した。睡眠潜伏期間=立ち直り反射消失時点-ペントバルビタールナトリウム投与時点、睡眠持続時間=立ち直り反射回復時点-立ち直り反射消失時点。試供品の各投与群を、ブランク溶媒群の睡眠潜伏期間及び睡眠維持時間と比較して、試供品が動物の睡眠潜伏期間及び睡眠持続時間に顕著な影響を与えるかどうかを判断した。実験データは、平均値±標準誤差（Mean±SD）で表し、SPSS 21.0統計ソフトウェアを用いて一元配置分散分析を行い、2ずつの比較はDunnett検定を用いて、p<0.05に達した場合に*と表した。
結論：本発明の化合物は、マウスの睡眠潜伏期間を短縮し、マウスの睡眠持続時間を延長することができる。

Claims (16)

  1. 式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体であって、
    ここで、R1、R2、R3、R4、R5は、存在しないか、或いは独立的にH、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基、C1～C8アルコキシ基から選ばれ、
    或いは、R 1 及びR2は、C3～C8シクロアルキル基、6～10員単環式アリール基、或いは独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式ヘテロアリール基を形成し、
    Q、W、Y、Uは、独立的にC、Nから選ばれ、且つY及びQは、同時にCではなく、
    は、単結合又は二重結合であり、
    R6は、式II、式III、式IVから選ばれ、
    R 9 は、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式ヘテロアリール基、或いは任意選択的に置換された6～10員単環式芳香環基であり、置換基は、ハロゲン、C 1 ～C 8 直鎖又は分岐鎖アルキル基、C 1 ～C 8 アルコキシ基、ハロアルキル基から選ばれ、
    式IIにおいて、Zは、C、Nから選ばれ、
    R7は、H、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれ、
    R8は、存在しないか、或いは独立的にH、ハロゲン、C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれ、
    式IVにおいて、A、B、Mは、独立的にCH、Nから選ばれ、且つA、B、Mは、同時にCHではない、
    式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体。
  2. 前記C1～C8直鎖又は分岐鎖アルキル基は、C1～C5直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれ、及び/又は
    前記C1～C8アルコキシ基は、C1～C5アルコキシ基から選ばれ、及び/又は
    前記C3～C8シクロアルキル基は、C3～C6シクロアルキル基から選ばれる、
    ことを特徴とする請求項1に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体。
  3. 前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素であり、及び/又は
    前記C1～C5直鎖又は分岐鎖アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基から選ばれ、及び/又は
    前記C1～C5アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基から選ばれ、及び/又は
    前記C3～C6シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基から選ばれ、及び/又は
    前記ヘテロアリール基は、ピリジル基、ピリダジニル基、トリアジニル基、ピリミジニル基、チエニル基、フラニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾール基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラニル基、ピラジニル基、トリアザゾリル基から選ばれ、及び/又は
    前記ハロアルキル基は、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基、ジフルオロエチル基、トリフルオロエチル基から選ばれる、
    ことを特徴とする請求項2に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体。
  4. 前記式Iの化合物は式Vに示される通りであり、
    ここで、R1、R2、R3、R4、R5は、存在しないか、或いは独立的にH、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基から選ばれ、
    或いは、R1及びR2は、C3～C6シクロアルキル基、6～10員単環式アリール基、或いは独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式ヘテロアリール基を形成し、
    Q、W、Y、Uは、独立的にC、Nから選ばれ、且つY及びQは、同時にCではなく、
    は、単結合又は二重結合であり、
    Zは、C、Nから選ばれ、
    R7は、H、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
    R8は、存在しないか、或いは独立的にH、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
    R9は、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式ヘテロアリール基、或いは任意選択的に置換された6～10員単環式芳香環基であり、置換基は、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基から選ばれる、
    ことを特徴とする請求項1に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体。
  5. R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 は、存在しないか、或いは独立的にH、ハロゲン、C 1 ～C 8 直鎖又は分岐鎖アルキル基、C 1 ～C 8 アルコキシ基から選ばれ、
    Q、W、Y、Uは、独立的にC、Nから選ばれ、且つY及びQは、同時にCではなく、
    は、二重結合であり、
    R 6 は、式IIであり、
    R 9 は、任意選択的に置換された独立的に窒素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式ヘテロアリール基、或いは任意選択的に置換された6～10員単環式芳香環基であり、置換基は、ハロゲン、C 1 ～C 8 直鎖又は分岐鎖アルキル基、C 1 ～C 8 アルコキシ基、C 1 ～C 8 ハロアルキル基から選ばれ、
    式IIにおいて、Zは、Nであり、
    R 7 は、H、ハロゲン、C 1 ～C 8 直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれ、
    R 8 は、存在しない、
    ことを特徴とする請求項1に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体。
  6. 前記式Vの化合物は式V-1に示される通りであり、
    ここで、R1、R2、R3は、独立的にH、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基から選ばれ、
    或いは、R1及びR2は、C3～C6シクロアルキル基、6～10員単環式アリール基、或いは独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式ヘテロアリール基を形成し、
    Zは、C、Nから選ばれ、
    R7は、H、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
    R8は、存在しないか、或いは独立的にH、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基から選ばれ、
    R9は、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式ヘテロアリール基、或いは任意選択的に置換された6～10員単環式芳香環基であり、置換基は、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基から選ばれる、
    ことを特徴とする請求項4に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体。
  7. 前記式Iの化合物は式VIに示される通りであり、
    ここで、R1、R2、R3、R4、R5は、存在しないか、或いは独立的にH、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基から選ばれ、
    或いは、R1及びR2は、C3～C6シクロアルキル基、6～10員単環式アリール基、或いは独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式ヘテロアリール基を形成し、
    Q、W、Y、Uは、独立的にC、Nから選ばれ、且つY及びQは、同時にCではなく、
    は、単結合又は二重結合であり、
    R9は、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式ヘテロアリール基、或いは任意選択的に置換された6～10員単環式芳香環基であり、置換基は、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基から選ばれる、
    ことを特徴とする請求項1に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体。
  8. 前記式Iの化合物は式VIIに示される通りであり、
    ここで、R1、R2、R3、R4、R5は、存在しないか、或いは独立的にH、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基から選ばれ、
    或いは、R1及びR2は、C3～C6シクロアルキル基、6～10員単環式アリール基、或いは独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式ヘテロアリール基を形成し、
    Q、W、Y、Uは、独立的にC、Nから選ばれ、且つY及びQは、同時にCではなく、
    は、単結合又は二重結合であり、
    A、B、Mは、CH、Nから選ばれ、且つA、B、Mは、同時にCHではなく、
    R9は、任意選択的に置換された独立的に窒素、酸素又は硫黄から選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む5～10員単環式ヘテロアリール基、或いは任意選択的に置換された6～10員単環式芳香環基であり、置換基は、フッ素、塩素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、トリフルオロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基から選ばれる、
    ことを特徴とする請求項1に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体。
  9. 前記式Iの化合物は、以下に示される何れか1つの化合物から選ばれる、
    ことを特徴とする請求項1に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体。
  10. 医薬組成物であって、
    請求項1～9の何れか一項に記載の式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体を含み、任意選択的に薬学的に許容される担体又はそれらの組み合わせを更に含む、
    ことを特徴とする医薬組成物。
  11. 医薬組成物であって、
    前記医薬組成物は、オレキシン受容体に関連する疾患を治療するために用いれる、請求項10に記載の医薬組成物。
  12. 前記オレキシン受容体に関連する疾患は、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、強迫性障害、情動性神経障害、抑鬱性神経障害、不安性神経障害、気分障害、パニック発作障害、行動障害、気分障害、心的外傷後ストレス障害、精神病、統合失調症、躁鬱病、精神錯乱、認知症、薬物依存症、嗜癖、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛である、請求項11に記載の医薬組成物。
  13. 前記オレキシン受容体に関連する疾患は睡眠障害である、請求項11に記載の医薬組成物。
  14. 薬物の製造における、請求項1～9の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体の使用であって、前記薬物は、オレキシン受容体に関連する疾患を治療するために用いれる、
    使用。
  15. 前記オレキシン受容体に関連する疾患は、睡眠障害、うつ病、不安障害、パニック障害、強迫性障害、情動性神経障害、抑鬱性神経障害、不安性神経障害、気分障害、パニック発作障害、行動障害、気分障害、心的外傷後ストレス障害、精神病、統合失調症、躁鬱病、精神錯乱、認知症、薬物依存症、嗜癖、認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、運動障害、摂食障害、頭痛、片頭痛、疼痛である、
    請求項14に記載の使用。
  16. 前記オレキシン受容体に関連する疾患は睡眠障害である、請求項14に記載の使用。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013508403A (ja) 2009-10-23 2013-03-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
CN109988169A (zh) 2017-12-29 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN110272425A (zh) 2018-07-02 2019-09-24 广东东阳光药业有限公司 吡啶酰基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
JP2022534709A (ja) 2019-06-04 2022-08-03 ヘイガー バイオサイエンシズ，エルエルシー オレキシンアンタゴニストとしてのピラゾール及びイミダゾール誘導体、組成物、並びに方法
CN116217593A (zh) 2021-12-02 2023-06-06 江苏恩华药业股份有限公司 一种八氢吡咯并[3,4-c]吡咯甲基酮衍生物及其应用
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Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012145581A1 (en) * 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
US9938276B2 (en) * 2014-12-19 2018-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,5-bicyclic octahydropyrrolopyridine orexin receptor antagonists
WO2016100162A2 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 5,5-bicyclic oxazole orexin receptor antagonists
CN107207516B (zh) * 2015-11-24 2019-06-25 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
GB201702174D0 (en) * 2017-02-09 2017-03-29 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists
GB201707499D0 (en) * 2017-05-10 2017-06-21 Benevolentai Bio Ltd Orexin receptor antagonists

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013508403A (ja) 2009-10-23 2013-03-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
CN109988169A (zh) 2017-12-29 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN110272425A (zh) 2018-07-02 2019-09-24 广东东阳光药业有限公司 吡啶酰基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
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