JP7798397B2 - 窒素含有多環式縮合環系化合物の製造方法及びその中間体並びに使用 - Google Patents
窒素含有多環式縮合環系化合物の製造方法及びその中間体並びに使用Info
- Publication number
- JP7798397B2 JP7798397B2 JP2024500628A JP2024500628A JP7798397B2 JP 7798397 B2 JP7798397 B2 JP 7798397B2 JP 2024500628 A JP2024500628 A JP 2024500628A JP 2024500628 A JP2024500628 A JP 2024500628A JP 7798397 B2 JP7798397 B2 JP 7798397B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- ether
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
Description
本発明は、2021年7月9日に中国国家知識産権局に提出された、特許出願番号が202110780873.9、名称が「窒素含有多環式縮合環系化合物の製造方法及びその中間体並びに使用」である先行出願の優先権を主張する。当該先行出願の全文は、引用により本発明に組み込まれる。
[技術分野]
本発明は、薬物化合物製造方法分野に関し、具体的には、窒素含有多環式縮合環系化合物の製造方法及びその中間体並びに使用に関する。
本発明は、薬物化合物製造方法分野に関し、具体的には、窒素含有多環式縮合環系化合物の製造方法及びその中間体並びに使用に関する。
［背景技術］
RET（Rearranged During Transfection）がん原遺伝子は、NIH3T3（マウス胎児線維芽細胞株）細胞とヒトリンパ腫DNAのトランスフェクションによって、1985年に初めて確認された（Cell, 1985, 42（2）: 581-588）。RETがん原遺伝子は染色体10q11.2に位置し、そのDNA全長は60 kb、21個のエキソンを含み、1100個のアミノ酸からなるRETタンパク質をコードする。このRETタンパク質はチロシンキナーゼ受容体であり、システインからなる細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及びチロシンキナーゼの触媒作用として機能する細胞内ドメインを含む（Mol-Cell-Endocrinol, 2010, 322（1-2）: 2-7）。RETは、細胞増殖、神経伝達、細胞遊走及び細胞分化に関与し、リガンド/複合受容体/RETマルチタンパク質複合物のシグナルを通じて、RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT及びSTATなどの様々な下流伝達経路を活性化し、細胞増殖を誘導する（J-Clin-Oncol, 2012, 30（2）: 200-202）。
RET（Rearranged During Transfection）がん原遺伝子は、NIH3T3（マウス胎児線維芽細胞株）細胞とヒトリンパ腫DNAのトランスフェクションによって、1985年に初めて確認された（Cell, 1985, 42（2）: 581-588）。RETがん原遺伝子は染色体10q11.2に位置し、そのDNA全長は60 kb、21個のエキソンを含み、1100個のアミノ酸からなるRETタンパク質をコードする。このRETタンパク質はチロシンキナーゼ受容体であり、システインからなる細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン及びチロシンキナーゼの触媒作用として機能する細胞内ドメインを含む（Mol-Cell-Endocrinol, 2010, 322（1-2）: 2-7）。RETは、細胞増殖、神経伝達、細胞遊走及び細胞分化に関与し、リガンド/複合受容体/RETマルチタンパク質複合物のシグナルを通じて、RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT及びSTATなどの様々な下流伝達経路を活性化し、細胞増殖を誘導する（J-Clin-Oncol, 2012, 30（2）: 200-202）。
RETキナーゼシグナル伝達は、甲状腺がんなどの様々なヒトがんにおいて重要な役割を果たしている。そのうち、RETのゲートキーパー残基RET 804V変異は、現在承認された非選択的RET阻害剤（例えば、cabozantinibとvandetanib）に対する腫瘍の耐性を引き起こす要因である。孤立性の家族性甲状腺髄様がんのRET細胞外ドメイン又は細胞内ドメインにおける重要な変異の1つ、即ち、キナーゼATP結合部位でのゲートキーパー残基V804M変異は、ATP結合部位に対する従来の薬物の親和性の低下を引き起こす。選択的RET阻害剤LOXO-292（Selpercatinib）は、上述したRET 804V変異を回避することができるものの、当該選択的RET阻害剤を使用した後でも、別の変異が発生して薬物耐性をもたらすことが可能であり、例えば、非小細胞肺がんにおいて、キナーゼATP結合部位における溶剤先端の残基G810変異、例えばG810R、G810S、G801C変異を引き起こし、LOXO-292のATPへの結合部位が低下し、それにより薬物耐性が生じ、がんが進行してしまうことが文献において報告された（RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance to Selective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies, Journal of Thoracic Oncology, 2020, Vol.15, No 4, 541～549）。
特許文献WO2021023209A1は、RET阻害剤として、RETゲートキーパー残基変異体RET V804M、RET溶剤先端の残基変異体G810R、他の臨床に関連するRET変異体及びwt-RETに対して、何れも強い阻害作用を有する、優れた活性又は選択性を有する化合物を開示している。当該タイプの化合物は、甲状腺がんに由来するTT細胞株及び様々なRET変異体によって転化されたBa/F3細胞の成長を顕著に阻害することができ、且つ阻害作用が良好である。また、当該タイプの化合物は、細胞RET自己リン酸化及びその下流経路を大幅に遮断し、TT細胞の死亡を顕著に誘導することができ、且つ優れた薬物動態学的性質を有する。従って、このタイプの化合物、更に効率的、更に規模化生産に適し、及び/又はコスト上で更に有利な製造方法、並びに上記目的を達成する中間体化合物及びその製造方法を開発する必要がある。
［発明の概要］
上記問題を改善するために、本発明は、式XXの化合物をRk-C（O）-Hと反応させ、式Iの化合物を得ることを含む、式Iの化合物の製造方法M1Aを提供しており、
上記問題を改善するために、本発明は、式XXの化合物をRk-C（O）-Hと反応させ、式Iの化合物を得ることを含む、式Iの化合物の製造方法M1Aを提供しており、
そのうち、
X1、X2、X3、X4は相同又は相異であり、互いに独立的にCR1又はNから選ばれ、
各R1は相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRaで置換されたC1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C1-40アルキルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれ、
D、Eは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、-O-R21、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRcで置換されたC1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、NR2R3から選ばれ、条件としてD及びEのうちの少なくとも1つは-O-R21から選ばれ、
R21は、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRdで置換されたC1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基から選ばれ、
Gは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のReで置換されたC3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基又は3～20員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
Rkは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたC1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基から選ばれ、
各R2は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、-C（O）R4、-S（O）2R6から選ばれ、
各R3は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、-C（O）R4、-S（O）2R6から選ばれ、
或いは、R2及びR3は、それらに連結するN原子と共に5～20員ヘテロアリール基又は3～20員ヘテロシクリル基を形成し、
各R4は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NR2R3から選ばれ、
各R5は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルカルボニル基、C3-40シクロアルキルカルボニル基、C6-20アリールカルボニル基、5～20員ヘテロアリールカルボニル基、3～20員ヘテロシクリルカルボニル基から選ばれ、
各R6は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NR2R3から選ばれ、
各R7は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基から選ばれ、
各Ra、Rc、Rd、Reは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
各Rgは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRhで置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
各Rhは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
或いは、上記C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基又は3～20員ヘテロシクリル基の異なる位置が2つ又はそれ以上の置換基で置換される場合、上記置換基における任意の2つは、それらに連結する原子と共に架橋環を形成することもでき、そのうち、上記架橋環における橋頭原子以外の架橋原子はCH2、O、NHから選ばれる1、2、3、4又は5つの二価基を含んでもよく、
或いは、1つの原子（例えば、炭素原子）が2つ又はそれ以上の置換基で置換される場合、上記置換基における2つは、それらに共通で連結する原子と共に、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基又は3～20員ヘテロシクリル基などの環状基を形成することもできる。
X1、X2、X3、X4は相同又は相異であり、互いに独立的にCR1又はNから選ばれ、
各R1は相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRaで置換されたC1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C1-40アルキルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、NR2R3、-C（O）R4、-OCR5、-S（O）2R6、OS（O）2R7から選ばれ、
D、Eは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、-O-R21、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRcで置換されたC1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、NR2R3から選ばれ、条件としてD及びEのうちの少なくとも1つは-O-R21から選ばれ、
R21は、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRdで置換されたC1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基から選ばれ、
Gは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のReで置換されたC3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基又は3～20員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
Rkは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたC1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基から選ばれ、
各R2は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、-C（O）R4、-S（O）2R6から選ばれ、
各R3は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、-C（O）R4、-S（O）2R6から選ばれ、
或いは、R2及びR3は、それらに連結するN原子と共に5～20員ヘテロアリール基又は3～20員ヘテロシクリル基を形成し、
各R4は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NR2R3から選ばれ、
各R5は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルカルボニル基、C3-40シクロアルキルカルボニル基、C6-20アリールカルボニル基、5～20員ヘテロアリールカルボニル基、3～20員ヘテロシクリルカルボニル基から選ばれ、
各R6は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基、NR2R3から選ばれ、
各R7は相同又は相異であり、互いに独立的にH、C1-40アルキル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基から選ばれ、
各Ra、Rc、Rd、Reは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
各Rgは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRhで置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
各Rhは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたC1-40アルキル基、C2-40アルケニル基、C2-40アルキニル基、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基、C6-20アリール基、5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、C1-40アルキルオキシ基、C2-40アルケニルオキシ基、C2-40アルキニルオキシ基、C3-40シクロアルキルオキシ基、C3-40シクロアルケニルオキシ基、C3-40シクロアルキニルオキシ基、C6-20アリールオキシ基、5～20員ヘテロアリールオキシ基、3～20員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
或いは、上記C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基又は3～20員ヘテロシクリル基の異なる位置が2つ又はそれ以上の置換基で置換される場合、上記置換基における任意の2つは、それらに連結する原子と共に架橋環を形成することもでき、そのうち、上記架橋環における橋頭原子以外の架橋原子はCH2、O、NHから選ばれる1、2、3、4又は5つの二価基を含んでもよく、
或いは、1つの原子（例えば、炭素原子）が2つ又はそれ以上の置換基で置換される場合、上記置換基における2つは、それらに共通で連結する原子と共に、C3-40シクロアルキル基、C3-40シクロアルケニル基、C3-40シクロアルキニル基又は3～20員ヘテロシクリル基などの環状基を形成することもできる。
本発明の実施形態によれば、X1、X2、X3、X4は相同又は相異であり、互いに独立的にCR1又はNから選ばれ、例えば、X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つはN、例えばX1、X2、X3、X4のうちの1、2又は3つはNであり、
本発明の実施形態によれば、各R1は相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRaで置換されたC1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキルオキシ基から選ばれ、例えば、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又は3つのRaで置換されたC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基又はC3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、
本発明の実施形態によれば、D、Eは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル基又は-O-R21から選ばれ、条件としてD及びEのうちの少なくとも1つは-O-R21から選ばれ、
本発明の実施形態によれば、D、Eのうちの少なくとも1つは、
本発明の実施形態によれば、各R1は相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、OH、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRaで置換されたC1-6アルキル基、C3-10シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキルオキシ基から選ばれ、例えば、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又は3つのRaで置換されたC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルコキシ基又はC3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、
本発明の実施形態によれば、D、Eは相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル基又は-O-R21から選ばれ、条件としてD及びEのうちの少なくとも1つは-O-R21から選ばれ、
本発明の実施形態によれば、D、Eのうちの少なくとも1つは、
という基から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、R2は、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRdで置換されたC1-6アルキル基から選ばれ、
本発明の実施形態によれば、各Ra、Rc、Rdは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基から選ばれ、
本発明の実施形態によれば、各Rgは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン又はC3-10シクロアルキル基から選ばれ、
本発明の実施形態によれば、Gは、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、5～14員ヘテロアリール基、3～10員ヘテロシクリル基から選ばれ、例えば単環、二環、架橋環構造を有する6～7員ヘテロシクリル基であり、それは独立的にN、O及びSから選ばれる1、2、3つのヘテロ原子を含んでもよく、
本発明の実施形態によれば、Rkは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたC3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、5～14員ヘテロアリール基、3～10員ヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記ヘテロアリール基はピリジニル基であってもよく、例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-5-イル、ピリジン-6-イルから選ばれ、上記アリール基はフェニル基であってもよい。
本発明の実施形態によれば、各Ra、Rc、Rdは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたC1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルキルオキシ基から選ばれ、
本発明の実施形態によれば、各Rgは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン又はC3-10シクロアルキル基から選ばれ、
本発明の実施形態によれば、Gは、C3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、5～14員ヘテロアリール基、3～10員ヘテロシクリル基から選ばれ、例えば単環、二環、架橋環構造を有する6～7員ヘテロシクリル基であり、それは独立的にN、O及びSから選ばれる1、2、3つのヘテロ原子を含んでもよく、
本発明の実施形態によれば、Rkは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたC3-10シクロアルキル基、C6-14アリール基、5～14員ヘテロアリール基、3～10員ヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記ヘテロアリール基はピリジニル基であってもよく、例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-5-イル、ピリジン-6-イルから選ばれ、上記アリール基はフェニル基であってもよい。
本発明の例示的な実施形態によれば、そのうち、X1、X2、X3、X4は相同又は相異であり、互いに独立的にCH又はNから選ばれ、例えば、X1、X2、X3、X4のうちの少なくとも1つはN、例えばX1、X2、X3、X4のうちの1、2又は3つはNであり、
本発明の例示的な実施形態によれば、R1はHであり、
本発明の例示的な実施形態によれば、EはHであり、
本発明の例示的な実施形態によれば、Dは、ハロゲン、BnO-、H、-CN、-NH2、-OCH3、及び
本発明の例示的な実施形態によれば、R1はHであり、
本発明の例示的な実施形態によれば、EはHであり、
本発明の例示的な実施形態によれば、Dは、ハロゲン、BnO-、H、-CN、-NH2、-OCH3、及び
から選ばれ、
本発明の例示的な実施形態によれば、Gは、
本発明の例示的な実施形態によれば、Gは、
から選ばれ、
本発明の例示的な実施形態によれば、Rkは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたピリジニル基又はフェニル基から選ばれ、そのうち、1つ、2つ又はそれ以上のRg置換が存在する場合、Rkのメチレン基を介した基Gへの結合に影響を与えない限り、上記Rgはピリジニル基又はフェニル基の1、2、3、4、5、6位で置換されてもよい。
本発明の例示的な実施形態によれば、Rkは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたピリジニル基又はフェニル基から選ばれ、そのうち、1つ、2つ又はそれ以上のRg置換が存在する場合、Rkのメチレン基を介した基Gへの結合に影響を与えない限り、上記Rgはピリジニル基又はフェニル基の1、2、3、4、5、6位で置換されてもよい。
例として、式Iの化合物におけるRkは、メチレン基と共に、
から選ばれる基を形成してもよい。
或いは、式Iの化合物におけるRkは、C1-6アルキル基及びC1-6アルキルオキシ基から選ばれる1、2、3又は4つの基で置換された基
から選ばれてもよい。
本発明の例示的な実施形態によれば、式Iの化合物は、以下の化合物から選ばれてもよい。
例として、式Iの化合物は、以下の化合物から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、式XXの化合物とRk-C（O）-Hとの反応は、ボラン、ピリジンボラン、2-メチルピリジンボラン（Pic-BH3）、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在で行われてもよく、好ましくは2-メチルピリジンボランの存在で行われる。
本発明の実施形態によれば、式XXの化合物とRk-C（O）-Hとの反応は、有機溶剤の存在で行われてもよい。上記有機溶剤は、エーテル類（例えばエチルプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、n-ブチルエーテル、フェニルメチルエーテル、フェニルエチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、並びにエチレンオキシド及び/又はプロピレンオキシドポリエーテル）、スルホキシド類（例えばテトラヒドロジオキシチオフェン及びジメチルスルホキシド、テトラメチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソペンチルスルホキシド）、スルホン類（例えばジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びシクロペンチルスルホン）、脂肪族、環状脂肪族又は芳香族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロゲン化アルカン類（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、ハロゲン化芳香族化合物（例えばクロロベンゼン又はジクロロベンゼン）、アミド類（例えばヘキサメチルホスホルアミド、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジプロピルホルムアミド、N,N-ジブチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、N-メチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジン、オクチルピロリジン、オクチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-2-イミダゾリンジオン、N-ホルミルピペリジン又はN,N’-1,4-ジホルミルピペラジン）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、n-ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール又はtert-ブタノール）、ケトン類（例えばアセトン、N-メチルピロリドン）から選ばれる1種、2種又はそれ以上の混合物であってもよい。好ましくは、上記有機溶剤はn-プロパノールである。
本発明の実施形態によれば、式Iの化合物の製造方法において、式XXの化合物とRk-C（O）-Hとのモル比は1：1～1：5であってもよく、好ましくは1：1.1～1：1.3である。
本発明の実施形態によれば、式Iの化合物の製造方法において、式XXの化合物とボラン又は2-メチルピリジンボランとのモル比は1：1～1：5であってもよく、好ましくは1：1.1～1：1.3である。
本発明の実施形態によれば、式Iの化合物の製造方法において、式XXの化合物と塩基とのモル比は1：1～1：5であってもよく、好ましくは1：1.5～1：3.5、例えば1：1.8～1：2.2である。
本発明の実施形態によれば、式Iの化合物の製造方法の反応温度は15～50℃であってもよく、例えば20～30℃、例えば室温である。
本発明の実施形態によれば、式XXの化合物は、塩形態（例えば酸付加塩）を原料として反応させてもよい。好ましくは、式XXの化合物の塩形態を使用して反応させる場合、塩基によって式XXの化合物に遊離することができる。上記遊離は、単独で、又は上記製造方法M1Aにおける反応と「ワンポット合成法」で行われてもよい。
本発明の実施形態によれば、上記塩基は有機塩基又は無機塩基であってもよく、例えば、
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリドン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3-又は4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリドン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3-又は4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
本発明の例示的な実施形態によれば、上記製造方法M1Aは、化合物20を以下の通り反応させて化合物1を製造することを含む。
本発明は、化合物20などの上記式XXの化合物を更に提供する。
本発明は、式Iの化合物（例えば化合物1）の製造における、上記式XXの化合物（例えば化合物20）の使用を更に提供する。
本発明は、下記式XIXの化合物を更に提供しており、
そのうち、
Gは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のReで置換された5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、5～20員ヘテロアリールオキシ基又は3～20員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、そのうち、Gは少なくとも1つのN原子を有し、且つ当該N原子はPG19に連結し、
X1、X2、X3、X4、D、E、Reは、独立的に上記に定義される通りであり、
PG19はアミノ保護基である。
Gは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のReで置換された5～20員ヘテロアリール基、3～20員ヘテロシクリル基、5～20員ヘテロアリールオキシ基又は3～20員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、そのうち、Gは少なくとも1つのN原子を有し、且つ当該N原子はPG19に連結し、
X1、X2、X3、X4、D、E、Reは、独立的に上記に定義される通りであり、
PG19はアミノ保護基である。
本発明の実施形態によれば、PG19は、当業者に知られているアミノ保護基、例えばtert-ブトキシカルボニル基（Boc）、シクロブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（CBz）、p-メトキシベンジルカルボニル基（Moz）、2-ビフェニル-2-プロポキシカルボニル基（BPoc）、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基（Troc）、フタルイミド基、p-トルエンスルホニル基、トリフルオロアセチル基、（9H-フルオレン-9-イルメトキシ）カルボニル基（Fmoc）、ベンジル基、4-メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、2-（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基（Teoc）、アダマンチルオキシカルボニル基（Adoc）、ホルミル基、アセチル基などから選ばれる1種であってもよい。
本発明は、式XIXの化合物を、PG19が脱除された条件で反応させて式XXの化合物を得ることを含む、式XXの化合物の製造方法M20を更に提供する。
式XIXの化合物のPG19の脱除条件は、当業者に知られているアミノ保護基の脱除条件である。例えば、酸の存在で式XIXの化合物のPG19基を脱除することができ、上記酸は、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸などの無機酸又は有機酸から選ばれる1種、2種又はそれ以上であってもよい。
本発明の実施形態によれば、式XXの化合物の製造方法において、式XIXの化合物と酸とのモル比は1：1～1：5であってもよく、例えば1：3～1：4である。
本発明の実施形態によれば、式XIXの化合物からPG19を脱除する反応は、有機溶剤の存在で行われてもよい。上記有機溶剤は上記に定義される通りであり、例えばアルコール類溶剤であり、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール及びtert-ブタノールから選ばれる1種、2種又はそれ以上である。
本発明の実施形態によれば、式Iの化合物の製造方法の反応温度は40～70℃であってもよく、例えば50～60℃である。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M20は、化合物19を以下の通り反応させて化合物20を製造することを含む。
従って、本発明は、化合物19を更に提供する。
本発明は、式XXの化合物（例えば化合物20）の製造における、上記式XIXの化合物（例えば化合物19）の使用を更に提供する。
本発明は、下記式XIの化合物を更に提供しており、
そのうち、
D、Eは、独立的に上記に定義される通りであり、
L11は脱離基から選ばれ、例えば無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホニルオキシ基、C1-6アルキルベンゼンスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基（MsO-）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（TfO-）、p-トルエンスルホニルオキシ基（TsO-）、ハロゲン（例えばF、Cl、Br又はI）である。
D、Eは、独立的に上記に定義される通りであり、
L11は脱離基から選ばれ、例えば無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホニルオキシ基、C1-6アルキルベンゼンスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基（MsO-）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（TfO-）、p-トルエンスルホニルオキシ基（TsO-）、ハロゲン（例えばF、Cl、Br又はI）である。
本発明は、下記式XVIIIの化合物を更に提供しており、
そのうち、X1、X2、X3、X4、G、PG19は、独立的に上記に定義される通りである。
本発明は、式XIの化合物と式XVIIIの化合物とを反応させて式XIXの化合物を得ることを含む、式XIXの化合物の製造方法M19Aを更に提供しており、
そのうち、X1、X2、X3、X4、D、E、G、L11、PG19は、独立的に上記に定義される通りである。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法において、上記反応は塩基の存在で行われてもよい。
上記塩基は有機塩基又は無機塩基であってもよく、例えば、
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリドン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3-又は4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリドン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3-又は4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法は、有機溶剤又は有機溶剤と水との混合溶剤の存在で行われてもよい。上記有機溶剤は、エーテル類（例えばエチルプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、n-ブチルエーテル、フェニルメチルエーテル、フェニルエチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、並びにエチレンオキシド及び/又はプロピレンオキシドポリエーテル）、スルホキシド類（例えばテトラヒドロジオキシチオフェン及びジメチルスルホキシド、テトラメチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソペンチルスルホキシド）、スルホン類（例えばジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びシクロペンチルスルホン）、脂肪族、環状脂肪族又は芳香族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロゲン化アルカン類（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、ハロゲン化芳香族化合物（例えばクロロベンゼン又はジクロロベンゼン）、アミド類（例えばヘキサメチルホスホルアミド、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジプロピルホルムアミド、N,N-ジブチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、N-メチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジン、オクチルピロリジン、オクチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-2-イミダゾリンジオン、N-ホルミルピペリジン又はN,N’-1,4-ジホルミルピペラジン）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、n-ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール又はtert-ブタノール）、ケトン類（例えばアセトン、N-メチルピロリドン）から選ばれる1種、2種又はそれ以上の混合物であってもよい。好ましくは、上記有機溶剤はジオキサンである。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法は触媒の存在で行われてもよく、上記触媒はパラジウム触媒であってもよく、例えばPd（dba）2、PdCl2、Pd（OAc）2、Pd（dppf）Cl2、Pd2（dba）3、PdCl2（CH3CN）2、Pd（PPh3）4、PdCl2（PPh3）2、Pd（t-Bu）3、PdCl2（PPh3） 2CH2Cl2、Pd（OAc）/PPh3、PdCl2［（Pet3）］2、Pd（DIPHOS）2、PdCl2（Bipy）、［PdCl（Ph2PCH2PPh2）］2、PdCl2［P（o-Tol）3］2、Pd2（dba）3/P（o-Tol）3、Pd2（dba）/P（フリル）3、PdCl2［P（フリル）3］2、PdCl2（PMePh2）2、PdCl2［P（4-F-Ph）3］2、PdCl2［P（C6F6）3］2、PdCl2［P（2-COOH-Ph）（Ph）2］2、PdCl2［P（4-COOH-Ph）（Ph）2］2である。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法の反応温度は50℃以上であってもよく、例えば80℃以上、例えば85℃である。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法において、式XIの化合物と式XVIIIの化合物とのモル比は1：1～1：2であってもよく、例えば1：1.1～1：1.3、例えば1：1.2～1：1.3である。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法において、式XIの化合物と塩基とのモル比は1：1～1：5であってもよく、例えば1：1.5～1：3.5、例えば1：1.8～1：2.2である。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法において、式XIの化合物と触媒とのモル比は1：0.001～1：0.05であってもよく、例えば1：0.02～1：0.03である。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M19Aは、化合物11と化合物18とを以下の通り反応させて化合物19を製造することを含む。
従って、本発明は、上記化合物11又は化合物18を更に提供する。
本発明は、式XIXの化合物（例えば化合物19）の製造における、上記式XIの化合物（例えば化合物11）及び/又は式XVIIIの化合物（例えば化合物18）の使用を更に提供する。
本発明は、式Xの化合物とヒドラジン（例えばヒドラジン水和物）とを反応させて式XIの化合物を得ることを含む、式XIの化合物の製造方法M11を更に提供しており、
そのうち、
D、E、L11は、独立的に上記に定義される通りであり、
L10は脱離基から選ばれ、例えばF、Cl、Br又はIなどのハロゲンである。
D、E、L11は、独立的に上記に定義される通りであり、
L10は脱離基から選ばれ、例えばF、Cl、Br又はIなどのハロゲンである。
本発明の実施形態によれば、上記式XIの化合物の製造方法は、有機溶剤又は有機溶剤と水との混合溶剤の存在で行われてもよい。上記有機溶剤は、エーテル類（例えばエチルプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、n-ブチルエーテル、フェニルメチルエーテル、フェニルエチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、並びにエチレンオキシド及び/又はプロピレンオキシドポリエーテル）、スルホキシド類（例えばテトラヒドロジオキシチオフェン及びジメチルスルホキシド、テトラメチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソペンチルスルホキシド）、スルホン類（例えばジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びシクロペンチルスルホン）、脂肪族、環状脂肪族又は芳香族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロゲン化アルカン類（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、ハロゲン化芳香族化合物（例えばクロロベンゼン又はジクロロベンゼン）、アミド類（例えばヘキサメチルホスホルアミド、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジプロピルホルムアミド、N,N-ジブチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、N-メチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジン、オクチルピロリジン、オクチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-2-イミダゾリンジオン、N-ホルミルピペリジン又はN,N’-1,4-ジホルミルピペラジン）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、n-ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール又はtert-ブタノール）、ケトン類（例えばアセトン、N-メチルピロリドン）から選ばれる1種、2種又はそれ以上の混合物であってもよい。好ましくは、上記有機溶剤はジメチルスルホキシドである。
本発明の実施形態によれば、式XIの化合物の製造方法において、反応温度は100℃以上であってもよく、例えば110～115℃である。
本発明の実施形態によれば、式XIの化合物の製造方法において、式Xの化合物とヒドラジンとのモル比は1：1～1：15であってもよく、例えば1：2～1：10、例えば1：6～1：8である。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M11は、化合物10を以下の通り反応させて化合物11を製造することを含む。
本発明は、化合物10などの上記式Xの化合物を更に提供する。
本発明は、式XIの化合物（例えば化合物11）の製造における、上記式Xの化合物（例えば化合物10）の使用を更に提供する。
本発明は、式XIIIの化合物と化合物R21-L13とを反応させて式Xの化合物を得ることを含む、式Xの化合物の製造方法M10Aを更に提供しており、
そのうち、
D、L10、L11、R21は、独立的に上記に定義される通りであり、
Eは-O-R21から選ばれ、
L13は脱離基から選ばれ、例えばハロゲン、例えば無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホニルオキシ基、C1-6アルキルベンゼンスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基（MsO-）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（TfO-）、p-トルエンスルホニルオキシ基（TsO-）、F、Cl、Br又はIである。
D、L10、L11、R21は、独立的に上記に定義される通りであり、
Eは-O-R21から選ばれ、
L13は脱離基から選ばれ、例えばハロゲン、例えば無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホニルオキシ基、C1-6アルキルベンゼンスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基（MsO-）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（TfO-）、p-トルエンスルホニルオキシ基（TsO-）、F、Cl、Br又はIである。
本発明の実施形態によれば、式Xの化合物の製造方法は塩基の存在で行われてもよい。
本発明の実施形態によれば、上記塩基は有機塩基又は無機塩基であってもよく、例えば、
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリドン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3-又は4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリドン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3-又は4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
本発明の実施形態によれば、式Xの化合物の製造方法は有機溶剤の存在で行われてもよい。上記有機溶剤は、エーテル類（例えばエチルプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、n-ブチルエーテル、フェニルメチルエーテル、フェニルエチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、並びにエチレンオキシド及び/又はプロピレンオキシドポリエーテル）、スルホキシド類（例えばテトラヒドロジオキシチオフェン及びジメチルスルホキシド、テトラメチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソペンチルスルホキシド）、スルホン類（例えばジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びシクロペンチルスルホン）、脂肪族、環状脂肪族又は芳香族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロゲン化アルカン類（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、ハロゲン化芳香族化合物（例えばクロロベンゼン又はジクロロベンゼン）、アミド類（例えばヘキサメチルホスホルアミド、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジプロピルホルムアミド、N,N-ジブチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、N-メチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジン、オクチルピロリジン、オクチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-2-イミダゾリンジオン、N-ホルミルピペリジン又はN,N’-1,4-ジホルミルピペラジン）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、n-ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール又はtert-ブタノール）、ケトン類（例えばアセトン、N-メチルピロリドン）から選ばれる1種、2種又はそれ以上の混合物であってもよい。好ましくは、上記有機溶剤は、ジメチルスルホキシド又はN,N-ジメチルホルムアミドから選ばれる。
本発明の実施形態によれば、式Xの化合物の製造方法において、式XIIIの化合物と化合物R21-L13とのモル比は1：1～1：2であってもよく、例えば1：1～1：1.2、例えば1：1～1：1.1である。
本発明の実施形態によれば、式Xの化合物の製造方法において、式XIIIの化合物と塩基とのモル比は1：1～1：2であってもよく、例えば1：1.1～1：1.3、例えば1：1.1～1：1.2である。
本発明の実施形態によれば、式Xの化合物の製造方法の反応温度は50℃以上であってもよく、例えば60～70℃、例えば65℃である。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M10Aは、化合物13を以下の通り反応させて化合物10を製造することを含む。
本発明は、化合物13などの上記式XIIIの化合物を更に提供する。
本発明は、式Xの化合物（例えば化合物10）の製造における、上記式XIIIの化合物（例えば化合物13）の使用を更に提供する。
本発明は、以下の構造を有する式IIIBの化合物をオキシ塩化リン（POCl3）の存在で反応させることを含む、式XIIIの化合物の製造方法M13を更に提供しており、
そのうち、
L10、L11は、独立的に上記に定義される通りであり、
PG3はヒドロキシ保護基から選ばれる。
L10、L11は、独立的に上記に定義される通りであり、
PG3はヒドロキシ保護基から選ばれる。
本発明の実施形態によれば、PG3は、当業者に知られているヒドロキシ保護基から選ばれてもよく、例えば無置換又は任意選択的にC1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシ基、ハロゲンから選ばれる1、2、3、4又は5つの置換基で置換されたベンジル基、C1-6アルキル基、トリス（C1-6アルキル）シリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、アリル基、トリフェニルメチル基、C1-6アルキルオキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、C1-6アルキルカルボニル基、ハロC1-6アルキルカルボニル基、ベンゾイル基であり、その例としてベンジル基、4-メトキシベンジル基、4-メチルベンジル基、4-クロロベンジル基、4-ブロモベンジル基又は2,3,4-トリメトキシベンジル基から選ばれてもよい。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M13は、以下の構造を有する化合物3bをオキシ塩化リン（POCl3）の存在で反応させることを含む。
本発明の実施形態によれば、式XIIIの化合物の製造方法において、式IIIBの化合物（例えば化合物3b）を、まずオキシ塩化リンと反応させて以下の構造を有する式XIIの化合物を得た後、式XIIの化合物を更に反応させて式XIIIの化合物を得てもよく、
そのうち、L10、L11、PG3は、独立的に上記に定義される通りである。
本発明の実施形態によれば、式XIIIの化合物の製造方法において、式IIIBの化合物とオキシ塩化リンとのモル比は1：2～1：4であってもよい。例えば1：2～1：3、例えば1：2.4～1：2.5である。
本発明の実施形態によれば、式XIIIの化合物の製造方法はワンポット合成法で行われてもよい。
本発明の実施形態によれば、式IIIBの化合物とオキシ塩化リンとを反応させて式XIIの化合物を得る反応溶剤は、N,N-ジメチルホルムアミドなどの上記有機溶剤であってもよい。
本発明の実施形態によれば、式IIIBの化合物とオキシ塩化リンとを反応させて式XIIの化合物を得る反応温度は、-5℃～80℃であってもよく、例えば0～70℃である。
本発明の実施形態によれば、式XIIの化合物を更に反応させて式XIIIの化合物を得る反応溶剤は、上記有機溶剤と水との混合溶剤であってもよく、例えばN,N-ジメチルホルムアミドと水との混合溶剤である。
本発明の実施形態によれば、式XIIの化合物を更に反応させて式XIIIの化合物を得る反応温度は、15～40℃であってもよく、例えば20～35℃、例えば25～30℃である。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M13は、化合物3bから化合物12を製造し、更に化合物12から化合物13を製造するという以下の反応を含む。
本発明は、化合物3bなどの上記式IIIBの化合物を更に提供する。
本発明は、化合物12などの上記式XIIの化合物を更に提供する。
本発明は、式XIIIの化合物（例えば化合物13）の製造における、上記式IIIBの化合物（例えば化合物3b）及び/又は式XIIの化合物（例えば化合物12）の使用を更に提供する。
本発明は、式XIIの化合物（例えば化合物12）の製造における、上記式IIIBの化合物（例えば化合物3b）の使用を更に提供する。
本発明は、式XVIIの化合物とオキシ塩化リンとを反応させて式Xの化合物を得ることを含む、式Xの化合物の製造方法M10Bを更に提供しており、
そのうち、D、E、L10、L11は、独立的に上記に定義される通りである。
本発明の実施形態によれば、式Xの化合物の製造方法は有機溶剤の存在で行われてもよい。上記有機溶剤は、エーテル類（例えばエチルプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、n-ブチルエーテル、フェニルメチルエーテル、フェニルエチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、並びにエチレンオキシド及び/又はプロピレンオキシドポリエーテル）、スルホキシド類（例えばテトラヒドロジオキシチオフェン及びジメチルスルホキシド、テトラメチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソペンチルスルホキシド）、スルホン類（例えばジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びシクロペンチルスルホン）、脂肪族、環状脂肪族又は芳香族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロゲン化アルカン類（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、ハロゲン化芳香族化合物（例えばクロロベンゼン又はジクロロベンゼン）、アミド類（例えばヘキサメチルホスホルアミド、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジプロピルホルムアミド、N,N-ジブチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、N-メチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジン、オクチルピロリジン、オクチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-2-イミダゾリンジオン、N-ホルミルピペリジン又はN,N’-1,4-ジホルミルピペラジン）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、n-ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール又はtert-ブタノール）、ケトン類（例えばアセトン、N-メチルピロリドン）から選ばれる1種、2種又はそれ以上の混合物であってもよい。好ましくは、上記有機溶剤は、ジメチルスルホキシド又はN,N-ジメチルホルムアミドから選ばれる。
本発明の実施形態によれば、式Xの化合物の製造方法において、式XVIIの化合物とオキシ塩化リンとのモル比は1：2～1：8であってもよい。例えば1：3～1：6、例えば1：4～1：5：2～1：4である。例えば1：2～1：3、例えば1：2.4～1：2.5である。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M10Bは、化合物17を以下の通り反応させて化合物10を製造することを含む。
本発明は、化合物17などの上記式XVIIの化合物を更に提供する。
本発明は、式Xの化合物（例えば化合物10）の製造における、上記式XVIIの化合物（例えば化合物17）の使用を更に提供する。
本発明は、式XVIの化合物とアルカリ金属ハロゲン化物又は有機ハロゲン化物塩とを反応させて式XVIIの化合物を得ることを含む、式XVIIの化合物の製造方法M17を更に提供しており、
そのうち、D、E、L10は、独立的に上記に定義される通りであり、
L16は、無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルベンゼンスルホニル基であり、例えばメタンスルホニル基（Ms-）、トリフルオロメタンスルホニル基（Tf-）、p-トルエンスルホニル基（Ts-）である。
L16は、無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルベンゼンスルホニル基であり、例えばメタンスルホニル基（Ms-）、トリフルオロメタンスルホニル基（Tf-）、p-トルエンスルホニル基（Ts-）である。
本発明の実施形態によれば、式XVIIの化合物の製造方法において、上記アルカリ金属ハロゲン化物又は有機ハロゲン化物塩は、LiBr、NaBr、KBr、CsBr、Bu4NBrから選ばれる少なくとも1種であってもよい。
本発明の実施形態によれば、式XVIIの化合物の製造方法は有機溶剤の存在で行われてもよい。上記有機溶剤は、エーテル類（例えばエチルプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、n-ブチルエーテル、フェニルメチルエーテル、フェニルエチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、並びにエチレンオキシド及び/又はプロピレンオキシドポリエーテル）、スルホキシド類（例えばテトラヒドロジオキシチオフェン及びジメチルスルホキシド、テトラメチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソペンチルスルホキシド）、スルホン類（例えばジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びシクロペンチルスルホン）、脂肪族、環状脂肪族又は芳香族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロゲン化アルカン類（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、ハロゲン化芳香族化合物（例えばクロロベンゼン又はジクロロベンゼン）、アミド類（例えばヘキサメチルホスホルアミド、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジプロピルホルムアミド、N,N-ジブチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、N-メチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジン、オクチルピロリジン、オクチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-2-イミダゾリンジオン、N-ホルミルピペリジン又はN,N’-1,4-ジホルミルピペラジン）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、n-ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール又はtert-ブタノール）、ケトン類（例えばアセトン、N-メチルピロリドン）から選ばれる1種、2種又はそれ以上の混合物であってもよい。好ましくは、上記有機溶剤はn-プロパノールである。
本発明の実施形態によれば、式XVIIの化合物の製造方法において、式XVIの化合物とアルカリ金属ハロゲン化物又は有機ハロゲン化物塩とのモル比は1：1～1：5であってもよく、例えば1：1～1：2、例えば1：1.5である。
本発明の実施形態によれば、式XVIIの化合物の製造方法は触媒の存在で行われてもよい。上記触媒は、例えばペンタメチルシクロペンタジエニルトリフェニルホスフィンルテニウムクロリド（II）、トリス（アセトニトリル）ペンタメチルシクロペンタジエンルテニウムトリフルオロメタンスルホネート（II）、ペンタメチルシクロペンタジエニルトリス（アセトニトリル）六フッ化リン酸ルテニウム（II）、（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウムクロリド（II）（二量体）、（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウムクロリド（I）（四量体）、トリス（アセトニトリル）テトラメチルシクロペンタジエンルテニウムトリフルオロメタンスルホネート（II）、シクロオクタジエンルテニウムジクロリド（II）である。
本発明の実施形態によれば、式XVIIの化合物の製造方法において、式XVIの化合物と触媒とのモル比は1：0.01～1：0.1であってもよく、例えば1：0.05である。
本発明の実施形態によれば、式XVIIの化合物の製造方法の反応温度は50℃以上であってもよく、例えば80℃以上、例えば90～100℃である。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M17は、化合物16を以下の通り反応させて化合物17を製造することを含む。
本発明は、化合物16などの上記式XVIの化合物を更に提供する。
本発明は、式XVIIの化合物（例えば化合物17）の製造における、上記式XVIの化合物（例えば化合物16）の使用を更に提供する。
本発明は、式XVの化合物とスルホン化試薬とを反応させて式XVIの化合物を得ることを含む、式XVIの化合物の製造方法M16を更に提供しており、
そのうち、D、E、L10は、独立的に上記に定義される通りである。
本発明の実施形態によれば、式XVIの化合物の製造方法は有機溶剤の存在で行われてもよい。上記有機溶剤は、エーテル類（例えばエチルプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、n-ブチルエーテル、フェニルメチルエーテル、フェニルエチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、並びにエチレンオキシド及び/又はプロピレンオキシドポリエーテル）、スルホキシド類（例えばテトラヒドロジオキシチオフェン及びジメチルスルホキシド、テトラメチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソペンチルスルホキシド）、スルホン類（例えばジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びシクロペンチルスルホン）、脂肪族、環状脂肪族又は芳香族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロゲン化アルカン類（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、ハロゲン化芳香族化合物（例えばクロロベンゼン又はジクロロベンゼン）、アミド類（例えばヘキサメチルホスホルアミド、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジプロピルホルムアミド、N,N-ジブチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、N-メチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジン、オクチルピロリジン、オクチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-2-イミダゾリンジオン、N-ホルミルピペリジン又はN,N’-1,4-ジホルミルピペラジン）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、n-ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール又はtert-ブタノール）、ケトン類（例えばアセトン、N-メチルピロリドン）から選ばれる1種、2種又はそれ以上の混合物であってもよい。好ましくは、上記有機溶剤はジクロロメタンから選ばれる。
本発明の実施形態によれば、式XVIの化合物の製造方法において、スルホン化試薬は、無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホニルクロリド、無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホン酸無水物、無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルベンゼンスルホニルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホン酸無水物及び1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（PhN（Tf）2）から選ばれる1種であってもよい。
本発明の実施形態によれば、式XVIの化合物の製造方法において、式XVの化合物とスルホン化試薬とのモル比は1：1～1：5であってもよく、例えば1：1～1：1.2、例えば1：1.1～1：1.15である。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M16は、化合物15を以下の通り反応させて化合物16を製造することを含む。
本発明は、化合物15などの上記式XVの化合物を更に提供する。
本発明は、式XVIの化合物（例えば化合物16）の製造における、上記式XVの化合物（例えば化合物15）の使用を更に提供する。
本発明は、式XIVの化合物と酸とを反応させて式XVの化合物を得ること含む、式XVの化合物の製造方法M15を更に提供しており、
そのうち、D、E、L10、PG3は、独立的に上記に定義される通りである。
本発明の実施形態によれば、式XVの化合物の製造方法において、上記酸は、有機酸又は無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチルシリルトリフラート、トリフルオロ酢酸、オキシ塩化リン、コハク酸、アスコルビン酸から選ばれる少なくとも1種であってもよい。
本発明の実施形態によれば、式XVの化合物の製造方法は有機溶剤の存在で行われてもよい。上記有機溶剤は、エーテル類（例えばエチルプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、n-ブチルエーテル、フェニルメチルエーテル、フェニルエチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、並びにエチレンオキシド及び/又はプロピレンオキシドポリエーテル）、スルホキシド類（例えばテトラヒドロジオキシチオフェン及びジメチルスルホキシド、テトラメチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソペンチルスルホキシド）、スルホン類（例えばジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びシクロペンチルスルホン）、脂肪族、環状脂肪族又は芳香族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロゲン化アルカン類（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、ハロゲン化芳香族化合物（例えばクロロベンゼン又はジクロロベンゼン）、アミド類（例えばヘキサメチルホスホルアミド、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジプロピルホルムアミド、N,N-ジブチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、N-メチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジン、オクチルピロリジン、オクチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-2-イミダゾリンジオン、N-ホルミルピペリジン又はN,N’-1,4-ジホルミルピペラジン）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、n-ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール又はtert-ブタノール）、ケトン類（例えばアセトン、N-メチルピロリドン）から選ばれる1種、2種又はそれ以上の混合物であってもよい。好ましくは、上記有機溶剤はジクロロメタンから選ばれる。
本発明の実施形態によれば、式XVの化合物の製造方法において、式XIVの化合物とトリフルオロ酢酸とのモル比は1：1～1：10であってもよく、例えば1：4～1：6、例えば1：5～1：5.5である。
本発明の実施形態によれば、式XVの化合物の製造方法において、トリフルオロ酢酸は滴下により反応に関与してもよい。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M15は、化合物14を以下の通り反応させて化合物15を製造することを含む。
本発明は、化合物14などの上記式XIVの化合物を更に提供する。
本発明は、式XVの化合物（例えば化合物15）の製造における、上記式XIVの化合物（例えば化合物14）の使用を更に提供する。
本発明は、式IIIAの化合物とエタノールとを反応させて式XIVの化合物を得ることを含む、式XIVの化合物の製造方法M14を更に提供しており、
そのうち、D、L10、PG3は、独立的に上記に定義される通りであり、
L3aは脱離基から選ばれ、例えば塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲンである。
L3aは脱離基から選ばれ、例えば塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲンである。
本発明の実施形態によれば、式XIVの化合物の製造方法は銅触媒及びリガンドの存在で行われてもよい。
本発明の実施形態によれば、上記銅触媒は、ヨウ化第一銅（CuI）、臭化第一銅（CuBr）、アセチルアセトン銅（Cu（acac）2）から選ばれる少なくとも1種であってもよい。
本発明の実施形態によれば、上記リガンドは、N1,N2-ビス（4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル）オキサルアミド、8-ヒドロキシキノリン、N,N'-ビス（2,4,6-トリメトキシフェニル）オキサルアミド、N-ベンジル-N-（2-メチルナフタレン-1-イル）エタンジアミド、N1,N2-ビス（4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル）オキサルアミドから選ばれる少なくとも1種であってもよい。
本発明の実施形態によれば、式XIVの化合物の製造方法は、更に塩基の存在で行われてもよい。上記塩基は有機塩基又は無機塩基であってもよく、例えば、
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3,4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3,4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
本発明の実施形態によれば、式XIVの化合物の製造方法において、式IIIAの化合物とエタノールとのモル体積比は1 mol：（2～5） Lであってもよく、例えば1 mol：（3～4） Lである。
本発明の実施形態によれば、式XIVの化合物の製造方法において、式IIIAの化合物と第一銅触媒とのモル比は1：0.01～1：0.2であってもよく、例えば1：0.02である。
本発明の実施形態によれば、式XIVの化合物の製造方法において、式IIIAの化合物と塩基とのモル比は1：1～1：10であってもよく、例えば1：2～1：4、例えば1：3である。
本発明の実施形態によれば、式XIVの化合物の製造方法において、式IIIAの化合物とリガンドとのモル比は1：0.01～1：0.2であってもよく、例えば1：0.02である。
本発明の実施形態によれば、式XIVの化合物の製造方法において、反応温度は50℃以上であってもよく、例えば70℃以上、例えば80～100℃である。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M14は、化合物3aを以下の通り反応させて化合物14を製造することを含む。
本発明は、化合物3aなどの上記式IIIAの化合物を更に提供する。
本発明は、式XIVの化合物（例えば化合物14）の製造における、上記式IIIAの化合物（例えば化合物3a）の使用を更に提供する。
本発明は、式IXの化合物とアルカリ金属ハロゲン化物又は有機ハロゲン化物塩とを反応させて式Xの化合物を得ることを含む、式Xの化合物の製造方法M10Cを更に提供しており、
そのうち、D、E、L10、L16は、独立的に上記に定義される通りである。
本発明の実施形態によれば、式Xの化合物の製造方法において、上記アルカリ金属ハロゲン化物又は有機ハロゲン化物塩は、LiBr、NaBr、KBr、CsBr、Bu4NBrなどから選ばれる少なくとも1種であってもよい。
本発明の実施形態によれば、式Xの化合物の製造方法は塩基の存在で行われてもよい。上記塩基は有機塩基又は無機塩基であってもよく、例えば、
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリドン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3-又は4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリドン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3-又は4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
本発明の実施形態によれば、式Xの化合物の製造方法において、式IXの化合物とアルカリ金属ハロゲン化物又は有機ハロゲン化物塩とのモル比は1：1～1：5であってもよく、例えば1：1～1：2、例えば1：1.5である。
本発明の実施形態によれば、式Xの化合物の製造方法は触媒の存在で行われてもよい。上記触媒は、例えばペンタメチルシクロペンタジエニルトリフェニルホスフィンルテニウムクロリド（II）、トリス（アセトニトリル）ペンタメチルシクロペンタジエンルテニウムトリフルオロメタンスルホネート（II）、ペンタメチルシクロペンタジエニルトリス（アセトニトリル）六フッ化リン酸ルテニウム（II）、（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウムクロリド（II）（二量体）、（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ルテニウムクロリド（I）（四量体）、トリス（アセトニトリル）テトラメチルシクロペンタジエンルテニウムトリフルオロメタンスルホネート（II）、シクロオクタジエンルテニウムジクロリド（II）である。
本発明の実施形態によれば、式Xの化合物の製造方法において、式IXの化合物と触媒とのモル比は1：0.01～1：0.1であってもよく、例えば0.05である。
本発明の実施形態によれば、式Xの化合物の製造方法の反応温度は50℃以上であってもよく、例えば80℃以上、例えば90～100℃である。
本発明の製造方法によれば、上記製造方法M10Cは、化合物9を以下の通り反応させて化合物10を製造することを含む。
本発明は、化合物9などの上記式IXの化合物を更に提供する。
本発明は、式Xの化合物（例えば化合物10）の製造における、上記式IXの化合物（例えば化合物9）の使用を更に提供する。
本発明の実施形態によれば、式IXの化合物は、上記式IIIAの化合物を原料として製造されてもよい。例えば、式IIIAの化合物とオキシ塩化リンとを反応させて下記式IVの化合物を得てもよく、
そのうち、D、L10、PG3、L3aは、独立的に上記に定義される通りである。
本発明の実施形態によれば、式IIIAの化合物とオキシ塩化リンとの反応は有機溶剤の存在で行われてもよい。上記有機溶剤は、エーテル類（例えばエチルプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、n-ブチルエーテル、フェニルメチルエーテル、フェニルエチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、並びにエチレンオキシド及び/又はプロピレンオキシドポリエーテル）、スルホキシド類（例えばテトラヒドロジオキシチオフェン及びジメチルスルホキシド、テトラメチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソペンチルスルホキシド）、スルホン類（例えばジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びシクロペンチルスルホン）、脂肪族、環状脂肪族又は芳香族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロゲン化アルカン類（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、ハロゲン化芳香族化合物（例えばクロロベンゼン又はジクロロベンゼン）、アミド類（例えばヘキサメチルホスホルアミド、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジプロピルホルムアミド、N,N-ジブチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、N-メチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジン、オクチルピロリジン、オクチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-2-イミダゾリンジオン、N-ホルミルピペリジン又はN,N’-1,4-ジホルミルピペラジン）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、n-ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール又はtert-ブタノール）、ケトン類（例えばアセトン、N-メチルピロリドン）から選ばれる1種、2種又はそれ以上の混合物であってもよい。好ましくは、上記有機溶剤は、ジメチルスルホキシド又はN,N-ジメチルホルムアミドから選ばれる。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法において、式IIIAの化合物とオキシ塩化リンとのモル比は1：2～1：8であってもよい。例えば1：3～1：6、例えば1：4～1：5である。
本発明の実施形態によれば、知られている有機合成方法に従って、式IVの化合物の基L3aを上記に定義された基Eに誘導してもよく、例えば、まずL3aをヒドロキシ基により誘導される中間体に転化し、更に基Eに誘導してもよい。
或いは、上記製造方法M14を参照し、式IVの化合物の基L3aを基Eに誘導してもよい。
或いは、本発明の実施形態によれば、上記製造方法M15を参照し、式IVの化合物又は上記誘導体とトリフルオロ酢酸とを反応させ、基PG3をヒドロキシ基に誘導し、及び/又は、上記製造方法M16を参照し、上記誘導体と上記スルホン化試薬とを反応させ、ヒドロキシ基における水素原子が無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホニル基を得てもよく、例えばメタンスルホニル（Ms）又はトリフルオロメタンスルホニルで置換された誘導体である。
例として、式IVの化合物とトリフルオロ酢酸とを反応させて下記式XXIIIの化合物を得てもよく、
そのうち、D、L10、L3aは、独立的に上記に定義される通りである。
本発明の実施形態によれば、上記に記載される製造方法M11を参照し、式XXIIIの化合物とヒドラジン（例えばヒドラジン水和物）とを反応させて下記式XXXIの化合物を得てもよく、
そのうち、D、L3aは、独立的に上記に定義される通りである。
本発明の実施形態によれば、知られている有機合成方法に従って、式XXXIの化合物の基L3aを上記に定義された基Eに誘導してもよく、例えば、まずL3aをヒドロキシ基により誘導される中間体に転化し、更に基Eに誘導し、式XXIXの化合物を得てもよく、
或いは、上記製造方法M14を参照し、式XXXIの化合物の基L3aを基Eに誘導し、式XXIXの化合物を得てもよい。
本発明の実施形態によれば、また、上記製造方法M16を参照し、上記式XXIXの化合物と上記スルホン化試薬とを反応させてヒドロキシ基における水素原子が無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルベンゼンスルホニル基を得てもよく、例えばメタンスルホニル基（Ms-）、トリフルオロメタンスルホニル基（Tf-）、p-トルエンスルホニル基（Ts-）で置換された式XXXの化合物であり、
そのうち、D、Eは、独立的に上記に定義される通りであり、
L30は、無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルベンゼンスルホニル基であり、例えばメタンスルホニル基（Ms-）、トリフルオロメタンスルホニル基（Tf-）、p-トルエンスルホニル基（Ts-）である。
L30は、無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホニル基、C1-6アルキルベンゼンスルホニル基であり、例えばメタンスルホニル基（Ms-）、トリフルオロメタンスルホニル基（Tf-）、p-トルエンスルホニル基（Ts-）である。
本発明の実施形態によれば、化合物3aを以下の通り反応させて化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8及び/又は化合物9を製造してもよい。
本発明の実施形態によれば、また、化合物3aを以下の通り反応させて化合物4、化合物23、化合物31、化合物29及び/又は化合物30を製造してもよい。
本発明の実施形態によれば、また、化合物4を以下の通り反応させて化合物23、化合物31、化合物25、化合物26、化合物27、化合物28、化合物29及び/又は化合物30を製造してもよい。
本発明は、式Iの化合物の製造における、上記式IVの化合物（例えば化合物4）、式XXIIIの化合物（例えば化合物23）、式XXXIの化合物（例えば化合物31）、式XXIXの化合物（例えば化合物29）及び式XXXの化合物（例えば化合物30）、及び上記化合物における何れか1つの使用を更に提供する。
本発明の実施形態によれば、式XXXの化合物と式XVIIIの化合物とを反応させて式XIXの化合物を得ることを含む、式XIXの化合物の製造方法M19Bを更に提供しており、そのうち、式XVIIIの化合物及び式XIXの化合物は上記に定義される通りである。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法は塩基の存在で行われてもよい。
上記塩基は有機塩基又は無機塩基であってもよく、例えば、
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリドン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3-又は4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリドン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3-又は4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法は、有機溶剤又は有機溶剤と水との混合溶剤の存在で行われてもよい。上記有機溶剤は、エーテル類（例えばエチルプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、n-ブチルエーテル、フェニルメチルエーテル、フェニルエチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、並びにエチレンオキシド及び/又はプロピレンオキシドポリエーテル）、スルホキシド類（例えばテトラヒドロジオキシチオフェン及びジメチルスルホキシド、テトラメチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソペンチルスルホキシド）、スルホン類（例えばジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びシクロペンチルスルホン）、脂肪族、環状脂肪族又は芳香族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロゲン化アルカン類（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、ハロゲン化芳香族化合物（例えばクロロベンゼン又はジクロロベンゼン）、アミド類（例えばヘキサメチルホスホルアミド、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジプロピルホルムアミド、N,N-ジブチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、N-メチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジン、オクチルピロリジン、オクチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-2-イミダゾリンジオン、N-ホルミルピペリジン又はN,N’-1,4-ジホルミルピペラジン）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、n-ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール又はtert-ブタノール）、ケトン類（例えばアセトン、N-メチルピロリドン）から選ばれる1種、2種又はそれ以上の混合物であってもよい。好ましくは、上記有機溶剤はジオキサンである。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法は触媒の存在で行われてもよく、上記触媒はパラジウム触媒であってもよく、例えばPd（dba）2、PdCl2、Pd（OAc）2、Pd（dppf）Cl2、Pd2（dba）3、PdCl2（CH3CN）2、Pd（PPh3）4、PdCl2（PPh3）2、Pd（t-Bu）3、PdCl2（PPh3）2 CH2Cl2、Pd（OAc）/PPh3、PdCl2［（Pet3）］2、Pd（DIPHOS）2、PdCl2（Bipy）、［PdCl（Ph2PCH2PPh2）］2、PdCl2［P（o-Tol）3］2、Pd2（dba）3/P（o-Tol）3、Pd2（dba）/P（フリル）3、PdCl2［P（フリル）3］2、PdCl2（PMePh2）2、PdCl2［P（4-F-Ph）3］2、PdCl2［P（C6F6）3］2、PdCl2［P（2-COOH-Ph）（Ph）2］2、PdCl2［P（4-COOH-Ph）（Ph）2］2である。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法の反応温度は80℃以上であってもよく、例えば100℃以上、例えば120℃である。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法において、式XXXの化合物と式XVIIIの化合物とのモル比は1：1～1：5であってもよく、例えば1：2～1：4、例えば1：3である。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法において、式XXXの化合物と塩基とのモル比は1：1～1：10であってもよく、例えば1：4～1：8、例えば1：5～1：6である。
本発明の実施形態によれば、上記式XIXの化合物の製造方法において、式XXXの化合物と触媒とのモル比は1：0.01～1：0.2であってもよく、例えば1：0.05～1：0.1である。
本発明は、式XXXの化合物と式XXXXの化合物とを反応させて式Iの化合物を得ることを含む、式Iの化合物の製造方法M1Bを更に提供しており、
そのうち、D、E、L30、X1、X2、X3、X4、G、Rkは、互いに独立的に上記に定義される通りである。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M1Bの反応は触媒の存在で行われてもよく、上記触媒はパラジウム触媒であってもよく、例えばPd（dba）2、PdCl2、Pd（OAc）2、Pd（dppf）Cl2、Pd2（dba）3、PdCl2（CH3CN）2、Pd（PPh3）4、PdCl2（PPh3）2、Pd（t-Bu）3、PdCl2（PPh3）2 CH2Cl2、Pd（OAc）/PPh3、PdCl2［（Pet3）］2、Pd（DIPHOS）2、PdCl2（Bipy）、［PdCl（Ph2PCH2PPh2）］2、PdCl2［P（o-Tol）3］2、Pd2（dba）3/P（o-Tol）3、Pd2（dba）/P（フリル）3、PdCl2［P（フリル）3］2、PdCl2（PMePh2）2、PdCl2［P（4-F-Ph）3］2、PdCl2［P（C6F6）3］2、PdCl2［P（2-COOH-Ph）（Ph）2］2、PdCl2［P（4-COOH-Ph）（Ph）2］2である。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M1Bの反応は塩基の存在で行われてもよい。
上記塩基は有機塩基又は無機塩基であってもよく、例えば、
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリドン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3-又は4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
第三級アミン、置換又は無置換のピリジン類及び置換又は無置換のトリエチルアミン、トリメチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリ-n-プロピルアミン、トリ-n-ブチルアミン、トリ-n-ヘキシルアミン、トリシクロヘキシルアミン、N-メチルシクロヘキシルアミン、N-メチルピロリジン、N-メチルピロリドン、N-メチルピペリジン、N-エチルピペリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルモルホリン、ピリジン、2,3-又は4-メチルピリジン、2-メチル-5-エチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、2,4,6-トリメチルピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、キノリン、メチルキノリン、N,N,N,N-テトラメチルエチレンジアミン、N,N-ジメチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、N,N-ジエチル-1,4-ジアザシクロヘキサン、1,8-ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ジアザビシクロオクタン（DABCO）、ジアザビシクロノナン（DBN）、ジアザビシクロウンデカン（DBU）、ブチルイミダゾール、メチルイミダゾール、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシドから選ばれる有機塩基、或いは
アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物、水酸化物、アンモニア化物、アルコキシド、酢酸塩、フッ化物、リン酸塩、炭酸塩及び炭酸水素塩、例えばナトリウムアミド、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸セシウムから選ばれる無機塩基である。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M1Bの反応は有機溶剤の存在で行われてもよい。上記有機溶剤は、エーテル類（例えばエチルプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、n-ブチルエーテル、フェニルメチルエーテル、フェニルエチルエーテル、シクロヘキシルメチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ-n-ブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、ジイソペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、並びにエチレンオキシド及び/又はプロピレンオキシドポリエーテル）、スルホキシド類（例えばテトラヒドロジオキシチオフェン及びジメチルスルホキシド、テトラメチルスルホキシド、ジプロピルスルホキシド、ベンジルメチルスルホキシド、ジイソブチルスルホキシド、ジブチルスルホキシド又はジイソペンチルスルホキシド）、スルホン類（例えばジメチルスルホン、ジエチルスルホン、ジプロピルスルホン、ジブチルスルホン、ジフェニルスルホン、ジヘキシルスルホン、メチルエチルスルホン、エチルプロピルスルホン、エチルイソブチルスルホン及びシクロペンチルスルホン）、脂肪族、環状脂肪族又は芳香族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、石油エーテル、ナフサ、オクタン、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、ハロゲン化アルカン類（例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン又はトリクロロエタン）、ハロゲン化芳香族化合物（例えばクロロベンゼン又はジクロロベンゼン）、アミド類（例えばヘキサメチルホスホルアミド、ホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジプロピルホルムアミド、N,N-ジブチルホルムアミド、N-メチルピロリジン、N-メチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2（1H）-ピリミジン、オクチルピロリジン、オクチルカプロラクタム、1,3-ジメチル-2-イミダゾリンジオン、N-ホルミルピペリジン又はN,N’-1,4-ジホルミルピペラジン）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、n-ブチロニトリル、イソブチロニトリル又はベンゾニトリル）、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール又はtert-ブタノール）、ケトン類（例えばアセトン、N-メチルピロリドン）から選ばれる1種、2種又はそれ以上の混合物であってもよい。好ましくは、上記有機溶剤はジオキサンである。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M1Bの反応は100℃～150℃、例えば115℃～125℃で行われてもよい。
本発明の実施形態によれば、上記製造方法M1Bは、化合物30と化合物40とを以下の通り反応させて化合物1を製造することを含む。
本発明は、式XIXの化合物の製造における、上記式XXXの化合物の使用を更に提供する。
本発明は、式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、又は上記中間体を製造する方法であって、上記式IIIAの化合物及び/又は式IIIBの化合物を原料とする製造方法或いはその期間に行われる反応を含む、方法を更に提供する。
本発明は、式Iの化合物、その薬学的に許容される塩、又は上記中間体の製造における、式IIIAの化合物の使用を更に提供する。
本発明の好ましい実施形態によれば、上記に記載される任意の製造方法又は使用は、何れも不活性ガス雰囲気（例えば窒素雰囲気）で行われてもよい。
本発明の好ましい実施形態によれば、上記に記載される任意の製造方法又は使用において、必要に応じて、原料とする化合物は、その酸付加塩の形態で提供され、反応に関与してもよい。
本発明の好ましい実施形態によれば、上記に記載される任意の製造方法又は使用において、原料とする化合物が酸付加塩の形態で提供され、反応に関与する場合、必要に応じて、上記に定義された塩基（有機塩基又は無機塩基）で上記酸付加塩を遊離させた後、反応に関与するか、或いは「ワンポット合成法」により遊離ステップを後続の反応と共に行われてもよい。
本発明は、目標化合物を製造するために、上記製造方法のうちの1つ、2つ、3つ又はそれ以上を組み合わせて順に行われることを含む、製造方法を更に提供する。当業者であれば、上記製造方法のうちの1つ、2つ、3つ又はそれ以上を組み合わせて順に行われる場合、好ましくは、1つの製造方法で得られた生成物を次の製造方法の原料として反応させることが理解すべきである。
本発明は、上記製造方法M13、M10A、M11、M19A、M20及びM1Aを含み、或いは上記製造方法から選ばれる2種、3種又はそれ以上の組み合わせである製造方法M-IIIB-Iを更に提供する。好ましくは、先に実行する製造方法により得られた生成物を、次に実行する製造方法の反応基質として使用するために、上記組み合わせにおける製造方法は順に行われる。
本発明は、上記製造方法M14、M15、M16、M17及びM10Bを含み、或いは上記製造方法から選ばれる2種、3種又はそれ以上の組み合わせである製造方法M-IIIA-X1を更に提供する。好ましくは、先に実行する製造方法により得られた生成物を、次に実行する製造方法の反応基質として使用するために、上記組み合わせにおける製造方法は順に行われる。
本発明は、上記製造方法による式IVの化合物、式Vの化合物、式VIの化合物、式VIIの化合物、式VIIIの化合物、式IXの化合物の製造、及び上記製造方法M10Cによる式Xの化合物の製造を含む、製造方法M-IIIA-X2を更に提供する。
本発明は、上記方法による式XXIIIの化合物、式XXXIの化合物、式XXIXの化合物及び式XXXの化合物の製造を含む、製造方法M-IIIA-XXXを更に提供する。
本発明の実施形態によれば、同一の中間体を製造するための異なる製造方法の1つを、上記中間体を反応基質として他の化合物を更に製造する製造方法と組み合わせることができ、このような組み合わせは、本明細書に記載される内容と同様に理解されるべきであり、上述した特定の製造方法の組み合わせからなる反応経路に限定されるべきではないことが理解すべきである。例えば、上述した内容において、式Xの化合物の製造方法はM10A、M10B及びM10Cを含み、その中の何れか1つも製造方法M19Aと組み合わせるか、或いはM20及び/又はM1と組み合わせることができる。類似的には、上述した式XXXの化合物の異なる製造方法は何れも、式Iの化合物を製造するために、製造方法M1Bと組み合わせることができる。
本発明の実施形態によれば、上述した任意の製造方法又は使用において、好ましくは、カラムクロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによる原料、反応生成物又は中間体の分離又は精製を行わない。
本発明の実施形態によれば、上述した任意の製造方法又は使用において、好ましくは水素化又は還元試薬としての水素ガスを用いることなく、及び触媒水素添加法を用いることなく、反応は水素ガスで行われる。
本発明の実施形態によれば、上述した任意の製造方法又は使用において、有機溶剤又は有機溶剤と水との混合溶剤を使用する場合、反応基質及び試薬に対して不活性である。
［用語の定義と説明］
特に説明のない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲に記載される基と用語の定義は、その実例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載される定義、実施例における具体的な化合物の定義などを含み、互いに任意に組み合わせたり、結合したりすることができる。このように組み合わせ、結合した後の基の定義と化合物の構造は、本願の明細書に記載される範囲に属すべきである。
特に説明のない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲に記載される基と用語の定義は、その実例としての定義、例示的な定義、好ましい定義、表に記載される定義、実施例における具体的な化合物の定義などを含み、互いに任意に組み合わせたり、結合したりすることができる。このように組み合わせ、結合した後の基の定義と化合物の構造は、本願の明細書に記載される範囲に属すべきである。
特に説明のない限り、本明細書及び特許請求の範囲に記載される数値範囲は、少なくともその中のそれぞれの具体的な整数値が記載されていることに相当する。例えば、数値範囲「1～40」は、数値範囲「1～10」における各整数値である1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、及び数値範囲「11～40」における各整数値である11、12、13、14、15、......、35、36、37、38、39、40が記載されていることに相当する。本願では、置換基を記載する時に使用される1つ、2つ又はそれ以上のうち、「それ以上」とは、例えば、3、4、5、6、7、8、9又は10などの≧3の整数を指すべきであると理解すべきである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選ばれる置換基を表す。
「C1-40アルキル基」という用語は、好ましくは1～40個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を示すと理解すべきである。例えば、「C1-6アルキル基」は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する直鎖と分岐鎖アルキル基を示す。上記アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、イソペンチル基、2-メチルブチル基、1-メチルブチル基、1-エチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、4-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1-メチルペンチル基、2-エチルブチル基、1-エチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基若しくは1,2-ジメチルブチル基など又はそれらの異性体である。
「C2-40アルケニル基」という用語は、好ましくは1つ又は複数の二重結合を含み且つ2～40個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を示し、好ましくは「C2-6アルケニル基」であると理解すべきである。「C2-6アルケニル基」は、好ましくは1つ又は複数の二重結合を含み且つ2、3、4、5又は6個の炭素原子、特に2又は3個の炭素原子（「C2-3アルケニル基」）を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を示すと理解すべきであり、上記アルケニル基が2つ以上の二重結合を含む場合、上記二重結合は、互いに分離又は共役してもよいと理解すべきである。上記アルケニル基は、例えば、ビニル基、アリル基、（E）-2-メチルビニル基、（Z）-2-メチルビニル基、（E）-ブト-2-エニル基、（Z）-ブト-2-エニル基、（E）-ブト-1-エニル基、（Z）-ブト-1-エニル基、ペント-4-エニル基、（E）-ペント-3-エニル基、（Z）-ペント-3-エニル基、（E）-ペント-2-エニル基、（Z）-ペント-2-エニル基、（E）-ペント-1-エニル基、（Z）-ペント-1-エニル基、ヘキシ-5-エニル基、（E）-ヘキシ-4-エニル基、（Z）-ヘキシ-4-エニル基、（E）-ヘキシ-3-エニル基、（Z）-ヘキシ-3-エニル基、（E）-ヘキシ-2-エニル基、（Z）-ヘキシ-2-エニル基、（E）-ヘキシ-1-エニル基、（Z）-ヘキシ-1-エニル基、イソプロペニル基、2-メチルプロプ-2-エニル基、1-メチルプロプ-2-エニル基、2-メチルプロプ-1-エニル基、（E）-1-メチルプロプ-1-エニル基、（Z）-1-メチルプロプ-1-エニル基、3-メチルブト-3-エニル基、2-メチルブト-3-エニル基、1-メチルブト-3-エニル基、3-メチルブト-2-エニル基、（E）-2-メチルブト-2-エニル基、（Z）-2-メチルブト-2-エニル基、（E）-1-メチルブト-2-エニル基、（Z）-1-メチルブト-2-エニル基、（E）-3-メチルブト-1-エニル基、（Z）-3-メチルブト-1-エニル基、（E）-2-メチルブト-1-エニル基、（Z）-2-メチルブト-1-エニル基、（E）-1-メチルブト-1-エニル基、（Z）-1-メチルブト-1-エニル基、1,1-ジメチルプロプ-2-エニル基、1-エチルプロプ-1-エニル基、1-プロピルビニル基、1-イソプロピルビニル基である。
「C2-40アルキニル基」という用語は、1つ又は複数の三重結合を含み且つ2～40個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を示し、好ましくは「C2-C6-アルキニル基」であると理解すべきである。「C2-C6-アルキニル基」という用語は、好ましくは1つ又は複数の三重結合を含み且つ2、3、4、5又は6個の炭素原子、特に2又は3個の炭素原子（「C2-C3-アルキニル基」）を有する直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を示すと理解すべきである。上記C2-C6-アルキニル基は、例えば、エチニル基、プロプ-1-イニル基、プロプ-2-イニル基、ブト-1-イニル基、ブト-2-イニル基、ブト-3-イニル基、ペント-1-イニル基、ペント-2-イニル基、ペント-3-イニル基、ペント-4-イニル基、ヘキシ-1-イニル基、ヘキシ-2-イニル基、ヘキシ-3-イニル基、ヘキシ-4-イニル基、ヘキシ-5-イニル基、1-メチルプロプ-2-イニル基、2-メチルブト-3-イニル基、1-メチルブト-3-イニル基、1-メチルブト-2-イニル基、3-メチルブト-1-イニル基、1-エチルプロプ-2-イニル基、3-メチルペント-4-イニル基、2-メチルペント-4-イニル基、1-メチルペント-4-イニル基、2-メチルペント-3-イニル基、1-メチルペント-3-イニル基、4-メチルペント-2-イニル基、1-メチルペント-2-イニル基、4-メチルペント-1-イニル基、3-メチルペント-1-イニル基、2-エチルブト-3-イニル基、1-エチルブト-3-イニル基、1-エチルブト-2-イニル基、1-プロピルプロプ-2-イニル基、1-イソプロピルプロプ-2-イニル基、2,2-ジメチルブト-3-イニル基、1,1-ジメチルブト-3-イニル基、1,1-ジメチルブト-2-イニル基又は3,3-ジメチルブト-1-イニル基である。特に、上記アルキニル基は、エチニル基、プロプ-1-イニル基又はプロプ-2-イニル基である。
「C3-40シクロアルキル基」という用語は、3～40個の炭素原子を有する飽和の一価単環式、二環式炭化水素環又は架橋シクロアルカンを示し、好ましくは「C3-10シクロアルキル基」であると理解すべきである。「C3-10シクロアルキル基」という用語は、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を有する飽和の一価単環式、二環式炭化水素環又は架橋シクロアルカンを示すと理解すべきである。上記C3-10シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基又はシクロデシル基などの単環式炭化水素基であってもよく、又はデカヒドロナフタレン環などの二環式炭化水素基であってもよい。
「3～20員のヘテロシクリル基」という用語は、独立的にN、O及びSから選ばれる1～5個のヘテロ原子の総環形成原子数が3～20（例えば、原子数が3、4、5、6、7、8、9、10など）である非芳香族環状基を含む飽和の一价単環式、二環式炭化水素環又は架橋シクロアルカンを指し、好ましくは「3～10員のヘテロシクリル基」である。「3～10員のヘテロシクリル基」という用語は、独立的にN、O及びSから選ばれる1～5個、好ましくは1～3個のヘテロ原子、例えば、独立的にN、O及びSから選ばれる1、2、3個のヘテロ原子を含む飽和の一価単環式、二環式炭化水素環又は架橋シクロアルカンを指す。上記ヘテロシクリル基は、上記炭素原子の何れか1つ又は窒素原子（存在する場合）により分子の残りの部分と連結することができる。特に、上記ヘテロシクリル基は、アゼチジニル基、オキセタニル基などの4員環、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリニル基などの5員環、又はテトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ジチアニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基やトリチアニル基などの6員環、又はジアゼパニル基などの7員環を含んでもよいが、これらに限定されない。任意選択的に、上記ヘテロシクリル基はベンゾ縮合されたものであってもよい。上記ヘテロシクリル基は、二環式のものであってもよく、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロール-2（1H）-イル環などの5,5員環、又はヘキサヒドロピロロ［1,2-a］ピラジン-2（1H）-イル環などの5,6員二環であるが、これらに限定されない。窒素原子含有環は部分的に不飽和であってもよく、即ち、1つ又は複数の二重結合を含んでもよく、例えば、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル基、4H-［1,3,4］チアジアジニル基、4,5-ジヒドロオキサゾリル基又は4H-［1,4］チアジニル基であってもよいが、これらに限らず、又は、ベンゾ縮合されたものであってもよく、例えば、ジヒドロイソキノリニル基であってもよいが、これに限らない。本発明によれば、上記ヘテロシクリル基は非芳香族性のものである。上記3～20員のヘテロシクリル基は、他の基と連結して本発明の化合物を構成する場合、3～20員のヘテロシクリル基における炭素原子が他の基と連結してもよく、3～20員のヘテロシクリル基環におけるヘテロ環原子が他の基と連結してもよい。例えば、3～20員のヘテロシクリル基はピペラジニル基から選ばれる場合、ピペラジニル基における窒素原子が他の基と連結してもよい。又は、3～20員のヘテロシクリル基はピペリジニル基から選ばれる場合、ピペリジニル基環における窒素原子とそのパラ位での炭素原子が他の基と連結してもよい。
「C6-20アリール基」という用語は、好ましくは、6～20個の炭素原子を有する一価芳香族性又は部分的に芳香族性の単環式、二環式又は三環式炭化水素環を示し、好ましくは「C6-14アリール基」であると理解すべきである。「C6-14アリール基」という用語は、好ましくは、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の炭素原子を有する一価芳香族性又は部分的に芳香族性の単環式、二環式又は三環式炭化水素環（「C6-14アリール基」）、特に、例えばフェニル基；又はビフェニル基などの6つの炭素原子を有する環（「C6アリール基」）、又は例えばインダニル基又はインデニル基などの9つの炭素原子を有する環（「C9アリール基」）、又は例えばテトラヒドロナフチル基、ジヒドロナフチル基又はナフチル基などの10つの炭素原子を有する環（「C10アリール基」）、又は例えばフルオレニル基などの13つの炭素原子を有する環（「C13アリール基」）、又は例えばアントリル基などの14つの炭素原子を有する環（「C14アリール基」）を示すと理解すべきである。上記C6-20アリール基は置換される場合、一置換又は多置換であってもよい。また、その置換部位は限定されず、例えば、オルト位、パラ位、又はメタ位の置換であってもよい。
「5～20員のヘテロアリール基」という用語は、5～20個の環原子を有し、且つ独立的にN、O及びSから選ばれる1～5個のヘテロ原子を含む一価単環式、二環式又は三環式芳香族環系を含み、例えば、「5～14員のヘテロアリール基」であると理解すべきである。「5～14員のヘテロアリール基」という用語は、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の炭素原子、特に、5又は6又は9又は10個の炭素原子を有し、且つ独立的にN、OとSから選ばれる1～5個、好ましくは1～3個のヘテロ原子を含み、また、それぞれの場合にはベンゾ縮合であってもよい一価単環式、二環式又は三環式芳族環系を含むと理解すべきである。特に、ヘテロアリール基は、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、チア-4H-ピラゾリル基など及び、例えばベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基などのそれらのベンゾ誘導体、或いは、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基など及び、例えばキノリル基、キナゾリニル基、イソキノリル基などのそれらのベンゾ誘導体、或いは、アゾシニル基、インドリジニル基、プリニル基など及びそれらのベンゾ誘導体、或いは、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナジニル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル基などから選ばれる。上記5～20員のヘテロアリール基は、他の基と連結して本発明の化合物を構成する場合、5～20員のヘテロアリール基環における炭素原子が他の基と連結してもよく、5～20員のヘテロアリール基環におけるヘテロ原子が他の基と連結してもよい。上記5～20員のヘテロアリール基は置換される場合、一置換又は多置換であってもよい。また、その置換部位は制限されておらず、例えば、ヘテロアリール基環における炭素原子と連結する水素が置換されてもよく、又は、ヘテロアリール基環におけるヘテロ原子と連結する水素が置換されてもよい。
特に説明のない限り、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基又はヘテロアリレン基は、その全ての可能な異性体形態、例えば、その位置異性体を含む。従って、幾つかの説明のための非限定的な実例としては、その1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位など（存在する場合）のうちの1つ、2つ又はそれ以上の位置で置換されるか又は他の基と結合する形態を含んでもよく、ピリジン-2-イル、ピリジリデン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジリデン-3-イル、ピリジン-4-イルとピリジリデン-4-イル；チエン-2-イル、チエニリデン-2-イル、チエン-3-イル、チエニリデン-3-イルを含むチエニル基又はチエニリデニル基；ピラゾール-1-イル、ピラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、ピラゾール-5-イルを含む。
「オキソ」という用語は、置換基における炭素原子、窒素原子又は硫黄原子が酸化されて形成されたオキシ置換（=O）を指す。
特に説明のない限り、本明細書における用語の定義は同様に、当該用語を含む基に適用され、例えば、C1-6アルキル基の定義は、C1-6アルキルオキシ基、-N（C1-6アルキル）2、-NHC1-6アルキル基又は-S（O）2-C1-6アルキル基などにも適用される。
当業者であれば、式Iで示される化合物は、様々な薬学的に許容される塩の形態で存在可能であると理解できる。これらの化合物は塩基性中心を有する場合、酸付加塩を形成することができ、これらの化合物は酸性中心を有する場合、塩基付加塩を形成することができ、これらの化合物は酸性中心（例えば、カルボキシル基）と塩基性中心（例えば、アミノ基）の両方を含む場合、更に内塩を形成することができる。
本発明の化合物は、溶剤和物（例えば、水和物）の形態で存在してもよく、そのうち、本発明の化合物は、上記化合物の結晶格子の構成要素とする極性溶剤、特に、例えば、水、メタノール又はエタノールを含む。極性溶剤、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在してもよい。
本発明の化合物は、その分子構造によって、キラルであってもよいため、様々なエナンチオマーの形態が存在する可能性がある。従って、これらの化合物は、ラセミ形態又は光学活性形態で存在することができる。本発明の化合物又はその中間体は、当業者によく知られている化学的又は物理的方法によって、エナンチオマー化合物に単離されたり、この形態で合成のために使用されたりすることができる。ラセミアミンの場合には、光学活性分割試薬との反応により、混合物からジアステレオマーが製造される。好適な分割試薬の例としては、例えば、RとS形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なN-保護されたアミノ酸（例えば、N-ベンゾイルプロリン又はN-ベンゼンスルホニルプロリン）又は様々な光学活性カンファースルホン酸などの光学活性酸である。光学活性分割試薬（例えば、シリカゲルに固定されたジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート又はその他の炭水化物の誘導体又はキラル誘導体化メタクリレートポリマー）によって、クロマトグラフィーによるエナンチオマー分割をよく行うこともできる。そのための好適な溶離剤は、水又はアルコールを含む溶剤混合物であり、例えばヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルである。
用語「互変異性体」は、分子内のある原子が2つの位置で急速に移動することによって生じられた官能基異性体を指す。本発明に係る化合物は、互変異性を示すことができる。互変異性化合物は、2種又は複数種の相互転化可能な種類があり得る。プロトン移動互変異性体は、2つの原子間で共有結合した水素原子の移動によるものである。互変異性体は一般的に平衡状態で存在し、単一の互変異性体を単離してみる場合に、通常、物理化学的性質が化合物の混合物に一致する混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学的特性によって決められる。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、例えばアセトアルデヒドでは、ケト型が優勢であるが、フェノールでは、エノール型が優勢である。本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含む。
相応する安定的な異性体は、既知の方法により、例えば、抽出、ろ過又はカラムクロマトグラフィーなどによって単離することができる。
［有益な効果］
本発明の製造方法は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどのカラムクロマトグラフィーによる分離及び精製ステップを用いることなく、水素ガスを水素化又は還元試薬として用いることもなく、生産効率及び安全性を顕著に向上させる。
本発明の製造方法は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどのカラムクロマトグラフィーによる分離及び精製ステップを用いることなく、水素ガスを水素化又は還元試薬として用いることもなく、生産効率及び安全性を顕著に向上させる。
また、本発明の製造方法は、位置異性体IIIA及びIIIBの効率的な利用を実現し、位置異性体IIIAの廃棄による目標生成物の収率への悪影響を回避する。更に驚くべきことに、位置異性体IIIAの方法を使用すると、総収率は9.4%に達することができ、位置異性体IIIBを使用する場合の4%未満の収率よりも顕著に高く、2つの位置異性体は化合物Iの製造に同時に適用される場合、位置異性体IIIBを単独で使用する場合よりも、収率が3倍を超えて向上する。
従って、本発明の製造方法は、式Iの化合物及びその中間体を高収率、低コストで、環境に優しく合成することができ、それにより式Iの化合物を工業的規模で生産することができる。
［発明を実施するための形態］
以下、具体的な実施例に合わせて、本発明の技術案を更に詳しく説明する。下記の実施例は、単に本発明を例示的に説明し解釈するものであり、本発明の請求範囲を限定するものとして解釈されるべきではないと理解すべきである。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、何れも本発明による請求範囲内に含まれる。
以下、具体的な実施例に合わせて、本発明の技術案を更に詳しく説明する。下記の実施例は、単に本発明を例示的に説明し解釈するものであり、本発明の請求範囲を限定するものとして解釈されるべきではないと理解すべきである。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、何れも本発明による請求範囲内に含まれる。
特に説明のない限り、下記の実施例に使用される原料及び試薬は何れも市販品であり、又は既知の方法によって製造することができる。
実施例1：化合物3a及び化合物3bの製造
（1）2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸1-アミノ-3-ブロモ-5-（4-メトキシベンジルオキシ）ピリジン-1-イウム（化合物1）
（1）2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸1-アミノ-3-ブロモ-5-（4-メトキシベンジルオキシ）ピリジン-1-イウム（化合物1）
反応釜にトリフルオロ酢酸（340 kg）を加え、窒素ガスで3回置換し、0～10℃に降温し、窒素ガス保護で保温してN-Boc-O-2,4,6-トリメチルフェニルスルホニルヒドロキシルアミン（90 kg, 285 mol）を数回に分けて加え、添加するたびに大量のガスを放出し、2 h反応させた後、水を加えて反応をクエンチし、固体を析出させ、固体をジクロロメタンで溶解し、有機相のpHが約7になるまでNaHCO3水溶液で洗浄し、分液した。有機相を窒素ガス保護で0～10℃に更に降温し、0～10℃に保温し、3-ブロモ-5-（4-メトキシベンジルオキシ）ピリジン（64 kg, 217mol）を数回に分けて加え、1～2 h反応させた後にろ過し、生成物89 kgを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ. 8.67-8.72 (m, 2H), 8.58 (brs, 2H), 8.34 (d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.75 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.51 (s, 6H), 2.17 (s, 3H), m/z = 311 [M+1]+。
（2）6-ブロモ-2-フルオロ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン（化合物3a）及び4-ブロモ-2-フルオロ-6-（4-メトキシベンジルオキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン（化合物3b）
反応釜にテトラヒドロフラン188 kgを加え、更に2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸1-アミノ-3-ブロモ-5-（4-メトキシベンジルオキシ）ピリジン-1-イウム（91 kg, 179 mol）及びp-トルエンスルホン酸2,2-ジフルオロビニルエステル（51 kg, 218 mol）を加え、1,8-ジアザシクロ［5,4,0］ウンデセン-7（109 kg, 717 mol）を徐々に滴下し、滴下完了後に室温で1 h反応させ、ジクロロメタン（560 kg）を加え、更に飽和塩化アンモニウム溶液（240 kg）を加え、水（210 kg）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮させ、アセトニトリルで再結晶させて6-ブロモ-2-フルオロ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン35 kg及び4-ブロモ-2-フルオロ-6-（4-メトキシベンジルオキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン8.2 kgを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.59 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), m/z = 351 [M+1]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50-8.51 (m, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 6.33-6.34 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.77 (d, 3H), m/z = 351 [M+1]+。
実施例2：化合物11の製造
（1）4-ブロモ-2-フルオロ-6-（4-メトキシベンジルオキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物12）
（1）4-ブロモ-2-フルオロ-6-（4-メトキシベンジルオキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物12）
反応釜に4-ブロモ-2-フルオロ-6-（4-メトキシベンジルオキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン（7.4 kg, 21 mol）及びDMF（21 kg）を順に加え、窒素ガスで3回置換し、温度を0～10℃に制御し、オキシ塩化リン（8.0 kg, 52 mol）を滴下し、20～30℃に加熱し、17 h反応させ、得られた生成物溶液を次の反応に直接使用された。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). m/z = 379 [M+1]+。
（2）4-ブロモ-2-フルオロ-6-ヒドロキシピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物13）
前ステップの反応釜中の反応液を70℃に加熱し、HPLCにより原料が完全に反応するまでモニタリングし、反応液を25℃に降温した後に66 kgの水に加え、30℃に保持して2 h撹拌し、ろ過し、ろ過ケーキを17 kgのジクロロメタンで1 hスラリー化し、更にろ過してろ過ケーキを得て、真空乾燥後に生成物4.7 kgを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (brs, 1H), 10.46 (d, 1H), 8.32 (t, 1H), 7.80 (s, 1H). m/z = 259 [M+1]+。
（3）4-ブロモ-6-エトキシ-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物10）
反応釜に4-ブロモ-2-フルオロ-6-ヒドロキシピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（4.7 kg, 18 mol）、ジメチルスルホキシド（15.5 kg）、炭酸カリウム（2.8 kg, 20 mol）、ヨードエタン（3.0 kg, 19 mol）を順に加え、窒素ガスで3回置換し、65℃に昇温して反応させ、HPLCにより原料が完全に反応するまでモニタリングし、25℃に降温し、47 kgの水を反応釜に加え、25～30℃で1 h撹拌した後に乾燥になるまで吸引ろ過した。反応釜に47 kgの水を加え、25～30℃で1 h撹拌した後に乾燥になるまで吸引ろ過した。反応釜にアセトニトリル（9.0 kg）を加え、ろ過ケーキを反応釜に加えて25～30℃で1～2 h撹拌し、乾燥になるまで吸引ろ過し、真空乾燥後に生成物4.6 kgを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.49 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 1.37 (t, 3H). m/z = 287 [M+1]+。
（4）4-ブロモ-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジンの合成（化合物11）
反応釜に4-ブロモ-6-エトキシ-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（4.6 kg, 16 mol）、ジメチルスルホキシド（46 L）、85%のヒドラジン水和物（4.7 kg）を加え、110～115℃に昇温して反応させ、HPLCにより完全に反応するまでモニタリングし、30～40℃に降温して水（138 L）を加え、保温して1～2 h撹拌してろ過し、ろ過ケーキを真空乾燥した後に生成物4.0 kgを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.81 (brs, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.11-4.17 (m, 2H), 1.35-1.38 (t, 3H). m/z = 281 [M+1]+。
実施例3：化合物Iの製造
（1）3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,6-ジアザビシクロ［3.3.1］ヘプタン-6-tert-ブチルカーボネート（化合物19）
（1）3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,6-ジアザビシクロ［3.3.1］ヘプタン-6-tert-ブチルカーボネート（化合物19）
反応フラスコに4-ブロモ-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（30 g, 0.11 mol）、3-（5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキソボラン-2-イル）ピリジン-2-イル）-3,6-ジアザビシクロ［3.3.3］ヘプタン-6-tert-ブチルカーボネート（57 g, 0.14 mol）、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（1.5 g, 2.2 mmol）、炭酸リチウム（16 g, 0.22 mol）、300 mLのジオキサン、150 mLの水を順に加え、窒素ガスで3回置換し、85℃に加熱して20時間反応させ、珪藻土でろ過し、ろ液を3 Lの水に注入し、ろ過して固体を得た。また、1.2 Lのテトラヒドロフランで固体を溶解し、SILICYCLEシリカゲル60 gを加え、60℃に加熱して12時間撹拌し、室温に冷却し、珪藻土でろ過してシリカゲルを除去し、ろ液を約100 mLになるまで減圧濃縮させ、300 mLのメチルtert-ブチルエーテルを加え、約100 mLになるまで更に減圧濃縮させ、当該ステップを2回以上繰り返し、当該混合物を室温で一晩撹拌し、当該混合物をろ過し、少量のメチルtert-ブチルエーテルでろ過ケーキをリンスし、固体を真空乾燥して生成物42.3 gを得て、HPLC純度は98.8%であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.64 (s, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.51 (d, 2H), 8.08 (q, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.20-4.26 (m, 2H), 4.15-4.19 (m, 2H), 4.03-4.09 (m, 2H), 2.60 (d, 1H), 1.53 (d, 1H), 1.38-1.42 (m, 3H), 1.30 (s, 9H). m/z = 476 [M+1]+。
（2）4-（6-（3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（化合物20）
反応フラスコに3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,6-ジアザビシクロ［3.3.1］ヘプタン-6-tert-ブチルカーボネート（30 g, 0.063 mol）、メタノール500 mL、濃硫酸（25 g, 0.25 mol）を順に加え、60℃に加熱して12 h反応させ、減圧濃縮させてメタノールを除去し、500 mLのメチルtert-ブチルエーテルを加えてスラリー化し、吸引ろ過して生成物43 gを得て、HPLC純度が99.5%であり、次の反応に直接使用された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.67 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.07 (q, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 4.15-4.20 (m, 2H), 3.66-3.73 (m, 6H), 3.18 (s, 1H), 2.56-2.57 (m, 1H), 1.49 (d, 1H), 1.35-1.45 (m, 3H). m/z = 376 [M+1]+。
（3）6-エトキシ-4-（6-（6-（（6-メトキシピリジン-3-イル）メチレン）-3,6-ジアザビシクロ［3.3.1］-ヘプタン-3-イル）ピリジン-3-イル）-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（化合物I）
反応フラスコにステップ（2）の生成物（30 g）、6-メトキシ-3-ピリジンホルムアルデヒド（20 g, 0.14 mol）、2-メチルピリジン-N-メチルボラン（16 g, 0.15 mol）、トリエチルアミン（34 mL, 0.24 mol）、650 mLのn-プロパノールを順に加え、室温で18時間反応させ、300 mLのジクロロメタンを加え、飽和塩化アンモニウム溶液で1回洗浄し、水で2回洗浄し、減圧濃縮させ、300 mLのメタノールを加え、加熱して還流し、40～45℃に降温し、メチルtert-ブチルエーテル160 mLを徐々に加え、25℃に降温して12時間撹拌し、更に160 mLのメチルtert-ブチルエーテルを加えて1時間撹拌し、約160 mLになるまで減圧濃縮させ、300 mLのメチルtert-ブチルエーテルを加え、約160 mLになるまで更に減圧濃縮させ、当該ステップを2回以上繰り返し、当該混合物を室温で一晩撹拌し、当該混合物をろ過し、少量のメチルtert-ブチルエーテルでろ過ケーキをリンスし、固体を真空乾燥して生成物19 gを得て、HPLC純度は98.9%であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.64 (brs, 1H), 8.64 (s,1H), 8.51 (s,1H), 8.08-8.11 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 4.16-4.21 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.76-3.79 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.53-3.59 (m, 4H), 2.53-2.56 (m, 1H), 1.56-1.58 (m, 1H), 1.40 (t, 3H). m/z = 497 [M+1]+。
実施例4：化合物11の製造
（1）6-エトキシ-2-フルオロ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン（化合物14）
（1）6-エトキシ-2-フルオロ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン（化合物14）
反応フラスコにエタノール（500 mL）、6-ブロモ-2-フルオロ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン（52.5 g, 150.0 mmol）、ヨウ化第一銅（570 mg, 3.0 mmol）、ナトリウム tert-ブトキシド（43.2 g, 450 mmol）及びN1,N2-ビス（4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルフェニル）オキサルアミド（1.0 g, 3.0 mmol）を順に加えた。反応液を窒素ガス保護で80℃に昇温して16時間反応させた。冷却後、撹拌しながら反応液に水（150 mL）を加えて30分間撹拌した。吸引ろ過して固体を得て、真空乾燥して生成物37 gを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (s, 1H), 7.41 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.32-1.36 (t, 3H). m/z = 317 [M+1]+。
（2）6-エトキシ-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-オール（化合物15）
反応フラスコにジクロロメタン（450 mL）、6-エトキシ-2-フルオロ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン（37 g, 117.0 mmol）を順に加えた。トリフルオロ酢酸（45 mL）を滴下し、3時間反応させた。反応液を水（300 mL）で洗浄し、飽和食塩水（150 mL）で洗浄した後、濃縮させて粗生成物溶液（約60 mL）を得た。上記粗生成物溶液にn-ヘプタン（250 mL）を加え、1時間撹拌した後に吸引ろ過し、真空乾燥して生成物16.5 gを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.94-4.00 (m, 2H), 1.35-1.39 (t, 3H). m/z = 197 [M+1]+。
（3）6-エトキシ-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物16）
反応フラスコにジクロロメタン（200 mL）、6-エトキシ-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-オール（14.8 g, 75.5 mmol）を順に加えた。更にトリエチルアミン（11.5 g, 113.3 mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（23.4 g, 83.1 mmol）のジクロロメタン（50 mL）溶液を加え、室温で16時間反応させた。反応液を水（200 mL）で洗浄し、飽和食塩水（100 mL）で洗浄した後、濃縮させて粗生成物を得た。粗生成物に、透明になるまでDMF（150 mL）を加えた後、撹拌しながら水（1000 mL）を徐々に注入した。30分間撹拌した後に吸引ろ過し、水で洗浄し、60℃で16時間送風乾燥し、6-エトキシ-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イルトリフルオロメタンスルホネート（23.4 g, 収率95%）を得て、淡黄色固体であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.08-4.13 (m, 2H), 1.34-1.38 (t, 3H). m/z = 329 [M+1]+。
（4）4-ブロモ-6-エトキシ-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン（化合物17）
反応フラスコにNMP（60 mL）、6-エトキシ-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-トリフルオロメタンスルホネート（6.6 g, 20.0 mmol）、ペンタメチルシクロペンタジエニルトリフェニルホスフィンルテニウムクロリド（II）（800 mg, 1.0 mmol）及びLiBr（2.6 g, 30.0 mmol）を順に加えた。窒素ガスで3回置換し、90℃に昇温して16時間反応させた。反応液を水（800 mL）に徐々に注入し、1時間撹拌し、吸引ろ過し、水で洗浄し、固体を真空乾燥して生成物3.9 gを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.40 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.03-4.08 (m, 2H), 1.32-1.35 (t, 3H). m/z = 259 [M+1]+。
（5）4-ブロモ-6-エトキシ-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物10）
反応フラスコにDMF（60 mL）、4-ブロモ-6-エトキシ-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン（3.5 g, 13.5 mmol）及びPOCl3（8.3 g, 54 mmol）を順に加え、室温で48時間反応させた。反応液を水（600 mL）に徐々に注入し、1時間撹拌し、吸引ろ過し、水で洗浄し、固体を真空乾燥して生成物4.2 gを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.49 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 1.30-1.34 (t, 3H). m/z = 287 [M+1]+。
（6）4-ブロモ-6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（化合物11）
実施例2のステップ（4）と同様に操作した。
実施例5：化合物30の製造
（1）6-ブロモ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-オール（化合物31）
（1）6-ブロモ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-オール（化合物31）
反応フラスコにDMSO（200 mL）、アセチルヒドラジン（8.6 g, 115.8 mmol）及び6-ブロモ-2-フルオロ-4-ヒドロキシピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（20.0 g, 77.2 mmol）、80%のヒドラジン水和物水溶液（24.1 g, 386 mmol）を順に加え、140℃に昇温して6時間反応させた。反応液を冷却した後に水（2000 mL）に徐々に注入し、酢酸エチル（1000 mL）で2回抽出し、水（400 mL）で洗浄し、飽和食塩水（400 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧濃縮させて生成物10.5 gを得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (brs, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.84 (s, 1H).m/z = 253/255 [M+1]+。
（2）6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-オール（化合物29）
密閉反応フラスコにエタノール（50 mL）、6-ブロモ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-オール（2 g, 8 mmol）、ヨウ化第一銅（160 mg, 8 mmol）、炭酸セシウム（8 g, 24 mmol）及び8-ヒドロキシキノリン（240 mg, 1.6 mmol）を順に加えた。100℃に昇温して4日反応させ、反応を停止して200 mLのジオキサンを加え、還流まで加熱し、熱いうちに珪藻土でろ過し、ろ液を約50 mLになるまで減圧濃縮させ、次に500 mLの水に注入し、ろ過して固体を得て、真空乾燥して生成物1.5 gを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.51 (brs, 1H), 11.02 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.02-4.08 (m, 2H), 1.35 (t, 3H).m/z = 219[M+1]+。
（3）6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-トリフルオロメタンスルホネート（化合物30）
反応フラスコに6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-オール（250 mg, 0.68 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（264 mg, 2.0 mmol）及びDMF（5 mL）を加え、5℃に冷却し、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（183 mg, 0.51 mmol）を加えた。室温で2時間反応させ、反応液を200 mLの水に注入し、ろ過して固体を得て、乾燥して生成物200 mgを得て、HPLC純度は97.5%であった。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (brs, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.15-4.21 (m, 2H), 1.38 (t, 3H).m/z = 351 [M+1]+。
実施例6：化合物30の製造
（1）6-ブロモ-2-フルオロ-4-ヒドロキシピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物23）
（1）6-ブロモ-2-フルオロ-4-ヒドロキシピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物23）
反応フラスコにジクロロメタン（15 mL）、6-ブロモ-2-フルオロ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（1.1 g, 3.0 mmol）を順に加えた。トリフルオロ酢酸（3 mL）を滴下し、室温で撹拌しながら3時間反応させた。減圧濃縮させて生成物0.6 gを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.97 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.14 (s, 1H). m/z = 259 [M+1]+。
（2）6-ブロモ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-オール（化合物31）
反応フラスコにDMSO（200 mL）、アセチルヒドラジン（8.6 g, 115.8 mmol）及び6-ブロモ-2-フルオロ-4-ヒドロキシピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（20.0 g, 77.2 mmol）、80%のヒドラジン水和物（24.1 g, 386 mmol）を順に加え、110℃に昇温して12時間反応させた。反応液を冷却した後に水（2000 mL）に徐々に注入し、ろ過し、固体を真空で乾燥させて生成物10.5 gを得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.68 (brs, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.84 (s, 1H).m/z = 253 [M+1]+。
（3）6-ブロモ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（化合物25）
反応フラスコに6-ブロモ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-オール（5.0 g, 20.0 mmol）、1-（クロロメチル）-4-メトキシベンゼン（3.4 g, 22.0 mmol）、炭酸カリウム（8.3 g, 60.0 mmol）及びDMF（50 mL）を順に加えた。反応液を40℃に昇温して16時間反応させた。反応液を冷却した後に撹拌しながら水（500 mL）徐々に注入し、1時間撹拌した後に吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥して生成物3.7 gを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.78 (brs, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). m/z = 373/375 [M+1]+。
（4）4-（4-メトキシベンジルオキシ）-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-オール（化合物27）
反応フラスコに6-ブロモ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（3.7 g, 10.0 mmol）、ビスN-アルコールホウ酸エステル（3.8 g, 15.0 mmol）、酢酸カリウム（2.9 g, 30.0 mmol）、PdCl2（dppf）（731 mg, 1.0 mmol）及び1,4-ジオキサン（70 mL）を順に加えた。反応液を窒素ガス保護で90℃に昇温して16時間反応させた。熱いうちに珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮させて4-（4-メトキシベンジルオキシ）-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル）-1H-ピラゾ［3',4'：3,4-］ピラゾ［1,5-a］ピリジン粗生成物を得た。粗生成物にTHF（70 mL）を加え、氷浴で5℃に冷却して30%のH2O2（6.5 mL）を滴下した。室温に昇温して1.5時間反応させた。反応液に酢酸エチル（150 mL）を加え、吸引ろ過し、ろ液を0.1 Nの塩酸水溶液（50 mL）で洗浄し、水（40 mL）で2回洗浄し、飽和食塩水（40 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧濃縮させて生成物900 mgを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (brs, 1H), 9.83 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.48(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). m/z = 311 [M+1]+。
（5）6-エトキシ-1-エチル-4-（4-メトキシベンジルオキシ）-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（化合物28）
反応フラスコに4-（4-メトキシベンジルオキシ）-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-6-オール（680 mg, 2.2 mmol）、K2CO3（911 mg, 6.6 mmol）、ヨードエタン（378 mg, 2.4 mmol）及びDMF（15 mL）を順に加えた。反応液を30℃に昇温して16時間反応させた。反応液を水（150 mL）に徐々に注入し、0.5時間撹拌した後に吸引ろ過し、水で洗浄し、乾燥して粗生成物を得た。粗生成物に10 mLの1,4-ジオキサンを加え、加熱して溶解し、メチルtert-ブチルエーテル10 mLを徐々に加え、室温に降温し、5 mLになるまで濃縮させ、更に20 mLのメチルtert-ブチルエーテルを加え、12時間撹拌し、ろ過して乾燥し、黄色固体である生成物227 mgを得た。H1-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.53 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.06-4.12 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.37 (t, 3H). m/z = 339 [M+1]+。
（6）6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-オール（化合物29）
反応フラスコに6-エトキシ-1-エチル-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン（230 mg, 0.68 mmol）、ジクロロメタン（15 mL）を順に加えた。トリフルオロ酢酸（0.5 mL）を加え、反応液を室温に昇温して撹拌しながら16時間反応させた。濃縮後に生成物250 mgを得て、次の反応に直接使用された。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.51 (brs, 1H), 11.02 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.02-4.08 (m, 2H), 1.35 (t, 3H).m/z = 219 [M+1]+。
（7）6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-トリフルオロメタンスルホネート（化合物30）
実施例5のステップ（3）を参照し、化合物30を製造した。
実施例7：化合物19の製造
3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,6-ジアザビシクロ［3.3.1］ヘプタン-6-tert-ブチルカーボネート（化合物19）
3-（5-（6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-イル）ピリジン-2-イル）-3,6-ジアザビシクロ［3.3.1］ヘプタン-6-tert-ブチルカーボネート（化合物19）
反応フラスコに3-（5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル）ピリジン-2-イル）-3,6-ジアザビシクロ［3.1.1］ヘプタン-6-tert-ブチルカーボネート（60 mg, 0.15 mmol）、6-エトキシ-1H-ピラゾール［3',4'：3,4］ピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-トリフルオロメタンスルホネート（35 mg, 0.05 mmol）、PdCl2 （dppf）（4 mg, 0.005 mmol）、フッ化カリウム（18 mg, 0.3 mmol）及び1,4ジオキサン（0.5 mL）を順に加えた。窒素ガス保護で120℃に昇温して16時間反応させた。有機相を濃縮した後、50 mLのメチルtert-ブチルエーテルを加えてスラリー化し、ろ過して生成物12 mgを得た。m/z = 476[M+1]+。
実施例8：化合物10の製造
4-ブロモ-6-エトキシ-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物10）
（1）6-ブロモ-2-フルオロ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物4）
4-ブロモ-6-エトキシ-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物10）
（1）6-ブロモ-2-フルオロ-4-（4-メトキシベンジルオキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物4）
反応フラスコにDMF（35 mL）及び6-ブロモ-2-フルオロ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン（3.5 g, 10.0 mmol）を順に加え、5℃に降温し、POCl3（6.1 g, 40.0 mmol）を滴下し、次に室温で撹拌しながら48時間反応させた。反応液を水（350 mL）に徐々に注入して1時間撹拌し、吸引ろ過し、固体を真空で乾燥して生成物3.6 gを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). m/z = 379 [M+1]+。
（2）2-フルオロ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル）ピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物5）
反応フラスコに6-ブロモ-2-フルオロ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（7.6 g, 20.0 mmol）、ビスN-アルコールホウ酸エステル（5.6 g, 22.0 mmol）、酢酸カリウム（5.9 g, 60.0 mmol）、PdCl2（dppf）（1.5 g, 2.0 mmol）及び1,4-ジオキサン（100 mL）を順に加えた。窒素ガスで3回置換し、85℃に昇温して16時間反応させた。反応液を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧濃縮させて生成物8.6 gを得て、次の反応に直接使用された。m/z = 465 [M+1]+。
（3）2-フルオロ-6-ヒドロキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物6）
反応フラスコに2-フルオロ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）-6-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン-2-イル）ピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（4.3 g, 10.1 mmol）及び1,4-ジオキサン（110 mL）を順に加え、氷浴で5℃に冷却して30%のH2O2（4 mL）を滴下した。反応液を室温に昇温して2時間反応させた。200 mLジクロロメタンを加え、順に水50 mL、NaHSO3溶液（50 mL）及び飽和食塩水（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を10 mLの体積に濃縮させ、メチルtert-ブチルエーテル100 mLを加え、ろ過して生成物2.1 gを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.27 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). m/z = 317 [M+1]+。
（4）6-エトキシ-2-フルオロ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物7）
反応フラスコに2-フルオロ-6-ヒドロキシ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（2.0 g, 6.3 mmol）、K2CO3（1.8 g, 12.6 mmol）、ヨードエタン（1.2 g, 7.6 mmol）及びDMF（19 mL）を順に加えた。反応液を40℃に昇温して3時間反応させた。反応液を400 mLの水に注入し、ジクロロメタン（100 mL×3）で抽出し、ろ液を10 mLの体積に濃縮させ、メチルtert-ブチルエーテル100 mLを加え、約10 mLになるまで減圧濃縮させ、メチルtert-ブチルエーテル100 mLを加え、約10 mLになるまで更に減圧濃縮させ、当該ステップを2回繰り返して生成物1.25 gを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.07-4.12 (m, 2H), 3.78 (s, 3H) , 1.32-1.39 (t, 3H). m/z = 345 [M+1]+。
（5）6-エトキシ-2-フルオロ-4-ヒドロキシピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物8）
反応フラスコに6-エトキシ-2-フルオロ-4-（（4-メトキシベンジル）オキシ）ピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（450 mg, 1.3 mmol）及び30 mLのジクロロメタンを順に加えた。トリフルオロ酢酸（2 mL）を滴下し、室温で2時間反応させた。10 mLの体積に減圧濃縮させ、メチルtert-ブチルエーテル100 mLを加え、約10 mLになるまで減圧濃縮させ、メチルtert-ブチルエーテル100 mLを加え、約10 mLになるまで更に減圧濃縮させ、当該ステップを2回繰り返して生成物305 mgを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.04-4.09 (m, 2H), 1.30-1.36 (t, 3H). m/z = 225 [M+1]+。
（6）6-エトキシ-2-フルオロ-3-ホルミルピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-トリフルオロメタンスルホネート（化合物9）
反応フラスコに6-エトキシ-2-フルオロ-4-ヒドロキシピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（315 mg, 1.4 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（362 mg, 2.8 mmol）及びDMF（5mL）を加え、5℃に冷却し、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（660 mg, 1.7 mmol）を加えた。反応液を室温に昇温して2時間反応させた。反応液を200 mLの水に注入し、ジクロロメタン（100 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮させた後に生成物430 mgを得て、次の反応に直接使用された。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.17-4.22 (m, 2H), 1.32-1.38 (t, 3H). m/z = 357 [M+1]+。
（7）4-ブロモ-6-エトキシ-2-フルオロピラゾール［1,5-a］ピリジン-3-ホルムアルデヒド（化合物10）
反応フラスコにNMP（0.5 mL）、6-エトキシ-2-フルオロ-3-ホルミルピラゾール［1,5-a］ピリジン-4-トリフルオロメタンスルホネート（5 mg, 0.015 mmol）、トリス（アセトニトリル）ペンタメチルシクロペンタジエンルテニウムトリフルオロメタンスルホネート（II）（1.0 mg, 0.002 mmol）及びLiBr（4 mg, 0.045 mmol）を順に加えた。窒素ガスで3回置換し、100℃に昇温して2時間反応させた。反応液を100 mLの水に注入し、ジクロロメタン（100 mL×3）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濃縮させ、カラムクロマトグラフィーにより分離されて生成物2 mgを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.49 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 1.30-1.34 (t, 3H). m/z = 287 [M+1]+。
以上、本発明の例示的な実施形態について説明した。本願の請求範囲は、上記の例示的な実施形態に限定されないと理解すべきである。当業者であれば、本発明の要旨及び原則範囲内で行われたあらゆる修正、同等置換、変形などは、何れも本願の特許請求により請求される範囲内に含まれるべきである。
Claims (16)
- 以下の工程Ｍ１Ａ、Ｍ２０、Ｍ１９Ａ、Ｍ１１、Ｍ１０Ａ及びＭ１３を含む式Iの化合物の製造方法であって：
工程Ｍ１Ａ：
式XXの化合物をRk-C（O）-Hと反応させ、式Iの化合物を得る：
そのうち、
X1及びX3は相同又は相異であり、互いに独立的にCR1から選ばれ、
X２はNであり、
X４はCR1及びNから選ばれ、
各R1は相同又は相異であり、互いに独立的にH、ハロゲン、CN、NH2、OH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、及びC3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ；
Dは、H、ハロゲン、CN、NH2、OH、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基、及びC3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ；
Eは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRcで置換されたC1-6アルキルオキシ基から選ばれ、各Rcは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、オキソ（=O）、C 3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～7員ヘテロアリール基、3～10員ヘテロシクリル基、C1-6アルキルオキシ基、及びC3-6シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～7員ヘテロアリールオキシ基及び3～10員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
Gは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のReで置換された
から選ばれ、各Reは相同又は相異であり、互いに独立的にC1-6アルキル基及びC1-6アルキルオキシ基から選ばれ、
Rkは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたC6-10アリール基及び5～10員ヘテロアリール基から選ばれ、
各Rgは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、SH、オキソ（=O）、NO2、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRhで置換されたC1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C1-6アルキルオキシ基及びC3-6シクロアルキルオキシ基から選ばれ、
各Rhは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN及びOHから選ばれ；
工程Ｍ２０：
式XIXの化合物を、PG19が脱除された条件で反応させて式XXの化合物を得る；
PG19は、tert-ブトキシカルボニル基（Boc）、シクロブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（CBz）、p-メトキシベンジルカルボニル基（Moz）、2-ビフェニル-2-プロポキシカルボニル基（BPoc）、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基（Troc）、フタルイミド基、p-トルエンスルホニル基、トリフルオロアセチル基、（9H-フルオレン-9-イルメトキシ）カルボニル基（Fmoc）、ベンジル基、4-メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、2-（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基（Teoc）、アダマンチルオキシカルボニル基（Adoc）、ホルミル基及びアセチル基から選ばれ；
工程Ｍ１９Ａ：
式XIの化合物と式XVIIIの化合物とを反応させて式XIXの化合物を得る：
L11はハロゲン、無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホニルオキシ基及びC1-6アルキルベンゼンスルホニルオキシ基から選ばれ、
工程Ｍ１１：
式Xの化合物とヒドラジンとを反応させて式XIの化合物を得る：
L10はF、Cl、Br及びIから選ばれ；
工程Ｍ１０Ａ：
式XIIIの化合物と化合物R21-L13とを反応させて式Xの化合物を得る：
L13はF、Cl、Br、I並びに無置換又は1、2、3、4、5又は6つのハロゲンで置換されたC1-6アルキルスルホニルオキシ基及びC1-6アルキルベンゼンスルホニルオキシ基から選択され；
R21は、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRdで置換されたC1-6アルキル基であり、及び
各Rdは相同又は相異であり、互いに独立的にハロゲン、CN、OH、オキソ（=O）、C 3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、5～7員ヘテロアリール基、3～10員ヘテロシクリル基、C1-6アルキルオキシ基、C3-6シクロアルキルオキシ基、C6-10アリールオキシ基、5～7員ヘテロアリールオキシ基、3～10員ヘテロシクリルオキシ基から選ばれ、
工程Ｍ１３：
以下の構造を有する式IIIBの化合物をオキシ塩化リン（POCl3）の存在下で反応させて前記式XIIIの化合物を得る：
PG3は無置換又は任意選択的にC1-6アルキル基、C1-6アルキルオキシ基、ハロゲンから選ばれる1、2、3、4又は5つの置換基で置換されたベンジル基、C1-6アルキル基、トリス（C1-6アルキル）シリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、アリル基、トリフェニルメチル基、C1-6アルキルオキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、C1-6アルキルカルボニル基、ハロC1-6アルキルカルボニル基、ベンゾイル基から選ばれる、
製造方法。 - 工程Ｍ２０において、式XIXの化合物のPG19が脱除された条件は酸の存在下であり、前記酸は塩酸、硫酸、ギ酸及び酢酸から選ばれ、及び
式XIXの化合物と酸とのモル比は1：1～1：5である、
請求項１に記載の製造方法。 - 工程Ｍ１９Ａは触媒の存在下で行われ、前記触媒はパラジウム触媒、Pd（dba）2、PdCl2、Pd（OAc）2、Pd（dppf）Cl2、Pd2（dba）3、PdCl2（CH3CN）2、Pd（PPh3）4、PdCl2（PPh3）2、Pd（t-Bu）3、PdCl2（PPh3）2 CH2Cl2、Pd（OAc）/PPh3、PdCl2［（Pet3）］2、Pd（DIPHOS）2、PdCl2（Bipy）、［PdCl（Ph2PCH2PPh2）］2、PdCl2［P（o-Tol）3］2、Pd2（dba）3/P（o-Tol）3、Pd2（dba）/P（フリル）3、PdCl2［P（フリル）3］2、PdCl2（PMePh2）2、PdCl2［P（4-F-Ph）3］2、PdCl2［P（C6F6）3］2、PdCl2［P（2-COOH-Ph）（Ph）2］2及びPdCl2［P（4-COOH-Ph）（Ph）2］2から選ばれ、
式XIの化合物と触媒とのモル比は1：0.001～1：0.05であり、
工程Ｍ１９Ａは塩基の存在下で行われ、式XIの化合物と塩基とのモル比は1：1～1：5であり、式XIの化合物と式XVIIIの化合物とのモル比は1：1～1：2である、
請求項１に記載の製造方法。 - 工程Ｍ１１において、式Xの化合物とヒドラジンとのモル比は1：1～1：15である、
請求項１に記載の製造方法。 - 工程Ｍ１０Ａにおいて、式XIIIの化合物と化合物R21-L13とのモル比は1：1～1：2である、
請求項１に記載の製造方法。 - L11はメタンスルホニルオキシ基（MsO-）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（TfO-）及びp-トルエンスルホニルオキシ基（TsO-）から選ばれ、
L13はメタンスルホニルオキシ基（MsO-）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基（TfO-）及びp-トルエンスルホニルオキシ基（TsO-）から選ばれ、
PG3はベンジル基、4-メトキシベンジル基、4-メチルベンジル基、4-クロロベンジル基、4-ブロモベンジル基及び2,3,4-トリメトキシベンジル基から選ばれる、
請求項１に記載の製造方法。 - Dは、H、ハロゲン、-CN、-NH2、-OCH3、
から選ばれ；並びに
Eは、
から選ばれ；
Rkは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたピリジニル基又はフェニル基から選ばれ；
Gは、独立的にN、O及びSから選ばれる1、2、3つのヘテロ原子を含む、単環又は架橋環構造を有する6～7員ヘテロシクリル基から選ばれる、
請求項１～６の何れか１項に記載の製造方法。 - R kは、無置換又は任意選択的に1つ、2つ又はそれ以上のRgで置換されたピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-5-イル、ピリジン-6-イル及びフェニル基から選ばれる、
請求項７に記載の製造方法。 - Rkは、メチレン基と共に、
から選ばれる基を形成し；或いは
式Iの化合物におけるRkは、C1-6アルキル基及びC1-6アルキルオキシ基から選ばれる1、2、3又は4つの基で置換された基
から選ばれる、
請求項８に記載の製造方法。 - 式Iの化合物は、以下の化合物から選ばれる、請求項１～６の何れか１項に記載の製造方法。
- 式XXの化合物とRk-C（O）-Hとの反応は、ボラン、ピリジンボラン、2-メチルピリジンボラン（Pic-BH3）、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行われ；
式XXの化合物とRk-C（O）-Hとのモル比は1：1～1：5であり；及び
式Iの化合物の製造方法の反応温度は15～50℃である、
請求項１に記載の製造方法。 - 式XXの化合物とRk-C（O）-Hとの反応は、ボラン又は2-メチルピリジンボラン及び塩基の存在下で行われ；
式XXの化合物とRk-C（O）-Hとのモル比は1：1.1～1：1.3であり；
式XXの化合物とボラン又は2-メチルピリジンボランとのモル比は1：1.1～1：1.3であり；
式XXの化合物と塩基とのモル比は1：1.8～1：2.2であり；及び
式Iの化合物の製造方法の反応温度は20～30℃である、
請求項１に記載の製造方法。 - 前記製造方法は、化合物1を製造するために以下の反応を含む、
請求項１に記載の製造方法。
- 式IIIBの化合物を、まずオキシ塩化リンと反応させて以下の構造を有する式XIIの化合物を得た後、式XIIの化合物を更に反応させて式XIIIの化合物を得る、請求項１に記載の製造方法であって：
そのうち、D、L10、L11及びPG3は、独立的に請求項１に定義される通りである。 - 式IIIBの化合物とオキシ塩化リンとのモル比は1：2～1：4であり；
式XIIIの化合物の製造はワンポット合成法で行われる、
請求項１４に記載の製造方法。 - 式IIIBの化合物とオキシ塩化リンとのモル比は1：2.4～1：2.5であり；
式IIIBの化合物とオキシ塩化リンとを反応させて式XIIの化合物を得る反応溶剤はN,N-ジメチルホルムアミドであり；
式IIIBの化合物とオキシ塩化リンとを反応させて式XIIの化合物を得る反応温度は-5℃～80℃である、
請求項１５に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110780873.9A CN115594678B (zh) | 2021-07-09 | 2021-07-09 | 含氮多环稠环类化合物的制备方法及其中间体和用途 |
| CN202110780873.9 | 2021-07-09 | ||
| PCT/CN2022/103336 WO2023280073A1 (zh) | 2021-07-09 | 2022-07-01 | 含氮多环稠环类化合物的制备方法及其中间体和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2024524601A JP2024524601A (ja) | 2024-07-05 |
| JP7798397B2 true JP7798397B2 (ja) | 2026-01-14 |
Family
ID=84801080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2024500628A Active JP7798397B2 (ja) | 2021-07-09 | 2022-07-01 | 窒素含有多環式縮合環系化合物の製造方法及びその中間体並びに使用 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20250084100A1 (ja) |
| EP (1) | EP4368621A4 (ja) |
| JP (1) | JP7798397B2 (ja) |
| KR (1) | KR20240019306A (ja) |
| CN (2) | CN115594678B (ja) |
| TW (1) | TW202317569A (ja) |
| WO (1) | WO2023280073A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI818424B (zh) * | 2021-02-08 | 2023-10-11 | 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 | 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途 |
| EP4624475A1 (en) * | 2022-11-25 | 2025-10-01 | Applied Pharmaceutical Science, Inc. | Solid form of fused ring compound, and preparation method therefor and use thereof |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020503247A (ja) | 2016-10-10 | 2020-01-30 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物 |
| JP2020506902A (ja) | 2017-01-18 | 2020-03-05 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物 |
| WO2020064009A1 (zh) | 2018-09-30 | 2020-04-02 | 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 | 取代吡唑稠环类衍生物及其制备方法和应用 |
| JP2020536900A (ja) | 2017-10-10 | 2020-12-17 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 結晶形態 |
| JP2020536895A (ja) | 2017-10-10 | 2020-12-17 | ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッドＬｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． | ６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルを含む製剤 |
| WO2021023209A1 (zh) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 | 含氮多环稠环类化合物，其药物组合物、制备方法和用途 |
| CN112574236A (zh) | 2019-09-29 | 2021-03-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI818424B (zh) * | 2021-02-08 | 2023-10-11 | 大陸商北京志健金瑞生物醫藥科技有限公司 | 含氮多環稠環類化合物，其藥物組合物、製備方法和用途 |
-
2021
- 2021-07-09 CN CN202110780873.9A patent/CN115594678B/zh active Active
-
2022
- 2022-07-01 CN CN202280044505.0A patent/CN117561259B/zh active Active
- 2022-07-01 TW TW111124855A patent/TW202317569A/zh unknown
- 2022-07-01 KR KR1020247000794A patent/KR20240019306A/ko active Pending
- 2022-07-01 WO PCT/CN2022/103336 patent/WO2023280073A1/zh not_active Ceased
- 2022-07-01 US US18/577,791 patent/US20250084100A1/en active Pending
- 2022-07-01 JP JP2024500628A patent/JP7798397B2/ja active Active
- 2022-07-01 EP EP22836824.7A patent/EP4368621A4/en active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020503247A (ja) | 2016-10-10 | 2020-01-30 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン化合物 |
| JP2020506902A (ja) | 2017-01-18 | 2020-03-05 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物 |
| JP2020536900A (ja) | 2017-10-10 | 2020-12-17 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 結晶形態 |
| JP2020536895A (ja) | 2017-10-10 | 2020-12-17 | ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッドＬｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． | ６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−４−（６−（６−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリルを含む製剤 |
| WO2020064009A1 (zh) | 2018-09-30 | 2020-04-02 | 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 | 取代吡唑稠环类衍生物及其制备方法和应用 |
| WO2021023209A1 (zh) | 2019-08-05 | 2021-02-11 | 北京志健金瑞生物医药科技有限公司 | 含氮多环稠环类化合物，其药物组合物、制备方法和用途 |
| CN112574236A (zh) | 2019-09-29 | 2021-03-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种ret抑制剂、其药物组合物及其用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023280073A1 (zh) | 2023-01-12 |
| CN115594678B (zh) | 2024-11-15 |
| EP4368621A1 (en) | 2024-05-15 |
| CN117561259B (zh) | 2025-11-14 |
| CN115594678A (zh) | 2023-01-13 |
| CN117561259A (zh) | 2024-02-13 |
| EP4368621A4 (en) | 2025-04-16 |
| JP2024524601A (ja) | 2024-07-05 |
| US20250084100A1 (en) | 2025-03-13 |
| TW202317569A (zh) | 2023-05-01 |
| KR20240019306A (ko) | 2024-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN116143805B (zh) | 一类含氮杂环联芳基类化合物、制备方法和用途 | |
| JP6982376B2 (ja) | Ｒｏｒガンマ調節物質としての置換型テトラヒドロキノリン化合物 | |
| EP4166549A1 (en) | Isotope-substituted spiro aromatic ring compound and application thereof | |
| CN110092787B (zh) | 一种化合物或其药用盐或组合物的制备及应用 | |
| JP2011513331A (ja) | ピラゾール［３，４−ｂ］ピリジンＲＡＦ阻害剤 | |
| JP7798397B2 (ja) | 窒素含有多環式縮合環系化合物の製造方法及びその中間体並びに使用 | |
| TWI294421B (en) | Methods of preparing indazole compounds | |
| JP2013503194A (ja) | Ｒａｆキナーゼを阻害するための１Ｈ−ピラゾロ［３，４−Ｂ］ピリジン化合物 | |
| KR20220007111A (ko) | 키나아제 억제제로 사용되는 화합물 및 이의 응용 | |
| WO2022242697A1 (zh) | Tyk2选择性抑制剂及其用途 | |
| CN112457326B (zh) | 一类芳香杂环并内酰胺类化合物、制备方法和用途 | |
| AU2006229995A1 (en) | Process for preparing pyrido(2,3-d)pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimido(4,5-d)pyrimidin-2(1H)-one derivatives | |
| WO2022007677A1 (zh) | Cd73抑制剂及其在医药上的应用 | |
| CN110950876B (zh) | 一类呋喃并内酰胺类化合物、制备方法和用途 | |
| TW202204351A (zh) | 具有大環結構的化合物及其用途 | |
| US20230278960A1 (en) | Novel acridinium salt and method for producing same | |
| WO2020038458A1 (zh) | 一类稠环三氮唑类化合物、制备方法和用途 | |
| AU2014284013A1 (en) | Five-membered heterocyclic pyridine compounds and preparation method and use thereof | |
| CN113698408A (zh) | Jnk抑制剂、其药物组合物和用途 | |
| CN109384784B (zh) | 磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 | |
| WO2020200154A1 (zh) | 一类噻吩并氮杂环类化合物、制备方法和用途 | |
| CN117229292B (zh) | Ret抑制剂的制备及其应用 | |
| WO2024032598A1 (zh) | TGF-β抑制剂化合物及其用途 | |
| CN121729414A (zh) | 并环化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2022166468A1 (zh) | Bruton's酪氨酸激酶抑制剂及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240226 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240226 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20250121 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20250123 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20250421 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20250610 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20250909 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20251118 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20251218 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7798397 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |