JP7799694B2 - 薬学的に活性な化合物としてのカンナビノイド誘導体及びその調製方法 - Google Patents

薬学的に活性な化合物としてのカンナビノイド誘導体及びその調製方法

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、2020年12月15日(15.12.2020)に出願されたGB2019786.9;2021年3月26日(26.03.2021)に出願されたGB2104278.3;及び2021年7月21日(21.07.2021)に出願されたGB2110512.7に関連し、それらの利益を主張する。これらの文献のそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、新規化合物、それらを製造するための方法、並びに研究ツール及び医薬品としてのそれらの化合物の使用に関する。
新規化合物は、カンナビジオール(CBD)の類似体である。CBDは、様々な疾患及び障害を治療するために使用されている非精神活性カンナビノイドである。そのような治療は有望ではあるが、当技術分野においてより効果的な治療が依然として必要とされており、これは新規カンナビジオール化合物を用いてもたらされた。
カンナビノイドは、カンナビス植物の構成物質、又はカンナビノイド受容体CB1若しくはCB2の内因性アゴニスト(エンドカンナビノイド)に構造的又は薬理学的に関連する天然及び合成化合物である。これらの化合物が生成される天然での唯一の様式は、カンナビス植物によるものである。カンナビスは、カンナビス・サティバ(Cannabis sativa)、カンナビス・インディカ(Cannabis indica)及びカンナビス・ルデラリス(Cannabis ruderalis)(カンナビス・サティバの一部とみなされる場合もある)種を含む、アサ科(Cannabaceae)の顕花植物の属である。
カンナビス植物は、化合物の極めて複雑な混合物を含む。少なくとも568個の固有の分子が同定されている。これらの化合物には、カンナビノイド、テルペノイド、糖、脂肪酸、フラボノイド、他の炭化水素、窒素化合物、及びアミノ酸がある。
カンナビノイドは、これらに限定されないが、アドレナリン受容体、カンナビノイド受容体(CB1及びCB2)、GPR55、GPR3、又はGPR5を含む様々な受容体を介してその生理学的効果を発揮する。カンナビス植物に存在する基本的なカンナビノイドは、カンナビノイド酸Δ9-テトラヒドロカンナビノール酸(Δ9-THCA)及びカンナビジオール酸(CBDA)であり、少量のそれらのそれぞれの中性(脱炭酸)カンナビノイドを伴う。更に、カンナビスは、より低いレベルの他のマイナーなカンナビノイドを含有し得る。
現在、市場には、4つの認可されたカンナビノイド系医薬製品がある。これらは、AIDSにおける食欲不振の治療、並びにがん化学療法により引き起こされる重度の悪心及び嘔吐の治療に認可されている合成テトラヒドロカンナビノール(THC)であるドロナビノール(Marinol(登録商標));従来の制吐剤に非応答性の細胞毒性化学療法により引き起こされる悪心及び嘔吐の治療に認可されている合成カンナビノイド及びTHCの類似体であるナビロン(Cesamet(登録商標));神経障害性疼痛、痙性、過活動性膀胱、及び多発性硬化症の他の症状の治療に認可されている2種のカンナビス植物抽出物の混合物であるナビキシモルス(Sativex(登録商標));並びに2歳を超える小児及び成人におけるドラベ症候群及びレノックス・ガストー症候群の治療に米国で認可されている高度精製植物性CBD(Epidiolex(登録商標))である。
上記から分かるように、カンナビノイドは、カンナビス植物から天然で得ることができる、又は化学合成を介して半合成的若しくは合成的に生成され得る化合物のクラスである。
100を超える異なるカンナビノイドが同定されている。これらのカンナビノイドは、以下のように異なる群に分割され得る:フィトカンナビノイド、エンドカンナビノイド及び合成カンナビノイド(これは新規カンナビノイド又は合成的に生成されたバージョンのフィトカンナビノイド若しくはエンドカンナビノイドであってもよい)。The Handbook of Cannabis、Roger Pertwee、第1章、3～15頁は、現在まで知られているカンナビノイドを詳述している。
カンナビジオール(CBD)は、カンナビス種、例えば麻(hemp)植物(カンナビス・サティバ)の主要なカンナビノイド構成物質である。THC等の他のカンナビノイドとは異なり、カンナビジオールはCB1若しくはCB2受容体に結合しない、又は受容体へのその結合は薬理学的効果の誘導に関して無視できる。したがって、カンナビジオールは、CB1又はCB2受容体により媒介される中枢又は末梢神経系効果を引き起こさない。CBDは、向精神(大麻類似性(cannabimimetic))活性をほとんど又は全く有さず、その分子構造及び特性は、他のカンナビノイドのものと実質的に異なる。
カンナビジオールの投与は、様々な疾患及び障害の代替治療(疾患及び障害はそのような治療に応答し得る)を提供する試みにおける研究の対象であった。
Gongら(2019)等の文献は、潜在的に生成され潜在的に試験され得る広範な化合物を与える、CBDのC4'-置換誘導体を生成する可能な合成経路について説明しているが、いずれかの特定の化合物が疾患の治療において他のものと比較して特に有益であることはもちろんのこと、そのような化合物の有効性を示唆するいかなるデータも提供されていない。
本発明は、これらの考慮点に照らして考案された。
The Handbook of Cannabis、Roger Pertwee、第1章、3～15頁 「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、第2版、2002、Stahl及びWermuth(編集)、Wiley-VCH、ヴァインハイム、ドイツ Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版、2000、Lippincott, Williams & Wilkins出版 Handbook of Pharmaceutical Excipients、第2版、1994 The Humane Killing of Animals under Schedule 1 to the Animals (Scientific Procedures) Act 1986
最も一般的には、本発明は、生物学的に活性であり、したがって疾患の治療に有用である合成カンナビノイド化合物に関する。そのような新規化合物は、これらに限定されないが、経口、経皮、口腔内、経鼻、経肺、経直腸又は経眼を含む多種多様な経路で投与され得る。そのような化合物は、てんかん等の医学的状態の治療又は予防に使用され得る。
本発明の第1の態様において、式(I)の化合物又はその塩であって、
式中、Xは、
から選択される、化合物又はその塩が提供される。
本発明の第2の態様において、第1の態様の化合物と、担体、希釈剤(例えば油)、賦形剤、アジュバント、フィラー、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤から選択される1つ又は複数の追加の成分とを含む医薬組成物が提供される。
好ましくは、第2の態様の医薬組成物は、液剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、舐剤、口腔洗浄剤、ドロップ剤、錠剤、顆粒剤、散剤(powder)、ロゼンジ剤(lozenge)、パステル剤(pastille)、カプセル剤、カシェ剤(cachet)、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、坐剤、ペッサリー剤(pessary)、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、フォーム剤、スプレー剤及びエアロゾル剤から選択される形態である。
本発明の第3の態様において、治療方法における使用のための、第1の態様の化合物、又は第2の態様の医薬組成物が提供される。
好ましくは、第3の態様における治療方法は、てんかん、全般発作又は強直間代発作の治療方法である。
本発明の第4の態様において、医薬としての使用のための、第1の態様の化合物、又は第2の態様の医薬組成物が提供される。
好ましくは、第4の態様の医薬は、てんかん、全般発作又は強直間代発作の治療用の医薬である。
本発明の第5の態様において、治療を必要とする対象に、治療有効量の第1の態様の化合物又は第2の態様の医薬組成物を投与する工程を含む、治療方法が提供される。
本発明の第6の態様において、式(I)の化合物を調製する方法であって、
(1a)式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させる工程
を含み、
式中、
R1及びR2はOHであるか;又はR1及びR2が一緒になって-OC(Me)2C(Me)2O-を形成し;
X1は以下で定義される、方法が提供される。
本発明の第7の態様において、式(I)の化合物を調製する方法であって、
(2a)式(II)の化合物をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させる工程;及び
(2b)工程(2a)の生成物を式(IV)の化合物と反応させる工程
を含み、
式中、
X2は以下で定義される、方法が提供される。
本発明の第8の態様において、式(I)の化合物の調製における使用のための中間体であって、式(II):
の化合物である中間体が提供される。
本発明のこれらの、及び他の態様及び実施形態は、以下でより詳細に説明される。
本発明の実施形態は、添付の図面を参照しながら以降で更に説明される。
マウスにおけるmini-MEST試験での化合物1の効果を示す図である。 マウスにおけるmini-MEST試験での化合物2及び3の効果を示す図である。 マウスにおけるmini-MEST試験での化合物4及び5の効果を示す図である。 マウスにおけるmini-MEST試験での化合物12の効果を示す図である。 マウスにおけるmini-MEST試験での化合物42の効果を示す図である。 マウスにおけるmini-MEST試験での化合物43の効果を示す図である。 マウスにおけるMEST試験での化合物1の効果を示す図である。 マウスにおけるmini-MEST試験での化合物6の効果を示す図である。 マウスにおけるmini-MEST試験での化合物13の効果を示す図である。 マウスにおけるmini-MEST試験での化合物22及び38の効果を示す図である。 マウスにおけるmini-MEST試験での化合物26、28及び33の効果を示す図である。 マウスにおけるmini-MEST試験での化合物46の効果を示す図である。 マウスにおけるmini-MEST試験での化合物36の効果を示す図である。
本発明は、生物学的に活性であり、したがって疾患の治療に有用である合成カンナビノイド化合物に関する。
合成カンナビノイド
本発明は、式(I)の化合物を提供し、
式中、Xは、
から選択され、破線は、分子の残りとの接続点を示したものである。
好ましい実施形態において、Xは、
から選択される。
塩
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、遊離塩基形態で提供される。
代替として、化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容される塩を調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。薬学的に許容される塩の例は、「Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、第2版、2002、Stahl及びWermuth(編集)、Wiley-VCH、ヴァインハイム、ドイツにおいて議論されている。
したがって、いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、塩として、例えば好適な対アニオンと共にプロトン化形態で提供される。
好適な対アニオンは、有機アニオン及び無機アニオンの両方を含む。好適な無機アニオンの例は、塩素イオン(Cl-)、臭素イオン(Br-)、ヨウ素イオン(I-)、硫酸イオン(SO4 2-)、亜硫酸イオン(SO3 2-)、硝酸イオン(NO3 -)、亜硝酸イオン(NO2 -)、リン酸イオン(PO4 3-)、及び亜リン酸イオン(PO3 3-)を含む、無機酸から得られるものを含む。好適な有機アニオンの例は、2-アセトキシ安息香酸イオン、酢酸イオン、アスコルビン酸イオン、アスパラギン酸イオン、安息香酸イオン、カンファースルホン酸イオン、ケイ皮酸イオン、クエン酸イオン、エデト酸イオン、エタンジスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ギ酸イオン、フマル酸イオン、グルコン酸イオン、グルタミン酸イオン、グリコール酸イオン、ヒドロキシリンゴ酸イオン、カルボン酸イオン、乳酸イオン、ラウリン酸イオン、マレイン酸イオン、リンゴ酸イオン、メタンスルホン酸イオン、オレイン酸イオン、シュウ酸イオン、パルミチン酸イオン、フェニル酢酸イオン、フェニルスルホン酸イオン、プロピオン酸イオン、ピルビン酸イオン、サリチル酸イオン、ステアリン酸イオン、コハク酸イオン、スルファニル酸イオン、酒石酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、及び吉草酸イオンを含む。好適なポリマー有機アニオンの例は、タンニン酸及びカルボキシメチルセルロースから得られるものを含む。
代替として、いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、塩として、例えば好適な対カチオンと共に脱プロトン化形態で提供される。
好適な対カチオンは、有機カチオン及び無機カチオンの両方を含む。好適な無機カチオンの例は、Na+及びK+等のアルカリ金属イオン、Ca2+及びMg2+等のアルカリ土類カチオン、並びにAl3+等の他のカチオンを含む。好適な有機カチオンの例は、アンモニウムイオン(すなわちNH4 +)及び置換アンモニウムイオン(例えばNH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)を含む。置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニン等のアミノ酸から得られるものを含む。一般的な四級アンモニウムイオンの一例は、N(CH3)4 +である。
溶媒和物
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、脱溶媒和形態、例えば脱水形態で提供される。
代替として、化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利であるか又は望ましいことがある。
したがって、いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、溶媒和(溶質(例えば化合物、化合物の塩)及び溶媒の複合体)の形態で提供される。溶媒和物の例は、水和物、例えば一水和物、二水和物及び三水和物を含む。
N-オキシド
式(I)の化合物が例えばヘテロアリール基内にsp2窒素原子(-N=)を含む場合、(-N+(O-)=)としても示される対応するN-オキシド(-N(→O)=)を調製する、精製する、及び/又は取り扱うのが便利である場合がある。
したがって、いくつかの実施形態において、式(I)のある特定の化合物は、N-オキシドの形態で提供される。例えば、ピリジンは、置換されてピリジンN-オキシドを形成してもよい。
ある特定の異性体
式(I)のある特定の化合物は、これらに限定されないが、D体及びL体;d体及びl体;(+)体及び(-)体;syn体及びanti体;アキシアル体及びエカトリアル体;舟形、いす形、ねじれ舟形、封筒形、及び半いす形;並びにそれらの組合せを含む、1つ又は複数の特定の光学体、鏡像異性体、ジアステレオマー体、エピマー体、立体異性体、互変異性体、又は立体配座体で存在することができ、これ以降、「異性体」又は「異性形態」として総称する。
構造(structural又はconstitutional)異性体(すなわち、単に空間的な原子の位置によるものではなく、原子間の結合が異なる異性体)は、本明細書で使用される場合、用語「異性体」から具体的に除外される。例えば、メトキシ基、-OCH3に対して述べる場合、その構造異性体である、ヒドロキシメチル基、-CH2OHに対して述べているものと解釈されない。同様に、2-ピリジニルに対して述べる場合、その構造異性体である3-ピリジニルに対して述べているものと解釈されない。
上記の除外は、例えば次の互変異性体のペア:ケト/エノール、イミン/エナミン、アミド/イミノアルコール、ニトロソ/オキシム、ラクタム/ラクチムのような、互変異性体、例えばケト、エノール、及びエノレート体に関するものではない。
用語「異性体」には、1つ又は複数の同位体置換を有する化合物が含まれる。例えば、Hは、1H、2H(D)、及び3H(T)を含む任意の同位体であってもよい;Cは、12C、13C、及び14Cを含む任意の同位体であってもよい;Oは、16O及び18Oを含む任意の同位体であってもよい、等である。
別段の指定がない限り、特定の化合物に対して述べる場合、(全体的又は部分的)ラセミ体混合物及びその他の混合物を含めた、こうした異性形態の全てが含まれる。
合成方法
式(I)の化合物の合成のための方法は、実施例に記載されている。合成カンナビノイドの合成に関する追加の情報は、Gongら(2019)に見出すことができる。
方法1
本発明は、式(I)の化合物を調製する第1の方法であって、
(1a)式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させる工程
を含み、
式中、
R1及びR2はOHであるか;又はR1及びR2が一緒になって-OC(Me)2C(Me)2O-を形成し;
X1は、
から選択される、方法を提供する。
好ましい実施形態において、R1及びR2は、一緒になって-OC(Me)2C(Me)2O-(ボロン酸ピナコールエステル)を形成する。
好ましくは、工程(1a)は、式(II)の化合物を式(III)の化合物及びパラジウム触媒と反応させることを含む。好適なパラジウム触媒は、Pd(dppf)Cl2及びSPhos-Pd-G2(クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II))を含む。
好ましくは、工程(1a)は、式(II)の化合物を式(III)の化合物及び塩基と反応させることを更に含む。好適な塩基は、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、炭酸セシウム(Cs12CO3)を含む。
典型的には、工程(1a)は、溶媒中で行われる。好適な溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、水を含む。
任意選択で、ある特定の添加剤が工程(1a)において使用されてもよい。好適な添加剤は、フッ化セシウム(CsF)を含む。
工程(1a)は、典型的には、高温(約20℃の室温超)で行われる。反応中に熱を提供するための方法は知られており、例えば、外部加熱ジャケットを有する反応槽の使用、又はマイクロ波加熱の使用を含む。
典型的には、工程(1a)は、60℃～140℃、好ましくは80℃～140℃、より好ましくは80℃～120℃の温度で式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させることを含む。
工程(1a)は、所望量のカップリング生成物を形成させるのに十分な時間行われ得る。典型的には、工程(1a)は、式(II)の化合物の実質的に全てが消費されるまで行われる。
典型的には、工程(1a)は、1時間～24時間、式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させることを含む。
方法2
本発明はまた、式(I)の化合物を調製する第2の方法であって、
(2a)式(II)の化合物をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させる工程;及び
(2b)工程(2a)の生成物を式(IV)の化合物と反応させる工程
を含み、
式中、
X2は、
から選択される、方法を提供する。
好ましくは、工程(2a)は、式(II)の化合物をビス(ピナコラト)ジボロン及びパラジウム触媒と反応させることを含む。好適なパラジウム触媒は、Pd(dppf)Cl2及びSPhos-Pd-G2を含む。
好ましくは、工程(2a)は、式(II)の化合物をビス(ピナコラト)ジボロン及び塩基と反応させることを更に含む。好適な塩基は、酢酸カリウムを含む。
典型的には、工程(2a)は、溶媒中で行われる。好適な溶媒は、ジオキサン及び水を含む。
工程(2a)は、典型的には、60℃～140℃、好ましくは80℃～140℃、より好ましくは80℃～120℃の温度で式(II)の化合物をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させることを含む。
工程(2a)は、所望量のカップリング生成物を形成させるのに十分な時間行われ得る。典型的には、工程(2a)は、式(II)の化合物の実質的に全てが消費されるまで行われる。
典型的には、工程(2a)は、1時間～24時間、式(II)の化合物をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させることを含む。
好ましくは、工程(2b)は、工程(2a)の生成物を式(IV)の化合物及びパラジウム触媒と反応させることを含む。好適なパラジウム触媒は、Pd(dppf)Cl2及びSPhos-Pd-G2を含む。
好ましくは、工程(2b)は、工程(2a)の生成物を式(IV)の化合物及び塩基と反応させることを更に含む。好適な塩基は、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、炭酸セシウム(Cs12CO3)を含む。
典型的には、工程(2b)は、溶媒中で行われる。好適な溶媒は、ジオキサン及び水を含む。
任意選択で、ある特定の添加剤が工程(2b)において使用されてもよい。好適な添加剤は、フッ化セシウム(CsF)を含む。
工程(2b)は、典型的には、60℃～140℃、好ましくは80℃～140℃、より好ましくは80℃～120℃の温度で工程(2a)の生成物を式(IV)の化合物と反応させることを含む。
工程(2b)は、所望量のカップリング生成物を形成させるのに十分な時間行われ得る。
典型的には、工程(2b)は、1時間～24時間、工程(2a)の生成物を式(IV)の化合物と反応させることを含む。
中間体
本発明は、式(I)の化合物の調製において有用な中間体を提供する。本発明の中間体は、式(II)の化合物である。
医薬組成物
式(I)の化合物を単独で投与することが可能であるが、式(I)の化合物を1つ又は複数の他の薬学的に許容される成分と共に含む医薬組成物(例えば、製剤、調製物、又は医薬)を投与することが好ましい。
したがって、本発明は、1つ又は複数の薬学的に許容される成分と共に式(I)の化合物又はその塩を含む医薬組成物を提供する。
好適な薬学的に許容される成分(例えば担体、希釈剤、賦形剤等)は、標準的な薬学教本、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版、2000、Lippincott, Williams & Wilkins出版;及びHandbook of Pharmaceutical Excipients、第2版、1994に見出すことができる。
好適な薬学的に許容される成分の例は、薬学的に許容される担体、希釈剤(例えば油)、賦形剤、アジュバント、フィラー、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤(例えば湿潤剤)、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含む。
好ましい実施形態において、医薬組成物は、担体、油、崩壊剤、潤滑剤、安定剤、香味剤、酸化防止剤、希釈剤及び別の薬学的に有効な化合物の中から選択される賦形剤の1つ又は複数を含む。
医薬組成物は、任意の好適な形態であり得る。好適な形態の例は、液剤、溶液(例えば水性、非水性)、懸濁液(例えば水性、非水性)、乳剤(例えば水中油型、油中水型)、シロップ、舐剤、口腔洗浄剤、ドロップ、錠剤(例えばコーティング錠剤を含む)、顆粒、粉末、ロゼンジ、パステル、カプセル(例えば硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む)、カシェ剤、丸剤、アンプル、ボーラス、坐剤、ペッサリー、チンキ、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、油、フォーム、スプレー、及びエアロゾルを含む。
好ましい実施形態において、医薬組成物の形態は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、吸引用の粉末、スプリンクル(sprinkle)、経口液剤及び懸濁剤から選択される。
医学的治療
本発明者らは、式(I)の化合物が生物学的に活性であることを見出した。実施例は、式(I)の化合物がマウスモデルにおいて抗けいれん活性を示すことを実証している。したがって、式(I)の化合物及びその塩、並びに式(I)の化合物又はその塩を含む医薬組成物は、医学的治療において有用であろう。
したがって、本発明は、治療方法における使用のための、例えば療法による人間又は動物の身体の治療方法(すなわち治療法)における使用のための式(I)の化合物又はその塩を提供する。
本発明はまた、医薬としての使用のための式(I)の化合物又はその塩を提供する。
本発明はまた、治療を必要とする対象に、治療有効量の化合物(I)又はその塩を投与する工程を含む治療方法を提供する。
本発明はまた、医薬の製造のための化合物(I)又はその塩の使用を提供する。
治療される状態
本発明者らは、式(I)の化合物が、全般発作のマウスモデルにおいて抗けいれん活性を示すことを見出した。したがって、式(I)の化合物、その塩、及び式(I)の化合物又はその塩を含む医薬組成物は、発作に関連するある特定の状態の治療において有用であろう。
同様に、式(I)の化合物、その塩、及び式(I)の化合物又はその塩を含む医薬組成物は、発作に関連するある特定の状態の治療用の医薬として(及びその治療用の医薬の製造において)有用であろう。
好ましい実施形態において、発作に関連する状態は、てんかんである。
一実施形態において、発作に関連する状態は、全般発作、例えばてんかんに関連する全般発作である。
一実施形態において、発作に関連する状態は、強直間代発作、例えばてんかんに関連する強直間代発作である。
対象/患者
治療方法は、典型的には、対象又は患者に式(I)の化合物又はその塩を投与する工程を含む。
対象/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、胎盤を持つ哺乳動物、有袋類(例えばカンガルー、ウォンバット)、げっ歯類(例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えばマウス)、ウサギ目(例えばウサギ)、鳥類(例えば鳥)、イヌ科(例えばイヌ)、ネコ科(例えばネコ)、ウマ科(例えばウマ)、ブタ類(例えばブタ)、ヒツジ類(例えばヒツジ)、ウシ類(例えばウシ)、霊長類、サル類(例えばサル又は類人猿)、サル(例えばマーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)、又はヒトであってもよい。更に、対象/患者は、その成長形態のいずれか、例えば幼児又は小児であってもよい。
好ましい実施形態において、対象/患者は、ヒト、より好ましくは成人のヒトである。
対象/患者はまた、実験研究において使用される非ヒト哺乳動物、例えばげっ歯類であってもよい。げっ歯類は、ラット、マウス、モルモット及びチンチラを含む。
投与経路
治療方法は、全身的/末梢的であるか又は局所的(すなわち所望の作用部位で)であるかに関わらず、任意の好都合な投与経路によって対象に式(I)の化合物又はその塩を投与する工程を含み得る。
投与経路は、経口(例えば摂取によるもの);口腔内;舌下;経皮(例えばパッチ、硬膏等によるものを含む);経粘膜(例えばパッチ、硬膏等によるものを含む);鼻腔内(例えば鼻腔用スプレーによるもの);経眼(例えば点眼薬によるもの);経肺(例えば、口若しくは鼻等を通したエアロゾル等を使用した吸入若しくは送気療法によるもの);経直腸(例えば座剤若しくはかん腸剤によるもの);経膣(例えばペッサリーによるもの);非経口、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内を含む注射若しくは注入によるもの;又は例えば皮下若しくは筋肉内のデポー若しくは貯蔵部の移植によるものであってもよい。
用量
治療方法は、典型的には、対象に治療有効量の式(I)の化合物又はその塩を投与する工程を含む。
式(I)の化合物、その塩、及び式(I)の化合物又はその塩を含む医薬組成物の適切な用量は、患者ごとに変動し得る。最適用量の決定には、一般に、任意のリスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスが関与するだろう。選択される用量レベルは、これらに限定されないが、特定の式(I)の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排出速度、治療期間、組み合わせて使用される他の活性薬剤、化合物、及び/又は物質、状態の重症度、並びに患者の人種、性別、年齢、体重、状態、一般的健康、並びに既往歴を含む様々な要因に依存することになる。用量及び投与経路は、最終的には臨床医の裁量に任されるが、一般的に、用量は、実質的な悪影響を及ぼす、又は有害な副作用をもたらすことなく所望の効果を達成する、作用部位での局所濃度を達成するように選択される。
投与は、1回投薬で、連続的に、又は間隔を設けて(例えば適切な間隔の分割投薬で)、治療過程の全体にわたり行うことができる。投薬レベル及びパターンが治療臨床医により選択されながら、単回又は複数回投与を行うことができる。
他の態様及び実施形態
上述の実施形態のありとあらゆる適合する組合せは、ありとあらゆる組合せが個々に明示的に列挙されるのと同等に、本明細書において明示的に開示される。
本発明の様々な更なる態様及び実施形態は、本開示を考慮して、当業者に明らかとなるだろう。
使用される場合、「及び/又は」は、関連する成分又は特徴のそれぞれ単独の具体的な開示、及び成分又は特徴の組合せの具体的な開示とみなされる。例えば、「A及び/又はB」は、それぞれが個々に記載されたのと同等に、i)A、ii)B並びにiii)A及びBのそれぞれの具体的な開示とみなされる。
文脈上異なる定義が示されない限り、上記の特徴の説明及び定義は、本発明のいかなる特定の態様又は実施形態にも限定されず、記載される全ての態様及び実施形態に均等に適用される。
定義
本発明の理解を助けるために、以下の用語が以降で定義される。
「カンナビノイド」は、エンドカンナビノイド、フィトカンナビノイド、及びエンドカンナビノイドでもフィトカンナビノイドでもないもの(以降「syntho-カンナビノイド」)を含む化合物の群である。
「エンドカンナビノイド」は、CB1及びCB2受容体の高親和性リガンドである内因性カンナビノイドである。
「フィトカンナビノイド」は、天然由来でカンナビス植物に見出すことができるカンナビノイドである。フィトカンナビノイドは、植物性薬物物質を含む抽出物中に存在し得る、単離され得る、又は合成的に再生され得る。
「syntho-カンナビノイド」は、内因的に見られない、又はカンナビス植物に見られないそのような化合物である。その例は、WIN 55212及びリモナバントを含む。
「単離フィトカンナビノイド」は、カンナビス植物から抽出され、二次的及びマイナーなカンナビノイド並びに非カンナビノイド画分等の追加の成分が全て除去されている程度まで精製されているものである。
「合成カンナビノイド」は、化学合成により生成されたものである。この用語は、例えばその薬学的に許容される塩を形成することによる単離フィトカンナビノイドの修飾を含む。
「実質的に純粋な」カンナビノイドは、95%(w/w)超の純度で存在するカンナビノイドである。より好ましくは、96%(w/w)超から97%(w/w)、98%(w/w)を経て99%(w/w)以上までである。
てんかんは、以下の状態のいずれかにより定義される脳の疾患であるとみなされる:(1)24時間超の間隔で生じる少なくとも2つの非誘発性(又は反射性)発作;(2)次の10年にわたり生じる、1つの非誘発性(又は反射性)発作及び2つの非誘発性発作後の一般的再発リスク(少なくとも60%)に類似した更なる発作の可能性;(3)てんかん症候群の診断(International League Against Epilepsy (ILAE)、2014によるてんかんの実践的臨床定義)。
「全般発作」(「全般起始発作」)という用語は、脳内のある点から生じ、両側に分散したネットワークに急速に連動するものとして概念化された発作を指す(ILAEによるOperational Classification of Seizure Types、2017)。
「強直間代発作」は、筋肉硬直及び意識消失が典型的に関与する強直段階、並びに四肢の律動的痙動が典型的に関与する間代段階の2つの段階で生じる。
「薬学的に許容される」という用語は、化合物、成分、物質、組成物、剤形等に関し、これらは、信頼のおける医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、若しくは他の問題、又は合併症なく、対象患者(例えばヒト)の組織に接触させて使用するのに適しており、合理的な利益/リスク比と釣り合いのとれているものである。各成分(例えば担体、希釈剤、賦形剤等)は、組成物の他の成分と適合できるという意味においても、「許容可能」でなければならない。
「治療有効量」という用語は、化合物、又は所望の治療レジメンに従って投与した場合、妥当な利益/リスク比に釣り合う、ある所望の治療効果を生じるのに有効な化合物を含む物質、組成物、若しくは剤形の量に関する。
ここで、例を用いて、また上で説明された図を参照しながら、本発明のある特定の態様及び実施形態を説明する。
(実施例1)
CBD誘導体の合成的生成法
この実施例は、薬理活性を示した標準的CBD(1～48)の新規類似体を生成するために使用された合成方法を説明する。以下のスキーム1a及び1bは、中間体(1aa、1ab及び1ba)を調製するための最初の経路を説明しており、スキーム2a～2rは、スキーム1a若しくは1bのいずれか1つから、又は指定された出発材料(スキーム2p、2q、2r)から得られたいくつかの中間体を介して形成されたCBD誘導体1～48のその後の生成を説明している。
スキーム1a:中間体1aa及び1abを調製するための合成経路
スキーム1aの中間体は、Gongら(2019)の方法に従って調製した。
スキーム1b:中間体1baを調製するための合成経路
2-メチルテトラヒドロフラン(132mL)及びジクロロメタン(465mL)の混合物中の5-ブロモベンゼン-1,3-ジオール(20.88g、110mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(10.51g、55.2mmol)の溶液を、窒素下で氷/ブライン浴で0℃に冷却した。(4R)-4-イソプロペニル-1-メチル-シクロヘキサ-2-エン-1-オール(13mL、77.5mmol)を添加し、得られた溶液を5分間撹拌した。冷却浴を取り外し、無色溶液を20℃に加温しながら2時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300ml)を慎重に添加することによりpH8に塩基性化した。有機層を分離し、水(50mL)及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮すると、無色の粘性物質が得られた。これをシクロヘキサン中0～50%のジエチルエーテルで溶出したシリカ(800g、Interchimカートリッジ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物(2.53g)が無色の粘性物質として得られた。これをシクロヘキサン中5～20%のジエチルエーテルで溶出したシリカゲル(40g、15ミクロンInterchimカラム)でのカラムクロマトグラフィーにより再精製すると、表題化合物(0.92g)及びいくらかの不純物質が得られた。
最初のカラムはまた、回収された5-ブロモベンゼン-1,3-ジオール(8.17g)を無色の粘性物質として生じ、これは静置すると固化した。これを2-メチルテトラヒドロフラン(55mL)及びジクロロメタン(185mL)の混合物に溶解し、(4R)-4-イソプロペニル-1-メチル-シクロヘキサ-2-エン-1-オール(4.9mL、30.3mmol)で処理し、窒素下で氷/ブライン浴で0℃に冷却した。p-トルエンスルホン酸一水和物(4.11g、21.6mmol)を添加し、得られた溶液を5分間撹拌した。冷却浴を取り外し、無色溶液を20℃に加温しながら2時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)を慎重に添加することによりpH8に塩基性化した。有機層を分離し、水(50mL)及び飽和ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮すると、無色の粘性物質が得られた。残渣をシクロヘキサン中0～50%のジエチルエーテルで溶出したシリカ(40g、Interchimカートリッジ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が無色の粘性物質として得られた。これを第1の反応からの不純物質と合わせ、シクロヘキサン中5～20%のジエチルエーテルで溶出したシリカ(40g、Interchimカートリッジ)でのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が無色の粘性物質(2.10g、91%LCMS純度)として得られた。
得られた5-ブロモ-2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチル-シクロヘキサ-2-エン-1-イル]ベンゼン-1,3-ジオール(1ba)の全収量は3.02g(8.5%)であった。
化合物1baの分析データは以下の通りである:1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.37 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.49 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=1.6, 2.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 8H).
臭化アリール(1ba)並びにトリフレート(1aa及び1ab)からのビアリール化合物の形成は、以下のスキーム2a～2oにより例示されるように、条件のいくつかの組の1つを使用して達成され得る。スキーム2p～2rは、他の指定された出発材料からの類似体の合成経路を例示している。
スキーム2a
1,4-ジオキサン(3mL)及び水(1mL)中の1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(19mg、0.025mmol)、[3,5-ジヒドロキシ-4-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチル-シクロヘキサ-2-エン-1-イル]フェニル]トリフルオロメタンスルホネート(200mg、0.510mmol)、1-エチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(147mg、0.663mmol)及び炭酸ナトリウム(216mg、2.04mmol)を、密閉管内で100℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル(20mL)で洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、乾燥させ(相分離紙)、真空下で濃縮した。逆相分取HPLCにより残渣を精製すると、化合物34がオフホワイトの固体(20.5mg、12%)として得られた。
適切なボロン酸ピナコールエステルを使用して同じ方法を用い、化合物1及び5～17を生成した。
スキーム2b
1,4-ジオキサン(2mL)及び水(0.70mL)中の[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11mg、0.015mmol)、5-ブロモ-2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチル-シクロヘキサ-2-エン-1-イル]ベンゼン-1,3-ジオール(100mg、0.309mmol)、1-(オキセタン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(106mg、0.402mmol)及び炭酸ナトリウム(131mg、1.24mmol)を、密閉管内で100℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、層を分離し、水性層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(相分離紙)、真空下で濃縮した。分取HPLCにより残渣を精製すると、化合物35がオフホワイトの固体(55.9mg、48%)として得られた。
適切なボロン酸ピナコールエステルを使用して同じ方法を用い、化合物2、3、18～23、35及び48を生成した。
スキーム2c
テトラヒドロフラン(1.70mL)及び水(170uL)中の(1'R,2'R)-4-ブロモ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジオール(119mg、0.368mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-オン(130mg、0.553mmol)、炭酸セシウム(360mg、1.10mmol)及びSPhos(6.0mg、0.0146mmol)を窒素で脱気し、SPhos Pd G2(6.0mg、8.33μmol)で処理し、80℃で一晩加熱した。反応混合物をジエチルエーテル(5mL)と水(5mL)との間で分配した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル(3×3mL)で更に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(疎水性フリット)、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中0～100%の酢酸エチルで溶出すると、化合物37が淡褐色固体(47mg、35%)として得られた。
適切なボロン酸ピナコールエステルを使用して同じ方法を用い、化合物41を生成した。
スキーム2d
N,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)及び水(1.0mL)中の(1'R,2'R)-4-ブロモ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジオール(150mg、0.464mmol)、1-(オキセタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(151mg、0.603mmol)、炭酸セシウム(464mg、1.39mmol)及びSPhos Pd G2(6.7mg、9.28μmol)の溶液を窒素で脱気し、SPhos(7.6mg、0.0186mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波反応器内で140℃で90分間加熱し、次いで水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中0～100%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相分取HPLCにより精製すると、化合物38がオフホワイトの固体(88.5mg、51%)として得られた。
スキーム2e
N,N-ジメチルホルムアミド(4.0mL)及び水(1.0mL)中の(1'R,2'R)-4-ブロモ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジオール(150mg、0.464mmol)、1-(ジフルオロメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(147mg、0.603mmol)及び炭酸ナトリウム(148mg、1.39mmol)の溶液を窒素で脱気し、ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(19mg、0.023mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波反応器内で140℃で90分間加熱し、次いで水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。有機相を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中0～100%の酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相分取HPLCにより精製すると、化合物39がオフホワイトの固体(36.9mg、24%)として得られた。
スキーム2f
1,4-ジオキサン(2.00mL)及び水(1.00mL)中の(1'R,2'R)-4-ブロモ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジオール(80mg、0.248mmol)、[3-[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル]ボロン酸(44mg、0.248mmol)及びフッ化セシウム(113mg、0.743mmol)の溶液を窒素で脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(9.2mg、0.012mmol)で処理した。反応混合物を90℃で60分間加熱し、次いで酢酸エチル(25mL)で希釈し、水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(相分離濾紙)、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中0～50%酢酸エチル/エタノール/NH3 75:25:1で溶出すると、化合物40がベージュ色の固体(32.6mg、32%)として得られた。
適切なボロン酸ピナコールエステルを使用して同じ方法を用い、化合物43を生成した。
スキーム2g
(1'R,2'R)-4-ブロモ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジオール(100mg、0.254mmol)を乾燥1,4-ジオキサン(3mL)に溶解し、窒素で脱気した。2-メチル-5-(トリブチルスタンニル)オキサゾール(104mg、0.279mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025mmol)を添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライトを通して濾過し、水(10mL)及び1Mフッ化カリウム水溶液(3×20mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中0～100%のジエチルエーテルで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相分取HPLCにより精製すると、化合物24がオフホワイトの固体(19.4mg、23%)として得られた。
スキーム2h
ジオキサン(4.0mL)中の(1'R,2'R)-4-ブロモ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジオール(100mg、0.309mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(94mg、0.371mmol)及び酢酸カリウム(61mg、0.619mmol)を窒素で脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11mg、0.015mmol)で処理し、100℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(53mg、0.325mmol)、炭酸セシウム(202mg、0.619mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11mg、0.015mmol)で処理した。反応混合物を100℃で5時間加熱した。更に2-ブロモ-5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール(53mg、0.325mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11mg、0.015mmol)を添加し、反応混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチル(3mL)で希釈し、水(4mL)及びブライン(2mL)で洗浄した。水性相を合わせ、酢酸エチル(2×3mL)で抽出し、合わせた有機相を水(4mL)及びブライン(2mL)で洗浄し、乾燥させ(疎水性フリット)、真空下で濃縮した。残渣を逆相分取HPLCにより、続いてジクロロメタン中0～10%のメタノールで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、化合物29がオフホワイトの固体(30.3mg、30%)として得られた。
適切なボロン酸ピナコールエステルを使用して同じ方法を用い、化合物4を生成した。
スキーム2i
1,4-ジオキサン(5mL)中の(1'R,2'R)-2,6-ジヒドロキシ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(200mg、0.510mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(194mg、0.765mmol)、酢酸カリウム(200mg、2.04mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(19mg、0.025mmol)を、密閉管内で100℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(2mL)、フッ化セシウム(310mg、2.04mmol)、5-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール(107mg、0.663mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(19mg、0.025mmol)を添加した。混合物を密閉管内で100℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(相分離紙)、真空下で濃縮した。逆相分取HPLCにより残渣を精製すると、化合物32がオフホワイトの固体(0.5当量のギ酸塩)(4.76mg、3%)として得られた。
適切なボロン酸ピナコールエステルを使用して同じ方法を用い、化合物25を生成した。
スキーム2j
1,4-ジオキサン(3mL)中の5-ブロモ-2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチル-シクロヘキサ-2-エン-1-イル]ベンゼン-1,3-ジオール(100mg、0.309mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(118mg、0.464mmol)、酢酸カリウム(121mg、1.24mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11mg、0.0155mmol)を、密閉管内で100℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(1mL)、フッ化セシウム(188mg、1.24mmol)、3-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(65mg、0.402mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(11mg、0.015mmol)を添加した。反応混合物を密閉管内で100℃で24時間加熱した。混合物を室温に冷却し、3-ブロモ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール(65mg、0.402mmol)、炭酸ナトリウム(131mg、1.24mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(11mg、0.015mmol)を添加し、密閉管内で100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄した。層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(相分離紙)、真空下で濃縮した。逆相分取HPLCにより残渣を精製すると、化合物33がオフホワイトの固体(6.96mg、7%)として得られた。
適切なボロン酸ピナコールエステルを使用して同じ方法を用い、化合物42を生成した。
スキーム2k
(1'R,2'R)-2,6-ジヒドロキシ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(975mg、2.16mmol)をトルエン(10mL)及び乾燥1,4-ジオキサン(6.0mL)に溶解し、窒素で脱気した。ビス(ピナコラト)ジボロン(604mg、2.38mmol)、酢酸カリウム(636mg、6.49mmol)及びXPhos Pd G3(37mg、0.043mmol)を添加し、混合物を95℃で一晩撹拌した。反応物を水(10mL)に注ぎ込み、ジエチルエーテル(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、真空下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中0～20%のジエチルエーテルで溶出すると、表題化合物が無色の粘性物質(172mg、13%、NMRは40%ピナコールによる汚染を示した)として得られた。
1,4-ジオキサン(2.0mL)及び水(0.50mL)中の(1'R,2'R)-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジオール(172mg、純度60%、0.279mmol)、4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール(0.028mL、0.279mmol)及び炭酸ナトリウム(118mg、1.11mmol)の溶液を窒素で脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(10mg、0.014mmol)で処理した。反応混合物を100℃で一晩加熱し、次いで更なる4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール(0.056mL、0.558mmol)、炭酸セシウム(91mg、0.279mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(10mg、0.0139mmol)で処理した。反応混合物を100℃で更に6時間加熱し、次いで酢酸エチル(20mL)と水(20mL)との間で分配した。水性相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮した。逆相分取HPLCにより残渣を精製すると、化合物28がオフホワイトの固体(7.1mg、7.9%)として得られた。
スキーム2l
トルエン(2.50mL)及び1,4-ジオキサン(0.50mL)中のトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18mg、0.019mmol)及びMe4tブチルXphos(22mg、0.046mmol)の脱気溶液を120℃に加熱し、10分間撹拌した。室温に冷却した後、(1'R,2'R)-2,6-ジヒドロキシ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(150mg、0.382mmol)、第三リン酸カリウム(243mg、1.15mmol)及び1,2,4-トリアゾール(26mg、0.382mmol)を添加し、混合物を脱気し、120℃に加熱し、4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(30ml)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中0～100%の酢酸エチルで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相分取HPLCにより精製すると、化合物31がオフホワイトの固体(1当量のトリフルオロ酢酸塩)(8.75mg、7.4%)として得られた。
適切なボロン酸ピナコールエステルを使用して同じ方法を用い、化合物26を生成した。
スキーム2m
ジオキサン(5.0mL)及び水(1.0mL)中の(1'R,2'R)-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジイルビス(2,2-ジメチルプロパノエート)(200mg、0.357mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール及び炭酸カリウム(99mg、0.713mmol)を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21mg、0.018mmol)で処理した。混合物をマイクロ波反応器内で140℃で30分間加熱し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、水(5mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(疎水性フリット)、真空下で濃縮すると、粗(1'R,2'R)-5'-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジイルビス(2,2-ジメチルプロパノエート)(149mg)が得られた。これをトルエン(5.0mL)に溶解し、メチルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン中3M、0.57mL、1.71mmol)で処理した。反応混合物を7時間110℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(2mL)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、真空下で濃縮した。逆相分取HPLCにより残渣を精製すると、化合物36が無色の固体(21mg、18%)として得られた。
適切なボロン酸ピナコールエステルを使用して同じ方法を用い、化合物27を生成した。
スキーム2n
ジクロロメタン(6.0mL)中の5-ブロモ-2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチル-シクロヘキサ-2-エン-1-イル]ベンゼン-1,3-ジオール(300mg、0.928mmol)及びp-トルエンスルホン酸ピリジニウム(47mg、0.186mmol)の溶液を、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.25mL、2.78mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮すると、粗2,2'-(((1'R,2'R)-4-ブロモ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジイル)ビス(オキシ))ビス(テトラヒドロ-2H-ピラン)が黄色油(391mg、粗収率86%)として得られた。
この材料の一部(50mg、0.102mmol)をDMSO(0.5mL)に溶解し、2-ヒドロキシピリジン(12mg、0.122mmol)、炭酸カリウム(42mg、0.305mmol)、4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン(4.9mg、0.0203mmol)及びヨウ化銅(I)(1.9mg、0.010mmol)で処理した。反応混合物をマイクロ波反応器内での反応で120℃で加熱し、5時間撹拌し、次いで更なる2-ヒドロキシピリジン(12mg、0.122mmol)及びヨウ化銅(I)(1.9mg、0.010mmol)で処理し、150℃で更に2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濃縮すると、粗1-((1'R,2'R)-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-2,6-ビス((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピリジン-2(1H)-オンが褐色油(35mg)として得られた。これを更に精製することなくメタノール(1.0mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(2.4mg、0.013mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮した。逆相分取HPLCにより残渣を精製すると、化合物30がオフホワイトの固体(2.0mg、5.8%)として得られた。
スキーム2o
テトラヒドロフラン(2.50mL)中の(1'R,2'R)-2,6-ジヒドロキシ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イルトリフルオロメタンスルホネート(200mg、0.510mmol)、3-アミノピリジン(58mg、0.612mmol)、JohnPhos(7.6mg、0.025mmol)及び第三リン酸カリウム(325mg、1.53mmol)の脱気溶液を、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.3mg、2.55μmol)で処理した。混合物を脱気し、3時間85℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中0～60%の3:1酢酸エチル/エタノールで溶出すると、化合物45が褐色固体(44mg、26%)として得られた。
適切なボロン酸ピナコールエステルを使用して同じ方法を用い、化合物46を生成した。
スキーム2p
メチル3,5-ジヒドロキシフェニルアセテート(5.25g、28.8mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、ジクロロメタン(80mL)で希釈した。p-トルエンスルホン酸一水和物(548mg、2.88mmol)を添加し、混合物を4℃に冷却した。(1S,4R)-4-イソプロペニル-1-メチル-シクロヘキサ-2-エン-1-オール(5.8mL、36.0mmol)を一度に添加し、混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、混合物を10分間撹拌し、水(40mL)で希釈した。層を分離し、水性層をジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(疎水性フリット)、真空下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中0～70%のジエチルエーテルで溶出すると、75%の純度のメチル2-((1'R,2'R)-2,6-ジヒドロキシ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)アセテート(3.2g、20%)が黄色油として得られた。
メチル2-[3,5-ジヒドロキシ-4-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチル-シクロヘキサ-2-エン-1-イル]フェニル]アセテート(75%、3.13g、7.42mmol)をテトラヒドロフラン(72mL)に溶解した。水(12.00mL)、続いて水酸化リチウム一水和物(996mg、23.7mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を2M HCl(10.5mL)でpH5に酸性化した。水(75mL)及びEtOAc(75mL)を添加し、有機層を分離し、1:1ブライン:水(60mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、真空下で濃縮した。水性相をEtOAc(60mL)で更に抽出した。有機相を乾燥させ(疎水性フリット)、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を合わせ、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中50～100%のジエチルエーテルで溶出すると、2-((1'R,2'R)-2,6-ジヒドロキシ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)酢酸(2.0g、91%)が黄色油として得られた。
2-((1'R,2'R)-2,6-ジヒドロキシ-5'-メチル-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)酢酸(100mg、0.331mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、0℃に冷却した。N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(75mg、0.364mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(49mg、0.364mmol)を添加し、混合物を0℃で3.5時間撹拌した。N-ヒドロキシアセトイミドアミド(25mg、0.331mmol)を添加し、反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、不溶性材料を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮すると、暗褐色油が得られた。これをジオキサン(5mL)に溶解し、混合物を110℃で7時間加熱し、室温に冷却し、一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中0～100%のジエチルエーテルで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相分取HPLCにより精製すると、化合物44がオフホワイトの固体(32mg、29%)として得られた。
スキーム2q
2,2,6,6-テトラメチル-3,5-ヘプタンジオン(0.54mL、2.59mmol)を、1-メチル-2-ピロリジノン(80mL)中の3-ブロモピリジン(2.5mL、25.9mmol)、3,5-ジメトキシフェノール(2g、13.0mmol)、炭酸セシウム(12.7g、38.9mmol)及びヨウ化銅(I)(247mg、1.30mmol)の撹拌混合物に添加した。反応物を5分間脱気し、140℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液をジエチルエーテル(150mL)で希釈し、ブライン(5×30mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(疎水性フリット)、真空下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン中0～100%の酢酸エチルで溶出すると、3-(3,5-ジメトキシフェノキシ)ピリジン(2.2g、73%)が黄色油として得られた。
三臭化ホウ素(30mL、29.8mmol、ジクロロメタン中1.0M)を、-10℃のジクロロメタン(50mL)中の3-(3,5-ジメトキシフェノキシ)ピリジン(2.3g、9.95mmol)の撹拌溶液に滴下により添加した。反応物を室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。反応物を0℃に冷却し、メタノール(10mL、0.247mol)でクエンチした。混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液でpH8に中和した。層を分離し、水性層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を合わせ、乾燥させ(疎水性フリット)、真空下で濃縮した。残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中0～20%のメタノールで溶出すると、5-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンゼン-1,3-ジオール(900mg、44%)が淡褐色固体として得られた。
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.35mL、2.87mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(20mL)中の5-(ピリジン-3-イルオキシ)ベンゼン-1,3-ジオール(530mg、2.61mmol)の撹拌混合物に添加した。(1S,4R)-4-イソプロペニル-1-メチル-シクロヘキサ-2-エン-1-オール(0.51mL、3.13mmol)を滴下により添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで室温まで温めた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(疎水性フリット)、真空下で濃縮した。残渣をシクロヘキサン中0～80%の酢酸エチルで溶出するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、続いて逆相分取HPLCにより精製すると、化合物47がオフホワイトの固体(7.4mg、0.8%)として得られた。
スキーム2r
メタノール(10mL)中の(1'R,2'R)-5'-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2'-(プロパ-1-エン-2-イル)-1',2',3',4'-テトラヒドロ-[1,1'-ビフェニル]-2,6-ジオール(300mg、0.925mmol)の溶液をパラジウム炭素(10%、98mg、0.0925mmol)で処理し、反応混合物を水素雰囲気下室温で3日間撹拌した。反応混合物を、メタノールで洗浄しながらセライトのパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を逆相分取HPLCにより精製すると、化合物36がオフホワイトの固体(32mg、10%)として得られた。
化合物1～48
スキーム2a～2rの合成経路の1つによって、適切なボロン酸、ボロン酸エステル、トリブチルアリールスタナン、臭化アリール又は窒素複素環を置き換えて化合物1～48を調製した。以下のTable 1(表1)は、各化合物の合成経路及び分析データを詳述している。
備考:化合物22及び23は、ラセミ体ボロン酸エステルからのエピマーの混合物として形成され、キラルSFCにより分離された。
(実施例2)
最小試料サイズを用いたマウスモデルにおける最大電気ショック発作閾値(MEST)試験(mini MEST)を使用した抗けいれん活性についてのカンナビノイド誘導体の評価
1～5の例示的カンナビノイド誘導体の有効性を、全般発作の新規マウスモデル、mini-MEST(最大電気ショック発作閾値)試験(典型的に使用されるものより低いn数を使用)において試験した。
最大電気ショック発作閾値(MEST)試験は、試験化合物のけいれん促進特性又は抗けいれん特性を評価するために臨床前に広く利用されている(Loscherら、1991)。
MEST試験では、後肢強直性伸展けいれん(hind limb tonic extensor convulsion)を誘導するために必要な発作閾値電流を改変する薬物の能力が、ショック滴定(shock titration)の「上下変動」法に従って測定される(Kimballら、1957)。発作閾値の増加は、抗けいれん効果を示す。全般強直間代発作に対する臨床的に証明された有効性を有するナトリウムチャネルブロッカーを含む抗てんかん薬(例えばラモトリジン)は、マウスにおけるこの試験で全て抗けいれん特性を示す。
逆に、発作閾値の低減は、ピクロトキシン等の既知のけいれん剤で観察されるようなけいれん促進効果を示す。
強直性後肢伸展けいれんの存在を誘導するために必要な電流(mA)として表現される刺激強度を改変する試験化合物の能力が、MESTにおいて評価される。治療群における動物の50%に強直性後肢伸展をもたらすための電流(CC50)から観察される強直性後肢伸展けいれんの存在(+)又は非存在(0)の結果は、治療群の発作閾値を決定し、次いで効果をビヒクル対照群のCC50と比較した。
方法
試験の詳細:
未処理マウスをホームケージ内の処置室に7日間まで馴化させ、食物及び水を自由に摂取させた。
試験の始めに全ての動物の体重を量り、群にわたる体重の平均分布に基づいて治療群に無作為に割り当てた。全ての動物に、ビヒクル、5～50mg/kgの試験化合物、又は2.5mg/kgのジアゼパムを腹腔内(i.p)注射により10mL/kgで投薬した。
ビヒクルに対しては投薬後30分、試験化合物に対しては投薬後15～30分(化合物による)、及びジアゼパムに対しては投薬後30分で、単一電気ショックからの強直性後肢伸展けいれんの発生について動物を個別に評価した。
治療群内の最初の動物には、予測又は推定CC50電流のショックを与えた。その後の動物については、対数スケール間隔で前の動物からのけいれんの結果に応じて電流を低下又は上昇させた。
各治療群から生成されたデータを使用して、治療群のCC50±SEM値を計算した。
試験化合物:
ビヒクル:(85%生理食塩水中の5%エタノール、10% solutol)を以下のように調製した:1mLのエタノール、2mLのsolutolを17mLの生理食塩水中で60℃まで温めた(1:2:17)。
陽性対照:ジアゼパムを2.5mg/kgで使用した。
使用した試験化合物は、1、2、3、4及び5であった。試験化合物を1:2:17 エタノール:solutol:生理食塩水製剤中で5～50mg/kg(i.p.)で投与した。
試料採取:
けいれんの発生直後に、The Humane Killing of Animals under Schedule 1 to the Animals (Scientific Procedures) Act 1986に従い、頭蓋を叩くことにより脳を破壊することで各動物を人道的に屠殺し、続いて断頭により血液循環の永久停止を確認した。断頭後に終末部血液及び脳の採取を行った。
リチウム-ヘパリン管に血液を採取し、1500×gで10分間、4℃で遠心分離した。得られた血漿を取り出し(100μL超)、安定化のために10μLのアスコルビン酸(100mg/mL)を含む0.5mLエッペンドルフ管の2つのアリコートに分割した。脳を取り出し、生理食塩水で洗浄して半分にした。半量をそれぞれ別個の2mLのねじ蓋式クライオバイアルに入れ、秤量し、カーディスで凍結した。
統計分析
各治療群に対するデータを、使用した各電流レベルでの+及び0の数として記録し、次いでこの情報を使用してCC50値(動物の50%が発作挙動を示すのに必要な電流)±標準誤差を計算した。
また、試験化合物の効果を、ビヒクル対照群からのCC50のパーセント変化として計算した。
薬物治療動物と対照との間の有意差を、Litchfield及びWilcoxon(1949)に従って評価した。
結果
図1～図3及びTable 2(表2)～Table 4(表4)は、この実験において生成されたデータを説明している。
ビヒクル群では、CC50値は22.5～25.0mAと計算された。
試験の30分前にi.p.投与されたジアゼパム(2.5mg/kg)治療群では、CC50値は75.0～89.0mAであった。これらの結果は、そのそれぞれのビヒクル対照と比較して統計的に有意(p<0.001)であった。
試験の15～30分前にi.p.投与された試験化合物治療群では、5つ全ての化合物が、少なくとも1つの用量においてビヒクルと比較して統計的に有意なCC50値をもたらした。
そのようなデータは、これらの化合物が治療上有益であろうことを示している。
結論
これらのデータは、化合物の治療効果を実証している。
これらのデータは、これらの新規カンナビノイド誘導体が治療価値を有し得るというこれまで知られていなかった証拠を提供するため、重要である。
試験した化合物は、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4及び化合物5として詳述された化合物であった。そのような化合物は、一般式Iのカンナビノイド類似体の例である。
明らかに、全ての化合物がmini-MEST試験において有効性を示したため、そのような治療有効性は、本発明の一般式Iのカンナビノイド類似体に起因し得る。
(実施例3)
最小試料サイズを用いたマウスにおける最大電気ショック発作閾値(MEST)試験(mini -MEST)を使用した抗けいれん活性についてのカンナビノイド誘導体の評価
12、42及び43の例示的カンナビノイド誘導体の有効性を、全般発作の新規マウスモデル、mini-MEST(最大電気ショック発作閾値)試験(典型的に使用されるものより低いn数を使用)において試験した。
方法
試験の詳細、試料採取及び統計分析
実施例2によるプロトコルに従った。
試験化合物:
ビヒクル:(85%生理食塩水中の5%エタノール、10% solutol)を以下のように調製した:1mLのエタノール、2mLのsolutolを17mLの生理食塩水中で60℃まで温めた(1:2:17)。
陽性対照:ジアゼパムを2.5mg/kgで使用した。
使用した試験化合物は、12、42及び43であった。試験化合物を1:2:17 エタノール:solutol:生理食塩水製剤中で5～50mg/kg(i.p.)で投与した。
結果
図4～図6及びTable 5(表5)～Table 7(表7)は、この実験において生成されたデータを説明している。
ビヒクル群では、CC50値は26.5～29.7mAと計算された。
試験の30分前にi.p.投与されたジアゼパム(2.5mg/kg)治療群では、CC50値は97.8～128.0mAであった。これらの結果は、そのそれぞれのビヒクル対照と比較して統計的に有意(p<0.001)であった。
試験の15～30分前にi.p.投与された試験化合物治療群では、3つ全ての化合物が、少なくとも1つの用量においてビヒクルと比較して統計的に有意なCC50値をもたらした。50mg/kgの化合物12についてはCC50に達しなかったため統計的有意性を決定することができなかったが、この用量ではけいれんを有する動物はおらず、明確な抗けいれん活性を示している。
そのようなデータは、これらの化合物が治療上有益であろうことを示している。
結論
これらのデータは、試験された少なくとも1つの濃度における化合物の治療効果を実証している。
これらのデータは、これらの新規カンナビノイド誘導体が治療価値を有し得るというこれまで知られていなかった証拠を提供するため、重要である。
試験した化合物は、化合物12、化合物42、及び化合物43として詳述された化合物であった。そのような化合物は、一般式Iのカンナビノイド類似体の例である。
明らかに、全ての化合物がmini-MEST試験において有効性を示したため、そのような治療有効性は、本発明の一般式Iのカンナビノイド類似体に起因し得る。
(実施例4)
マウスにおける最大電気ショック発作閾値(MEST)試験を使用した抗けいれん活性についてのカンナビノイド誘導体の評価
1のカンナビノイド誘導体の有効性を、全般発作のマウスモデル、最大電気ショック発作閾値(MEST)試験において試験した。
方法
試験の詳細、試料採取及び統計分析
対数スケール間隔の代わりに5mAの間隔で電流を低下又は上昇させて、実施例2によるプロトコルに従った。
試験化合物:
ビヒクル:(5%エタノール、10% solutol、85%生理食塩水)を以下のように調製した:1mLのエタノール、2mLのsolutolを17mLの生理食塩水中で60℃まで温めた(1:2:17)。
陽性対照:ジアゼパムを2.5mg/kgで使用した。
試験化合物1を1:2:17 エタノール:solutol:0.9%生理食塩水製剤中で1、5及び50mg/kg(i.p.)で投与した。
結果
図7及びTable 8(表8)は、この実験において生成されたデータを説明している。
ビヒクル群では、CC50値は26.0mAと計算された。
試験の30分前にi.p.投与されたジアゼパム(2.5mg/kg)治療群では、CC50値は84.2mAであった。この結果は、ビヒクル対照と比較して統計的に有意(p<0.001)であった。
試験の15～30分前にi.p.投与された試験化合物治療群では、化合物1は、化合物の3つ全ての用量において、ビヒクルと比較して統計的に有意なCC50値をもたらした。
そのようなデータは、この化合物が治療上有益であろうことを示している。
結論
これらのデータは、化合物1の治療効果を実証し、実施例2(Table 2(表2))に示される抗けいれん効果を再確認している。
明らかに、化合物はMESTにおいて用量に関連する増加をもたらした。ビヒクルと比較すると、1～50mg/kgの全て用量において有意な効果が観察された。
(実施例5)
最小試料サイズを用いたマウスにおける最大電気ショック発作閾値(MEST)試験(mini -MEST)を使用した抗けいれん活性についてのカンナビノイド誘導体の評価
6、13、22、26、28、33、38及び46の例示的カンナビノイド誘導体の有効性を、全般発作の新規マウスモデル、mini-MEST(最大電気ショック発作閾値)試験(典型的に使用されるものより低いn数を使用)において試験した。
方法
試験の詳細、試料採取及び統計分析
実施例2によるプロトコルに従った。
試験化合物:
ビヒクル:(85%生理食塩水中の5%エタノール、10% solutol)を以下のように調製した:1mLのエタノール、2mLのsolutolを17mLの生理食塩水中で60℃まで温めた(1:2:17)。
陽性対照:ジアゼパムを2.5mg/kgで使用した。
使用した試験化合物は、6、13、22、26、28、33、38及び46であった。試験化合物を1:2:17 エタノール:solutol:生理食塩水製剤中で5～50mg/kg(i.p.)で投与した。
結果
図8～図12及びTable 9(表9)～Table 13(表13)は、この実験において生成されたデータを説明している。
ビヒクル群では、CC50値は22.5～26.5mAと計算された。
試験の30分前にi.p.投与されたジアゼパム(2.5mg/kg)治療群では、CC50値は75.0～106.5mAであった。これらの結果は、そのそれぞれのビヒクル対照と比較して統計的に有意(p<0.001)であった。
試験の15～30分前にi.p.投与された試験化合物治療群では、7つの化合物が、少なくとも1つの用量においてビヒクルと比較して統計的に有意なCC50値をもたらした。
そのようなデータは、これらの化合物が治療上有益であろうことを示している。
結論
これらのデータは、試験された少なくとも1つの濃度における化合物の治療効果を実証している。
これらのデータは、これらの新規カンナビノイド誘導体が治療価値を有し得るというこれまで知られていなかった証拠を提供するため、重要である。
試験した化合物は、化合物6、化合物13、化合物22、化合物26、化合物28、化合物33、化合物38及び化合物46として詳述された化合物であった。そのような化合物は、一般式Iのカンナビノイド類似体の例である。
明らかに、化合物はmini-MEST試験において有効性を示したため、そのような治療有効性は、本発明の一般式Iのカンナビノイド類似体に起因し得る。
(実施例6)
最小試料サイズを用いたマウスにおける最大電気ショック発作閾値(MEST)試験(mini -MEST)を使用した抗けいれん活性についてのカンナビノイド誘導体の評価
36の例示的カンナビノイド誘導体の有効性を、全般発作の新規マウスモデル、mini-MEST(最大電気ショック発作閾値)試験(典型的に使用されるものより低いn数を使用)において試験した。
方法
試験の詳細、試料採取及び統計分析
実施例2によるプロトコルに従った。
試験化合物:
ビヒクル:(85%生理食塩水中の5%エタノール、10% solutol)を以下のように調製した:1mLのエタノール、2mLのsolutolを17mLの生理食塩水中で60℃まで温めた(1:2:17)。
陽性対照:ジアゼパムを2.5mg/kgで使用した。
使用した試験化合物は36であった。試験化合物を1:2:17 エタノール:solutol:生理食塩水製剤中で5及び50mg/kg(i.p.)で投与した。
結果
図13及びTable 14(表14)は、この実験において生成されたデータを説明している。
ビヒクル群では、CC50値は25.5mAと計算された。
試験の30分前にi.p.投与されたジアゼパム(2.5mg/kg)治療群では、CC50値は107.0mAであった。この結果は、そのビヒクル対照と比較して統計的に有意(p<0.001)であった。
試験の15～30分前にi.p.投与された試験化合物治療群では、化合物36は、ビヒクルと比較して統計的に有意なCC50値をもたらした。
そのようなデータは、この化合物が治療上有益であろうことを示している。
結論
このデータは、化合物の治療効果を実証している。
このデータは、この新規カンナビノイド誘導体が治療価値を有し得るというこれまで知られていなかった証拠を提供するため、重要である。
試験した化合物は、化合物36として詳述された化合物であった。そのような化合物は、一般式Iのカンナビノイド類似体の例である。
明らかに、化合物はmini-MEST試験において有効性を示したため、そのような治療有効性は、本発明の一般式Iのカンナビノイド類似体に起因し得る。
参考文献
本発明及び本発明が関連する技術の現状についてより完全に記載及び開示するために、いくつかの刊行物が上記で引用されている。これらの参考文献の引用全てが、以下に提示されている。これらの参考文献のそれぞれの内容が、本明細書に組み込まれる。
1. Gong et al., “Synthesis of CBD and Its Derivatives Bearing Various C4’-Side Chains with a Late-Stage Diversification Method”, J. Org. Chem, 2020, Vol. 85, pp. 2704-2715.

Claims (20)

  1. 式(I)の化合物又はその塩であって、
    式中、Xは、
    のうちの1つである、化合物又はその塩。
  2. 遊離塩基形態で提供される、請求項1に記載の化合物。
  3. 薬学的に許容される塩として提供される、請求項1に記載の化合物。
  4. 脱水形態で提供される、請求項1に記載の化合物。
  5. 請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  6. 担体、希釈剤(例えば油)、賦形剤、アジュバント、フィラー、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、酸化防止剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤、マスキング剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤から選択される1つ又は複数の追加の成分をさらに含む、請求項5に記載の医薬組成物。
  7. 液剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、舐剤、口腔洗浄剤、ドロップ剤、錠剤、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、坐剤、ペッサリー剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、フォーム剤、スプレー剤及びエアロゾル剤から選択される形態の、請求項6に記載の医薬組成物。
  8. 医薬組成物の形態が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、吸引用の粉末、スプリンクル、経口液剤及び懸濁剤から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
  9. てんかんの治療における使用のための、請求項5に記載の医薬組成物。
  10. 全般発作の治療における使用のための、請求項5に記載の医薬組成物。
  11. 強直間代発作の治療における使用のための、請求項5に記載の医薬組成物。
  12. 使用がヒト対象においてである、請求項9に記載の医薬組成物。
  13. 医薬の製造における、請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
  14. 医薬が、てんかんを治療するため、全般発作を治療するため、又は強直間代発作を治療するために使用される、請求項13に記載の使用。
  15. 請求項1から4のいずれか一項に規定される式(I)の化合物を調製する方法であって、
    (1a)式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させる工程
    を含み、
    前記式(III)の化合物が、
    であり;
    X1は、
    から選択される、方法。
  16. 工程(1a)が、式(II)の化合物を式(III)の化合物及びパラジウム触媒と反応させることを含む、請求項15に記載の方法。
  17. 請求項1から4のいずれか一項に規定される式(I)の化合物を調製する方法であって、
    (2a)式(II)の化合物をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させる工程;及び
    (2b)工程(2a)の生成物を式(IV)の化合物と反応させる工程
    を含み、
    式中、
    X2は、
    から選択される、方法。
  18. 工程(2a)が、式(II)の化合物をビス(ピナコラト)ジボロン及びパラジウム触媒と反応させることを含む、請求項17に記載の方法。
  19. 工程(2b)が、工程(2a)の生成物を式(IV)の化合物及びパラジウム触媒と反応させることを含む、請求項17に記載の方法。
  20. 請求項1から4のいずれか一項に規定される式(I)の化合物の調製における使用のための中間体であって、式(II):
    の化合物である中間体。
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