JP7802256B2 - ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾール - Google Patents
ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾールInfo
- Publication number
- JP7802256B2 JP7802256B2 JP2023508090A JP2023508090A JP7802256B2 JP 7802256 B2 JP7802256 B2 JP 7802256B2 JP 2023508090 A JP2023508090 A JP 2023508090A JP 2023508090 A JP2023508090 A JP 2023508090A JP 7802256 B2 JP7802256 B2 JP 7802256B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pain
- compound
- disorders
- cognitive
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡA受容体の調節薬である、一般式（Ｉ）のジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾールに関する。化合物は、中枢神経系及び他の疾患を治療するのに有用である。さらに、本発明は、医薬組成物を調製するための方法、及び本発明による化合物を製造するための方法に関する。
ＧＡＢＡAα５サブユニットが、中枢神経系の各種疾患及び障害の治療における治療標的となることが示唆されている。治療標的としてのＧＡＢＡAα５サブユニットと各種神経障害、概日リズム障害、疼痛状態との間の関連が確立されてきた。α５サブユニットを含有するＧＡＢＡA受容体を調節することができる化合物は特に、とりわけ認知障害、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、並びにダウン症候群、自閉症、神経線維腫症Ｉ型に関連するか又は脳卒中後の認知欠損の治療に有用な候補となることが予期される。
国際公開第２０１２／０６２６８７号（欧州特許出願公開第２６３８０２９号に対応）は、神経障害を治療するためのトリアゾール誘導体を開示する。
国際公開第２０２０／０１６４４３号は、神経系疾患を治療するためのＧＡＢＡ受容体調節薬としてのジフルオロメチル－フェニルトリアゾールを開示する。前記化合物は、トリアゾール環に連結したフェニル基に結合したジフルオロメチル基を含有する。
本発明は、ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾールを記載する。前記化合物は、トリアゾール環に連結した２－ピリジン基に結合したジフルオロメチル基を含有する。２－ピリジン基の、結合したジフルオロメチル基との組み合わせは、驚くべきことに、国際公開第２０２０／０１６４４３号に記載される同様の化合物よりもかなり強力な、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡA受容体の調節薬である化合物につながった。化合物の調節効力は、以下に記載されるアッセイＡにおける、化合物のＫｉ値として測定可能である。この場合、国際公開第２０２０／０１６４４３号のフェニルトリアゾールに使用されたフェニル基の代わりのピリジン基、及び４位でのジフルオロメチル基の組み合わせは、請求項に係る化合物の効力を概して少なくとも約１０倍以上、予想外に増大させる。
効力はＧＡＢＡA５Ｒ結合定数Ｋｉと関係し、効力の増大は、疾患治療における各化合物の有効用量の低下につながる。
国際公開第２０２０／０１６４４３号は、神経系疾患を治療するためのＧＡＢＡ受容体調節薬としてのジフルオロメチル－フェニルトリアゾールを開示する。前記化合物は、トリアゾール環に連結したフェニル基に結合したジフルオロメチル基を含有する。
本発明は、ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾールを記載する。前記化合物は、トリアゾール環に連結した２－ピリジン基に結合したジフルオロメチル基を含有する。２－ピリジン基の、結合したジフルオロメチル基との組み合わせは、驚くべきことに、国際公開第２０２０／０１６４４３号に記載される同様の化合物よりもかなり強力な、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡA受容体の調節薬である化合物につながった。化合物の調節効力は、以下に記載されるアッセイＡにおける、化合物のＫｉ値として測定可能である。この場合、国際公開第２０２０／０１６４４３号のフェニルトリアゾールに使用されたフェニル基の代わりのピリジン基、及び４位でのジフルオロメチル基の組み合わせは、請求項に係る化合物の効力を概して少なくとも約１０倍以上、予想外に増大させる。
効力はＧＡＢＡA５Ｒ結合定数Ｋｉと関係し、効力の増大は、疾患治療における各化合物の有効用量の低下につながる。
本発明の目的
驚くべきことに、一般式（Ｉ）のピリジン－２－イル－トリアゾール
(I)
（式中、
Ｘａ及びＸｂは互いに異なり、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、置換フェニル、又は１個若しくは２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリル環である）
が、ＧＡＢＡA５Ｒ結合特性に関して改善された特性を有し、それが疾患治療における化合物の用量低下及び副作用の最小化につながる、ＧＡＢＡA５Ｒの優れた負の調節薬（すなわちＧＡＢＡAα５サブユニットの負の調節薬）であることが判明した。さらに、本発明の化合物は、ＣＮＳにおける所期の作用及び高い代謝安定性を有する薬物に必要な、脳の区画からの低い排出率を有する優れたＣＮＳ浸透を有する。
驚くべきことに、一般式（Ｉ）のピリジン－２－イル－トリアゾール
（式中、
Ｘａ及びＸｂは互いに異なり、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、置換フェニル、又は１個若しくは２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員ヘテロシクリル環である）
が、ＧＡＢＡA５Ｒ結合特性に関して改善された特性を有し、それが疾患治療における化合物の用量低下及び副作用の最小化につながる、ＧＡＢＡA５Ｒの優れた負の調節薬（すなわちＧＡＢＡAα５サブユニットの負の調節薬）であることが判明した。さらに、本発明の化合物は、ＣＮＳにおける所期の作用及び高い代謝安定性を有する薬物に必要な、脳の区画からの低い排出率を有する優れたＣＮＳ浸透を有する。
ゆえに、本発明の一態様は、ＧＡＢＡA５Ｒの負の調節薬である、式（Ｉ）による化合物、又はその塩を指す。
本発明の別の態様は、高いＧＡＢＡA５Ｒ結合特性を有するＧＡＢＡA５Ｒの負の調節薬である、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を指す。
本発明の別の態様は、高いＧＡＢＡA５Ｒ結合特性、並びに脳の区画からの低い排出率及び高い代謝安定性を有する優れたＣＮＳ浸透を有する、ＧＡＢＡA５Ｒの負の調節薬である、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を指す。
本発明の別の態様は、高いＧＡＢＡA５Ｒ結合特性を有するＧＡＢＡA５Ｒの負の調節薬である、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を指す。
本発明の別の態様は、高いＧＡＢＡA５Ｒ結合特性、並びに脳の区画からの低い排出率及び高い代謝安定性を有する優れたＣＮＳ浸透を有する、ＧＡＢＡA５Ｒの負の調節薬である、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容可能な塩を指す。
さらに本発明のさらなる態様は、任意に１種又は複数の不活性な担体及び／又は希釈剤とともに、式（Ｉ）による少なくとも１種の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物の製造方法に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の化合物の製造方法に関する。
特に、本発明は、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、術後認知機能低下、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ、大うつ病性障害、精神神経状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中、注意障害、摂食障害、食欲不振、神経性食欲不振、悪液質、体重減少、筋萎縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、変形性膝関節症疼痛、関節リウマチ痛、筋骨格痛、火傷痛、眼痛、炎症による痛み、骨折による痛み、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、外傷性神経損傷、外傷性脳損傷後回復、脳卒中後疼痛、虚血後痛、線維筋痛、慢性頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛及び皮膚痛などの、ＧＡＢＡA５Ｒの負の調節の影響を受けうる疾患又は状態の予防及び／又は治療における使用のための、式（Ｉ）による化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は式（Ｉ）による化合物若しくはその医薬的に許容可能な塩を含む医薬組成物に関する。
本発明の他の結果又は結論は、上述及び以下の記述から直接、当業者に明らかとなる。
本発明の他の結果又は結論は、上述及び以下の記述から直接、当業者に明らかとなる。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
(I)
又はその塩に関する。
（式中、
Ｘａ及びＸｂは互いに異なり、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、置換フェニル、又は１個若しくは２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員置換ヘテロシクリル環である）
又はその塩に関する。
（式中、
Ｘａ及びＸｂは互いに異なり、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、置換フェニル、又は１個若しくは２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員置換ヘテロシクリル環である）
特に、Ｘａ又はＸｂのいずれかがＣである。
Ｒ１は、好ましくは
カルバモイルで置換されたフェニル、
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン、
シアノ－（ＮＣ－）又はチオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－、メチルスルホニル－又はハロゲンで置換された２、３又は４－ピリジル、
非置換ピリミジニル－、又はＣ1-6－アルキル－、アミノ－、－ヒドロキシメチル－で置換されたピリミジニル－、又はピラジニル－又はピリダジニル、
Ｃ1-6－アルキル－又はＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－で置換されたピロリル－、及びＣ1-6－アルキル－、Ｃ3-5－シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－、アミノ－、メチル－アミノ－、又はハロゲンで置換されたピラゾリル－、
Ｃ1-6－アルキル－、カルバモイル－、ＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－（imidazoly-）、
非置換トリアゾリル－又はメチルなどのＣ1-3－アルキル－で置換されたトリアゾリル－、
メチルで置換されたオキサゾリル－及びＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－で置換されたチオフェニル－、
からなる群から選択される。
Ｒ１は、好ましくは
カルバモイルで置換されたフェニル、
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン、
シアノ－（ＮＣ－）又はチオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－、メチルスルホニル－又はハロゲンで置換された２、３又は４－ピリジル、
非置換ピリミジニル－、又はＣ1-6－アルキル－、アミノ－、－ヒドロキシメチル－で置換されたピリミジニル－、又はピラジニル－又はピリダジニル、
Ｃ1-6－アルキル－又はＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－で置換されたピロリル－、及びＣ1-6－アルキル－、Ｃ3-5－シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－、アミノ－、メチル－アミノ－、又はハロゲンで置換されたピラゾリル－、
Ｃ1-6－アルキル－、カルバモイル－、ＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－（imidazoly-）、
非置換トリアゾリル－又はメチルなどのＣ1-3－アルキル－で置換されたトリアゾリル－、
メチルで置換されたオキサゾリル－及びＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－で置換されたチオフェニル－、
からなる群から選択される。
別途指定されない限り、基、残基、及び置換基、特にＲ１は、先述及び以下のように定義される。残基、置換基、又は基が化合物中に数回出現する場合、これらは同じ又は異なる意味を有しうる。本発明による化合物の基及び置換基についてのいくつかの好ましい意味が以下で与えられる。
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
カルバモイルで置換されたフェニル、例えば
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
カルバモイルで置換されたフェニル、例えば
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン、例えば
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
ＮＣ－又は－チオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－又は－メチルスルホニル又はハロゲンで置換された２、３又は４－ピリジル、例えば
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、請求項１の化合物又はその塩からなる群から選択され、Ｒ１は、
非置換ピリミジニル－、又はＣ1-6－アルキル－、アミノ－、－ヒドロキシメチル－で置換されたピリミジニル－、又はピラジニル－又はピリダジニル、例えば
非置換ピリミジニル－、又はＣ1-6－アルキル－、アミノ－、－ヒドロキシメチル－で置換されたピリミジニル－、又はピラジニル－又はピリダジニル、例えば
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
Ｃ1-6－アルキル－又はＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－で置換されたピロリル－、及びＣ1-6－アルキル－、Ｃ3-5－シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－、－アミノ、－メチル－アミノ、又は－ハロゲンで置換されたピラゾリル－、例えば
Ｃ1-6－アルキル－又はＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－で置換されたピロリル－、及びＣ1-6－アルキル－、Ｃ3-5－シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－、－アミノ、－メチル－アミノ、又は－ハロゲンで置換されたピラゾリル－、例えば
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
Ｃ1-6－アルキル－、カルバモイル、ＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－、例えば
である。
Ｃ1-6－アルキル－、カルバモイル、ＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－、例えば
本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
非置換トリアゾリル－又はＣ1-3－アルキル－で置換されたトリアゾリル－、例えば
である。
非置換トリアゾリル－又はＣ1-3－アルキル－で置換されたトリアゾリル－、例えば
さらに、本発明のさらなる実施形態において、Ｒ１は、
メチルで置換されたオキサゾリル－又はＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－で置換されたチオフェニル－、例えば
メチルで置換されたオキサゾリル－又はＮＣ－ＣＨ2－ＣＨ2－で置換されたチオフェニル－、例えば
さらに好ましいのは、表１に列挙される以下の化合物である。
本発明による化合物を記載するために先に及び以下で使用される一部の用語が、ここでより詳細に定義される。
本発明による化合物を記載するために先に及び以下で使用される一部の用語が、ここでより詳細に定義される。
本明細書で具体的に定義されない用語は、開示内容及び文脈の観点から当業者により与えられる意味を与えられるべきである。しかし、本明細書において使用される場合、それとは反対に明記されない限り、以下の用語は示される意味を有し、以下の規定が順守される。
以下で定義される基、ラジカル、又は部分において、炭素原子の数が基の前にしばしば明記され、例えば、Ｃ1-6－アルキルは１～６個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。概して、ＨＯ－、Ｈ2Ｎ－、（Ｏ）Ｓ－、（Ｏ）2Ｓ－、ＮＣ－（シアノ）、ＨＯＯＣ－、Ｆ3Ｃ－又は同様のもののような基では、当業者は、基自体の自由原子価から、分子に対する基結合点が分かる。２つ以上の下位基を含む組み合わされた基では、最後に挙げられた下位基が基結合点であり、例えば、置換基「アリール－Ｃ1-3－アルキル－」は、Ｃ1-3－アルキル－基に結合したアリール基を意味し、その後半部分が、置換基が結合するコア又は基に結合する。
概して、所与の残基の別の基に対する結合部位は変動しうるものとする、すなわち、この残基内の、置換可能な水素を有する任意の可能性ある原子が、別途示されない限り、結合される基に対する連結点となりうる。
本発明の化合物が化学名の形態で、及び式として描写される場合、何らかの矛盾があるときは式が優先されるものとする。
特に示されない限り、本明細書及び添付の請求項にわたって、所与の化学式又は化学名は、互変異性体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）並びにそれらのラセミ体、さらには別個のエナンチオマーの様々な割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、又は上述の形態のいずれかの混合物を包含するものとし、ここでそのような異性体及びエナンチオマーは、それらの医薬的に許容可能な塩を含む塩、及びそれらの、遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などの溶媒和物としても存在する。
本発明の化合物が化学名の形態で、及び式として描写される場合、何らかの矛盾があるときは式が優先されるものとする。
特に示されない限り、本明細書及び添付の請求項にわたって、所与の化学式又は化学名は、互変異性体並びに全ての立体、光学及び幾何異性体（例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）並びにそれらのラセミ体、さらには別個のエナンチオマーの様々な割合での混合物、ジアステレオマーの混合物、又は上述の形態のいずれかの混合物を包含するものとし、ここでそのような異性体及びエナンチオマーは、それらの医薬的に許容可能な塩を含む塩、及びそれらの、遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む、例えば水和物などの溶媒和物としても存在する。
句「医薬的に許容可能な」又は「生理的に許容可能な」は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織との接触における使用に好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う、化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で利用される。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容可能な塩」は、親化合物が、その酸又は塩基塩を作製することにより改変された、開示される化合物の誘導体を指す。医薬的に許容可能な塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩、及び同様のものを含むがこれらに限定されない。例えば、そのような塩は、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸由来の塩を含む。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容可能な塩」は、親化合物が、その酸又は塩基塩を作製することにより改変された、開示される化合物の誘導体を指す。医薬的に許容可能な塩の例は、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩、及び同様のものを含むがこれらに限定されない。例えば、そのような塩は、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、４－メチル－ベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸及び酒石酸由来の塩を含む。
さらなる医薬的に許容可能な塩は、アンモニア、Ｌ－アルギニン、カルシウム、２，２’－イミノビスエタノール、Ｌ－リジン、マグネシウム、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、カリウム、ナトリウム及びトリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン由来のカチオンにより形成されうる。
本発明の医薬的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成可能である。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリルなどの有機希釈剤、又はそれらの混合物中で、十分な量の好適な塩基又は酸と反応させることにより調製可能である。例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な、先に言及されたもの以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を成す。
本発明の医薬的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成可能である。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を、水、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、若しくはアセトニトリルなどの有機希釈剤、又はそれらの混合物中で、十分な量の好適な塩基又は酸と反応させることにより調製可能である。例えば本発明の化合物を精製又は単離するのに有用な、先に言及されたもの以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を成す。
用語「置換された」は、本明細書で使用される場合、指定された原子における任意の１つ又は複数の水素が、指定された原子の取りうる価電子数を超えず、且つ置換が安定な化合物をもたらすという条件で、示される基から選択されたものにより置換されていることを意味する。
用語「部分不飽和」は、本明細書で使用される場合、指定された基又は部分において、１つ、２つ、又はそれ以上の、好ましくは１つ又は２つの二重結合が存在することを意味する。好ましくは、本明細書で使用される場合、用語「部分不飽和」は、完全不飽和の基又は部分を包含しない。
用語「ハロゲン」は概して、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を指す。
用語「部分不飽和」は、本明細書で使用される場合、指定された基又は部分において、１つ、２つ、又はそれ以上の、好ましくは１つ又は２つの二重結合が存在することを意味する。好ましくは、本明細書で使用される場合、用語「部分不飽和」は、完全不飽和の基又は部分を包含しない。
用語「ハロゲン」は概して、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を指す。
ｎが２～ｎの整数であり、単独又は別の基との組み合わせのいずれかでの、用語「Ｃ1-n－アルキル」は、１～ｎ個のＣ原子を有する、非環式の、飽和した、分枝状又は直鎖状の炭化水素基を指す。例えば用語Ｃ1-5－アルキルは、基Ｈ3Ｃ－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ2－Ｃ（ＣＨ3）2－、Ｈ3Ｃ－Ｃ（ＣＨ3）2－ＣＨ2－、Ｈ3Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ（ＣＨ3）－及びＨ3Ｃ－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－を含む。
ｎが４～ｎの整数であり、単独又は別の基との組み合わせのいずれかでの、用語「Ｃ3-n－シクロアルキル」は、３～ｎ個のＣ原子を有する、環式の、飽和した、非分枝状の炭化水素基を指す。例えば用語Ｃ3-7－シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプシルを含む。
先に与えられた用語の多くが、式又は基の定義において繰り返し使用される可能性があり、各場合で互いに独立して、先に与えられた意味のうちの１つを有する。
本発明による化合物は、原則として既知の合成方法を使用して得られる。好ましくは、化合物は、以下でより詳細に記載される、本発明による以下の方法により得られる。
本明細書で開示される化合物に使用される基本的な化学合成経路は、
経路１：
本明細書で開示される化合物に使用される基本的な化学合成経路は、
経路１：
経路２：
である。
略語
分析ＨＰＬＣ方法
方法Ａ
分析ＨＰＬＣ方法
方法Ａ
方法Ｂ
方法Ｃ
方法Ｄ
方法Ｅ
方法Ｆ
方法Ｇ
方法Ｈ
方法Ｉ
方法Ｊ
方法Ｋ
方法Ｌ
方法Ｍ
出発化合物Ｉ～ＸＶＩＩＩの調製
（実施例Ｉ）
：［３－（５－ジフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－５－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾル－４－イル］－メタノール
（実施例Ｉ）
：［３－（５－ジフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－５－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾル－４－イル］－メタノール
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.32 - 2.43 (m, 3 H) 4.86 (s, 2 H) 7.26 (t, J=56Hz 1 H) 8.11 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 8.84 (d, J=0.76 Hz, 1 H)
（実施例ＩＩ）
：２－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリジン
６－ブロモ－ピリジン－３－カルバルデヒド（１８６ｇ、１．００ｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン１．８６Ｌ中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１８５ｍｌ、１．４０ｍｏｌ）を液滴で添加する。混合物をｒｔで１８時間撹拌する。反応混合物を氷及び飽和ＮａＨＣＯ3に注ぐ。水相をＤＣＭで３回抽出する。組み合わされた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥＥ（４／１））により精製して生成物１７０ｇを得る。
：２－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピリジン
Ｃ6Ｈ4ＢｒＦ2Ｎ （Ｍ＝２０８．０ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２０８［Ｍ＋Ｈ］+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91-8.08 (m, 1H), 7.76-7.92 ppm (m, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H)
ＥＳＩ－ＭＳ： ２０８［Ｍ＋Ｈ］+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.65 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.91-8.08 (m, 1H), 7.76-7.92 ppm (m, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H)
（実施例ＩＩＩ）
：５－（ジフルオロメチル）－２－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン
実施例ＩＩ（１２０ｇ、０．５８ｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０．２ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．４９ｇ、０．０３ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２５０ｍＬ、１．７３ｍｏｌ）の混合物の０℃のテトラヒドロフラン６００ｍＬ中溶液に、エチニル－トリメチル－シラン（１６０ｍＬ、１．１５ｍｏｌ）を液滴で添加する。生じた混合物をＲＴで１８時間撹拌する。混合物をセライトで濾過する。ケークをＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥＥ（１９／１））による精製で生成物１１７ｇを得た。
：５－（ジフルオロメチル）－２－［２－（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン
Ｃ11Ｈ13Ｆ2ＮＳｉ （Ｍ＝２２５．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２６［Ｍ＋Ｈ］+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 56 Hz, 1H) 0.23-0.30 ppm (m, 9H)
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２６［Ｍ＋Ｈ］+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 56 Hz, 1H) 0.23-0.30 ppm (m, 9H)
（実施例ＩＶ）
：５ジフルオロメチル－２－エチニル－ピリジン
実施例ＩＩＩ（１００．０ｇ、０．４２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８００ｍＬ中溶液に、水（１５．０ｍＬ、８３４ｍｍｏｌ）を添加する。生じた溶液を０℃に冷却し、次いでテトラブチルアンモニウムフルオリド１．０ＭのＴＨＦ（１４３ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）中溶液を液滴で添加する。１時間後、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。水を添加し、水層をジエチルエーテルで３回抽出する。組み合わされた有機層を乾燥させ、濾過し、慎重に濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＤＣＭ（１／１～０／１））により精製して生成物を得る。
：５ジフルオロメチル－２－エチニル－ピリジン
Ｃ8Ｈ5Ｆ2Ｎ （Ｍ＝１５３．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １５４［Ｍ＋Ｈ］+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.03 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H) 4.50 ppm (s, 1H)
ＥＳＩ－ＭＳ： １５４［Ｍ＋Ｈ］+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.77 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.03 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H) 4.50 ppm (s, 1H)
（実施例Ｖ）
：５－ジフルオロメチル－２－（１－トリメチルシラニルメチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾル－４－イル）－ピリジン
：５－ジフルオロメチル－２－（１－トリメチルシラニルメチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾル－４－イル）－ピリジン
Ｃ12Ｈ16Ｆ2Ｎ4Ｓｉ （Ｍ＝２８２．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２８３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ３．５２分（方法Ｍ）
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13-8.20 (m, 1H), 8.05-8.12 (m, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H) 4.10 (s, 2H), 0.11 ppm (s, 9H)
ＥＳＩ－ＭＳ： ２８３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ３．５２分（方法Ｍ）
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.13-8.20 (m, 1H), 8.05-8.12 (m, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H) 4.10 (s, 2H), 0.11 ppm (s, 9H)
（実施例ＶＩ）
：５－ジフルオロメチル－２－（１－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾル－４－イル）－ピリジン
実施例Ｖ（９３．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１．８６Ｌ中溶液に、水（１１．９ｍｌ、０．６６ｍｏｌ）を添加する。生じた溶液を０℃に冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（３９５．２ｍｌ、０．４０ｍｏｌ）を液滴で添加する。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌する。水を添加し、ＴＨＦを蒸発させる。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて生成物５１．０ｇを得る。
：５－ジフルオロメチル－２－（１－メチル－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾル－４－イル）－ピリジン
Ｃ9Ｈ8Ｆ2Ｎ4 （Ｍ＝２１０．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２１１［Ｍ＋Ｈ］+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.03-8.13 (m, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.13 ppm (s, 3H)
ＥＳＩ－ＭＳ： ２１１［Ｍ＋Ｈ］+
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.03-8.13 (m, 1H), 7.17 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.13 ppm (s, 3H)
（実施例ＶＩＩ）
：５－（５－ジフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－カルバルデヒド
実施例ＶＩ（４０．０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の－６５℃のテトラヒドロフラン１．２Ｌ中溶液に、Ｎ－ブチルリチウム（１１４．２ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）のヘキサン中２．５Ｍ溶液を液滴で添加する。生じた混合物をこの温度で１．５時間撹拌する。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４７．４ｍＬ、１．９０ｍｏｌ）を液滴で添加し、次いで反応混合物を０℃で３０分間撹拌する。ＮＨ4Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加することにより反応を急冷する。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。組み合わされた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥＥ（７／３～５／５））による精製、その後のペンタンによるトリチュレーションで生成物１９．９ｇを得た。
：５－（５－ジフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－カルバルデヒド
Ｃ9Ｈ8Ｆ2Ｎ4 （Ｍ＝２３８．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２３９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ２．６８分（方法Ｍ）
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.68 (s, 1H), 8.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.29 ppm (s, 3H)
ＥＳＩ－ＭＳ： ２３９［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ２．６８分（方法Ｍ）
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 10.68 (s, 1H), 8.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 56 Hz, 1H), 4.29 ppm (s, 3H)
（実施例ＶＩＩＩ）
：５－（５－ジフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－カルバルデヒド
：５－（５－ジフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－３－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－カルバルデヒド
Ｃ9Ｈ8Ｆ2Ｎ4 （Ｍ＝２４０．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２４１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ３．５２分（方法Ｎ）
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.09 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.11 ppm (s, 3H)
ＥＳＩ－ＭＳ： ２４１［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ３．５２分（方法Ｎ）
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.83 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.11 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 56 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H), 5.09 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.11 ppm (s, 3H)
（実施例ＩＸ．１）
：３－［３－（５－ジフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－５－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾル－４－イルメトキシ］－６－ヨード－ピリダジン
：３－［３－（５－ジフルオロメチル－ピリジン－２－イル）－５－メチル－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾル－４－イルメトキシ］－６－ヨード－ピリダジン
Ｃ14Ｈ11Ｆ2IＮ6Ｏ （Ｍ＝４４４．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４４５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５７分（方法Ａ）
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.53-8.80 (m, 1H), 8.33 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 52 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 2.36-2.45 ppm (m, 3H)
ＥＳＩ－ＭＳ： ４４５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５７分（方法Ａ）
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 8.53-8.80 (m, 1H), 8.33 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 52 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 2.36-2.45 ppm (m, 3H)
実施例ＩＸ．２～ＩＸ．４の化合物についての以下の表で言及される実施例ＩＸ．２～ＩＸ．４は、先に記載された実施例ＩＸ．１の基本手順に従って調製される。
以下の表で言及される反応条件を、実施例ＩＸ．２～ＩＸ．４に使用した。
以下の表で言及される反応条件を、実施例ＩＸ．２～ＩＸ．４に使用した。
（実施例Ｘ．１）
：１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
４－シアノピラゾール（３１２ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ中溶液に、３，６－ジクロロピリダジン（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。混合物を氷水で急冷し、沈殿を濾過する。残留物を水で洗浄し、単離された固体を真空乾燥キャビネット内で乾燥させて、生成物５２４ｍｇを得る。
Ｃ8Ｈ4ＣｌＮ5 （Ｍ＝２０５．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２０６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８０分（方法Ｃ）
：１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル
Ｃ8Ｈ4ＣｌＮ5 （Ｍ＝２０５．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２０６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．８０分（方法Ｃ）
以下の化合物は、先に記載された実施例Ｘ．１の基本手順に従って調製される。
（実施例ＸＩ）
：３－クロロ－６－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－１－イル）ピリダジン
６－クロロ－ピリダジン－３－イル）－ヒドラジン（１６．４ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びＮ－［１－ジメチルアミノ－メタ－（Ｅ）－イリデン］－アセトアミド（１５．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を酢酸１６４ｍＬに溶解させる。混合物を８０℃の予熱された油浴中に配置する。反応をこの温度で３０分間撹拌し（ＴＬＣモニタリング）、酢酸を真空中で蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機層をＮａＨＣＯ3（濃縮水溶液）でゆっくりと中和する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｈｅｈａｎｅ）（３：１）を利用して、シリカゲルで生成物を精製する。３クロロ－６－（５－メチル－［１，２，４］トリアゾル－１－イル）－ピリダジン１０．２ｇがクリーム状固体として得られる。
：３－クロロ－６－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－１－イル）ピリダジン
（実施例ＸＩＩ）
：メチル１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
水素化ナトリウム（１．７４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５０ｍＬ中溶液に、０℃でメチル１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート（５．００ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を３０分間撹拌する。反応混合物に、３，６－ジクロロピリダジン（５．９０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ３０ｍＬ中溶液を添加し、混合物を２０時間撹拌してＲＴに到達させる。反応混合物を氷冷下で水で急冷し、沈殿を濾過し、洗浄し乾燥させて、生成物３．９０ｇを得る。
：メチル１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート
Ｃ9Ｈ7ＣｌＮ4Ｏ2 （Ｍ＝２３８．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２３９［Ｍ＋Ｈ］+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)
ＥＳＩ－ＭＳ： ２３９［Ｍ＋Ｈ］+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)
（実施例ＸＩＩＩ）
：１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
実施例ＸＩＩ（３．８０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン１００ｍＬ中溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１８時間撹拌する。反応混合物を氷及び１Ｍ ＨＣｌ（１６．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）で急冷する。沈殿を濾過し、洗浄し乾燥させて、生成物３．３０ｇを得る。
：１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸
Ｃ8Ｈ5ＣｌＮ4Ｏ2 （Ｍ＝２２４．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５８分（方法Ｃ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５８分（方法Ｃ）
（実施例ＸＩＶ）
：１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
実施例ＶＩ（１．００ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍＬ中溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１．４０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで１０分間撹拌する。炭酸水素アンモニウム（１．１０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。混合物を氷で急冷し、沈殿を濾過し、洗浄し乾燥させて生成物０．８０ｇを得る。
：１－（６－クロロピリダジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミド
Ｃ8Ｈ6ＣｌＮ5Ｏ （Ｍ＝２２３．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５４分（方法Ｃ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２２４［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５４分（方法Ｃ）
（実施例ＸＶ）
：１－［６－（４－シアノ－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）ピリダジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル
１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（９．３０ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１００ｍＬ中溶液に、実施例ＩＩＩ（２０．５ｇ、９９．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１．４ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間撹拌する。１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル（５．００ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）の添加、混合物を５０℃で３日間撹拌する。
：１－［６－（４－シアノ－１Ｈ－イミダゾル－１－イル）ピリダジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル
混合物を水で急冷し、沈殿物を濾過して、乾燥後に生成物２５．８ｇを得る。
Ｃ12Ｈ6Ｎ8 （Ｍ＝２６２．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２６３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７４分（方法Ｃ）
Ｃ12Ｈ6Ｎ8 （Ｍ＝２６２．２ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ：２６３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）：０．７４分（方法Ｃ）
（実施例ＸＶＩ．１）
：３－クロロ－６－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピリダジン
４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール（６８８ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ５ｍＬ中溶液に、３，６－ジクロロ－ピリダジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．４０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌する。混合物を水で急冷し、沈殿物を濾過して生成物６８６ｍｇを得る。
Ｃ8Ｈ6Ｎ8 （Ｍ＝２１５．０ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２１６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５１分（方法Ａ）
以下の化合物は、先に記載された基本手順（実施例ＸＶＩ．１）に従って調製される。
：３－クロロ－６－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピリダジン
Ｃ8Ｈ6Ｎ8 （Ｍ＝２１５．０ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ２１６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５１分（方法Ａ）
以下の化合物は、先に記載された基本手順（実施例ＸＶＩ．１）に従って調製される。
（実施例ＸＶＩＩ）
：６－（ピラジン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
２－オキソ酢酸水和物（２．２６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＫ2ＣＯ3水溶液（６．７９ｇ、４９．０ｍｍｏｌの水３０ｍＬ中溶液）に、アセチルピラジン（３．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴで６時間撹拌する。次いで酢酸（１２．９ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（１．４２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流させる。溶液をＲＴに冷却し、Ｋ2ＣＯ3でｐＨ７に塩基性化する。沈殿物を濾過し、４０℃のオーブン内で乾燥させて生成物１．２９ｇを得る。
：６－（ピラジン－２－イル）－２，３－ジヒドロピリダジン－３－オン
Ｃ8Ｈ6Ｎ4Ｏ （Ｍ＝１７４．１ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １７５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．２３分（方法Ａ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １７５［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．２３分（方法Ａ）
（実施例ＸＶＩＩＩ）
：３－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリダジン
実施例ＸＶＩＩ（１．５０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ3（５．００ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）中溶液を１００℃で１時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を冷却下でＤＣＭにより希釈する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液１０ｍＬを添加し、この溶液を、溶液が中性となるまで撹拌下で冷たい飽和ＮａＨＣＯ３溶液に液滴で添加する。３０分後、溶液をセライトで濾過し、これをＤＣＭで抽出する。有機層を収集し乾燥させ、溶媒を蒸発させる。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ／ＥＥ（１／１））により精製して、生成物５７０ｍｇを得る。
：３－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリダジン
Ｃ8Ｈ6ＣｌＮ4 （Ｍ＝１９２．６ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １９３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．３３分（方法Ａ）
ＥＳＩ－ＭＳ： １９３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．３３分（方法Ａ）
最終化合物の調製
（実施例１）
：５－［６－（｛１－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）ピリダジン－３－イル］－１－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
（実施例１）
：５－［６－（｛１－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）ピリダジン－３－イル］－１－メチル－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン
Ｃ20Ｈ17Ｆ2Ｎ7Ｏ2 （Ｍ＝４２５．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４２６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５８分（方法Ｄ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 - 2.46 (m, 3 H) 3.48 - 3.57 (m, 3 H) 5.96 - 6.08 (m, 2 H) 6.47 - 6.58 (m, 1 H) 7.21 (t, J = 56 Hz 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.95 - 8.06 (m, 1 H) 8.13 - 8.22 (m, 2 H) 8.29 - 8.38 (m, 1 H) 8.51 (d, J=2.66 Hz, 1 H) 8.65 - 8.71 (m, 1 H)
以下の化合物は、先に記載された実施例１の基本手順に従って調製される。
ＥＳＩ－ＭＳ： ４２６［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５８分（方法Ｄ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.41 - 2.46 (m, 3 H) 3.48 - 3.57 (m, 3 H) 5.96 - 6.08 (m, 2 H) 6.47 - 6.58 (m, 1 H) 7.21 (t, J = 56 Hz 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.95 - 8.06 (m, 1 H) 8.13 - 8.22 (m, 2 H) 8.29 - 8.38 (m, 1 H) 8.51 (d, J=2.66 Hz, 1 H) 8.65 - 8.71 (m, 1 H)
以下の化合物は、先に記載された実施例１の基本手順に従って調製される。
実施例化合物については、表２の反応条件を使用した。
（実施例３６）
実施例Ｉ（５０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び実施例ＸＩＶ（４６．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ２ｍＬ中溶液に、０℃で、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド２ｍｏｌ／ＬのＭｅ－ＴＨＦ（８３．９μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）中溶液を液滴で添加する。反応混合物をＲＴで一晩、次いで５０℃で一晩、次いで７５℃で３日間撹拌する。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して生成物３．２０ｍｇを得る。
Ｃ18Ｈ15Ｆ2Ｎ9Ｏ2 （Ｍ＝４２７．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４２８［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７７分（方法Ｃ）
以下の化合物は、先に記載された実施例３６の基本手順に従って調製される。
ＥＳＩ－ＭＳ： ４２８［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．７７分（方法Ｃ）
以下の化合物は、先に記載された実施例３６の基本手順に従って調製される。
実施例化合物３７～４１については、以下の表の反応条件を使用した。
（実施例４２）
：１－［６－（｛１－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）ピリダジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル
：１－［６－（｛１－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）ピリダジン－３－イル］－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボニトリル
Ｃ18Ｈ13Ｆ2Ｎ9Ｏ （Ｍ＝４０９．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４１０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５０分（方法Ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 - 2.48 (m, 3 H) 5.97 - 6.14 (m, 2 H) 7.22 (t, J = 56 Hz, 1H) 7.50 - 7.64 (m, 1 H) 8.16 - 8.19 (m, 1 H) 8.19 - 8.21 (m, 1 H) 8.31 - 8.43 (m, 1 H) 8.67 (d, J=1.14 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 8.90 - 8.95 (m, 1 H)
以下の表の以下の化合物４３～４７は、先に記載された実施例４２の基本手順に従って調製される。
ＥＳＩ－ＭＳ： ４１０［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．５０分（方法Ａ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.34 - 2.48 (m, 3 H) 5.97 - 6.14 (m, 2 H) 7.22 (t, J = 56 Hz, 1H) 7.50 - 7.64 (m, 1 H) 8.16 - 8.19 (m, 1 H) 8.19 - 8.21 (m, 1 H) 8.31 - 8.43 (m, 1 H) 8.67 (d, J=1.14 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 8.90 - 8.95 (m, 1 H)
以下の表の以下の化合物４３～４７は、先に記載された実施例４２の基本手順に従って調製される。
実施例化合物４３～４７については、以下の表の反応条件を使用した。
（実施例４８）
：３－（｛４－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）－６－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－１－イル）ピリダジン
：３－（｛４－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）－６－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾル－１－イル）ピリダジン
Ｃ17Ｈ15Ｆ2Ｎ9Ｏ （Ｍ＝３９９．４ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４００［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．４６分（方法Ａ）
以下の化合物４９及び５０は、先に記載された実施例４８の基本手順に従って調製される。
ＥＳＩ－ＭＳ： ４００［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．４６分（方法Ａ）
以下の化合物４９及び５０は、先に記載された実施例４８の基本手順に従って調製される。
（実施例５１）
：３－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－６－（｛４－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）ピリダジン
：３－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）－６－（｛４－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）ピリダジン
Ｃ17Ｈ13ＣｌＦ2Ｎ8Ｏ （Ｍ＝４１８．８ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３９７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８６分（方法Ｆ）
以下の化合物は、先に記載された基本手順（実施例５１）に従って調製される。
ＥＳＩ－ＭＳ： ３９７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８６分（方法Ｆ）
以下の化合物は、先に記載された基本手順（実施例５１）に従って調製される。
実施例化合物５２～５３については、以下の表の反応条件を使用した。
（実施例５４）
：３－（｛１－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）－６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピリダジン
：３－（｛１－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）－６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）ピリダジン
Ｃ17Ｈ13Ｆ3Ｎ8Ｏ （Ｍ＝４０２．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ４０３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８４分（方法Ｆ）
以下の化合物５５は、先に記載された実施例５４の基本手順に従って調製される。
ＥＳＩ－ＭＳ： ４０３［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．８４分（方法Ｆ）
以下の化合物５５は、先に記載された実施例５４の基本手順に従って調製される。
実施例化合物５５については、以下の反応条件を使用した。
（実施例５６）
：３－（｛１－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリダジン
：３－（｛１－［５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾル－５－イル｝メトキシ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリダジン
Ｃ18Ｈ14Ｆ2Ｎ8Ｏ （Ｍ＝３９６．３ｇ／ｍｏｌ）
ＥＳＩ－ＭＳ： ３９７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．９２分（方法Ｇ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 6.11 (s, 2 H) 7.22 (t, J = 56 Hz, 1H) 7.35 (d, J=9.25 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.49 Hz, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H) 8.39 (d, J=9.25 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=1.14 Hz, 1 H) 8.74 - 8.84 (m, 2 H) 9.55 - 9.66 (m, 1 H)
ＥＳＩ－ＭＳ： ３９７［Ｍ＋Ｈ］+
Ｒt（ＨＰＬＣ）： ０．９２分（方法Ｇ）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 6.11 (s, 2 H) 7.22 (t, J = 56 Hz, 1H) 7.35 (d, J=9.25 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.49 Hz, 1 H) 8.32 - 8.37 (m, 1 H) 8.39 (d, J=9.25 Hz, 1 H) 8.67 (d, J=1.14 Hz, 1 H) 8.74 - 8.84 (m, 2 H) 9.55 - 9.66 (m, 1 H)
（生物学的実施例）
アッセイＡ：ヒトＧＡＢＡAα5β3γ2s受容体を発現するＨＥＫ細胞への3Ｈ－フルマゼニル（3Ｈ－Ｒｏ １５－１７８８）結合のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害
ベンゾジアゼピン調節薬ユニットは、アンタゴニスト3Ｈ－フルマゼニルで選択的に標識されうる。
様々なサブユニットの組み合わせに対する3Ｈ－フルマゼニルの親和性が、α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2及びα5β2γ2s受容体でそれぞれ、１．０ｎＭ、１．１ｎＭ、１．５ｎＭ及び０．４ｎＭであり、α4β2γ2及びα6β2γ2受容体で１０７ｎＭ及び９０ｎＭであることが報告されている（Sieghart; Pharmacol. Rev. 1995 47 181-234を参照のこと）。
突然変異α5β3γ2sＧＡＢＡA受容体の薬理は、３Ｈ－フルマゼニル結合に関して野生型受容体と同様である。
アッセイＡ：ヒトＧＡＢＡAα5β3γ2s受容体を発現するＨＥＫ細胞への3Ｈ－フルマゼニル（3Ｈ－Ｒｏ １５－１７８８）結合のｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害
ベンゾジアゼピン調節薬ユニットは、アンタゴニスト3Ｈ－フルマゼニルで選択的に標識されうる。
様々なサブユニットの組み合わせに対する3Ｈ－フルマゼニルの親和性が、α1β2γ2、α2β2γ2、α3β2γ2及びα5β2γ2s受容体でそれぞれ、１．０ｎＭ、１．１ｎＭ、１．５ｎＭ及び０．４ｎＭであり、α4β2γ2及びα6β2γ2受容体で１０７ｎＭ及び９０ｎＭであることが報告されている（Sieghart; Pharmacol. Rev. 1995 47 181-234を参照のこと）。
突然変異α5β3γ2sＧＡＢＡA受容体の薬理は、３Ｈ－フルマゼニル結合に関して野生型受容体と同様である。
細胞培養物及び膜調製
組換えヒトＧＡＢＡAα5β3γ2s受容体の安定な発現を有するＨＥＫ－２９３細胞株（プラスミドＨ４６／Ｅ９／Ｂ１０）を、Ｔ１７５ポリスチレンフラスコ又はローラーボトル（１７００ｃｍ2、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＣＣＩ－４３１１９１）に播種し、１０％ウシ胎児血清、及び以下の抗生物質：ハイグロマイシンＢ（５０ｐｇ／ｍｌ、γ2サブユニット）又はＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ、Ω５サブユニット）のうちの１つ又は両方を補充したＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）含有ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養する（３７℃、５％ＣＯ2）。
培養物がコンフルエントに到達すると、ＤＭＥＭを除去し、細胞をダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）中で１回（Ｔ１７５フラスコでは１０ｍｌ、ローラーボトルでは５０ｍｌ）洗浄する。培養物にＤＰＢＳをおよそ５分間添加した後（Ｔ１７５フラスコでは１０ｍｌ、ローラーボトルでは１００ｍｌ）、フラスコを穏やかに振ること又は叩くことにより、細胞は表面から容易に剥離される。細胞懸濁液をＦａｌｃｏｎチューブに移し、２３，５００×ｇで１０分間、２℃で遠心分離する。Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用して、ペレットをトリス－クエン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．１）１５ｍｌ中で１回洗浄し、２℃で１０分間、２７，０００×ｇで遠心分離する。洗浄されたペレットをトリス－クエン酸緩衝液１５ｍｌ中で再懸濁させ、結合実験の日まで－８０℃で凍結する。
組換えヒトＧＡＢＡAα5β3γ2s受容体の安定な発現を有するＨＥＫ－２９３細胞株（プラスミドＨ４６／Ｅ９／Ｂ１０）を、Ｔ１７５ポリスチレンフラスコ又はローラーボトル（１７００ｃｍ2、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＣＣＩ－４３１１９１）に播種し、１０％ウシ胎児血清、及び以下の抗生物質：ハイグロマイシンＢ（５０ｐｇ／ｍｌ、γ2サブユニット）又はＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍｌ、Ω５サブユニット）のうちの１つ又は両方を補充したＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）含有ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養する（３７℃、５％ＣＯ2）。
培養物がコンフルエントに到達すると、ＤＭＥＭを除去し、細胞をダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ）中で１回（Ｔ１７５フラスコでは１０ｍｌ、ローラーボトルでは５０ｍｌ）洗浄する。培養物にＤＰＢＳをおよそ５分間添加した後（Ｔ１７５フラスコでは１０ｍｌ、ローラーボトルでは１００ｍｌ）、フラスコを穏やかに振ること又は叩くことにより、細胞は表面から容易に剥離される。細胞懸濁液をＦａｌｃｏｎチューブに移し、２３，５００×ｇで１０分間、２℃で遠心分離する。Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用して、ペレットをトリス－クエン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．１）１５ｍｌ中で１回洗浄し、２℃で１０分間、２７，０００×ｇで遠心分離する。洗浄されたペレットをトリス－クエン酸緩衝液１５ｍｌ中で再懸濁させ、結合実験の日まで－８０℃で凍結する。
アッセイ
実験日に、細胞膜調製物を解凍し、２℃で１０分間２７，０００×ｇで遠心分離する。Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用してトリス－クエン酸緩衝液中で、ペレットをアッセイあたりタンパク質１５～５０ｐｇに再懸濁させ、次いで結合アッセイに使用する。
一定分量の細胞懸濁液５００μｌを、試験化合物溶液２５μｌ及び3Ｈ－フルマゼニル（１ｎＭ、最終濃度）２５μｌに添加し、混合し２℃で４０分間インキュベートする。非特異的結合をクロナゼパム（１μＭ、最終濃度）を使用して決定する。
試験化合物の希釈及びアッセイのインキュベーションは全て、ガラスバイアル／９６－バイアルプレートにおいて実施する。試験化合物及び3Ｈ－フルマゼニルの溶液を、所望の最終濃度の２２倍に調製する。化合物を１００％ＤＭＳＯ（１０ｍＭ保存液）に溶解させ、４８％エタノール－水で希釈し、段階１：３又は１：１０希釈で３連で試験する。多数の化合物をスクリーニングする場合、各化合物につき１種のみの濃度を単一のウェルで試験する。参照化合物が常に含まれるわけではないが、実施される各実験において、全ての及び非特異的結合を、アッセイの検証中に得られるデータと比較する。
実験日に、細胞膜調製物を解凍し、２℃で１０分間２７，０００×ｇで遠心分離する。Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘホモジナイザーを使用してトリス－クエン酸緩衝液中で、ペレットをアッセイあたりタンパク質１５～５０ｐｇに再懸濁させ、次いで結合アッセイに使用する。
一定分量の細胞懸濁液５００μｌを、試験化合物溶液２５μｌ及び3Ｈ－フルマゼニル（１ｎＭ、最終濃度）２５μｌに添加し、混合し２℃で４０分間インキュベートする。非特異的結合をクロナゼパム（１μＭ、最終濃度）を使用して決定する。
試験化合物の希釈及びアッセイのインキュベーションは全て、ガラスバイアル／９６－バイアルプレートにおいて実施する。試験化合物及び3Ｈ－フルマゼニルの溶液を、所望の最終濃度の２２倍に調製する。化合物を１００％ＤＭＳＯ（１０ｍＭ保存液）に溶解させ、４８％エタノール－水で希釈し、段階１：３又は１：１０希釈で３連で試験する。多数の化合物をスクリーニングする場合、各化合物につき１種のみの濃度を単一のウェルで試験する。参照化合物が常に含まれるわけではないが、実施される各実験において、全ての及び非特異的結合を、アッセイの検証中に得られるデータと比較する。
結合を、
１）Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ回収装置を使用しての、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターでの急速濾過、その後の氷冷した緩衝液１ｍｌによる５回の洗浄、又は２）Ｔｏｍｔｅｃ細胞回収装置を使用しての、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレートでの急速濾過、その後の氷冷した緩衝液およそ５ｍｌによる洗浄のいずれかにより終結させる。
１）セパレートラージフィルターにはＴｒｉ－Ｇａｒｂ（商標）計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、又は
２）９６－ウェルフィルタープレートにはＴｏｐｃｏｕｎｔ（商標）計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
を使用する従来の液体シンチレーション計数により、フィルター上の放射能の量を決定する。特異的結合は全ての結合マイナス非特異的結合である。
１）Ｂｒａｎｄｅｌ Ｃｅｌｌ回収装置を使用しての、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルターでの急速濾過、その後の氷冷した緩衝液１ｍｌによる５回の洗浄、又は２）Ｔｏｍｔｅｃ細胞回収装置を使用しての、ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルタープレートでの急速濾過、その後の氷冷した緩衝液およそ５ｍｌによる洗浄のいずれかにより終結させる。
１）セパレートラージフィルターにはＴｒｉ－Ｇａｒｂ（商標）計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、又は
２）９６－ウェルフィルタープレートにはＴｏｐｃｏｕｎｔ（商標）計数装置（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）
を使用する従来の液体シンチレーション計数により、フィルター上の放射能の量を決定する。特異的結合は全ての結合マイナス非特異的結合である。
算出
ＩＣ50（3Ｈ－フルマゼニルの特異的結合を５０％阻害する試験化合物の濃度（μＭ））の算出前に、特異的結合の２５～７５％阻害が得られなければならない。
試験化合物についてのＩＣ50値は、式：
Ｂ＝１００－（１００＊Ｃn／（ＩＣ50 n＋Ｃn））
に基づいて決定され、
式中、Ｂは全ての特異的結合の、パーセンテージでの結合であり、Ｃは試験化合物の濃度であり、ｎはＨｉｌｌ係数である。スクリーニング目的では、ｎは１に設定される。ＩＣ50値は、カーブフィッティングプログラムＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、非線形回帰法により濃度応答曲線から算出される。
試験化合物についてのＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆによる式：
Ｋ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）
を使用して、ＩＣ50値から算出可能であり、
式中、3Ｈ－フルマゼニルについてのＫdは０．３６ｎＭであり、Ｌは阻害アッセイにおける3Ｈ－フルマゼニルの測定濃度である。
ＩＣ50（3Ｈ－フルマゼニルの特異的結合を５０％阻害する試験化合物の濃度（μＭ））の算出前に、特異的結合の２５～７５％阻害が得られなければならない。
試験化合物についてのＩＣ50値は、式：
Ｂ＝１００－（１００＊Ｃn／（ＩＣ50 n＋Ｃn））
に基づいて決定され、
式中、Ｂは全ての特異的結合の、パーセンテージでの結合であり、Ｃは試験化合物の濃度であり、ｎはＨｉｌｌ係数である。スクリーニング目的では、ｎは１に設定される。ＩＣ50値は、カーブフィッティングプログラムＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、非線形回帰法により濃度応答曲線から算出される。
試験化合物についてのＫｉ値は、Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆによる式：
Ｋ＝ＩＣ50／（１＋Ｌ／Ｋd）
を使用して、ＩＣ50値から算出可能であり、
式中、3Ｈ－フルマゼニルについてのＫdは０．３６ｎＭであり、Ｌは阻害アッセイにおける3Ｈ－フルマゼニルの測定濃度である。
結果
アッセイＡ、例えば国際公開第２０２０／０１６４３３号の化合物１、１３、１０及び２８、さらに本発明の実施例化合物４２、５６、５及び５５において観察された効力が、以下の表に示される。
アッセイＡ、例えば国際公開第２０２０／０１６４３３号の化合物１、１３、１０及び２８、さらに本発明の実施例化合物４２、５６、５及び５５において観察された効力が、以下の表に示される。
アッセイＢ：α5β2γ2ＧＡＢＡA受容体の調節についてのｉｎ ｖｉｔｒｏ評価
式（Ｉ）の化合物の調節効果を、二電極電位固定（ＴＥＶＣ）技法を使用して、卵母細胞における電気生理学的記録により決定する。卵母細胞に、３：１：３比でヒトＧＡＢＡA受容体サブユニットα5、β2及びγ2のｃＲＮＡを注入し、ＧＡＢＡ対照と呼ばれる最大下ＥＣ5-20ＧＡＢＡ濃度（０．５μＭ）を共適用することにより調節効果を評価する。標準として、化合物を、最小濃度から開始して各卵母細胞に対して５つの濃度（３．１６、０．３１６、０．０３１６、０．００３１６及び０．０００３１６μＭ）で試験する。バックグラウンドを差し引いたピーク電流振幅を、各ＧＡＢＡ対照電流に対して正規化し、％変化に変換し、化合物濃度の増大に応じて＋／－Ｓ．Ｅ．Ｍ．を描写する。プロットされたデータポイントを、非線形回帰を使用して経験Ｈｉｌｌ式に当てはめる。最大効果（最下）及び効力（ＬｏｇＥＣ50）についての９５％信頼区間はこの当てはめルーチンから生じる。
式（Ｉ）の化合物の調節効果を、二電極電位固定（ＴＥＶＣ）技法を使用して、卵母細胞における電気生理学的記録により決定する。卵母細胞に、３：１：３比でヒトＧＡＢＡA受容体サブユニットα5、β2及びγ2のｃＲＮＡを注入し、ＧＡＢＡ対照と呼ばれる最大下ＥＣ5-20ＧＡＢＡ濃度（０．５μＭ）を共適用することにより調節効果を評価する。標準として、化合物を、最小濃度から開始して各卵母細胞に対して５つの濃度（３．１６、０．３１６、０．０３１６、０．００３１６及び０．０００３１６μＭ）で試験する。バックグラウンドを差し引いたピーク電流振幅を、各ＧＡＢＡ対照電流に対して正規化し、％変化に変換し、化合物濃度の増大に応じて＋／－Ｓ．Ｅ．Ｍ．を描写する。プロットされたデータポイントを、非線形回帰を使用して経験Ｈｉｌｌ式に当てはめる。最大効果（最下）及び効力（ＬｏｇＥＣ50）についての９５％信頼区間はこの当てはめルーチンから生じる。
これらのデータは、本発明の化合物が、標的への結合及びＧＡＢＡ受容体機能の強い負の調節を示すことを示す。データは、特に国際公開第２０２０／０１６４３３号で既知の化合物と比較して、化合物がＧＡＢＡA５Ｒ結合に関して改善された特性を有し、このことで、疾患治療における化合物の有効な用量がより少なくなることも示す（Ballard, T.M., et al. (2009). RO4938581, a novel cognitive enhancer acting at GABAA α5 subunit-containing receptors. Psychopharmacology (2009) 202: 207-223; J. Pharmacol. Exp. Ther. (2006) 316: 1335-1345も参照のこと）。
脳浸透を評価するための、３０ヒトＭＤＲ１遺伝子をトランスフェクトされたＭａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞における排出の評価（Drug Metabolism and Disposition February 2008, 36 (2) 268-275; DOI: https://doi.org/10.1124/dmd.107.017434）
ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞単層にわたっての、化合物の見かけの透過係数（ＰＥ）を、頂端－基底（ＡＢ）及び基底－頂端（ＢＡ）輸送方向で測定する（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過（ＰＥＡＢ）は、血液から３５脳への薬物吸収を表し、ＢＡ透過（ＰＥＢＡ）は、受動透過、さらにはＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞で発現される排出及び取り込みトランスポーターにより、主に過剰発現したヒトＭＤＲ１ Ｐ－ｇｐにより媒介される能動輸送機構の両方を介して、脳から血液に戻る薬物排出を表す。化合物は、ＡＢ透過を、ヒトにおける既知のｉｎ ｖｉｔｒｏ透過及び経口吸収を有する参照化合物のＡＢ透過と比較することにより、透過／吸収クラスに割り当てられる。両輸送方向において同一又は同様の透過は受動的透過を示し、一方向性透過がさらなる能動輸送機構を示す。ＰＥＡＢよりもＰＥＢＡが大きければ、ＭＤＲ１ Ｐ－ｇｐにより媒介される能動的排出の関与を示す。能動輸送は濃度依存的に飽和する。
ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞単層にわたっての、化合物の見かけの透過係数（ＰＥ）を、頂端－基底（ＡＢ）及び基底－頂端（ＢＡ）輸送方向で測定する（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過（ＰＥＡＢ）は、血液から３５脳への薬物吸収を表し、ＢＡ透過（ＰＥＢＡ）は、受動透過、さらにはＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞で発現される排出及び取り込みトランスポーターにより、主に過剰発現したヒトＭＤＲ１ Ｐ－ｇｐにより媒介される能動輸送機構の両方を介して、脳から血液に戻る薬物排出を表す。化合物は、ＡＢ透過を、ヒトにおける既知のｉｎ ｖｉｔｒｏ透過及び経口吸収を有する参照化合物のＡＢ透過と比較することにより、透過／吸収クラスに割り当てられる。両輸送方向において同一又は同様の透過は受動的透過を示し、一方向性透過がさらなる能動輸送機構を示す。ＰＥＡＢよりもＰＥＢＡが大きければ、ＭＤＲ１ Ｐ－ｇｐにより媒介される能動的排出の関与を示す。能動輸送は濃度依存的に飽和する。
ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１細胞（１～２ｘ１０ｅ５細胞/１ｃｍ２面積）をフィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒ ｔｒａｎｓｗｅｌｌポリカーボネート又はＰＥＴフィルター、０．４μｍポアサイズ）に播種し、７日間培養する（ＤＭＥＭ）。それに続いて、完全培地中で５ｍＭ酪酸ナトリウムとともに２日間細胞を培養することにより、ＭＤＲ１発現を増強する。化合物を好適な溶媒（ＤＭＳＯなど、１～２０ｍＭストック溶液）に溶解させる。輸送溶液（０．１～３００μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ＜＝０．５％）を調製するため、ストック溶液を、ＨＴＰ－４緩衝液（１２８．１３ｍＭ ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ4、１．８ｍＭ ＣａＣｌ2、４．１７ｍＭ ＮａＨＣＯ3、１．１９ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4ｘ７Ｈ2Ｏ、０．４１ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4ｘＨ2Ｏ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈する。Ａ－Ｂ又はＢ－Ａ透過（３フィルター反復）をそれぞれ測定するため、輸送溶液（ＴＬ）を頂端又は側底供与側に与える。受容側は、供与側と同じ緩衝液を含有する。ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ又はシンチレーション計数による濃度測定のため、供与側からは実験の開始及び終了時、受容側からも最大２時間の各種間隔で、試料を収集する。採取された受容側の体積を、新たな受容側溶液で置換する。
これらのデータは、本発明の化合物が、脳の区画からの低い排出率とともに、優れた脳浸透特性を有することを示す。
ヒト肝ミクロソーム（ヒトＭＳＴ）における代謝安定性の評価
本発明による化合物の代謝安定性は、以下のように研究されうる。
試験化合物の代謝分解について、プールされたヒト肝ミクロソームを用いて３７℃で分析する。１回の時点あたり１００μＬの最終インキュベーション体積は、室温のＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．６（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）及び最終濃度１μＭの試験化合物を含有する。３７℃での短い事前インキュベーション期間後、反応をベータ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元形態（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加により開始させ、様々な時点後に一定分量を溶媒に移すことにより終結させる。遠心分離（１００００ｇ、５分）後、上清の一定分量を、親化合物の量についてＬＣＭＳ／ＭＳにより分析する。濃度－時間プロファイルの片対数プロットの傾斜により半減期（ｔ１／２）を決定する。
本発明による化合物の代謝安定性は、以下のように研究されうる。
試験化合物の代謝分解について、プールされたヒト肝ミクロソームを用いて３７℃で分析する。１回の時点あたり１００μＬの最終インキュベーション体積は、室温のＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．６（０．１Ｍ）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、ミクロソームタンパク質（１ｍｇ／ｍＬ）及び最終濃度１μＭの試験化合物を含有する。３７℃での短い事前インキュベーション期間後、反応をベータ－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元形態（ＮＡＤＰＨ、１ｍＭ）の添加により開始させ、様々な時点後に一定分量を溶媒に移すことにより終結させる。遠心分離（１００００ｇ、５分）後、上清の一定分量を、親化合物の量についてＬＣＭＳ／ＭＳにより分析する。濃度－時間プロファイルの片対数プロットの傾斜により半減期（ｔ１／２）を決定する。
α５サブユニットを含有するＧＡＢＡA受容体の活性を調節する能力及び有利な薬物動態特性を考慮すると、本発明による一般式（Ｉ）の化合物、又はその生理的に許容可能な塩は、α５サブユニットを含有するＧＡＢＡA受容体の調節の影響を受けうる全ての疾患又は状態の治療及び／又は予防的治療に好適である。ゆえに、その生理的に許容可能な塩を含む、本発明による化合物は、疾患、特に急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、術後認知機能低下、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ、大うつ病性障害、精神神経状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中、注意障害、摂食障害、食欲不振、神経性食欲不振、悪液質、体重減少、筋萎縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、変形性膝関節症疼痛、関節リウマチ痛、筋骨格痛、火傷痛、眼痛、炎症による痛み、骨折による痛み、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、外傷性神経損傷、外傷性脳損傷後回復、脳卒中後疼痛、虚血後痛、線維筋痛、慢性頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛及び皮膚痛の予防又は治療に特に好適である。
その生理的に許容可能な塩を含む、本発明による化合物は、とりわけ認知障害、術後認知機能低下、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、ダウン症候群に関連する認知欠損、自閉症に関連する認知欠損、神経線維腫症Ｉ型に関連する認知欠損、又は脳卒中後の認知欠損の治療にさらにより好適である。
その生理的に許容可能な塩を含む、本発明による化合物は、とりわけ認知障害、術後認知機能低下、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、ダウン症候群に関連する認知欠損、自閉症に関連する認知欠損、神経線維腫症Ｉ型に関連する認知欠損、又は脳卒中後の認知欠損の治療にさらにより好適である。
本発明のさらなる態様において、本発明は、先に言及された疾患及び状態の治療又は予防のための方法に関し、方法は、有効量の一般式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩の、ヒトへの投与を含む。
１日あたりに投与可能な一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は通常、経口経路により０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇであり、各ケースで１日１～４回投与される。
各投薬単位は、好都合には０．１～５００ｍｇ、好ましくは１～１００ｍｇを含有していてよい。
１日あたりに投与可能な一般式（Ｉ）の化合物の用量範囲は通常、経口経路により０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇであり、各ケースで１日１～４回投与される。
各投薬単位は、好都合には０．１～５００ｍｇ、好ましくは１～１００ｍｇを含有していてよい。
実際の医薬的有効量又は治療投薬量はもちろん、患者の年齢及び体重、投与の経路及び疾患の重症度などの、当業者により既知の因子に依存する。いずれのケースでも、組み合わせは、医薬的有効量が患者の独自の状態に基づいて送達されることを可能にする投薬量及び様式で投与される。
その医薬的に許容可能な塩を含む式Ｉの化合物を投与するのに好適な調製物は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、小袋、注射剤、吸入剤、散剤などを含む。医薬的に活性な化合物の含有量は、全体としての組成物の０．１～９５質量％、好ましくは５．０～９０質量％の範囲であるべきである。
好適な錠剤は、例えば、式Ｉによる１種又は複数の化合物を、既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することにより得られる。錠剤は複数の層からなっていてもよい。
その医薬的に許容可能な塩を含む式Ｉの化合物を投与するのに好適な調製物は、当業者に明らかであり、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、小袋、注射剤、吸入剤、散剤などを含む。医薬的に活性な化合物の含有量は、全体としての組成物の０．１～９５質量％、好ましくは５．０～９０質量％の範囲であるべきである。
好適な錠剤は、例えば、式Ｉによる１種又は複数の化合物を、既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することにより得られる。錠剤は複数の層からなっていてもよい。
この目的では、本発明により調製される式Ｉの化合物は、任意に他の活性物質とともに、１種又は複数の不活性な従来の担体及び／又は希釈剤とともに、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又はハードファットなどの脂肪性物質又はそれらの好適な混合物とともに製剤化されてよい。
本発明による化合物は、特に先に言及された疾患及び状態の治療及び／又は予防のため、他の活性物質と併せて使用されてもよい。例のリストは、ドネペジル、メマンチン、アセタゾラミド、カルバマゼピン、エスリカルバゼピン酢酸エステル、エトスクシミド、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、ブリバラセタム、ニトラゼパム、オクスカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアガビン、トピラマート、ビガバトリン、ゾニサミド、レボドパ、カルビドパ、ハロペリドール、ロキサピン、チオリダジン、モリンドン、チオチキセン、フルフェナジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、クロルプロマジン、アリピプラゾール、アセナピンマレイン酸塩、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン及びゾルピデムである。
先に言及された組み合わせパートナーについての投薬量は、有用には、通常推奨される最小用量の１／５～最大で通常推奨される用量の１／１である。
ゆえに、別の態様において、本発明は、先に記載された疾患又は状態の治療又は予防に好適な医薬組成物を調製するための、組み合わせパートナーとして先に記載された活性物質のうちの少なくとも１種と組み合わされた、本発明による化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
ゆえに、別の態様において、本発明は、先に記載された疾患又は状態の治療又は予防に好適な医薬組成物を調製するための、組み合わせパートナーとして先に記載された活性物質のうちの少なくとも１種と組み合わされた、本発明による化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
別の活性物質と組み合わせての、本発明による化合物の使用は、同時に又は時間差で、ただし特に短い時間内で行われてよい。これらが同時に投与される場合、２種の活性物質はともに患者に投与されるが、これらが時間差で使用される場合、２種の活性物質は１２時間以下、ただし特に６時間以下の期間内で患者に投与される。
結果として、別の態様において、本発明は、任意に１種又は複数の不活性な担体及び／又は希釈剤とともに、本発明による化合物又はその医薬的に許容可能な塩、及び組み合わせパートナーとして先に記載された活性物質のうちの少なくとも１種を含む医薬組成物に関する。
本発明による化合物は、１つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤中にともに存在していてもよく、２つの同一又は異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在していてもよい。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）を有する化合物又はその塩。
(I)
（式中、
Ｘａ及びＸｂは互いに異なり、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、置換フェニル、又は１個若しくは２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員置換ヘテロシクリル環である）
〔２〕Ｘａ又はＸｂのいずれかがＣである、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔３〕Ｒ１が、
カルバモイルで置換されたフェニル
及び
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン
からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔４〕Ｒ１が、
ＮＣ－又は－チオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－又は－メチルスルホニル又はハロゲンで置換された３－ピリジル、
である、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔５〕Ｒ１が、
置換若しくは非置換ピリミジニル－（Ｃ 1-6 －アルキル－、－アミノ、－ヒドロキシメチルで置換）又はピラジニル－、
である、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔６〕Ｒ１が、
Ｃ 1-6 －アルキル－又はＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －で置換されたピロリル－、及びＣ 1-6 －アルキル－、Ｃ 3-5 －シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －、－アミノ、－メチル－アミノ、又は－ハロゲンで置換されたピラゾリル－
である、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔７〕Ｒ１が、
Ｃ 1-6 －アルキル－、カルバモイル、ＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－
である、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔８〕Ｒ１が、
非置換トリアゾリル－又はメチルなどのＣ 1-3 －アルキル－で置換されたトリアゾリル－
である、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔９〕Ｒ１が、
メチルで置換されたオキサゾリル－又はＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －で置換されたチオフェニル－、
である、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１０〕Ｒ１が、
カルバモイルで置換されたフェニル、
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン、
ＮＣ－又はチオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－、メチルスルホニル－又はハロゲンで置換された３－ピリジル、
非置換ピリミジニル－、又はＣ 1-6 －アルキル－、アミノ－、－ヒドロキシメチル－で置換されたピリミジニル－、又はピラジニル－、
Ｃ 1-6 －アルキル－又はＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －で置換されたピロリル－、及びＣ 1-6 －アルキル－、Ｃ 3-5 －シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －、アミノ－、メチル－アミノ－、又は－ハロゲンで置換されたピラゾリル－、
Ｃ 1-6 －アルキル－、カルバモイル－、ＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－、
非置換トリアゾリル－又はメチルなどのＣ 1-3 －アルキル－で置換されたトリアゾリル－、
メチルで置換されたオキサゾリル－及びＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －で置換されたチオフェニル－
からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１１〕
からなる化合物の群から選択される、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１２〕医薬としての使用のための、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物の塩。
〔１３〕前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩により調製される医薬。
〔１４〕式（Ｉ）が、化合物２２～５６及び３９のうちのいずれか１つの式である、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１５〕以下の化学反応経路を含む、前記〔１〕に記載の化合物の調製のための方法。
（ａ）
〔１６〕以下の化学反応経路を含む、前記〔１〕に記載の化合物の調製のための方法。
〔１７〕１種又は複数の医薬的に許容可能な担体とともに、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
〔１８〕急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、術後認知機能低下、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ、大うつ病性障害、精神神経状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中、注意障害、摂食障害、食欲不振、神経性食欲不振、悪液質、体重減少、筋萎縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、変形性膝関節症疼痛、関節リウマチ痛、筋骨格痛、火傷痛、眼痛、炎症による痛み、骨折による痛み、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、外傷性神経損傷、外傷性脳損傷後回復、脳卒中後疼痛、虚血後痛、線維筋痛、慢性頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛並びに皮膚痛の治療又は予防のための、前記〔１７〕に記載の医薬組成物。
〔１９〕治療有効量の、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを含む、前記〔１８〕に記載の医薬組成物。
〔２０〕認知障害、術後認知機能低下、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／若しくは認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、ダウン症候群に関連する認知欠損、自閉症に関連する認知欠損、神経線維腫症Ｉ型に関連する認知欠損、又は脳卒中後の認知欠損の予防又は治療において使用するための、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は前記〔１７〕に記載の医薬組成物。
本発明による化合物は、１つの製剤、例えば錠剤又はカプセル剤中にともに存在していてもよく、２つの同一又は異なる製剤中に、例えばいわゆるキットオブパーツとして別個に存在していてもよい。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕式（Ｉ）を有する化合物又はその塩。
（式中、
Ｘａ及びＸｂは互いに異なり、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、置換フェニル、又は１個若しくは２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員置換ヘテロシクリル環である）
〔２〕Ｘａ又はＸｂのいずれかがＣである、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔３〕Ｒ１が、
カルバモイルで置換されたフェニル
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン
〔４〕Ｒ１が、
ＮＣ－又は－チオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－又は－メチルスルホニル又はハロゲンで置換された３－ピリジル、
〔５〕Ｒ１が、
置換若しくは非置換ピリミジニル－（Ｃ 1-6 －アルキル－、－アミノ、－ヒドロキシメチルで置換）又はピラジニル－、
〔６〕Ｒ１が、
Ｃ 1-6 －アルキル－又はＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －で置換されたピロリル－、及びＣ 1-6 －アルキル－、Ｃ 3-5 －シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －、－アミノ、－メチル－アミノ、又は－ハロゲンで置換されたピラゾリル－
〔７〕Ｒ１が、
Ｃ 1-6 －アルキル－、カルバモイル、ＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－
〔８〕Ｒ１が、
非置換トリアゾリル－又はメチルなどのＣ 1-3 －アルキル－で置換されたトリアゾリル－
〔９〕Ｒ１が、
メチルで置換されたオキサゾリル－又はＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －で置換されたチオフェニル－、
〔１０〕Ｒ１が、
カルバモイルで置換されたフェニル、
非置換２－ピリドン、又はフッ素などのハロゲンで置換された、又は窒素においてメチル若しくはエチルで置換された２－ピリドン、
ＮＣ－又はチオメチレート－、アミノ－、メチル－アミノ－、メチルスルホニル－又はハロゲンで置換された３－ピリジル、
非置換ピリミジニル－、又はＣ 1-6 －アルキル－、アミノ－、－ヒドロキシメチル－で置換されたピリミジニル－、又はピラジニル－、
Ｃ 1-6 －アルキル－又はＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －で置換されたピロリル－、及びＣ 1-6 －アルキル－、Ｃ 3-5 －シクロアルキル－、ＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －、アミノ－、メチル－アミノ－、又は－ハロゲンで置換されたピラゾリル－、
Ｃ 1-6 －アルキル－、カルバモイル－、ＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －、アミノ－又は－メチルアミノ－で置換されたイミダゾリ－、
非置換トリアゾリル－又はメチルなどのＣ 1-3 －アルキル－で置換されたトリアゾリル－、
メチルで置換されたオキサゾリル－及びＮＣ－ＣＨ 2 －ＣＨ 2 －で置換されたチオフェニル－
からなる群から選択される、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１１〕
からなる化合物の群から選択される、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１２〕医薬としての使用のための、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物の塩。
〔１３〕前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその塩により調製される医薬。
〔１４〕式（Ｉ）が、化合物２２～５６及び３９のうちのいずれか１つの式である、前記〔１〕に記載の化合物又はその塩。
〔１５〕以下の化学反応経路を含む、前記〔１〕に記載の化合物の調製のための方法。
（ａ）
〔１８〕急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、術後認知機能低下、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ、大うつ病性障害、精神神経状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中、注意障害、摂食障害、食欲不振、神経性食欲不振、悪液質、体重減少、筋萎縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、変形性膝関節症疼痛、関節リウマチ痛、筋骨格痛、火傷痛、眼痛、炎症による痛み、骨折による痛み、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、外傷性神経損傷、外傷性脳損傷後回復、脳卒中後疼痛、虚血後痛、線維筋痛、慢性頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛並びに皮膚痛の治療又は予防のための、前記〔１７〕に記載の医薬組成物。
〔１９〕治療有効量の、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを含む、前記〔１８〕に記載の医薬組成物。
〔２０〕認知障害、術後認知機能低下、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／若しくは認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、ダウン症候群に関連する認知欠損、自閉症に関連する認知欠損、神経線維腫症Ｉ型に関連する認知欠損、又は脳卒中後の認知欠損の予防又は治療において使用するための、前記〔１〕～〔１１〕のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、又は前記〔１７〕に記載の医薬組成物。
Claims (12)
- 式（Ｉ）を有する化合物又はその塩。
（式中、
Ｘａ及びＸｂは互いに異なり、Ｃ又はＮを表し、
Ｒ１は、非置換２－ピリドン、又は、フッ素などのハロゲンで置換された２－ピリドン若しくは窒素においてメチル－若しくはエチル－で置換された２－ピリドンである。 - Ｒ１が、
-
- 化合物が、化合物１である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
- 化合物が、化合物２０である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
- 化合物が、化合物２１である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
- 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物の塩を含む医薬組成物。
- 請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩を含む医薬組成物。
- １種又は複数の医薬的に許容可能な担体とともに、請求項１～６のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物。
- 急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶欠損、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／又は認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症Ｉ型、術後認知機能低下、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳにより引き起こされる認知症、精神病性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠損障害、多発梗塞性認知症、気分障害、うつ、大うつ病性障害、精神神経状態、精神病、注意欠陥多動性障害、神経障害性疼痛、脳卒中、注意障害、摂食障害、食欲不振、神経性食欲不振、悪液質、体重減少、筋萎縮、疼痛状態、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、術後疼痛、変形性膝関節症疼痛、関節リウマチ痛、筋骨格痛、火傷痛、眼痛、炎症による痛み、骨折による痛み、痛覚過敏、神経障害性疼痛、ヘルペス関連痛、ＨＩＶ関連神経障害性疼痛、外傷性神経損傷、外傷性脳損傷後回復、脳卒中後疼痛、虚血後痛、線維筋痛、慢性頭痛、片頭痛、緊張型頭痛、糖尿病性神経障害性疼痛、幻肢痛、内臓痛並びに皮膚痛の治療又は予防において使用するための、請求項７～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩０．１～１０００ｍｇを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 認知障害、術後認知機能低下、アルツハイマー病、統合失調症、統合失調症に関連する陽性、陰性及び／若しくは認知症状、統合失調症に関連する認知機能障害、ダウン症候群に関連する認知欠損、自閉症に関連する認知欠損、神経線維腫症Ｉ型に関連する認知欠損、又は脳卒中後の認知欠損の予防又は治療において使用するための請求項１０に記載の医薬組成物。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2025130544A JP2025168355A (ja) | 2020-08-05 | 2025-08-05 | ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾール |
| JP2025130545A JP2025168356A (ja) | 2020-08-05 | 2025-08-05 | ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾール |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP20189671.9A EP3950683A1 (en) | 2020-08-05 | 2020-08-05 | Difluoromethyl-pyridin-2-yl triazoles |
| EP20189671.9 | 2020-08-05 | ||
| EP20197363.3 | 2020-09-22 | ||
| EP20197363.3A EP3971179A1 (en) | 2020-09-22 | 2020-09-22 | Difluoromethyl-pyridin-2-yl triazoles |
| EP20204664.5A EP3992188A1 (en) | 2020-10-29 | 2020-10-29 | Difluoromethyl-pyridin-2-yl triazoles |
| EP20204664.5 | 2020-10-29 | ||
| PCT/EP2021/071755 WO2022029170A1 (en) | 2020-08-05 | 2021-08-04 | Difluoromethyl-pyridin-2-yl triazoles |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2025130545A Division JP2025168356A (ja) | 2020-08-05 | 2025-08-05 | ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾール |
| JP2025130544A Division JP2025168355A (ja) | 2020-08-05 | 2025-08-05 | ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾール |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023536511A JP2023536511A (ja) | 2023-08-25 |
| JP2023536511A5 JP2023536511A5 (ja) | 2024-08-08 |
| JP7802256B2 true JP7802256B2 (ja) | 2026-01-20 |
Family
ID=77447863
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023508090A Active JP7802256B2 (ja) | 2020-08-05 | 2021-08-04 | ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾール |
| JP2025130544A Pending JP2025168355A (ja) | 2020-08-05 | 2025-08-05 | ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾール |
| JP2025130545A Pending JP2025168356A (ja) | 2020-08-05 | 2025-08-05 | ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾール |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2025130544A Pending JP2025168355A (ja) | 2020-08-05 | 2025-08-05 | ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾール |
| JP2025130545A Pending JP2025168356A (ja) | 2020-08-05 | 2025-08-05 | ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾール |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230286946A1 (ja) |
| EP (3) | EP4596558A3 (ja) |
| JP (3) | JP7802256B2 (ja) |
| CN (3) | CN116888115B (ja) |
| ES (1) | ES3061465T3 (ja) |
| PL (1) | PL4192823T3 (ja) |
| WO (1) | WO2022029170A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20240425491A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-12-26 | University College Cardiff Consultants Limited | Heteroaryl compounds useful in the treatment of cognitive disorders |
| AU2022327398A1 (en) * | 2021-08-12 | 2024-03-21 | Shanghai SIMR Biotechnology Co., Ltd | Substituted triazole derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof |
| EP4514348A4 (en) * | 2022-04-29 | 2025-12-31 | Noetix Pharma Llc | PREVENTION AND TREATMENT OF POSTOPERATIVE COGNITIVE DYSFUNCTIONS (POCD) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014001279A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| JP2015521642A (ja) | 2012-06-26 | 2015-07-30 | サニオナ・エイピイエス | フェニルトリアゾール誘導体及びｇａｂａａ受受容体複合体を調節するための該フェニルトリアゾール誘導体の使用 |
| WO2020016443A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Difluoromethyl-phenyl triazoles as gaba receptor modulators |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8742097B2 (en) * | 2010-11-09 | 2014-06-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Triazole compounds I |
| US9475797B2 (en) * | 2012-06-26 | 2016-10-25 | Saniona A/S | Phenyl triazole derivative and its use for modulating the GABAA receptor complex |
| TWI752155B (zh) * | 2017-02-01 | 2022-01-11 | 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 | 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物 |
| MA53158A (fr) | 2018-07-20 | 2021-05-26 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Procédés de criblage et d'identification d'agents inhibant ou modulant le complexe de sortie nucléaire du virus de l'herpès |
-
2021
- 2021-08-04 US US18/019,771 patent/US20230286946A1/en active Pending
- 2021-08-04 EP EP25183281.2A patent/EP4596558A3/en active Pending
- 2021-08-04 CN CN202180066477.8A patent/CN116888115B/zh active Active
- 2021-08-04 CN CN202511122672.4A patent/CN120943816A/zh active Pending
- 2021-08-04 EP EP25183282.0A patent/EP4596559A3/en active Pending
- 2021-08-04 ES ES21758633T patent/ES3061465T3/es active Active
- 2021-08-04 PL PL21758633.8T patent/PL4192823T3/pl unknown
- 2021-08-04 EP EP21758633.8A patent/EP4192823B9/en active Active
- 2021-08-04 CN CN202511122723.3A patent/CN120943817A/zh active Pending
- 2021-08-04 WO PCT/EP2021/071755 patent/WO2022029170A1/en not_active Ceased
- 2021-08-04 JP JP2023508090A patent/JP7802256B2/ja active Active
-
2025
- 2025-08-05 JP JP2025130544A patent/JP2025168355A/ja active Pending
- 2025-08-05 JP JP2025130545A patent/JP2025168356A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014001279A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Aniona Aps | A phenyl triazole derivative and its use for modulating the gabaa receptor complex |
| JP2015521642A (ja) | 2012-06-26 | 2015-07-30 | サニオナ・エイピイエス | フェニルトリアゾール誘導体及びｇａｂａａ受受容体複合体を調節するための該フェニルトリアゾール誘導体の使用 |
| WO2020016443A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Difluoromethyl-phenyl triazoles as gaba receptor modulators |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP4192823B9 (en) | 2026-03-18 |
| EP4596559A2 (en) | 2025-08-06 |
| JP2025168356A (ja) | 2025-11-07 |
| JP2025168355A (ja) | 2025-11-07 |
| PL4192823T3 (pl) | 2026-04-07 |
| EP4596559A3 (en) | 2025-11-05 |
| CN116888115A (zh) | 2023-10-13 |
| EP4192823A1 (en) | 2023-06-14 |
| ES3061465T3 (en) | 2026-04-06 |
| EP4192823B1 (en) | 2025-12-17 |
| WO2022029170A1 (en) | 2022-02-10 |
| TW202220971A (zh) | 2022-06-01 |
| EP4192823C0 (en) | 2025-12-17 |
| JP2023536511A (ja) | 2023-08-25 |
| EP4596558A3 (en) | 2025-11-05 |
| EP4596558A2 (en) | 2025-08-06 |
| US20230286946A1 (en) | 2023-09-14 |
| CN116888115B (zh) | 2026-03-20 |
| CN120943816A (zh) | 2025-11-14 |
| CN120943817A (zh) | 2025-11-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7311583B2 (ja) | Ｇａｂａ受容体モジュレーターとしてのジフルオロメチル－フェニルトリアゾール | |
| JP2025168356A (ja) | ジフルオロメチル－ピリジン－２－イルトリアゾール | |
| JP2022517901A (ja) | 環状尿素 | |
| CA2829171C (en) | Pyrazolidin-3-one derivatives | |
| TWI915398B (zh) | 二氟甲基-吡啶-2-基三唑 | |
| HK40129488A (en) | Difluoromethyl-pyridin-2-yl triazoles | |
| AU2012247654B2 (en) | Pyrazolidin-3-one derivatives | |
| EP3971179A1 (en) | Difluoromethyl-pyridin-2-yl triazoles | |
| EP3950683A1 (en) | Difluoromethyl-pyridin-2-yl triazoles | |
| EP3992188A1 (en) | Difluoromethyl-pyridin-2-yl triazoles | |
| NZ614883B2 (en) | Pyrazolidin-3-one derivatives | |
| HK1191329B (en) | Pyrazolidin-3-one derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240731 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20240731 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20250507 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20250805 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20251014 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20251113 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20251113 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7802256 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |