JP7807247B2

JP7807247B2 - シェーグレン症候群治療剤

Info

Publication number: JP7807247B2
Application number: JP2022016316A
Authority: JP
Inventors: 孝一田中; 良宏高井
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-02-05
Filing date: 2022-02-04
Publication date: 2026-01-27
Anticipated expiration: 2042-02-04
Also published as: JP2026050491A; JP2022120834A

Description

本発明は、シェーグレン症候群治療剤に関する。

シェーグレン症候群は、涙腺や唾液腺などの外分泌腺における慢性的な炎症に起因して発生し、眼内や口腔内などの粘膜において乾燥症状を呈する原因不明の疾患である。しかしながら、シェーグレン症候群の治療については未だ乾燥症状の改善を目的とした対症療法が中心であり、根本的な治療法の創出が望まれている（非特許文献１）。

MSD MANUAL Professional Version, Sjogren Syndrome, February 2020, https://www.msdmanuals.com/en-jp/professional/musculoskeletal-and-connective-tissue-disorders/autoimmune-rheumatic-disorders/sj%c3%b6gren-syndrome

本発明は、新たなシェーグレン症候群治療剤を提供することを目的とする。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害作用を有する化合物の一つである、３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル（一般名：デルゴシチニブ）が、シェーグレン症状の主な所見とされているＣＤ４陽性細胞の浸潤（非特許文献１を参照）を抑制することを見出した。本発明は、この知見に基づくものであり、以下の各発明を提供するものである。

［１］
３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル又はその塩を含有する、シェーグレン症候群治療剤。
［２］
３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル又はその塩を対象に投与する、シェーグレン症候群の治療方法。
［３］
シェーグレン症候群治療剤の製造のための、３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル又はその塩の使用。
［４］
シェーグレン症候群の治療に使用するための、３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル又はその塩。

本発明によれば、新たなシェーグレン症候群治療剤を提供することができる。

試験例１において、ＣＡＥモデルマウスを用いたデルゴシチニブの反復点眼投与による結膜中ＣＤ４陽性細胞の浸潤抑制作用を示すグラフである。試験例２において、Ｄ－ＬＧＥモデルラットを用いたデルゴシチニブの反復点眼投与による結膜中ＣＤ４陽性細胞の浸潤抑制作用を示すグラフである。

以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。

本実施形態に係るシェーグレン症候群治療剤（以下、「本実施形態に係る剤」ともいう）は、３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル又はその塩を含有する。

３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル（一般名：デルゴシチニブ）は、以下の式：

で表される化合物である（以下、本化合物を「デルゴシチニブ」ともいう）。デルゴシチニブ又はその塩は、例えば国際公開第２０１７／００６９６８号、国際公開第２０１８／１１７１５１号に記載の方法により製造することができる。

デルゴシチニブの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような塩として具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性アミノ酸との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。

無機酸との塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩は、例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。無機塩基との塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩は、例えば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩は、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩は、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。

本実施形態に係る剤は、シェーグレン症候群の治療、より具体的にはシェーグレン症候群に起因する各種症状（眼の乾燥、口腔乾燥等）の改善に用いることができる。

本実施形態に係る剤におけるデルゴシチニブ又はその塩の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。デルゴシチニブ又はその塩の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る剤の総量を基準として、０．００１質量％～１０質量％、０．００１質量％～５質量％、０．００３質量％～３質量、０．００５質量％～１質量％、０．０１質量％～０．５質量％、０．０１５質量％～０．４質量％、０．０２質量％～０．３質量％、又は０．０３質量％～０．３質量％であってもよい。また、デルゴシチニブ又はその塩の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る剤の総量を基準として、０．００１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％、０．００１ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％、０．００３ｗ／ｖ％～３ｗ／ｖ％、０．００５ｗ／ｖ％～１ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％～０．５ｗ／ｖ％、０．０１５ｗ／ｖ％～０．４ｗ／ｖ％、０．０２ｗ／ｖ％～０．３ｗ／ｖ％、又は０．０３ｗ／ｖ％～０．３ｗ／ｖ％であってもよい。

本実施形態に係る剤は、デルゴシチニブ又はその塩に加えて、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤、保存剤、抗酸化剤、甘味料、着色剤、香料等を含んでいてもよい。

本実施形態に係る剤の製剤形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与用製剤；注射剤、点眼剤、点鼻剤、坐剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、貼付剤、吸入剤、経皮吸収製剤等の非経口投与用製剤が挙げられる。当該製剤は、例えば、第十七改正日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法により、目的に合わせて適宜調製することができる。

本実施形態に係る剤の投与量は、投与経路；患者の年齢、性別；症状の程度等により適宜決定されるが、例えば成人（体重約６０ｋｇ）に投与する場合、デルゴシチニブ又はその塩として１日当たり１０μｇ～２００ｍｇ、好ましくは３０μｇ～１００ｍｇ、より好ましくは５０μｇ～７５ｍｇを１日に１回又は数回に分けて投与することができる。

本実施形態に係る剤が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１滴、２滴、３滴、１～２滴、１～３滴、又は２～３滴を１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、１～２回、２～３回、３～４回、４～５回、又は５～６回点眼して用いる方法を例示できる。

本発明の一実施形態として、デルゴシチニブ又はその塩を対象に投与する、シェーグレン症候群の治療方法が提供される。また、本発明の別の実施形態として、シェーグレン症候群治療剤の製造のための、デルゴシチニブ又はその塩の使用が提供される。さらに、本発明の別の実施形態として、シェーグレン症候群の治療に使用するための、デルゴシチニブ又はその塩が提供される。

以下、試験例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の試験例において、特に記載のない限り、含有量の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。

〔試験例１：ＣＡＥモデルマウスを用いたデルゴシチニブの反復点眼投与による結膜中ＣＤ４陽性細胞の浸潤抑制作用〕
ＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＡｄｖｅｒｓｅＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ（ＣＡＥ）モデルマウスは、結膜にＣＤ４陽性細胞が浸潤するなど、シェーグレン症状群の表現型を一部示すことが報告されている（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６；１７６：３９５０－３９５７）。本モデルマウスを用いて、デルゴシチニブの結膜中ＣＤ４陽性細胞浸潤に対する抑制作用を評価した。
デルゴシチニブをホウ酸緩衝液に溶解し、デルゴシチニブ０．０３％点眼液を調製した。また、スコポラミン臭化水素酸塩三水和物（東京化成工業株式会社）をＰＢＳ（コージンバイオ株式会社）に溶解し、０．１６７％のスコポラミン投与液を調製した。
雌性のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（日本エスエルシー株式会社）に対し、低湿度かつ送風条件下にて飼育しつつスコポラミン投与液を７日間皮下投与することでＣＡＥモデルマウスを作製した。この７日間において、基剤（ホウ酸緩衝液）又はデルゴシチニブ０．０３％点眼液を１日４回、３μＬ／ｅｙｅの用量で反復点眼した。
その後、各マウスの眼球を採材し、ＯＣＴコンパウンド（サクラファインテックジャパン株式会社）に包埋した。凍結切片を作製し、抗マウスＣＤ４抗体（ベクトン・ディッキンソン株式会社）及びシンプルステインマウスＭＡＸ－ＰＲＯ（株式会社ニチレイ）を用いて免疫染色を実施した。作製した免疫染色スライドに対し、顕微鏡（株式会社キーエンス）を用いて上眼瞼組織及び下眼瞼組織の明視野撮影を行った。得られた上下眼瞼の撮影画像に対し、各結膜固有層に存在する全染色細胞数を測定し、その総数を１眼あたりのＣＤ４陽性細胞浸潤数とした。結果を図１に示す。

図１に示すとおり、未処置マウスと比較して、基剤を投与したＣＡＥモデルマウスでは結膜中ＣＤ４陽性細胞数が有意に増加したのに対し、デルゴシチニブ０．０３％点眼液を投与したＣＡＥモデルマウスでは結膜中ＣＤ４陽性細胞数の増加が顕著に抑制された（ＳｔｕｄｅｎｔＴ－ｔｅｓｔ）。

〔試験例２：両涙腺摘出（Ｄ－ＬＧＥ）モデルラットを用いたデルゴシチニブの反復点眼投与による結膜中ＣＤ４陽性細胞の浸潤抑制作用〕
両涙腺摘出（Ｄ－ＬＧＥ）モデルは、シェーグレン症状群と類似した眼表面の表現型を示すことが報告されている（Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，２０１８；８：１４８３）。本文献を参考にラットを用いてＤ－ＬＧＥモデルを作成し、デルゴシチニブの結膜中ＣＤ４陽性細胞浸潤に対する抑制作用を評価した。
デルゴシチニブをホウ酸緩衝液に溶解し、デルゴシチニブ０．３％点眼液を調製した。
雄性のＳＤラットに対し、眼窩内涙腺及び眼窩外涙腺を摘出することで、Ｄ－ＬＧＥモデルラットを作製した。作製したＤ－ＬＧＥモデルラットに、基剤（ホウ酸緩衝液）又はデルゴシチニブ０．３％点眼液を１日４回、５μＬ／ｅｙｅの用量で７日間反復点眼投与した。
その後、各ラットの眼球を採材し、ＯＣＴコンパウンド（サクラファインテックジャパン株式会社）に包埋した。凍結切片を作製し、抗ラットＣＤ４抗体（ベクトン・ディッキンソン株式会社）及びシンプルステインラットＭＡＸ－ＰＲＯ（株式会社ニチレイ）を用いて免疫染色を実施した。作製した免疫染色スライドに対し、顕微鏡（株式会社キーエンス）を用いて上眼瞼組織の明視野撮影を行った。得られた撮影画像に対し、結膜固有層に存在する全染色細胞数を測定し、１眼あたりのＣＤ４陽性細胞浸潤数とした。結果を図２に示す。

図２に示すとおり、偽手術を施したラット（Ｓｈａｍ群）と比較して、基剤を投与したＤ－ＬＧＥモデルラットでは結膜中ＣＤ４陽性細胞数が有意に増加したのに対し、デルゴシチニブ０．３％点眼液を投与したＤ－ＬＧＥモデルラットでは結膜中ＣＤ４陽性細胞数の増加が顕著に抑制された（ＳｔｕｄｅｎｔＴ－ｔｅｓｔ）。

これらの結果より、デルゴシチニブがシェーグレン症候群に奏功することが示唆された。

Claims

３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル又はその塩を含有する、シェーグレン症候群治療剤。