JP7815552B1 - Ｎｏｄ様受容体タンパク質３の阻害薬として有用な５，６－不飽和二環式ヘテロ環 - Google Patents

Ｎｏｄ様受容体タンパク質３の阻害薬として有用な５，６－不飽和二環式ヘテロ環

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Abstract

構造式（Ｉ）で表される新規化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物は、ＮＬＲＰ３の阻害薬であり、ＮＬＲＰ３が介在する疾患の治療、予防、管理、改善、制御及び抑制において有用であり得る。構造式Ｉで表される化合物は、ＮＬＲＰ３が介在する疾患、障害及び症状（例えば、限定するものではないが、痛風、偽痛風、ＣＡＰＳ、ＮＡＳＨ、線維症、心不全、特発性心膜炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病及び外傷性脳損傷）の治療、予防又は管理において有用であり得る。【化１】TIFF0007815552000060.tif33130

Description

関連出願との相互参照
本出願は、２０２３年６月２日に出願された米国仮特許出願第６３／５０５，８０７号の利益を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
インフラマソームは、自然免疫系の中心的なシグナル伝達ハブとして機能する。それらは、細胞内パターン認識受容体（ＰＲＲｓ）が様々な病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰｓ）又は危険関連分子パターン（ＤＡＭＰｓ）によって活性化された後に組み立てられる多タンパク質複合体である。ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）様受容体（ＮＬＲ）とピリン及びＨＩＮ２００－ドメイン含有タンパク質によって、インフラマソームが形成され得ることが示されている（Ｖａｎ Ｏｐｄｅｎｂｏｓｃｈ Ｎ ａｎｄ Ｌａｍｋａｎｆｉ Ｍ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ２０１９ Ｊｕｎ １８；５０（６）：１３５２－１３６４）。インフラマソームの活性化は、炎症性サイトカインを放出するイベント及びガスダーミンの活性化によって誘導されるパイロトーシスと称される炎症性細胞死形態を促進するイベントのカスケードを引き起こす。パイロトーシスは、サイトカインの放出をもたらすのみではなく、自然免疫系と獲得免疫系の両方における広範な免疫反応を促進する他の細胞内成分の放出ももたらす、炎症性細胞死のユニークな形態である。このように、インフラマソームの活性化は、炎症カスケードの主要な制御因子である。
（ＮＯＤ）様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは、全てのインフラマソームの中で最もよく研究されている。ＮＬＲＰ３は、環境結晶、汚染物質、宿主由来のＤＡＭＰｓ及びタンパク質凝集体などの数多くの刺激によって活性化され得る（Ｔａｒｔｅｙ Ｓ ａｎｄ Ｋａｎｎｅｇａｎｔｉ ＴＤ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１９ Ａｐｒ；ｌ５６（４）：３２９－３３８）。ＮＬＲＰ３に関与する危険関連分子パターンには、痛風及びアテローム性動脈硬化症の原因となる尿酸及びコレステロールの結晶、アルツハイマー病において神経毒性を示すアミロイドＰフィブリル並びに中皮腫の原因となるアスベスト粒子などがある（Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ， ２０１９ Ｊｕｌ ６；２０（１３））。さらに、ＮＬＲＰ３は、感染性病原体、例えば、コレラ菌（ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、真菌病原体、例えば、アスペルギルス・ジュミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ Ｊｕｍｉｇａｔｕｓ）及びカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、アデノウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２によって活性化される（Ｔａｒｔｅｙ ａｎｄ Ｋａｎｎｅｇａｎｔｉ， ２０１９ （上記を参照されたい）；Ｆｕｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｅｍｅｒｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ， ２０２０ Ｍａｒ １４；９（１）：５５８－５７０）。
ヒトにおけるＮＬＲＰ３の活性化機構は依然として不明である。ＮＬＲＰ３インフラマソームは、転写レベル及び転写後レベルの両方において制御が必要であることが示唆されている（Ｙａｎｇ Ｙｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ， ２０１９ Ｆｅｂ １２；１０（２）： １２８）。ＮＯＤ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）は、Ｎ末端ピリンドメイン、ヌクレオチド結合部位ドメイン（ＮＢＤ）及びＣ末端におけるロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）モチーフからなるタンパク質をコードするタンパク質コード遺伝子である（Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１３， １３９， １１－１８；Ｓｈａｒｉｆ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２０１９ Ｊｕｎ；５７０（７７６１）：３３８－３４３）。
無菌の炎症性危険シグナルＰＡＭＰｓ又はＤＡＭＰｓに応答して、ＮＬＲＰ３は、アダプタータンパク質、カスパーゼリクルートメントドメイン（ＡＳＣ）を含むアポトーシス関連斑点様タンパク質及びプロテアーゼカスパーゼ－１と相互作用して、ＮＬＲＰ３インフラマソームを形成する。活性化されると、プロカスパーゼ－１は、自己タンパク分解を起こし、ガスダーミンＤ（Ｇｓｄｍｄ）を切断してＮ末端のＧｓｄｍｄ分子を生成し、それによって、細胞膜に孔を形成し、パイロトーシスと称される溶解性の細胞死を引き起こす。あるいは、カスパーゼ－１は、炎症性サイトカインであるｐｒｏ－ＩＬ－Ｉβとｐｒｏ－ＩＬ－１８を切断して、その生物学的に活性な形態を放出させる（Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．、上記を参照されたい）。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化により、炎症性サイトカインであるＩＬ－ｌβ（インターロイキン－Ｉβ）及びＩＬ－１８（インターロイキン－１８）が放出され、これらのサイトカインが調節不全になると、多くの疾患を引き起こし得る。
ＮＬＲＰ３インフラマソーム又はその下流のメディエーターの調節異常は、多くの免疫疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患及び自己炎症性疾患と関連している。ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、以下の疾患及び障害と関連している：クリオピリン関連周期性症候群；鎌状赤血球症；全身性エリテマトーデス；アロディニア；移植片対宿主病；肝障害、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性肝疾患、ウイルス性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性肝疾患；炎症性腸疾患、例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎；炎症性関節疾患、例えば、痛風、偽痛風、関節症、変形性関節症、関節リウマチ；さらなるリウマチ性疾患、例えば、皮膚筋炎、スティル病及び若年性特発性関節炎；腎臓関連疾患、例えば、高シュウ酸尿症、ループス腎炎、高血圧性腎症、血液透析関連炎症、糖尿病性腎症及び糖尿病性腎臓病；及び、他の炎症性疾患（Ｍｉｙａｍａｅ Ｔ． Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｄｒｕｇｓ， ２０１２ Ａｐｒ １， １４（２）： １０９－１７；Ｓｚａｂｏ Ｇ ａｎｄ Ｐｅｔｒａｓｅｋ Ｊ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０１５ Ｊｕｌ；１２（７）：３８７－４００；Ｚｈｅｎ Ｙ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ Ｈ． Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１９ Ｆｅｂ ２８；１０：２７６；Ｖａｎｄｅ Ｗａｌｌｅ Ｌｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２０１４ Ａｕｇ ７；５１２（７５１２）：６９－７３；Ｋｎａｕｆ ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ， ２０１３ Ｎｏｖ；８４（５）：８９５－９０１；Ｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２０１６ Ｆｅｂ；ｌ ７３（４）：７５２－６５）；Ｓｈａｈｚａｄ ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ， ２０１５ Ｊａｎ；８７（１）：７４－８４；Ｊａｎｋｏｖｉｃ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． ２０１３ Ｓｅｐ ２３；２１０（１０）：１８９９－９１０）。脳感染症、急性損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの神経炎症関連疾患、さらに、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの神経変性疾患の発症及び進行も、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化と関連している（Ｓａｒｋａｒ ｅｔ ａｌ．， ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ， ２０１７ Ｏｃｔ １７；３：３０）。
アテローム性動脈硬化症、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病、並びに、糖尿病合併症、例えば、腎症及び網膜症、末梢動脈疾患、急性心不全及び高血圧などの、心血管疾患や代謝疾患は、ＮＬＲＰ３と関連している（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＣＡＮＴＯＳ Ｔｒｉａｌ Ｇｒｏｕｐ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１７ Ｓｅｐ ２１；３７７（１２）：１１１９－１１３１；及び、Ｔｏｌｄｏ Ｓ ａｎｄ Ａｂｂａｔｅ Ａ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ， ２０１８ Ａｐｒ；ｌ５（４）：２０３－２１４）。ＮＬＲＰ３関連皮膚疾患には、以下のものが包含される：創傷治癒及び瘢痕形成；炎症性皮膚疾患、例えば、にきび、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎及び乾癬（Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ， ２０１５ Ｄｅｃ；ｌ ７３（６））。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性は、さらに、以下のものにも関連している：呼吸器疾患、例えば、喘息、サルコイドーシス、急性呼吸窮迫症候群、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）（Ｎｉｅｔｏ－Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， ２０１５ Ｎｏｖ；４８５：３３０－９））；並びに、眼疾患、例えば、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）及び糖尿病性網膜症（Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２０１２ Ｍａｙ；１８（５）：７９１－８）。ＮＬＲＰ３に関連する癌としては、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、肺癌及び大腸癌などがある（Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ， ２０１７ Ｏｃｔ ２１；３９０（１０１０５）： １８３３－１８４２；Ｄｅｒａｎｇｅｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ． ２０１４ Ｄｅｃ；２１（１２）： １９１４－２４；Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ， ２０１８ Ｓｅｐ；５（９）： ｅ３９３－ｅ４０２， Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１８ Ｊａｎ；７９（１）：５７－６２）。
免疫疾患及び炎症性疾患は、典型的には、効率的に、及び、効果的に、診断及び治療することが困難である。殆どの治療法には、症状の治療、病気の進行を遅らせること、生活習慣の改善及び手術など含まれている。
ＮＬＲＰ３インフラムマソームの活性化及び調節異常に関連する疾患及び障害に対する新たな治療法を提供するために、ＮＬＲＰ３の阻害薬が依然として求められている。構造式Ｉの化合物は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの形成及び増殖が介在する疾患、障害及び症状を治療及び予防するのに有用である。
ＮＬＲＰ３阻害薬は、以下の刊行物において開示されている： Ｎａｔ． ２０２２， １；Ｃｅｌｌ． ２０２１， １８４， １；Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２０２１， ４３３， １６７３０８；Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０２１， ６４， １０１；Ｎａｔ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２０１９， １５， ５５６；Ｎａｔ． ２０１９， ５７０， ３３８；Ｎａｔ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２０１９， １５， ５６０；ＰＬＯＳ Ｂｉｏｌ． ２０１９， １；Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２０１５， ２１， ２４８；Ｃｅｌｌ． ２０１４， １５６， １１９３；Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１４， １５， ７３８；ＰＮＡＳ． ２００７， １０４， ８０４１；Ｎａｔ． ２００６， ４４０， ９；Ｉｍｍｕｎｉｔｙ． ２００６， ２４， ３１７。以下のものを包含するいくつかの特許出願は、ＮＬＲＰ３阻害薬について記載している： ＷＯ ２０２１／２３９８８５、ＷＯ ２０２１／２０９５５２、ＷＯ ２０２１／２０９５３９、ＷＯ ２０２１／１９３８９７、ＷＯ ２０２０／０１８９７５、ＷＯ ２０２０／０３７１１６、ＷＯ ２０２０／０２１４４７、ＷＯ ２０２０／０１０１４３、ＷＯ ２０１９／０７９１１９、ＷＯ ２０１９／０１６６６２１、ＷＯ ２０１９／１２１６９１、ＷＯ ２０１９／０３４６９６、ＷＯ ２０１９／０３４６９７、ＷＯ ２０１９／０３４６９３、ＷＯ ２０１９／０３４６９２、ＷＯ ２０１９／０３４６９０、ＷＯ ２０１９／０３４６８８、ＷＯ ２０１９／０３４６８６、ＷＯ ２０１９／００８０２５、ＷＯ ２０１９／００８０２９、ＷＯ ２０１９／０２３１４５、ＷＯ ２０１９／０２３１４７、ＷＯ ２０１９／０２５４６７、ＷＯ ２０１８／１６７４６８、ＷＯ ２０１８／０１５４４５、ＷＯ ２０１７／１８４７４６、ＷＯ ２０１７／１８４７３５、ＷＯ ２０１７／１８４６２３、ＷＯ ２０１７／１８４６０４、ＷＯ ２０１７／１８４６２４、ＷＯ ２０１７／１４０７７８、ＷＯ ２０１６／１３１０９８、ＵＳ １１，３１９，３１９、ＵＳ ２０２０／０３６１８９８、ＷＯ ２０２３／０３２９８７、ＷＯ ２０２３／０３２９８７、ＷＯ ２０２２／２３０９１２、ＷＯ ２０２３／２７５３６６、ＷＯ ２０２２／２３７７８１、ＷＯ ２０２２／０３６２０４、ＷＯ ２０２３／２８８０３９、ＷＯ ２０２２／２０４２２７、ＷＯ ２０２２／２２９３１５、ＷＯ ２０２２／１８４８４３、ＷＯ ２０２２／１８４８４２、ＷＯ ２０２２／０６３８９６、ＷＯ ２０２２／０６３８７６、ＷＯ ２０２１／２１９７８４、ＷＯ ２０２３／０３２９８７、ＷＯ ２０２２／１６６８９０、ＷＯ ２０２３／０２８５３４、ＷＯ ２０２３／０２８５３６、ＷＯ ２０２２／２３８３４７、ＷＯ ２０２２／２５３９３６、ＷＯ ２０２２／２５３３２６、ＷＯ ２０２２／１３５５６７、ＷＯ ２０２３／２７８４３８、及び、ＵＳ １１，６１８，７５１。
ＷＯ ２０２１／２３９８８５ ＷＯ ２０２１／２０９５５２ ＷＯ ２０２１／２０９５３９ ＷＯ ２０２１／１９３８９７ ＷＯ ２０２０／０１８９７５ ＷＯ ２０２０／０３７１１６ ＷＯ ２０２０／０２１４４７ ＷＯ ２０２０／０１０１４３ ＷＯ ２０１９／０７９１１９ ＷＯ ２０１９／０１６６６２１ ＷＯ ２０１９／１２１６９１ ＷＯ ２０１９／０３４６９６ ＷＯ ２０１９／０３４６９７ ＷＯ ２０１９／０３４６９３ ＷＯ ２０１９／０３４６９２ ＷＯ ２０１９／０３４６９０ ＷＯ ２０１９／０３４６８８ ＷＯ ２０１９／０３４６８６ ＷＯ ２０１９／００８０２５ ＷＯ ２０１９／００８０２９ ＷＯ ２０１９／０２３１４５ ＷＯ ２０１９／０２３１４７ ＷＯ ２０１９／０２５４６７ ＷＯ ２０１８／１６７４６８ ＷＯ ２０１８／０１５４４５ ＷＯ ２０１７／１８４７４６ ＷＯ ２０１７／１８４７３５ ＷＯ ２０１７／１８４６２３ ＷＯ ２０１７／１８４６０４ ＷＯ ２０１７／１８４６２４ ＷＯ ２０１７／１４０７７８ ＷＯ ２０１６／１３１０９８ ＵＳ １１，３１９，３１９ ＵＳ ２０２０／０３６１８９８ ＷＯ ２０２３／０３２９８７ ＷＯ ２０２３／０３２９８７ ＷＯ ２０２２／２３０９１２ ＷＯ ２０２３／２７５３６６ ＷＯ ２０２２／２３７７８１ ＷＯ ２０２２／０３６２０４ ＷＯ ２０２３／２８８０３９ ＷＯ ２０２２／２０４２２７ ＷＯ ２０２２／２２９３１５ ＷＯ ２０２２／１８４８４３ ＷＯ ２０２２／１８４８４２ ＷＯ ２０２２／０６３８９６ ＷＯ ２０２２／０６３８７６ ＷＯ ２０２１／２１９７８４ ＷＯ ２０２３／０３２９８７ ＷＯ ２０２２／１６６８９０ ＷＯ ２０２３／０２８５３４ ＷＯ ２０２３／０２８５３６ ＷＯ ２０２２／２３８３４７ ＷＯ ２０２２／２５３９３６ ＷＯ ２０２２／２５３３２６ ＷＯ ２０２２／１３５５６７ ＷＯ ２０２３／２７８４３８ ＵＳ １１，６１８，７５１
Ｖａｎ Ｏｐｄｅｎｂｏｓｃｈ Ｎ ａｎｄ Ｌａｍｋａｎｆｉ Ｍ． Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ２０１９ Ｊｕｎ １８；５０（６）：１３５２－１３６４ Ｔａｒｔｅｙ Ｓ ａｎｄ Ｋａｎｎｅｇａｎｔｉ ＴＤ． Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１９ Ａｐｒ；ｌ５６（４）：３２９－３３８ Ｋｅｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ， ２０１９ Ｊｕｌ ６；２０（１３） Ｆｕｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｅｍｅｒｇ Ｍｉｃｒｏｂｅｓ Ｉｎｆｅｃｔ， ２０２０ Ｍａｒ １４；９（１）：５５８－５７０ Ｙａｎｇ Ｙｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ， ２０１９ Ｆｅｂ １２；１０（２）： １２８ Ｉｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， ２０１３， １３９， １１－１８ Ｓｈａｒｉｆ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２０１９ Ｊｕｎ；５７０（７７６１）：３３８－３４３ Ｍｉｙａｍａｅ Ｔ． Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｄｒｕｇｓ， ２０１２ Ａｐｒ １， １４（２）： １０９－１７ Ｓｚａｂｏ Ｇ ａｎｄ Ｐｅｔｒａｓｅｋ Ｊ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ， ２０１５ Ｊｕｌ；１２（７）：３８７－４００ Ｚｈｅｎ Ｙ ａｎｄ Ｚｈａｎｇ Ｈ． Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１９ Ｆｅｂ ２８；１０：２７６ Ｖａｎｄｅ Ｗａｌｌｅ Ｌｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２０１４ Ａｕｇ ７；５１２（７５１２）：６９－７３ Ｋｎａｕｆ ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ， ２０１３ Ｎｏｖ；８４（５）：８９５－９０１ Ｋｒｉｓｈｎａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， ２０１６ Ｆｅｂ；ｌ ７３（４）：７５２－６５） Ｓｈａｈｚａｄ ｅｔ ａｌ．， Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ， ２０１５ Ｊａｎ；８７（１）：７４－８４ Ｊａｎｋｏｖｉｃ， ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ． ２０１３ Ｓｅｐ ２３；２１０（１０）：１８９９－９１０ Ｓａｒｋａｒ ｅｔ ａｌ．， ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ， ２０１７ Ｏｃｔ １７；３：３０ Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＣＡＮＴＯＳ Ｔｒｉａｌ Ｇｒｏｕｐ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ， ２０１７ Ｓｅｐ ２１；３７７（１２）：１１１９－１１３１ Ｔｏｌｄｏ Ｓ ａｎｄ Ａｂｂａｔｅ Ａ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｒｄｉｏｌ， ２０１８ Ａｐｒ；ｌ５（４）：２０３－２１４ Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ， ２０１５ Ｄｅｃ；ｌ ７３（６） Ｎｉｅｔｏ－Ｔｏｒｒｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｖｉｒｏｌｏｇｙ， ２０１５ Ｎｏｖ；４８５：３３０－９） Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ， ２０１２ Ｍａｙ；１８（５）：７９１－８ Ｒｉｄｋｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ， ２０１７ Ｏｃｔ ２１；３９０（１０１０５）： １８３３－１８４２ Ｄｅｒａｎｇｅｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ． ２０１４ Ｄｅｃ；２１（１２）： １９１４－２４ Ｂａｓｉｏｒｋａ ｅｔ ａｌ．， Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ， ２０１８ Ｓｅｐ；５（９）： ｅ３９３－ｅ４０２ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ２０１８ Ｊａｎ；７９（１）：５７－６２ Ｎａｔ． ２０２２， １ Ｃｅｌｌ． ２０２１， １８４， １ Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２０２１， ４３３， １６７３０８ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２０２１， ６４， １０１ Ｎａｔ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２０１９， １５， ５５６ Ｎａｔ． ２０１９， ５７０， ３３８ Ｎａｔ． Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ． ２０１９， １５， ５６０ ＰＬＯＳ Ｂｉｏｌ． ２０１９， １ Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２０１５， ２１， ２４８ Ｃｅｌｌ． ２０１４， １５６， １１９３ Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１４， １５， ７３８ ＰＮＡＳ． ２００７， １０４， ８０４１ Ｎａｔ． ２００６， ４４０， ９ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ． ２００６， ２４， ３１７
本開示は、構造式Ｉ：
で表される新規化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物に関する。
構造式Ｉで表される化合物及びその実施形態は、ＮＯＤ様受容体タンパク質３（ＮＬＲＰ３）の阻害薬であり、ＮＬＲＰ３が介在する疾患、障害及び症状（例えば、限定するものではないが、痛風、偽痛風（軟骨石灰化症）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ＮＡＳＨ、線維症、心不全、特発性心膜炎、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病及び外傷性脳損傷）の治療及び予防に有用であり得る。本開示は、さらに、構造式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
また、ＮＬＲＰ３受容体の阻害に応答し得る障害、疾患及び症状の治療、管理、予防、緩和、改善、抑制又は制御を必要とする対象者におけるそのような障害、疾患及び症状を、治療、管理、予防、緩和、改善、抑制又は制御する方法も開示されており、ここで、該方法は、本開示の化合物及び薬学的組成物を投与することによる。
本開示は、さらに、ＮＬＲＰ３受容体の阻害に応答し得る疾患、障害及び症状の治療において有用な医薬を製造するための構造式Ｉで表される化合物の使用にも関する。
本開示は、さらに、これらの疾患、障害及び症状を治療するのに有用であり得る治療有効量の別の薬剤と組み合わせて構造式Ｉで表される化合物を投与することによる、これらの疾患、障害及び症状を治療又は予防する方法にも関する。本開示はさらに、構造式Ｉで表される化合物を調製するためのプロセスにも関する。
本開示は、構造式Ｉ：
〔式中、
Ｘは、
（１）＝Ｃ（Ｒ４）－、及び、
（２）＝Ｎ－
の群から独立して選択され；
Ｒ１は、
（１）－Ｃ３－１２シクロアルキル、
（２）－Ｃ３－１２シクロアルケニル、
（３）－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、
（４）－Ｃ２－１１シクロヘテロアルケニル、
（５）アリール、
（６）ヘテロアリール、
（７）－Ｃ１－６アルキル、
（８）－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、
（９）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル、
（１０）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルケニル、
（１１）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、
（１２）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルケニル、
（１３）－Ｃ１－６アルキル－アリール、及び、
（１４）－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール
の群から選択され、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されており；
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）ＣＮ、
（３）－ＣＦ３、
（４）－ＣＨＦ２、
（５）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（６）ハロゲン
の群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１から５の置換基で置換されており；
Ｒ３は、
（１）アリール、及び、
（２）ヘテロアリール
の群から選択され、ここで、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１から５の置換基で置換されており；
Ｒ４は、
（１）水素、
（２）ＣＮ、
（３）－Ｃ１－６アルキル、
（４）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及び、
（５）ハロゲン
の群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１から５の置換基で置換されており；
Ｒ５は、
（１）水素、
（２）ＣＮ、
（３）－Ｃ１－６アルキル、
（４）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及び、
（５）ハロゲン
の群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｅから選択される１から５の置換基で置換されており；
各Ｒａは、
（１）ＣＮ、
（２）オキソ、
（３）－ＯＨ、
（４）ハロゲン、
（５）－Ｃ１－６アルキル、
（６）－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、
（７）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
（８）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（９）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１０）アリール、
（１１）ヘテロアリール、
（１２）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、
（１３）－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－６シクロアルキル、
（１４）－Ｃ１－６アルキル－アリール、
（１５）－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、
（１６）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（１７）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１８）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
（１９）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、
（２０）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（２１）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－アリール、
（２２）－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、
（２３）－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ、及び、
（２４）－Ｎ（Ｒｇ）２
の群から独立して選択され、ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１-６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されており；
各Ｒｂは、
（１）ＣＦ３、
（２）ハロゲン、
（３）－Ｃ１－６アルキル、及び、
（４）－Ｃ３－６シクロアルキル
の群から独立して選択され；
各Ｒｃは、
（１）ＣＮ、
（２）－ＯＨ、
（３）オキソ、
（４）ハロゲン、
（５）－Ｃ１－６アルキル、
（６）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
（７）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（８）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）－Ｃ１－６アルキル－アリール、
（１２）－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、
（１３）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（１４）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１５）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
（１６）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、
（１７）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（１８）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－アリール、
（１９）－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、
（２０）－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、
（２１）－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（２２）－ＯＣ１－６アルキル－アリール、
（２３）－ＯＣ１－６アルキル－ヘテロアリール、
（２４）－（ＣＨ２）ｑ－Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ、
（２５）－Ｎ（Ｒｉ）２、
（２６）－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、及び、
（２７）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉ
の群から独立して選択され、ここで、各Ｒｃは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されており；
各Ｒｄは、
（１）水素、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－Ｃ１－６アルキル
の群から独立して選択され；
各Ｒｅは、
（１）水素、
（２）ＯＨ、
（３）ハロゲン、及び、
（４）－Ｃ１－６アルキル
の群から独立して選択され；
各Ｒｆは、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
（４）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル
の群から独立して選択され；
各Ｒｇは、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル、
（４）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
（５）アリール、
（６）ヘテロアリール、
（７）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、及び、
（８）－Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ
の群から独立して選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＨ及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から３の置換基で置換されることができ；
各Ｒｈは、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
（４）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル
の群から独立して選択され；
各Ｒｉは、
（１）水素、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
（４）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル
の群から独立して選択され；
各Ｒｊは、
（１）ＯＨ、
（２）－Ｃ１－６アルキル、
（３）－Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
（４）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル
の群から独立して選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＨ及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から３の置換基で置換されることができ；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；及び、
ｒは、１又は２である〕
で表される新規化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物に関する。
本開示は、多くの実施形態を有しており、それらは、以下で要約されている。本開示は、示されている化合物を包含し、並びに、さらに、該化合物の個々のジアステレオ異性体、エナンチオマー及びエピマーも包含し、並びに、それらのジアステレオ異性体及び／又はエナンチオマーの混合物（これは、ラセミ混合物を包含する）も包含する。
本発明の別の実施態様では、Ｘは、＝Ｃ（Ｒ４）－及び＝Ｎ－の群から独立して選択される。この実施形態の一クラスでは、Ｘは、＝Ｃ（Ｒ４）－である。この実施形態の別のクラスでは、Ｘは、＝Ｎ－である。
一実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ３－１２シクロアルケニル、－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、－Ｃ２－１１シクロヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルケニル、－Ｃ１－６アルキル－アリール及び－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリールの群から選択され、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－アリール及び－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリールの群から選択され、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル及び－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルの群から選択され、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル及び－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルの群から選択され、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル及び－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルの群から選択され、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ３－１２シクロアルキル、－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル及び－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルの群から選択され、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ３－１２シクロアルキル及び－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルの群から選択され、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ピペリジン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン及びオクタヒドロインドリジンの群から選択され、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ３－１２シクロアルキルであり、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタンであり、ここで、ビシクロ［３．１．１］ヘプタンは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルであり、ここで、シクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は、ピペリジンであり、ここで、ピペリジンは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、ピペリジン、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン及びオクタヒドロインドリジンの群から選択され、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ２は、水素、ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－Ｃ１－６アルキル及びハロゲンの群から選択され、ここで、Ｒ２は、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１から５の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ２は、水素及び－Ｃ１－６アルキルの群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１から５の置換基で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、Ｒ２は水素又は－ＣＨ３であり、ここで、－ＣＨ３は、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１から３の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ２は、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１から５の置換基で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、Ｒ２は、－ＣＨ３であり、ここで、Ｒ２は、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１から３の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ３は、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、ここで、Ｒ３は、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１から５の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ３は、フェニル、ベンゾチオフェン及びインダンの群から選択され、ここでＲ３は、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１から５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１から５の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ３は、ベンゾチオフェンであり、ここで、Ｒ３は、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１から５の置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ３は、アリールであり、ここで、アリールは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１から５の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ３は、フェニル又はインダンであり、ここで、Ｒ３は、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１から５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３は、フェニルであり、ここで、フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１から５の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３は、インダンであり、ここで、インダンは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１から５の置換基で置換されている。
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、水素、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル及びハロゲンの群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１から５の置換基で置換されている。
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、水素又は－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１から５の置換基で置換されている。
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１から５の置換基で置換されている。
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、水素である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、水素、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル及びハロゲンの群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｅから選択される１から５の置換基で置換されている。
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、水素、ＣＮ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル及びハロゲンの群から選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｅから選択される１から５の置換基で置換されている。
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、水素又は－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｅから選択される１から５の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ５は、水素又は－ＣＨ３である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｅから選択される１から５の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ５は、－ＣＨ３である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、水素である。
別の実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－アリール、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－アリール、－（ＣＨ２）ｐ－Ｏ－ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ及び－Ｎ（Ｒｇ）２の群から独立して選択され、ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－アリール、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ及び－Ｎ（Ｒｇ）２の群から独立して選択され、ここで、各Ｒａは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ及び－Ｎ（Ｒｇ）２の群から独立して選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、独立して、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ及び－Ｎ（Ｒｇ）２の群から独立して選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、独立して、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルの群から独立して選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、独立して、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ及び－Ｎ（Ｒｇ）２の群から独立して選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル及びシクロアルキルは、独立して、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、ＣＮ、オキソ、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキルの群から独立して選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル及びシクロアルキルは、独立して、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒａは、－ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルの群から独立して選択され、ここで、各アルキル及びシクロアルキルは、独立して、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各Ｒａは、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２及びシクロブチルの群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒａは、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２及びシクロブチルの群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒａは、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＨ（ＣＨ３）２の群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒａは、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３及び－ＣＨ（ＣＨ３）２の群から独立して選択される。
別の実施形態では、各Ｒａは、－ＯＨ又は－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各Ｒａは、－ＯＨ、－ＣＨ３及び－ＣＨ２ＣＨ３の群から独立して選択される。
別の実施形態では、各Ｒａは、－ＯＨである。
別の実施形態では、各Ｒａは、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各Ｒａは、－ＣＨ３又は－ＣＨ２ＣＨ３である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒｂは、ＣＦ３、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｃ３－６シクロアルキルの群から独立して選択される。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｂは、ＣＦ３、ハロゲン及び－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｂは、ＣＦ３である。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｂは、ハロゲンである。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｂは、－Ｃ１－６アルキルである。
本発明の別の実施形態では、各Ｒｃは、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－アリール、－Ｃ１－６アルキル－ヘテロアリール、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ３－６シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－Ｃ２－６シクロヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－アリール、－（ＣＨ２）ｑ－Ｏ－ヘテロアリール、－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、－ＯＣ１－６アルキル－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－ＯＣ１－６アルキル－アリール、－ＯＣ１－６アルキル－ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｑ－Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ、－Ｎ（Ｒｉ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉの群から独立して選択され、ここで、各Ｒｃは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｃは、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｑ－Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ、－Ｎ（Ｒｉ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉの群から独立して選択され、ここで、各Ｒｃは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｃは、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－（ＣＨ２）ｑ－Ｓ（Ｏ）ｒＲｈ、－Ｎ（Ｒｉ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｊ及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲｉの群から独立して選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。
別の実施形態では、各Ｒｃは、ＣＮ、－ＯＨ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒｉ）２の群から独立して選択され、ここで、各Ｒｃは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｃは、－ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル及びＮＨ２の群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｃは、－ＯＨ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３及び－ＯＣＨＦ２の群から独立して選択される。
別の実施形態では、各Ｒｃは、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｎ（Ｒｉ）２の群から独立して選択され、ここで、各Ｒｃは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｃは、－ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、シクロプロピル及びＮＨ２の群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｃは、－ＯＨ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３及び－ＯＣＨＦ２の群から独立して選択される。
別の実施形態では、各Ｒｃは、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ１－６アルキル及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｃは、－ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３及び－ＯＣＨＦ２の群から独立して選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｃは、－ＯＨ、Ｃｌ、－ＣＨ３、－ＣＦ３及び－ＯＣＨＦ２の群から独立して選択される。
別の実施形態では、各Ｒｃは、－ＯＨ及び－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｃは、－ＯＨ、－ＣＨ３及び－ＣＦ３の群から独立して選択される。
別の実施形態では、各Ｒｃは、－ＯＨの群から独立して選択される。
別の実施形態では、各Ｒｃは、－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択され、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ２ＣＨ３、－Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｃは、－ＯＨ、－ＣＨ３及び－ＣＦ３の群から独立して選択される。
本発明の別の実施形態では、各Ｒｄは、水素、ＯＨ、ハロゲン及び－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択される。本発明の別の実施態様では、各Ｒｄは、水素、ハロゲン及び－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択される。本発明の別の実施形態では、各Ｒｄは、水素及び－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択される。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｄは、－Ｃ１－６アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｄは、水素である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒｅは、水素、ＯＨ、ハロゲン及び－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択される。本発明の別の実施形態では、各Ｒｅは、水素、ハロゲン及び－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択される。本発明の別の実施形態では、各Ｒｅは、水素及び－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択される。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｅは、－Ｃ１－６アルキルである。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｅは、水素である。
別の実施形態では、各Ｒｆは、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルの群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒｆは、水素及び－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択される。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｆは、水素及びＣＨ３の群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒｆは、－Ｃ１－６アルキルである。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｆは、ＣＨ３である。別の実施形態では、各Ｒｆは、水素である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒｇは、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲｆの群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、又は、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＨ及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から３の置換基で置換され得る。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｇは、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲｆの群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＨ及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から３の置換基で置換され得る。
別の実施形態では、各Ｒｇは、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル及び－Ｓ（Ｏ）ｒＲｆの群から独立して選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＨ及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から３の置換基で置換され得る。別の実施形態では、各Ｒｇは、水素又は－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＨ及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から３の置換基で置換され得る。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｇは、－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＨ及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から３の置換基で置換され得る。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｇは、水素である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒｈは、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルの群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒｈは、水素及び－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択される。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｈは、水素及びＣＨ３の群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒｈは、－Ｃ１－６アルキルである。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｈは、ＣＨ３である。別の実施形態では、各Ｒｈは、水素である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒｉは、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルの群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒｉは、水素及び－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択される。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｉは、水素及びＣＨ３の群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒｉは、－Ｃ１－６アルキルである。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｉは、ＣＨ３である。別の実施形態では、各Ｒｉは、水素である。
本発明の別の実施形態では、各Ｒｊは、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルの群から独立して選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル及びシクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＨ及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から３の置換基で置換され得る。本発明の別の実施形態では、各Ｒｊは、ＯＨ、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ３－６シクロアルキル及び－Ｃ２－６シクロヘテロアルキルの群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒｊは、ＯＨ及び－Ｃ１－６アルキルの群から独立して選択される。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｊは、ＯＨ及びＣＨ３の群から独立して選択される。別の実施形態では、各Ｒｊは、－Ｃ１－６アルキルである。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｊは、ＣＨ３である。別の実施形態では、各Ｒｊは、ＯＨである。
別の実施形態では、ｐは、０、１、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｐは、０、１、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｐは、１、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｐは、１、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｐは、０、１、２、３又は４である。別の実施形態では、ｐは、１、２、３又は４である。別の実施形態では、ｐは、０、１、２又は３である。別の実施形態では、ｐは、１、２又は３である。別の実施形態では、ｐは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｐは、１又は２である。別の実施形態では、ｐは、０である。別の実施形態では、ｐは、１である。別の実施形態では、ｐは、２である。別の実施形態では、ｐは、３である。別の実施形態では、ｐは、４である。別の実施形態では、ｐは、５である。別の実施形態では、ｐは、６である。
別の実施形態では、ｑは、０、１、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｑは、０、１、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｑは、１、２、３、４、５又は６である。別の実施形態では、ｑは、１、２、３、４又は５である。別の実施形態では、ｑは、０、１、２、３又は４である。別の実施形態では、ｑは、１、２、３又は４である。別の実施形態では、ｑは、０、１、２又は３である。別の実施形態では、ｑは、１、２又は３である。別の実施形態では、ｑは、０、１又は２である。別の実施形態では、ｑは、１又は２である。別の実施形態では、ｑは、０である。別の実施形態では、ｑは、１である。別の実施形態では、ｑは、２である。別の実施形態では、ｑは、３である。別の実施形態では、ｑは、４である。別の実施形態では、ｑは、５である。別の実施形態では、ｑは、６である。
別の実施形態では、ｒは、１又は２である。別の実施形態では、ｒは、１である。別の実施形態では、ｒは、２である。
別の実施形態では、本開示は、構造式Ｉａ：
で表される化合物又はその薬学的に受容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
別の実施形態では、本開示は、構造式Ｉｂ：
で表される化合物又はその薬学的に受容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
別の実施形態では、本開示は、構造式Ｉｃ：
で表される化合物又はその薬学的に受容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
別の実施形態では、本開示は、構造式Ｉｄ：
で表される化合物又はその薬学的に受容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
別の実施形態では、本開示は、構造式Ｉｅ：
で表される化合物又はその薬学的に受容される塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
構造式Ｉで表される化合物には、構造式Ｉａ、構造式Ｉｂ、構造式Ｉｃ、構造式Ｉｄ及び構造式Ｉｅで表される化合物並びにそれらの薬学的に受容される塩、水和物及び溶媒和物が包含される。
別の実施形態では、本開示は、構造式Ｉ〔ここで、
Ｘは、＝Ｃ（Ｒ４）－又は＝Ｎ－であり；
Ｒ１は、
（１）－Ｃ３－１２シクロアルキル、
（２）－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル、
（３）ヘテロアリール、
（４）－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、
（５）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－１２シクロアルキル、及び、
（６）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ２－１１シクロヘテロアルキル
の群から選択され、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１-６の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素及び－Ｃ１－６アルキルの群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１から５の置換基で置換されており；
Ｒ３は、ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１から５の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素又は－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｄから選択される１から５の置換基で置換されており；及び、
Ｒ５は、水素又は－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｅから選択される１から５の置換基で置換されており；
及び、残りの置換基は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物に関する。
別の実施形態では、本開示は、構造式Ｉ〔ここで、
Ｘは、＝Ｃ（Ｒ４）－又は＝Ｎ－であり；
Ｒ１は、Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルであり、ここで、シクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素及び－Ｃ１－６アルキルの群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１から５の置換基で置換されており；
Ｒ３は、アリールであり、ここで、アリールは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１から５の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素であり；及び、
Ｒ５は、水素であり；
及び、残りの置換基は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物に関する。
別の実施形態では、本開示は、構造式Ｉ〔ここで、
Ｘは、＝Ｎ－であり；
Ｒ１は、Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルであり、ここで、シクロヘテロアルキルは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されており；
Ｒ２は、水素及び－Ｃ１－６アルキルの群から選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｂから選択される１から５の置換基で置換されており；
Ｒ３はアリールであり、ここで、アリールは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１から５の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素であり；及び、
Ｒ５は、水素であり；
及び、残りの置換基は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物に関する。
ＮＬＲＰ３の阻害薬として有用な本開示の化合物の例示的な、しかし非限定的な例は、以下の化合物である：
（１） （Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（２） （Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（３） （Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（４） （Ｒ）－３－メチル－２－（７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（５） （Ｓ）－３－メチル－２－（７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（６） （Ｒ）－２－（４－メチル－７－（ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（７） （３Ｓ，４Ｒ）－３－（３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－４－オール；
（８） （Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（９） （Ｒ）－２－（７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（１０） （Ｓ）－２－（７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（１１） （Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン；
（１２） （Ｒ）－２－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（１３） （３Ｓ，４Ｒ）－３－（３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロ－メチル）フェニル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）－１－メチルピペリジン－４－オール；及び、
（１４） （３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－（３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロ－メチル）フェニル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－４－オール；
（１５） （Ｒ）－５－クロロ－２－（４－メチル－７－（ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール；
（１６） （Ｒ）－２－（４，６－ジメチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（１７） （Ｒ）－５－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－オール；
（１８） （Ｒ）－５－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール；
（１９） （Ｒ）－５－クロロ－２－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール；及び、
（２０） （Ｒ）－５－クロロ－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール；
又は、上記化合物の薬学的に許容される塩。
ＮＬＲＰ３の阻害薬として有用な本開示の化合物の例示的な、しかし非限定的な、さらなる例は、以下の化合物である：
（１） （Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（２） （Ｒ）－２－（４－メチル－７－（ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
（３） （Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；及び、
（４） （Ｒ）－２－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
又は、上記化合物の薬学的に許容される塩。
上記で記載した特定の立体化学が好ましいが、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、エピマー及びこれらの混合物を含む他の立体異性体も、ＮＬＲＰ３が介する疾患の治療において有用性を有し得る。
前記化合物を製造するための合成法は、以下に示す実施例において開示されている。合成の詳細が実施例に記載されていない場合、該化合物は、本明細書中で提供されている合成情報を適用することにより、医薬化学又は合成有機化学の当業者であれば、容易に製造することができる。立体化学中心が定義されていない場合、その構造は、その中心における立体異性体の混合物を表している。そのような化合物については、エナンチオマー、ジアステレオ異性体を包含する個々の立体異性体及びそれらの混合物も、本開示の化合物である。
定義
「Ａｃ」は、アセチルであり、これは、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）－である。
「アルキル」は、炭素鎖について別途定義されていない限り、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基も、炭素鎖について別途定義されていない限り、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。一実施形態では、アルキルは、メチル又はエチルである。別の実施形態では、アルキルは、メチルである。別の実施形態では、アルキルは、エチルである。
「アルケニル」は、別途定義されていない限り、少なくとも１の炭素－炭素二重結合を含んでいて、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１－プロペニル、２－ブテニル、２－メチル－２－ブテニルなどがある。
「アルキニル」は、別途定義されていない限り、少なくとも１の炭素－炭素三重結合を含んでいて、直鎖若しくは分枝鎖又はそれらの組合せであることができる炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３－メチル－１－ペンチニル、２－ヘプチニルなどがある。
「シクロアルキル」は、指定されている数の炭素原子を有する、飽和の単環式、二環式、スピロ環式、縮合された又は架橋された炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。一実施形態では、シクロアルキルは、－Ｃ３－１２シクロアルキルである。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１の二重結合を有し、指定されている数の炭素原子を有する、単環式、二環式、スピロ環式、縮合された又は架橋された炭素環を意味する。シクロアルケニルの例としては、シクロプロペン、シクロブタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンなどがある。
「シクロヘテロアルキル」は、指定されている数の炭素原子を有し、少なくとも１つの飽和環（ここで、少なくとも１個の環ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯ及びＳＯ２を包含する）及びＯから選択される）を含む又は少なくとも１つの部分的不飽和環（ここで、少なくとも１個の環ヘテロ原子は、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯ及びＳＯ２を包含する）及びＯから選択される）を有している、単環式、二環式、スピロ環式、縮合された又は架橋された環又は環系を意味する。該シクロヘテロアルキル環は、環炭素において、及び／又は、環窒素若しくは環硫黄において、置換され得る。該シクロヘテロアルキル環は、アリール環又はヘテロアリール環に縮合していてもよい。シクロヘテロアルキルの例としては、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニル及びテトラヒドロピラニルなどがある。一実施形態では、シクロヘテロアルキルは、Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルである。別の実施形態では、Ｃ２－１１シクロヘテロアルキルは、ピペリジンである。
「シクロヘテロアルケニル」は、指定されている数の炭素原子を有し、少なくとも１の二重結合並びにＮ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯ及びＳＯ２を包含する）及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式、スピロ環式、縮合された又は架橋された環又は環系を意味する。シクロヘテロアルケニルの例としては、ジヒドロピラン及びジヒドロフランなどがある。
「アリール」は、６～１４個の炭素原子を含む単環式、二環式又は三環式の炭素環式芳香族環又は芳香族環系を意味し、ここで、該環のうちの少なくとも１は芳香族である。アリールの例としては、フェニル、インダン及びナフタレンなどがある。一実施形態では、アリールは、フェニルである。別の実施形態では、アリールは、インダンである。
「ヘテロアリール」は、５～１４個の環原子を含み、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯ及びＳＯ２を包含する）及びＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、単環式、二環式又は三環式の環又は環系を意味し、ここで、ヘテロ原子を含む環のうちの少なくとも１は芳香族である。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどがある。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。一実施形態では、ハロゲンは、フッ素、塩素（ｃｈｏｒｉｎｅ）又は臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素又は塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは、塩素又は臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素又は臭素である。別の実施形態では、ハロゲンは、フッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは、塩素である。別の実施形態では、ハロゲンは、臭素である。
「Ｍｅ」は、メチルを表す。
「オキソ」は、＝Ｏを表す。
「飽和」は、単結合のみを含むことを意味する。
「不飽和」は、少なくとも１の二重結合又は三重結合を含むことを意味する。一実施形態では、「不飽和」は、少なくとも１の二重結合を含むことを意味する。別の実施形態では、「不飽和」は、少なくとも１の三重結合を含むことを意味する。
可変部分（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）がいずれかの構成要素又は構造式Ｉの中に２回以上存在する場合、各存在におけるその定義は、他の全ての存在におけるその定義から独立している。さらにまた、置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、そのような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基可変部分における結合を横切る波線は、結合点を表している。
本開示を通して使用されている命名法の下では、結合点が最初に記載され、続いて、指定された側鎖の末端部分が記載される。例えば、Ｃ１－５アルキルカルボニルアミノＣ１－６アルキル置換基は、以下のものと同等である。
本開示の化合物の選択に際して、当業者は、様々な置換基（即ち、Ｒ１、Ｒ２など）は化学構造の結合性及び安定性に関してよく知られている原理に従って選択されるべきであることを認識する。
用語「置換された」は、指定された置換基による複数回の置換を包含すると見なされるべきである。複数の置換基部分が開示又は請求されている場合、その置換されている化合物は、開示又は請求されている置換基部分の１つ以上によって、単回又は複数回、独立して置換されることができる。独立して置換されるということは、当該（２つ以上の）置換基が同一であり得るか又は異なり得ることを意味する。
表現「薬学的に許容される」は、本明細書では、健全な医学的判断を使用し且つ適用可能な全ての政府規制に従う場合、安全であり、そして、ヒト又は動物への投与に適している、化合物、材料、組成物、塩及び／又は投与形態を示すために使用される。
構造式Ｉで表される化合物は、１以上の不斉中心を含み得る。従って、構造式Ｉで表される化合物は、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉで表される化合物のそのような全ての異性体形態を包含することが意図されている。
光学異性体及びジアステレオ異性体の独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書中に開示されている方法論を適切に変更することにより、当技術分野で知られているように達成することができる。それらの絶対立体化学は、結晶質生成物又は結晶質中間体（これらは、必要に応じて、絶対配置が知られている不斉中心を含む試薬又は絶対帰属を行うのに充分に重い原子を含む試薬で誘導体化される）のＸ線結晶学によって決定することができる。
必要に応じて、該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように、分離させることができる。当該分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性体混合物を形成させ、続いて、分別結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法によって個々のジアステレオ異性体を分離させるなど、当技術分野でよく知られている方法によって実施することができる。該カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の形成である。次いで、該ジアステレオマー誘導体を、添加されたキラル残基の開裂によって純粋なエナンチオマーに変換させることができる。上記化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法によって直接分離させることも可能であり、この方法は当技術分野でよく知られている。
あるいは、化合物の任意のエナンチオマーは、立体配置が知られている光学的に純粋な出発物質又は試薬を当技術分野でよく知られている方法で使用する立体選択的合成によって得ることができる。
本明細書中に記載されている化合物の一部は、オレフィン二重結合を含み、そして、別途特定されていない限り、Ｅ及びＺの両方の幾何異性体を包含することが意図されている。
互変異性体は、当該化合物の１個の原子から当該化合物の別の原子への急速なプロトンシフトを受ける化合物として定義される。本明細書中に記載されている化合物の一部は、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。そのような例は、ケト－エノール互変異性体として知られる、ケトンとそのエノール形態であり得る。個々の互変異性体及びそれらの混合物は、構造式Ｉで表される化合物に包含される。
構造式Ｉで表される化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在度を示し得るか、又は、該原子のうちの１以上は、同じ原子番号を有するが、原子質量又は質量数は天然において主に見られる原子質量又は質量数とは異なっている特定の同位体において人工的に濃縮され得る。本開示は、構造式Ｉで表される化合物の全ての適切な同位体変種を包含することが意図されている。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態には、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ又はＤ）及びトリチウム（３Ｈ）が包含される。プロチウムは、自然界で見られる主要な水素同位体である。重水素を濃縮すると、インビボでの半減期の延長や必要な投与量の低減などの特定の治療上の利点が得られる可能性があるか、又は、生物学的サンプルの特性評価のための標準として有用な化合物が提供される場合がある。トリチウムは、放射性であり、従って、代謝的研究又は動態学的研究におけるトレーサーとして有用な放射性標識化合物を提供することができる。構造式Ｉの範囲内の同位体濃縮された化合物は、当業者にはよく知られている慣習的な技術によって、又は、適切な同位体濃縮された試薬及び／若しくは中間体を使用して本明細書中のスキーム及び実施例に記載されている調製方法と同様の調製方法によって、過度の実験をすることなく調製することができる。
さらに、本開示の化合物の結晶形態の一部は、多形として存在することができ、そして、それ自体、本開示に包含されることが意図されている。さらに、本開示の化合物の一部は、水又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。そのような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
本開示の化合物をエナンチオマー的に純粋な製剤として投与することが一般に好ましい。ラセミ混合物は、慣習的な多くの方法のいずれかによって、それらの個々のエナンチオマーに分離させることができる。これらの方法としては、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤による誘導体化とそれに続くクロマトグラフィー又は結晶化による分離、及び、ジアステレオマー塩の分別結晶化などがある。
塩
本明細書中で使用されている場合、本開示の化合物への言及は、薬学的に許容される塩も包含すること、及び、遊離化合物若しくはそれらの薬学的に許容される塩の前駆物質として又は別の合成操作において使用される場合における薬学的に許容されない塩も包含することが意図されていることは、理解される。
本開示の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を包含する薬学的に許容される無毒性の塩基又は酸から調製される塩を示している。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に当該遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と反応させることによって調製される本開示の化合物の無毒性塩を示している。本開示の塩基性化合物の代表的な塩としては、限定するものではないが、以下のものなどを挙げることができる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、トリフルオロ酢酸塩、及び、吉草酸塩。本開示の化合物が酸性部分を有している場合、その適切な薬学的に許容される塩としては、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導された塩などがある。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩としては、以下のものの塩などがある：第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、環状アミン、及び、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ、Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど。
さらにまた、本開示の化合物の中にカルボン酸（－ＣＯＯＨ）基又はアルコール基が存在している場合、メチル、エチル若しくはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、又は、Ｏ－アセチル、Ｏ－ピバロイル、Ｏ－ベンゾイル及びＯ－アミノアシルなどのアルコールのアシル誘導体も、使用することができる。徐放性製剤又はプロドラッグ製剤として使用するために溶解性又は加水分解特性を改変するための当技術分野で知られているエステル及びアシル基が包含される。
用語「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解によって、インビボで親化合物に急速に変換される化合物（例えば、構造式Ｉのプロドラッグから構造式Ｉの化合物又はその塩への変換）を意味する；充分な議論は、「Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ， Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｖｏｌ． １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ」及び「Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， ｅｄ．， Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７」（これらは、両方とも、参照により本明細書中に組み込まれる）に記載されている。本開示は、構造式Ｉで表される化合物のプロドラッグを包含する。溶媒和物、特に、構造式Ｉで表される化合物の水和物も、同様に本開示に包含される。
有用性
構造式Ｉで表される化合物は、Ｎｏｄ様受容体タンパク質３（ＮＬＰＲ３）の強力な阻害薬である。構造式Ｉで表される化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物は、Ｎｏｄ様受容体タンパク質３（ＮＬＰＲ３）の阻害が介在する疾患、障害及び症状の治療において有効であり得る。
本開示は、ＮＬＲＰ３が介在する疾患、障害又は症状、例えば、炎症、自己免疫疾患、癌、感染症、中枢神経系の疾患又は障害、代謝疾患、心血管疾患、線維化疾患又は線維症、呼吸器疾患、腎疾患、肝疾患、眼又は目の疾患、皮膚疾患、リンパ系疾患、リウマチ性疾患、移植片対宿主病、アロディニア、又は、ＮＬＲＰ３の生殖細胞系列変異若しくは体細胞非サイレント変異を有すると決定された対象者におけるＮＬＲＰ３関連疾患などの治療又は予防に関する。
ＮＬＲＰ３が介在する疾患、障害又は症状としては、限定するものではないが、以下のものなどがある：痛風、偽痛風、変形性関節症、家族性寒冷自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、新生児期発症多臓器系炎症性疾患、糖尿病、ＮＡＳＨ、敗血症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、肝線維症、腎線維症、アテローム性動脈硬化症、心不全、末梢動脈疾患、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、肺癌、大腸癌、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、心膜炎、心筋炎、妊娠高血圧腎症、皮膚筋炎、スティル病、若年性特発性関節炎、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、急性腎疾患、慢性腎疾患、又は、希少腎疾患。Ｎｏｄ様受容体タンパク質３（ＮＬＰＲ３）が介在する疾患、障害又は症状としては、さらにまた、痛風、偽痛風、ＣＡＰＳ、ＮＡＳＨ、線維症、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、心不全、特発性心膜炎、心筋炎、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病及び外傷性脳損傷などもある。
一実施形態では、該症状、疾患又は障害は、痛風、偽痛風又は変形性関節症などの炎症性関節疾患である。
別の実施形態では、該クリオピリン関連周期性症候群は、家族性寒冷自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群又は新生児期発症多臓器系炎症性疾患である。
別の実施形態では、該代謝性疾患は、糖尿病である。
別の実施形態では、該肝臓疾患は、ＮＡＳＨである。
別の実施形態では、該感染症は、敗血症である。
別の実施形態では、該眼又は目の疾患は、加齢黄斑変性症又は糖尿病性網膜症である。
別の実施形態では、該線維性疾患は、肝線維症又は腎線維症である。
一部の実施形態では、該心血管系疾患は、アテローム性動脈硬化症、心不全又は末梢動脈疾患である。
別の実施形態では、該癌は、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、肺癌又は大腸癌である。
別の実施形態では、中枢神経系の症状、疾患又は障害は、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症又は多発性硬化症である。
別の実施形態では、該皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎又は化膿性汗腺炎（ＨＳ）である。
別の実施形態では、該炎症性疾患は、心膜炎又は心筋炎である。
別の実施形態では、該炎症性疾患は、妊娠高血圧腎症である。
別の実施形態では、該リウマチ性疾患は、皮膚筋炎、スティル病又は若年性特発性関節炎である。
別の実施形態では、該目の疾患は、加齢黄斑変性症、又は糖尿病性網膜症である。
別の実施形態では、該腎臓疾患は、急性腎疾患、慢性腎疾患又は希少腎疾患である。
これらの症状又は疾患のうちの１以上は、治療有効量の構造式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することによって、治療、管理、予防、軽減、緩和、改善又は制御することができる。
構造式Ｉで表される化合物は、さらに、これらの症状、疾患又は障害（例えば、限定するものではないが、痛風、偽痛風、変形性関節症、家族性寒冷自己炎症性症候群、マックルウェルズ症候群、新生児期発症多臓器系炎症性疾患、糖尿病、ＮＡＳＨ、敗血症、加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、肝線維症、腎線維症、アテローム性動脈硬化症、心不全、末梢動脈疾患、骨髄増殖性腫瘍、白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、肺癌、大腸癌、パーキンソン病、アルツハイマー病、外傷性脳損傷、脊髄損傷、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、心膜炎、心筋炎、妊娠高血圧腎症、皮膚筋炎、スティル病、若年性特発性関節炎、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、急性腎疾患、慢性腎疾患又は希少腎疾患）のうちの１以上を治療、予防、管理、緩和、改善又は制御するのに有用あり得る医薬を製造するために使用することもできる。構造式Ｉで表される化合物は、さらに、これらの症状、疾患又は障害（例えば、限定するものではないが、痛風、偽痛風、ＣＡＰＳ、ＮＡＳＨ、線維症、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、心不全、特発性心膜炎、心筋炎、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病及び外傷性脳損傷）のうちの１以上を、治療、予防、管理、緩和、改善又は制御するのに有用あり得る医薬を製造するために使用することもできる。
該化合物の好ましい使用は、治療を必要とする患者に治療上有効な量を投与することによる、以下の疾患のうちの１以上を治療するための使用であり得る。該化合物は、これらの疾患のうちの１以上を治療するための医薬を製造するのに使用することができる：
（１） 痛風、
（２） 偽痛風、
（３） クリオピリン関連周期性症候群、
（４） 非アルコール性脂肪性肝炎、
（５） 線維症、
（６） 変形性関節症、
（７） アテローム性動脈硬化症、
（８） アトピー性皮膚炎、
（９） 化膿性汗腺炎、
（１０） アルツハイマー病、及び、
（１１） パーキンソン病。
ＮＬＰＲ３又はＮＬＰＲ３インフラマソーム経路が介在する疾患、障害又は症状の治療は、該疾患、障害又は症状を有する対象者への構造式Ｉで表される化合物の投与を意味する。
治療の結果の１つは、ＮＬＰＲ３又はＮＬＰＲ３インフラマソーム経路が介在する疾患、障害又は症状を軽減することであり得る。治療の別の結果は、ＮＬＰＲ３又はＮＬＰＲ３インフラマソーム経路が介在する疾患、障害又は症状を緩和することであり得る。治療の別の結果は、ＮＬＰＲ３又はＮＬＰＲ３インフラマソーム経路が介在する疾患、障害又は症状を改善することであり得る。治療の別の結果は、ＮＬＰＲ３又はＮＬＰＲ３インフラマソーム経路が介在する疾患、障害又は症状を抑制することであり得る。治療の別の結果は、ＮＬＰＲ３又はＮＬＰＲ３インフラマソーム経路が介在する疾患、障害又は症状を管理することであり得る。治療の別の結果は、ＮＬＰＲ３又はＮＬＰＲ３インフラマソーム経路が介在する疾患、障害又は症状を予防することであり得る。
ＮＬＰＲ３又はＮＬＰＲ３インフラマソーム経路が介在する疾患、障害又は症状の予防は、該疾患、障害又は症状のリスクがある対象者への構造式Ｉで表される化合物の投与を意味する。予防の１つの結果は、該疾患、障害又は症状のリスクがある対象者において、ＮＬＰＲ３又はＮＬＰＲ３インフラマソーム経路が介在する疾患、障害又は症状を軽減することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は症状のリスクがある対象者において、ＮＬＰＲ３又はＮＬＰＲ３インフラマソーム経路が介在する疾患、障害又は症状を抑制することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は症状のリスクがある対象者において、ＮＬＰＲ３又はＮＬＰＲ３インフラマソーム経路が介在する疾患、障害又は症状を改善することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は症状のリスクがある対象者において、ＮＬＰＲ３又はＮＬＰＲ３インフラマソーム経路が介在する疾患、障害又は症状を緩和することであり得る。予防の別の結果は、該疾患、障害又は症状のリスクがある対象者において、ＮＬＰＲ３又はＮＬＰＲ３インフラマソーム経路が介在する疾患、障害又は症状を管理することであり得る。
化合物の「投与」及び／又は化合物を「投与する」という用語は、治療を必要とする個体又は哺乳動物に構造式Ｉで表される化合物又は構造式Ｉで表される化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。
本治療方法を実施するための構造式Ｉで表される化合物の投与は、そのような治療又は予防を必要とする哺乳動物に有効量の構造式Ｉで表される化合物を投与することによって実施する。本開示の方法による予防的投与の必要性は、よく知られているリスク因子を使用することによって決定される。個々の化合物の有効量は、最終的な分析において、その症例を担当する医師又は獣医によって決定されるが、しかしながら、その有効量は、各種要因、例えば、治療対象の正確な疾患、その疾患の重症度及び当該患者が罹患している別の疾患又は状態、選択された投与経路、当該患者が同時に必要とし得る別の薬物及び治療、並びに、医師の判断における他の要因などに依存する。
これらの疾患又は障害における本化合物の有用性は、文献中で報告されている動物疾患モデルにおいて実証され得る。
投与及び投与量範囲
哺乳動物（特に、ヒト）に有効投与量の構造式Ｉで表される化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、静脈内、注入、皮下、経皮、筋肉内、皮内、経粘膜、粘膜内、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻などを使用することができる。投与形態としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは、構造式Ｉで表される化合物は経口投与される。
ＮＬＲＰ３の阻害を必要とする障害、疾患及び／又は症状の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．０００１～５００ｍｇであり、これは単回投与又は複数回投与で投与することができる。一実施形態では、適切な投与量レベルは、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり約０．００１～５００ｍｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．００１～約２５０ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．０１～約２５０ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．１～約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．０５～１００ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．１～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．０５～０．５ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約０．５～５ｍｇ／ｋｇであり得る。別の実施形態では、適切な投薬量レベルは、１日当たり約５～５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与の場合、該組成物は、治療対象の患者への投与量を症状によって調節するために、好ましくは、０．０１～１０００ｍｇの有効成分、特に、０．０１、０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１．０、２．５、５．０、７．５、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、７５．０、８０．０、９０．０、１００．０、１１０．０、１２０．０、１２５．０、１３０．０、１４０．０、１５０．０、１６０．０、１７０．０、１７５．０、１８０．０、１９０．０、２００．０、２１０．０、２２０．０、２２５．０、２３０．０、２４０．０、２５０．０、２６０．０、２７０．０、２７５．０、２８０．０、２９０．０、３００．０，３１０．０、３２０．０、３２５．０、３３０．０、３４０．０、３５０．０、３６０．０、３７０．０、３７５．０、３８０．０、３９０．０、４００．０、４１０．０、４２０．０、４２５．０、４３０．０、４４０．０、４５０．０、４６０．０、４７０．０、４７５．０、４８０．０、４９０．０、５００．０、５１０．０、５２０．０、５２５．０、５３０．０、５４０．０、５５０．０、５６０．０、５７０．０、５７５．０、５８０．０、５９０．０、６００．０、６１０．０、６２０．０、６２５．０、６３０．０、６４０．０、６５０．０、６６０．０、６７０．０、６７５．０、６８０．０、６９０．０、７５０．０、８００．０、８１０．０、８２０．０、８２５．０、８３０．０、８４０．０、８５０．０、８６０．０、８７０．０、８７５．０、８８０．０、８９０．０、９００．０、９１０．０、９２０．０、９２５．０、９３０．０、９４０．０、９５０．０、９６０．０、９７０．０、９７５．０、９８０．０、９９０．０及び１０００．０ｍｇの有効成分を含む錠剤の形態で提供される。該化合物は、１日当たり１～８回（好ましくは、１日当たり１～４回、さらに好ましくは、１日当たり１回又は２回、一層さらに好ましくは、１日当たり１回）のレジメンで投与することができる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調節することができる。
しかしながら、任意の特定の患者に関する特定の投与量レベル及び投与頻度は、変更することが可能であり、使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与方法及び投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定の症状の重症度並びに治療を受けている受容者を包含する様々な要因に依存することは理解される。
構造式Ｉで表される化合物は、（ａ）該化合物又はその薬学的に許容される塩、及び、（ｂ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物において使用することができる。構造式Ｉで表される化合物は、構造式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩が唯一の有効成分である医薬組成物において使用することができる。構造式Ｉで表される化合物は、さらに、１種類以上の他の活性医薬成分を含む医薬組成物においても使用することができる。
医薬組成物における用語「組成物」は、有効成分（１種類以上）と単体を構成する不活性成分（１種類以上）を含む製品を包含することが意図されており、さらに、任意の２種類以上の成分の組み合わせ、錯化若しくは凝集から、又は、１種類以上の成分の解離から、又は、１種類以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から、直接的又は間接的に生じる任意の製品も包含することが意図されている。従って、本開示の医薬組成物は、構造式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物と薬学的に許容される担体を混合させることによって製造された任意の組成物を包含する。
構造式Ｉで表される化合物は、構造式Ｉで表される化合物が有用である疾患又は症状の治療又は改善において同様に有用であり得る別の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような別の薬物は、それに関して一般的に使用される経路及び量で、構造式Ｉで表される化合物と同時に又は逐次的に、投与することができる。慢性炎症症状を患っている患者の治療においては、２種類以上の薬物が投与され得る。構造式Ｉで表される化合物は、一般に、これらの症状に対する１種類以上の別の薬物を既に摂取している患者に対して投与することができる。多くの場合、該化合物は、１種類以上の抗疼痛化合物で既に治療されている患者に対して、その患者の痛みが治療に適切に応答していない場合に、投与される。
併用療法は、さらに、構造式Ｉで表される化合物と１種類以上の別の薬物が重複する異なるスケジュールで投与される療法も包含する。１種類以上の別の有効成分と組み合わせて使用する場合、構造式Ｉで表される化合物及び該別の有効成分をそれぞれが単独で使用される場合よりも低い用量で使用することができることも意図されている。従って、本開示の医薬組成物は、構造式Ｉで表される化合物に加えて１種類以上の別有効成分を含む医薬組成物を包含する。
構造式Ｉで表される化合物と組み合わせて投与すること可能で、別々に投与され得るか又は同じ医薬組成物において投与され得る他の有効成分の例としては、限定するものではないが、以下のものなどがある：
（ｉ） 抗脂肪性薬（ａｎｔｉ－ｓｔｅａｔｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）；
（ｉｉ） 抗炎症薬；
（ｉｉｉ） 癌免疫薬（ｉｍｍｕｎｏｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）；
（ｉｖ） 脂質低下薬；
（ｖ） コレステロール低下薬；
（ｖｉ） グルコース低下薬（ＳＧＬＴ２阻害薬を包含する）；
（ｖｉｉ） 抗血管新生薬；
（ｖｉｉｉ） 非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤｓ」）；
（ｉｘ） アセチルサリチル酸薬（ＡＳＡ）（アスピリン、パラセタモールを包含する）；
（ｘ） 再生療法治療；
（ｘｉ） チェックポイント阻害薬（抗ＰＤ１阻害薬及び抗ＰＤＬ１阻害薬を包含する）；
（ｘｉｉ） 化学療法；
（ｘｉｉｉ） 放射線療法；
（ｘｉｖ） 外科的処置；
（ｘｖ） 尿酸低下療法；
（ｘｖｉ） 蛋白同化薬及び軟骨再生療法；
（ｘｖｉｉ） 抗線維化薬；
（ｘｖｉｉｉ） ＪＡＫ阻害薬；
（ｘｉｘ） ＴＮＦ－α阻害薬；
（ｘｘ） 降圧薬；及び、
（ｘｘｉ） ＳＴＩＮＧ／ｃＧＡＳ拮抗薬
並びに、上記の薬学的に許容される塩。
別の実施形態では、該医薬組成物は、以下のものを含む：
（１） 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；
（２） 以下の群から選択される１以上の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（ｉ） 抗脂肪性薬（ａｎｔｉ－ｓｔｅａｔｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）；
（ｉｉ） 抗炎症薬；
（ｉｉｉ） 癌免疫薬（ｉｍｍｕｎｏｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）；
（ｉｖ） 脂質低下薬；
（ｖ） コレステロール低下薬；
（ｖｉ） グルコース低下薬（ＳＧＬＴ２阻害薬を包含する）；
（ｖｉｉ） 抗血管新生薬；
（ｖｉｉｉ） 非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤｓ」）；
（ｉｘ） アセチルサリチル酸薬（ＡＳＡ）（アスピリン、パラセタモールを包含する）；
（ｘ） 再生療法治療；
（ｘｉ） チェックポイント阻害薬（抗ＰＤ１阻害薬及び抗ＰＤＬ１阻害薬を包含する）；
（ｘｉｉ） 化学療法；
（ｘｉｉｉ） 放射線療法；
（ｘｉｖ） 外科的処置；
（ｘｖ） 尿酸低下療法；
（ｘｖｉ） 蛋白同化薬及び軟骨再生療法；
（ｘｖｉｉ） 抗線維化薬；
（ｘｖｉｉｉ） ＪＡＫ阻害薬；
（ｘｉｘ） ＴＮＦ－α阻害薬；
（ｘｘ） 降圧薬；及び、
（ｘｘｉ） ＳＴＩＮＧ／ｃＧＡＳ拮抗薬；及び、上記の薬学的に許容される塩；並びに、
（３） 薬学的に許容される担体。
構造式Ｉで表される化合物と組み合わせて使用する具体的な化合物としては、抗脂肪性薬（ａｎｔｉ－ｓｔｅａｔｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、例えば、限定するものではないが、ＤＧＡＴ２阻害薬を挙げることができる。
適切な抗炎症薬としては、限定するものではないが、ＴＮＦα阻害薬、ＪＡＫ阻害薬及びＮＳＡＩＤなどを挙げることができる。
適切な脂質低下薬としては、限定するものではないが、スタチン類及びＰＣＳＫ９などを挙げることができる。
適切な癌免疫薬（ｉｍｍｕｎｏｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）としては、限定するものではないが、ＰＤ－Ｌ１阻害薬、ＰＤ－１阻害薬及びＳＴＩＮＧ拮抗剤などを挙げることができる。
適切なグルコース低下薬としては、限定するものではないが、インスリン、ＳＧＬＴ２阻害薬、メトホルミン、ＧＬＰ１拮抗薬などを挙げることができる。
適切な抗血管新生薬としては、限定するものではないが、抗ＶＥＧ－Ｆ治療などを挙げることができる。
適切なＮＳＡＩＤ又は非ステロイド性抗炎症薬としては、限定するものではないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフィン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク及びトルメチンなどを挙げることができる。
適切な鎮痛薬としては、限定するものではないが、アセトアミノフェン及びデュロキセチンなどを挙げることができる。
上記組み合わせには、構造式Ｉで表される化合物と、１種類の別の活性化合物との組合せのみではなく、２種類以上の別の活性化合物との組合せも包含される。非限定的な例としては、以下のものから選択される２種類以上の活性化合物との化合物の組み合わせなどを挙げることができる：抗脂肪性薬（ａｎｔｉ－ｓｔｅａｔｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、抗炎症薬、脂質低下薬、抗線維化薬、癌免疫薬（ｉｍｍｕｎｏｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）、グルコース低下薬、及び、抗血管新生薬、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）、及び、鎮痛薬。
本開示は、さらに、ＮＬＲＰ３が介在する疾患、障害又は症状を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者又はＮＬＲＰ３が介在する疾患を発症するリスクのある患者に治療有効量のＮＬＲＰ３阻害薬及び特定量の１種類以上の有効成分を投与し、それによって、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすことを含む。
本開示のさらなる態様において、ＮＬＲＰ３阻害薬と１種類以上の有効成分を少なくとも１種類の薬学的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。
従って、本開示のさらなる態様によれば、ＮＬＲＰ３が介在する疾患、障害又は症状を治療又は予防するための医薬を製造するためのＮＬＲＰ３阻害薬と１種類以上の有効成分の使用が提供される。従って、本開示のさらなる態様又は代替的な態様において、ＮＬＲＰ３が介在する疾患、障害又は症状の治療又は予防において同時に、別個に又は逐次的に使用するための組み合わされた調製物としてＮＬＲＰ３阻害薬と１種類以上の有効成分を含む製品が提供される。そのような組み合わされた調製物は、例えば、ツインパックの形態にあり得る。
心代謝性疾患、神経変性疾患及び炎症性関節疾患、線維症、癌の治療又は予防のために、構造式Ｉで表される化合物を、そのような疾患、障害又は症状を治療するのに有効な別の医薬品と併せて使用し得ることは理解される。
本開示は、さらに、慢性炎症症状を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、その障害、疾患又は症状を治療する（ｔｈｒｅａｔ）のに有効な特定量の構造式Ｉで表される化合物及び特定量の別の薬剤を投与し、それによって、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすことを含む。
本開示は、さらに、慢性炎症症状を治療又は予防する方法も提供し、ここで、該方法は、そのような治療を必要とする患者に、その特定の症状、障害又は疾患の治療において有用な特定量の構造式Ｉで表される化合物及び特定量の別の薬剤を投与し、それによって、それらが一緒になって効果的な緩和をもたらすことを含む。
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められている細胞、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な応答（これは、治療対象の障害の症状の緩和を包含する）を誘発する構造式Ｉで表される化合物の量を意味する。本開示の新規治療方法は、当業者には知られている障害のためのものである。用語「哺乳動物」は、ヒト及びコンパニオンアニマル（例えば、イヌ及びネコ）を包含する。
構造式Ｉで表される化合物と第２の有効成分の重量比は、変えることができ、そして、各成分の有効用量に依存する。一般的には、それぞれの有効な用量が使用される。従って、例えば、構造式Ｉで表される化合物が抗脂肪性薬（ａｎｔｉ－ｓｔｅａｔｏｔｉｃ ａｇｅｎｔ）と組み合わされる場合、構造式Ｉで表される化合物の重量比は、一般に、約１０００：１～約１：１０００の範囲内であり、好ましくは、約２００：１～約１：２００の範囲内である。構造式Ｉで表される化合物と別の有効成分との組み合わせも、一般に、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各有効成分の有効な用量を使用すべきである。
合成方法
以下の反応スキーム及び実施例は、本開示において記載されている構造式Ｉで表される化合物の合成に使用し得る方法について例証している。これらの反応スキーム及び実施例は、本開示を例証するために提供されており、いかなる方法でも本開示を限定するものとして解釈されるべきではない。全ての置換基は、別途示されていない限り、上記で定義されているとおりである。有機合成の文献中で知られている合成変換に基づくいくつかの戦略を、構造式Ｉで表される化合物の調製に使用することができる。本開示の範囲は、添付されている「特許請求の範囲」によって定義される。化合物名は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ ２１．０．０．２８で作成した。
機器
逆相クロマトグラフィーは、以下から選択されるカラムを備えたＷａｔｅｒｓ １５０で実施した： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ （２５０ｍｍ×３０ｍｍ×４ミクロン）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ （２５０ｍｍ×２１ｍｍ×５ミクロン）、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ－ＲＰ （１５０ｍｍ×２１ｍｍ×５ミクロン）、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ （１５０ｍｍ×１９ｍｍ×５ミクロン）。条件には、高ｐＨ（０．１％ｖ／ｖＮＨ４ＯＨを含む０－１００％アセトニトリル／水溶離液）又は低ｐＨ（０．１％ｖ／ｖＴＦＡ又はギ酸を含む０－１００％アセトニトリル／水溶離液）のいずれかが含まれており、そして、一部の実施例では、注記されている。ＳＦＣキラル分割は、Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ８０ ＳＦＣ又はＢｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩ分取ＳＦＣシステムで行った。
ＬＣ／ＭＳ測定は、ＤＡＤ及びＱＤａ ＭＳ検出器を装備したＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣを使用して、以下の条件で行った： Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７ｍｍ ２．１×５０ｍｍ）カラムで、Ａ（水中の０．１％ＴＦＡ）及びＢ（アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ）を含む移動相（流量０．５ｍＬ／分で、２分間で１０％Ｂ→９０％Ｂの勾配、９０％Ｂで０．４分間保持）を使用。プロトンＮＭＲ又は１Ｈ ＮＭＲは、別途特定されていない限り、標準的な分析技術に従って、５ｍｍ ｉＰｒｏｂｅを装備したＢｒｕｋｅｒ ５００ＭＨｚ ＮＥＯ ＮＭＲスペクトロメーターを用いて取得した。スペクトル分析の結果が報告される。化学シフト（δ）値は、デルタ（δ）単位、百万分率１（ｐｐｍ）で報告される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルに関する化学シフトは、残留非重水素化溶媒（ＣＤＣｌ３（δ７．２６ｐｐｍで参照される）、ＤＭＳＯ ｄ－６（δ２．５０ｐｐｍで参照される）、及び、ＣＤ３ＯＤ（δ３．３１ｐｐｍで参照される））のシグナルに対して相対的に与えられる。多重項は、以下の略語で報告される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｍ＝多重線又は非等価共鳴の重複。結合定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
キラル分離法： 化合物のジアステレオマー混合物又はエナンチオマー混合物をキラルＳＦＣを用いて分離する一般的な分取条件は、以下の通りである：
略語
分子中の「＊」は、立体中心を示している； Ａｃは、アセチルである； Ａｄ２ｎ－ＢｕＰ Ｐｄ Ｇ２は、クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］－パラジウム（ＩＩ）である； ＯＡｃは、アセテートである； ＡｃＯＨは、酢酸である； ａｑ．は、水性である； Ｂ２ｐｉｎ２は、ビス（ピナコラト）ジボロンである； ＢＰｉｎエステルは、ボロン酸ピナコールエステルである； Ｂｏｃ又はｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである； ｂｒは、広幅線である； ℃は、摂氏である； ｃａｌｃ’ｄは、計算値である； ｃａｔ．は、触媒である；δは、化学シフトである； ｄは、二重線である； Ｄは、重水素である； ＤＣＭは、ジクロロメタンである； ｄｄは、二重線の二重線である； ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである； ＤＭＡは、ジメチルアセトアミドである； ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドである； ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである； ＤＭＳＯ－ｄ６は、重水素化ジメチルスルホキシドである； ｄｐｐｆは、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセンである； ｄｔｂｐｆは、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンである； ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化である； Ｅｔは、エチルである； Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンである； ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである； ＥｔＯＨは、エタノールである； ＦＡは、ギ酸である； ｇは、グラムである； ｈは、時間である； ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーである； Ｈｚは、ヘルツである； ｉＰｒは、イソプロピルである； Ｊは、結合定数である； Ｌは、リットルである； ＬＣは、液体クロマトグラフィーである； ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー／質量分析である； ｍは、多重線である； Ｍは、モルである； Ｍｅは、メチルである； ＭｅＣＮは、アセトニトリルである； ＭｅＯＤ－ｄ４は、重水素化メタノールである； ＭｅＯＨは、メタノールである； ｍｇは、ミリグラムである； ＭＨｚは、メガヘルツである； ｍｉｎは、分である； ｍＬは、ミリリットルである； ｍＭは、ミリモルである； ｍｍｏｌは、ミリモルである； μＬは、マイクロリットルである； ＭＰＬＣは、中圧液体クロマトグラフィーである； ＭＳは、質量分析である； ｎ－ＢｕＯＨは、ｎ－ブタノールである； ｎＭは、ナノモルである； ＮＭＰは、Ｎ－メチルピロリドンである； ＮＭＲは、核磁気共鳴である； ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）又はＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である； ＰＧは、保護基である； Ｐｈは、フェニルである； ＰＯＣｌ３は、オキシ塩化リンである； ｑは、四重線である； ｑｄは、二重線の四重線である； ｒａｃは、ラセミ混合物である； ｓは、一重線である； ｓａｔ．は、飽和である； ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーである； ＳＮＡｒは、求核芳香族置換である； ｔは、三重線である；ｔ－ＡｍＯＨは、ｔｅｒｔ－アミルアルコールである； ｔ－Ｂｕ又はｔＢｕは、ｔｅｒｔ－ブチルである； ｔｅｒｔは、三級である； ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である； ＴＨＦは、テトラヒドロフランである； ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである； ｔｔは、三重線の三重線である； ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネートである； ＵＶは、紫外線である；及び、ｗｔ％は、重量％である。
一般的なスキーム
スキームＡ
スキームＡは、式Ａ－４で表されるビアリールピリダジン誘導体を調製するための合成順序を示している。ジハロアミノピリダジンＡ－１を様々な第一級アミンを用いて位置選択的ＳＮＡｒに付して、Ａ－２のようなジアミンが得られる。ジアミンＡ－２を適切なオルトエステルを用いて環化して、式Ａ－３で表されるイミダゾピリダジンが得られる。適切なアリール求核試薬（例えば、アリールボロン酸）とパラジウム触媒を用いたクロスカップリングに付して、ビアリール生成物が得られ、この生成物を、適用可能な場合には、その場で脱保護して、式Ａ－４で表される化合物が得られる。
スキームＢ
スキームＢは、式Ｂ－７で表されるビアリールピリダジン誘導体を調製するための合成順序を示している。メチルトリハロピリダジンＢ－１をベンゼンスルフィン酸ナトリウムと位置選択的に反応させてスルホンＢ－２を生成させ、これを、次いで、ＳＮＡｒ条件下で様々な第一級アミンとカップリングさせて、Ｂ－３のようなアミノピリジジンを形成させることができる。そのスルホンをアジ化ナトリウムで置換して、アミノアジドピリダジンＢ－４が生成させ、それを、ＡｃＯＨ中、Ｚｎで処理した後、還元してジアミノピラジンＢ－５とすることができる。ジアミンＢ－５を適切なオルトエステルで環化させて、式Ｂ－６で表されるイミダゾピリダジンが得られる。適切なアリール求核試薬（例えば、アリールボロン酸）とパラジウム触媒を用いたクロスカップリングに付して、ビアリール生成物が得られ、これを、その場で脱保護して（適用可能な場合）、式Ｂ－７で表される化合物が得られる。
スキームＣ
スキームＣは、式Ｃ－５で表されるビアリールピロロピリダジン誘導体を調製するための合成順序を示している。トリハロピリダジンＣ－１を、適切なビニルホウ素試薬との単一選択的クロスカップリングに付して、Ｃ－２のようなビニル誘導体が得られる。ビニル誘導体Ｃ－２を塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下で様々な一級アミンと反応させて、式Ｃ－３で表されるジヒドロピロロピリダジンを生成させる。適切な溶媒（例えばトルエン）中で、高温で酸化マンガンを用いて酸化して、Ｃ－４で表されるピロロピリダジンコアが得られる。適切なアリール求核試薬（例えば、アリールボロン酸）とパラジウム触媒を用いたクロスカップリングに付して、ビアリール生成物が得られ、この生成物を、適用可能な場合、その場で脱保護して、式Ｃ－５で表される化合物が得られる。
スキームＤ
スキームＤは、式Ｄ－５で表されるビアリールピロロピリダジン誘導体を調製するための合成順序を示している。様々な一級アミンをブロモペンチンＤ－１でアルキル化して、式Ｄ－２で表されるアミノアルキンを生成させる。アミノアルキンＤ－２を、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）の存在下、ジクロロテトラジンと高温で反応させ、ＳＮＡｒ、ヘテロＤｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ環化付加及びレトロＤｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒの一連の過程を経て、式Ｄ－３で表されるピリダゾピロリジンが直接得られる。適切な溶媒（例えば、トルエン）の中で、酸化マンガンを高温で用いて酸化して、Ｄ－４で表されるピロロピリダジンコアが得られる。適切なアリール求核試薬（例えば、アリールボロン酸）とパラジウム触媒を用いたクロスカップリングに付して、ビアリール生成物が得られ、この生成物を、適用可能な場合、その場で脱保護して、式Ｄ－５で表される化合物が得られる。
スキームＥ
スキームＥは、式Ｅ－３で表されるビアリールピリダジン誘導体を調製するための合成順序を示している。Ｎ－Ｂｏｃ環状アミンＥ－１を酸（例えば、ＴＦＡ又はＨＣｌ）で脱保護して、Ｅ－２のような第二級アミンを得ることができる。Ｅ－２を、還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、適切なアルデヒド又はケトンを用いた還元的アミノ化に付して、式Ｅ－３で表されるトリアルキルアミンが得られる。
中間体１
（Ｒ）－６－クロロ－Ｎ ３ －（１－エチルピペリジン－３－イル）ピリダジン－３，４－ジアミン
ｎ－ＢｕＯＨ（１．６３ｍＬ）中の３，６－ジクロロピリダジン－４－アミン（Ａｍｂｅｅｄ、８００ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ、６８８ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＩＰＥＡ（１．１９ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を２日間１５０℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 256.2 (計算値 256.2)
表１． 以下の中間体は、適切な出発物質を用いて、中間体１について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
中間体３
（Ｒ）－６－クロロ－Ｎ ３ －（１－エチルピペリジン－３－イル）－５－メチルピリダジン－３，４－ジアミン
段階１： ３，４，６－トリクロロ－５－メチルピリダジン： ４－ブロモ－５－メチルピリダジン－３，６－ジオール（Ｅｎａｍｉｎｅ、１．２０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、ゆっくりと水に加えた。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 197.1 (計算値 196.9)
段階２： フェニル ３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－スルフィネート： ３，４，６－トリクロロ－５－メチルピリダジン（６．４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）とＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液をベンゼンスルフィン酸ナトリウム（５．６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を４８時間４０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 303.1 (計算値 303.0)
段階３： ６－クロロ－３－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－メチルピリダジン－４－イルベンゼンスルフィネート： フェニル ３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－スルフィネート（１．５ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液を、（Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－アミン（Ｅｎａｍｉｎｅ、９５２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．０８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１２時間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 395.1 (計算値 395.1)
段階４： （Ｒ）－４－アジド－６－クロロ－Ｎ－（１－エチルピペリジン－３－イル）－５－メチルピリダジン－３－アミン： ６－クロロ－３－（（（Ｒ）－１－エチルピペリジン－３－イル）アミノ）－５－メチルピリダジン－４－イルベンゼンスルフィネート（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）とＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液をＮａＮ３（４９４ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１２時間５０℃に加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 296.2 (計算値 296.1).
段階５： （Ｒ）－６－クロロ－Ｎ ３ －（１－エチルピペリジン－３－イル）－５－メチルピリダジン－３，４－ジアミン： （Ｒ）－４－アジド－６－クロロ－Ｎ－（１－エチルピペリジン－３－イル）－５－メチルピリダジン－３－アミン（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、亜鉛（１３３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 270.1 (計算値 270.1)
表２． 以下の中間体は、適切な市販されているアミンを用いて、中間体３について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。段階４では、溶媒を純粋なＤＭＳＯとし、反応温度を６０℃とする修正した手順を用いた。該化合物は、全ての構成成分の段階で、逆相ＨＰＬＣの代わりにシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製した。
中間体６
（Ｒ）－３－クロロ－７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン
オルトギ酸トリメチル（４．２ｍＬ）中の（Ｒ）－６－クロロ－Ｎ３－（１－エチルピペリジン－３－イル）ピリダジン－３，４－ジアミン（中間体１、４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、３８０μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を２時間１００℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 266.2 (計算値 266.1).
表３． 以下の中間体は、適切な出発物質を用いて、中間体６について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
中間体１１
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
段階１： ３，６－ジクロロ－４－ビニルピリダジン： １，４－ジオキサン（４４ｍＬ）と水（９ｍＬ）中の４－ブロモ－３，６－ジクロロピリダジン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）とビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．８５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１２．９ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンを用いて１０分間脱ガスした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８２ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、アルゴン下で撹拌しながら、１．５時間５０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、その有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を除去した。得られた標題化合物含有粗製残渣は、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
段階２： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－クロロ－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート： 密閉されたバイアルに、３，６－ジクロロ－４－ビニルピリダジン（１００ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）を装入した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、１２２μＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルを密閉し、その反応混合物を２時間１５０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 339.3, (計算値 339.2).
段階３： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－クロロ－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）中の溶液をＭｎＯ２（２２５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を２．５日間１２５℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+Na]+= 359.2 (計算値 359.1).
中間体１２
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－クロロ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
段階１： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（ペンタ－３－イン－１－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート： ＭｅＣＮ（２７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、１．５０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．４１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５－ブロモペンタ－２－イン（Ｅｎａｍｉｎｅ、１．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を撹拌しながら１２時間８０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 267.2 (計算値 267.2).
段階２： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－クロロ－４－メチル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート： 密閉された管中の、３，６－ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、７５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（７７μＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（ペンタ－３－イン－１－イルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を１６時間１１０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。その混合物をセライト（登録商標）で濾過した。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 353.2 (計算値 353.2).
段階３： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－クロロ－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－クロロ－４－メチル－５，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中の溶液を、ＭｎＯ２（１０３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を２．５日間１２５℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+Na]+= 373.3 (計算値 373.1)
中間体１３
２－（２－（エトキシメトキシ）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
段階１： ３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール： ３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈ、５００ｇ、２．０７ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８５９ｇ、６．２２ｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５．８ｇ、１０３．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７．５Ｌ）中の溶液に、Ｎ２雰囲気下、トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．０４ｋｇ、４．１５ｍｏｌ、ＴＨＦ中５０ｗｔ％）を少量ずつ加えた。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌し、続いて、２５℃まで冷却した。その反応物を、０℃で氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M-H]-= 175.1 (計算値 175.0).
段階２： ２－ヨード－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール： ３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール（２８３ｇ、１．６１ｍｏｌ）のトルエン（１．４２Ｌ）中の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＮａＨ（１２８．５ｇ、３．２１ｍｏｌ、６０ｗｔ％）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて、Ｉ２（３０６．１ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（５．６６Ｌ）に溶解させた溶液を少量ずつ加えた。その反応物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、水／氷浴に注ぐことでクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。得られた標題化合物含有粗製残渣は、それ以上精製することなく次の段階に使用した。
段階３： １－（エトキシメトキシ）－２－ヨード－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン： ２－ヨード－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール（４６３ｇ、１．５３ｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（９９９ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．６Ｌ）中の攪拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、クロロメチルエチルエーテル（２９０ｇ、３．０７ｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、氷水を加えてクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.21 - 1.10 (m, 3H).
段階４： ２－（２－（エトキシメトキシ）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン： １，４－ジオキサン（３．３Ｌ）中の１－（エトキシメトキシ）－２－ヨード－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（３３０ｇ、９１６．４ｍｍｏｌ）とＢ２ｐｉｎ２（４６９ｇ、３．６７ｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５５６ｇ、５．５０ｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）２（１０．３ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）とビフェニル－２－イル－ジクロヘキシルホスフィン（３２．１ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下に置いた。得られた溶液を１００℃で６時間撹拌し、２５℃に冷却し、氷水でクエンチした。得られた混合物を濾過し、その固体残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。その有機濾液層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製し、所望のフラクションを濃縮した。得られた固体をヘキサンに溶解させ、－３０℃で５分間撹拌した。沈澱した固体を濾過して集めて、標題化合物が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.03 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.74 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.41 (s, 12H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
中間体１４
２－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（エナミン、２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の溶液を、Ｂ２ｐｉｎ２（０．２６２ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．２０２ｇ、２．０６２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０５０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）で処理した。室温まで冷却した後、その反応混合物を濃縮し、得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.56 (t, J = 58.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 12H).
実施例１
（Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール
段階１： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－（２－（エトキシメトキシ）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート： 第１のバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体１１、７８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）、２－（２－（エトキシメトキシ）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体１３、１２５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を装入し、次いで、排気し、Ｎ２を充填した。第二のバイアル内で、１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）の溶媒混合物にＮ２を１５分間スパージし、次いで、第一のバイアルに加えた。その反応混合物を３時間１００℃に加熱し、次いで、室温まで冷却し、水とＤＣＭで希釈した。層を分離し、その水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
[M+H]+= 535.2, (計算値 535.3).
段階２： （Ｒ）－３－メチル－２－（７－（ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール 塩酸塩： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－（２－（エトキシメトキシ）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１２１ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．３ｍＬ）中の溶液を、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２８３μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、沈澱した固体を濾過により集めて、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 377.2, (計算値 377.2).
段階３： （Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール： （Ｒ）－３－メチル－２－（７－（ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール、塩酸塩（７２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．７ｍＬ）中の溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを用いて分配させた。層を分離し、その水層をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（×２）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をＤＭＳＯの中に入れ、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 405.2, (計算値 405.2).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 10.02 (s, 1H), 8.15 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.10 (br s, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.88 (br s, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.72 (br s, 1H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
表４． 以下の化合物は、適切な出発物質を用いて、実施例１について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
実施例３
（Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール
段階１： （Ｒ）－３－（２－（エトキシメトキシ）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン： バイアルに、（Ｒ）－３－クロロ－７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン（中間体６、１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、２－（２－（エトキシメトキシ）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（中間体１３、２０３ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、そのバイアルを排気し、窒素を充填した（３×）。第二のバイアル内で、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の溶媒混合物に窒素を１５分間スパージし、次いで、第一のバイアルに加えた。その反応物を３時間１００℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、水とＤＣＭで希釈した。層を分離し、その水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 464.4, (計算値 464.2).
段階２： （Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール： （Ｒ）－３－（２－（エトキシメトキシ）－６－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．６５ｍＬ）中の溶液をＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、８１μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた粗製残渣をＤＭＳＯの中に入れ、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 406.4, (計算値 406.2).1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.38 - 2.15 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
表５． 以下の化合物は、適切な出発物質を用いて、実施例３について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
実施例７
（Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
（Ｒ）－３－クロロ－７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン（中間体８、４０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）中の溶液を、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、３５．３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９．３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を、アルゴンを用いて脱ガスし、次いで、１２時間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 406.2, (計算値 406.2).1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.82 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.17 (br s, 1H), 4.07 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.62 (m, 2H), 3.36 (br s, 2H), 3.14 (br t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (br s, 1H), 2.32 (br d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.41 (br t, J = 7.2 Hz, 3H).
表６． 以下の化合物は、適切な出発物質を用いて、実施例７について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
実施例１０
（Ｒ）－２－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
ＭｅＯＨ（０．２７ｍＬ）とＴＨＦ（０．２７ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－メチル－７－（ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（実施例５、２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を、ホルムアルデヒド（水中３７％、２４μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、その反応物を４滴のＡｃＯＨでクエンチし、濃縮した。得られた粗製残渣をＤＭＳＯの中に入れ、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 392.3 (計算値 392.2).1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.88 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 2H).
実施例１０（代替合成）
（Ｒ）－２－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
段階１： ３，４，６－トリクロロ－５－メチルピリダジン： ４－ブロモ－５－メチルピリダジン－３，６－ジオール（Ｅｎａｍｉｎｅ、１．２０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。次いで、その混合物を室温まで冷却し、ゆっくりと水を加えた。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 197.1 (計算値 196.9).
段階２： フェニル ３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－スルフィネート： ３，４，６－トリクロロ－５－メチルピリダジン（６．４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）とＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液を、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（５．６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を４８時間４０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 303.1 (計算値 303.0).
段階３： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（（６－クロロ－５－メチル－４－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート： ２本の４０ｍＬ容シンチレーションバイアルを２通りセットした。各バイアル内で、フェニル ３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－スルフィネート（７５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、７４３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５時間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を合し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（［ＥｔＯＡｃ中の２５％ＥｔＯＨ］：ヘキサン）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+Na]+= 489.4 (計算値 489.1).
段階４： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（（４－アジド－６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（（６－クロロ－５－メチル－４－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２３ｍＬ）中の溶液を、ＮａＮ３（１．２５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５時間６０℃に加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（２×）及びブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 368.2 (計算値 368.2).
段階５： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（（４－アミノ－６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（（４－アジド－６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（６８６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．１ｍＬ）とＡｃＯＨ（１．８ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、亜鉛（２４４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 342.2 (計算値 342.2).
段階６： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－クロロ－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（（４－アミノ－６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（２１．５ｍＬ）中の溶液を、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、４０μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を２時間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 352.4 (計算値 352.2).
段階７： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート： バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－クロロ－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、６１５ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を装入した。次いで、そのバイアルを排気し、窒素を充填した（３×）。第二のバイアル内で、１，４－ジオキサン（１０．６ｍＬ）と水（２．７ｍＬ）の溶媒混合物に窒素を１５分間スパージし、次いで、第一のバイアルに加えた。その反応物を３時間１００℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、水とＤＣＭで希釈した。層を分離し、その水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 478.4, (計算値 478.2).
段階８： （Ｒ）－２－（４－メチル－７－（ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール： ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－３－（３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．５ｍＬ）中の溶液を、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１．３２ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いで、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標） ＳＣＸ－２イオン交換カラムにロードし、１回目はＭｅＯＨで、２回目はＭｅＯＨ中７Ｍアンモニアで溶出させた。その７Ｍアンモニア層を減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 378,2, (計算値 378.2).
段階９： （Ｒ）－２－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール： ＭｅＯＨ（０．２７ｍＬ）とＴＨＦ（０．２７ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（４－メチル－７－（ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を、ホルムアルデヒド（水中３７％、２４μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、その反応物を４滴のＡｃＯＨでクエンチし、濃縮した。得られた粗製残渣をＤＭＳＯの中に入れ、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 392.3 (計算値 392.2).1H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8.88 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.04 - 1.83 (m, 2H).
表７． 以下の化合物は、適切な出発物質及びアルデヒドを用いて、実施例１０について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
表８． 以下の中間体は、適切な市販されているアミンを用いて、中間体３について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
表９． 以下の中間体は、適切な出発物質を用いて、中間体６について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
中間体１８
（４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）ボロン酸
段階１： ５，５－ジブロモ－６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－４（５Ｈ）－オン： ＣｕＢｒ２（５．８７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の溶液を８０℃で１０分間撹拌した。次いで、６，７－ジヒドロベンゾ－［ｂ］チオフェン－４（５Ｈ）－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）中の溶液を滴下して加え、得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ａｌ２Ｏ３で濾過した。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 310.9, (計算値 310.9).
段階２： ５－ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン－４－オール： ５，５－ジブロモ－６，７－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－４（５Ｈ）－オン（１．５８ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｌｉ２ＣＯ３（２．２６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 5.87 (s, 1H).
段階３： （４－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－５－イル）ボロン酸： ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－ブロモベンゾ［ｂ］－チオフェン－４－オール（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）とＢ２（ＯＨ）４（３１３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）とクロロ［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１１７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をＭＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．５％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 194.5, (計算値 195.0).
中間体１９
（４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ボロン酸
段階１： ５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール： ２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、１．００ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルアミン（９．１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃に冷却した。この溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（１．３３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。その反応混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を水及びブラインで洗浄し、その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 - 5.32 (m, 1H), 2.83 (dt, J = 17.3, 7.6 Hz, 4H), 2.10 - 1.97 ppm (m, 2H).
段階２： （４－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）ボロン酸： ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール（５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）とＢ２（ＯＨ）４（４２．１ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）とクロロ［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１５．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下、０℃に冷却した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１２３ｍＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次いで、その反応混合物を室温まで昇温させ、１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 179.2, (計算値 179.1).
表１０． 以下の化合物は、適切な出発物質を用いて、実施例３について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
表１１． 以下の化合物は、適切な出発物質を用いて、実施例７について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
表１２． 以下の化合物は、適切な出発物質及びアルデヒドを用いて、実施例１０について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
表１３． 以下の中間体は、適切な市販されているアミンを用いて、中間体３について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
表１４． 以下の中間体は、適切な出発物質を用いて、中間体６について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
中間体２３（代替合成）
ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタノ－８－カルボキシレート
段階１： ３，４，６－トリクロロ－５－メチルピリダジン： ４－ブロモ－５－メチルピリダジン－３，６－ジオール（Ｅｎａｍｉｎｅ、１．２０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、ゆっくりと水に加えた。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×２）。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 197.1 (計算値 196.9).
段階２： フェニル ３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－スルフィネート： ３，４，６－トリクロロ－５－メチルピリダジン（６．４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）とＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液を、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（５．６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を４８時間４０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 303.1 (計算値 303.0).
段階３： ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（６－クロロ－５－メチル－４－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート： フェニル ３，６－ジクロロ－５－メチルピリダジン－４－スルフィネート（５８０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、４３３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（６０８ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１２時間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 493.1 (計算値 493.2).
段階４： ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（４－アジド－６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート： ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（６－クロロ－５－メチル－４－（フェニルスルホニル）ピリダジン－３－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の溶液を、ＮａＮ３（８４４ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１２時間５０℃に加熱した。０℃に冷却した後、その反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 394.1 (計算値 394.2).
段階５： ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（４－アミノ－６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート： ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（４－アジド－６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）とＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、亜鉛（１５９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで、濾過し、ブライン（２×）で洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 368.1 (計算値 368.2).
段階６： ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート： ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（４－アミノ－６－クロロ－５－メチルピリダジン－３－イル）アミノ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（０．３ｍＬ）中の溶液を、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、８．２μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を３０分間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 378.1 (計算値 378.2).
中間体２６
５－（３－クロロ－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－アミン
ｔｅｒｔ－ブチル （５－（３－クロロ－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）ビシクロ［３．１．１］－ヘプタン－１－イル）カルバメート（中間体２４、４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（３６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 278.0, (計算値 278.1).
表１５． 以下の化合物は、適切な出発物質を用いて、実施例３について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
表１６． 以下の化合物は、適切な出発物質を用いて、実施例７について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
表１７． 以下の化合物は、適切な出発物質及びケトンを用いて、実施例１０について記載した手順と同様の手順を用いて調製した。ＴＨＦとＭｅＯＨの混合物の代わりに、ＤＣＭを溶媒として使用した。実施例２２では、その反応温度を５０℃に上昇させた。
実施例２４及び実施例２５
２－（７－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ－［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール、及び、
２－（７－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ－［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
段階１： ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート： ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（中間体２３、４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）と（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、２６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（１ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）中の溶液を、炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びＡｄ２ｎ－ＢｕＰ Ｐｄ Ｇ２（７．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を３時間１００℃に加熱し、次いで、室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 504.1, (計算値 504.2).
段階２： ２－（７－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール、及び、２－（７－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール： ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液をＴＦＡ（５１ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で直接濃縮し、得られた粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。得られたラセミ混合物をキラル法Ａで分離して、２－（７－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（実施例２４）が速く溶出する異性体として得られ、及び、２－（７－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）－フェノール（実施例２５）が遅く溶出する異性体として得られた。
実施例２４： LCMS [M+H]+= 404.1, (計算値 404.2).1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.90 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.13 (br d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.22 (br d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.79 (br s, 1H), 2.64 (qd, J = 12.7, 5.9 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.27 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.78 (m, 6H).
実施例２５： LCMS [M+H]+= 404.1, (計算値 404.2).1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.91 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.16 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.30 (br d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.88 (br s, 1H), 2.67 (qd, J = 12.7, 6.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.29 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.14 - 1.83 (m, 6H).
実施例２６
５－クロロ－３－フルオロ－２－（４－メチル－７－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ－［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール
段階１： ３－（４－クロロ－２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－メチル－７－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン： （Ｒ）－３－クロロ－４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン（中間体１６、８０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と（４－クロロ－２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ボロン酸（Ａｍｂｅｅｄ、４９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１，４－ジオキサン（１．２５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１２時間１００℃に加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で直接精製し、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 390.1, (計算値 390.1).
段階２： ５－クロロ－３－フルオロ－２－（４－メチル－７－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール： ３－（４－クロロ－２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－メチル－７－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、ＢＢｒ３（ヘプタン中１Ｍ、０．１２８ｍＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１６時間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温まで昇温させた。次いで、その反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。得られた粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 376.2, (計算値 376.1).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.75 - 6.59 (m, 1H), 4.99 - 4.78 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.83 - 1.62 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 1H), 0.83 (dt, J = 21.3, 6.6 Hz, 1H).
実施例２７
（Ｒ）－３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ－［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール
段階１： （Ｒ）－３－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン： （Ｒ）－３－クロロ－４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン（中間体１６、１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）と２－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＡＯＢ Ｃｈｅｍ、１０８ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１，４－ジオキサン（３．１ｍＬ）及び水（０．６３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を１２時間１００℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で直接濃縮した。得られた粗製残渣をＤＭＳＯに溶解させ、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。目的のフラクションを集め、次いで、ＥｔＯＡｃ、水及び飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈した。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 390.2, (計算値 390.1).
段階２： （Ｒ）－３－（４－シクロプロピル－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン： １，４－ジオキサン（０．８５ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（４－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン（３３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６．２ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．５１ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を３時間７０℃に加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 396.3, (計算値 396.2).
段階３： （Ｒ）－３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール： （Ｒ）－３－（４－シクロプロピル－３－フルオロ－２－メトキシフェニル）－４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、ＢＢｒ３（ヘプタン中１Ｍ、０．１９０ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１６時間撹拌し、次いで、ゆっくりと室温まで昇温させた。０℃まで冷却した後、ＭｅＯＨを滴下して加えて反応をクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＦＡ）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 382.3, (計算値 382.2).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 - 2.06 (m, 3H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.78 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
実施例２８及び実施例２９
２－（４－メチル－７－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－７Ｈ－イミダゾ－［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール、及び、
２－（４－メチル－７－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－７Ｈ－イミダゾ－［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
段階１： ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート： ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－クロロ－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（中間体２３、４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）と（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、２６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（１ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）中の溶液を、炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びＡｄ２ｎ－ＢｕＰ Ｐｄ Ｇ２（７．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を３時間１００℃に加熱し、次いで、室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗製残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 504,1, (計算値 504.2).
段階２： ２－（７－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール： ｔｅｒｔ－ブチル （１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の溶液を、ＴＦＡ（４０ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、減圧下で濃縮して、標題化合物が得られた。これは、それ以上精製することなく次の段階で使用した。
LCMS [M+H]+= 404.2, (計算値 404.2).
段階３： ２－（４－メチル－７－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール、及び、２－（４－メチル－７－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール： ２－（７－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ 及び １Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（２８ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（１７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２５℃に昇温させ、３０分間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で直接濃縮し、得られた粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。得られたラセミ混合物をキラル法Ｂで分離して、２－（４－メチル－７－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（実施例２８）が速く溶出する異性体として得られ、及び、２－（４－メチル－７－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（実施例２９）が遅く溶する異性体として得られた。
実施例２８： LCMS [M+H]+= 418.1, (計算値 418.2).1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.90 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 3.98 (br d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.57 - 2.49 (m, 7H), 2.33 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 3H).
実施例２９： LCMS [M+H]+= 418.1, (計算値 418.2).1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.89 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 3.92 (br d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.40 (br s, 1H), 2.51 (d, J = 16.6 Hz, 7H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.96 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 3H).
表１８． 実施例２８及び実施例２９について記載した手順と同様の手順に従い、適切な出発物質を用いて以下の化合物を調製した。ラセミ体生成物は、表中で指定されているキラルＳＦＣ法を用いて分離した； エナンチオマーの対については、速く溶出する異性体が最初に記載されている。
実施例３２
２－（７－（５－アミノビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
５－（３－クロロ－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－アミン（中間体２６、１２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）と（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ、９．８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（０．５ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）中の溶液を、炭酸セシウム（４２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）及びＡｄ２ｎ－ＢｕＰ Ｐｄ Ｇ２（２．９ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、窒素下、２時間１００℃に加熱し、次いで、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。その有機層を合してブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 404.1, (計算値 404.2).1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.64 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 5H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H).
表１９． 実施例３２について記載した手順と同様の手順に従い、適切な中間体を用いて以下の化合物を調製した。ラセミ体生成物は、表中で指定されているキラルＳＦＣ法を用いて分離した； エナンチオマーの対については、速く溶出する異性体が最初に記載されている。
実施例３５
（Ｒ）－２－（４－メチル－７－（１－（メチル－ｄ ３ ）ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール
（Ｒ）－２－（４－メチル－７－（ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（実施例５、４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＤ－ｄ４（０．２１ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、重水素化ホルムアルデヒド（Ｄ２Ｏ中２０ｗｔ％、８５μＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＤ４（１３．３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をゆっくりと２５℃に昇温させ、１２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を減圧下で直接濃縮し、得られた粗製残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８固定相、ＭｅＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡ）で精製した。標題化合物を含むフラクションを合し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で処理してｐＨを中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物が得られた。
LCMS [M+H]+= 395.3, (計算値 395.2).1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.87 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.69 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.26 - 2.03 (m, 3H), 1.76 (br s, 1H), 1.69 (d, J = 10.2 Hz, 1H).
医薬組成物の実施例
経口医薬組成物の特定の実施形態として、１００ｍｇ力価の錠剤は、１００ｍｇの上記実施例のうちのいずれか１つ、２６８ｍｇの微結晶セルロース、２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム及び４ｍｇのステアリン酸マグネシウムで構成されている。該活性物質、微結晶セルロース及びクロスカルメロースを最初に混合させる。次いで、この混合物をステアリン酸マグネシウムで滑沢し、圧縮して錠剤にする。
生物学的アッセイ
カノニカルＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化には、プライミングと活性化という２つの段階が必要である。病原体活性化分子パターン（ＰＡＭＰｓ）又は危険活性化分子パターン（ＤＡＭＰｓ）のようなプライミングシグナルがＴｏｌｌ様受容体によって認識されると、核因子κＢ（ＮＦ－ＫＢ）を介したシグナル伝達が起こる。その結果、不活性型ＮＬＲＰ３及びｐｒｏｌＬ－１βを含むインフラマソーム関連成分の転写がアップレギュレートされる（Ｂａｕｅｒｎｆｅｉｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２００９， １８３， ７８７ － ７９１； Ｆｒａｎｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１２， １３， ３２５ － ３３２； Ｆｒａｎｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１４， １９３， ４２１４ － ４２２２）。第二段階は、活性化であり、これは、ＮＬＲＰ３のオリゴマー化を誘導し、次いで、ＮＬＲＰ３、ＣＡＲＤ（ＡＳＣ）を含むアポトーシス関連斑点様タンパク質及びプロカスパーゼ－１が集合して、インフラマソーム複合体を形成する。これが、プロカスパーゼ－１からカスパーゼ－１への変換を引き起こし、成熟ＩＬ－１β及びＩＬ－１８の産生と分泌を引き起こす（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｆｌａｍｍ． ２０１５， １２， ４１； Ｏｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｎｆｌａｍｍ． Ｒｅｓ． ２０１５， ８， １５ － ２７； Ｒａｂｅｏｎｙ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１５， ４５， ２８４７）。インフラマソーム複合体のアセンブリーに際して、ＮＬＲＰ３のオリゴマー化が、ＡＳＣの核形成及び一般に「ＡＳＣ ＳＰＥＣＫ」形成と称されるイベント（これは、一般的な免疫細胞化学的方法を用いてＡＳＣを染色し可視化した後、細胞内において離散した点状構造として確認される）を誘発する。
刺激後のヒト単球性ＴＨＰ－１細胞におけるＡＳＣ－ＳＰＥＣＫの形成をモニターすることにより、ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化を阻害する化合物の能力をインビボで測定した。ＴＨＰ－１細胞（ＡＴＣＣカタログ＃ＴＩＢ－２０２）は、Ｒｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＲＰＭＩ（ＡＴＣＣカタログ＃３０－２００１）、１０％熱不活化ウシ胎仔血清、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン及び０．０５ｍＭ ２－メルカプトエタノールを含む完全増殖培地内で維持した。アッセイ開始時、未分化ＴＨＰ－１細胞を、３８４ウェルプレート（ポリ－Ｄ－リシンで被覆されたＣｅｌｌ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｕｌｔｒａマイクロプレート、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒカタログ番号６０５７５００）内の、１０ｎｇ／ｍＬのホルボール１２－ミリスチン酸１３－酢酸（ＰＭＡ；Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ８１３９）を補足した完全増殖培地中で、１ウェル当たり２０，０００細胞の密度で平板培養し、次いで、一晩インキュベートした。翌日、培地をアッセイ培地［ＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏカタログ＃１１８７５－０９３）、０．０１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］で置き換えた。化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、次いで、１２．５μｇ／ｍＬのグラミシジン（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ＃ＡＬＸ－３５０－２３３－Ｍ００５）を添加する１時間前にウェルに添加した。全てのインキュベーションは、３７℃（５％ＣＯ２／９５％空気）で行った。グラミシジンで３時間処理した後、細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、免疫蛍光染色まで４℃で保存する。
免疫蛍光染色： 抗ＡＳＣ抗体（ＭＢＬカタログ＃Ｄ０８６－３）を脱塩し、Ａｌｅｘａ ４８８抗体標識キット（Ｔｈｅｒｍｏカタログ＃Ａ２０１８１）で標識した後、以下に記載されているように使用した。固定後、以下の段階を室温で実施した。細胞を、最初に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中０．３％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００で１５分間透過化処理し、次いで、ＰＢＳ中の５％ヤギ血清、０．３％ｔｗｅｅｎ－２０及び０．０３％アジ化ナトリウムを含むブロッキングバッファーの中で１時間インキュベートした。細胞を、ブロッキングバッファー中のＡＳＣ－Ａｌｅｘａ４８８抗体（ブロッキングバッファーで１：２００に希釈）と核染色剤ＤＲＡＱ５（ブロッキングバッファーで１：５０００、Ｔｈｅｒｍｏカタログ＃６２２５１）の混合液で１時間で染色した。ＰＢＳ中の０．３％Ｔｗｅｅｎ－２０で洗浄した後、Ｏｐｅｒａ Ｐｈｅｎｉｘ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍでプレートを画像化した。ＡＳＣ ＳＰＥＣＫＳを含むＤＲＡＱ５陽性細胞の数を、各ウェル内で定量化した。
データ解析： ＥＣ５０値は、ＴＩＢＣＯ Ｓｐｏｔｆｉｒｅソフトウェアの内部開発プログラムを用いた標準的な曲線フィッティング解析により算出した。
本発明の化合物は、上記生物学的アッセイにおいてＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化を阻害し、そして、５マイクロモル未満のＥＣ５０値を有する。上記生物学的アッセイにおける実施例１－実施例３５の化合物の具体的なＥＣ５０値を表Ｉに記載する。

「特許請求の範囲」の範囲は、実施例に記載された好ましい実施形態によって限定されるべきではなく、全体として本明細書と一致する最も広い解釈が与えられるべきである。
本開示は、その特定の特定の実施形態を参照して記載及び例示されてきたが、当業者は、本開示の範囲から逸脱することなく、手順及びプロトコルの様々な適合、変更、修正、置換、削除又は追加がなされ得ることを理解するであろう。例えば、上記で示されている構造式Ｉで表される化合物を用いていずれかの適応症について処置される哺乳動物の応答性の変動の結果として、本明細書中で上記で記載されている特定の投与量以外の有効な投与量も適用され得る。観察される特定の薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物又は薬学的担体の存在の有無並びに採用される製剤のタイプ及び投与様式に従って又は応じて、変化し得る。結果におけるそのような予想される変化又は差異は、本開示の目的及び実施に従って意図される。

Claims (27)

  1. 構造式Ｉ：
    〔式中、
    Ｘは、＝Ｎ－であり；
    Ｒ１は、
    （１）ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、
    （２）ピペリジン、
    （３）８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン、及び
    （４）オクタヒドロインドリジン、
    の群から選択され、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されており；
    Ｒ２は、－ＣＨ３であり；
    Ｒ３は、フェニルであり、ここで、該フェニルは、置換されていないか、又は、Ｒｃから選択される１から５の置換基で置換されており；
    Ｒ５は、水素又は－Ｃ１－６アルキルであり、ここで、各アルキルは、置換されていないか、又は、Ｒｅから選択される１から５の置換基で置換されており；
    各Ｒａは、
    （１）ＣＮ、
    （２）オキソ、
    （３）－ＯＨ、
    （４）ハロゲン、
    （５）－Ｃ１－６アルキル、
    （６）－Ｃ１－６アルキル－ＯＨ、
    （７）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、
    （８）－Ｃ３－６シクロアルキル、
    （９）－Ｃ１－６アルキル－Ｃ３－６シクロアルキル、
    （１０）－（ＣＨ２）ｐ－Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ、及び、
    （１１）－Ｎ（Ｒｇ）２
    の群から独立して選択され、ここで、各ＣＨ２、アルキル及びシクロアルキルは、独立して、置換されていないか、又は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル及び－ＯＣ１-６アルキルから選択される１から６の置換基で置換されており；
    各Ｒｃは、
    （１）－ＯＨ、
    （２）Ｃｌ、
    （３）Ｆ、
    （４）－ＣＨ３、
    （５）－ＣＦ３、
    （６）－ＯＣＨＦ２、
    （７）シクロプロピル、及び
    （８）－ＮＨ２、
    の群から独立して選択され；
    各Ｒｅは、
    （１）水素、
    （２）ＯＨ、
    （３）ハロゲン、及び、
    （４）－Ｃ１－６アルキル
    の群から独立して選択され；
    各Ｒｆは、
    （１）水素、
    （２）－Ｃ１－６アルキル、
    （３）－Ｃ３－６シクロアルキル、及び、
    （４）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル
    の群から独立して選択され；
    各Ｒｇは、
    （１）水素、
    （２）－Ｃ１－６アルキル、
    （３）－Ｃ３－６シクロアルキル、
    （４）－Ｃ２－６シクロヘテロアルキル、
    （５）アリール、
    （６）ヘテロアリール、
    （７）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１－６アルキル、及び、
    （８）－Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ
    の群から独立して選択され、ここで、アルキルは、置換されていないか、又は、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＨ及び－ＯＣ１－６アルキルから選択される１から３の置換基で置換されることができ；
    ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；及び、
    ｒは、１又は２である〕
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ５は、水素である；
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、ビシクロ［３．１．１］ヘプタンであり、該ビシクロ［３．１．１］ヘプタンは、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている；
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンであり、ここで、Ｒ１は、置換されていないか、又は、Ｒａから選択される１から６の置換基で置換されている；
    請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 以下の、
    （１） （Ｒ）－２－（４－メチル－７－（ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （２） （３Ｓ，４Ｒ）－３－（３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－４－オール；
    （３） （Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （４） （Ｒ）－３－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン；
    （５） （３Ｓ，４Ｒ）－３－（３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロ－メチル）フェニル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）－１－メチルピペリジン－４－オール；及び、
    （６） （３Ｓ，４Ｒ）－１－エチル－３－（３－（２－ヒドロキシ－４－（トリフルオロ－メチル）フェニル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－７－イル）ピペリジン－４－オール；
    （７） （Ｒ）－５－クロロ－２－（４－メチル－７－（ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール；
    （８） （Ｒ）－２－（４，６－ジメチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    及び、
    （９） （Ｒ）－５－クロロ－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール；
    から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  7. 必要な哺乳動物において、ＮＬＲＰ３の阻害に応答する障害、症状又は疾患の治療に有用な医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  8. 炎症性障害、線維性障害、心血管障害、代謝性障害又は神経変性障害の治療、予防又は制御のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  9. 前記障害が炎症性障害である、請求項８に記載の使用。
  10. 前記炎症性障害が、自己免疫性障害、自己炎症性障害、炎症性関節障害、炎症性皮膚障害及び神経炎症性障害から選択される、請求項９に記載の使用。
  11. 前記障害が、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される、請求項７に記載の使用。
  12. 治療において使用するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. ＮＬＲＰ３の阻害に応答する障害、症状又は疾患を治療又は予防するための、治療有効量の請求項１又は５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
  14. 前記障害が、炎症性障害、線維性障害、心血管障害、代謝性障害及び神経変性障害から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記障害が炎症性障害である、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記炎症性障害が、自己免疫性障害、自己炎症性障害、炎症性関節障害、炎症性皮膚障害及び神経炎症性障害から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記障害が、アテローム性動脈硬化症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルツハイマー病及びパーキンソン病から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
  18. 以下から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩：
    （１） （Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （２） （Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－４－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （３） （Ｒ）－２－（７－（１－エチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （４） （Ｒ）－２－（７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （５） （Ｓ）－２－（７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （６） （Ｒ）－５－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－４－オール；
    （７） （Ｒ）－５－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール；
    （８） （Ｒ）－５－（４－メチル－７－（ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール、及び
    （９） （Ｒ）－２，２－ジフルオロ－５－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－オール。
  19. 以下から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩：
    （１） （Ｒ）－３－メチル－２－（７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （２） （Ｓ）－３－メチル－２－（７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （３） （Ｒ）－２－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （４） （Ｒ）－５－クロロ－２－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール；
    （５） ５－クロロ－３－フルオロ－２－（４－メチル－７－（（Ｒ）－１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール；及び
    （６） （Ｒ）－２－（４－メチル－７－（１－（メチル－ｄ３）ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール。
  20. 以下から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩：
    （１） （Ｒ）－２－フルオロ－３－メチル－６－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール；
    （２） （Ｒ）－２－（７－（１－イソプロピルピペリジン－３－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （３） （Ｒ）－２－（７－（１－シクロブチルピペリジン－３－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （４） ２－（７－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （５） ２－（７－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈイミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （６） （Ｒ）－３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール；
    （７） ２－（４－メチル－７－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （８） ２－（４－メチル－７－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （９） ２－（７－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （１０） ２－（７－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （１１） ２－（７－（５－アミノビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；
    （１２） ２－（４－メチル－７－（（８Ｓ，８ａＲ）－オクタヒドロインドリジン－８－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール；及び
    （１３）２－（４－メチル－７－（（８Ｒ，８ａＳ）－オクタヒドロインドリジン－８－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール。
  21. （Ｒ）－２－（４－メチル－７－（ピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールである化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. （Ｒ）－２－（４－メチル－７－（１－メチルピペリジン－３－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールである化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. ２－（７－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールである化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. ２－（７－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールである化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. ２－（４－メチル－７－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールである化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. ２－（４－メチル－７－（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールである化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. ２－（７－（５－アミノビシクロ［３．１．１］ヘプタン－１－イル）－４－メチル－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－３－イル）－５－（トリフルオロメチル）フェノールである化合物又はその薬学的に許容される塩。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202545527A (zh) 2024-01-16 2025-12-01 英商諾得瑟拉公司 Ｎｌｒｐ３及ｇｌｐ－１ａ組合療法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020005873A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2020190793A1 (en) * 2019-03-15 2020-09-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions and methods for correction of aberrant splicing
WO2022121914A1 (zh) * 2020-12-10 2022-06-16 上海翰森生物医药科技有限公司 氧代氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2022253326A1 (zh) * 2021-06-05 2022-12-08 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用
WO2023009816A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2023244996A2 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2024138045A1 (en) * 2022-12-23 2024-06-27 Neumora Therapeutics, Inc. Modulators of nlrp3 inflammasome and related products and methods
WO2024145623A1 (en) * 2022-12-30 2024-07-04 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds as inhibitors of nlrp3

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY193765A (en) 2015-02-16 2022-10-27 Univ Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
US11858922B2 (en) 2016-02-16 2024-01-02 The University Of Queensland Sulfonylureas and related compounds and use of same
US11447460B2 (en) 2016-04-18 2022-09-20 Novartis Ag Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
JP7050751B2 (ja) 2016-04-18 2022-04-08 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐ活性に関連する状態を処置するための化合物および組成物
US10533007B2 (en) 2016-04-19 2020-01-14 Innate Tumor Immunity, Inc. NLRP3 modulators
EP3445761A1 (en) 2016-04-19 2019-02-27 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
EP3272739A1 (en) 2016-07-20 2018-01-24 NodThera Limited Sulfonyl urea derivatives and their use in the control of interleukin-1 activity
GB2561540A (en) 2017-03-13 2018-10-24 Nodthera Ltd Chemical compounds
HRP20220195T1 (hr) 2017-07-07 2022-04-15 Inflazome Limited Novi spojevi sulfonamid karboksamida
WO2019008029A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Inflazome Limited SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3
EP3658538B1 (en) 2017-07-24 2023-04-19 Novartis AG Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity
CN117209447A (zh) 2017-07-24 2023-12-12 诺华股份有限公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的化合物和组合物
GB201712282D0 (en) 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
CN111132974B (zh) 2017-08-15 2023-11-21 英夫拉索姆有限公司 新颖的磺酰胺羧酰胺化合物
EP3668601A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
TW201910317A (zh) 2017-08-15 2019-03-16 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
PE20200758A1 (es) 2017-08-15 2020-07-27 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas como inhibidores de nlrp3
EP3668862A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
EP3668843A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
EP3668840A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
CN111417622A (zh) 2017-10-17 2020-07-14 诺华炎症研究公司 用于治疗与nlrp活性相关的病症的磺胺类及其组合物
GB201721185D0 (en) 2017-12-18 2018-01-31 Nodthera Ltd Sulphonyl urea derivatives
GB201803393D0 (en) 2018-03-02 2018-04-18 Inflazome Ltd Novel compounds
JP2021529187A (ja) 2018-07-03 2021-10-28 ノバルティス アーゲー Ｎｌｒｐモジュレータ
PE20211811A1 (es) 2018-07-20 2021-09-14 Hoffmann La Roche Compuestos de sulfonimidamida como inhibidores de la actividad de interleucina-1
CN112424207B (zh) 2018-07-25 2024-03-19 诺华股份有限公司 Nlrp3炎性小体抑制剂
US12319685B2 (en) 2018-08-17 2025-06-03 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Small molecule pyrin-domain targeted NLRP3 inflammasome inhibitors
UY38687A (es) 2019-05-17 2023-05-15 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3, composiciones, combinaciones de los mismos y métodos para su uso
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
AR121669A1 (es) 2020-03-27 2022-06-29 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridazina sustituida
CA3174837A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 Daniel Oehlrich Pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine-5(4h)-acetamides as inhibitors of the nlrp3 inflammasome pathway
MX2022012896A (es) 2020-04-15 2022-11-09 Janssen Pharmaceutica Nv Pirrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-2-ilacetamidas como inhibidores de la ruta del inflamasoma nlrp3.
KR20230005320A (ko) 2020-04-30 2023-01-09 얀센 파마슈티카 엔.브이. 신규 트리아지노인돌 화합물
AU2021279305A1 (en) 2020-05-28 2023-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds
EP4196125A4 (en) 2020-08-14 2024-09-04 Denali Therapeutics Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
CA3189887A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Daniel Oehlrich New compounds
EP3974415A1 (en) 2020-09-24 2022-03-30 Janssen Pharmaceutica NV Nlrp3 modulators
US20240391895A1 (en) 2020-12-25 2024-11-28 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Pyridazine-containing compound and medicinal use thereof
EP4289823A4 (en) 2021-02-08 2025-02-26 Medshine Discovery Inc. SUBSTITUTED PYRIDAZINE PHENOL DERIVATIVES
MX2023010223A (es) 2021-03-04 2023-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-amino-6-oxo-piridazina que modulan la nlrp3.
WO2022184842A1 (en) 2021-03-04 2022-09-09 Janssen Pharmaceutica Nv 4-alkoxy-6-oxo-pyridazine derivatives modulating nlrp3
MX2023011269A (es) 2021-03-23 2024-01-17 Bioage Labs Inc Inhibidores del inflamasoma nlrp3.
US11319319B1 (en) 2021-04-07 2022-05-03 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Compounds for inhibiting NLRP3 and uses thereof
CN117222626A (zh) 2021-04-28 2023-12-12 安斯泰来制药株式会社 取代三嗪化合物
CA3212725A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Daniel Oehlrich Phthalazinone derivatives as nlrp3 inflammasome inhibitors
WO2022237781A1 (zh) 2021-05-10 2022-11-17 成都百裕制药股份有限公司 酰胺衍生物及其应用
ES3031704T3 (en) 2021-05-12 2025-07-10 Hoffmann La Roche Nlrp3 inhibitors
KR20240019083A (ko) 2021-06-04 2024-02-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 트리아진 유도체 및 암 치료에서 이의 용도
JP2024529839A (ja) 2021-06-29 2024-08-14 ズーマゲン バイオサイエンシーズ エルティーディー Ｎｌｒｐ３モジュレーター
CR20240038A (es) 2021-07-02 2024-05-24 Astrazeneca Ab Inhibidores del inflamasoma nlrp3
CN117940120A (zh) 2021-07-16 2024-04-26 戴纳立制药公司 化合物、组合物和方法
KR20240069714A (ko) 2021-08-25 2024-05-20 피티씨 테라퓨틱스, 인크. Nlrp3 억제제
WO2023028536A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Ptc Therapeutics, Inc. 1,2,4-triazine derivatives useful as inhibitors of nlrp3
KR20240055035A (ko) 2021-08-31 2024-04-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 6-아미노피라졸로피리미딘 화합물 및 그 의약 용도

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020005873A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2020190793A1 (en) * 2019-03-15 2020-09-24 Skyhawk Therapeutics, Inc. Compositions and methods for correction of aberrant splicing
WO2022121914A1 (zh) * 2020-12-10 2022-06-16 上海翰森生物医药科技有限公司 氧代氮环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2022253326A1 (zh) * 2021-06-05 2022-12-08 药捷安康(南京)科技股份有限公司 Nlrp3炎症小体抑制剂及其应用
WO2023009816A1 (en) * 2021-07-30 2023-02-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2023244996A2 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating huntington's disease
WO2024138045A1 (en) * 2022-12-23 2024-06-27 Neumora Therapeutics, Inc. Modulators of nlrp3 inflammasome and related products and methods
WO2024145623A1 (en) * 2022-12-30 2024-07-04 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds as inhibitors of nlrp3

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